WO2023189627A1 - フローセル、および測定方法 - Google Patents

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WO2023189627A1
WO2023189627A1 PCT/JP2023/010195 JP2023010195W WO2023189627A1 WO 2023189627 A1 WO2023189627 A1 WO 2023189627A1 JP 2023010195 W JP2023010195 W JP 2023010195W WO 2023189627 A1 WO2023189627 A1 WO 2023189627A1
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WO
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wall surface
opposing wall
flow cell
flow
main body
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/010195
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English (en)
French (fr)
Inventor
尚志 山本
敬之 西
優香 小林
昌孝 長谷川
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
    • G01N21/03—Cuvette constructions
    • G01N21/05—Flow-through cuvettes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering

Definitions

  • the technology of the present disclosure relates to a flow cell and a measurement method.
  • Flow cells are known that have a flow path through which fluid flows and are used to measure physical property data of substances present in the fluid.
  • Some flow cells include an optical system that collects light for measuring physical property data and captures return light from a substance irradiated with the measurement light.
  • the fluid is, for example, a cell culture solution containing a cell product such as an antibody as a substance
  • the physical property data is, for example, Raman spectrum data.
  • JP-A No. 2020-511635 discloses a flow cell that includes a ball lens as an optical system.
  • the ball lens is placed in an orifice provided in a wall that forms a flow path.
  • the measurement light output surface of the ball lens is in contact with the fluid flowing through the channel.
  • Claim 13 of PCT Publication No. 2020-511635 describes that the main body of the flow cell having a flow path may contain a resin (referred to as polymer in PCT Publication No. 2020-511635). Additionally, in paragraph [0037] and Figure 3 of Japanese Patent Publication No. 2020-511635, it is stated that the wall surface of the flow channel facing the optical system should be covered with metal in order to prevent the main body of the flow cell from having an adverse effect on the physical property data. Are listed.
  • Japanese Patent Application Publication No. 2020-511635 proposes covering the wall of the flow channel facing the optical system with metal as a measure to prevent the main body of the flow cell from having an adverse effect on physical property data.
  • simply covering the wall surface of the flow channel facing the optical system with metal was insufficient as a measure to prevent the main body of the flow cell from adversely affecting physical property data.
  • One embodiment of the technology of the present disclosure provides a flow cell and a measurement method that can reduce the negative influence of the main body on physical property data compared to conventional methods.
  • the flow cell of the present disclosure is a main body having a flow path through which a fluid containing a substance whose physical property data is to be measured flows, the main body containing resin and a part of a wall forming the flow path, and the flow cell having physical property data.
  • an optical system for condensing measurement light the optical system having an output surface of the measurement light in contact with a fluid flowing through a flow path, and at least a part of an opposing wall surface that is a wall surface facing the optical system among the wall surfaces; , and at least a portion of the side wall surface, which is a wall surface interposed between the opposing wall surface and the optical system, is covered with metal.
  • the area of the metal covering the opposing wall surface is preferably larger than the irradiation area of the measurement light on the opposing wall surface.
  • the surface roughness of the opposing wall surface is preferably 1.6 ⁇ m or less.
  • the opposing wall surface is a curved surface convex downward.
  • the flow rate of the fluid flowing through the channel is 200 cc/min or more, and when the distance between the first point intersecting the optical axis on the exit surface and the second point intersecting the optical axis on the opposing wall surface is L, L ⁇ 1. Preferably, it is 5 mm.
  • d 0.6 mm and L ⁇ 2.1 mm.
  • At least a portion of the main body is transparent so that the fluid flowing through the flow path can be visually recognized from the outside.
  • the transparent portion is preferably a portion that is not irradiated with measurement light.
  • the size of the transparent portion is preferably larger than L.
  • the outline of the cross-sectional shape of the flow path viewed from the direction of fluid flow is a curved line.
  • the resin content in the main body is preferably 95% or more.
  • the physical property data is Raman spectrum data.
  • the flow cell of the present disclosure is a main body having a flow path through which a fluid containing a substance whose physical property data is to be measured flows, the main body containing resin and a part of a wall surface forming the flow path, An optical system for condensing measurement light of data, the optical system having an output surface of the measurement light in contact with a fluid flowing in a flow path, and a first point intersecting the optical axis on the output surface, and a point on the output surface for converging the measurement light. If the distance to the optical position is d, and the distance between the first point and the second point intersecting the optical axis on the opposing wall surface, which is the wall surface facing the optical system, is L, then (L/d) ⁇ It is 3.5.
  • the measurement method of the present disclosure measures physical property data using the flow cell described above.
  • the fluid is a cell culture medium.
  • the cell culture medium preferably contains cell products as substances.
  • the cell culture solution is preferably obtained from a culture tank during culture. Moreover, it is preferable that cells are removed from the cell culture solution.
  • FIG. 2 is a diagram showing how Raman spectrum data of substances present in a cell culture solution obtained from a culture tank during cultivation is being measured.
  • FIG. 2 is an exploded perspective view of a flow cell.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of a flow cell.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of a flow cell. It is a figure which shows the relationship between the metal covering an opposing wall surface, and the excitation light on an opposing wall surface.
  • FIG. 3 is a cross-sectional view of a flow cell according to a second embodiment.
  • FIG. 3 is a perspective view of a flow cell according to a third embodiment.
  • 1 is a table summarizing various items of conditions of Examples and Comparative Examples. 1 is a table summarizing various evaluation items of Examples and Comparative Examples.
  • the measurement system 2 includes a flow cell 10 and a Raman spectrometer 11.
  • the measurement system 2 is incorporated into, for example, a cell culture section 12 in a manufacturing system for a biopharmaceutical drug substance.
  • the cell culture section 12 has a culture tank 13 and a cell removal filter 14.
  • a cell culture solution 15 is stored in the culture tank 13 .
  • Antibody producing cells 16 are seeded in the culture tank 13, and the antibody producing cells 16 are cultured in the cell culture medium 15.
  • the antibody-producing cells 16 are, for example, cells established by integrating an antibody gene into a host cell such as a Chinese hamster ovary cell (CHO (Chinese Hamster Ovary) cell).
  • Antibody-producing cells 16 produce immunoglobulins, that is, antibodies 17 during the culture process. Therefore, not only antibody-producing cells 16 but also antibodies 17 are present in the cell culture medium 15.
  • the antibody 17 is, for example, a monoclonal antibody, and serves as an active ingredient of a biopharmaceutical. Note that the antibody 17 is an example of a "substance” and a "cell product" according to the technology of the present disclosure.
  • a first delivery path 18 is connected to the culture tank 13.
  • a cell removal filter 14 is disposed in the first delivery path 18 .
  • the cell removal filter 14 captures the antibody-producing cells 16 in the cell culture solution 15 using a filter membrane (not shown) using, for example, a tangential flow filtration (TFF) method, and removes the antibody-producing cells 16 from the cell culture solution 15. except for. Further, the cell removal filter 14 allows the antibody 17 to pass therethrough. Therefore, the cell culture solution 15 mainly containing the antibody 17 flows downstream of the cell removal filter 14 in the first delivery path 18 .
  • the cell culture fluid 15 from which the antibody-producing cells 16 have been removed by the cell removal filter 14 is called a culture supernatant.
  • the cell culture fluid 15 from which the antibody-producing cells 16 have been removed by the cell removal filter 14 will be referred to as a culture supernatant fluid 15A.
  • the culture supernatant 15A is an example of a "fluid" according to the technology of the present disclosure.
  • the culture supernatant 15A also contains cell-derived proteins, cell-derived DNA (Deoxyribonucleic acid), contaminants such as aggregates of the antibody 17, or viruses.
  • Contaminants are also examples of “substances” and “cell products” according to the technology of the present disclosure.
  • viruses and the like are also examples of “substances” according to the technology of the present disclosure.
  • the flow cell 10 is connected to the first delivery path 18 on the downstream side of the cell removal filter 14.
  • the culture supernatant 15A from the first delivery path 18 flows into the flow cell 10 as indicated by arrow FD.
  • a delivery pump (not shown) is provided downstream of the cell removal filter 14 in the first delivery path 18 (between the cell removal filter 14 and the flow cell 10).
  • the delivery pump delivers the culture supernatant 15A toward the flow cell 10 at a flow rate of 200 cc/min or more, for example, 300 cc/min.
  • a second delivery path 19 is also connected to the flow cell 10.
  • the culture supernatant 15A flowing into the flow cell 10 from the first delivery path 18 flows out into the second delivery path 19.
  • the second delivery path 19 is connected to a purification unit that purifies the antibody 17 from the culture supernatant 15A using, for example, a chromatography device, and sends the culture supernatant 15A from the flow cell 10 to the purification unit.
  • the first delivery path 18 may be connected to the purification section, and a branch path may be provided downstream of the cell removal filter 14 in the first delivery path 18. Then, the flow cell 10 may be connected to the branch path, and the culture supernatant 15A flowing through the flow cell 10 may be discarded.
  • the second delivery path 19 may be connected to the culture tank 13 and the culture supernatant liquid 15A flowing through the flow cell 10 may be returned to the culture tank 13.
  • the Raman spectrometer 11 is a device that evaluates substances using the characteristics of Raman scattered light.
  • the excitation light EL interacts with the substance to generate Raman scattered light having a wavelength different from that of the excitation light EL.
  • the wavelength difference between the excitation light EL and the Raman scattered light corresponds to the energy of molecular vibration of the substance. Therefore, Raman scattered light with different wave numbers can be obtained between substances with different molecular structures.
  • the excitation light EL is an example of "measurement light” according to the technology of the present disclosure. Note that it is preferable to use a Stokes line among a Stokes line and an anti-Stokes line as the Raman scattered light.
  • the Raman spectrometer 11 is composed of a sensor section 25 and an analyzer 26.
  • the sensor section 25 has its tip connected to the flow cell 10 .
  • the sensor section 25 emits excitation light EL from an exit at its tip.
  • the culture supernatant 15A flowing within the flow cell 10 is irradiated with the excitation light EL.
  • Raman scattered light is generated by the interaction of this excitation light EL with the antibody 17 and the like in the culture supernatant 15A.
  • the sensor unit 25 receives the Raman scattered light and outputs the received Raman scattered light to the analyzer 26 .
  • a laser beam was used as the excitation light EL, the output of the laser beam was 500 mW, the center wavelength was 785 nm, the irradiation time was 1 second, and the number of integrations was 10 times. Further, the diameter of the laser beam was set to 3.50 mm.
  • the analyzer 26 generates Raman spectrum data 27 by decomposing the Raman scattered light into each wave number and deriving the intensity of the Raman scattered light for each wave number.
  • the Raman spectrum data 27 is an example of "physical property data" according to the technology of the present disclosure.
  • the analyzer 26 is connected to an information processing device (not shown) through a computer network such as a LAN (Local Area Network) so as to be able to communicate with it.
  • the analyzer 26 transmits the generated Raman spectrum data 27 to the information processing device.
  • the information processing device is, for example, a personal computer.
  • the information processing device derives the concentration or composition ratio of the antibody 17, etc. in the culture supernatant 15A based on the Raman spectrum data 27 from the analyzer 26, and displays the results on the display.
  • the Raman spectrum data 27 is data in which the intensity of Raman scattered light for each wave number is registered.
  • the Raman spectrum data 27 is data derived from the intensity of scattered light in the wave number range of 500 cm -1 to 3000 cm -1 in steps of 1 cm -1 .
  • the graph G shown at the bottom of the Raman spectrum data 27 is a graph in which the intensity of the Raman spectrum data 27 is plotted for each wave number and connected by a line.
  • the measurement system 2 causes the culture supernatant 15A obtained from the culture tank 13 in which the antibody-producing cells 16 are being cultured to flow into the flow cell 10. Then, by irradiating the culture supernatant 15A flowing through the flow cell 10 with excitation light EL through the sensor section 25, Raman spectrum data 27 of the antibody 17, etc. in the culture supernatant 15A is measured.
  • the flow cell 10 includes a main body 35, a ball lens 36, a lens holder 37, and a sensor connector 38.
  • the main body 35 is a cylindrical member having a linear channel 39 with a circular cross section at the center thereof.
  • Main body 35 includes resin.
  • the resin content in the main body 35 is 95% or more.
  • the resin content is, for example, 99%, and the main body 35 is entirely made of resin.
  • the resin is, for example, a polyolefin resin.
  • a first connecting portion 40 and a second connecting portion 41 in the shape of a cylindrical boss are provided.
  • the first connecting portion 40 has an inlet 42 of the flow path 39
  • the second connecting portion 41 has an outlet 43 of the flow path 39.
  • the direction parallel to the channel 39 from the inlet 42 to the outlet 43 is the flow direction FD of the culture supernatant 15A.
  • the direction FD is an example of a "direction in which fluid flows" according to the technology of the present disclosure. Since the flow path 39 has a circular cross-section as described above, the outline of the cross-sectional shape of the flow path 39 when viewed from the direction FD is a curved line (see also FIG. 4). In other words, the flow path 39 when viewed from the direction FD has a shape without corners.
  • the first connecting portion 40 and the second connecting portion 41 are parallel threads or tapered threads.
  • a sterile connector 44 provided at one end of the first delivery path 18 is attached to the first connection portion 40 in a liquid-tight manner.
  • a sterile connector 45 provided at one end of the second delivery path 19 is attached to the second connection portion 41 in a liquid-tight manner.
  • a lens housing hole 46 is formed at the center of the peripheral surface of the main body 35.
  • the ball lens 36 is accommodated in the lens accommodation hole 46.
  • the lens housing hole 46 penetrates the flow path 39 (see FIG. 3, etc.).
  • the ball lens 36 is literally a spherical lens, and is made of quartz glass, for example.
  • the ball lens 36 collects the excitation light EL from the sensor section 25 and takes into the sensor section 25 Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the antibody 17 etc. in the culture supernatant 15A. .
  • the ball lens 36 is an example of an "optical system" according to the technology of the present disclosure.
  • the lens holder 37 has a substantially cylindrical shape with a slightly tapered tip.
  • the tip of the lens holder 37 is inserted into the lens housing hole 46 (see FIG. 3, etc.).
  • the tip of the lens holder 37 contacts the ball lens 36 housed in the lens housing hole 46 .
  • the lens presser 37 presses the ball lens 36 within the lens housing hole 46 so that it does not move.
  • the sensor part connector 38 has a cylindrical shape that is one size larger than the lens holder 37.
  • a lens holder 37 is press-fitted into the sensor section connector 38 (see FIG. 3, etc.). That is, the lens holder 37 is an inner cylinder, and the sensor connector 38 is an outer cylinder.
  • the sensor connector 38 is integrated with the main body 35 by, for example, adhesive bonding or thermal welding.
  • the tip of the sensor section 25 is detachably connected to the sensor section connector 38 (see FIG. 3).
  • the lens holder 37 and the sensor connector 38 like the main body 35, contain resin with a content of 95% or more. Note that the lens holder 37 and the sensor section connector 38 may be integrated. Furthermore, the sensor section connector 38 may be detachable from the main body 35.
  • the ball lens 36 is seated in the orifice 50.
  • the orifice 50 is formed on the wall surface 51 of the flow path 39 corresponding to the lens housing hole 46, and is a connection port between the flow path 39 and the lens housing hole 46.
  • the orifice 50 is an example of "a part of the wall surface" according to the technology of the present disclosure.
  • the orifice 50 is liquid-tightly closed by the ball lens 36. Specifically, the contact portion between the ball lens 36 and the orifice 50 is sealed with resin, wax, solder, or the like. Alternatively, an O-ring, a gasket, or the like is inserted between the ball lens 36 and the orifice 50. This can prevent the culture supernatant 15A flowing through the channel 39 from leaking into the lens accommodation hole 46.
  • the wall surface 51 forming the flow path 39 includes an opposing wall surface 51A facing the ball lens 36, and a side wall surface 51B interposed between the opposing wall surface 51A and the ball lens 36.
  • the width of the opposing wall surface 51A in the direction FD is the same as the diameter of the ball lens 36.
  • the opposing wall surface 51A is a lower half area of the flow path 39 when the side where the ball lens 36 is arranged is the upper side.
  • the width of the side wall surface 51B in the direction FD is the same as the diameter of the ball lens 36.
  • the side wall surface 51B is a wall surface 51 extending from the opposing wall surface 51A to the orifice 50, and is an upper half region of the flow path 39.
  • the cross-sectional shape of the flow path 39 when viewed from the direction FD is circular. Therefore, in the flow path 39, when the side on which the ball lens 36 is disposed is the upper side and the side of the opposing wall surface 51A is the lower side, the opposing wall surface 51A is a curved surface convex downward.
  • the metal 53 is a thin film of aluminum, copper, gold, etc., and is formed on the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B by plating. The metal 53 continues without interruption from the opposing wall surface 51A to the side wall surface 51B in front of the orifice 50.
  • the surface roughness (arithmetic mean roughness) Ra of the opposing wall surface 51A is 6.4 ⁇ m or less (Ra ⁇ 6.4 ⁇ m), preferably 1.6 ⁇ m or less (Ra ⁇ 1.6 ⁇ m).
  • the surface roughness Ra of the side wall surface 51B is also 6.4 ⁇ m or less, preferably 1.6 ⁇ m or less.
  • the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B are subjected to a smoothing process such as polishing in order to set the surface roughness Ra to a target value.
  • a smoothing process such as polishing
  • the surface roughness Ra is a value measured in accordance with JIS B 0601-2001 defined by the Japanese Industrial Standards.
  • the point on the exit surface 52 of the ball lens 36 that intersects with the optical axis OA is defined as a first point P1, and the point that intersects with the optical axis OA on the opposing wall surface 51A as a second point P2.
  • L be the distance between the first point P1 and the second point P2. In that case, L ⁇ 1.5 mm. Therefore, the Reynolds number Re near the exit surface 52 and the opposing wall surface 51A of the ball lens 36 is determined when the flow rate of the culture supernatant 15A flowing into the flow path 39 is 200 cc/min or more as shown in FIG.
  • the viscosity of the liquid 15A is 0.001 Pa ⁇ s, which is the same as water, the viscosity is 2300 or more (Re ⁇ 2300). Therefore, turbulence occurs in the culture supernatant 15A flowing near the exit surface 52 of the ball lens 36 and the opposing wall surface 51A.
  • the excitation light EL emitted from the exit surface 52 of the ball lens 36 is focused at a focusing position FP within the flow path 39.
  • the condensing position FP is determined by the diameter, refractive index, focal length, etc. of the ball lens 36. In this case, the condensing position FP is dot-like.
  • the excitation light EL that has passed through the condensing position FP spreads conically from the condensing position FP toward the opposing wall surface 51A, and is finally irradiated onto the opposing wall surface 51A.
  • Reference numeral 60 indicates an irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A.
  • the irradiation area 60 is a circle centered on the optical axis OA.
  • the diameter of this irradiation area 60 is smaller than the width in the direction FD of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A.
  • the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is larger than the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A (area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A>the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A).
  • a measurement system 2 consisting of a flow cell 10 and a Raman spectrometer 11 is incorporated into a cell culture section 12.
  • the first connecting portion 40 is connected to the first sending path 18, the second connecting portion 41 is connected to the second sending path 19, and the sensor portion 25 of the Raman spectrometer 11 is connected to the sensor portion connector 38.
  • Ru A culture supernatant 15A obtained from the culture tank 13 in which the antibody-producing cells 16 are being cultured is flowed into the channel 39 of the flow cell 10.
  • the culture supernatant 15A flowing through the channel 39 is irradiated with excitation light EL via the sensor section 25 and the ball lens 36.
  • the excitation light EL is focused at a focusing position FP within the flow path 39.
  • Raman scattered light is generated by the interaction between the excitation light EL and the antibody 17, etc. in the culture supernatant 15A.
  • the Raman scattered light is taken into the sensor section 25 by the ball lens 36, and is output from the sensor section 25 to the analyzer 26.
  • the Raman scattered light is converted into Raman spectrum data 27 by an analyzer 26.
  • the excitation light EL emitted from the exit surface 52 of the ball lens 36 is also irradiated onto the opposing wall surface 51A beyond the condensing position FP. Furthermore, the excitation light EL is also irradiated onto the side wall surface 51B interposed between the opposing wall surface 51A and the ball lens 36.
  • the resin content in the main body 35 is 95% or more.
  • the intensity of the Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the resin is relatively high. Therefore, if left as is, the Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the resin on the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B will cause the excitation light EL to be originally measured and the antibodies 17, etc. in the culture supernatant 15A to be separated from each other.
  • the Raman scattered light generated by the interaction is drowned out. That is, the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 due to the Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the antibody 17 etc. in the culture supernatant 15A is significantly reduced.
  • the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 due to the Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the antibodies 17, etc. in the culture supernatant 15A can be maintained at a higher level. Therefore, it is possible to reduce the negative influence of the main body 35 on the Raman spectrum data 27 compared to the conventional case.
  • the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is larger than the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A. Therefore, the excitation light EL is irradiated onto the resin on the opposing wall surface 51A, and it is possible to reduce the possibility that Raman scattered light will occur due to the interaction between the excitation light EL and the resin on the opposing wall surface 51A.
  • the surface roughness of the opposing wall surface 51A is 1.6 ⁇ m or less. Therefore, the excitation light EL and the Raman scattered light are diffused by the opposing wall surface 51A, and by extension, the metal 53 covering the opposing wall surface 51A, thereby reducing the possibility that the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 will decrease. .
  • the opposing wall surface 51A is a curved surface convex downward. Since the opposing wall surface 51A serves as a reflecting surface that directs the Raman scattered light toward the ball lens 36, the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 can be further improved.
  • the flow rate of the culture supernatant 15A flowing through the channel 39 is 200 cc/min or more.
  • L is the distance between the first point P1 that intersects with the optical axis OA on the exit surface 52 of the ball lens 36 and the second point P2 that intersects with the optical axis OA on the opposing wall surface 51A.
  • L 1.5 mm. Therefore, as described above, turbulence occurs in the culture supernatant 15A flowing near the exit surface 52 of the ball lens 36 and the opposing wall surface 51A. Therefore, the concentration of components in the culture supernatant 15A near the exit surface 52 of the ball lens 36 and the opposing wall surface 51A is reduced, and the measurement stability of the Raman spectrum data 27 can be improved.
  • the outline of the cross-sectional shape of the flow path 39 when viewed from the flow direction FD of the culture supernatant 15A is a curved line. For this reason, it is possible to reduce the possibility that air bubbles will be generated that will impede the flow of the culture supernatant 15A.
  • the resin content in the main body 35 is 95% or more.
  • the intensity of the Raman scattered light generated by the interaction between the excitation light EL and the resin becomes higher, so that the effect of covering the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B with the metal 53 can be further exhibited.
  • the flow cell 10 can be used for single use.
  • the heat insulation of the main body 35 can be improved, and the culture supernatant 15A flowing through the channel 39 can be prevented from being altered by temperature.
  • Raman scattered light easily reflects information derived from the functional groups of amino acids in proteins. Therefore, by using the Raman spectrum data 27 as the physical property data as in this example, physical property values such as the concentration of the antibody 17, which is a protein, can be derived with high precision.
  • Biopharmaceuticals containing antibody 17, a cell product are called antibody drugs and are widely used to treat chronic diseases such as cancer, diabetes, and rheumatoid arthritis, as well as rare diseases such as hemophilia and Crohn's disease. ing. Therefore, according to this example, in which the culture supernatant liquid 15A, which is the source of the antibody drug obtained from the culture tank 13 in which antibody-producing cells 16 are being cultured, is used as the fluid, it is widely used in the treatment of various diseases. It can promote the development of antibody drugs.
  • the culture supernatant 15A obtained from the culture tank 13 during culture is used as the fluid. Therefore, the Raman spectrum data 27 can be measured while continuing to culture the antibody-producing cells 16 in the culture tank 13. Further, the cell culture medium is a culture supernatant liquid 15A from which the antibody-producing cells 16 have been removed. Therefore, the Raman spectrum of antibody 17, etc., which is a cell product, can be detected with high accuracy.
  • the flow cell 70 of the second embodiment includes a main body 72 in which a flow path 71 as described below is formed. That is, when the distance between the first point P1 that intersects the optical axis OA on the above-mentioned exit surface 52 and the condensing position FP of the excitation light EL is d, (L/d) ⁇ 3.5 It is.
  • the distance L from the emission surface 52 to the opposing wall surface 51A is set larger than the distance d from the emission surface 52 to the light collection position FP, the light intensity of the excitation light EL reaching the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B is weakened. be able to. Therefore, it is possible to further reduce the negative influence of the main body 72 on the Raman spectrum data 27 than in the past.
  • the distance L from the emission surface 52 to the opposing wall surface 51A may be further increased. Therefore, preferably (L/d) ⁇ 4.7, more preferably (L/d) ⁇ 10, still more preferably (L/d) ⁇ 30, even more preferably (L/d) ⁇ 50. .
  • the distance L is increased, the main body 72 and, by extension, the flow cell 70 become larger, and the handling properties of the flow cell 70 deteriorate. For this reason, it is not a good idea to blindly increase the distance L.
  • At least a portion of the opposing wall surface 51A and at least a portion of the side wall surface 51B do not need to be covered with the metal 53.
  • a flow cell 80 according to the third embodiment is the same as the flow cell 10 according to the first embodiment, except that a transparent window 81 is attached to the main body 35.
  • the transparent window 81 is an example of a "transparent part" according to the technology of the present disclosure.
  • the transparent window 81 is fitted into an opening 82 formed in a portion of the main body 35 that is not irradiated with the excitation light EL.
  • the opening 82 communicates from the peripheral surface of the main body 35 to the wall surface 51 of the flow path 39 . Therefore, the back surface of the transparent window 81 constitutes a part of the flow path 39.
  • the transparent window 81 is made of a resin having a visible light transmittance of, for example, 95% or more, and allows the culture supernatant liquid 15A flowing through the channel 39 to be visually recognized from the outside.
  • the portion that is not irradiated with the excitation light EL is specifically a portion other than the portion corresponding to the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B.
  • a portion on the first connection portion 40 (not shown) side when viewed from the sensor portion connector 38 and the like is illustrated as a portion that is not irradiated with the excitation light EL.
  • the transparent window 81 has a rectangular shape when the main body 35 is viewed from the side. Further, the cross-sectional shape of the transparent window 81 when viewed from the direction FD is fan-shaped.
  • the length WL of the short side of the transparent window 81 is longer than the distance L between the first point P1 and the second point P2 (WL>L). In other words, the size of the transparent window 81 is larger than the distance L.
  • the length WL is an example of the "size of the transparent portion" according to the technology of the present disclosure.
  • the main body 35 is transparent, and the culture supernatant 15A flowing through the channel 39 can be visually recognized from the outside. Therefore, it is possible to visually check whether bubbles are generated in the flow path 39 that may obstruct the flow of the culture supernatant liquid 15A. If bubbles are generated, measures can be taken to release the bubbles from the channel 39, such as tapping the flow cell 80 or temporarily increasing the flow rate of the culture supernatant 15A.
  • the transparent part is the part that is not irradiated with the excitation light EL. Therefore, it is possible to prevent the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 from decreasing due to the transparent portion.
  • the size of the transparent part is larger than the distance L. Therefore, the visibility of the culture supernatant liquid 15A flowing through the channel 39 can be improved.
  • the flow path 39 may be detected whether or not air bubbles are generated in the flow path 39 by photographing the flow path 39 with a camera through the transparent window 81 and analyzing the image taken by the camera. In this case, if bubbles are detected, the operator may be notified of this and/or the flow rate of the culture supernatant 15A may be automatically increased temporarily. Furthermore, if it is detected that bubbles are generated when measuring the Raman spectrum data 27, the measured Raman spectrum data 27 may be processed as error data.
  • the main body 35 may be entirely made of transparent resin, and the main body 35 may be entirely transparent. Furthermore, the transparent portion may be circular or elliptical.
  • the size of the transparent part in the case of a circular shape is the diameter of the circle, and the size of the transparent part in the case of an ellipse shape is the length of the minor axis of the ellipse.
  • the diameter of the ball lens 36 was 8 mm, the refractive index was 1.77, and the focal length was 4.60 mm. Further, the distance d between the first point P1 and the condensing position FP was set to 0.60 mm. Furthermore, the diameter of the excitation light EL incident on the ball lens 36 was set to 3.50 mm, and the flow rate of the culture supernatant 15A was set to 300 cc/min. Then, each example was evaluated by changing the distance L between the first point P1 and the second point P2, and by covering or not covering the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B with the metal 53. FIG.
  • FIG. 8 shows a table 90 summarizing various items of conditions such as the material of the main body 35, L/d, and the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A.
  • FIG. 9 shows a table 95 summarizing various evaluation items such as S/N ratio, handling performance, and fluid visibility of the Raman spectrum data 27.
  • S/N ratio in FIG. 9, "A” means excellent, “B” means good, “C” means fair, and "D” means poor.
  • Example 1 the material of the main body 35 is resin, the distance L is 1.5 mm, L/d is 2.5, the cross-sectional area of the flow path 39 as seen from the direction FD is 1.77 ⁇ 10 ⁇ 6 m 2 , and Reynolds The number Re is 4246.
  • the portion covered with the metal 53 is the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B, the diameter DE of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A is 0.69 mm, and the width in the direction FD of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is 0.69 mm. It is 3mm.
  • the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is 6.4 ⁇ m, and there is no transparent portion.
  • Example 1 The evaluation for Example 1 was "A” for S/N ratio of 70 to 75, "high” for insulation, “good” for handling, “good” for contamination resistance (easy disposal), and ease of fluid mix-up. was ⁇ high'' and fluid visibility was ⁇ not visible.''
  • the S/N ratio was "A” because the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B were covered with the metal 53.
  • the reason why the heat insulation property was "high” was because the material of the main body 35 was made of resin.
  • the reason why the handling property was "good” was because the distance L was 1.5 mm.
  • Example 2 is the same as Example 1 except that the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is 1.6 ⁇ m. In other words, in Example 2, the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is set to 1.6 ⁇ m or less.
  • the evaluation for Example 2 was the same as Example 1 except that the S/N ratio was 75-80. The reason why the S/N ratio is 75 to 80, which is improved from the S/N ratio of 70 to 75 in Example 1, is because the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is set to 1.6 ⁇ m, and the S/N ratio is improved from 70 to 75 in Example 1. This is due to smoothing 51A.
  • Example 3 is the same as Example 1 except that the transparent portion is omitted.
  • the evaluation for Example 3 was the same as Example 1 except that the S/N ratio was 65-70 and the fluid visibility was "good". The fluid visibility was ⁇ good'' because there were transparent parts.
  • Example 4 is an example in which the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is 1.6 ⁇ m and there is a transparent portion, that is, an example in which Examples 2 and 3 are combined.
  • the evaluation for Example 4 was the same as Example 1 except that the fluid visibility was "good”. This Example 4 is the best.
  • Example 5 is an example in which the distance L is 3 mm and the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B are not covered with the metal 53.
  • Example 5 is a case where L/d ⁇ 3.5.
  • the distance L is 3 mm
  • L/d is 5
  • the cross-sectional area of the flow path 39 is 7.07 ⁇ 10 ⁇ 6 m 2
  • the Reynolds number Re is 2123
  • the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A is 1. It is .83mm.
  • Example 5 The evaluation for Example 5 was the same as Example 1, except that the S/N ratio was 30 to 35, which was "C”, and the fluid miscibility was "low".
  • the reason why the fluid miscibility was "low” was because the distance L was 3 mm, and the Reynolds number Re was 2123.
  • Example 6 is an example in which the distance L is set to 8 mm, which is longer than 3 mm in Example 5. In other words, like Example 5, Example 6 is also a case where L/d ⁇ 3.5.
  • L/d is 13
  • the cross-sectional area of the flow path 39 is 5.02 ⁇ 10 ⁇ 5 m 2
  • the Reynolds number Re is 796
  • the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A is 5. .64mm.
  • Example 6 The evaluation for Example 6 was the same as Example 1, except that the S/N ratio was 40 to 45, which was "B”, and the fluid miscibility was "low".
  • Example 7 is an example in which the distance L is set to 20 mm, which is longer than 8 mm in Example 6. Like Example 5, Example 7 is also a case where L/d ⁇ 3.5. By setting the distance L to 20 mm, L/d is 33, the cross-sectional area of the flow path 39 is 3.14 ⁇ 10 ⁇ 4 m 2 , the Reynolds number Re is 318, and the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A is 14. It is .77mm.
  • Example 7 The evaluation for Example 7 was the same as Example 5, etc., except that the S/N ratio was 50 to 55, which was ⁇ B'', and the handling property was rated ⁇ poor.'' The reason why the S/N ratio was 50 to 55, which was improved from the S/N ratio of 40 to 45 in Example 6, was due to the lengthening of the distance L from 8 mm to 20 mm. The reason why the handling performance was "poor" was because the distance L was increased from 8 mm to 20 mm.
  • Example 8 is an example in which the distance L is 30 mm, which is longer than 20 mm in Example 7. Similarly to Example 5, Example 8 is also a case where L/d ⁇ 3.5.
  • L/d is 50
  • the cross-sectional area of the flow path 39 is 7.07 ⁇ 10 ⁇ 4 m 2
  • the Reynolds number Re is 212
  • the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A is 22. .38mm.
  • Example 8 The evaluation for Example 8 was the same as Example 7 except that the S/N ratio was 60 to 65 and was rated "B". The reason why the S/N ratio was 60 to 65, which was improved from the S/N ratio of 50 to 55 in Example 7, was due to the lengthening of the distance L from 20 mm to 30 mm.
  • Comparative Example 1 is an example in which the material of the main body 35 is not resin but metal, and the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B are not covered with the metal 53. The rest is the same as in Example 1.
  • the evaluation for Comparative Example 1 was "B” for S/N ratio of 65 to 70, “low” for insulation, “poor” for handling, “poor” for contamination resistance (easy disposal), and fluid mixability. was ⁇ high'' and fluid visibility was ⁇ not visible.''
  • Comparative Example 2 is an example in which the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B were not covered with the metal 53 in Example 1.
  • the evaluation for Comparative Example 2 was the same as Example 1 except that the S/N ratio was 0 to 5 and was rated "D". The reason why the S/N ratio was 0 to 5, which was significantly worse than 70 to 75 in Example 1, was because the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B were not covered with the metal 53.
  • Comparative Example 3 is an example in which the width of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is 0.5 mm, which is smaller than the diameter DE of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A, which is 0.69 mm.
  • Comparative Example 3 is a case where the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is set to be equal to or less than the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A.
  • Comparative Example 3 was the same as Example 1 except that the S/N ratio was 30 to 35 and was rated "C". The reason why the S/N ratio was 30 to 35, which was worse than the S/N ratio of 70 to 75 in Example 1, was because the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A was set to be less than or equal to the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A. Depends on what you did.
  • Comparative Example 4 is an example in which, in Example 1, only the opposing wall surface 51A was covered with the metal 53, and the side wall surface 51B was not covered with the metal 53.
  • the evaluation for Comparative Example 4 was the same as Example 1 except that the S/N ratio was 60 to 65 and was rated "B". The reason why the S/N ratio was 60 to 65, which was worse than the S/N ratio of 70 to 75 in Example 1, was because the side wall surface 51B was not covered with the metal 53.
  • Comparative Example 5 is an example in which the distance L was 4 mm in Example 1, and the side wall surface 51B was not covered with the metal 53.
  • L/d is 6.7
  • the cross-sectional area of the flow path 39 is 1.26 ⁇ 10 ⁇ 5 m 2
  • the Reynolds number Re is 1592
  • the diameter DE of the excitation light EL at the opposing wall surface 51A. is 2.59mm.
  • the width of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is 6 mm.
  • Comparative Example 5 The evaluation for Comparative Example 5 was the same as Example 1, except that the S/N ratio was 60 to 65, which was ⁇ B'', and the fluid miscibility was rated ⁇ low.'' The reason why the S/N ratio was 60 to 65, which was worse than the S/N ratio of 70 to 75 in Example 1, was because the side wall surface 51B was not covered with metal 53, as in Comparative Example 4. The reason why the fluid miscibility was "low” was because the distance L was 4 mm, and the Reynolds number Re was 1592.
  • the ratio has improved. Therefore, it was confirmed that by covering the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B with the metal 53, it is possible to reduce the negative influence of the main body 35 on the Raman spectrum data 27 compared to the conventional case.
  • the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A is larger than the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A.
  • the S/N ratio was improved compared to Comparative Example 3 where the irradiation area was below. Therefore, by making the area of the metal 53 covering the opposing wall surface 51A larger than the irradiation area of the excitation light EL on the opposing wall surface 51A, it is possible to reduce the possibility that the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 will decrease. It has been confirmed that it is possible.
  • Examples 2 and 4 in which the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is 1.6 ⁇ m have a better S/N ratio than Examples 1 and 3 in which the surface roughness Ra of the opposing wall surface 51A is 6.4 ⁇ m. It became. Therefore, it was confirmed that by setting the surface roughness of the opposing wall surface 51A to 1.6 ⁇ m or less, it is possible to reduce the possibility that the S/N ratio of the Raman spectrum data 27 would decrease. .
  • the entire surface of the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B may be covered with the metal 53. Not only the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B, but also the entire surface of the wall surface 51 forming the flow path 39 may be covered with the metal 53. Furthermore, the metal 53 may be interrupted between the opposing wall surface 51A and the side wall surface 51B.
  • the ball lens 36 is illustrated as an optical system, the optical system is not limited to this.
  • a hemispherical lens, a plano-convex lens, a biconvex lens, a cylindrical lens, etc. may be used.
  • the first connecting portion 40 and the second connecting portion 41 may be arranged below the main body 35, and the flow path 39 may be formed in a U-shape.
  • the shape of the main body 35 is not limited to a cylindrical shape, but may be a rectangular tube shape.
  • the cross-sectional shape of the flow path 39 is not limited to a circular shape, but may be an elliptical shape or a rectangular shape.
  • the main body 35 and the like may be formed of a composite material such as carbon fiber reinforced resin.
  • the target substance for which the Raman spectrum data 27 is measured is not limited to the antibody 17, etc. Proteins other than antibody 17, peptides, nucleic acids (DNA, RNA (ribonucleic acid)), lipids, viruses, virus subunits, virus-like particles, etc. may be used.
  • Cell products are not limited to antibody 17, etc.
  • Cytokines interferon, interleukin, etc. or hormones (insulin, glucagon, follicle stimulating hormone, erythropoietin, etc.), growth factors (IGF (Insulin-Like Growth Factor)-1, bFGF (Basic Fibroblast Growth Factor), etc.), blood coagulation Factors (factor 7, factor 8, factor 9, etc.), enzymes (lysosomal enzymes, DNA (Deoxyribonucleic acid) degrading enzymes, etc.), Fc (Fragment Crystallizable) fusion proteins, receptors, albumin, protein vaccines may be used.
  • the antibodies 17 include bispecific antibodies, antibody-drug conjugates, low-molecular antibodies, sugar chain-engineered antibodies, and the like.
  • the physical property data is not limited to the Raman spectrum data 27. It may be infrared absorption spectrum data, nuclear magnetic resonance spectrum data, ultraviolet visible absorption spectroscopy (UV-Vis) spectrum data, or fluorescence spectrum data.
  • UV-Vis ultraviolet visible absorption spectroscopy
  • the fluid is not limited to the culture supernatant liquid 15A.
  • the cell culture solution 15 before cell removal using the cell removal filter 14 may be used.
  • a cell culture solution (so-called medium) that does not contain cell products before being supplied to the culture tank 13 may be used. It may be a purified liquid obtained by purifying the culture supernatant liquid 15A using a chromatography device in the purification section.
  • the fluid is not limited to the cell culture solution 15, but may be, for example, river water collected to investigate water pollution.
  • It may be a raw material (eg, polystyryllithium and an aqueous methanol solution, etc.) and/or a product in the continuous production of a product such as a monomer or a polymer (eg, polystyrene, etc.) by flow synthesis.
  • the fluid is not limited to liquid, and may be gas.
  • a and/or B has the same meaning as “at least one of A and B.” That is, “A and/or B” means that it may be only A, only B, or a combination of A and B. Furthermore, in this specification, even when three or more items are expressed in conjunction with “and/or”, the same concept as “A and/or B" is applied.

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Abstract

物性データを測定する対象の物質を含む流体が流れる流路を有する本体であって、樹脂を含む本体と、流路を形成する壁面の一部に配され、物性データの測定光を集光する光学系であって、測定光の出射面が流路を流れる流体と接する光学系と、を備え、壁面のうち、光学系と対向する壁面である対向壁面の少なくとも一部、並びに対向壁面と光学系の間に介在する壁面である側壁面の少なくとも一部が金属で覆われている、フローセル。

Description

フローセル、および測定方法
　本開示の技術は、フローセル、および測定方法に関する。
　流体が流れる流路を有し、流体内に存在する物質の物性データの測定に用いられるフローセルが知られている。フローセルには、物性データの測定光を集光し、測定光が照射された物質からの戻り光を取り込む光学系を有するものがある。なお、流体は、例えば抗体等の細胞生産物を物質として含む細胞培養液であり、物性データは、例えばラマンスペクトルデータである。
　特表２０２０－５１１６３５号公報には、光学系としてボールレンズを含むフローセルが開示されている。ボールレンズは、流路を形成する壁面に設けられたオリフィスに配されている。ボールレンズの測定光の出射面は、流路を流れる流体と接している。
　特表２０２０－５１１６３５号公報の請求項１３等には、流路を有するフローセルの本体が樹脂（特表２０２０－５１１６３５号公報ではポリマーと表記）を含んでいてもよいことが記載されている。また、特表２０２０－５１１６３５号公報の段落［００３７］および図３には、フローセルの本体が物性データに悪影響を及ぼすことを防ぐために、光学系と対向する流路の壁面を金属で覆うことが記載されている。
　特表２０２０－５１１６３５号公報には、前述のように、フローセルの本体が物性データに悪影響を及ぼすことを防ぐ方策として、光学系と対向する流路の壁面を金属で覆うことが提案されている。しかしながら、光学系と対向する流路の壁面を金属で覆うだけでは、フローセルの本体が物性データに悪影響を及ぼすことを防ぐ方策としては不十分であった。
　本開示の技術に係る１つの実施形態は、本体が物性データに悪影響を及ぼすことを従来よりも低減することが可能なフローセル、および測定方法を提供する。
　本開示のフローセルは、物性データを測定する対象の物質を含む流体が流れる流路を有する本体であって、樹脂を含む本体と、流路を形成する壁面の一部に配され、物性データの測定光を集光する光学系であって、測定光の出射面が流路を流れる流体と接する光学系と、を備え、壁面のうち、光学系と対向する壁面である対向壁面の少なくとも一部、並びに対向壁面と光学系の間に介在する壁面である側壁面の少なくとも一部が金属で覆われている。
　対向壁面を覆う金属の面積は、対向壁面における測定光の照射面積よりも大きいことが好ましい。
　対向壁面の表面粗さは１．６μｍ以下であることが好ましい。
　流路において、光学系が配される側を上側、対向壁面の側を下側とした場合、対向壁面は下側に凸の曲面であることが好ましい。
　流路を流れる流体の流量は２００ｃｃ／ｍｉｎ以上であり、出射面において光軸と交わる第１点と、対向壁面において光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、Ｌ≦１．５ｍｍであることが好ましい。
　出射面において光軸と交わる第１点と、測定光の集光位置との距離をｄ、第１点と、対向壁面において光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、（Ｌ／ｄ）≧３．５であることが好ましい。
　ｄ＝０．６ｍｍであり、Ｌ≧２．１ｍｍであることが好ましい。
　本体の少なくとも一部は透明であり、流路を流れる流体を外部から視認可能であることが好ましい。
　透明な部分は測定光が照射されない部分であることが好ましい。
　出射面において光軸と交わる第１点と、対向壁面において光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、透明な部分のサイズはＬよりも大きいことが好ましい。
　流体の流れる方向から見た流路の断面形状の輪郭は曲線であることが好ましい。
　本体における樹脂の含有率は９５％以上であることが好ましい。
　物性データはラマンスペクトルデータであることが好ましい。
　また、本開示のフローセルは、物性データを測定する対象の物質を含む流体が流れる流路を有する本体であって、樹脂を含む本体と、流路を形成する壁面の一部に配され、物性データの測定光を集光する光学系であって、測定光の出射面が流路を流れる流体と接する光学系と、を備え、出射面において光軸と交わる第１点と、測定光の集光位置との距離をｄ、第１点と、壁面のうち、光学系と対向する壁面である対向壁面において光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、（Ｌ／ｄ）≧３．５である。
　本開示の測定方法は、上に記載のフローセルを用いて、物性データを測定する。
　流体は細胞培養液であることが好ましい。この場合、細胞培養液は、細胞生産物を物質として含むことが好ましい。
　細胞培養液は、培養中の培養槽から得られたものであることが好ましい。また、細胞培養液は、細胞を除かれたものであることが好ましい。
　本開示の技術によれば、本体が物性データに悪影響を及ぼすことを従来よりも低減することが可能なフローセル、および測定方法を提供することができる。
培養中の培養槽から得られた細胞培養液内に存在する物質のラマンスペクトルデータを測定している様子を示す図である。 フローセルの分解斜視図である。 フローセルの断面図である。 フローセルの断面図である。 対向壁面を覆う金属と対向壁面における励起光との関係を示す図である。 第２実施形態のフローセルの断面図である。 第３実施形態のフローセルの斜視図である。 実施例および比較例の条件の諸項目をまとめた表である。 実施例および比較例の評価の諸項目をまとめた表である。
　［第１実施形態］
　一例として図１に示すように、測定システム２は、フローセル１０とラマン分光計１１とを備える。測定システム２は、例えば、バイオ医薬品の原薬の製造システムにおける細胞培養部１２に組み込まれている。細胞培養部１２は、培養槽１３および除細胞フィルタ１４を有する。培養槽１３には細胞培養液１５が貯留されている。
　培養槽１３には抗体生産細胞１６が播種され、抗体生産細胞１６は細胞培養液１５内において培養される。抗体生産細胞１６は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ（Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｈａｍｓｔｅｒ　Ｏｖａｒｙ）細胞）といった宿主細胞に抗体遺伝子を組み込むことで樹立された細胞である。抗体生産細胞１６は、免疫グロブリン、すなわち抗体１７を培養の過程で生産する。このため細胞培養液１５中には抗体生産細胞１６だけでなく抗体１７も存在している。抗体１７は例えばモノクロナール抗体であり、バイオ医薬品の有効成分となる。なお、抗体１７は、本開示の技術に係る「物質」および「細胞生産物」の一例である。
　培養槽１３には第１送出路１８が接続されている。第１送出路１８には除細胞フィルタ１４が配されている。除細胞フィルタ１４は、例えばタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ：Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ　Ｆｌｏｗ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）方式により、図示省略したフィルタ膜で細胞培養液１５中の抗体生産細胞１６を捕捉し、細胞培養液１５から抗体生産細胞１６を除く。また、除細胞フィルタ１４は抗体１７を透過する。このため、第１送出路１８の除細胞フィルタ１４の下流には、主として抗体１７を含む細胞培養液１５が流れる。こうして除細胞フィルタ１４により抗体生産細胞１６を除かれた細胞培養液１５は、培養上清液と呼ばれる。以下、除細胞フィルタ１４により抗体生産細胞１６を除かれた細胞培養液１５を、培養上清液１５Ａと表記する。培養上清液１５Ａは、本開示の技術に係る「流体」の一例である。
　なお、培養上清液１５Ａには、抗体１７の他に、細胞由来タンパク質・細胞由来ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ）、および抗体１７の凝集物といった夾雑物、あるいはウイルス等も含まれる。夾雑物も、本開示の技術に係る「物質」および「細胞生産物」の一例である。また、ウイルス等も、本開示の技術に係る「物質」の一例である。
　フローセル１０は、除細胞フィルタ１４の下流側において第１送出路１８に接続されている。フローセル１０には、矢印ＦＤで示すように第１送出路１８からの培養上清液１５Ａが流れる。第１送出路１８の除細胞フィルタ１４の下流（除細胞フィルタ１４とフローセル１０の間）には、図示省略した送出ポンプが設けられている。送出ポンプは、２００ｃｃ／ｍｉｎ以上、例えば３００ｃｃ/ｍｉｎの流量で培養上清液１５Ａをフローセル１０に向けて送り出す。
　フローセル１０には第２送出路１９も接続されている。第１送出路１８からフローセル１０に流入した培養上清液１５Ａは、第２送出路１９に流出する。第２送出路１９は、例えば、クロマトグラフィー装置を用いて培養上清液１５Ａから抗体１７を精製する精製部に接続されており、フローセル１０からの培養上清液１５Ａを精製部に送り出す。なお、第１送出路１８を精製部に接続し、第１送出路１８の除細胞フィルタ１４の下流に分岐路を設けてもよい。そして、分岐路にフローセル１０を接続し、フローセル１０を流れた培養上清液１５Ａは廃棄してもよい。あるいは、第２送出路１９を培養槽１３に接続し、フローセル１０を流れた培養上清液１５Ａを培養槽１３に戻してもよい。
　ラマン分光計１１は、ラマン散乱光の特性を利用して物質の評価を行う機器である。励起光ＥＬ（図５参照）を物質に照射すると、励起光ＥＬが物質と相互作用することで励起光ＥＬと異なる波長をもつラマン散乱光が発生する。励起光ＥＬとラマン散乱光の波長差は、物質がもつ分子振動のエネルギー分に相当する。このため、分子構造の異なる物質間で、異なる波数をもったラマン散乱光を得ることができる。励起光ＥＬは、本開示の技術に係る「測定光」の一例である。なお、ラマン散乱光は、ストークス線および反ストークス線のうち、ストークス線を用いることが好ましい。
　ラマン分光計１１は、センサ部２５とアナライザ２６とで構成される。センサ部２５は、その先端がフローセル１０に接続される。センサ部２５は、先端の出射口から励起光ＥＬを出射する。励起光ＥＬは、フローセル１０内を流れる培養上清液１５Ａに照射される。この励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用によりラマン散乱光が生じる。センサ部２５はラマン散乱光を受光し、受光したラマン散乱光をアナライザ２６に出力する。なお、本実施形態においては、励起光ＥＬとしてレーザー光を用い、レーザー光の出力を５００ｍＷ、中心波長を７８５ｎｍ、照射時間を１秒、積算回数を１０回とした。また、レーザー光の径を３．５０ｍｍとした。
　アナライザ２６は、ラマン散乱光を波数毎に分解し、波数毎のラマン散乱光の強度を導出することで、ラマンスペクトルデータ２７を生成する。ラマンスペクトルデータ２７は、本開示の技術に係る「物性データ」の一例である。アナライザ２６は、ＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ　Ａｒｅａ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）といったコンピュータネットワークを通じて、図示省略した情報処理装置と相互通信可能に接続されている。アナライザ２６は、生成したラマンスペクトルデータ２７を情報処理装置に送信する。情報処理装置は例えばパーソナルコンピュータである。情報処理装置は、アナライザ２６からのラマンスペクトルデータ２７に基づいて、培養上清液１５Ａ内の抗体１７等の濃度あるいは組成比を導出し、その結果をディスプレイに表示する。
　ラマンスペクトルデータ２７は、各波数に対するラマン散乱光の強度が登録されたデータである。図１においては、ラマンスペクトルデータ２７は、波数５００ｃｍ－１～３０００ｃｍ－１までの範囲の散乱光の強度を、１ｃｍ－１刻みで導出したデータである。なお、ラマンスペクトルデータ２７の下部に示すグラフＧは、ラマンスペクトルデータ２７の強度を波数毎にプロットして線で繋いだものである。
　このように、測定システム２は、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａをフローセル１０に流す。そして、このフローセル１０に流れる培養上清液１５Ａにセンサ部２５を通じて励起光ＥＬを照射することで、培養上清液１５Ａ内の抗体１７等のラマンスペクトルデータ２７を測定する。
　一例として図２に示すように、フローセル１０は、本体３５、ボールレンズ３６、レンズ押さえ３７、およびセンサ部コネクタ３８を含む。本体３５は、内部中心に直線状かつ断面円形状の流路３９を有する円筒状の部材である。本体３５は樹脂を含む。本体３５における樹脂の含有率は９５％以上である。樹脂の含有率は例えば９９％であり、本体３５は全て樹脂で形成されている。樹脂は、例えばポリオレフィン系樹脂等である。
　本体３５の両端面の中心には、円筒ボス状の第１接続部４０および第２接続部４１が設けられている。第１接続部４０には流路３９の流入口４２があり、第２接続部４１には流路３９の流出口４３がある。この流入口４２から流出口４３に向かう流路３９に平行な方向が、培養上清液１５Ａの流れる方向ＦＤである。方向ＦＤは、本開示の技術に係る「流体の流れる方向」の一例である。流路３９は、前述のように断面円形状であるため、方向ＦＤから見た流路３９の断面形状の輪郭は曲線である（図４も参照）。言い換えれば、方向ＦＤから見た流路３９は角がない形状である。
　第１接続部４０および第２接続部４１は、平行ネジ、またはテーパネジである。第１接続部４０には、第１送出路１８の一端に設けられた無菌コネクタ４４が液密に取り付けられる。また、第２接続部４１には、第２送出路１９の一端に設けられた無菌コネクタ４５が液密に取り付けられる。
　本体３５の周面の中心には、レンズ収容穴４６が形成されている。レンズ収容穴４６にはボールレンズ３６が収容される。レンズ収容穴４６は流路３９に貫通している（図３等参照）。
　ボールレンズ３６は文字通り球体のレンズであり、例えば石英ガラス製である。ボールレンズ３６は、センサ部２５からの励起光ＥＬを集光するとともに、励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光をセンサ部２５内に取り込む。ボールレンズ３６は、本開示の技術に係る「光学系」の一例である。
　レンズ押さえ３７は先端が若干窄まった略円筒状をしている。レンズ押さえ３７の先端はレンズ収容穴４６に挿入される（図３等参照）。レンズ押さえ３７の先端は、レンズ収容穴４６内に収容されたボールレンズ３６に接触する。これによりレンズ押さえ３７は、レンズ収容穴４６内でボールレンズ３６を動かないように押さえる。
　センサ部コネクタ３８は、レンズ押さえ３７よりも一回り大きい円筒状をしている。センサ部コネクタ３８内にはレンズ押さえ３７が圧入される（図３等参照）。つまり、レンズ押さえ３７は内筒、センサ部コネクタ３８は外筒である。センサ部コネクタ３８は、例えば接着剤による接着、あるいは熱溶着等により本体３５と一体化される。センサ部コネクタ３８には、センサ部２５の先端が着脱可能に接続される（図３参照）。レンズ押さえ３７およびセンサ部コネクタ３８は、本体３５と同じく、９５％以上の含有率の樹脂を含む。なお、レンズ押さえ３７およびセンサ部コネクタ３８は一体であってもよい。また、センサ部コネクタ３８は、本体３５に着脱可能であってもよい。
　一例として図３および図４に示すように、ボールレンズ３６はオリフィス５０に着座している。オリフィス５０は、レンズ収容穴４６にあたる流路３９の壁面５１に形成されており、流路３９とレンズ収容穴４６との接続口である。オリフィス５０は、本開示の技術に係る「壁面の一部」の一例である。ボールレンズ３６は、オリフィス５０に着座することで、その出射面５２がオリフィス５０から流路３９内に突き出す。このため出射面５２は流路３９を流れる培養上清液１５Ａと接する。
　オリフィス５０はボールレンズ３６によって液密に塞がれている。具体的には、ボールレンズ３６とオリフィス５０の接触部は、樹脂、ろう、はんだ等により封止されている。あるいは、ボールレンズ３６とオリフィス５０の間には、Ｏリング、ガスケット等が介挿されている。これにより、流路３９を流れる培養上清液１５Ａのレンズ収容穴４６への漏出を防止することができる。
　流路３９を形成する壁面５１は、ボールレンズ３６と対向する対向壁面５１Ａ、および対向壁面５１Ａとボールレンズ３６の間に介在する側壁面５１Ｂを含む。対向壁面５１Ａは、方向ＦＤにおける幅がボールレンズ３６の径と同じである。対向壁面５１Ａは、流路３９において、ボールレンズ３６が配される側を上側とした場合、下側の半分の領域である。側壁面５１Ｂも対向壁面５１Ａと同じく、方向ＦＤにおける幅がボールレンズ３６の径と同じである。側壁面５１Ｂは、対向壁面５１Ａからオリフィス５０にかけての壁面５１であり、流路３９の上側の半分の領域である。前述のように、方向ＦＤから見た流路３９の断面形状は円形状である。このため、流路３９において、ボールレンズ３６が配される側を上側、対向壁面５１Ａの側を下側とした場合、対向壁面５１Ａは下側に凸の曲面である。
　対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂの一部は金属５３で覆われている。金属５３は、例えばアルミニウム、銅、金等の薄膜であり、メッキ加工により対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂに形成される。金属５３は、途切れずに対向壁面５１Ａから側壁面５１Ｂのオリフィス５０の手前まで続いている。また、対向壁面５１Ａの表面粗さ（算術平均粗さ）Ｒａは、６．４μｍ以下（Ｒａ≦６．４μｍ）、好ましくは１．６μｍ以下（Ｒａ≦１．６μｍ）である。図示は省略したが、側壁面５１Ｂの表面粗さＲａも、６．４μｍ以下、好ましくは１．６μｍ以下である。対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂには、表面粗さＲａを目標値とするために研磨等の平滑化処理が施される。なお、表面粗さＲａは、日本工業規格が定めたＪＩＳ　Ｂ　０６０１－２００１に則って測定した値である。
　図４において、ボールレンズ３６の出射面５２において光軸ＯＡと交わる点を第１点Ｐ１とし、対向壁面５１Ａにおいて光軸ＯＡと交わる点を第２点Ｐ２とする。そして、第１点Ｐ１と第２点Ｐ２との距離をＬとする。その場合、Ｌ≦１．５ｍｍである。このため、ボールレンズ３６の出射面５２および対向壁面５１Ａ付近におけるレイノルズ数Ｒｅは、流路３９に流れる培養上清液１５Ａの流量が図１で示したように２００ｃｃ／ｍｉｎ以上で、培養上清液１５Ａの粘度が水と同じ０．００１Ｐａ・ｓであることから、２３００以上（Ｒｅ≧２３００）となる。したがって、ボールレンズ３６の出射面５２および対向壁面５１Ａ付近を流れる培養上清液１５Ａには乱流が発生する。
　一例として図５に示すように、ボールレンズ３６の出射面５２を出射した励起光ＥＬは、流路３９内の集光位置ＦＰに集光される。集光位置ＦＰは、ボールレンズ３６の径、屈折率、および焦点距離等によって定まる。この場合の集光位置ＦＰは点状である。集光位置ＦＰを通過した励起光ＥＬは、集光位置ＦＰから対向壁面５１Ａに向かって円錐状に広がり、最終的には対向壁面５１Ａに照射される。符号６０は、対向壁面５１Ａ上における励起光ＥＬの照射領域を示す。照射領域６０は光軸ＯＡを中心とする円である。この照射領域６０の径は、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の方向ＦＤにおける幅よりも小さい。言い換えれば、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積は、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きい（対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積＞対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積）。なお、照射領域６０の径ＤＲは、ボールレンズ３６の径をＤＢ、焦点距離をｆ、ボールレンズ３６に入射する励起光ＥＬの径をＤＥとして、前述の距離Ｌを用いて次式により算出することができる。
　ＤＲ＝（ＤＥ／ｆ）×｛Ｌ－ｆ＋（ＤＢ／２）｝
　次に、上記構成による作用について説明する。フローセル１０およびラマン分光計１１からなる測定システム２は、細胞培養部１２に組み込まれる。フローセル１０は、第１接続部４０が第１送出路１８に、第２接続部４１が第２送出路１９にそれぞれ接続され、センサ部コネクタ３８にはラマン分光計１１のセンサ部２５が接続される。フローセル１０の流路３９には、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａが流される。流路３９を流れる培養上清液１５Ａには、センサ部２５およびボールレンズ３６を介して励起光ＥＬが照射される。励起光ＥＬは流路３９内の集光位置ＦＰに集光される。
　励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用によりラマン散乱光が生じる。ラマン散乱光はボールレンズ３６によってセンサ部２５に取り込まれ、センサ部２５からアナライザ２６に出力される。ラマン散乱光はアナライザ２６によりラマンスペクトルデータ２７に変換される。
　図５で示したように、ボールレンズ３６の出射面５２から出射した励起光ＥＬは、集光位置ＦＰの先の対向壁面５１Ａにも照射される。また、励起光ＥＬは、対向壁面５１Ａとボールレンズ３６の間に介在する側壁面５１Ｂにも照射される。
　図２で示したように、本体３５における樹脂の含有率は９５％以上である。励起光ＥＬと樹脂との相互作用により生じるラマン散乱光の強度は比較的高い。このため、そのままでは、励起光ＥＬと対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂの樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光によって、本来測定すべき励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光がかき消されてしまう。すなわち、励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光によるラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が著しく低下してしまう。
　しかしながら、本開示の技術においては、対向壁面５１Ａの一部および側壁面５１Ｂの一部を金属５３で覆っている。励起光ＥＬと金属５３との相互作用により生じるラマン散乱光の強度は、樹脂の場合と比べて極めて低い。このため、対向壁面５１Ａだけを金属５３で覆う特表２０２０－５１１６３５号公報と比べて、本来測定すべき励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光がかき消されてしまうおそれが少ない。つまり、励起光ＥＬと培養上清液１５Ａ内の抗体１７等との相互作用により生じたラマン散乱光によるラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比をより高いレベルに保つことができる。したがって、本体３５がラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすことを従来よりも低減することが可能となる。
　図５で示したように、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積は、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きい。このため、励起光ＥＬが対向壁面５１Ａの樹脂に照射され、励起光ＥＬと対向壁面５１Ａの樹脂との相互作用によりラマン散乱光が生じるおそれを低減することができる。
　図３で示したように、対向壁面５１Ａの表面粗さは１．６μｍ以下である。このため、対向壁面５１Ａ、ひいては対向壁面５１Ａを覆う金属５３によって励起光ＥＬおよびラマン散乱光が拡散され、これによりラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が低下してしまうおそれを低減することができる。
　図４で示したように、流路３９において、ボールレンズ３６が配される側を上側、対向壁面５１Ａの側を下側とした場合、対向壁面５１Ａは下側に凸の曲面である。対向壁面５１Ａがラマン散乱光をボールレンズ３６に指向する反射面の役割を果たすため、ラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比をより高めることができる。
　図１で示したように、流路３９を流れる培養上清液１５Ａの流量は２００ｃｃ／ｍｉｎ以上である。そして、図４で示したように、ボールレンズ３６の出射面５２において光軸ＯＡと交わる第１点Ｐ１と、対向壁面５１Ａにおいて光軸ＯＡと交わる第２点Ｐ２との距離をＬとした場合、Ｌ≦１．５ｍｍである。このため、前述のようにボールレンズ３６の出射面５２および対向壁面５１Ａ付近を流れる培養上清液１５Ａには乱流が発生する。したがって、ボールレンズ３６の出射面５２および対向壁面５１Ａ付近の培養上清液１５Ａに成分の偏りが少なくなり、ラマンスペクトルデータ２７の測定安定性を高めることができる。
　図４で示したように、培養上清液１５Ａの流れる方向ＦＤから見た流路３９の断面形状の輪郭は曲線である。このため、培養上清液１５Ａの流れの妨げとなる気泡が発生するおそれを低減することができる。
　図２で示したように、本体３５における樹脂の含有率は９５％以上である。その場合、励起光ＥＬと樹脂との相互作用により生じたラマン散乱光の強度はより高くなるので、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆うことによる効果をさらに発揮することができる。また、本体３５の材質を金属とする場合と比べて安価に製造することができ、廃棄も容易である。このため、フローセル１０をシングルユースとすることができる。さらに、本体３５の断熱性を高めることができ、流路３９を流れる培養上清液１５Ａが温度によって変質することを防ぐことができる。
　ラマン散乱光は、タンパク質のアミノ酸の官能基由来の情報を反映しやすい。このため、本例のように物性データをラマンスペクトルデータ２７とすることで、タンパク質である抗体１７の濃度といった物性値を高精度に導出することができる。
　細胞生産物である抗体１７を含むバイオ医薬品は、抗体医薬品と呼ばれ、癌、糖尿病、関節リウマチといった慢性疾患の治療をはじめとして、血友病、クローン病といった希少疾患の治療にも幅広く用いられている。このため、抗体生産細胞１６を培養中の培養槽１３から得られた抗体医薬品の元となる培養上清液１５Ａを流体とした本例によれば、色々な疾患の治療に幅広く用いられている抗体医薬品の開発を促進することができる。
　本例においては、培養中の培養槽１３から得られた培養上清液１５Ａを流体としている。このため、培養槽１３において抗体生産細胞１６の培養を継続しつつ、ラマンスペクトルデータ２７を測定することができる。また、細胞培養液は、抗体生産細胞１６を除かれた培養上清液１５Ａである。このため、細胞生産物である抗体１７等のラマンスペクトルを精度よく検出することができる。
　［第２実施形態］
　一例として図６に示すように、第２実施形態のフローセル７０は、以下のような流路７１が形成された本体７２を備える。すなわち、前述の出射面５２において光軸ＯＡと交わる第１点Ｐ１と、励起光ＥＬの集光位置ＦＰとの距離をｄとした場合、
　（Ｌ／ｄ）≧３．５
である。この不等式は、出射面５２から集光位置ＦＰまでの距離ｄに対する、出射面５２から対向壁面５１Ａまでの距離Ｌを３．５倍以上とする、ということである。より具体的には、ｄ＝０．６ｍｍであり、Ｌ≧２．１ｍｍ（（Ｌ／ｄ）≧３．５）である。
　こうして出射面５２から集光位置ＦＰまでの距離ｄに対して、出射面５２から対向壁面５１Ａまでの距離Ｌを大きくとれば、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂに到達する励起光ＥＬの光量を弱めることができる。したがって、本体７２がラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすことを従来よりもさらに低減することが可能となる。
　なお、本体７２がラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすことを低減するためには、出射面５２から対向壁面５１Ａまでの距離Ｌをさらに大きくすればよい。このため、好ましくは（Ｌ／ｄ）≧４．７、より好ましくは（Ｌ／ｄ）≧１０、さらに好ましくは（Ｌ／ｄ）≧３０、さらにより好ましくは（Ｌ／ｄ）≧５０である。しかしながら、距離Ｌを大きくすると、本体７２、ひいてはフローセル７０が大型化し、フローセル７０のハンドリング性が低下する。このため距離Ｌを闇雲に大きくしてよい訳ではない。
　第２実施形態においては、対向壁面５１Ａの少なくとも一部、および側壁面５１Ｂの少なくとも一部を金属５３で覆わなくともよい。
　［第３実施形態］
　一例として図７に示すように、第３実施形態のフローセル８０は、本体３５に透明窓８１が取り付けられている以外は、上記第１実施形態のフローセル１０と同じである。透明窓８１は、本開示の技術に係る「透明な部分」の一例である。透明窓８１は、励起光ＥＬが照射されない本体３５の部分に形成された開口部８２に嵌め込まれている。開口部８２は、本体３５の周面から流路３９の壁面５１に通じている。このため、透明窓８１の裏面は流路３９の一部を構成する。透明窓８１は、可視光の透過率が例えば９５％以上の樹脂により形成されており、流路３９を流れる培養上清液１５Ａを外部から視認可能とする。
　ここで、励起光ＥＬが照射されない部分とは、具体的には対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂにあたる部分以外の部分である。図７においては、励起光ＥＬが照射されない部分として、センサ部コネクタ３８等から見て第１接続部４０（図示省略）側の部分が例示されている。
　本体３５を側方から見た透明窓８１の形状は矩形状である。また、方向ＦＤから見た透明窓８１の断面形状は扇形である。透明窓８１の短辺の長さＷＬは、第１点Ｐ１と第２点Ｐ２との距離Ｌよりも長い（ＷＬ＞Ｌ）。つまり、透明窓８１のサイズは距離Ｌよりも大きい。長さＷＬは、本開示の技術に係る「透明な部分のサイズ」の一例である。
　このように、第３実施形態では、本体３５の少なくとも一部は透明であり、流路３９を流れる培養上清液１５Ａを外部から視認可能である。このため、流路３９内に培養上清液１５Ａの流れの妨げとなる気泡が発生していないか等を視認することができる。そして、もし気泡が発生していた場合は、フローセル８０を軽く叩く、あるいは培養上清液１５Ａの流速を一時的に速くする等、気泡を流路３９から逃がす手立てを講じることができる。
　透明な部分は励起光ＥＬが照射されない部分である。このため、透明な部分によってラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が低下してしまうことを防ぐことができる。
　また、透明な部分のサイズは距離Ｌよりも大きい。このため、流路３９を流れる培養上清液１５Ａの視認性を高めることができる。
　なお、透明窓８１を通して流路３９をカメラで撮影し、カメラの撮影画像を画像解析することで、流路３９内に気泡が発生しているか否かを検出してもよい。この場合、気泡が発生していると検出したら、その旨をオペレータに報知する、および／または、自動的に培養上清液１５Ａの流速を一時的に速くする等してもよい。さらに、ラマンスペクトルデータ２７の測定時に気泡が発生していると検出した場合は、測定したラマンスペクトルデータ２７をエラーデータとして処理してもよい。
　本体３５を全て透明樹脂で形成し、本体３５を全て透明な部分としてもよい。また、透明な部分は、円形状、または楕円形状でもよい。円形状の場合の透明な部分のサイズは円の直径であり、楕円形状の場合の透明な部分のサイズは楕円の短軸の長さである。
　［実施例］
　以下、本開示の技術の実施例および比較例を記載する。
　本実施例においては、ボールレンズ３６の径を８ｍｍ、屈折率を１．７７、焦点距離を４．６０ｍｍとした。また、第１点Ｐ１と集光位置ＦＰとの距離ｄを０．６０ｍｍとした。さらに、ボールレンズ３６に入射する励起光ＥＬの径を３．５０ｍｍとし、培養上清液１５Ａの流量を３００ｃｃ／ｍｉｎとした。そして、第１点Ｐ１と第２点Ｐ２との距離Ｌを変更したり、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆ったり覆わなかったりして、それぞれの例について評価を行った。本体３５の材質、Ｌ／ｄ、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥといった条件の諸項目をまとめた表９０を図８に示す。また、ラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比、ハンドリング性、流体視認性といった評価の諸項目をまとめた表９５を図９に示す。図９のＳ／Ｎ比の「Ａ」は優、「Ｂ」は良、「Ｃ」は可、「Ｄ」は不可の意である。
　実施例１は、本体３５の材質が樹脂、距離Ｌが１．５ｍｍ、Ｌ／ｄが２．５、方向ＦＤから見た流路３９の断面積が１．７７×１０－６ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが４２４６である。また、実施例１は、金属５３で覆った部分が対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂ、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが０．６９ｍｍ、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の方向ＦＤにおける幅が３ｍｍである。さらに実施例１は、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａが６．４μｍ、透明な部分がなしである。
　実施例１に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が７０～７５で「Ａ」、断熱性が「高い」、ハンドリング性が「よい」、耐汚染性（易廃棄性）が「よい」、流体混同性が「高い」、流体視認性が「見えない」であった。
　Ｓ／Ｎ比が「Ａ」であったのは、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆ったことによる。断熱性が「高い」であったのは、本体３５の材質を樹脂としたことによる。ハンドリング性が「よい」であったのは、距離Ｌを１．５ｍｍとしたことによる。
　耐汚染性（易廃棄性）が「よい」であったのは、本体３５の材質を樹脂とし、フローセル１０をシングルユースとしたことによる。流体混合性が「高い」であったのは、距離Ｌを１．５ｍｍとし、レイノルズ数Ｒｅを４２４６としたことによる。流体視認性が「見えない」であったのは、透明な部分がないことによる。
　実施例２は、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａを１．６μｍとした以外は、実施例１と同じである。つまり実施例２は、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａを１．６μｍ以下とした場合である。実施例２に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が７５～８０であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が７５～８０と、実施例１のＳ／Ｎ比の７０～７５から良化したのは、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａを１．６μｍとし、実施例１よりも対向壁面５１Ａを平滑にしたことによる。
　実施例３は、透明な部分をありとした以外は、実施例１と同じである。実施例３に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が６５～７０で、流体視認性が「よい」であった以外は、実施例１と同じであった。流体視認性が「よい」であったのは、透明な部分があることによる。
　実施例４は、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａを１．６μｍとし、かつ透明な部分をありとした例、つまり実施例２および３を融合した例である。実施例４に対する評価は、流体視認性が「よい」であった以外は、実施例１と同じであった。この実施例４が最良である。
　実施例５は、距離Ｌを３ｍｍとし、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった例である。つまり実施例５は、Ｌ／ｄ≧３．５とした場合である。距離Ｌを３ｍｍとしたことで、Ｌ／ｄが５、流路３９の断面積が７．０７×１０－６ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが２１２３、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが１．８３ｍｍとなっている。
　実施例５に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が３０～３５で「Ｃ」、流体混合性が「低い」であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が３０～３５と、実施例１のＳ／Ｎ比の７０～７５から悪化したのは、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかったことによる。流体混合性が「低い」であったのは、距離Ｌを３ｍｍとしたことで、レイノルズ数Ｒｅが２１２３となったことによる。
　実施例６は、実施例５の３ｍｍから距離Ｌをより長い８ｍｍとした例である。つまり実施例６も実施例５と同じく、Ｌ／ｄ≧３．５とした場合である。距離Ｌを８ｍｍとしたことで、Ｌ／ｄが１３、流路３９の断面積が５．０２×１０－５ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが７９６、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが５．６４ｍｍとなっている。
　実施例６に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が４０～４５で「Ｂ」、流体混合性が「低い」であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が４０～４５と、実施例５のＳ／Ｎ比の３０～３５から良化したのは、距離Ｌを３ｍｍから８ｍｍと長くしたことによる。流体混合性が「低い」であったのは、距離Ｌを８ｍｍとしたことで、レイノルズ数Ｒｅが７９６となったことによる。
　実施例７は、実施例６の８ｍｍから距離Ｌをより長い２０ｍｍとした例である。実施例７も実施例５等と同じく、Ｌ／ｄ≧３．５とした場合である。距離Ｌを２０ｍｍとしたことで、Ｌ／ｄが３３、流路３９の断面積が３．１４×１０－４ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが３１８、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが１４．７７ｍｍとなっている。
　実施例７に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が５０～５５で「Ｂ」、ハンドリング性が「悪い」であった以外は、実施例５等と同じであった。Ｓ／Ｎ比が５０～５５と、実施例６のＳ／Ｎ比の４０～４５から良化したのは、距離Ｌを８ｍｍから２０ｍｍと長くしたことによる。ハンドリング性が「悪い」であったのも、距離Ｌを８ｍｍから２０ｍｍと長くしたことによる。
　実施例８は、実施例７の２０ｍｍから距離Ｌをさらに長い３０ｍｍとした例である。実施例８も実施例５等と同じく、Ｌ／ｄ≧３．５とした場合である。距離Ｌを３０ｍｍとしたことで、Ｌ／ｄが５０、流路３９の断面積が７．０７×１０－４ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが２１２、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが２２．３８ｍｍとなっている。
　実施例８に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が６０～６５で「Ｂ」であった以外は、実施例７と同じであった。Ｓ／Ｎ比が６０～６５と、実施例７のＳ／Ｎ比の５０～５５から良化したのは、距離Ｌを２０ｍｍから３０ｍｍと長くしたことによる。
　比較例１は、本体３５の材質を樹脂ではなく金属とし、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった例である。それ以外は実施例１と同じである。比較例１に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が６５～７０で「Ｂ」、断熱性が「低い」、ハンドリング性が「悪い」、耐汚染性（易廃棄性）が「悪い」、流体混同性が「高い」、流体視認性が「見えない」であった。
　Ｓ／Ｎ比が「Ｂ」、断熱性が「低い」、およびハンドリング性が「悪い」であったのは、本体３５の材質を金属としたことによる。耐汚染性（易廃棄性）が「悪い」であったのは、本体３５の材質を金属とし、フローセル１０をシングルユースではなく繰り返し利用としたことによる。
　比較例２は、実施例１において、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった例である。比較例２に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が０～５で「Ｄ」であった以外は、実施例１と同じである。Ｓ／Ｎ比が０～５と、実施例１の７０～７５から大幅に悪化したのは、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかったことによる。
　比較例３は、実施例１において、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の幅を０．５ｍｍと、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥの０．６９ｍｍよりも小さくした例である。つまり比較例３は、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積を、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積以下とした場合である。
　比較例３に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が３０～３５で「Ｃ」であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が３０～３５と、実施例１のＳ／Ｎ比７０～７５から悪化したのは、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積を、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積以下としたことによる。
　比較例４は、実施例１において、対向壁面５１Ａのみを金属５３で覆い、側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった例である。比較例４に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が６０～６５で「Ｂ」であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が６０～６５と、実施例１のＳ／Ｎ比の７０～７５から悪化したのは、側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかったことによる。
　比較例５は、実施例１において、距離Ｌを４ｍｍとし、側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった例である。距離Ｌを４ｍｍとしたことで、Ｌ／ｄが６．７、流路３９の断面積が１．２６×１０－５ｍ２、レイノルズ数Ｒｅが１５９２、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの径ＤＥが２．５９ｍｍとなっている。比較例５では、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の幅を６ｍｍとしている。
　比較例５に対する評価は、Ｓ／Ｎ比が６０～６５で「Ｂ」、流体混合性が「低い」であった以外は、実施例１と同じであった。Ｓ／Ｎ比が６０～６５と、実施例１のＳ／Ｎ比の７０～７５から悪化したのは、比較例４と同じく、側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかったことによる。流体混合性が「低い」であったのは、距離Ｌを４ｍｍとしたことで、レイノルズ数Ｒｅが１５９２となったことによる。
　対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆った実施例１～４は、対向壁面５１Ａのみを金属５３で覆い、側壁面５１Ｂを金属５３で覆わなかった比較例４と比べて、Ｓ／Ｎ比が良化した。したがって、対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂを金属５３で覆うことで、本体３５がラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすことを従来よりも低減することが可能、という効果があることが確かめられた。
　対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積が、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きい実施例１～４は、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積が、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積以下の比較例３と比べて、Ｓ／Ｎ比が良化した。したがって、対向壁面５１Ａを覆う金属５３の面積を、対向壁面５１Ａにおける励起光ＥＬの照射面積よりも大きくすることで、ラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が低下してしまうおそれを低減することができる、という効果があることが確かめられた。
　対向壁面５１Ａの表面粗さＲａを１．６μｍとした実施例２および４は、対向壁面５１Ａの表面粗さＲａが６．４μｍである実施例１および３と比べて、Ｓ／Ｎ比が良化した。したがって、対向壁面５１Ａの表面粗さを１．６μｍ以下とすることで、ラマンスペクトルデータ２７のＳ／Ｎ比が低下してしまうおそれを低減することができる、という効果があることが確かめられた。
　（Ｌ／ｄ）≧３．５、かつＬ≧２．１ｍｍとした実施例５～８は、Ｌ／ｄ＝２．５、かつＬ＝１．５ｍｍである比較例２と比べて、Ｓ／Ｎ比が良化した。したがって、（Ｌ／ｄ）≧３．５とすることで、本体３５がラマンスペクトルデータ２７に悪影響を及ぼすことを従来よりもさらに低減することが可能、という効果があることが確かめられた。
　対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂの全面を金属５３で覆ってもよい。対向壁面５１Ａおよび側壁面５１Ｂだけでなく、流路３９を形成する壁面５１の全面を金属５３で覆ってもよい。また、金属５３は、対向壁面５１Ａと側壁面５１Ｂとで途切れていてもよい。
　光学系としてボールレンズ３６を例示したが、これに限らない。半球レンズ、平凸レンズ、両凸レンズ、シリンドリカルレンズ等でもよい。
　第１接続部４０および第２接続部４１を本体３５の下側に配置し、流路３９をＵ字状としてもよい。本体３５の形状は円筒状に限らず、角筒状でもよい。流路３９の断面形状も円形状に限らず、楕円形状でもよいし、矩形状でもよい。また、炭素繊維強化樹脂等の複合材料により本体３５等を形成してもよい。
　ラマンスペクトルデータ２７を測定する対象の物質は抗体１７等に限らない。抗体１７以外のタンパク質、ペプチド、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ））、脂質、ウイルス、ウイルスサブユニット、およびウイルス様粒子等でもよい。
　細胞生産物は抗体１７等に限らない。サイトカイン（インターフェロン、インターロイキン等）、あるいはホルモン（インスリン、グルカゴン、卵胞刺激ホルモン、エリスロポエチン等）、成長因子（ＩＧＦ（Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｌｉｋｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ）－１、ｂＦＧＦ（Ｂａｓｉｃ　Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ）等）、血液凝固因子（第７因子、第８因子、第９因子等）、酵素（リソソーム酵素、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄ）分解酵素等）、Ｆｃ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）融合タンパク質、受容体、アルブミン、タンパク質ワクチンでもよい。また、抗体１７としては、バイスペシフィック抗体、抗体薬物複合体（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、低分子抗体、糖鎖改変抗体等も含まれる。
　物性データはラマンスペクトルデータ２７に限らない。赤外吸収スペクトルデータ、核磁気共鳴スペクトルデータ、紫外可視分光（ＵＶ－Ｖｉｓ：Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ　Ｖｉｓｉｂｌｅ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）スペクトルデータ、あるいは蛍光スペクトルデータでもよい。
　流体は培養上清液１５Ａに限らない。除細胞フィルタ１４により除細胞する前の細胞培養液１５でもよい。培養槽１３に供給する前の、細胞生産物を含まない細胞培養液（いわゆる培地）でもよい。精製部にてクロマトグラフィー装置で培養上清液１５Ａを精製した精製液でもよい。流体は細胞培養液１５に限らず、例えば水質汚染を調べるために採取した河川の水等でもよい。フロー合成によりモノマーあるいは重合体（例えばポリスチレン等）といった生成物を連続生成する際の原料（例えばポリスチリルリチウムおよびメタノール水溶液等）および／または生成物であってもよい。また、流体は液体に限らず気体でもよい。
　本開示の技術は、上述の種々の実施形態および／または種々の変形例を適宜組み合わせることも可能である。また、上記各実施形態に限らず、要旨を逸脱しない限り種々の構成を採用し得ることはもちろんである。
　以上に示した記載内容および図示内容は、本開示の技術に係る部分についての詳細な説明であり、本開示の技術の一例に過ぎない。例えば、上記の構成、機能、作用、および効果に関する説明は、本開示の技術に係る部分の構成、機能、作用、および効果の一例に関する説明である。よって、本開示の技術の主旨を逸脱しない範囲内において、以上に示した記載内容および図示内容に対して、不要な部分を削除したり、新たな要素を追加したり、置き換えたりしてもよいことはいうまでもない。また、錯綜を回避し、本開示の技術に係る部分の理解を容易にするために、以上に示した記載内容および図示内容では、本開示の技術の実施を可能にする上で特に説明を要しない技術常識等に関する説明は省略されている。
　本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」は、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」と同義である。つまり、「Ａおよび／またはＢ」は、Ａだけであってもよいし、Ｂだけであってもよいし、ＡおよびＢの組み合わせであってもよい、という意味である。また、本明細書において、３つ以上の事柄を「および／または」で結び付けて表現する場合も、「Ａおよび／またはＢ」と同様の考え方が適用される。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願および技術規格は、個々の文献、特許出願および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (19)

  1. 　物性データを測定する対象の物質を含む流体が流れる流路を有する本体であって、樹脂を含む本体と、
    　前記流路を形成する壁面の一部に配され、前記物性データの測定光を集光する光学系であって、前記測定光の出射面が前記流路を流れる前記流体と接する光学系と、
    を備え、
    　前記壁面のうち、前記光学系と対向する壁面である対向壁面の少なくとも一部、並びに前記対向壁面と前記光学系の間に介在する壁面である側壁面の少なくとも一部が金属で覆われている、
    フローセル。
  2. 　前記対向壁面を覆う金属の面積は、前記対向壁面における前記測定光の照射面積よりも大きい請求項１に記載のフローセル。
  3. 　前記対向壁面の表面粗さは１．６μｍ以下である請求項１または請求項２に記載のフローセル。
  4. 　前記流路において、前記光学系が配される側を上側、前記対向壁面の側を下側とした場合、前記対向壁面は前記下側に凸の曲面である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のフローセル。
  5. 　前記流路を流れる前記流体の流量は２００ｃｃ／ｍｉｎ以上であり、
    　前記出射面において光軸と交わる第１点と、前記対向壁面において前記光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、
    　Ｌ≦１．５ｍｍである請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のフローセル。
  6. 　前記出射面において光軸と交わる第１点と、前記測定光の集光位置との距離をｄ、前記第１点と、前記対向壁面において前記光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、
    　（Ｌ／ｄ）≧３．５
    である請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のフローセル。
  7. 　ｄ＝０．６ｍｍであり、Ｌ≧２．１ｍｍである請求項６に記載のフローセル。
  8. 　前記本体の少なくとも一部は透明であり、前記流路を流れる前記流体を外部から視認可能である請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のフローセル。
  9. 　前記透明な部分は前記測定光が照射されない部分である請求項８に記載のフローセル。
  10. 　前記出射面において光軸と交わる第１点と、前記対向壁面において前記光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、
    　前記透明な部分のサイズは前記Ｌよりも大きい請求項８または請求項９に記載のフローセル。
  11. 　前記流体の流れる方向から見た前記流路の断面形状の輪郭は曲線である請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載のフローセル。
  12. 　前記本体における前記樹脂の含有率は９５％以上である請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載のフローセル。
  13. 　前記物性データはラマンスペクトルデータである請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のフローセル。
  14. 　物性データを測定する対象の物質を含む流体が流れる流路を有する本体であって、樹脂を含む本体と、
    　前記流路を形成する壁面の一部に配され、前記物性データの測定光を集光する光学系であって、前記測定光の出射面が前記流路を流れる前記流体と接する光学系と、
    を備え、
    　前記出射面において光軸と交わる第１点と、前記測定光の集光位置との距離をｄ、前記第１点と、前記壁面のうち、前記光学系と対向する壁面である対向壁面において前記光軸と交わる第２点との距離をＬとした場合、
    　（Ｌ／ｄ）≧３．５
    である、
    フローセル。
  15. 　請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載のフローセルを用いて、前記物性データを測定する測定方法。
  16. 　前記流体は細胞培養液である請求項１５に記載の測定方法。
  17. 　前記細胞培養液は、細胞生産物を前記物質として含む請求項１６に記載の測定方法。
  18. 　前記細胞培養液は、培養中の培養槽から得られたものである請求項１６または請求項１７に記載の測定方法。
  19. 　前記細胞培養液は、細胞を除かれたものである請求項１６から請求項１８のいずれか１項に記載の測定方法。
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