WO2023136698A1 - 루푸스 병인 b세포와 항체 조절 효력을 가지는 면역억제제와 병합 바이구아나이드 조성물 - Google Patents

루푸스 병인 b세포와 항체 조절 효력을 가지는 면역억제제와 병합 바이구아나이드 조성물 Download PDF

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WO2023136698A1
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lupus
cells
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present
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PCT/KR2023/000775
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조미라
박성환
이선영
이아람
이채림
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가톨릭대학교 산학협력단
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to an immunosuppressive agent and a combined biguanide composition having an antibody-modulating effect on B cells causing lupus.
  • Immune diseases are diseases in which components of the mammalian immune system cause, mediate, or otherwise contribute to pathologies in mammals, and inflammatory disorders in particular are among the most important health problems worldwide.
  • Inflammation is a localized protective response of body tissues against host invasion, generally by foreign substances or harmful stimuli.
  • causes of inflammation include infectious causes such as bacteria, viruses and parasites; physical causes such as burns or irradiation; chemicals such as toxins, drugs or industrial agents; It may be an immune response, such as allergic and autoimmune reactions, or conditions associated with oxidative stress.
  • Inflammation is characterized by pain, redness, swelling, heat, and eventual loss of function of the affected area. These symptoms are the result of a complex series of interactions between the cells of the immune system.
  • the cellular response results in the creation of an interactive network of several groups of inflammatory mediators: proteins (e.g. cytokines, enzymes (e.g.
  • lipid mediators eg eicosanoids, prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor (PAF)
  • reactive oxygen species eg hydroperoxides, superoxide anions O 2- , nitric oxide ( NO), etc.
  • lipid mediators eg eicosanoids, prostaglandins, leukotrienes, platelet activating factor (PAF)
  • reactive oxygen species eg hydroperoxides, superoxide anions O 2- , nitric oxide ( NO), etc.
  • autoimmune diseases which are one of immune diseases, are characterized in that the immune system attacks its own organs to cause spontaneous reactions. Responses are due to the recognition of auto-antigens by T lymphocytes, which elicit humoral (autoantigen production) and cellular (increased lymphocyte and macrophage cytotoxic activity) immune responses.
  • Immunosuppressants should be used. Based on molecular and cellular basic research on the immune response, 3-4 immunosuppressants have been developed quite a long time ago and occupy the immunosuppressant market worth 30 trillion won per year. Even now, many multinational pharmaceutical companies are making great efforts to develop new immunosuppressants, but they have not achieved great results in new drug development, except for a few mAbs that are in the clinical stage.
  • immunosuppressants such as cyclosporine A are currently used as immunosuppressive agents, but these are compounds derived from natural products with complex chemical structures, which are uneconomical due to the high cost in terms of raw material supply and demand, and are uneconomical due to long-term administration. There is a risk that side effects may occur. Therefore, there is an urgent need for the development of new immunosuppressants capable of economical production with low toxicity and induction of immune tolerance.
  • lupus is an autoimmune disease associated with antibodies that attack connective tissue, and is associated with the production of antinuclear antibodies, which are circulating immune complexes, and the activation of the complement system.
  • the disease is systemic, can occur in any organ system, and can cause severe tissue damage.
  • Lupus patients also produce autoantibodies with anti-DNA, anti-Ro, and anti-platelet specificity, which can lead to the development of diseases such as glomerulonephritis, arthritis, serositis, complete heart block in newborns, or hematologic abnormalities.
  • Kidney damage as measured by the amount of proteinuria in the urine, is one of the sites of acute injury associated with the pathogenicity of lupus and accounts for more than 50% of the mortality and morbidity of lupus disease.
  • An object of the present invention is a compound represented by Formula 1; Or a compound represented by Formula 2; Or to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a compound represented by Formula 1; or a compound represented by Formula 2; Or to provide a food composition for preventing or improving lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a compound represented by Formula 1; or a compound represented by Formula 2; Or to provide a therapeutic pharmaceutical composition for inhibiting nephritis or thrombosis of lupus disease, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a compound represented by Formula 1; or a compound represented by Formula 2; Or a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • Another object of the present invention is a compound represented by Formula 1; or a compound represented by Formula 2; It is to provide a method for treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising; or administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is a compound represented by Formula 1; Or a compound represented by Formula 2; Or it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or it provides a food composition for the prevention or improvement of nephritis or lupus accompanied by thrombosis (Lupus) containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or it provides a therapeutic pharmaceutical composition for inhibiting nephritis or thrombosis of lupus disease, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention the compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • composition for inhibiting the expression of lupus autoantibodies IgG1, IgG2a or IgG3.
  • the present invention the compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; or administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof; and providing a method for treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis.
  • the novel compound SD282 or SD217, in combination with FK506, effectively inhibits the activity of germinal center B cells and plasma B cells, which are B cells associated with lupus, when administered under a lupus-like environment.
  • the amount of autoantibodies IgG1, IgG2a, and IgG3 was reduced, and the effect of improving lupus was confirmed, so it can be usefully used in related industries.
  • Figure 1 is a diagram confirming the inhibition of the activity of germinal center B cells (GC B cells) according to the combined treatment of SD282 and FK506 of the present invention by flow cytometry (A: flow cytometry results, B: quantification of flow cytometry results).
  • Figure 2 is a diagram confirming the inhibition of Plasma B cell activity according to the combined treatment of SD282 and FK506 of the present invention by flow cytometry (A: flow cytometry result, B: quantification of flow cytometry result).
  • Figure 3 is a view of analyzing the expression of autoantibodies according to the combined treatment of SD282 and FK506 of the present invention by ELISA (A: IgG1 quantification, B: IgG2a quantification, C: IgG3 quantification).
  • Figure 4 is a diagram confirming the inhibition of the activity of germinal center B cells (GC B cells) according to the combined treatment of SD217 and FK506 of the present invention by flow cytometry (A: flow cytometry results, B: quantification of flow cytometry results).
  • Figure 5 is a diagram confirming the inhibition of Plasma B cell activity according to the combined treatment of SD217 and FK506 of the present invention by flow cytometry (A: flow cytometry result, B: quantification of flow cytometry result).
  • Figure 6 is a diagram showing the expression of autoantibodies according to the combined treatment of SD217 and FK506 of the present invention by ELISA (A: IgG1 quantification, B: IgG2a quantification, C: IgG3 quantification).
  • the present invention relates to a compound represented by Formula 1; Or a compound represented by Formula 2; Or it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • SD282 compound refers to a white solid obtained by dissolving an aniline compound in acetonitrile solvent, adding dicyanodiamide and concentrated sulfuric acid, sealing, stirring, removing the solvent, and washing the obtained product. It can be, and the specific synthesis method is shown in Preparation 1 below.
  • SD217 compound of the present invention may be a compound (1-(2,4-difluorophenyl)biguanide) represented by Formula 2, and a specific synthesis method is shown in Preparation 2 below.
  • prevention refers to any action that suppresses symptoms or delays the progression of a specific disease by administering the composition of the present invention.
  • treatment refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of a specific disease by administering the composition of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable salt may include an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, and organic acids and inorganic acids may be used as the free acid.
  • the organic acids include citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid, and the like. It may include, but is not limited to.
  • the inorganic acid may include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an adjuvant in addition to the active ingredient.
  • an adjuvant in addition to the active ingredient.
  • any one may be used without limitation, but, for example, Freund's complete adjuvant or incomplete adjuvant may be further included to increase the effect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in the form of incorporating the active ingredient into a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes carriers, excipients and diluents commonly used in the pharmaceutical field.
  • Pharmaceutically acceptable carriers usable in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. .
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations contain at least one or more excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, and gelatin in addition to active ingredients. It can be prepared by mixing etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, syrups, etc.
  • compositions for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried formulations and suppositories.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • a base for suppositories witepsol, tween 61, cacao paper, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • composition according to the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration are contemplated, eg oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal injection.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention is selected in consideration of the age, weight, sex, and physical condition of the subject. It is obvious that the concentration of the active ingredient included in the pharmaceutical composition can be variously selected according to the subject, and is preferably included in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.01 to 5,000 ⁇ g/ml. If the concentration is less than 0.01 ⁇ g/ml, pharmacological activity may not appear, and if the concentration exceeds 5,000 ⁇ g/ml, toxicity to the human body may be exhibited.
  • the composition may further include a compound represented by Formula 3 below.
  • the compound represented by Chemical Formula 3 of the present invention also called FK506 or Tacrolimus, is an immunosuppressant made by Streptomyces taukuaensis .
  • the composition may inhibit the activity of lupus disease B cells, and the lupus disease B cells may be germinal center B cells or plasma B cells.
  • the composition may reduce the amount of autoantibodies, and the autoantibodies may be IgG1, IgG2a or IgG3.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or it provides a food composition for the prevention or improvement of nephritis or lupus accompanied by thrombosis (Lupus) containing a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the term “improvement” refers to any action that at least reduces the severity of a parameter related to the condition being treated, for example, a symptom.
  • the food composition of the present invention may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like conventional food compositions.
  • natural carbohydrates examples include monosaccharides such as glucose, fructose, and the like; disaccharides such as maltose, sucrose and the like; and polysaccharides such as conventional sugars such as dextrins, cyclodextrins, and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • natural flavoring agents thaumatin
  • stevia extracts eg rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.
  • synthetic flavoring agents sacharin, aspartame, etc.
  • the food composition of the present invention can be formulated in the same way as the pharmaceutical composition and used as a functional food or added to various foods.
  • Foods to which the composition of the present invention can be added include, for example, beverages, meat, chocolate, foods, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, candy, ice cream, alcoholic beverages, vitamin complexes and health supplements, etc. there is
  • the food composition in addition to the active ingredient extract, various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and enhancers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, Alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, and the like may be contained.
  • the food composition of the present invention may contain fruit flesh for preparing natural fruit juice, fruit juice beverages, and vegetable beverages.
  • the functional food composition of the present invention may be prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, pills, etc. for the purpose of preventing or treating lupus.
  • 'health functional food composition' refers to a food manufactured and processed using raw materials or ingredients having useful functionality for the human body according to Health Functional Food Act No. 6727, and the structure and function of the human body It refers to intake for the purpose of obtaining useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological functions.
  • the health functional food of the present invention may contain ordinary food additives, and the suitability as a food additive is determined according to the general rules of the Food Additive Code and General Test Methods approved by the Food and Drug Administration, unless otherwise specified.
  • Examples of the items listed in the 'Food Additive Code' include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, calcium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid; natural additives such as persimmon pigment, licorice extract, crystalline cellulose, kaoliang pigment, and guar gum; and mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • chemical compounds such as ketones, glycine, calcium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid
  • natural additives such as persimmon pigment, licorice extract, crystalline cellulose, kaoliang pigment, and guar gum
  • mixed preparations such as sodium L-glutamate preparations, noodle-added alkali preparations, preservative preparations, and tar color preparations.
  • a health functional food in the form of a tablet is obtained by granulating a mixture obtained by mixing the active ingredient of the present invention with an excipient, a binder, a disintegrant, and other additives in a conventional manner, and then adding a lubricant or the like to compression molding, or as described above.
  • the mixture can be directly compression molded.
  • the health functional food in the form of a tablet may contain a flavoring agent and the like as needed.
  • hard capsules can be prepared by filling a mixture in which the active ingredient of the present invention is mixed with additives such as excipients in a normal hard capsule. It can be prepared by filling the mixture mixed with gelatin in a capsule base.
  • the soft capsule may contain a plasticizer such as glycerin or sorbitol, a colorant, a preservative, and the like, if necessary.
  • a plasticizer such as glycerin or sorbitol
  • a colorant such as a preservative, and the like
  • the health functional food in the form of a pill can be prepared by molding a mixture of the active ingredient of the present invention mixed with an excipient, a binder, a disintegrant, etc. by a conventionally known method, and can be coated with sucrose or other coating agent if necessary, Alternatively, the surface may be coated with a material such as starch or talc.
  • Health functional food in the form of granules can be prepared in granular form by a conventionally known method of mixing the active ingredient of the present invention with excipients, binders, disintegrants, etc., and, if necessary, flavoring agents, flavoring agents, etc. can
  • the present invention is a compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or it provides a therapeutic pharmaceutical composition for inhibiting nephritis or thrombosis of lupus disease, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention the compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; Or a pharmaceutical composition for preventing or treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis, comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • composition for inhibiting the expression of lupus autoantibodies IgG1, IgG2a or IgG3.
  • the present invention the compound represented by the formula (1); or a compound represented by Formula 2; or administering to a subject a pharmaceutically effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof; and providing a method for treating lupus accompanied by nephritis or thrombosis.
  • the treatment method of the present invention comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or Formula 2 above.
  • a specific therapeutically effective amount for a specific individual depends on the type and degree of response to be achieved, the specific composition, including whether other agents are used as the case may be, the age, weight, general health condition, sex and diet of the individual, the time of administration, It is preferable to apply differently according to various factors including the route of administration and secretion rate of the composition, treatment period, drugs used together with or concurrently used with the specific composition, and similar factors well known in the medical field.
  • the daily dosage is 0.0001 to 100 mg/kg, preferably 0.01 to 100 mg/kg, based on the amount of the pharmaceutical composition of the present invention, and may be administered 1 to 6 times a day.
  • the dosage or dosage of each active ingredient should be such that the content of each active ingredient is too high to prevent side effects. Therefore, the effective amount of the composition suitable for the purpose of the present invention is preferably determined in consideration of the above.
  • the subject is applicable to any mammal, and the mammal includes humans and primates as well as livestock such as cattle, pigs, sheep, horses, dogs, and cats.
  • the compound represented by Formula 1 or Formula 2 of the present invention may be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes. All modes of administration can be envisaged, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • SD282 and FK506 on controlling lupus diseases accompanied by nephritis or thrombosis, lupus conditions accompanied by nephritis or thrombosis were induced.
  • B6 mouse splenocytes were treated with the disease-causing CD3 antibody (anti CD3) and 10 ⁇ M R848 compound to induce an in vitro environment similar to nephritis or lupus accompanied by thrombosis.
  • a group treated with the new compound SD282 alone at a concentration of 200 ⁇ M (SD282); 10 ⁇ M FK506 alone treatment group; and SD282 and FK506 combined treatment group (SD282+FK506), and stimulated with each concentration (SD282 200 ⁇ M, FK506 10 ⁇ M).
  • SD282 a nil group, a group treated with anti CD3, and a group treated with anti CD3 and R848 (anti CD3 + R848) were used.
  • a positive control group a group in which metformin was administered at 1 mM and a group in which metformin and FK506 were co-administered were used.
  • SD282 and FK506 which are novel compounds of the present invention
  • SD282 and FK506 were treated in combination, and CD19+GL7+B cells, which are lupus etiologic B cells (germinal center B cell, GC B cell) activity was analyzed by flow cytometry.
  • the amount of autoantibodies IgG1, IgG2a, and IgG3 increased in the anti CD3 group and the anti CD3 + R848 group compared to the nil group, but by the combined administration of SD282 and FK506 of the present invention , it was confirmed that the amount of autoantibodies was significantly decreased compared to the anti CD3+R848 group.
  • SD217 and FK506 on controlling lupus diseases accompanied by nephritis or thrombosis, lupus conditions accompanied by nephritis or thrombosis were induced.
  • B6 mouse splenocytes were treated with the disease-causing CD3 antibody (anti CD3) and 10 ⁇ M R848 compound to induce an in vitro environment similar to nephritis or lupus accompanied by thrombosis.
  • a group treated with the new compound SD217 alone at a concentration of 500 ⁇ M (SD217); 10 ⁇ M FK506 alone treatment group; and SD217 and FK506 combined treatment group (SD217+FK506), and stimulated with each concentration (SD217 500 ⁇ M, FK506 10 ⁇ M).
  • SD217 a nil group, a group treated with anti CD3, and a group treated with anti CD3 and R848 (anti CD3 + R848) were used.
  • a positive control group a group in which metformin was administered at 1 mM and a group in which metformin and FK506 were co-administered were used.
  • the activity of plasma B cells in the anti CD3 group and the anti CD3+R848 group was increased compared to the nil group, but by the combined administration of SD217 and FK506 of the present invention, plasma B cell It was confirmed that the activity was significantly reduced.
  • the amount of autoantibodies IgG1, IgG2a, and IgG3 increased in the anti CD3 group and the anti CD3 + R848 group compared to the nil group, but by the combined administration of SD217 and FK506 of the present invention , it was confirmed that the amount of autoantibodies was significantly decreased.
  • the present invention confirmed that the novel compound SD282 or SD217, in combination with FK506, effectively inhibits the activity of germinal center B cells and plasma B cells, which are B cells associated with lupus, when administered under a lupus-like environment.
  • the amount of autoantibodies IgG1, IgG2a, and IgG3 was reduced, and the effect of improving lupus was confirmed.

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Abstract

본 발명은 루푸스 병인 B세포와 항체 조절 효력을 가지는 면역억제제와 병합 바이구아나이드 조성물에 관한 것으로서, 본 발명은 신규한 화합물인 SD282 또는 SD217을 FK506과 병용하여, 루푸스 병증 환경 하에 투여하면, 루푸스와 관련된 B 세포인 Germinal center B cell 및 Plasma B cell의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 자가 항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양을 감소시키는 것을 확인하였는 바, 루푸스 개선 효과를 확인하였다.

Description

루푸스 병인 B세포와 항체 조절 효력을 가지는 면역억제제와 병합 바이구아나이드 조성물
본 발명은, 루푸스 병인 B세포와 항체 조절 효력을 가지는 면역억제제와 병합 바이구아나이드 조성물에 관한 것이다.
면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환으로서, 특히 염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다. 또한, 면역질환 중 하나인 자가면역 질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항원 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다.
자기 자신의 항원에 대한 비정상적인 면역반응으로 인한 자기세포 및 조직의 파괴에 의하여 유발되는 자가면역질환과 이식된 장기에 대한 면역반응에 의한 장기이식거부반응의 경우에는 면역세포의 활성화 및 기능을 억제하는 면역억제제를 사용하여야 한다. 면역반응에 대한 분자적 그리고 세포적 기초연구를 기반으로 하여 3-4개의 면역억제제가 상당히 오래 전에 개발이 되어 연간 30조에 해당하는 면역억제제 시장을 차지하고 있다. 현재에도 많은 다국적 제약사들이 새로운 면역억제제의 개발을 위하여 많은 노력을 하고 있으나, 몇 몇 개의 mAb가 임상 단계에 있는 것을 제외하고는 신약개발에 큰 성과를 거두지 못하고 있다. 효능, 안전성과 질환특이성을 고려하여 신약을 개발하는 다른 질환의 신약개발과는 달리, 외부항원에 대한 면역반응을 유지하면서 특정한 면역반응을 억제해야 하는 또 다른 점을 고려해야 하는 면역억제제의 개발은 새로운 신약의 등장을 어렵게 하고 있다.
또한, 현재 사용되고 있는 면역억제제로는 사이클로스포린 A와 같은 면역억제제를 이용하고 있으나, 이들은 복잡한 화학구조를 가진 천연물 유래의 화합물로서 원료 수급의 측면에서 고비용이 드는 문제점이 있어 비경제적이고, 장기투여로 인해 각종 부작용이 야기될 수 있다는 위험성을 내포하고 있다. 따라서 낮은 독성 및 면역관용 유도와 함께 경제적인 생산이 가능한 새로운 면역억제제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
한편, 루푸스는 결합 조직을 공격하는 항체와 관련된 자가면역질환으로, 순환성 면역 복합체인 항핵 항체의 생성과 보체 시스템의 활성화와 연관되어 있다. 이 질환은 전신성으로 모든 기관 시스템에서 발생할 수 있고, 중증의 조직 손상을 유발할 수 있다. 루푸스 환자는 항-DNA, 항-Ro, 및 항-혈소판 특이성을 지닌 자기항체를 생성시키기도 하고, 사구체 신염, 관절염, 장막염, 신생아의 완전 심장차단 또는 혈액학적 이상과 같은 질환의 발생을 야기할 수 있다. 루푸스를 치료하지 않으면 피부와 관절 공격에서부터 내부 장기, 예컨대 폐, 심장 및 신장 공격으로 진행되기 때문에 치명적일 수 있으며, 그 중에서도 신장 질환이 가장 우려된다. 소변 중의 단백뇨 양으로 측정된 신장 손상이 루푸스의 병원성과 연관된 급성 손상 부위 중 하나이고, 루푸스 질환 사망률과 발병률의 50％ 이상을 차지한다. 현재로서는 루푸스 환자에 대한 확실한 치유법이 없다. 실제적인 관점에서 보면, 의사들은 일반적으로 수많은 면역억제제, 예컨대 고용량의 코르티코스테로이드, 프레드니손, 또는 아자티오프린 또는 시클로포스파미드를 사용하고 있는데, 이들 약물 상당수는 치료받고 있는 환자에게 잠재적으로 해로운 부작용을 나타내는 문제점이 있다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000001
또는
[화학식 2]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000002
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 루푸스 질환의 신장염 또는 혈전증을 억제시키는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
1) 루푸스 병인 B 세포인 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell의 활성을 억제하고,
2) 루푸스 자가 항체인 IgG1, IgG2a 또는 IgG3의 발현을 억제시키기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000003
또는
[화학식 2]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000004
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 루푸스 질환의 신장염 또는 혈전증을 억제시키는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
1) 루푸스 병인 B 세포인 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell의 활성을 억제하고,
2) 루푸스 자가 항체인 IgG1, IgG2a 또는 IgG3의 발현을 억제시키기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 신규한 화합물인 SD282 또는 SD217을 FK506과 병용하여, 루푸스 병증 환경 하에 투여하면, 루푸스와 관련된 B 세포인 Germinal center B cell 및 Plasma B cell의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 자가 항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양을 감소시키는 것을 확인하여, 루푸스 개선 효과를 확인하였는 바, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 SD282 및 FK506 병용처리에 따른 Germinal center B cell(GC B cell)의 활성 억제를 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포분석 결과 정량화).
도 2는 본 발명의 SD282 및 FK506 병용처리에 따른 Plasma B cell의 활성 억제를 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포분석 결과 정량화).
도 3은 본 발명의 SD282 및 FK506 병용처리에 따른 자가 항체의 발현을 ELISA로 분석한 도이다(A: IgG1 정량화, B: IgG2a 정량화, C: IgG3 정량화).
도 4는 본 발명의 SD217 및 FK506 병용처리에 따른 Germinal center B cell(GC B cell)의 활성 억제를 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포분석 결과 정량화).
도 5는 본 발명의 SD217 및 FK506 병용처리에 따른 Plasma B cell의 활성 억제를 유세포분석으로 확인한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포분석 결과 정량화).
도 6은 본 발명의 SD217 및 FK506 병용처리에 따른 자가항체의 발현을 ELISA로 분석한 도이다(A: IgG1 정량화, B: IgG2a 정량화, C: IgG3 정량화).
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000005
또는
[화학식 2]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000006
본 발명의 용어, "SD282 화합물"은 아닐린 화합물을 아세토나이트릴 용매에 녹인 후 다이시아노다이아마이드와 진한 황산을 첨가하고 밀봉한 후 교반하여 수득된 흰색 고체로부터, 용매를 제거하고, 세척하여 수득될 수 있으며, 구체적인 합성방법은 하기 제조에 1에 나타내었다.
본 발명의 용어 "SD217 화합물"은 상기 화학식 2로 표현되는 화합물(1-(2,4-difluorophenyl)biguanide)일 수 있으며, 구체적인 합성방법은 하기 제조에 2에 나타내었다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 포함할 수 있으며, 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 3]
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본 발명의 상기 화학식 3의 화합물은, FK506 또는 타크롤리무스(Tacrolimus)로 명명되기도 하며, Streptomyces taukuaensis에 의해 만들어진 면역억제제이다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 루푸스 병인 B 세포의 활성을 억제하는 것일 수 있으며, 상기 루푸스 병인 B 세포는 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 자가 항체의 양을 감소시키는 것일 수 있으며, 상기 자가 항체는 IgG1, IgG2a 또는 IgG3인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 루푸스의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 루푸스 질환의 신장염 또는 혈전증을 억제시키는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
1) 루푸스 병인 B 세포인 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell의 활성을 억제하고,
2) 루푸스 자가 항체인 IgG1, IgG2a 또는 IgG3의 발현을 억제시키기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2의 화합물을 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 일일 투여량은 본 발명의 약학조성물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다. 다만, 각 유효성분의 복용량 또는 투여량이 각 유효성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
상기 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> SD282의 합성 및 제조
밀봉반응기에 아닐린 화합물(1.0 mmol)을 아세토나이트릴 용매에 녹인 후 다이시아노다이아마이드(1.0 mmol)와 진한 황산(1.0 mmol)을 첨가하고 밀봉한 후 175 ℃에서 1시간 교반하였다. 이후실온으로 식혀 흰색 고체를 생성하였고, 용매를 제거한 후 헥산과 이소프로필알콜로 세척하여 흰색 고체 형태의 하기 화합물(SD282)을 합성하였다. 합성된 화합물에 대해서는 1H-NMR 분석을 통해 각 화합물을 동정하였고 그 결과는 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000008
[표 1]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000009
1H-NMR 분석 결과 상기 SD282 화합물은 1H-NMR (600MHz, DMSO) δ(ppm) : 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H) 7.105 (s, 2H) 6.89 (s,4H) 3.69 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.07 (t, 3H, J=7.2 Hz), MS (m/z) : [M+H]+ 224의 결과를 얻었다.
<제조예 2> SD217의 합성 및 제조
본 발명의 신규한 화합물인 SD217을 제조하기 위하여, 아닐린(aniline)을 아세토 나이트릴에 녹인 후 진한 염산을 1당량만큼 첨가하였다. 그리고 다이사이아노 다이아마이드(dicyano diamide)를 첨가한 후, 반응물을 175℃까지 가열 후, 결정상태의물질을 걸러내었다.
결정상태로 걸러진 물질의 화학 구조를 확인하여, 화학식 2로 표시하였으며, 이를 SD217(1-(2,4-difluorophenyl)biguanide)로 명명하였다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2023000775-appb-img-000010
<실시예 1> 루푸스 in vitro 병증 환경 제작(SD282)
본 발명의 신규한 화합물인 SD282와 FK506의 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 질환 제어 효과를 확인하기 위하여, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 병증 환경을 유도하였다. 구체적으로, B6 마우스 비장세포에, 상기 질환을 야기시키는 CD 3 항체(anti CD3) 및 10 μM R848 화합물을 처리하여 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 병증과 유사한 in vitro 환경을 유도하였다. 그 후, 신규화합물인 200 μM 농도의 SD282 단독 처리군(SD282); 10 μM FK506 단독 처리군; 및 SD282와 FK506 병용처리군(SD282+FK506)으로 분류하여, 각각의 농도로 자극하였다(SD282 200 μM, FK506 10 μM). 대조군으로는 nil 군과, anti CD3를 처리한 군 및 anti CD3 및 R848을 처리한 군(anti CD3+R848)을 이용하였다. 양성 대조군은 메트포민(Metformin)을 1 mM로 투여한 군과, 메트포민 및 FK506을 병용투여한 군을 이용하였다.
<실시예 2> 루푸스 병인 B 세포 활성 억제 확인(SD282)
<2-1> Germinal center B 세포 활성 억제 확인
본 발명의 신규한 화합물인 SD282와 FK506의 루푸스 질환 제어 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 조건하에, SD282와 FK506를 병용처리하여, 루푸스 병인 B 세포인 CD19+GL7+B 세포(germinal center B cell, GC B cell)의 활성을 유세포분석으로 분석하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, anti CD3 및 anti CD3+R848 자극 조건하에서 GC B cell의 활성이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD282 및 FK506의 병용투여에 의하여, anti CD3+R848 군보다 GC B cell의 활성이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<2-2> plasma B 세포 활성 억제 확인
본 발명의 신규한 화합물인 SD282와 FK506이 Plasma B 세포의 활성을 억제하는지 확인하고자, 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로, CD19-CD138+ B 세포(plasma B cell)의 활성을 유세포 분석으로 분석하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, anti CD3 군 및 anti CD3+R848 군에서는 plasma B cell의 활성이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD282 및 FK506의 병용투여에 의하여, anti CD3+R848 군보다 plasma B cell의 활성이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 3> 항체 조절 효능 평가(SD282)
본 발명의 신규한 화합물인 SD282와 FK506의 병용투여가, 루푸스 질환과 관련된 자가항체를 조절하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1의 세포 배양액으로부터, 루푸스 병인 자가 항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양을 ELISA로 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, anti CD3 군 및 anti CD3+R848 군에서는 자가항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD282 및 FK506의 병용투여에 의하여, anti CD3+R848 군보다 자가 항체의 양이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 4> 루푸스 in vitro 병증 환경 제작(SD217)
본 발명의 신규한 화합물인 SD217과 FK506의 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 질환 제어 효과를 확인하기 위하여, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 병증 환경을 유도하였다. 구체적으로, B6 마우스 비장세포에, 상기 질환을 야기시키는 CD 3 항체(anti CD3) 및 10 μM R848 화합물을 처리하여 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스 병증과 유사한 in vitro 환경을 유도하였다. 그 후, 신규화합물인 500 μM 농도의 SD217 단독 처리군(SD217); 10 μM FK506 단독 처리군; 및 SD217과 FK506 병용처리군 (SD217+FK506)으로 분류하여, 각각의 농도로 자극하였다(SD217 500 μM, FK506 10 μM). 대조군으로는 nil 군과, anti CD3를 처리한 군 및 anti CD3 및 R848을 처리한 군(anti CD3+R848)을 이용하였다. 양성 대조군은 메트포민(Metformin)을 1 mM로 투여한 군과, 메트포민 및 FK506을 병용투여한 군을 이용하였다.
<실시예 5> 루푸스 병인 B 세포 활성 억제 확인(SD217)
<5-1> Germinal center B 세포 활성 억제 확인
본 발명의 신규한 화합물인 SD217과 FK506의 루푸스 질환 제어 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 4의 조건하에, 루푸스 병인 B 세포인 CD19+GL7+B 세포(germinal center B cell, GC B cell)의 활성을 유세포분석으로 분석하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, anti CD3 및 anti CD3+R848 자극 조건하에서 GC B cell의 활성이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD217 및 FK506의 병용투여에 의하여, GC B cell의 활성이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<5-2> plasma B 세포 활성 억제 확인
본 발명의 신규한 화합물인 SD217과 FK506이 Plasma B 세포의 활성을 억제하는지 확인하고자, 상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로, CD19-CD138+ 세포(plasma B cell)의 활성을 유세포 분석으로 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, anti CD3 군 및 anti CD3+R848 군에서는 plasma B cell의 활성이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD217 및 FK506의 병용투여에 의하여, plasma B cell의 활성이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 6> 항체 조절 효능 평가(SD217)
본 발명의 신규한 화합물인 SD217과 FK506의 병용투여가, 루푸스 질환과 관련된 자가항체를 조절하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 상기 실시예 4 의 세세포 배양액으로부터, 루푸스 병인 자가 항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양을 ELISA로 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, anti CD3 군 및 anti CD3+R848 군에서는 자가항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양이 nil 군과 비교하여 증가하였으나, 본 발명의 SD217 및 FK506의 병용투여에 의하여, 자가 항체의 양이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 신규한 화합물인 SD282 또는 SD217을 FK506과 병용하여, 루푸스 병증 환경 하에 투여하면, 루푸스와 관련된 B 세포인 Germinal center B cell 및 Plasma B cell의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다. 또한, 자가 항체인 IgG1, IgG2a 및 IgG3의 양을 감소시키는 것을 확인하여, 루푸스 개선 효과를 확인하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000011
    또는
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000012
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000013
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 루푸스 병인 B 세포의 활성을 억제하는 것인, 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 루푸스 병인 B 세포는 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell인 것인, 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 자가 항체의 양을 감소시키는 것인, 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 자가 항체는 IgG1, IgG2a 또는 IgG3인 것인, 조성물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 개선용 식품조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000014
    또는
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000015
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 조성물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000016
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학 적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 루푸스 질환의 신 장염 또는 혈전증을 억제시키는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000017
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000018
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 조성물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000019
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서,
    1) 루푸스 병인 B 세포인 Germinal center B cell 또는 Plasma B cell 의 활성을 억제하고,
    2) 루푸스 자가 항체인 IgG1, IgG2a 또는 IgG3의 발현을 억제시키기 위한 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000020
    또는
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000021
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 조성물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 더 포함하는 것인, 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000022
  13. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는, 신장염 또는 혈전증이 동반된 루푸스(Lupus)의 치료 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000023
    또는
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000024
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 방법은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 추가로 투여하는 것인, 방법.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000775-appb-img-000025
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