WO2023199855A1 - 共重合体、医療用組成物及び被覆医療デバイス並びにそれらの製造方法 - Google Patents
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/24—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
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- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
- C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/52—Amides or imides
- C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F222/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a carboxyl radical and containing at least one other carboxyl radical in the molecule; Salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof
- C08F222/36—Amides or imides
- C08F222/38—Amides
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- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
- G02C7/00—Optical parts
- G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
- G02C7/04—Contact lenses for the eyes
Definitions
- the present invention relates to copolymers, medical compositions, coated medical devices, and methods of manufacturing them.
- Patent Document 1 a method of layering and coating polymers with different properties
- Patent Document 2 a method of coating with a polymer containing an ampholyte compound
- Patent Document 2 a method of coating with a polymer containing an ampholyte compound
- Patent Document 2 a method of coating with a polymer containing an ampholyte compound
- Patent Document 2 A method of coating a random copolymer of acryloyloxyethyl-N,N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine and butyl methacrylate (Patent Document 3) is known.
- the present invention provides a copolymer and a method for producing the same that can impart excellent biocompatibility to the surface of a medical device through a simple process and maintain that biocompatibility even when exposed to frictional stimulation.
- the purpose is to provide the following.
- the present invention provides a copolymer containing the following (A), (B) and (C) as monomer components: (A) a compound having a carboxybetaine group and/or a sulfobetaine group; (B) (meth)acrylic acid; (C) Acrylamide derivative.
- a copolymer can be provided.
- the copolymer of the present invention is a multicomponent copolymer containing (A) a compound having a carboxybetaine group and/or a sulfobetaine group, (B) (meth)acrylic acid, and (C) an acrylamide derivative as monomer components ( Hereinafter, it is "copolymer T").
- the copolymer of the present invention is non-crosslinked and may be linear or branched, but from the viewpoint of ease of production, linear is preferable.
- the copolymer of the present invention may be a random copolymer, an alternating copolymer, a block copolymer, or a graft copolymer. From the viewpoint of ease of production, random copolymers are preferred.
- the "monomer component" that is a raw material for the copolymer of the present invention refers to a low molecular weight compound that can be polymerized and/or crosslinked using a photopolymerization initiator and/or a thermal polymerization initiator.
- the copolymer containing the above-mentioned (A), (B) and (C) as monomer components means that the copolymer has a structure derived from the above-mentioned monomer components (A), (B) and (C). to include.
- monomer component (A) a compound having a carboxybetaine group and/or a sulfobetaine group
- monomer component (A) 2-[[2-(methacryloyloxy) ethyl]dimethylammonio]acetic acid, 3-[[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethylammonio]propanoic acid (hereinafter referred to as "CBMA”), 3-[(3-acrylamidopropyl)dimethylammonio]propanoic acid ( 3-[[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethylammonio]propane-1-sulfonic acid (hereinafter referred to as "SBMA”), 4-[[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethyl ammonio]butane-1-sulfonic acid, 3-[[2-(acryloyloxy)ethy
- (B) (meth)acrylic acid (hereinafter referred to as “monomer component (B)”), which is one of the monomer components, refers to methacrylic acid and/or acrylic acid (hereinafter referred to as "AA"). From the viewpoint of polymerization stability, acrylic acid is preferred.
- acrylamide derivative (hereinafter referred to as “monomer component (C)"
- monomer component (C) which is one of the monomer components, includes, for example, acrylamide, N-isopropylacrylamide, N,N-dimethylacrylamide (hereinafter referred to as "DMAA”).
- DMAA N,N-diethylacrylamide, N-methyl-N-ethylacrylamide or N,N-di(hydroxyethyl)acrylamide. From the viewpoint of polymerization stability, DMAA is preferred.
- the proportion of monomer component (A), monomer component (B), and monomer component (C) in the copolymer of the present invention is preferably 1 to 40 mol% of monomer component (A); (B) is preferably 1 to 35 mol%, and monomer component (C) is preferably 25 to 98 mol%.
- the proportion of the monomer component (A) in the copolymer of the present invention is more preferably 1 to 30 mol%, and even more preferably 5 to 25 mol%.
- the proportion of the monomer component (B) in the copolymer of the present invention is more preferably 1 to 25 mol%, and even more preferably 5 to 15 mol%.
- the proportion of the monomer component (C) in the copolymer of the present invention is more preferably 45 to 98 mol%, and even more preferably 60 to 90 mol%.
- the method for producing a copolymer of the present invention involves polymerizing monomers containing (A) a compound having a carboxybetaine group and/or a sulfobetaine group, (B) (meth)acrylic acid, and (C) an acrylamide derivative. and a polymerization step to obtain a copolymer.
- a polymerization initiator such as a thermal polymerization initiator or a photopolymerization initiator can be used.
- thermal polymerization initiator examples include peroxides and azo compounds.
- Thermal polymerization initiators may be selected from those with optimal decomposition characteristics for the desired reaction temperature, but in general, azo compounds or peroxides with a 10-hour half-life temperature of 40 to 120°C are preferred. .
- V-50 2,2'-azobis(isobutyronitrile) (AIBN), 2,2'-azobis(2-methylbutyronitrile), 2,2'-azobis(2,4- dimethylvaleronitrile), 1,1'-azobis(cyclohexane-1-carbonitrile), 2,2'-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane], 2,2'-azobis(2- methylpropionamidine) dihydrochloride (hereinafter referred to as "V-50”), 2,2'-azobis[N-(2-carboxyethyl)-2-methylpropionamidine], 2,2'-azobis[2-methyl -N-(2-hydroxyethyl)propionamide], 2,2'-azobis(N-butyl-2-methylpropionamide), 2,2'-azobis(2-methylpropionate) dimethyl, 4,4' -azobis(4-cyanovaleric acid), tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide,
- photopolymerization initiators include carbonyl compounds such as aromatic ⁇ -hydroxyketone, alkoxyoxybenzoin, acetophenone, acylphosphine oxide or bisacylphosphine oxide, tertiary amine + diketone, peroxide, azo compound, sulfur. Compounds, halogen compounds or metal salts may be mentioned.
- 1-hydroxycyclohexylphenylketone 2-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-1-one, bis(2,6-dimethoxybenzoyl)-2,4,4-trimethyl Pentylphosphine oxide (DMBAPO), bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide (“Irgacure”® 819), 2,4,6-trimethylbenzyldiphenylphosphine oxide and 2,4,6- Mention may be made of trimethylbenzoyldiphenylphosphine oxide, benzoin methyl ether or a combination of camphorquinone and ethyl 4-(N,N-dimethylamino)benzoate.
- DMBAPO bis(2,6,-dimethoxybenzoyl)-2,4,4-trimethyl Pentylphosphine oxide
- Irgacure bis(2,4,6-trimethylbenzoyl)phenylphosphine oxide
- polymerization initiators may be used alone or in combination, but in order to moderately promote polymerization and crosslinking of monomer components and obtain a copolymer with a desired molecular weight, the proportion of polymerization initiators in the polymerization mixture must be The proportion of the initiator is preferably 5% by mass or less.
- the "polymerization mixture” refers to a mixture in which each monomer component for obtaining a copolymer, a polymerization initiator, and a chain transfer agent that may be added as necessary are dissolved in a solvent.
- Examples of the solvent for obtaining the polymerization mixture include water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-butanol, tert-butanol, tert-amyl alcohol, 3,7-dimethyl-3-octanol, and ethylene.
- Alcohol solvents such as glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol or polyethylene glycol; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene or xylene; hexane, heptane, octane, decane, petroleum ether, kerosene, ligroin or paraffin Aliphatic hydrocarbon solvents such as cyclopentane, cyclohexane or ethylcyclohexane; Ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone; ethyl acetate, butyl acetate, amyl acetate, ethyl lactate , ester solvents such as methyl benzoate or ethylene glycol diacetate; or diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol
- the solvent is preferably water, methanol, tert-butanol, tert-amyl alcohol, 3,7-dimethyl-3-octanol, or tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, and water is more preferred.
- the total proportion of monomer components in the polymerization mixture is preferably 10 to 80% by mass, more preferably 15 to 65% by mass, in order to obtain a copolymer with a desired molecular weight while appropriately suppressing runaway due to polymerization heat.
- the polymerization mixture is heated to advance the polymerization reaction and obtain the desired copolymer.
- the reaction temperature in the polymerization step may be selected depending on the decomposition temperature of the polymerization initiator, the boiling points of the solvent and monomer, the reaction time, etc., but in order to obtain the desired copolymer in a good yield, a temperature of 20°C to 180°C is recommended.
- the temperature is preferably 50°C to 150°C, more preferably 60°C to 120°C.
- the reaction time in the polymerization step may be selected depending on the type and concentration of the polymerization initiator and monomer used, the reaction temperature, etc., but in order to obtain the desired copolymer in a good yield, it is preferably 1 to 48 hours. More preferably 2 to 24 hours, and even more preferably 3 to 12 hours.
- the weight average molecular weight (hereinafter referred to as "Mw") of the copolymer of the present invention is set at 1,000 to 5,000,000 in order to obtain suitable slipperiness while keeping the viscosity (operability) of the solution appropriate. is preferable, 5,000 to 3,000,000 is more preferable, and even more preferably 10,000 to 1,000,000.
- the coated medical device of the present invention is one in which at least a portion of the surface of the medical device is coated with the copolymer of the present invention.
- Materials for medical devices include water-containing base materials such as hydrogels (including silicone hydrogels), acrylic resins such as polymethyl methacrylate, silicone base materials with siloxane bonds, metals such as aluminum, or glass. Any non-water-containing base material may be used.
- water-containing base materials such as hydrogels (including silicone hydrogels), acrylic resins such as polymethyl methacrylate, silicone base materials with siloxane bonds, metals such as aluminum, or glass. Any non-water-containing base material may be used.
- Examples of medical devices include ophthalmic lenses, skin dressings, wound dressings, skin protection materials, skin drug carriers, infusion tubes, gas transport tubes, drainage tubes, blood circuits, and coating tubes. , a catheter, a stent, a sheath biosensor chip, a heart-lung machine, or a dressing for an endoscope.
- medical devices selected from ophthalmic lenses and stents are preferred because of the high demand for the effects of the present invention.
- Ophthalmic lenses include contact lenses such as soft contact lenses, hard contact lenses, and hybrid contact lenses, scleral lenses, intraocular lenses, artificial corneas, corneal inlays, corneal onlays, and spectacle lenses. Among these, contact lenses are preferred.
- a stent for respiratory organs is preferred.
- the respiratory organ in the present invention is a general term for organs related to breathing, and includes, for example, airways, oral cavity, nasal cavity, larynx, trachea, bronchi, bronchioles, lungs, and the like.
- the stent according to an embodiment of the present invention is a stent for the respiratory tract, preferably a stent for the airways, trachea, bronchus, or lungs.
- the medical composition of the present invention contains the copolymer of the present invention and a solvent.
- the medical composition of the present invention is used to coat at least a portion of the surface of the medical device with the copolymer of the present invention to obtain a coated medical device of the present invention.
- the method for producing a medical composition of the present invention includes a blending step of mixing the copolymer of the present invention and a solvent to obtain a medical composition.
- Examples of the solvent used in the above-mentioned preparation step include the same solvents as those used to obtain the above-mentioned "polymerization mixture”.
- the proportion of the copolymer of the present invention in the medical composition of the present invention is 0.0001 to 30.0000 mass in order to increase the viscosity (operability) of the solution while making the thickness of the coating layer appropriate. %, more preferably 0.0010 to 20.0000% by mass, even more preferably 0.0050 to 15.0000% by mass.
- the surface of the medical device can be coated with the copolymer of the present invention. That is, the method for producing a coated medical device includes a coating step of bringing the medical composition of the present invention into contact with the surface of the medical device to obtain a coated medical device.
- the medical device is an ophthalmic lens
- the medical composition of the present invention and the ophthalmic lens are sealed in a container, brought into contact, and heat-treated (coating step).
- the surface of an ophthalmic lens can be coated with the copolymer of the invention.
- heating operation methods include high-pressure steam method, visible light, electromagnetic wave irradiation such as infrared rays or microwaves, electric heating method, electromagnetic induction heating method, dry heat method, and flame method. From the viewpoint of improving lubricity and shortening the manufacturing process, a high-pressure steam method using an autoclave is preferred.
- the heating temperature in the above heating operation is preferably 60 to 200°C, more preferably 80 to 180°C, in order to obtain a coated medical device surface that exhibits good water wettability and slipperiness while maintaining the strength of the medical device itself.
- the temperature is preferably 100 to 170°C, more preferably 110 to 150°C.
- the heating time in the above heating operation is preferably 5 to 600 minutes, more preferably 10 to 400 minutes, in order to obtain a coated medical device surface that exhibits good water wettability and slipperiness while maintaining the strength of the medical device itself.
- 15 to 300 minutes is more preferable.
- the initial pH of the medical composition of the present invention is 2.0 to 6.0, since the composition does not become cloudy and a medical device with good transparency, surface wettability, and slipperiness is obtained. 0 is preferred.
- the initial pH is more preferably 2.2 to 5.0, even more preferably 2.4 to 4.5, particularly preferably 2.5 to 4.0.
- the pH of the medical composition of the present invention can be adjusted, for example, by adding an acidic substance.
- acidic substances include acetic acid, citric acid, formic acid, ascorbic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or hydrochloric acid.
- Citric acid, ascorbic acid or sulfuric acid which have low volatility and high safety for living organisms, are preferred.
- a buffer may be added to the medical composition of the present invention.
- buffering agents include borates such as boric acid and sodium borate; citrates such as citric acid and potassium citrate; bicarbonates such as sodium bicarbonate; Na 2 HPO 4 , NaH 2 PO 4 , or phosphates such as KH 2 PO 4 ; TRIS (tris(hydroxymethyl)aminomethane), 2-bis(2-hydroxyethyl)amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol, bis-amino Polyol, triethanolamine, ACES (N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid), BES (N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid), HEPES (4- (2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), MES (2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid), MOPS (3-[N-morpholino]-propanesulfonic acid), PIP
- the pH of the medical composition of the present invention may change during a coating process such as a heating operation.
- the pH of the medical composition immediately after the heating operation is preferably 2.0 to 6.5, preferably 2.2 to 5.0, in order to optimize the physical properties of the resulting coated medical device. 9 is more preferred, 2.3 to 5.5 is even more preferred, and 2.4 to 5.0 is particularly preferred.
- the coated medical device obtained by the above coating step may be further subjected to other treatments.
- other treatments include repeating the same coating step as described above, or contacting the surface of the coated medical device with a solvent or buffer solution that does not contain the copolymer of the present invention, and then performing the same heating operation. treatment, radiation irradiation, layer-by-layer treatment (LbL treatment) in which polymer materials with opposite charges are coated alternately one layer at a time, crosslinking treatment with metal ions, or chemical crosslinking treatment.
- the pH of the buffer solution used in the heat treatment is preferably 6.3 to 7.8, which is physiologically acceptable, more preferably 6.5 to 7.6 or higher, and 6.8 to 7.4. is even more preferable.
- composition of the phosphate buffer used was as follows. KCl: 0.2 g/L, KH 2 PO 4 : 0.2 g/L, NaCl: 8.0 g/L, Na 2 HPO 4 : 1.2 g/L, EDTA: 0.5 g/L.
- test sample The coated medical device or medical device (hereinafter referred to as “test sample”) was washed with a phosphate buffer at room temperature, and then immersed in the phosphate buffer at room temperature for 24 hours or more and allowed to stand.
- This test sample (hereinafter referred to as “test sample S”) was lifted from the phosphate buffer and held in air so that its longitudinal direction was in the direction of gravity.
- test sample was in the shape of a lens, it was held in the air so that the diameter direction of the circle formed by the edge of the lens was in the direction of gravity.
- a part of the liquid film is cut refers to a state in which the liquid film on the surface of the test sample S is no longer able to maintain its shape, and a part of the surface of the test sample S is no longer covered by the liquid film.
- A A liquid film on the surface is maintained for 20 seconds or more.
- B The liquid film on the surface breaks in 15 seconds or more and less than 20 seconds.
- C The liquid film on the surface breaks in 5 seconds or more and less than 15 seconds.
- D The liquid film on the surface breaks in 1 second or more and less than 5 seconds.
- E The liquid film on the surface breaks instantly (less than 1 second).
- sample P a test piece with a width (minimum part) of 5 mm and a length of 14 mm was cut out using a punching die
- sample K a test piece with a diameter of 4 mm was cut out using a punching die
- BCA bisinchoninic acid
- Example 1 In a 500 mL four-necked flask, add 2.29 g (10 mmol) of CBMA (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 0.72 g (10 mmol) of AA (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries), and 7.93 g (80 mmol) of DMAA (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries).
- CBMA manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
- AA manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries
- DMAA manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries
- Example 2 The same operation as in Example 1 was performed, except that 2.79 g (10 mmol) of SBMA (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was used instead of CBMA, to obtain 114.45 g of copolymer T2 .
- the properties of the obtained copolymer T2 were as shown in Table 1.
- Copolymer T C2 was prepared in the same manner as in Example 1 except that N-vinylpyrrolidone (hereinafter referred to as "NVP"; manufactured by Tokyo Kasei Kogyo, 1.11 g, 10 mmol) was used in place of CBMA. .63g was obtained.
- NDP N-vinylpyrrolidone
- the properties of the obtained copolymer T C2 were as shown in Table 1.
- Example 3 As medical device A, a commercially available silicone hydrogel lens "Acuvue Oasys" (registered trademark; manufactured by Johnson & Johnson) containing polyvinylpyrrolidone and silicone as main components was used. Copolymer T1 was added to a phosphate buffer solution at a concentration of 0.3% by mass, and the pH was adjusted to 3.0 using citric acid. 3 mL of the prepared solution was transferred to a glass vial, medical device A was immersed therein, and heated at 121° C. for 30 minutes in an autoclave. The heated medical device was washed with a phosphate buffer solution for 30 seconds, then placed in a new phosphate buffer solution, and further heated in an autoclave at 121° C. for 30 minutes to obtain a coated medical device.
- a commercially available silicone hydrogel lens "Acuvue Oasys" registered trademark; manufactured by Johnson & Johnson
- Copolymer T1 was added to a phosphate buffer solution at a concentration of
- Example 4 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 3, except that copolymer T 2 was used in place of copolymer T 1 .
- Example 5 As the medical device M, a commercially available hydrogel lens "Medalist” (registered trademark; manufactured by Baush & Lomb) containing N-vinylpyrrolidone and 2-hydroxyethyl methacrylate (2-HEMA) as the main components was used. A coated medical device was obtained by performing the same operation as in Example 3, except that medical device M was used instead of medical device A.
- Medalist registered trademark; manufactured by Baush & Lomb
- 2-HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
- Example 6 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 5, except that copolymer T 2 was used in place of copolymer T 1 .
- Example 3 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 3, except that copolymer T C1 was used instead of copolymer T1 .
- Example 4 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 3, except that copolymer T C2 was used in place of copolymer T1 .
- Example 5 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 5, except that copolymer T C1 was used instead of copolymer T1 .
- Example 6 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 5, except that copolymer T C2 was used in place of copolymer T 1 .
- Copolymer T 3 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4.59 g (20 mmol) of CBMA, 0.72 g (10 mmol) of AA, 6.94 g (70 mmol) of DMAA, and purified water (90.21 g) were used. 122.46g of was obtained. The properties of the obtained copolymer T3 were as shown in Table 4.
- Copolymer T 4 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 6.88 g (30 mmol) of CBMA, 0.72 g (10 mmol) of AA, 5.95 g (60 mmol) of DMAA, and purified water (98.49 g) were used. 135.47g of was obtained. The properties of the obtained copolymer T4 were as shown in Table 4.
- Example 9 The same procedure as in Example 1 was carried out, except that 5.59 g (20 mmol) of SBMA, 0.72 g (10 mmol) of AA, 6.94 g (70 mmol) of DMAA, and purified water (99.22 g) were used in place of CBMA. 132.47g of Polymer T5 was obtained. The properties of the obtained copolymer T5 were as shown in Table 4.
- Example 10 The same procedure as in Example 1 was carried out, except that 8.38 g (30 mmol) of SBMA, 0.72 g (10 mmol) of AA, 5.95 g (60 mmol) of DMAA, and purified water (115.44 g) were used in place of CBMA. 150.50 g of Polymer T 6 was obtained. The properties of the obtained copolymer T6 were as shown in Table 4.
- Example 11 The same procedure as in Example 1 was carried out, except that 5.59 g (20 mmol) of SBMA, 1.44 g (20 mmol) of AA, 5.95 g (60 mmol) of DMAA, and purified water (96.78 g) were used in place of CBMA. 129.77 g of Polymer T7 was obtained. The properties of the obtained copolymer T7 were as shown in Table 4.
- Example 9 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 5.59 g (20 mmol) of SBMA, 2.88 g (40 mmol) of AA, 3.97 g (40 mmol) of DMAA, and purified water (91.91 g) were used in place of CBMA. 124.35g of polymer T C3 was obtained. The properties of the obtained copolymer T C3 were as shown in Table 4.
- Example 10 The same operation as in Example 1 was performed except that 2.16 g (30 mmol) of AA, 6.94 g (70 mmol) of DMAA, and purified water (61.91 g) were used to obtain 91.02 g of copolymer T C4 .
- the properties of the obtained copolymer T C4 were as shown in Table 4.
- Example 12 to 16 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 3 , except that Copolymer T shown in Table 5 was used in place of Copolymer T1.
- Example 17 to 21 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 5 , except that Copolymer T shown in Table 5 was used in place of Copolymer T1.
- Example 22 As medical device D, a silicone stent (Dumon stent) was used. A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 12 except that medical device D was used instead of medical device A.
- Example 23 A coated medical device was obtained in the same manner as in Example 14, except that medical device D was used instead of medical device A.
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Abstract
本発明は、簡便なプロセスで医療デバイスの表面に優れた生体適合性を付与すると共に、その生体適合性を長期間に亘って維持することが可能な、共重合体およびその製造方法等を提供することを目的とする。本発明は、下記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）をモノマー成分として含む、共重合体を提供する。 （Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物 （Ｂ）（メタ）アクリル酸 （Ｃ）アクリルアミド誘導体
Description
本発明は、共重合体、医療用組成物および被覆医療デバイス並びにそれらの製造方法に関する。
コンタクトレンズやステントのような生体に直接接触する医療デバイスは生体適合性を有する必要がある。コンタクトレンズは、安全性の確保や装用感向上のために、その表面が水濡れ性、易滑性および防汚性といった生体適合性を有する必要がある。ステントは、体内に留置可能なインプラント医療デバイスであり、血栓、血小板、粘液などの付着に起因した合併症の発生が大きな課題とされている。特に呼吸用のステントにおいて、粘液付着を抑制し、かつ生体適合性を改善した、長期間使用可能なステントは大きな臨床ニーズがある。医療デバイスの表面に優れた生体適合性を付与するための代表的な手法としては、医療デバイスの表面処理が知られている。
医療デバイスの表面処理方法としては、互いに性質の異なるポリマーを積層してコーティングする方法（特許文献１）、両性電解質化合物を含むポリマーをコーティングする方法（特許文献２）、あるいは、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインとブチルメタクリレートとのランダム共重合体をコーティングする方法（特許文献３）等が知られている。
しかしながら、従来の医療デバイスの表面処理方法は煩雑な操作を含むものが多く、さらには表面処理により得られた生体適合性の耐久性が十分ではないのが現状であった。
そこで本発明は、簡便なプロセスで医療デバイスの表面に優れた生体適合性を付与すると共に、摩擦刺激にさらされてもその生体適合性を維持することが可能な、共重合体およびその製造方法等を提供することを目的とする。
上記の課題を達成するために、本発明は下記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）をモノマー成分として含む、共重合体を提供する：
（Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸；
（Ｃ）アクリルアミド誘導体。
（Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸；
（Ｃ）アクリルアミド誘導体。
本発明によれば、煩雑な操作を伴うことなく医療デバイスの表面に優れた生体適合性を付与することができ、かつ、摩擦刺激にさらされてもその生体適合性を維持することが可能な共重合体を提供することができる。
本発明の共重合体は、（Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物、（Ｂ）（メタ）アクリル酸、および、（Ｃ）アクリルアミド誘導体をモノマー成分として含む多元共重合体（以下、「共重合体Ｔ」）である。
本発明の共重合体は非架橋型であり、線状であっても分枝状であっても構わないが、製造の容易さの観点からは、線状が好ましい。本発明の共重合体は、ランダム共重合体、交互共重合体、ブロック共重合体またはグラフト共重合体のいずれであっても構わない。製造の容易さの観点からは、ランダム共重合体が好ましい。
本発明の共重合体の原料となる「モノマー成分」とは、光重合開始剤および／または熱重合開始剤を用いて重合および／または架橋させることができる、低分子量化合物をいう。また、共重合体がモノマー成分として前記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含むとは、共重合体が、前記モノマー成分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に由来する構造を含むことを言う。
モノマー成分の一つである（Ａ）「カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物」（以下、「モノマー成分（Ａ）」）としては、例えば、２－［［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］酢酸、３－［［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］プロパン酸（以下、「ＣＢＭＡ」）、３－［（３－アクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパン酸（以下、「ＣＢＡＡ」）、３－［［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］プロパン－１－スルホン酸（以下、「ＳＢＭＡ」）、４－［［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］ブタン－１－スルホン酸、３－［［２－（アクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］プロパン－１－スルホン酸（ＳＰＤＡ）、ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］（メチル）アンモニオ］プロパン－１－スルホン酸、３－［（３－メタクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパン－１－スルホン酸、４－［（３－メタクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］ブタン－１－スルホン酸または３－［（３－アクリルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパン－１－スルホン酸が挙げられる。タンパク質の非吸着特性の観点から、ＣＢＭＡまたはＳＢＭＡが好ましい。
モノマー成分の一つである（Ｂ）「（メタ）アクリル酸」（以下、「モノマー成分（Ｂ）」）とは、メタクリル酸および／またはアクリル酸（以下、「ＡＡ」）をいう。重合安定性の観点から、アクリル酸が好ましい。
モノマー成分の一つである（Ｃ）「アクリルアミド誘導体」（以下、「モノマー成分（Ｃ）」）としては、例えば、アクリルアミド、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（以下、「ＤＭＡＡ」）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアクリルアミドまたはＮ，Ｎ－ジ（ヒドロキシエチル）アクリルアミドが挙げられる。重合安定性の観点から、ＤＭＡＡが好ましい。
本発明の共重合体に占めるモノマー成分（Ａ）、モノマー成分（Ｂ）、および、モノマー成分（Ｃ）の割合は、モノマー成分（Ａ）が１～４０モル％であることが好ましく、モノマー成分（Ｂ）が１～３５モル％であることが好ましく、モノマー成分（Ｃ）が２５～９８モル％であることが好ましい。
本発明の共重合体に占めるモノマー成分（Ａ）の割合は、１～３０モル％であることがより好ましく、５～２５モル％であることがさらに好ましい。
本発明の共重合体に占めるモノマー成分（Ｂ）の割合は、１～２５モル％であることがより好ましく、５～１５モル％であることがさらに好ましい。
本発明の共重合体に占めるモノマー成分（Ｃ）の割合は、４５～９８モル％であることがより好ましく、６０～９０モル％であることがさらに好ましい。
本発明の共重合体の製造方法は、（Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物、（Ｂ）（メタ）アクリル酸、並びに、（Ｃ）アクリルアミド誘導体、を含むモノマーを重合して、共重合体を得る、重合工程を備える。
上記重合工程において各モノマー成分を重合および／または架橋させるために、熱重合開始剤や光重合開始剤等の重合開始剤を用いることができる。
熱重合開始剤としては、例えば、過酸化物またはアゾ化合物が挙げられる。熱重合開始剤は所望の反応温度に対して最適な分解特性を有するものを選択すればよいが、一般的には、１０時間半減期温度が４０～１２０℃のアゾ化合物または過酸化物が好ましい。
より具体的には、例えば、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（以下、「Ｖ－５０」）、２，２’－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］、２，２’－アゾビス［２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’－アゾビス（Ｎ－ブチル－２－メチルプロピオンアミド）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシドまたは過酸化ベンゾイルが挙げられる。
光重合開始剤としては、例えば、芳香族α－ヒドロキシケトン、アルコキシオキシベンゾイン、アセトフェノン、アシルホスフィンオキシド若しくはビスアシルホスフィンオキシド等のカルボニル系化合物第三級アミン＋ジケトン、過酸化物、アゾ化合物、硫黄化合物、ハロゲン化合物または金属塩が挙げられる。
より具体的には、例えば、１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－オン、ビス（２，６－ジメトキシベンゾイル）－２，４，４－トリメチルペンチルホスフィンオキシド（ＤＭＢＡＰＯ）、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）フェニルホスフィンオキシド（“イルガキュア”（登録商標）８１９）、２，４，６－トリメチルベンジルジフェニルホスフィンオキシドおよび２,４,６－トリメチルベンゾイルジフェニルホスフィンオキシド、ベンゾインメチルエーテルまたはカンファーキノンとエチル４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ベンゾエートとの組み合わせが挙げられる。
これらの重合開始剤は単独で用いても混合して用いても構わないが、モノマー成分の重合や架橋を適度に促進させつつ、所望の分子量の共重合体を得るため、重合混合物に占める重合開始剤の割合は、５質量％以下が好ましい。
ここで「重合混合物」とは、共重合体を得るための各モノマー成分、重合開始剤、および、必要に応じて添加されても構わない連鎖移動剤を溶媒に溶解させた混合物をいう。
重合混合物を得るための溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、３，７－ジメチル－３－オクタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール若しくはポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒；ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、石油エーテル、ケロシン、リグロイン若しくはパラフィン等の脂肪族炭化水素系溶媒；シクロペンタン、シクロヘキサン若しくはエチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、乳酸エチル、安息香酸メチル若しくは二酢酸エチレングリコール等のエステル系溶媒；または、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル若しくはポリエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても混合して用いても構わない。ラジカル重合を阻害しにくいという観点から、溶媒としては、水、メタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、３，７－ジメチル－３－オクタノール若しくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒が好ましく、水がより好ましい。
重合混合物に占めるモノマー成分の総割合は、重合熱による暴走を適度に抑制しつつ、所望の分子量の共重合体を得るため、１０～８０質量％が好ましく、１５～６５質量％がより好ましい。
重合工程においては、前記重合混合物を加熱することによって、重合反応を進行させ、所望の共重合体を得る。
重合工程における反応温度は、重合開始剤の分解温度や溶媒及びモノマーの沸点、反応時間等に応じて選択すればよいが、所望の共重合体を収率よく得るため、２０℃～１８０℃が好ましく、５０℃～１５０℃がより好ましく、６０～１２０℃がさらに好ましい。
重合工程における反応時間は、使用する重合開始剤及びモノマーの種類・濃度や反応温度等に応じて選択すればよいが、所望の共重合体を収率よく得るため、１～４８時間が好ましく、２～２４時間がより好ましく、３～１２時間がさらに好ましい。
本発明の共重合体の重量平均分子量（以下、「Ｍｗ」）は、溶液の粘度（操作性）を適度なものとしつつ好適な易滑性を得るため、１，０００～５，０００，０００が好ましく、５，０００～３，０００，０００がより好ましく、１０，０００～１，０００，０００がさらに好ましい。
本発明の被覆医療デバイスは、本発明の共重合体によって、医療デバイスの表面の少なくとも一部が被覆されたものである。
医療デバイスの材質としては、（シリコーンハイドロゲルを含む）ハイドロゲル等の含水性基材、または、ポリメチルメタアクリレート等のアクリル樹脂、シロキサン結合を有するシリコーン基材、アルミ等の金属若しくはガラス等の非含水性基材のいずれであっても構わない。
医療デバイスとしては、例えば、眼用レンズ、皮膚用被覆材、創傷被覆材、皮膚用保護材、膚用薬剤担体、輸液用チューブ、気体輸送用チューブ、排液用チューブ、血液回路、被覆用チューブ、カテーテル、ステント、シースバイオセンサーチップ、人工心肺または内視鏡用被覆材が挙げられる。これらの中でも本発明の効果に対する要求が高いことから、眼用レンズおよびステントから選ばれる医療デバイスが好ましい。
眼用レンズとしては、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、ハイブリッドコンタクトレンズ等のコンタクトレンズ、強膜レンズ、眼内レンズ、人工角膜、角膜インレイ、角膜オンレイまたはメガネレンズが挙げられる。なかでも、コンタクトレンズが好ましい。
ステントとしては、呼吸器用のステントが好ましい。本発明における呼吸器とは、呼吸に関する器官の総称であり、例えば、気道、口腔、鼻腔、喉頭、気管、気管支、細気管支、肺等が挙げられる。本発明の実施形態に係るステントは、呼吸器用のステントであり、気道、気管、気管支、または肺用のステントであることが好ましい。
本発明の医療用組成物は、本発明の共重合体および溶媒を含む。本発明の医療用組成物は、医療デバイスの表面の少なくとも一部を本発明の共重合体によって被覆して、本発明の被覆医療デバイスを得るために使用する。
本発明の医療用組成物の製造方法は、本発明の共重合体と溶媒とを混合して、医療用組成物を得る、調合工程を備える。
上記調合工程で用いる溶媒としては、上記「重合混合物」を得るための溶媒と同様のものが挙げられる。
本発明の医療用組成物に占める本発明の共重合体の割合は、被覆層の厚さを適度なものとしつつ、溶液の粘度（操作性）を高めるため、０．０００１～３０．００００質量％が好ましく、０．００１０～２０．００００質量％がより好ましく、０．００５０～１５．００００質量％がさらに好ましい。
本発明の医療用組成物を、医療デバイスの表面に物理的に接触させることで、医療デバイスの表面を本発明の共重合体で被覆することができる。すなわち被覆医療デバイスの製造方法は、本発明の医療用組成物を医療デバイスの表面に接触させ、被覆医療デバイスを得る、被覆工程を備える。例えば、医療デバイスが眼用レンズである場合を例に説明すると、容器の中に本発明の医療用組成物と眼用レンズとを封入して接触させ、加熱処理すること（被覆工程）により、眼用レンズの表面を本発明の共重合体でコーティングすることができる。
上記加熱操作の手法としては、例えば、高圧蒸気法、可視光、赤外線若しくはマイクロ波等の電磁波照射、電熱法、電磁誘導加熱法、乾熱法または火炎法が挙げられるが、水濡れ性や易滑性を高め、かつ製造工程を短縮する観点から、オートクレーブを用いた高圧蒸気法が好ましい。
上記加熱操作における加熱温度は、医療デバイス自体の強度を維持しつつ、良好な水濡れ性および易滑性を示す被覆医療デバイス表面を得るため、６０～２００℃が好ましく、８０～１８０℃がより好ましく、１００～１７０℃がさらに好ましく、１１０～１５０℃が特に好ましい。
上記加熱操作における加熱時間は、医療デバイス自体の強度を維持しつつ、良好な水濡れ性および易滑性を示す被覆医療デバイス表面を得るため、５～６００分が好ましく、１０～４００分がより好ましく、１５～３００分がさらに好ましい。
本発明の医療用組成物の初期ｐＨとしては、組成物に濁りが生じず、透明性や表面の水濡れ性および易滑性が良好な医療デバイスが得られることから、２．０～６．０が好ましい。初期ｐＨは、２．２～５．０がより好ましく、２．４～４．５がさらに好ましく、２．５～４．０が特に好ましい。
本発明の医療用組成物のｐＨは、例えば、酸性物質を添加することにより調整することができる。酸性物質としては、例えば、酢酸、クエン酸、ギ酸、アスコルビン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、硫酸、リン酸または塩酸が挙げられる。揮発性低く生体に対する安全性が高い、クエン酸、アスコルビン酸または硫酸が好ましい。またｐＨの微調整を容易にするために、本発明の医療用組成物に緩衝剤を添加しても構わない。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム等のホウ酸塩類；クエン酸、クエン酸カリウム等のクエン酸塩類；重炭酸ナトリウム等の重炭酸塩；Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、若しくはＫＨ２ＰＯ４等のリン酸塩；ＴＲＩＳ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、２－ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、ビス－アミノポリオール、トリエタノールアミン、ＡＣＥＳ（Ｎ－（２－アセトアミド）－２－アミノエタンスルホン酸）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、ＭＥＳ（２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸）、ＭＯＰＳ（３－［Ｎ－モルホリノ］－プロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）またはＴＥＳ（Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］－２－アミノエタンスルホン酸）あるいはそれらの塩が挙げられる。本発明の医療用組成物に占める緩衝剤の割合は、所望のｐＨを達成するため、０．００１～２．０００質量％が好ましく、０．０１０～１．０００質量％がより好ましく、０．０５０～０．３００質量％がさらに好ましい。
なお本発明の医療用組成物のｐＨは、加熱操作等の被覆工程の際に変化し得る。例えば加熱操作を行った直後（ｐＨ調整前）の医療用組成物のｐＨは、得られる被覆医療デバイスの物性を好適化するため、２．０～６．５が好ましく、２．２～５．９がより好ましく、２．３～５．５がさらに好ましく、２．４～５．０が特に好ましい。
上記の被覆工程により得られた被覆医療デバイスに、さらに他の処理を施しても構わない。ここで他の処理としては、前記と同様の被覆工程を再度行う処理、本発明の共重合体を含まない溶媒または緩衝剤溶液等を被覆医療デバイスの表面に接触させて同様の加熱操作を行う処理、放射線照射、反対の荷電を有するポリマー材料を１層ずつ交互にコーティングするＬｂＬ処理（Ｌａｙｅｒ ｂｙ Ｌａｙｅｒ処理）、金属イオンによる架橋処理、または、化学架橋処理が挙げられる。
なお加熱処理に用いる緩衝剤溶液の緩衝剤溶液のｐＨは、生理学的に許容できる６．３～７．８が好ましく、６．５～７．６以上がより好ましく、６．８～７．４がさらに好ましい。
以下、実施例等により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。先ず実施例等における分析方法および評価方法を説明する。
なお用いたリン酸緩衝液の組成は以下の通りとした。ＫＣｌ：０．２ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：０．２ｇ／Ｌ、ＮａＣｌ：８．０ｇ／Ｌ、Ｎａ２ＨＰＯ４：１．２ｇ／Ｌ、ＥＤＴＡ：０．５ｇ／Ｌ。
（１）ポリマーのＭｗおよび数平均分子量（Ｍｎ）の測定
Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＧＰＣシステム（株式会社島津製作所製）を用いてポリマーの分子量を測定した。装置構成は以下の通りとした。
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ、オートサンプラ：ＳＩＬ－２０ＡＨＴ、カラムオーブン：ＣＴＯ－２０Ａ、検出器：ＲＩＤ－１０Ａ、カラム：ＧＭＰＷＸＬ（東ソー株式会社製；内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。溶出溶媒として水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）を用い、流速０．５ｍＬ／分、測定時間３０分で測定した。なおサンプル濃度は０．１質量％とし、サンプル注入量を２０μＬとした。検量線はＰＥＧ／ＰＥＯ標準サンプル（Ａｇｉｌｅｎｔ社製；０．１～１５００ｋ）を用いて作成した。
Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＧＰＣシステム（株式会社島津製作所製）を用いてポリマーの分子量を測定した。装置構成は以下の通りとした。
ポンプ：ＬＣ－２０ＡＤ、オートサンプラ：ＳＩＬ－２０ＡＨＴ、カラムオーブン：ＣＴＯ－２０Ａ、検出器：ＲＩＤ－１０Ａ、カラム：ＧＭＰＷＸＬ（東ソー株式会社製；内径７．８ｍｍ×３０ｃｍ、粒子径１３μｍ）。溶出溶媒として水／メタノール＝１／１（０．１Ｎ硝酸リチウム添加）を用い、流速０．５ｍＬ／分、測定時間３０分で測定した。なおサンプル濃度は０．１質量％とし、サンプル注入量を２０μＬとした。検量線はＰＥＧ／ＰＥＯ標準サンプル（Ａｇｉｌｅｎｔ社製；０．１～１５００ｋ）を用いて作成した。
（２）水濡れ性（液膜保持時間）
被覆医療デバイスまたは医療デバイス（以下、「被験サンプル」）を、室温でリン酸緩衝液を用いて洗浄した後、リン酸緩衝液中に室温で２４時間以上浸漬し静置した。この被験サンプル（以下、「被験サンプルＳ」）をリン酸緩衝液から引き上げ、その長手方向が重力方向になるように空中にて保持した。被験サンプルがレンズ形状の場合は、レンズの縁部が形成する円の直径方向が重力方向になるように空中にて保持した。被験サンプルＳの空中での保持を開始した時点から、被験サンプルＳの表面を覆う液膜の一部が切れるまでの時間を目視観察して、Ｎ＝３の平均値を下記基準で判定した。なお「液膜の一部が切れる」とは、被験サンプルＳの表面の液膜が形状を保つことができなくなり、被験サンプルＳ表面の一部が液膜に覆われなくなる状態を指す。
Ａ：表面の液膜が２０秒以上保持される。
Ｂ：表面の液膜が１５秒以上２０秒未満で切れる。
Ｃ：表面の液膜が５秒以上１５秒未満で切れる。
Ｄ：表面の液膜が１秒以上５秒未満で切れる。
Ｅ：表面の液膜が瞬時に切れる（１秒未満）。
被覆医療デバイスまたは医療デバイス（以下、「被験サンプル」）を、室温でリン酸緩衝液を用いて洗浄した後、リン酸緩衝液中に室温で２４時間以上浸漬し静置した。この被験サンプル（以下、「被験サンプルＳ」）をリン酸緩衝液から引き上げ、その長手方向が重力方向になるように空中にて保持した。被験サンプルがレンズ形状の場合は、レンズの縁部が形成する円の直径方向が重力方向になるように空中にて保持した。被験サンプルＳの空中での保持を開始した時点から、被験サンプルＳの表面を覆う液膜の一部が切れるまでの時間を目視観察して、Ｎ＝３の平均値を下記基準で判定した。なお「液膜の一部が切れる」とは、被験サンプルＳの表面の液膜が形状を保つことができなくなり、被験サンプルＳ表面の一部が液膜に覆われなくなる状態を指す。
Ａ：表面の液膜が２０秒以上保持される。
Ｂ：表面の液膜が１５秒以上２０秒未満で切れる。
Ｃ：表面の液膜が５秒以上１５秒未満で切れる。
Ｄ：表面の液膜が１秒以上５秒未満で切れる。
Ｅ：表面の液膜が瞬時に切れる（１秒未満）。
（３）易滑性
リン酸緩衝液から引き上げた被験サンプルＳを人指で５回擦った時の感応評価をＮ＝１で行い、下記基準で判定した。
Ａ：非常に優れた易滑性がある（被験サンプルＳの表面を流れるように指が滑り、抵抗を全く感じない）。
Ｂ：やや優れた易滑性がある（ＡとＣとの中間程度）。
Ｃ：中程度の易滑性がある（被験サンプルＳの表面を指が滑り、抵抗をほとんど感じない）。
Ｄ：易滑性がほとんど無い（ＣとＥとの中間程度）。
Ｅ：易滑性が無い（被験サンプルＳの表面を指が容易に滑らず、大きな抵抗を感じる）。
リン酸緩衝液から引き上げた被験サンプルＳを人指で５回擦った時の感応評価をＮ＝１で行い、下記基準で判定した。
Ａ：非常に優れた易滑性がある（被験サンプルＳの表面を流れるように指が滑り、抵抗を全く感じない）。
Ｂ：やや優れた易滑性がある（ＡとＣとの中間程度）。
Ｃ：中程度の易滑性がある（被験サンプルＳの表面を指が滑り、抵抗をほとんど感じない）。
Ｄ：易滑性がほとんど無い（ＣとＥとの中間程度）。
Ｅ：易滑性が無い（被験サンプルＳの表面を指が容易に滑らず、大きな抵抗を感じる）。
（４）含水率
リン酸緩衝液から引き上げた被験サンプルＳの表面をワイピングクロス“キムワイプ”（登録商標）（日本製紙クレシア製）で拭き取った後、基材の質量（Ｗｗ）を測定した。その後、真空乾燥器で被験サンプルＳを６０℃で２時間乾燥した後、その質量（Ｗｄ）を測定した。これらの質量から、下式（１）により被験サンプルの含水率を算出した。得られた値が１％未満の場合は測定限界以下と判断し、「１％未満」と表記した。Ｎ＝３の平均値を含水率とした。
被験サンプルの含水率（％）＝１００×（Ｗｗ－Ｗｄ）／Ｗｗ ・・・ 式（１）。
リン酸緩衝液から引き上げた被験サンプルＳの表面をワイピングクロス“キムワイプ”（登録商標）（日本製紙クレシア製）で拭き取った後、基材の質量（Ｗｗ）を測定した。その後、真空乾燥器で被験サンプルＳを６０℃で２時間乾燥した後、その質量（Ｗｄ）を測定した。これらの質量から、下式（１）により被験サンプルの含水率を算出した。得られた値が１％未満の場合は測定限界以下と判断し、「１％未満」と表記した。Ｎ＝３の平均値を含水率とした。
被験サンプルの含水率（％）＝１００×（Ｗｗ－Ｗｄ）／Ｗｗ ・・・ 式（１）。
（５）摩擦係数
リン酸緩衝液で濡れた状態の被験サンプルＳの表面の摩擦係数を下記の条件で測定し、Ｎ＝５の平均値を摩擦係数とした。
装置：摩擦感テスターＫＥＳ－ＳＥ（カトーテック株式会社製）
摩擦ＳＥＮＳ：Ｈ
測定ＳＰＥＥＤ：２×１ｍｍ／秒
摩擦荷重：４４ｇ。
リン酸緩衝液で濡れた状態の被験サンプルＳの表面の摩擦係数を下記の条件で測定し、Ｎ＝５の平均値を摩擦係数とした。
装置：摩擦感テスターＫＥＳ－ＳＥ（カトーテック株式会社製）
摩擦ＳＥＮＳ：Ｈ
測定ＳＰＥＥＤ：２×１ｍｍ／秒
摩擦荷重：４４ｇ。
（６）脂質付着量
２０ｃｃのスクリュー管にパルミチン酸メチル０．０３ｇ、純水１０ｇおよび被験サンプルを入れた。３７℃、１６５ｒｐｍの条件下３時間スクリュー管を振とうさせた。振とう後、スクリュー管内の被験サンプルを４０℃の水道水と家庭用液体洗剤“ママレモン”（登録商標）（ライオン株式会社製）を用いて擦り洗いした。洗浄後の被験サンプルをリン酸緩衝液の入ったスクリュー管内に入れ、４℃の冷蔵庫内で１時間保管した。その後、被験サンプルを目視観察し、白濁した部分があればパルミチン酸メチルが付着していると判定して、サンプルの表面全体に対するパルミチン酸メチルが付着した部分の面積を観察した。
２０ｃｃのスクリュー管にパルミチン酸メチル０．０３ｇ、純水１０ｇおよび被験サンプルを入れた。３７℃、１６５ｒｐｍの条件下３時間スクリュー管を振とうさせた。振とう後、スクリュー管内の被験サンプルを４０℃の水道水と家庭用液体洗剤“ママレモン”（登録商標）（ライオン株式会社製）を用いて擦り洗いした。洗浄後の被験サンプルをリン酸緩衝液の入ったスクリュー管内に入れ、４℃の冷蔵庫内で１時間保管した。その後、被験サンプルを目視観察し、白濁した部分があればパルミチン酸メチルが付着していると判定して、サンプルの表面全体に対するパルミチン酸メチルが付着した部分の面積を観察した。
（７）ムチン付着量
被験サンプルがコンタクトレンズの場合、打抜型を用いて幅（最小部分）５ｍｍ、長さ１４ｍｍの試験片を切り出した（以下、「サンプルＰ」）。被験サンプルがステントの場合、打抜型を用いて直径４ｍｍの試験片を切り出した（以下、「サンプルＫ」）。ムチンとしてＭｕｃｉｎ， Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｇｌａｎｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製；カタログ番号４９９６４３）を用いて、濃度０．１質量％のムチン水溶液を調製し、サンプルＰまたはサンプルＫを２２時間３７℃の条件で浸漬した。その後ＢＣＡ（ビシンコニン酸）プロテインアッセイ法によってサンプルＰまたはサンプルＫに付着したムチンの量を定量し、Ｎ＝３の平均値をムチン付着量とした。
被験サンプルがコンタクトレンズの場合、打抜型を用いて幅（最小部分）５ｍｍ、長さ１４ｍｍの試験片を切り出した（以下、「サンプルＰ」）。被験サンプルがステントの場合、打抜型を用いて直径４ｍｍの試験片を切り出した（以下、「サンプルＫ」）。ムチンとしてＭｕｃｉｎ， Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｕｂｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｇｌａｎｄ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製；カタログ番号４９９６４３）を用いて、濃度０．１質量％のムチン水溶液を調製し、サンプルＰまたはサンプルＫを２２時間３７℃の条件で浸漬した。その後ＢＣＡ（ビシンコニン酸）プロテインアッセイ法によってサンプルＰまたはサンプルＫに付着したムチンの量を定量し、Ｎ＝３の平均値をムチン付着量とした。
（８）リゾチーム付着量
リゾチームとして卵白由来のリゾチーム（富士フイルム和光純薬株式会社製；カタログ番号１２７－０６７２４）を用いて、０．１質量％のリゾチーム水溶液を調製し、前記サンプルＰを２２時間３７℃の条件で浸漬させた。その後ＢＣＡプロテインアッセイ法によってサンプルＰに付着したリゾチームの量を定量し、Ｎ＝３の平均値をリゾチーム付着量とした。
リゾチームとして卵白由来のリゾチーム（富士フイルム和光純薬株式会社製；カタログ番号１２７－０６７２４）を用いて、０．１質量％のリゾチーム水溶液を調製し、前記サンプルＰを２２時間３７℃の条件で浸漬させた。その後ＢＣＡプロテインアッセイ法によってサンプルＰに付着したリゾチームの量を定量し、Ｎ＝３の平均値をリゾチーム付着量とした。
［実施例１］
５００ｍＬ四ツ口フラスコにＣＢＭＡ（東京化成工業製）２．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＡＡ（富士フイルム和光純薬製）０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ（富士フイルム和光純薬製）７．９３ｇ（８０ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてＶ－５０（富士フイルム和光純薬製）６．８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、および精製水（古河薬品工業株式会社製）９８．４９ｇを加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。超音波照射下、四ツ口フラスコ内を圧力１０ｍｍＨｇまで吸引した後、窒素フラッシュするというサイクルを５回繰り返して、混合溶液内の溶存酸素を除去した。続いて、オイルバス上９０℃で撹拌させながら４時間反応させた後、四ツ口フラスコをオイルバスから引き上げて空冷し、共重合体Ｔ１を１０９．４４ｇ得た。得られた共重合体Ｔ１の性状は表１に示す通りであった。
５００ｍＬ四ツ口フラスコにＣＢＭＡ（東京化成工業製）２．２９ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＡＡ（富士フイルム和光純薬製）０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ（富士フイルム和光純薬製）７．９３ｇ（８０ｍｍｏｌ）、重合開始剤としてＶ－５０（富士フイルム和光純薬製）６．８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）、および精製水（古河薬品工業株式会社製）９８．４９ｇを加え、デジタル温度計、三方コックを取り付けたジムロート冷却管、撹拌羽付きシーラーを装着した。超音波照射下、四ツ口フラスコ内を圧力１０ｍｍＨｇまで吸引した後、窒素フラッシュするというサイクルを５回繰り返して、混合溶液内の溶存酸素を除去した。続いて、オイルバス上９０℃で撹拌させながら４時間反応させた後、四ツ口フラスコをオイルバスから引き上げて空冷し、共重合体Ｔ１を１０９．４４ｇ得た。得られた共重合体Ｔ１の性状は表１に示す通りであった。
［実施例２］
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ（東京化成工業製）２．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ２を１１４．４５ｇ得た。得られた共重合体Ｔ２の性状は表１に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ（東京化成工業製）２．７９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ２を１１４．４５ｇ得た。得られた共重合体Ｔ２の性状は表１に示す通りであった。
［比較例１］
ＣＢＭＡに代えてリン酸２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチル（以下、「ＭＰＣ」；東京化成工業製）２．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔである共重合体ＴＣ１を１１６．０４ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ１の性状は表１に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてリン酸２－（メタクリロイルオキシ）エチル２－（トリメチルアンモニオ）エチル（以下、「ＭＰＣ」；東京化成工業製）２．９５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔである共重合体ＴＣ１を１１６．０４ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ１の性状は表１に示す通りであった。
［比較例２］
ＣＢＭＡに代えてＮ－ビニルピロリドン（以下、「ＮＶＰ」；東京化成工業製、１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ２を９７．６３ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ２の性状は、表１に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＮ－ビニルピロリドン（以下、「ＮＶＰ」；東京化成工業製、１．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ２を９７．６３ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ２の性状は、表１に示す通りであった。
［実施例３］
医療デバイスＡとして、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンを主成分とする市販シリコーンハイドロゲルレンズ“Ａｃｕｖｕｅ Ｏａｓｙｓ”（登録商標；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社製）を用いた。共重合体Ｔ１を０．３質量％の濃度になるようにリン酸緩衝液に添加し、クエン酸を用いてｐＨ３．０に調整した。調製した溶液をガラスバイアル瓶に３ｍＬ移し、医療デバイスＡを浸漬させて１２１℃で３０分間オートクレーブ中にて加熱した。加熱後の医療デバイスをリン酸緩衝液で３０秒洗浄後、新たなリン酸緩衝液に入れ、さらに１２１℃で３０分間オートクレーブ中にて加熱し、被覆医療デバイスを得た。
医療デバイスＡとして、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンを主成分とする市販シリコーンハイドロゲルレンズ“Ａｃｕｖｕｅ Ｏａｓｙｓ”（登録商標；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社製）を用いた。共重合体Ｔ１を０．３質量％の濃度になるようにリン酸緩衝液に添加し、クエン酸を用いてｐＨ３．０に調整した。調製した溶液をガラスバイアル瓶に３ｍＬ移し、医療デバイスＡを浸漬させて１２１℃で３０分間オートクレーブ中にて加熱した。加熱後の医療デバイスをリン酸緩衝液で３０秒洗浄後、新たなリン酸緩衝液に入れ、さらに１２１℃で３０分間オートクレーブ中にて加熱し、被覆医療デバイスを得た。
［実施例４］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体Ｔ２を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体Ｔ２を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［実施例５］
医療デバイスＭとして、Ｎ－ビニルピロリドンおよびメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（２－ＨＥＭＡ）を主成分とする市販ハイドロゲルレンズ“Ｍｅｄａｌｉｓｔ”（登録商標；Ｂａｕｓｈ＆Ｌｏｍｂ社製）を用いた。医療デバイスＡに代えて医療デバイスＭを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
医療デバイスＭとして、Ｎ－ビニルピロリドンおよびメタクリル酸２－ヒドロキシエチル（２－ＨＥＭＡ）を主成分とする市販ハイドロゲルレンズ“Ｍｅｄａｌｉｓｔ”（登録商標；Ｂａｕｓｈ＆Ｌｏｍｂ社製）を用いた。医療デバイスＡに代えて医療デバイスＭを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［実施例６］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体Ｔ２を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体Ｔ２を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例３］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ１を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ１を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例４］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ２を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ２を用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例５］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ１を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ１を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例６］
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ２を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて共重合体ＴＣ２を用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例７］
医療デバイスＡについて、被覆工程を行わずに評価した。
医療デバイスＡについて、被覆工程を行わずに評価した。
［比較例８］
医療デバイスＭについて、被覆工程を行わずに評価した。
医療デバイスＭについて、被覆工程を行わずに評価した。
実施例３～６および比較例３～８で得られたそれぞれの被覆医療デバイスについての評価結果を、表２および表３、並びに、図１～図４に示す。
［実施例７］
ＣＢＭＡ４．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（９０．２１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ３を１２２．４６ｇ得た。得られた共重合体Ｔ３の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡ４．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（９０．２１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ３を１２２．４６ｇ得た。得られた共重合体Ｔ３の性状は表４に示す通りであった。
［実施例８］
ＣＢＭＡ６．８８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（９８．４９ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ４を１３５．４７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ４の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡ６．８８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（９８．４９ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ４を１３５．４７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ４の性状は表４に示す通りであった。
［実施例９］
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（９９．２２ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ５を１３２．４７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ５の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（９９．２２ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ５を１３２．４７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ５の性状は表４に示す通りであった。
［実施例１０］
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ８．３８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（１１５．４４ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ６を１５０．５０ｇ得た。得られた共重合体Ｔ６の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ８．３８ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＡＡ０．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（１１５．４４ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ６を１５０．５０ｇ得た。得られた共重合体Ｔ６の性状は表４に示す通りであった。
［実施例１１］
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ１．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（９６．７８ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ７を１２９．７７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ７の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ１．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ５．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）および精製水（９６．７８ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体Ｔ７を１２９．７７ｇ得た。得られた共重合体Ｔ７の性状は表４に示す通りであった。
［比較例９］
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ２．８８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ３．９７ｇ（４０ｍｍｏｌ）および精製水（９１．９１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ３を１２４．３５ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ３の性状は表４に示す通りであった。
ＣＢＭＡに代えてＳＢＭＡ５．５９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ＡＡ２．８８ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ３．９７ｇ（４０ｍｍｏｌ）および精製水（９１．９１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ３を１２４．３５ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ３の性状は表４に示す通りであった。
［比較例１０］
ＡＡ２．１６ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（６１．９１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ４を９１．０２ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ４の性状は表４に示す通りであった。
ＡＡ２．１６ｇ（３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＡ６．９４ｇ（７０ｍｍｏｌ）および精製水（６１．９１ｇ）を用いた以外は、実施例１と同様の操作をして、共重合体ＴＣ４を９１．０２ｇ得た。得られた共重合体ＴＣ４の性状は表４に示す通りであった。
［実施例１２～１６］
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［実施例１７～２１］
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例１１、１２］
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例３と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例１３、１４］
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
共重合体Ｔ１に代えて表５に示す共重合体Ｔを用いた以外は、実施例５と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
実施例１２～２１および比較例１１～１４で得られたそれぞれの被覆医療デバイスについての評価結果を、表５、並びに、図５～図８に示す。
［実施例２２］
医療デバイスＤとして、シリコーン製のステント（Ｄｕｍｏｎステント）を用いた。医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は実施例１２と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
医療デバイスＤとして、シリコーン製のステント（Ｄｕｍｏｎステント）を用いた。医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は実施例１２と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［実施例２３］
医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は、実施例１４と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は、実施例１４と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例１５］
医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は、比較例１２と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
医療デバイスＡに代えて医療デバイスＤを用いた以外は、比較例１２と同様の操作をして、被覆医療デバイスを得た。
［比較例１６］
医療デバイスＤについて、被覆工程を行わずにムチン付着量評価した。
医療デバイスＤについて、被覆工程を行わずにムチン付着量評価した。
実施例２２および２３、並びに、比較例１５および１６で得られたそれぞれの被覆医療デバイスについてのムチン付着量評価結果を、図９に示す。
Claims (10)
- 下記（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）をモノマー成分として含む、共重合体：
（Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸；
（Ｃ）アクリルアミド誘導体。 - 前記モノマー成分（Ａ）の含有率が１～４０モル％である、請求項１記載の共重合体。
- 前記モノマー成分（Ｂ）の含有率が１～３５モル％である、請求項１または２記載の共重合体。
- 請求項１記載の共重合体および溶媒を含む、医療用組成物。
- 請求項１記載の共重合体が医療デバイスの表面に被覆された、被覆医療デバイス。
- （Ａ）カルボキシベタイン基および／またはスルホベタイン基を有する化合物、（Ｂ）（メタ）アクリル酸、並びに、（Ｃ）アクリルアミド誘導体、を含むモノマーを重合して、共重合体を得る、重合工程を備える、共重合体の製造方法。
- 請求項６記載の方法により得られた共重合体と溶媒とを混合して、医療用組成物を得る、調合工程を備える、医療用組成物の製造方法。
- 請求項７記載の方法により得られた医療用組成物を医療デバイスの表面に接触させ、被覆医療デバイスを得る、被覆工程を備える、被覆医療デバイスの製造方法。
- 前記医療デバイスが、眼用レンズ、皮膚用被覆材、創傷被覆材、皮膚用保護材、皮膚用薬剤担体、輸液用チューブ、気体輸送用チューブ、排液用チューブ、血液回路、被覆用チューブ、カテーテル、ステント、シースバイオセンサーチップ、人工心肺および内視鏡用被覆材からなる群から選ばれる、請求項８記載の被覆医療デバイスの製造方法。
- 前記眼用レンズが、コンタクトレンズである、請求項９記載の被覆医療デバイスの製造方法。
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|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN107200811A (zh) * | 2017-06-17 | 2017-09-26 | 复旦大学 | 一种可压缩可拉伸自修复水凝胶及其制备方法 |
| CN108676118A (zh) * | 2018-05-30 | 2018-10-19 | 雷周玥 | 一种多功能聚电解质水凝胶仿生智能皮肤的制备方法 |
| CN113185630A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-07-30 | 四川川庆井下科技有限公司 | 一种可生物降解耐盐型稠化体系及其制备方法和应用 |
-
2023
- 2023-04-07 WO PCT/JP2023/014354 patent/WO2023199855A1/ja active Application Filing
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