WO2023191385A1 - 히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조 방법 - Google Patents
히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a hyaluronic acid nanofabric sheet and a method of manufacturing the same, and more specifically, to a hyaluronic acid nanofabric sheet with excellent transdermal absorption rate and physical properties and a method of manufacturing the same.
- Hyaluronic acid or hyaluronic acid is evenly distributed in the human body's connective tissue, epithelium, and nervous tissue. It is a biocompatible material with various physiological activities. It can contain a large amount of moisture and has excellent viscoelasticity, helping to regenerate and moisturize the skin, maintain elasticity, and maintain elasticity. As its effectiveness in improving wrinkles has been proven, demand for anti-aging cosmetics, foods, medicines, and fillers for medical devices containing it has been rapidly increasing.
- hyaluronic acid Most of the finished products using hyaluronic acid currently on the market are in liquid form and contain hyaluronic acid in a diluted concentration, meaning that the main ingredient is mostly water rather than hyaluronic acid, which limits its use, as well as the microorganisms of hyaluronic acid itself. Due to its low safety, in the case of medicine or medical device use, it must be manufactured in sterile equipment, and in the case of cosmetics, preservatives that are of safety concern must be used.
- Korean Patent Publication No. 2019-0138907 discloses a mask sheet containing a hyaluronic acid film
- Korean Patent Publication No. 2019-0106091 discloses a method of manufacturing a hyaluronic acid film using a solvent casting or automatic applicator casting method. .
- Korean Patent No. 2338355 discloses a method of manufacturing wet hyaluronic acid nonwoven fabric that can be used as a cosmetic patch, wet wound dressing, tissue adhesion prevention membrane, etc., and the Korean registered patent No. 1224882 disclosed a nanofiber sheet made of hyaluronic acid.
- Korean Patent No. 2338355 uses hyaluronic acid with a molecular weight of 50,000 to 100,000 Da
- Korean Patent No. 1224882 uses hyaluronic acid with a molecular weight of 100,000 to 1,600,000 Daltons (Da), so there is a problem of low transdermal absorption rate. there was.
- Hyaluronic acid or hyaluronic acid can be divided into ultra-low molecule, low molecule, medium molecule, and high molecule depending on the molecular weight.
- hyaluronic acid has excellent mechanical properties, making it easy to manufacture films, but has difficulty penetrating and absorbing the skin.
- the lower the molecular weight of hyaluronic acid or hyaluronic acid the easier it is to penetrate and absorb the skin, but the mechanical properties are low, making film production difficult.
- the present inventors made efforts to produce a hyaluronic acid sheet that is easy to penetrate and absorb into the skin and has excellent mechanical properties for commercialization without adding organic solvents and salts.
- a hyaluronic acid sheet that is easy to penetrate and absorb into the skin and has excellent mechanical properties for commercialization without adding organic solvents and salts.
- ultra-low molecular hyaluronic acid of 10 4 Da as the main ingredient, medium molecule hyaluronic acid salt of 1
- a hyaluronic acid nanofabric sheet with excellent transdermal absorption rate and mechanical properties could be manufactured, and the present invention was completed.
- the purpose of the present invention is to provide a hyaluronic acid nanofabric sheet with excellent transdermal absorption rate and mechanical properties.
- Another object of the present invention is to provide a method for producing a hyaluronic acid nanofabric sheet with excellent transdermal absorption rate and tensile strength.
- the present invention provides a hyaluronic acid nanofabric sheet made of hyaluronic acid fibers with a diameter of 0.3 to 5 ⁇ m manufactured by electrospinning using purified water as the sole solvent.
- the present invention provides a hyaluronic acid nanofabric sheet with a transdermal absorption rate of 77.70 to 86.08% and a tensile strength of 5.32 to 10.91 Mpa.
- the hyaluronic acid salt is 88.9 to 98.1% by weight of hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da. It is characterized by being composed of 1.9 to 11.1% by weight.
- the hyaluronic acid sheet is used as a carrier for a mask patch for external skin application and a drug delivery system for ophthalmology or mucous membranes.
- the present invention also includes (a) mixing a hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da and a hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da, and water. Preparing an aqueous hyaluronic acid solution by dissolving in; and (b) electrospinning an aqueous hyaluronic acid solution.
- the viscosity of the aqueous hyaluronic acid solution is 1,000 to 15,000 cPs.
- the hyaluronic acid nanofabric sheet of the present invention has excellent transdermal absorption as its main ingredient is ultra-low molecular weight hyaluronic acid, and also has excellent mechanical properties because it contains a certain amount of mid-molecular weight hyaluronic acid.
- Figure 1 is a photograph of a hyaluronic acid nanofabric sheet manufactured by electrospinning according to an embodiment of the present invention.
- A Nanofiber-shaped sheet
- B Dot-shaped sheet
- C Nanofiber-shaped sheet micrograph
- D Dot-shaped sheet microphotograph
- Figure 2 is a photo of a transmission experiment using a fluorescence microscope of a hyaluronic acid nanofabric sheet manufactured according to an embodiment of the present invention.
- hyaluronate nano fabric sheet refers to a sheet containing nano hyaluronic acid fibers manufactured by electrospinning.
- Korean Patent No. 2338355 used hyaluronic acid with a molecular weight of 50,000 to 100,000 Da to produce a hyaluronic acid nonwoven fabric
- Korean Patent No. 1224882 used hyaluronic acid with a molecular weight of 100,000 to 1,600,000 Da to produce a hyaluronic acid nanofiber sheet.
- Ronate was used. Since they use high molecular weight hyaluronic acid, alkaline solvents such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are used to lower viscosity, and the transdermal absorption rate is low, so there is a problem in that the various physiological activities of hyaluronic acid are not properly delivered to the skin.
- an aqueous hyaluronic acid solution with a viscosity of 1,000 to 15,000 cPs (25°C) is prepared by mixing ultra-low molecular hyaluronic acid and medium molecular hyaluronic acid and then dissolving them only in purified water without adding an alkaline solvent, followed by electrospinning.
- a hyaluronic acid nanofabric sheet was prepared.
- hyaluronic acid nanofabric sheets can be manufactured in large quantities, and that the transdermal absorption rate of the manufactured hyaluronic acid nanofabric sheets is 77.70-86.08%.
- the present invention relates to a hyaluronic acid nanofabric sheet made of hyaluronic acid fibers with a diameter of 0.3 to 5 ⁇ m manufactured by electrospinning using purified water as the sole solvent.
- the present invention relates to a hyaluronic acid nanofabric sheet having a transdermal absorption rate of 77.70 to 86.08% and a tensile strength of 5.32 to 10.91 Mpa.
- the hyaluronic acid salt constituting the hyaluronic acid nano fabric sheet is 88.9 to 98.1% by weight of hyaluronic acid with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da and a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 It is characterized by being composed of 1.9 to 11.1% by weight of hyaluronic acid salt of Da.
- hyaluronic acid nanofabric sheet of the present invention cannot form a sheet with high physical properties by electrospinning with only hyaluronic acid having an ultra-low molecular weight
- hyaluronic acid having a medium molecular weight is used to form the skeleton of the sheet. It is characterized by being used together.
- the molecular weight of hyaluronic acid salt corresponding to ultra-low molecules is 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da
- the molecular weight of hyaluronic acid salt corresponding to medium molecules is 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da.
- hyaluronic acid is a salt bound to hyaluronic acid, and examples include, but are not limited to, sodium hyaluronate, calcium hyaluronate, and potassium hyaluronate.
- the present invention mixes a hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da and a hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da, and mixes them with water. Dissolving to prepare an aqueous hyaluronic acid solution; and (b) electrospinning an aqueous hyaluronic acid solution.
- the weight ratio of hyaluronic acid with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da and hyaluronic acid with a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10 6 Da is 88.9 to 98.1% by weight: It is preferably 1.9 to 11.1% by weight.
- the viscosity of the hyaluronic acid solution mixed with ultra-low molecular weight and medium molecular weight hyaluronic acid is preferably 1,000 to 15,000 cPs (25°C) (Brookfield DV2RTVJO, Spindle No. 5, rpm 12).
- the viscosity of the solution may vary depending on the HA molecular weight (Da), HA content, and ratio with the solvent. If the viscosity is less than 1,000 cPs, it is difficult to form a sheet, and if it exceeds 15,000 cPs, the nozzle may fail due to high viscosity. There is a risk that electrospinning may not occur smoothly due to blockage.
- the electrospinning is preferably performed under the conditions of 30 to 35 Tension (kV), 10 to 20 Flow Rate (mL/h), and 10 to 15 Distance (cm).
- the hyaluronic acid sheet produced by electrospinning may be composed of hyaluronic acid fibers with a diameter of 0.3 ⁇ m to 5 ⁇ m.
- purified water as a solvent for dissolving hyaluronic acid salt.
- hyaluronic acid in the case of manufacturing hyaluronic acid sheets by electrospinning used in the present invention, hyaluronic acid can be manufactured alone, but depending on the field of application, water-soluble, low molecular weight carrier or excipient components commonly used in the industry are additionally included. It can be done, and the type and content range are not particularly limited.
- Example 1 Preparation of hyaluronic acid nanofabric sheets by electrospinning
- Example 2 Preparation of hyaluronic acid nanofabric sheets by electrospinning
- Electrospinning with the hyaluronic acid aqueous solution composition shown in Table 2 was performed in the same manner as in Example 1 under the conditions of 30 Tension (kV), 10 to 30 Flow Rate (mL/h), and 10 to 15 Distance (cm).
- 5 ⁇ 10 3 Da, 1 ⁇ 10 4 Da, and Hyaluronate of 5 ⁇ 10 4 Da can be used alone, or the content of hyaluronic acid salt with a weight average molecular weight of 5 ⁇ 10 3 to 5 ⁇ 10 4 Da is 88.9 to 98.1% by weight, with a weight average molecular weight of 1 ⁇ 10 5 to 1 ⁇ 10. It was found that the formation of hyaluronic acid nanofabric sheets was possible when the content of 6 Da hyaluronic acid was 1.9 to 11.1% by weight and the viscosity of the solution was 1,000 to 15,000 cPs.
- the transdermal absorption rate evaluation test was conducted using a Franz diffusion cell (effective area: 0.64 cm2, capacity of compartment: 5 ml) equipment (Logan Instruments, New Jersey, USA) in accordance with the "Guidelines for skin absorption testing in living organisms.”
- a skin penetration test was conducted under sink conditions.
- the aqueous phase used in the skin permeation test was phosphate buffered saline (PBS) at pH 7.4.
- PBS phosphate buffered saline
- the prepared epidermal layer 1.5 cm A Franz diffusion cell was filled, maintained at 32 ⁇ 1°C, and 100 ⁇ l of the hyaluronic acid sheet solution was uniformly applied to the donor area to conduct a penetration experiment.
- 5 ml of the aqueous phase was collected and analyzed, and supplemented with fresh phosphate-buffered saline solution.
- the transdermal absorption rate of the hyaluronic acid nanofabric sheet manufactured using 5 ⁇ 10 4 Da hyaluronic acid alone is 87.34 ⁇ 92.81%, which is high, but the measured tensile strength is 2.14 ⁇ 3.08 Mpa, which shows poor physical properties. Therefore, there was a problem in that the sheet was damaged during post-processing such as punching and packaging.
- hyaluronic acid nano fabric sheet manufactured by mixing ultra-low and medium molecule hyaluronic acid has a transdermal absorption rate of 77.70-86.08% and a measured tensile strength of 5.32-10.91 Mpa, which not only has excellent transdermal absorption rate but also excellent physical properties, making it suitable for external use on the skin. It can be useful as a mask patch, ophthalmic or mucosal drug delivery system carrier.
- the hyaluronic acid nanofabric sheet of the present invention has excellent mechanical properties, it can be applied for various purposes such as mask patches for external skin applications and drug delivery system carriers for ophthalmic or mucous membranes.
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Abstract
본 발명은 히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피 흡수율 및 물성이 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법은 (a) 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산염 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산염을 혼합하고, 물로 용해시켜 히알루론산염 수용액을 제조하는 단계; 및 (b) 히알루론산염 수용액을 전기방사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 히알루론산염 나노 파브릭 시트는 주성분이 초저분자량의 히알루론산으로 되어 있어 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라 일정량의 중분자량의 히알루론산이 혼합되어 있어 기계적 물성도 우수하므로 피부 외용제용 마스크 패치, 안과용 또는 점막용 약물전달시스템 전달체 등의 다양한 용도로 적용이 가능하다.
Description
본 발명은 히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피 흡수율 및 물성이 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 인체의 결합조직, 상피 및 신경조직 등에 고루 분포되어 있으며 다양한 생리 활성을 지닌 생체 적합성 재료로서 수분을 다량 함유할 수 있고 우수한 점탄성을 지니고 있어 피부 재생과 보습, 탄력 유지 및 주름 개선에 대한 효과가 입증됨에 따라, 최근 이를 함유하는 항노화 관련 화장품, 식품, 의약품, 의료기기용 필러 등에 대한 수요가 급격히 증가하고 있다.
현재 시판되고 있는 히알루론산염을 활용한 완제품은 대부분 액상 형태로 히알루론산염이 희박 농도로 함유된 즉, 주성분은 히알루론산염이 아닌 대부분 물이어서 활용의 제한성이 있음은 물론 히알루론산염 자체의 미생물에 대한 낮은 안전성으로 인해 의약 또는 의료기기의 용도의 경우 무균 설비에서 반드시 제조하여야 하며 화장품의 경우 거나 안전성 면에서 염려가 되는 방부제를 반드시 사용하여야 한다.
따라서, 히알루론산 또는 히알루론산염을 액상이 아닌 필름, 파이버 등으로 고체화시키고자 하는 연구가 있었다.
한국공개특허 제2019-0138907호는 히알루론산 필름을 포함하는 마스크 시트를 개시하였고, 한국공개특허 제2019-0106091호는 용매 캐스팅 또는 자동도포기 캐스팅 방법을 이용한 히알루론산염 필름의 제조방법을 개시하였다.
하지만, 히알루론산염 필름은 대량 생산시 제조공정이 다소 복잡하며, 마스크 팩 등으로 사용시 피부에 잘 부착되지 않거나, 경피 흡수율이 낮은 문제점이 있었다.
이러한 히알루론산염 필름의 제조공정을 개선하기 위하여, 한국등록특허 제2338355호는 미용패치, 습윤계 창상피복재, 조직유착방지막 등으로 이용 가능한 습식 히알루론산염 부직포의 제조방법을 개시하였고, 한국등록특허 제1224882호는 히알루론산으로 이루어진 나노섬유 시트를 개시하였다. 하지만, 한국등록특허 제2338355호는 분자량 50,000~100,000Da의 히알루론산염을 이용하고, 한국등록특허 제1224882호는 100,000 내지 1,600,000 달턴(Da)의 히알루론산염을 이용하므로, 경피 흡수율이 낮은 문제점이 있었다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 분자량에 따라 초 저분자, 저분자, 중분자, 고분자로 나눌 수 있다.
중분자 및 고분자 히알루론산염은 기계적 물성이 우수하여 필름 제조가 용이하나 피부 투과와 흡수에 어려움이 있다. 반면에 히알루론산 또는 히알루론산염 분자량이 낮을수록 피부 투과 및 흡수에 용이하나 기계적 물성이 낮아 필름 제조가 어려운 문제점이 있다.
또한, 히알루론산염의 경우 분자 내 수산화기가 많은 고분자 다당체로서 분자 자체가 양전하성으로 인해 전기 방사하는 데 많은 제약이 있다. 따라서 기존 전기 방사에 의한 히알루론산염 부직포 제조의 경우(Castro, K. C., Campos, M. G. N., & Mei, L. H. I. (2021). International Journal of Biological Macromolecules, 173, 251-266.) 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨 등의 알카리 용매를 사용하거나 독성의 유기 용매를 사용하여(Ewelina, et al. Advances in Polymer Technology 37.6 (2018): 1929-1940.) 히알루론산 부직포를 제조하였으나 독성의 유기 용매 또는 염 등을 반드시 사용하여야 하며, 또한 부직포 형성 후 이들 유기 용매 또는 염 등이 잔존하는 염려가 있으므로 실제 사용에는 제한적인 상황이다.
이에, 본 발명자들은 유기 용매와 염 등의 첨가 없이, 피부 투과 및 흡수가 용이하면서, 제품화를 위한 기계적 물성이 우수한 히알루론산 시트를 제조하기 위하여, 노력한 결과 피부 투과 및 흡수가 용이한 5,000~5×104 Da의 초저분자 히알루론산을 주성분으로 하여 제품화를 위한 가공성 부여가 가능한 기계적 물성이 우수한 1×105 ~ 1×106Da의 중분자 히알루론산염을 첨가하여 물에 용해시킨 후 이를 전기방사를 통해 경피 흡수율 및 기계적 물성이 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 경피 흡수율 및 기계적 물성이 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 경피 흡수율 및 인장강도가 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 정제수 단독 용매를 사용한 전기방사로 제조된 직경 0.3~5㎛의 히알루론산염 파이버로 이루어진 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 경피 흡수율이 77.70~86.08%이고, 인장강도가 5.32~10.91Mpa인 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산염은 중량평균 분자량 5×103~5×104 Da의 히알루론산염 88.9~98.1중량% 및 중량평균 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산염 1.9~11.1중량%로 구성된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산염 시트는 피부 외용제용 마스크 패치, 안과용 또는 점막용 약물전달시스템의 전달체 용도인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, (a) 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산염 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산염을 혼합하고, 물에 용해시켜 히알루론산염 수용액을 제조하는 단계; 및 (b) 히알루론산염 수용액을 전기방사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 히알루론산염 수용액의 점도는 1,000~15,000 cPs인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 히알루론산염 나노 파브릭 시트는 주성분이 초저분자량의 히알루론산으로 되어 있어 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라 일정량의 중분자량의 히알루론산이 혼합되어 있어 기계적 물성도 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 전기방사법으로 제조된 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 사진이다. (A: 나노파이버 형태 시트, B: Dot 형태의 시트, C: 나노파이버 형태 시트 현미경 사진, D: Dot 형태의 시트 현미경 사진)
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 형광 현미경을 이용한 투과 실험 사진이다.
본 발명에 있어서, "히알루론산염 나노 파브릭 시트"는 전기방사로 제조된 나노 히알루론산염 파이버를 포함하는 시트를 의미한다.
히알루론산 또는 히알루론산염은 분자량이 낮을수록 피부 투과 및 흡수에 용이하지만, 이는 전기 방사에 의해 고물성을 갖는 시트(sheet) 제조가 어려운 문제점이 있다.
한국등록특허 제2338355호는 히알루론산염 부직포를 제조하기 위하여 분자량 50,000~100,000Da의 히알루론산염을 이용하였고, 한국등록특허 제1224882호는 히알루론산 나노섬유 시트를 제조하기 위하여 100,000 내지 1,600,000Da의 히알루론산염을 이용하였다. 이들은 고분자의 히알루론산염을 이용하므로, 점성을 낮추기 위해 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 용매를 사용하며, 경피 흡수율이 낮아 히알루론산의 다양한 생리활성이 제대로 피부에 전달되지 않는 문제점이 있다.
본 발명에서는 5×103~5×104 Da의 초저분자 히알루론산에 1×105 ~ 1×106 Da의 중분자 히알루론산염을 첨가할 경우, 경피 흡수율이 우수할 뿐만 아니라, 가공이 가능할 정도로 기계적 물성이 우수한 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 균일하게 대량으로 생산할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는 초저분자 히알루론산염 및 중분자 히알루론산염을 혼합한 후, 알카리 용매의 추가없이, 정제수만으로 용해시켜 점도가 1,000~15,000 cPs(25℃)인 히알루론산염 수용액을 제조하고, 전기방사시켜 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 제조하였다.
그 결과, 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 대량으로 제조할 수 있으며, 제조된 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 경피 흡수율은 77.70~86.08%라는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 정제수 단독 용매를 사용한 전기방사로 제조된 직경 0.3~5㎛의 히알루론산염 파이버로 이루어진 히알루론산염 나노 파브릭 시트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 관점에서, 경피 흡수율이 77.70~86.08%이고, 인장강도가 5.32~10.91Mpa인 히알루론산염 나노 파브릭 시트에 관한 것이다.
상기 히알루론산염 나노 파브릭 시트를 구성하는 히알루론산염은 중량평균 분자량 5×103~5×104 Da의 히알루론산염 88.9~98.1중량% 및 중량평균 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산염 1.9~11.1중량%로 구성된 것을 특징으로 한다.
즉, 본원발명의 히알루론산염 나노 파브릭 시트는 분자량이 초저분자에 해당하는 히알루론산만으로는 전기방사로 고물성의 시트 형성이 불가하므로, 시트의 골격을 이룰 수 있도록 중분자에 해당하는 히알루론산염을 함께 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 초저분자에 해당하는 히알루론산염의 분자량은 5×103~5×104 Da이고, 중분자에 해당하는 히알루론산염의 분자량은 1×105 ~ 1×106 Da이다.
분자량 5×103~5×104 Da의 히알루론산의 함량이 88.9중량% 미만인 경우에는 시트가 제조되지 않거나 경피 흡수율이 낮아지고, 98.1중량%를 초과할 경우에는 시트는 형성되나, 인장강도 등 물성이 낮아지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서, 히알루론산염은 히알루론산에 염이 결합 되어있는 것으로서, 히알루론산나트륨, 히알루론산칼슘, 히알루론산칼륨 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산염 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산염을 혼합하고, 물로 용해시켜 히알루론산염 수용액을 제조하는 단계; 및 (b) 히알루론산염 수용액을 전기방사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산의 중량비는 88.9~98.1중량% : 1.9~11.1중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 초저분자량 및 중분자량의 히알루론산이 혼합된 히알루론산 용액의 점도는 1,000~15,000 cPs(25℃) (Brookfield DV2RTVJO, Spindle No. 5번, rpm 12)인 것이 바람직하다. 상기 용액의 점도는 HA 분자량 (Da), HA 함량, 용매와의 비율에 따라 달라질 수 있는데, 점도가 1,000 cPs 미만인 경우에는 시트 형성의 어려움이 있고, 15,000 cPs를 초과할 경우에는 고점성으로 노즐이 막혀서 전기방사가 원활하게 이루어지지 않을 우려가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 전기방사는 30~ 35 Tension (kV), 10~20 Flow Rate (mL/h), 10~15 Distance (cm)의 조건 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 전기방사로 제조된 히알루론산염 시트는 0.3㎛~5㎛ 직경의 히알루론산염 파이버로 구성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용매는 히알루론산염을 용해시키기 위한 것으로서 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 전기방사에 의한 히알루론산 시트 제조의 경우 히알루론산염 단독으로 제조 가능하지만, 활용 분야에 따라 당 업계에서 통상적으로 이용되는 수용성이며 저분자량인 담체 또는 부형제 성분들을 추가로 포함할 수 있고, 그 종류 및 함량 범위가 특별히 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시 예 1: 전기 방사에 의한 히알루론산염 나노 파브릭 시트 제조
전기방사 장치(NE300, Inovenso Co., Turkey)를 사용하여 Tension, Folw Rate 및 Distance를 하기 표 1과 같이 설정한 후 히알루론산염 분자량과 수용액 농도의 조건을 변경하여 방사하였다.
| 실시예 | 분자량 | 수용액 농도 (Wt.%) | 점도*
(cPs) |
전기 방사 조건 | 시트 형성 여부 | ||
| Tension (kV) | Flow Rate (mL/h) | Distance (cm) |
|||||
| 1-1 | 5kDa | 10 | 430 | 30 | 10~30 | 10~15 | X |
| 35 | X | ||||||
| 1-2 | 20 | 1080 | 30 | 10~30 | 10~15 | O | |
| 35 | O | ||||||
| 1-3 | 30 | 2610 | 30 | 10~30 | 10~15 | O | |
| 35 | O | ||||||
| 1-4 | 10kDa | 10 | 760 | 30 | 10~30 | 10~15 | X |
| 35 | X | ||||||
| 1-5 | 20 | 1750 | 30 | 10~30 | 10~15 | O | |
| 35 | O | ||||||
| 1-6 | 30 | 4280 | 30 | 10~30 | 10~15 | O | |
| 35 | O | ||||||
| 1-7 | 50kDa | 5 | 11,910 | 30 | 10~30 | 10~15 | O |
| 35 | O | ||||||
| 1-8 | 10 | 16,610 | 30 | 10~30 | 10~15 | X | |
| 35 | X | ||||||
| 1-9 | 20 | 22,820 | 30 | 10~30 | 10~15 | X | |
| 35 | X | ||||||
| 1-10 | 0.1MDa | 1 | 80 | 30 | 10~30 | 10~15 | X |
| 35 | X | ||||||
| 1-11 | 5 | 48,740 | 30 | 10~30 | 10~15 | X | |
| 35 | X | ||||||
| 1-12 | 10 | 87,210 | 30 | 10~30 | 10~15 | X | |
| 35 | X | ||||||
* 점도 값은 점도계 (DV2TRV TJO, Brookfield Engineering Labs Inc., USA)를 사용하여 12rpm, 30sec, 25℃에서 측정표 1로부터, 분자량 5kDa ~ 50kDa까지 전기 방사로 시트 제조가 가능한 것을 확인하였으며, 히알루론산염 농도 또는 분자량에 따라 고물성의 나노 파이버 형태의 시트부터 일부 dot 형태가 함유되어 물성이 약한 시트가 제조됨을 알 수 있었다 (도 1).
실시 예 2: 전기 방사에 의한 히알루론산염 나노 파브릭 시트 제조
표 2의 히알루론산염 수용액 조성으로 전기방사를 30 Tension (kV), 10~30 Flow Rate (mL/h), 10~15 Distance (cm)의 조건 하에서 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
| 실시예 | 초저분자 | 중분자 | HA 용액 점도 (cPs) |
시트 형성여부 | ||
| HA 분자량 (Da) | 중량% | HA 분자량 (Da) | 중량% | |||
| 2-1 | 5,000 | 100 | - | - | 1,080 | O |
| 2-2 | 5,000 | 88.9 | 1 × 105 | 11.1 | 7,400 | O |
| 2-3 | 5,000 | 81.5 | 1 × 105 | 18.5 | 16,100 | X |
| 2-4 | 5,000 | 88.9 | 1 × 106 | 11.1 | 12,400 | O |
| 2-5 | 5,000 | 81.5 | 1 × 106 | 18.5 | 24,700 | X |
| 2-6 | 10,000 | 100 | - | - | 1,750 | O |
| 2-7 | 10,000 | 98.1 | 1 × 105 | 1.9 | 5,300 | O |
| 2-8 | 10,000 | 96.3 | 1 × 105 | 3.7 | 6,233 | O |
| 2-9 | 10,000 | 98.1 | 1 × 106 | 1.9 | 8,400 | O |
| 2-10 | 10,000 | 96.3 | 1 × 106 | 3.7 | 13,240 | O |
| 2-11 | 50,000 | 100 | - | - | 11,910 | O |
| 2-12 | 50,000 | 98.1 | 1 × 105 | 1.9 | 14,700 | O |
| 2-13 | 50,000 | 96.3 | 1 × 105 | 3.7 | 21,300 | X |
| 2-14 | 50,000 | 98.1 | 1 × 106 | 1.9 | 19,700 | X |
표 2로부터 5×103 Da, 1×104Da, 및 5×104Da의 히알루론산염을 단독으로 사용하거나, 중량평균 분자량 5×103~5×104 Da 히알루론산염의 함량이 88.9~98.1 중량%, 중량평균 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산염의 함량이 1.9~11.1 중량%, 용액의 점도가 1,000~15,000 cPs인 경우 히알루론산염 나노 파브릭 시트 형성이 가능함을 알 수 있었다.
실험예 1. 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 미세 구조 확인
현미경 (CX33RTFS2, Olympus Corporation., Korea)을 사용하여 전기 방사에 의한 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 미세 구조를 확인하였다(도 1). 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 경우, 히알루론산염 분자량과 농도에 따라 고물성의 나노 파이버(실시예 2-4) 혹은 저물성의 dot 구조(실시예 2-6, 2-11)를 확인할 수 있었다.
실험예 2. 경피 흡수율 평가 및 인장강도 측정
경피 흡수율 평가 시험은 "생체의 피부흡수시험 가이드라인"에 따라 프란츠 디퓨젼 셀(Franz diffusion cell, 유효면적: 0.64 ㎠, 수용칸의 부피: 5 ㎖) 장비(Logan Instruments, New Jersey, USA)를 사용하여 싱크 조건(sink condition)하에서 피부 투과 시험을 실시하였다.
피부 투과시험에 사용 된 수용상은 pH 7.4의 인산 완충 식염수(Phosphate buffered saline, PBS)를 사용하였다. 준비된 인체 피부의 표피층(1.5 cm x 1.5cm)을 수용칸(receptor chamber) 위에 각질층(stratum corneum)이 위로 위치하도록 하여 위치시키고, 공여칸(donor chamber)을 덮어 클램프로 고정시킨 후, 수용상을 프란츠 디퓨젼 셀에 채우고 32±1℃ 로 유지시켜 히알루론산 시트 용해액 100 ㎕를 일정하게 공여부위에 도포하여 투과 실험을 실시하였다. 투과 실험 실시 후 1시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간 경과 시 수용상 5 ml을 채취 및 분석하고, 새로운 인산 완충 식염수로 보충하였다.
또한 추가적인 정성 분석을 위해 Fudala, Rafal, et al.와 de Belder, Anthony N. et al.의 방법을 참조로 (Photobiology B: Biology 104.3 (2011), Carbohydrate Research 44.2 (1975)) 형광 현미경을 사용하여 동일한 투과시험 조건 하에서 3시간 경과에 따른 히알루론산 부직포(실시예 2-4)가 피부 투과되는 것을 확인하였다 (도 2).
인장강도 측정의 경우 실시예 2에서 제조된 히알루론산염 시트의 인장강도를 측정하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 인장강도는 길이가 15cm, 너비가 2.5cm인 시료를 시험지그에 장착하고, 크로스헤드 속도를 2㎜/min로 하여 만능재료시험기를 이용하여 측정하였다.
| 실시예 | HA 분자량 및 함량 | 인장강도 (MPa) |
경피 흡수율 |
| 2-1 | 초저분자량(5,000Da) 100중량% | 2.14 | 92.81% |
| 2-2 | 초저분자량(5,000Da) 88.9중량%, 중분자량(1 × 105Da) 11.1중량% | 8.43 | 86.08% |
| 2-4 | 초저분자량(5,000Da) 88.9중량%, 중분자량(1 × 106Da) 11.1중량% | 10.91 | 83.11% |
| 2-6 | 초저분자량(10,000Da) 100중량% | 2.52 | 90.72% |
| 2-7 | 초저분자량(10,000Da) 98.1중량%, 중분자량(1 × 105Da) 1.9중량% | 5.32 | 84.65% |
| 2-8 | 초저분자량(10,000Da) 96.3중량%, 중분자량(1 × 105Da) 3.7중량% | 8.36 | 80.97% |
| 2-9 | 초저분자량(10,000Da) 98.1중량%, 중분자량(1 × 106Da) 1.9중량% | 6.07 | 81.66% |
| 2-10 | 초저분자량(10,000Da) 96.3중량%, 중분자량(1 × 106Da) 3.7중량% | 9.13 | 78.23% |
| 2-11 | 초저분자량(50,000Da) 100중량% | 3.08 | 87.34% |
| 2-12 | 초저분자량(50,000Da) 98.1중량%, 중분자량(1 × 105Da) 1.9중량% | 8.49 | 77.70% |
5×103Da, 1×104Da, 또는 5×104Da의 히알루론산염을 단독으로 사용하여 제조한 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 경피 흡수율은 87.34~92.81%로 경피흡수율이 높지만, 인장강도 측정값은 2.14~3.08 Mpa로서 물성이 좋지 않아, 타발, 포장 등 후 가공시 시트가 손상되는 문제점이 있었다. 반면, 초저분자 및 중분자 히알루론산을 혼합하여 제조한 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 경우 경피 흡수율 77.70~86.08%, 인장강도 측정값 5.32~10.91 Mpa로 경피흡수율 뿐만 아니라 물성이 우수하여 피부 외용제용 마스크 패치, 안과용 또는 점막용 약물전달 시스템 전달체 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
특히 혼합하는 중분자 히알루론산염의 분자량이 낮을수록 경피 흡수율이 증가하는 반면, 인장강도가 낮아지는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 히알루론산염 나노 파브릭 시트는 기계적 물성도 우수하므로 피부 외용제용 마스크 패치, 안과용 또는 점막용 약물전달 시스템 전달체 등의 다양한 용도로 적용이 가능하다.
Claims (7)
- 정제수 단독 용매를 사용한 전기방사로 제조된 직경 0.3~5㎛의 히알루론산염 파이버로 이루어진 히알루론산염 나노 파브릭 시트.
- 경피 흡수율이 77.70~86.08%이고, 인장강도가 5.32~10.91Mpa 인 히알루론산염 나노 파브릭 시트.
- 제2항에 있어서, 상기 히알루론산염은 중량평균 분자량 5×103~5×104 Da의 히알루론산염 88.9~98.1중량% 및 중량평균 분자량 1×105 ~ 1×106Da의 히알루론산염 1.9~11.1중량%로 구성된 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트.
- 제2항에 있어서, 상기 히알루론산염 시트는 피부 외용제용 마스크 패치, 안과용 또는 점막용 약물전달시스템 전달체 용도인 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트.
- (a) 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산염 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산염을 혼합하고, 물로 용해시켜 히알루론산염 수용액을 제조하는 단계; 및(b) 히알루론산염 수용액을 전기방사하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 중량평균 분자량이 5×103~5×104 Da인 히알루론산염 및 중량평균 분자량이 1×105 ~ 1×106Da인 히알루론산염의 중량비는 88.9~98.1중량% : 1.9~11.1중량%인 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 히알루론산염 수용액의 점도는 1,000~15,000 cPs인 것을 특징으로 하는 히알루론산염 나노 파브릭 시트의 제조방법.
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