WO2023134856A1 - Säuglingsnahrung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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WO2023134856A1
WO2023134856A1 PCT/EP2022/050676 EP2022050676W WO2023134856A1 WO 2023134856 A1 WO2023134856 A1 WO 2023134856A1 EP 2022050676 W EP2022050676 W EP 2022050676W WO 2023134856 A1 WO2023134856 A1 WO 2023134856A1
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milk
infants
hours
infant
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PCT/EP2022/050676
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Ekkehart PADITZ
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Paditz Ekkehart
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
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    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Definitions

  • the present invention relates to an infant formula and a method for its production.
  • the invention further addresses the use of non-pooled milk for the manufacture of infant formula and the use of melatonin and infant formula containing melatonin for use in a method for the prevention and treatment of sleep disorders in infants and other disorders that can be associated with melatonin deficiency.
  • the object of the present invention is to provide improved baby food. Another task is to enable the infant to get a good night's sleep and to support it in developing the day-night rhythm. Yet another task is to influence conditions and their consequences that can be associated with melatonin deficiency in the first few months of life.
  • infant formula is specifically intended for nutrition in the first six months of life and is the focus of the present invention.
  • baby formula has changed massively over time and, most importantly, infant formula has become more and more like the original, breast milk.
  • breast milk is still a big step ahead of today's infant formula.
  • breast milk not only nourishes infants but also protects them infections . This is due to the antibodies and complex sugar molecules contained in the milk, which help colonize the intestines with good bacteria.
  • compositions of breast milk also changes constantly, not only over the course of weeks and months, but even within minutes: at the beginning of a feeding time, breast milk is more watery to quench the infant's thirst, towards the end the fat content increases significantly, to feed the infant.
  • the composition of breast milk also changes over the course of the day. All in all, breastfeeding is far superior to feeding industrial formula, which shows no variation within a product and lacks many of the unique nutritional, hormonal and immune characteristics.
  • the present invention has set itself the task of producing an improved industrial baby food which, in particular, better reflects the chronobiological change in the composition of breast milk over the course of a day.
  • This object is achieved by a method for producing baby food, in particular baby food, according to claim 1.
  • the milk that is provided as the starting material for production is non-pooled milk.
  • the method comprises the step of providing non-pooled milk from one or more mammals, preferably one animal species each.
  • Industrial infant formulas are usually enriched with milk powder and a. with various fats, trace elements, vitamins as well as sodium, magnesium and calcium.
  • the method can include the step of adding fat(s), trace elements, vitamins, sodium, magnesium and/or calcium. If the baby food is to be provided in powder form, the free water is removed from the non-pooled milk, for example by heating and/or with a vacuum, in order to convert it into powdered milk. To obtain one kilogram of powdered milk, between six and requires seven liters of non-pooled fresh milk. Typically, a powdered infant formula is prepared as described below.
  • a liquid mixture of this and various powdered additives such as e.g. B. lactose and protein , manufactured .
  • a high-shear mixer ensures that the additives dissolve in the milk.
  • a large part of the water contained in the milk enriched with additives is removed by evaporation in order to be dried in a spray dryer to form a free-flowing and easily soluble, agglomerated powder.
  • the spray-dried powder obtained in this way is then portioned and filled, it is mixed with other additives, in particular temperature-sensitive additives, such as minerals and vitamins.
  • pooled milk is milk that is composed of milk units from at least two milking processes, which have taken place at different times over the course of a day.
  • Non-pooled milk within the meaning of the invention is therefore the milk from a milk unit that comes from just one milking process and was obtained in particular at a specific time of the day, or milk from several milk units, whereby the milk units can come from several milking processes, which, however, were obtained in a narrow time window of 24 hours (e.g. the narrow time window is at least less than 12 hours, preferably less than 9 hours, more preferably less than 6 hours or even only 3 hours, 2 hours or 1 hour, e.g. from 5:00 p.m. to 6:00 p.m.) .
  • the time windows are preferably chosen so that the composition of the Milk essentially does not change during this time with regard to at least one target parameter (e.g. melatonin), which is subject to chronobiological changes over the course of a day.
  • Non-pooled milk within the meaning of the invention is further characterized in that chronobiological changes in the composition of the milk are retained within a period of 24 hours and are not neutralized by mixing with milk from a milking process that is significantly different during the day (e.g. a milking process outside of the narrow time window). Accordingly, milk from a milking process that is 24 hours apart from the previous milking process is not non-pooled milk within the meaning of the invention, since chronobiological changes in the composition of the milk over the course of the day would no longer be recognizable.
  • the aim is to use non-pooled milk to produce milk powder for baby food that does not have an average melatonin concentration, but rather a high melatonin concentration and a low melatonin concentration.
  • Melatonin is a hormone that is synthesized from serotonin in the human body and in mammals and has a significant influence on the day-night rhythm of the human body. Furthermore, melatonin is a metabolite of the tryptophan metabolism, the formation of which is controlled by the circadian rhythm and inhibited by light. It has a biological half-life of 30-45 minutes, is metabolized in the liver and becomes approx. 95% excreted in urine as 6-sulfatoxymelatonin.
  • the melatonin concentration in breast milk changes over the course of a day. This is particularly important as infants are born from the first days of life until they are 2 years old. , 3 . to 4 . Month have a reduced melatonin concentration in the blood. In the case of babies with psychomotor disabilities, this is even possible up to the age of 6. month the case . There is no melatonin synthesis in the pineal gland prenatally and in the first 8 weeks of life; a maximum melatonin concentration is only measured at the age of 3-7 years. There are indications that the pineal gland is at least 3 months old. Month of life in the dark can react effectively and very quickly with the synthesis and release of melatonin.
  • the melatonin from breast milk thus ensures the healthy development of the baby and a good night's sleep. Furthermore, the melatonin from the mother's milk controls the day-night rhythm of the baby, which this only starts in the 2nd week of life. to 3 . Month of life itself begins to develop . Thus, melatonin plays an important role in harmonizing the infant's rhythm with that of the mother. The fact that breastfed babies cry less, sleep more soundly and are less often considered to be crying babies stands u . a. also in connection with the better chronobiologically adapted melatonin supply of breastfed infants. Since mother's milk and cow's milk (and also the milk of other mammalian species such as e.g.
  • the acrophase of tryptophan is several hours ahead of the acrophase of melatonin , so tryptophan administration should be well timed .
  • the acrophase is understood to mean the period of time between zero o'clock and the maximum value for a circadian rhythmically varying parameter. This is often given together with the nadir, the range of the corresponding minimum value.
  • melatonin or tryptophan in the formula of non-breastfed infants.
  • the long-chain neutrals Amino acids in competition with tryptophan when it comes to crossing the blood-brain barrier. Insulin, in turn, helps transfer the long-chain neutral amino acids into muscle, thereby increasing the amount of tryptophan available for melatonin synthesis in the brain.
  • the pure addition of tryptophan to baby food is also not effective because tryptophan is the only amino acid in the serum that is very tightly bound to the carrier protein album and the membrane passage of tryptophan is inhibited by long-chain neutral amino acids.
  • the nine LNAAs include tryptophan, phenylalanine, tyrosine, histidine, methionine, threonine, leucine, isoleucine and valine. But even if one were to face this complex challenge, the melatonin supply would still not be sufficient, since on the one hand tryptophan is generally an important substrate in the metabolism, but only 1 to 3% of the tryptophan metabolism for the synthesis of serotonin and melatonin are used. On the other hand, the bigger problem is that the tryptophan is still active until the 3rd day. Month of life cannot yet be utilized for melatonin synthesis in the pineal gland, since the sympathetic innervation of the pineal gland is not yet fully developed. This hurdle can be circumvented by using mammalian milk as a starting product, which is collected in the morning or at night. collected in the evening and administered in the morning as a pick-me-up and in the evening as sleep-aid chrono-nutrition.
  • the method according to the invention is based directly on the chronobiological change in the melatonin concentration in cow's milk through the use of non-pooled milk, the attempt to imitate this complexity is circumvented and an infant formula is provided whose other components are naturally tailored to the melatonin -concentration .
  • an infant formula is provided whose other components are naturally tailored to the melatonin -concentration .
  • melatonin there are other ingredients whose concentrations are subject to circadian fluctuations, such as u . a. also fats, triglycerides, cholesterol, iron, cortisol and cortisone.
  • These components can also be supplied to the non-breastfed infant more appropriately by using non-pooled milk as the starting material.
  • infant formulas are characterized by the fact that they Breast milk is the only food that fully meets the nutritional needs of infants during the first 6 months and fully meets their needs until complementary feeding is introduced (with the exception of vitamins D and K, which are now standard supplements) .
  • infant formulas (usually referred to as "Pre” or "1") are most similar to breast milk and should be the first breast milk substitute, regardless of when they are introduced.
  • «Pre» milks contain lactose as the only source of carbohydrates (apart from any traces of glucose), while «ler» milks can contain both lactose exclusively and small amounts of starch or other carbohydrates (usually maltodextrins, rarely sucrose). The whey-casein ratio is approx. 60:40. Since breast milk has a very high lactose content and lactose has a prebiotic effect, lactose should be preferred as a carbohydrate source in infant formula (Source: https://www. pharma suisse .org/data/docs/de/1 0841/pharManuel-Article- S% C3%A4uglingsern%C3%A4hrung .
  • infant starter food More specifically based on their ingredients.
  • Infant formula is made from defined protein sources and other ingredients whose suitability for the special nutrition of infants from birth has been proven by generally recognized scientific knowledge.
  • the energy content is between 60 and 70 kcal/100 mL (for prepared food), the amount of protein is 1.8 to 3 g/100 kcal (for infant formula based on mammalian milk, especially cow's milk), the maximum taurine content is 12 mg/100kcal, the choline content between 7 - 50 mg/100 kcal, the amount of lipids at 4.4 to 6.0 g/100 kcal and the carbohydrate content between 9 - 14 g/100 kcal, with only lactose, maltose, sucrose, glucose , malto-dextrins, (dried) glucose syrup, cooked or gelatinized starches may be used.
  • the milk provided as starting material is obtained by milking between 3 a.m. and 7 a.m.
  • milked preferably at 5 am ⁇ 15 min (ie between 4.45 am and 5.15 am).
  • the melatonin concentration in their blood - and with a slight delay also in their milk - begins to rise, by early morning the melatonin concentration has again reached the low value of the rest of the day.
  • the fluctuation over the entire day is between approx. 5-8 pg/mL and approx . 35 pg/mL , with the maximum in the blood between 20 . 00 and 23 . 00 o'clock is reached.
  • milking should be done early in the morning, whereby the or milking must be done in the early evening each time before (e.g. 8 to 12 hours before, preferably 9 to 10 hours before) so that the melatonin-poor milk of the day does not lower the concentration of the melatonin-rich "night milk”.
  • b) melatonin secretion in the mammary glands b) melatonin secretion in the mammary glands
  • c) melatonin storage in the cysts of the mammary glands After sunset, the melatonin concentration in the blood increases and, with a slight delay, also in the milk. After sunrise this process is stopped.
  • the melatonin concentration does not only depend on the time of day: in the morning hours, natural light is dominated by blue light components, which have a particularly strong effect on the suppression of
  • Exposure to light in the morning with a corresponding proportion of blue light therefore helps to inhibit the formation and release of melatonin during the day, so that even more melatonin activity can be induced in the evening.
  • the effectiveness of melatonin as a sleep hormone is therefore not only dependent on its synthesis, storage and secretion in the evening, but is also determined by exposure to light in the morning. Exposure to light in the evening can also contribute to the fact that the natural evening melatonin activity is reduced, which can lead to problems falling asleep. Consequently, it is advantageous if the mammals whose milk is used as the starting material are not kept in a darkened stable, but instead receive as much natural light as possible from sunrise to sunset. Night-time background lighting in the barn should never have a high proportion of blue light.
  • the milk provided as the starting material has a melatonin content of 10 pg/mL to inclusive 60 pg/mL .
  • the milk has a melatonin content of 20 pg/mL to 50 pg/mL inclusive and preferably of 20 pg/mL to 40 pg/mL inclusive.
  • the milk provided as starting material preferably has a melatonin concentration of at least 20 pg/mL, in particular at least 30 pg/mL, and more particularly at least 40 pg/mL.
  • breast milk Since breast milk has such a low melatonin concentration during the day that it is even below the detection limit or is only a few pg/mL, the concentration already doubles in the evening and maximum values in the range of 20-30 pg/mL or even 40-50 pg/mL are present in the mature breast milk at night, is non-pooled milk from mammals with at least 10 pg/mL or even better with at least 15 or even 20 pg/mL a good starting material for a night milk. Milk with a concentration of 20110 pg/mL or even 40110 pg/mL is particularly suitable for the production of infant formula. If one considers the total amount of melatonin produced by a mammal over the day, at least 70%, in particular at least 80%, more particularly at least 90%, or even at least 95% of this is found
  • a melatonin concentration in the blood plasma for example, between 0 . 10 to 1 . 0 nM optimal.
  • the milk provided as starting material is milked between 2:30 p.m. and 6:30 p.m won .
  • milking takes place between 3:30 p.m. and 5:30 p.m., preferably at 4:30 p.m. ⁇ 15 minutes.
  • milk with a particularly low melatonin concentration can be obtained at the times mentioned above, which can then be used for the production of infant formula, which is specially designed for feeding during the day is intended can be used .
  • the milk used as the starting material has a melatonin content of less than 10 pg/mL, especially below 8 pg/mL .
  • the concentration of melatonin is more particularly below 5 pg/mL, preferably in the range from 0 pg/mL inclusive to 3 pg/mL inclusive.
  • breast milk has such a low melatonin concentration during the day that it is even below the detection limit or is only a few pg/mL.
  • the non-pooled milk is obtained through a milking process that lasts between 6 hours and 18 hours is carried out after the previous milking process.
  • the non-pooled milk is obtained by a milking process which is carried out between 9 hours and 15 hours or preferably even between 11 hours and 13 hours after the previous milking process.
  • a sufficiently large interval between the milking processes ensures that the melatonin-rich night milk is not mixed with the melatonin-poor day milk in the milk containers and the desired melatonin concentrations in each case through milk obtained from a milking operation can be achieved.
  • the milk used as the starting material is obtained through a milking process that is carried out shortly before or at sunrise becomes .
  • the milk used as the starting material is obtained through a milking process that is carried out shortly before or at sunset becomes .
  • the inhibition of melatonin production is lifted so that the milking process ends or ends. with removal of this inhibition ensures milk that is particularly low in melatonin, especially if the previous milking process took place when the inhibition started, ie at sunrise.
  • milking can also take place shortly before sunset, with approx. an hour , especially half an hour , before means .
  • the method is a two-part method.
  • melatonin-rich milk is obtained as the first starting material by milking at a first time or won in a first time slot.
  • low-melatonin milk is used as the second starting material by milking at a second time or won in a second time slot.
  • the first time or the first time window is between 3 a.m. and 7 a.m., in particular between 4 a.m. and 6 a.m., preferably at 5 a.m. ⁇ 15 min, or at sunrise.
  • the second time or the second time window is between 2:30 p.m. and 3:1 p.m., in particular between 3:30 p.m. and 5:30 p.m., preferably at 4:30 p.m. ⁇ 15 min, or at sunset.
  • the interval between the first and second part of the procedure is between 6 hours and 18 hours, in particular between 9 hours and 15 hours, preferably between 11 hours and 13 hours.
  • the first starting material and the second starting material are processed separately into a first melatonin-rich infant formula and a second melatonin-poor infant formula.
  • Said method enables on the one hand the production of a melatonin-poor baby food, for example as chrono-nutrition to wake up, and on the other hand the production of a melatonin-rich baby food, for example as an evening sleep-supporting chrono-nutrition.
  • the process can of course be carried out several times in succession over several days, weeks, months and even years.
  • the first part does not necessarily have to be carried out first and then the second part, but the second part can also be carried out first on one day and the first part carried out on the following day.
  • the first part is milked at or before sunrise, which is between 5:30 and 8:30 depending on the time of year.
  • the milking of the second part ideally takes place at or before sunset, which is between 4:30 p.m.
  • the length of the day is accordingly between 8 and 16 hours, so that the time between the first milking in the morning and the second milking in the evening is 8 to 16 hours or between milking in the evening and milking in the morning also 8 to 16 hours lay.
  • the information applies to Zurich, Switzerland and may have to be adjusted for other locations according to the respective geographic time zone.
  • the setting is such that the infant formula in the ready-to-drink state has a concentration of L-tryptophan of at least 15 mg/100 kcal, or even at least 25 mg/100 kcal, such as from 25 to 37 mg/100 kcal, in particular 30 to 34 mg/100 kcal, more particularly 32 mg/100 kcal.
  • tryptophan is an important starting material for a wide variety of metabolic processes, of which only 1 to 3% is used for melatonin synthesis.
  • the development of the body and the brain is dependent on tryptophan and can absorb this essential amino acid and at least process it in the metabolism.
  • the tryptophan cannot be used for melatonin synthesis in the pineal gland, since the sympathetic innervation of the pineal gland is not yet fully developed. It is therefore important that the infant formula fed in the evening and at night is made from non-pooled milk and therefore has an increased concentration of melatonin.
  • Healthy cows have a tryptophan concentration of about 7.2 to 7.3 pM in the milk. With a molar mass of 204.23 g/mol, this corresponds to an amount of 1.47 to 1.50 mg/L. With an energy content of e.g. 66 kcal 100 mL ready-to-drink baby food, i.e. approx. 152 mL
  • the quotient of L-tryptophan to long-chain neutral amino acids is adjusted.
  • the adjustment is preferably made in such a way that the quotient is 0.126 to 0.134, in particular 0.128 to 0.132, more particularly 0.130.
  • tryptophan competes with the LNAAs for the transporter in the blood-brain barrier, a deliberately chosen quotient can ensure that a sufficient amount of tryptophan actually reaches the brain for metabolism.
  • L-tryptophan is always added because, unlike D-tryptophan, it is not toxic. Furthermore, it binds 100 times better to the carrier albumin.
  • the amount of alpha-lact albumin is adjusted.
  • the setting is preferably carried out in such a way that alpha-lactalbumin is 30 to 42%, in particular 33 to 39% specifically 36%, of the whey protein in infant formula.
  • Alpha-Lact-Albumin is used in an amount not exceeding 8 . 3 g/L based on the ready-to-drink product added.
  • Alpha-lact albumin serves as a carrier for L-tryptophan and thus ensures that it is available for further metabolism.
  • the one or more mammals when keeping animals in a stable during the day are exposed to a bright light of at least 200 lux for at least 12 hours, in particular for at least 14 hours, more particularly for at least 16 hours.
  • the bright light preferably has a high proportion of blue light and has e.g. a wavelength of 465 nm.
  • the one or more mammals are exposed to darkness for at least 8 hours, in particular for at least 10 hours, more particularly for at least 12 hours.
  • the lighting situation in the stable can be optimized by giving the mammals preferably around 16 h bright light be illuminated in order to significantly suppress the activity of the melatonin system, so that the reaction to darkness can be all the stronger in the evening/at night - with an increased release of melatonin.
  • the non-pooled milk is not heated above 60° C. during the method. Additionally or alternatively, the non-pooled milk is maintained at a maximum pH of 7 throughout the process. 4 suspended .
  • the non-pooled milk or the intermediate products based on the non-pooled milk are heated to a temperature of over 60 °C on the way to infant (initial) food, the original melatonin content is largely retained and the melatonin is not destroyed.
  • the particularly critical steps here are the treatment of the raw milk and the dehydration. The same applies to a pH regime of a maximum of 7. 4 during the individual process steps, which also ensures that the amount of melatonin remains largely stable and that the melatonin from the non-pooled milk cannot be destroyed by too high a pH value.
  • One aspect of the invention relates to an infant formula, in particular an infant formula, according to claim 15 .
  • Said baby food is characterized in that it has a melatonin content of less than 10 pg/mL when it is ready to drink.
  • the preferred concentration even ranges from 0 pg/mL up to and including 5 pg/mL or even up to and including 3 pg/mL.
  • the low concentrations refer to an industrial infant formula suitable for daytime feeding.
  • the melatonin concentration is 10 pg/mL to 60 pg/mL inclusive.
  • melatonin concentration in human mature breast milk (corresponds to breast milk from the 28th day of life) during the day, measured in the early afternoon, is even below the detection limit, in the first 3-4 days of life in the middle of the night it can be up to 99 ⁇ 34 pmol/L, but usually closer to max . 40110 pg/mL or more specifically at 4015 pg/mL .
  • an industrial baby food which, in prepared form, has a maximum concentration of melatonin that also occurs at a maximum in human breast milk is particularly suitable for feeding at night.
  • the industrial Baby food In order to be suitable for being fed in the evening and throughout the night, the industrial Baby food better have a concentration that corresponds to the average value of human breast milk over the evening and night period, i.e. at least approx. 4 pg/mL, better still approx . 10 pg/mL to 50 pg/mL or a maximum of approx . 20 pg/mL to 60 pg/mL .
  • An infant formula that is in powder form and is to be mixed with water has a correspondingly higher melatonin concentration.
  • 13 g of powdered food is mixed with 90 mL of water to obtain 100 mL of ready-to-drink food.
  • the melatonin concentration in the powder is therefore approx. 8 times greater than in the prepared infant formula.
  • Said powdered baby food is characterized in that it has a melatonin content of less than 80 pg/g.
  • the preferred concentration even ranges from 0 pg/g up to and including 40 pg/g.
  • the low concentrations refer to an infant formula suitable for daytime feeding.
  • the melatonin concentration in the powdered baby food suitable for the evening and night is from 80 to 480 pg/g, in particular from 150 pg/g to 400 pg/g. More preferably, it ranges from 150 pg/g to 300 pg/g inclusive.
  • an infant drinks between 600 and 800 mL a day on average in the first 6 months of life (excluding the first few days after birth). However, the range even goes from 500 to 1350 mL per day. Especially in the first few weeks, the infant consumes evenly over 24 hours. Only when he is older, will become a larger part of the food during the day, at night less or no more food is needed. So if 600 mL is drunk over 24 hours, 200 to 300 mL are consumed in the evening and at night. With a melatonin concentration of e.g. 40 pg/mL, a total of 8 or 12 ng of melatonin are supplied, e.g. distributed over 2, 3, 4 or even up to 6 individual meals.
  • a melatonin concentration e.g. 40 pg/mL
  • a total of 8 or 12 ng of melatonin are supplied, e.g. distributed over 2, 3, 4 or even up to 6 individual meals.
  • the dose of melatonin per meal is 4 ng, 2.7 ng, 2 ng or even 1.3 ng or 6 ng, 4 ng, 3 ng or even 2 ng.
  • the administration of melatonin with a dose of less than 0.1 mg is sufficient or even less than 10 pg and even less than 1 pg, so that a dose of this magnitude can be aimed at.
  • the dose per administration of melatonin-rich night milk as baby food is preferably between approx.
  • 0.1 ng to 100 ng in particular between 0.5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng. Said dose should be given once in the evening and, if necessary, a further time or even a further time during the night.
  • the concentration of L-tryptophan in the ready-to-drink state is 25 to 37 mg/100 kcal, in particular 30 up to 34 mg/100kcal, more particularly 32 mg/100kcal.
  • the quotient of L-tryptophan to long-chain neutral amino acids (LNAA) is 0. 126 to 0 . 134 , especially 0 . 128 to 0 . 132, further in particular 0. 130 .
  • the amount of alpha-lactalbumin is 30 to 42%, in particular 33 to 39% % , more particularly 36 % , of the total whey protein .
  • a further aspect of the invention relates to the use of non-pooled milk according to claim 19 .
  • Said use relates to the use of non-pooled milk from one or more mammals, in particular cow's milk, sheep's milk, mare's milk and/or goat's milk, for the manufacture of infant (initial) food.
  • the non-pooled milk is used to make infant (initial) formula as chrono-nutrition.
  • Chrononutrition is understood to mean food that adapts to naturally occurring chronobiological rhythms of the concentration of ingredients and to chronobiological Rhythms of humans adapted. The intake of this food follows chronobiological rhythms. In the above-mentioned forms of execution, this is done, for example.
  • ff in relation to the feeding of infants is esp. derived from the changing composition of breast milk in the day-night rhythm. This change affects hormones such as B. Melatonin and cortisol, but also immunological parameters.
  • Melatonin-rich infant formula is a particularly effective chrono-nutrition for infants, as they have a much longer elimination half-life of melatonin compared to adults, and they also show a relatively high maximum concentration of melatonin in the plasma after oral intake. The long half-life is presumably due to the immature liver enzymes and the immature kidney function. Liver enzymes are not before 7 . - 8th . month of life mature ft .
  • the formula may reflect the natural change in melatonin levels in human milk.
  • Particularly suitable for this use is e.g. Milk obtained as described in the infant formula manufacturing processes set forth above. Say milk obtained by milking at a given time or during a certain time range, with a specific interval between milkings and/or with a specific concentration of melatonin.
  • non-pooled milk is used to produce baby food, in particular baby food, which is between 3 obtained by milking at 7:00 a.m. and 7:00 a.m.
  • the non-pooled milk used is obtained by milking between 4 a.m. and 6 a.m. and preferably by milking at 5 a.m. ⁇ 15 minutes.
  • the non-pooled milk obtained as just described is used in particular to produce an evening sleep-supporting chrono-nutrition.
  • non-pooled milk is used to produce baby food, in particular baby food, used , which is obtained by milking between 2:30 p.m. and 6:30 p.m.
  • the non-pooled milk used is obtained by milking between 3:30 p.m. and 5:30 p.m. and preferably by milking at 4:30 p.m. ⁇ 15 min.
  • the non-pooled milk obtained as just described is used in particular to prepare a morning wake-up chrono-nutrition.
  • the infant formula is infant formula for infants in the first six months of life or preferably even an infant formula for infants in the first four or even three months of life.
  • non-pooled milk can be used for the production of baby food for every infant, but it is particularly preferred for the production of baby food for younger babies, i.e. for baby food, since these do not yet have a mature day-night rhythm of their own and are unable to produce sufficient amounts of melatonin themselves. If you don't give them "daily food” and “Night food” but simply the "24-hour food” based on pooled milk, the infants have problems finding the right day-night rhythm or only develop it with a time delay as soon as they can produce sufficient melatonin themselves.
  • Yet another aspect of the invention relates to a medical indication according to claim 23 .
  • melatonin is used in a method for the prevention and/or treatment of sleep disorders in infants, in particular in infants aged up to and including 4 months.
  • a reduction in the melatonin level in the blood causes problems falling asleep or Disorders of the sleep-wake cycle.
  • infants are unable to produce enough melatonin themselves, so it is usually supplied through breast milk. If this is not possible, the administration of melatonin can cure sleep disorders and contribute to the regulation of the sleep-wake cycle.
  • melatonin can be used in a method for preventing conditions and their consequences that can arise from a melatonin deficiency in the first few months of life.
  • the dose is preferably below 0 . 1 mg melatonin, even below 10 pg and even below 1 pg, especially between approx. 0 . 1 ng to 100 ng, in particular between 0 . 5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng.
  • Next melatonin can be used in a method for sedating infants for medical examinations such. B.
  • MRI Magnetic resonance imaging
  • BERA brainstem audiometry
  • EEG electroencephalography
  • melatonin may be in a procedure to prevent sudden infant death syndrome (SIDS).
  • SIDS victims had lower concentrations of melatonin in various bodily fluids compared to infants who died of other forms of death.
  • reduced concentrations of melatonin breakdown products in the urine were found in a case-control study in infants with an acute life-threatening event (ALTE).
  • ATE acute life-threatening event
  • Next melatonin can be used in a method for Treatment of infants with perinatal asphyxia or hypoxic encephalopathy.
  • melatonin sulphate The rate at which melatonin is broken down and excreted can vary from person to person and may not be fully developed, particularly in infancy. Therefore, only relatively low dosages should be used within the range described in the present invention.
  • at least one urine test with determination of the melatonin metabolite melatonin sulphate (synonyms: 6-hydroxymelatonin sulphate, 6-sulphate oxymelatonin) should be carried out during long-term use (> 1 week) in order to avoid overdoses .
  • Corresponding laboratory tests are available , see e.g. B. : https : / /www . ibl international . com/ en/ 6-hydroxymelatonin- sulphate-melatoninsulf at-elisa .
  • melatonin is used in a method for treating sleep disorders in infants, in particular in Babies aged up to 4 months, with the melatonin in the evening and, if necessary, also at night, preferably with or in infant formula, particularly infant formula.
  • melatonin can be used in a method for preventing conditions and their consequences that can arise from a melatonin deficiency in the first few months of life.
  • the dose is preferably below 0 . 1 mg melatonin, even under 10 pg and even below 1 pg, in particular between approx. 0.1 ng to 100 ng, in particular between 0.5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng. It should be given once in the evening and, if necessary, once more or even once more during the night.
  • melatonin essentially controls the sleep-wake cycle, so that infants who have not yet developed this sufficiently and therefore have sleep disorders, the administration of melatonin in the evening and/or at night can help to avoid and/or treat the sleep disorder .
  • Evening administration is particularly preferred, since melatonin is most effective in the evening and at night, because the associated melatonin receptors are particularly sensitive to melatonin in the evening and at night and are less active during the day (daily light-dependent activity).
  • melatonin only seems to be effective in the sensitive times from 8:00 p.m. to 3:00 a.m. - due to the underlying phase response curve (PRC) , which in turn over sucks. timer and clock genes and is influenced or modified to a limited extent by other factors. Taking melatonin a day therefore has hardly any effect.
  • PRC phase response curve
  • Yet another aspect of the invention relates to a medical indication according to claim 25.
  • This is specifically an infant formula, in particular an infant formula that contains melatonin for use in a method for treating sleep disorders in infants, particularly in infants aged up to and including 4 months.
  • Such an infant (initial) food can also be used in a method for preventing conditions and their consequences that can arise from a melatonin deficiency in the first few months of life.
  • the dose is preferably below 0 . 1 mg melatonin, even below 10 pg and even below 1 pg, especially between approx. 0 . 1 ng to 100 ng, in particular between 0 . 5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng. You should once in the evening and if necessary. be given one more time or even one more time during the night.
  • melatonin is optimally supplied with an infant formula that naturally has an appropriate concentration of melatonin (for example 20-50 pg/mL; preferred concentrations can be found, for example, in the description of the method and the use).
  • concentration of melatonin for example 20-50 pg/mL; preferred concentrations can be found, for example, in the description of the method and the use.
  • this solves the problem of how to administer the melatonin as a medication to the infant, on the other hand, an intolerance to an auxiliary substance or the like cannot occur.
  • Yet another aspect of the invention relates to a medical indication formulated in the Swiss claim formulation according to claim 26 .
  • the "medicament” can also be (initial) baby food that has a suitable melatonin concentration (e.g. 20-50 pg/mL).
  • the dose is preferably below 0 . 1 mg melatonin, even below 10 pg and even below 1 pg, especially between approx. 0 . 1 ng to 100 ng, in particular between 0 . 5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng. You should once in the evening and if necessary. be given one more time or even one more time during the night.
  • the melatonin for use in a method of treating or preventing a disease or the like or a use of melatonin, which can be combined with each of the embodiments mentioned and those to be mentioned, provided they do not contradict each other, the melatonin is provided as an aqueous solution in a liquid, such as e.g. B. water, juice or milk. Alternatively it will Melatonin provided as a spray with nanoparticles and/or with liposomes.
  • the administration in liquid form is temporally related to the administration of the infant formula and / or with breastfeeding or
  • Partial breastfeeding + infant formula is not a problem.
  • melatonin for use in a method of treating or preventing a disease or the like or a use of melatonin, which can be combined with each of the embodiments mentioned and those yet to be mentioned, provided these do not contradict each other, the melatonin is not provided as a slow-release preparation.
  • the amount of melatonin per dose is between 0 . 1 to 100 ng, in particular between 0 . 5 ng to 50 ng, more particularly between 1 ng or 2 ng to 20 ng.
  • the declared dose is accurate and should only be subject to small fluctuations, such as e.g. of 2 or 5%. This is not the case with dietary supplements; the declared doses vary in comparison to the actually detectable concentrations between + 465 to - 80%.
  • Yet another aspect of the invention relates to a method of adding melatonin according to claim 34 .
  • melatonin is added to an infant formula, in particular to an infant formula that has been produced from pooled milk from one or more mammals or from non-pooled milk from one or more mammals.
  • the non-pooled milk is, for example, an infant formula produced using a method as described in one of claims 1 to 14 .
  • the concentration of melatonin is adjusted in such a way that it is in the ready-to-drink baby food at least 10 pg/mL, in particular 20 pg/mL, further in particular 30 pg/mL, and the maximum value is 60 pg/mL.
  • the first kind of milk is the milk of several cows that he milked on his farm between 4:00 and 5:00 in the morning
  • the second kind of milk is also the milk of several cows that he has milked on his farm between 8:00 p.m. and 9:00 p.m.
  • Both types of milk are non-pooled milks because the milks obtained at different specific times of the day are not mixed together, so the chronobiological change in melatonin concentration within the day is preserved across the separation of the first and second types of milk.
  • the first type which is rich in melatonin (e.g.
  • the second type milk which is low in melatonin (contains e.g. 20% of melatonin produced by the cows in a day) used to produce a stimulating chrono-nutrition.
  • Treatment should be offered to infants who have trouble falling asleep.
  • milk is obtained from one or more cows by milking them in the middle of the night, e.g. an hour or two before sunrise .
  • the milking process carried out immediately before the nightly milking took place one to two hours after sunset in order to remove the melatonin-poor milk from the udder that had formed during the day.
  • the milk obtained through nightly milking has a particularly high melatonin content (e.g. 30 pg/mL to 40 pg/mL) and the (initial) baby food made from it can contain e.g. for the treatment of (a) sleep disorders in infants.
  • a non-pooled milk is provided, obtained by milking goats during a specific time window of the day of approx. one hour e.g. B. between 4:00 p.m. and 5:00 p.m. The previous milking process already took place at sunrise.
  • Said non-pooled goat's milk contains a melatonin content below 10 pg/mL and is used for the manufacture of infant (initial) food intended as Chrononutrition to pick me up and therefore fed to the infant during the day.
  • melatonin particularly derived from non-pooled milk (e.g. cow or sheep's milk) at times when it is dark; (the previous milking process took place at a time when it was light) is given to the infant in the evening to prevent sleep disorders. It can be administered via an infant formula (starting) made from the non-pooled infant milk, which in ready-to-drink form contains at least 20 pg/mL melatonin.
  • non-pooled milk e.g. cow or sheep's milk
  • starting made from the non-pooled infant milk, which in ready-to-drink form contains at least 20 pg/mL melatonin.
  • the first type of milk is the milk of several cows that are milked in a time window of 6 hours. Some are milked on his farm between 12:00 and 1:00 a.m., others between 2:00 and 3:00 a.m. and still others between 5:00 and 6:00 a.m. The time before that, the cows were milked at sunset, i.e. around 4:45 p.m.
  • the second type of milk is also milk from several cows, which are collected within a time window of 6 hours to be milked.
  • the second variety milk which Is low in melatonin (e.g. contains 15% of the melanin produced by the cows in a day and/or a melatonin concentration of 5 pg/mL) is used to produce a stimulating chrono-nutrition.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the two-part method.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the two-part method. It can be seen how a first milking of one or more mammals of the same species, such as e.g. cow, sheep, goat or horse, are partly milked in a specific time window. For example, the time window is one hour long, starting at 4:30 a.m. and ending at 5:30 a.m., just before sunrise. In the process, melatonin-rich "night milk" is collected, which then
  • Infant (starter) formula is further processed, which is suitable for evening and nighttime feeding and optionally can be distributed as a first chrono-nutrition to promote sleep.
  • milking takes place again, specifically in the time window t2, which is, for example, one and a half hour long, starting at 7:30 p.m. and ending at 9:00 p.m., just before sunset.
  • melatonin-poor "day milk” is collected, which is then further processed into baby food ( initially ) that is suitable for daytime feeding and can optionally be marketed as a second chrono-nutrition to pick you up.

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Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zum Herstellen von Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanfangsnahrung. Das Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass nicht-gepoolte Milch eines Säugetiers als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Säuglingsnahrung bereitgestellt wird. Weiter adressiert sind eine Säuglingsnahrung als solche, die Verwendung von nicht-gepoolter Milch, insbesondere als Chrononutrition, sowie Melatonin und Melatonin enthaltene Säuglingsnahrung zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen und/oder in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können.

Description

Säuglingsnahrung und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betri f ft eine Säuglingsnahrung und ein Verfahren zu deren Herstellung . Weiter adressiert die Erfindung die Verwendung von nicht-gepoolter Milch zur Herstellung von Säuglingsnahrung sowie die Anwendung von Melatonin und Melatonin enthaltender Säuglingsnahrung zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention und Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen und weiteren Störungen, die mit Melatonin-Mangel assoziiert sein können .
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine verbesserte Säuglingsnahrung bereitzustellen . Eine weitere Aufgabe besteht darin, dem Säugling einen guten Schlaf zu ermöglichen und ihn bei der Ausbildung des Tag-Nacht- Rhythmus zu unterstützen . Eine wiederum weitere Aufgabe besteht darin, Zustände und deren Folgen zu beeinflussen, die mit Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten assoziiert sein können .
Wird ein Baby geboren, so ist dessen natürliche Anfangsnahrung die Muttermilch, welche optimal auf die Bedürfnisse des Säuglings abgestimmt ist . Aus diesem Grund empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) , Säuglinge in den ersten sechs Monaten ausschließlich zu stillen . Repräsentative Studien zeigen, dass bspw . in Deutschland die initiale Stillrate seit den 1990er- Jahren kontinuierlich zugenommen hat und seit den Geburtsjahrgängen 2003/2004 auf über 80% angestiegen ist. Die Stillraten für ausschliessliches Stillen für mindestens vier bzw. sechs Monate lagen in Deutschland bei den Geburts ahrgängen 2012 bis 2016 jedoch nur bei 40,0% bzw. 12,5%. Da bis einschliesslich 4. Lebensmonat keine Beikost gegeben werden kann, erhalten im Umkehrschluss 60% aller Säuglinge vor Einführen der Beikost eine industrielle Alternative zur Muttermilch. Gemäss einer Studie, die das Stillverhalten 2014 in der Schweiz untersuchte, hatten sogar 95% der Mütter ihr Kind von Beginn an gestillt. Uber 50% der Kinder wurden mindestens 12 Wochen ihres Lebens ausschliesslich gestillt, wobei bis zum einschliesslich 4. Lebensmonat noch ca. 60% voll gestillt werden. Die übrigen 40% greifen wiederum teilweise oder vollständig auf eine industrielle Alternative zur Muttermilch zurück.
Für all diejenigen Säuglinge, die - aus welchen Gründen auch immer - nicht gestillt werden können, gibt es also als Alternative industriell hergestellte Babyfertignahrung, welche unterteilt ist in Säuglingsanfangsnahrung, Folgenahrung und Beikost. Säuglingsanfangsnahrung ist speziell für die Ernährung in den ersten sechs Lebensmonaten bestimmt und steht im Fokus der vorliegenden Erfindung. Mit einer Geschichte, die zurück in die Mitte des 19. Jahrhunderts reicht, hat sich die Babyfertignahrung im Laufe der Zeit massiv verändert und sich vor allem die Säuglingsanfangsnahrung immer besser an das Original, die Muttermilch, angenähert. Dennoch ist die Muttermilch auch der Säuglingsanfangsnahrung der heutigen Zeit immer noch einen grossen Schritt voraus. Z.B. nährt Muttermilch die Säuglinge nicht nur, sondern schützt diese auch vor Infektionen . Verantwortlich hierfür sind in der Milch enthaltene Antikörper und komplexe Zuckermoleküle , die dabei hel fen, den Darm mit guten Bakterien zu besiedeln . Die industriellen Säuglingsanfangsnahrungen besitzen zwar viele Nährstof fe , bieten aber bei weitem nicht denselben Immunschutz . Auch verändert sich die Zusammensetzung der Muttermilch stetig, nicht nur im Verlauf von Wochen und Monaten, sondern gar innerhalb von Minuten : zu Beginn einer Trinkmal zeit ist die Muttermilch wässriger, um den Durst des Säuglings zu löschen, gegen Ende nimmt der Fettanteil deutlich zu, um den Säugling satt zu machen . Neben der Veränderung der Zusammensetzung im Laufe der ersten Lebensmonate und während einer Sti llmahl zeit , verändert sich die Zusammensetzung der Muttermilch auch noch im Laufe des Tages . Alles in allem kann festgehalten werden, dass Stillen dem Füttern industrieller Säuglingsnahrung, die innerhalb eines Produktes keinerlei Variation zeigt und viele der einmaligen Charakteristiken in Bezug auf Nährstof fe , Hormone und Immunabwehr nicht aufweist , bei weitem überlegen ist .
Die vorliegende Erfindung hat es sich unter anderem zur Aufgabe gemacht , eine verbesserte industrielle Säuglingsnahrung herzustel len, die insbesondere die chronobiologische Änderung der Zusammensetzung der Muttermilch im Laufe eines Tages besser abbildet . Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Herstellen von Säuglingsnahrung, insbesondere von Säuglingsanfangsnahrung, nach Anspruch 1 .
Dabei handelt es sich um ein Verfahren zum Herstellen von Säuglingsnahrung, welches sich dadurch aus zeichnet , dass es sich bei der Milch, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung bereitgestellt wird, um nicht-gepoolte Milch handelt . Diese stammt von mindestens einem Säugetier, wobei es sich bei dem bzw . den Säugetieren bevorzugt um Kühe , Schafe , Pferde und/oder Ziegen handelt . Aufgrund der eher empfindlichen Mägen von Säuglingen ist die Verwendung von Milch nur einer Säugetierart - insbesondere von Kuhmilch - entsprechend den Empfehlungen der Fachgesellschaften - bevorzugt . Dennoch ist eine Kombination von zwei oder gar mehreren Milchen unterschiedlicher Säugetiere möglich .
In anderen Worten umfasst das Verfahren den Schritt des Bereitstellens von nicht-gepoolter Milch eines oder mehrerer Säugetiere , bevorzugt j eweils einer Tierart . Meist handelt es sich bei industriellen Säuglingsnahrungen um ein Milchpulver angereichert u . a . mit diversen Fetten, Spurenelementen, Vitaminen sowie Natrium, Magnesium und Calcium . Entsprechend kann das Verfahren den Schritt des Hinzufügens von Fett ( en) , Spurenelementen, Vitaminen, Natrium, Magnesium und/oder Calcium umfassen . Soll die Säuglingsnahrung in Pulverform bereitgestellt werden, so wird der nicht-gepoolten Milch das freie Wasser entzogen, beispielsweise durch Erhitzen und/oder mit Unterdrück, um diese in Milchpulver umzuwandeln . Um ein Kilogramm Trockenmilchpulver zu erhalten, werden zwischen sechs und sieben Liter nicht-gepoolte frische Milch benötigt . Typischerweise wird eine pulverförmige Säuglingsnahrung wie nachfolgend beschrieben hergestellt . Nach der Bereitstellung und Behandlung der Rohmilch wird eine flüssige Mischung aus dieser und diversen pulverförmigen Zusätzen, wie z . B . Laktose und Eiweiss , hergestellt . Ein High-Shear-Mixer sorgt dafür, dass sich die Zusätze in der Milch auflösen . Durch Eindampfen wird der mit Zusätzen angereicherten Milch ein Grossteil des enthaltenen Wassers entzogen, um in einem Sprühtrockner zu einem riesel fähigen und gut lösbaren, agglomerierten Pulver getrocknet zu werden . Bevor das so erhaltene sprühgetrocknete Pulver dann portioniert und abgefüllt wird, wird es mit weiteren Zusätzen, insbesondere temperatursensitiven Zusätzen, versetzt , wie bspw . Mineralien und Vitaminen .
Grundsätzl ich ist gepoolte Milch eine Milch, die sich zusammensetzt aus Milcheinheiten aus mindestens zwei Melkvorgängen, welche insbesondere über einen Tag verteilt zu unterschiedlichen Zeiten stattgefunden haben . Nicht- gepoolte Milch im Sinne der Erfindung ist folglich die Milch einer Milcheinheit , die aus nur einem Melkvorgang stammt und insbesondere zu einer spezi fischen Tages zeit gewonnen wurde , oder Milch aus mehreren Milcheinheiten, wobei die Milcheinheiten aus mehreren Melkvorgängen stammen können, die j edoch in einem auf 24 Stunden gesehen engen Zeitfenster gewonnen wurden (bspw . ist das enge Zeitfenster mindestens kleiner als 12 h, bevorzugt kleiner als 9 h, weiter bevorzugt kleiner als 6 h oder gar nur 3 h, 2 h oder 1 h gross , bspw . von 17 : 00 bis 18 : 00 Uhr ) . Die Zeitfenster werden bevorzugt so gewählt , dass die Zusammensetzung der Milch sich in dieser Zeit im Wesentlichen nicht verändert in Hinblick auf mindestens einen Zielparameter (bspw . Melatonin ) , der im Laufe eines Tages chronobiologischen Änderungen unterworfen ist .
Nicht-gepoolte Milch im Sinne der Erfindung zeichnet sich weiter dadurch aus , dass chronobiologische Änderungen innerhalb einer Periode von 24 Stunden in der Zusammensetzung der Milch beibehalten und nicht durch ein Vermengen mit Milch aus einem tages zeitlich wesentlich anders gelagerten Melkvorgang neutralisiert werden (bspw . einem Melkvorgang ausserhalb des engen Zeitfensters ) . Entsprechend ist Milch eines Melkvorgangs , welcher zum vorhergehenden Melkvorgang 24 Stunden beabstandet ist , keine nicht-gepoolte Milch im Sinne der Erfindung, da chronobiologische Änderungen im Tagesverlauf in der Zusammensetzung der Milch nicht mehr erkennbar wären .
Ziel ist es durch den Einsatz nicht-gepoolter Milch Milchpulver für Säuglingsnahrung herzustellen, welches keine gemittelte Melatonin-Konzentration aufweist , sondern eine hohe Melatonin-Konzentration und eine niedrige Melatonin-Konzentration . Melatonin ist ein Hormon, das im Organismus des Menschen und bei Säugetieren aus Serotonin synthetisiert wird und wesentlichen Einfluss auf den Tag- Nacht-Rhythmus des menschlichen Körpers hat . Weiter ist Melatonin ein Metabolit des Tryptophanstof fwechsels , dessen Bildung tagesrhythmisch gesteuert und durch Licht gehemmt wird . Es hat eine biologische Halbwerts zeit von 30-45 Minuten, wird in der Leber metabolisiert und zu ca . 95% als 6-Sul f atoxymelatonin im Urin ausgeschieden . Die Melatonin-Konzentration in der Muttermilch ändert sich im Verlauf eines Tages . Dies ist besonders wichtig, da Säuglinge von den ersten Lebenstagen an bis in den 2 . , 3 . bis 4 . Monat eine verminderte Melatonin-Konzentration im Blut aufweisen . Bei psychomotorisch retardierten Babys ist dies sogar bis zum 6 . Monat der Fall . Es erfolgt pränatal und in den ersten 8 Lebenswochen in der Zirbeldrüse noch keine Melatoninsynthese ; eine maximale Melatonin- Konzentration wird gar erst im Alter von 3-7 Jahren gemessen . Es gibt Hinweise darauf , dass die Zirbeldrüse ehestens ab dem 3 . Lebensmonat bei Dunkelheit ef fektiv und sehr rasch mit der Synthese und Ausschüttung von Melatonin reagieren kann . Das Melatonin aus der Muttermilch sorgt somit für eine gesunde Entwicklung des Säuglings und einen guten Schlaf . Des Weiteren steuert das Melatonin aus der Muttermilch den Tag-Nacht-Rhythmus des Säuglings , welchen dieser erst im 2 . bis 3 . Lebensmonat selbst beginnt zu entwickeln . Somit spielt Melatonin eine wichtige Rolle in der Harmonisierung des Säuglingsrhythmus mit dem Rhythmus der Mutter . Die Tatsache , dass gestillte Säuglinge weniger schreien, ruhiger schlafen und weniger oft als Schreibaby gelten, steht u . a . auch im Zusammenhang mit der besseren chronobiologisch angepassten Melatonin-Versorgung gestillter Säuglinge . Da Muttermilch und Kuhmilch (und auch die Milch weiterer Säugetierarten wie z . B . Ziegenmilch ) in Bezug auf die Melatonin-Konzentration vergleichbaren Tag- Nacht-Schwankungen unterliegen, wird in einer Aus führungsvariante die ausschliessliche oder zumindest überwiegende Verwendung von Kuhmilch als Ausgangsmaterial bevorzugt . Festgestellt wurde , dass die Zugabe der Melatoninvorstufe Tryptophan zur Säuglingsnahrung bei Säuglingen mit Schlafstörungen positive Ef fekte auf aktigrafi sch gemessene Schlafparameter sowie auf die Elternzufriedenheit haben kann . Es ist j edoch so , dass die Akrophase von Tryptophan der Akrophase von Melatonin um mehrere Stunden voraus ist , sodass die Gabe von Tryptophan zeitlich gut abgestimmt erfolgen müsste . Unter der Akrophase versteht man die Zeitspanne zwischen null Uhr und dem Maximalwert bei einem zirkadian rhythmisch variierenden Parameter . Dieser wird oft gemeinsam mit dem Nadir, dem Bereich des entsprechenden Minimalwertes , angegeben . U . a . erschwert dies eine Steuerung der Melatonin-Konzentration im Blut über die Zugabe von Tryptophan . Zwar wird der industriellen Säuglingsnahrung bereits Tryptophan, genauer gesagt L- Tryptophan, zugesetzt , j edoch in einer Konzentration, die zu gering ist , um einen positiven Ef fekt auf Schlaf und Gesundheit des Säuglings zu haben . Da die industrielle Säuglingsnahrung keinen Unterschied macht zwischen Tag und Nacht ist dies auch nicht weiter verwunderlich, schliesslich ist nicht gewünscht , dass der Säugling den ganzen Tag schläft und so überhaupt keinen Tag-Nacht- Rhythmus entwickeln kann . Hinzu kommt , dass die Komplexität der Zusammenhänge zwischen Melatonin, Insulin (Melatonin als Insulin-Antagonist ) , langkettigen neutralen Aminosäuren und weiteren Inhaltsstof fen in der Muttermilch eine linear orientierte Intervention verbietet , die nur in der Zugabe eines Inhaltsstof fes wie z . B . Melatonin oder Tryptophan in die Babynahrung nicht gestillter Säuglinge bestehen würde . Beispielsweise stehen die langkettigen neutralen Aminosäuren in Konkurrenz zu Tryptophan, wenn es darum geht , die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden . Insulin wiederum trägt zum Trans fer der langkettigen neutralen Aminosäuren in den Muskel bei und steigert damit die Menge an Tryptophan, das im Gehirn der Melatonin-Synthese zur Verfügung steht . Die reine Zugabe von Tryptophan zur Säuglingsnahrung ist auch darum nicht ziel führend, da Tryptophan zum einen die einzige Aminosäure ist , die im Serum sehr eng an das Trägerprotein Album gebunden ist , und zum anderen die Membranpassage des Tryptophans durch langkettige neutrale Aminosäuren gehemmt wird . Die Verfügbarkeit von Serotonin im Gehirn als Zwischenprodukt in der Synthese von Tryptophan zum Melatonin ist deshalb vom Quotienten zwischen Tryptophan und langkettigen neutralen Aminosäuren abhängig . Nicht die Tryptophan- Konzentration, sondern der besagte Quotient hat einen Einfluss auf Schlafparamater bei Säuglingen und beträgt in der Muttermilch ca . 1 : 8 . Folglich wäre in der industriellen Produktion von Babynahrung, die an die Muttermilch angepasst sein soll , nicht nur der Gehalt an Tryptophan, Serotonin und Melatonin zu berücksichtigen, sondern auch die Konzentration langkettiger neutraler Aminosäuren (LNAA, Large Neutral Aminoacids ) . Zu den neun LNAAs gehören, neben Tryptophan, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, Methionin, Threonin, Leucin, I soleucin und Valin . Aber selbst wenn man sich dieser komplexen Heraus forderung stellen würde , so wäre die Melatonin-Zufuhr dennoch nicht ausreichend, da zum einen Tryptophan zwar allgemein ein wichtiges Substrat im Stof fwechsel ist , j edoch nur 1 bis 3% des Tryptophanstof fwechsels für die Synthese von Serotonin und Melatonin eingesetzt werden . Zum anderen besteht das grössere Problem j edoch darin, dass das Tryptophan bis zum 3 . Lebensmonat noch nicht für die Melatoninsynthese in der Zirbeldrüse verwertet werden kann, da die sympathische Innervation der Zirbeldrüse bis dahin noch nicht ausgerei ft ist . Diese Hürde kann umgangen werden, indem Milch eines Säugetiers als Ausgangsprodukt verwendet wird, die morgens bzw . abends gesammelt wird und morgens als Muntermacher und abends als schlafunterstüt zende Chrononutrition verabreicht wird .
Indem das erfindungsgemässe Verfahren durch die Verwendung von nicht-gepoolter Milch direkt auf die chronobiologische Änderung der Melatonin-Konzentration in der Kuhmilch abstellt , wird der Versuch der Nachahmung diese Komplexität umgangen und eine Säuglingsanfangsnahrung bereitgestellt , deren übrige Komponenten auf natürliche Weise abgestimmt sind auf die Melatonin-Konzentration . Neben Melatonin gibt es noch andere Inhaltsstof fe , deren Konzentration zirkadianen Schwankungen unterworfen sind, wie u . a . auch Fette , Triglyceride , Cholesterol , Eisen, Cortisol und Cortison . Auch diese Bestandteile können durch die Verwendung von nicht-gepoolter Milch als Ausgangsmaterial dem nicht-gestillten Säugling bedarfsgerechter zugeführt werden .
An dieser Stelle wird angemerkt , dass die Erfindung in ihrer Gesamtheit auf Säuglingsnahrung im Allgemeinen angewandt werden kann, im Speziellen j edoch besonders geeignet für Säuglingsanfangsnahrung ist . Säuglingsanfangsnahrungen zeichnen sich dadurch aus , dass sie neben Muttermilch die einzigen Nahrungsmittel sind, die den Ernährungsbedürfnissen von Säuglingen während der ersten 6 Monate voll gerecht werden und deren Bedarf bis zur Einführung der Beikost vollständig decken (mit Ausnahme der Vitamine D und K, die heutzutage standardmässig als Supplemente gegeben werden) . Generell gilt, dass Säuglingsanfangsnahrungen (meist bezeichnet als «Pre» oder «1») der Muttermilch am besten angeglichen sind und unabhängig vom Zeitpunkt der Einführung den ersten Muttermilchersatz darstellen sollten. «Pre»-Milchen enthalten Lactose als einzige Kohlenhydratquelle (abgesehen von allfälligen Spuren von Glukose) , während «ler»-Milchen sowohl ausschliesslich Lactose als auch geringe Mengen an Stärke oder anderen Kohlenhydraten (meist Maltodextrine, selten Saccharose) enthalten können. Das Molke-Casein- Verhältnis liegt bei beiden bei ca . 60:40. Da Muttermilch einen sehr hohen Lactosegehalt aufweist und Lactose präbiotisch wirksam ist, sollte Lactose als Kohlenhydratquelle in Säuglingsanfangsnahrungen bevorzugt werden (Quelle: https : //www. pharma suisse .org/data/docs/de/1 0841/pharManuel-Artikel- S%C3%A4uglingsern%C3%A4hrung . pdf ?v=l .2 ; "Lebensphasen : Säuglingsernährung" von Jeannette Pommer Schwaller) . Die "Verordnung der Bundesministerin für Gesundheit, Familie und Jugend über Säuglingsanfangsnahrung und Folgenahrung" des Österreichischen Bundes
(Quelle : https : // www .ris.bka.gv.at/eli/bgb 1/11/2008/ 68) , welche den Kurztitel "Säuglingsanfangsnahrung und Folgenahrung" trägt und am 20.02.2008 kundgemacht wurde, definiert die Säuglingsanfangsnahrung noch konkreter anhand ihrer Inhaltsstoffe. Säuglingsanfangsnahrung wird aus definierten Proteinquellen und sonstigen Zutaten hergestellt, deren Eignung für die besondere Ernährung von Säuglingen von der Geburt an durch allgemein anerkannte wissenschaftliche Erkenntnisse nachgewiesen ist. Bspw. liegt der Energiegehalt zwischen 60 und 70 kcal/100 mL (bei zubereiteter Nahrung) , die Proteinmenge bei 1,8 bis 3 g/100 kcal (für Säuglingsanfangsnahrung auf der Basis von Säugetiermilch, insbesondere Kuhmilch) , der max. Tauringehalt bei 12 mg/100kcal, der Cholingehalt zwischen 7 - 50 mg/100 kcal, die Lipidmenge bei 4,4 bis 6, 0 g /100 kcal und der Kohlenhydratanteil zwischen 9 - 14 g/100 kcal, wobei nur Lactose, Maltose, Saccharose, Glucose, Malto- Dextrine, (getrockneter) Glucosesirup, verkochte oder gelatinierte Stärke verwendet werden dürfen. Weitere Grenzwerte lassen sich dem Bundesgesetzblatt "Säuglingsanfangsnahrung und Folgenahrung" und seinen Anlagen entnehmen, welche bei Bedarf in diese Anmeldung inkludiert werden können. Der Übersichtlichkeit halber werden hier keine Grenzwerte von Inhaltsstoffen für Folgemilch gegeben, da diese ebenfalls dem bereits zitierten Bundesgesetzblatt entnommen und in diese Anmeldung inkludiert werden können.
In einer Aus führungs form des Verfahrens, welche mit jeder der noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch durch Melken zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens gewonnen.
Insbesondere wird zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens, bevorzugt um 5 Uhr nachts ± 15 min ( also zwischen 4 . 45 Uhr und 5 . 15 Uhr ) gemolken .
Die bereits angesprochene Hemmung der Melatonin-Bildung wird aufgehoben bei Dunkelheit in der biologischen Nacht , sodass die Melatonin-Konzentration im Laufe der Nacht steigt mit einer maximalen Konzentration beim Menschen um ca . 3 Uhr nachts . Bei Kühen beispielsweise verändert sich die Melatonin-Konzentration im Laufe eines Tages ähnlich wie beim Menschen :
Am frühen Abend beginnt die Melatonin-Konzentration in deren Blut - und damit leicht zeitverzögert auch in deren Milch - anzusteigen, bis zum frühen Morgen hat die Melatonin-Konzentration wieder den tiefen Wert des übrigen Tages erreicht . Die Schwankung über den gesamten Tag verteilt liegt bei Kühen in Abhängigkeit von der Jahres zeit und den damit zusammenhängenden Verschiebungen der Zeiten des Sonnenaufgangs und des Sonnenuntergangs zwischen ca . 5- 8 pg/mL und ca . 35 pg/mL , wobei das Maximum im Blut zwischen 20 . 00 und 23 . 00 Uhr erreicht wird . Um eine besonders Melatonin-reiche Milch zu erhalten, sollte also am frühen Morgen gemolken werden, wobei das bzw . j edes Mal davor am frühen Abend gemolken werden muss (beispielsweise 8 bis 12 Stunden vorher, bevorzugt 9 bis 10 Stunden vorher ) , sodass die Melatonin-arme Milch des Tages nicht die Konzentration der Melatonin-reichen "Nachtmilch" herabsenkt .
Die Melatonin-Konzentration in Kuhmilch beispielsweise ergibt sich durch das Zusammenspiel von a ) der Melatonin- Synthese (= in der Zirbeldrüse , in der Retina und im Darm) , b) der Melatonin-Sekretion in die Milchdrüsen und c ) die Melatonin-Speicherung in den Zysternen der Milchdrüsen . Nach Sonnenuntergang steigt die Melatonin-Konzentration im Blut und leicht verzögert auch in der Milch . Nach Sonnenaufgang wird dieser Vorgang gestoppt . Wie bereits angedeutet , hängt die Melatonin-Konzentration nicht nur von der Uhrzeit ab : In den Morgenstunden überwiegen im natürlichen Licht Blaulichtantei le , die in besonderem Umfang auf die Suppression des Melatonin-Systems einwirken . Morgendliche Lichtexposition mit entsprechenden Blaulichtanteilen trägt deshalb dazu bei , dass die Bildung und Ausschüttung von Melatonin tagsüber gehemmt werden, sodass abends eine umso stärkere Melatonin-Aktivität induziert werden kann . Die Wirksamkeit des Melatonins als Einschlafhormon ist deshalb nicht nur von dessen abendlicher Synthese , Speicherung und Sekretion abhängig, sondern wird auch durch die Lichtexposition am Morgen bestimmt . Lichtexposition am Abend kann zusätzlich dazu beitragen, dass die natürliche abendliche Melatonin- Aktivität vermindert wird, so dass Einschlafstörungen entstehen können . Folglich ist es vorteilhaft , wenn die Säugetiere , deren Milch als Ausgangsmaterial verwendet wird, nicht in einem abgedunkelten Stall stehen, sondern von Sonnenaufgang bis Sonnenuntergang so viel des natürlichen Lichts abbekommen wie möglich . Eine nächtliche Hintergrundbeleuchtung im Stall sollte keines falls einen hohen Blaul ichtanteil aufweisen . In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, weist die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch einen Gehalt an Melatonin auf von einschliesslich 10 pg/mL bis 60 pg/mL . Insbesondere weist die Milch einen Gehalt an Melatonin auf von einschliesslich 20 pg/mL bis 50 pg/mL und bevorzugt von einschliesslich 20 pg/mL bis 40 pg/mL . In anderen Worten weist die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch bevorzugt eine Konzentration an Melatonin von mindestens 20 pg/mL, insbesondere von mindestens 30 pg/mL, und weiter insbesondere von mindestens 40 pg/mL auf .
Da Muttermilch tagsüber eine so geringe Melatonin- Konzentration aufweist , dass diese gar unter der Nachweisgrenze liegt bzw . nur wenige pg/mL beträgt , sich die Konzentration zum Abend hin bereits verdoppelt und nachts in der rei fen Muttermilch maximale Werte im Bereich 20-30 pg/mL oder gar 40-50 pg/mL vorliegen, ist eine nicht- gepoolte Milch von Säugetieren mit mindestens 10 pg/mL oder besser noch mit mindestens 15 oder gar 20 pg/mL ein gutes Ausgangsmaterial für eine Nachtmilch . Besonders geeignet zur Herstellung von Säuglingsanfangsnahrung ist eine Milch mit einer Konzentration von 20110 pg/mL oder gar von 40110 pg/mL . Betrachtet man die über den Tag produzierte Gesamtmenge an Melatonin eines Säugetiers , so befinden sich mindestens 70% , insbesondere mindestens 80% , weiter insbesondere mindestens 90% , oder gar mindestens 95% dieser
Tagesmenge in der als Ausgangsmaterial bereitgestellten
Milch mit Melatonin-Konzentrationen wie eben beschrieben . Für die Auslösung der chronobiologischen Ef fekte von Melatonin ist eine Melatonin-Konzentrationen im Blutplasma beispielsweise zwischen 0 . 10 bis 1 . 0 nM optimal .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch durch Melken zwischen 14 : 30 Uhr und 18 : 30 Uhr gewonnen . Insbesondere wird zwischen 15 : 30 Uhr und 17 : 30 Uhr, bevorzugt um 16 : 30 Uhr ± 15 min gemolken .
Nachdem die Melatonin-Konzentration in der Milch gegen morgens stark abnimmt und erst am Abend wieder zunimmt , kann um die oben genannten Uhrzeiten Milch mit einer besonders geringen Melatonin-Konzentration gewonnen werden, die dann für die Herstellung von Säuglingsanfangsnahrung, die speziell für die Fütterung tagsüber gedacht ist , verwendet werden kann .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, weist die als Ausgangsmaterial verwendete Milch einen Gehalt an Melatonin auf von unter 10 pg/mL, insbesondere von unter 8 pg/mL . Die Konzentration an Melatonin liegt weiter insbesondere unter 5 pg/mL, bevorzugt im Bereich von einschliesslich 0 pg/mL bis einschliesslich 3 pg/mL . Wie bereits angesprochen, weist die Muttermilch tagsüber eine so geringe Melatonin-Konzentration auf , dass diese gar unter der Nachweisgrenze liegt bzw . nur wenige pg/mL beträgt . Wird eine nicht-gepoolte Milch eines Säugetiers als Ausgangsmaterial für Säuglingsnahrung verwendet , die eine sehr geringe Melatonin-Konzentration aufweist , so ist diese Säuglingsnahrung perfekt geeignet , um tagsüber gefüttert zu werden . Betrachtet man die über den Tag produzierte Gesamtmenge an Melatonin eines Säugetiers , so befinden sich maximal 30% , insbesondere maximal 20% , weiter insbesondere maximal 10% , oder nur maximal 5% dieser Tagesmenge in der als Ausgangsmaterial bereitgestellten Milch mit Melatonin-Konzentrationen wie eben beschrieben .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die nicht-gepoolte Milch durch einen Melkvorgang gewonnen, der zwischen 6 Stunden und 18 Stunden nach dem vorhergehenden Melkvorgang durchgeführt wird . Insbesondere wird die nicht-gepoolte Milch durch einen Melkvorgang gewonnen, der zwischen 9 Stunden und 15 Stunden oder bevorzugt gar zwischen 11 Stunden und 13 Stunden nach dem vorhergehenden Melkvorgang durchgeführt wird .
Durch einen genügend grossen Abstand zwischen den Melkvorgängen wird sichergestellt , dass in den Milchbehältern nicht die Melatonin-reiche Nachtmilch mit der Melatonin-armen Tagmilch vermengt wird und die gewünschten Melatonin-Konzentrationen in der j eweils durch einen Melkvorgang gewonnenen Milch erzielt werden . Bevorzugt findet auch nur ein Melkvorgang pro Nacht statt , da ein öfteres Nachtmelken zu einer Absenkung der Melatonin-Konzentration führen kann .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die als Ausgangsmaterial verwendete Milch durch einen Melkvorgang gewonnen, der kurz vor oder zu Sonnenaufgang durchgeführt wird .
Mit Sonnenaufgang wird die Melatonin-Produktion gehemmt , sodass ein Melkvorgang durchgeführt zu Beginn bzw . mit Einsetzen dieser Hemmung für eine besonders Melatoninreiche Milch sorgt , insbesondere , wenn der vorgängige Melkvorgang stattgefunden hat , als die Hemmung aufgehoben wurde , also mit Sonnenuntergang . Um sicher zu stellen, dass nicht doch schon Milch mit einem geringeren Melatonin- Anteil produziert wird, kann auch kurz vor Sonnenaufgang gemolken werden, wobei kurz vorher ca . eine Stunde , insbesondere eine halbe Stunde , vorher meint .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die als Ausgangsmaterial verwendete Milch durch einen Melkvorgang gewonnen, der kurz vor oder zu Sonnenuntergang durchgeführt wird . Mit Sonnenuntergang wird die Hemmung der Melatonin- Produktion aufgehoben, sodass ein Melkvorgang zum Ende bzw . mit Aufhebung dieser Hemmung für eine besonders Melatoninarme Milch sorgt , insbesondere wenn der vorgängige Melkvorgang stattgefunden hat , als die Hemmung eingesetzt hat , also mit Sonnenaufgang . Um sicher zu stellen, dass nicht doch schon Milch mit einem erhöhten Melatonin-Anteil produziert wird, kann auch kurz vor Sonnenuntergang gemolken werden, wobei kurz vorher ca . eine Stunde , insbesondere eine halbe Stunde , vorher meint .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, ist das Verfahren ein zweiteiliges Verfahren . Im ersten Teil wird Melatonin-reiche Milch als erstes Ausgangsmaterial durch Melken zu einer ersten Zeit bzw . in einem ersten Zeitfenster gewonnen . Im zweiten Teil hingegen wird Melatonin-arme Milch als zweites Ausgangsmaterial durch Melken zu einer zweiten Zeit bzw . in einem zweiten Zeitfenster gewonnen . Die erste Zeit bzw . das erste Zeitfenster ist zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens , insbesondere zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens , bevorzugt um 5 Uhr nachts ± 15 min, oder zu Sonnenaufgang . Das zweite Zeit bzw . das zweite Zeitfenster ist zwischen 14 : 30 Uhr und 18 : 30 Uhr, insbesondere zwischen 15 : 30 Uhr und 17 : 30 Uhr, bevorzugt um 16 : 30 Uhr ± 15 min, oder zu Sonnenuntergang ist . Der Abstand zwischen dem ersten und dem zweiten Teil des Verfahrens beträgt zwischen 6 Stunden und 18 Stunden, insbesondere zwischen 9 Stunden und 15 Stunden, bevorzugt zwischen 11 Stunden und 13 Stunden. Das erste Ausgangsmaterial und das zweite Ausgangsmaterial werden getrennt verarbeitet, und zwar zu einer ersten Melatonin-reichen Säuglingsnahrung und einer zweiten Melatonin-armen Säuglingsnahrung .
Besagtes Verfahren ermöglicht zum einen das Herstellen einer Melatonin-armen Säuglingsnahrung z.B. als Chrononutrition zum Munterwerden und zum anderen das Herstellen einer Melatonin-reichen Säuglingsnahrung z.B. als abendliche schlafunterstüt zende Chrononutrition. Das Verfahren kann selbstverständlich mehrmals hintereinander über mehrere Tage, Wochen, Monate, und gar Jahre ausgeführt werden. Auch muss nicht zwangsläufig zuerst der erste Teil und dann der zweite Teil ausgeführt werden, sondern es kann auch zuerst der zweite Teil an einem Tag ausgeführt werden und der erste Teil am darauf folgenden Tag ausgeführt werden. Optimalerweise findet das Melken des ersten Teils zu bzw. vor Sonnenaufgang statt, wobei dieser je nach Jahreszeit zwischen 5:30 und 8:30 Uhr liegt. Das Melken des zweiten Teils findet optimalerweise zu bzw. vor Sonnenuntergang statt, wobei dieser je nach Jahreszeit zwischen 16:30 und 21:30 Uhr liegt. Die Tageslänge liegt entsprechend zwischen 8 und 16 Stunden, sodass auch die Zeit zwischen dem ersten Melken in der Früh und dem zweiten Melken gegen Abend 8 bis 16 Stunden liegen bzw. zwischen dem Melken am Abend und dem Melken in der Früh ebenfalls 8 bis 16 Stunden liegen. Die Angaben gelten für Zürich, Schweiz und müssen ggfs. für andere Standorte entsprechend der jeweiligen geografischen Zeitzone angepasst werden. In einer Aus führungs form des Verfahrens, welche mit jeder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die L-Tryptophan-Konzentration des Ausgangsmaterials, bzw. des ersten Ausgangsmaterials beim zweiteiligen Verfahren, eingestellt. Bevorzugt erfolgt die Einstellung so, dass die Säuglingsnahrung im trinkfertigen Zustand eine Konzentration an L-Tryptophan von mindestens 15 mg/100 kcal, oder gar von mindestens 25 mg/100 kcal, wie bspw. von 25 bis 37 mg/100 kcal, insbesondere von 30 bis 34 mg/100 kcal, weiter insbesondere von 32 mg/100 kcal, aufweist .
Wie bereits erwähnt ist Tryptophan ein wichtiges Ausgangsmaterial für verschiedenste Stoffwechselvorgänge, wovon nur 1 bis 3% auf die Melatoninsynthese entfallen. Die Entwicklung des Körpers und des Gehirns ist auf Tryptophan angewiesen und kann diese essenzielle Aminosäure aufnehmen und zumindest im Stoffwechsel verarbeiten. Bis zum 3. Lebensmonat kann das Tryptophan aber noch nicht für die Melatoninsynthese in der Zirbeldrüse verwertet werden, da die sympathische Innervation der Zirbeldrüse bis dahin noch nicht ausgereift ist. Entsprechend wichtig ist es, dass die abends und nachts gefütterte Säuglingsnahrung aus nicht- gepoolter Milch gewonnen ist und dadurch eine erhöhte Melatonin-Konzentration aufweist .
Gesunde Kühe weisen eine Tryptophan-Konzentration von ca. 7.2 bis 7.3 pM in der Milch auf. Mit einer molaren Masse von 204.23 g/mol entspricht dies einer Menge an 1.47 bis 1.50 mg/L. Mit einem Energiegehalt von bspw. 66 kcal auf 100 mL trinkfertige Säuglingsnahrung, also ca. 152 mL auf
100 kcal, hätte die Kuhmilch im Vergleich in 152 mL nur 0.228 mg Tryptophan, sodass eine Zugabe an L-Tryptophan als wichtiges Substrat im Stoffwechsel sinnvoll ist.
In einer Aus führungs form des Verfahrens, welche mit jeder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird der Quotient aus L- Tryptophan zu langkettigen neutralen Aminosäuren (LNAA) eingestellt. Bevorzugt erfolgt die Einstellung so, dass der Quotient 0.126 bis 0.134, insbesondere 0.128 bis 0.132, weiter insbesondere 0.130, beträgt .
Nachdem Tryptophan mit den LNAAs kompetitiv um den Transporter in der Blut-Hirn-Schranke konkurrieren, kann durch einen bewusst gewählten Quotienten sichergestellt werden, dass eine ausreichende Menge an Tryptophan auch tatsächlich zur Verstoffwechselung im Gehirn ankommt. Zugesetzt wird immer L-Tryptophan, da dieses entgegen dem D- Tryptophan nicht toxisch ist. Weiter bindet es um ein 100-faches besser an den Träger Albumin.
In einer Aus führungs form des Verfahrens, welche mit jeder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die Menge an Alpha-Lakt-Albumin eingestellt. Bevorzugt erfolgt die Einstellung so, dass Alpha-Lakt- Albumin 30 bis 42 %, insbesondere 33 bis 39 %, weiter insbesondere 36 % , des Molkeproteins in der Säuglingsanfangsnahrung ausmacht . Alternativ wird Alpha- Lakt-Albumin in einer Menge von maximal 8 . 3 g/L bezogen auf das trinkfertige Produkt zugegeben .
Alpha-Lakt-Albumin dient als Träger für das L-Tryptophan und sorgt somit dafür, dass dieses für die weitere Verstof fwechselung zur Verfügung steht .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, sind das eine Säugetier oder die mehreren Säugetiere bei einer Tierhaltung im Stall am Tag einem hellen Licht von mindestens 200 Lux und zwar während mindestens 12 h, insbesondere während mindestens 14 h, weiter insbesondere während mindestens 16 h, ausgesetzt . Das helle Licht weist bevorzugt einen hohen Blaulicht- Anteil auf und besitzt bspw . eine Wellenlänge von 465 nm . Weiter sind das eine Säugetier oder die mehreren Säugetiere bei einer Tierhaltung im Stall in der Nacht während mindestens 8 h, insbesondere während mindestens 10 h, weiter insbesondere während mindestens 12 h, der Dunkelheit ausgesetzt .
Um eine gewünscht hohe Melatonin-Konzentration in der für den Säugling als Nachtmilch bereitgestellten Säuglingsnahrung auch bei der Verwendung nicht-gepoolter Säuglingstiermilch aus Stallhaltung zu haben, kann die Beleuchtungssituation im Stall optimiert werden, indem die Säugetiere bevorzugt um die 16 h mit hellem Licht beschienen werden, um die Aktivität des Melatoninsystems deutlich zu unterdrücken, so dass dann abends/nachts umso kräftiger auf die Dunkelheit reagiert werden kann - mit verstärkter Melatonin-Ausschüttung .
In einer Aus führungs form des Verfahrens , welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die nicht-gepoolte Milch während des Verfahrens nicht über 60 ° C erhitzt . Zusätzlich oder alternativ wird die nicht-gepoolte Milch während des gesamten Verfahrens einem pH-Wert von maximal 7 . 4 ausgesetzt .
Indem in keinem Verfahrensschritt die nicht-gepoolte Milch bzw . die Zwischenprodukte basierend auf der nicht-gepoolten Milch auf dem Weg zur Säuglings ( anfangs ) nahrung auf eine Temperatur von über 60 ° C erhitzt wird, bleibt der ursprüngliche Melatonin-Gehalt weitestgehend erhalten und das Melatonin wird nicht zerstört . Die besonders kritischen Schritte sind hierbei die der Behandlung der Rohmilch und des Wasserentzugs . Vergleichbares gilt für ein pH-Wert- Regime von maximal 7 . 4 während der einzelnen Verfahrensschritte , das ebenfalls dafür sorgt , dass die Menge an Melatonin weitestgehend stabil bleibt und keine Zerstörung des Melatonins aus der nicht-gepoolten Milch durch einen zu hohen pH-Wert statt finden kann . Ein Aspekt der Erfindung betri f ft eine Säuglingsnahrung, insbesondere eine Säuglingsanfangsnahrung, gemäss Anspruch 15 .
Besagte Säuglingsnahrung zeichnet sich dadurch aus , dass diese in trinkfertigem Zustand einen Gehalt an Melatonin aufweist von unter 10 pg/mL . Die bevorzugte Konzentration reicht gar von einschliesslich 0 pg/mL bis einschliesslich 5 pg/mL oder gar bis einschliesslich 3 pg/mL . Die niedrigen Konzentrationen ref erenzieren eine für die Fütterung tagsüber geeignete industrielle Säuglingsnahrung . Alternativ bei der für abends und nachts geeigneten industriellen Säuglingsnahrung liegt die Melatonin- Konzentration bei einschliesslich 10 pg/mL bis 60 pg/mL .
Besonders bevorzugt reicht sie von einschliesslich 20 pg/mL bis 40 pg/mL oder gar bis 50 pg/mL . Insbesondere ist sie grösser 20 pg/mL oder gar grösser 30 pg/mL .
Während die Melatonin-Konzentration in der menschlichen rei fen Muttermilch ( entspricht der Muttermilch ab dem 28 . Lebenstag) tagsüber , gemessen am frühen Nachmittag, gar unter der Nachweisgrenze liegt , kann sie in den ersten 3-4 Lebenstagen mitten in der Nacht bei bis zu 99 ± 34 pmol/L liegen, normalerweise aber eher bei max . 40110 pg/mL oder noch spezi fischer bei 4015 pg/mL . Somit ist eine industrielle Säuglingsnahrung, die in zubereiteter Form maximal eine Konzentration an Melatonin aufweist , wie diese auch maximal in menschlicher Muttermilch vorkommt , besonders geeignet für die nächtliche Fütterung . Um geeignet zu sein am Abend und über die ganze Nacht verfüttert zu werden, sol lte die industrielle Säuglingsnahrung besser eine Konzentration aufweisen, die dem gemittelten Wert der menschlichen Muttermilch über den abendlichen und nächtlichen Zeitraum entspricht , also mindestens ca . 4 pg/mL, besser noch ca . 10 pg/mL bis 50 pg/mL oder maximal ca . 20 pg/mL bis 60 pg/mL .
Eine Säuglingsnahrung, die in Pulverform vorliegt und mit Wasser anzurühren ist , weist eine entsprechend höhere Melatonin-Konzentration auf . Beispielsweise werden 13 g Pulvernahrung mit 90 mL Wasser vermengt um 100 mL trinkfertige Nahrung zu erhalten . Die Melatonin- Konzentration im Pulver ist somit ca . 8-mal so gross wie in der zubereiteten Säuglingsnahrung . Besagte pulverförmige Säuglingsnahrung zeichnet sich dadurch aus , dass diese einen Gehalt an Melatonin aufweist von unter 80 pg/g . Die bevorzugte Konzentration reicht gar von einschliesslich 0 pg/g bis einschliesslich 40 pg/g . Die niedrigen Konzentrationen ref erenzieren eine für die Fütterung tagsüber geeignete Säuglingsnahrung . Alternativ bei der für abends und nachts geeigneten pulverförmigen Säuglingsnahrung liegt die Melatonin-Konzentration bei von einschliesslich 80 bis 480 pg/g, insbesondere von 150 pg/g bis 400 pg/g . Besonders bevorzugt reicht sie von einschliesslich 150 pg/g bis 300 pg/g .
Je nach Körpergewicht trinkt ein Säugling in den ersten 6 Lebensmonaten ( die ersten Tage nach der Geburt ausgenommen) im Schnitt zwischen 600 bis 800 mL am Tag . Die Spannweite geht j edoch gar von 500 bis 1350 mL am Tag . Gerade in den ersten Wochen konsumiert der Säugling gleichmässig über 24 h verteilt . Erst wenn er älter ist , wird ein grösserer Teil der Nahrung tagsüber aufgenommen, nachts wird dann weniger bis gar keine Nahrung mehr benötigt. Werden also 600 mL über 24 h getrunken, so entfallen 200 bis 300 mL auf den Abend und die Nacht. Bei einer Melatonin-Konzentration von bspw. 40 pg/mL werden insgesamt 8 bzw. 12 ng Melatonin zugeführt, bspw. verteilt über 2, 3, 4 oder gar bis zu 6 einzelnen Mahlzeiten. Entsprechend beträgt die Dosis an Melatonin je Mahlzeit 4 ng, 2.7 ng, 2 ng oder gar 1.3 ng bzw. 6 ng, 4 ng, 3 ng oder gar 2 ng. Entgegen der gängigen Lehre ist es also keinesfalls nötig eine Dosis von 0.1 bis 10 mg oder gar mehr zuzuführen, um einen Effekt zu erzielen. Vielmehr ist die Gabe von Melatonin mit einer Dosis von unter 0.1 mg ausreichend bzw. gar von unter 10 pg und sogar von unter 1 pg ausreichend, sodass eine Dosis in dieser Grössenordnung angestrebt werden kann. Bevorzugt liegt die Dosis pro Gabe an Melatonin-reicher Nachtmilch als Säuglingsnahrung zwischen ca. 0.1 ng bis 100 ng, insbesondere zwischen 0.5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng. Besagte Dosis sollte einmal am Abend und ggf. ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal in der Nacht gegeben werden.
In einer Aus führungs form der Säuglingsnahrung, welche mit jeder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, beträgt die Konzentration an L-Tryptophan im trinkfertigen Zustand 25 bis 37 mg/100kcal, insbesondere 30 bis 34 mg/100kcal, weiter insbesondere 32 mg/100kcal. In einer Aus führungs form der Säuglingsnahrung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, beträgt der Quotienten aus L- Tryptophan zu langkettigen neutralen Aminosäuren ( LNAA) 0 . 126 bis 0 . 134 , insbesondere 0 . 128 bis 0 . 132 , weiter insbesondere 0 . 130 .
In einer Aus führungs form der Säuglingsnahrung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, beträgt die Menge an Alpha-Lakt-Albumin 30 bis 42 % , insbesondere 33 bis 39 % , weiter insbesondere 36 % , des gesamten Molkeproteins .
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betri f ft eine Verwendung von nicht-gepoolter Milch gemäss Anspruch 19 .
Besagte Verwendung betri f ft die Verwendung von nicht- gepoolter Milch eines Säugetiers oder mehrerer Säugetiere , insbesondere Kuhmilch, Schafmilch, Stutenmilch und/oder Ziegenmilch, zur Herstellung von Säuglings ( anfangs ) nahrung . Insbesondere wird die nicht-gepoolte Milch zur Herstellung von Säuglings ( anfangs ) nahrung als Chrononutrition verwendet . Bevorzugt zur Herstellung einer morgendlichen Chrononutrition zum Munterwerden und/oder zur Herstellung einer abendlichen schlafunterstüt zenden Chrononutrition . Unter Chrononutrition versteht man Nahrung, die an natürlich vorkommende chronobiologische Rhythmen der Konzentration von Inhaltsstof fen und an chronobiologische Rhythmen des Menschen angepasst ist . Die Aufnahme dieser Nahrung erfolgt in Anlehnung an chronobiologische Rhythmen . In den oben genannten Aus führungs formen erfolgt dies bspw . in Anlehnung an Tag-Nacht-Rhythmen, so dass z . B . betont Melatonin-haltige Nahrung nur oder bevorzugt am Abend einige Zeit vor dem Einschlafen eingenommen wird . In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird der Begri f f in Bezug auf die Ernährung von Säuglingen von der sich innerhalb von 24 Stunden insbes . im Tag-Nacht-Rhythmus verändernden Zusammensetzung der Muttermilch abgeleitet . Diese Änderung betri f ft Hormone wie z . B . Melatonin und Cortisol , aber auch immunologische Paramater . Melatoninreiche Säuglingsanfangsnahrung ist eine besonders wirksame Chrononutrition für Säuglinge , da diese eine um ein Viel faches längere Eliminations-Halbwerts zeit von Melatonin im Vergleich zu Erwachsenen aufweisen, und sie darüber hinaus nach oraler Aufnahme auch eine relativ hohe Maximai- Konzentration an Melatonin im Plasma zeigen . Die lange Halbwerts zeit wird vermutlich bedingt durch die noch nicht ausgerei ften Leber-Enzyme und auch durch die noch unrei fe Nierenfunktion . Die Leberenzyme sind nicht vor dem 7 . - 8 . Lebensmonat ausgerei ft .
Wird anstelle von gepoolter Milch nicht-gepoolte Milch für die Herstellung von Säuglingsnahrung verwendet , so kann diese Säuglingsnahrung die natürliche Veränderung der Melatonin-Konzentration in der Muttermilch widerspiegeln . Besonders geeignet für diese Verwendung ist bspw . Milch, die gewonnen wird, wie es in den vorhergehend dargelegten Verfahren zur Herstellung von Säuglingsnahrung beschrieben ist . Sprich Milch durch Melken gewonnen zu einer bestimmten Uhrzeit bzw . während eines bestimmten Zeitbereiches , mit einem spezi fischen Abstand zwischen den Melkvorgängen und/oder mit einer spezi fischen Konzentration an Melatonin .
In einer Aus führungs form der Verwendung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird nicht-gepoolte Milch zur Herstellung von Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanfangsnahrung, verwendet , die zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens durch Melken gewonnen wird . Insbesondere wird die verwendete nicht-gepoolte Milch durch Melken zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens und bevorzugt durch Melken um 5 Uhr nachts ± 15 min gewonnen . Die wie eben beschrieben gewonnene nicht-gepoolte Milch wird insbesondere verwendet zur Herstellung einer abendlichen schlafunterstüt zenden Chrononutrition .
Durch die Verwendung von nicht-gepoolter Milch, die in der Nacht oder den frühen Morgenstunden gewonnen wird, kann sich deren erhöhte Melatonin-Konzentration zu Nutze gemacht werden, insbesondere um eine Säuglings ( anfangs ) nahrung zu erhalten, die schlafunterstüt zend wirkt .
In einer Aus führungs form der Verwendung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird nicht-gepoolte Milch zur Herstellung von Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanfangsnahrung, verwendet , die zwischen 14 : 30 Uhr und 18 : 30 Uhr durch Melken gewonnen wird . Insbesondere wird die verwendete nicht-gepoolte Milch durch Melken zwischen 15 : 30 Uhr und 17 : 30 Uhr und bevorzugt durch Melken um 16 : 30 Uhr ± 15 min gewonnen . Die wie eben beschrieben gewonnene nicht- gepoolte Milch wird insbesondere verwendet zur Herstellung einer morgendlichen Chrononutrition zum Munterwerden .
Durch die Verwendung von nicht-gepoolter Milch, die am Tag bzw . insbesondere während des Nachmittags gewonnen wird, kann sich deren niedrige Melatonin-Konzentration zu Nutze gemacht werden, insbesondere um eine Säuglingsnahrung zu erhalten, die als Muntermacher wirkt .
In einer Aus führungs form der Verwendung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, handelt es sich bei der Säuglingsnahrung um eine Säuglingsanfangsnahrung für Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten oder bevorzugt gar um eine Säuglingsanfangsnahrung für Säuglinge in den ersten vier oder gar drei Lebensmonaten .
Grundsätzlich kann nicht-gepoolte Milch für die Herstellung von Säuglingsnahrung eines j eden Säuglings verwendet werden, besonders bevorzugt ist sie j edoch für die Herstellung von Säuglingsnahrung für j üngere Säuglinge , sprich für Säuglingsanfangsnahrung, da diese noch keinen ausgerei ften eigenen Tag-Nacht-Rhythmus haben und selbst nicht in der Lage sind, Melatonin in ausreichender Menge zu produzieren . Gibt man ihnen keine " Tagesnahrung" und "Nachtnahrung" , sondern schl icht die " 24 -h-Nahrung" basierend auf gepoolter Milch, haben die Säuglinge Probleme , den richtigen Tag-Nacht-Rhythmus zu finden oder entwickeln diesen lediglich zeitverzögert , sobald sie selbst ausreichend Melatonin herstellen können .
Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung betri f ft eine medi zinische Indikation gemäss Anspruch 23 .
Melatonin kommt dabei zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten . Eine Verringerung des Melatonin- Spiegels im Blut bewirkt Einschlafstörungen bzw . Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus . Säuglingen ist es in den ersten Lebensmonaten nicht möglich, Melatonin in ausreichender Menge selbst zu produzieren, sodass dieses normalerweise über die Muttermilch zugeführt wird . I st dies nicht möglich, kann die Gabe von Melatonin Schlafstörungen kurieren und zur Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus beitragen .
Weiter kann Melatonin in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, zur Anwendung kommen . Die Dosis liegt bevorzugt unter 0 . 1 mg Melatonin, gar unter 10 pg und sogar unter 1 pg, insbesondere zwischen ca . 0 . 1 ng bis 100 ng, insbesondere zwischen 0 . 5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng . Sie sollte einmal am Abend und ggf . ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal in der Nacht gegeben werden . Weiter kann Melatonin zur Anwendung kommen in einem Verfahren zur Sedierung von Säuglingen für medi zinische Untersuchungen wie z . B . Magnetresonanztomografie (MRI ) , Hirnstammaudiometrie (BERA) und Elektroenzephalografie (EEG) . Diese Untersuchungen werden ohnehin schon nur durchgeführt , wenn sie zwingend notwendig sind, stellen sie doch für den Säugling eine grosse Belastung dar . Entgegen einem Erwachsenen kann schlecht erklärt werden, was passiert , und so Beruhigung geschaf fen werden . Um keine Narkosemittel oder andere starke Beruhigungsmittel geben zu müssen, kann Melatonin zur Anwendung kommen, um eine sedierende Wirkung zu erzielen . Darüber hinaus kann Melatonin zur Anwendung kommen in einem Verfahren zur Unterstützung der Narkoseeinleitung oder aber Verminderung von narkosebedingten Nachwirkungen . Indem sich die sedierende Wirkung zunutze gemacht wird, kann bspw . weniger Narkosemittel nötig sein oder der Säugling kann sanfter in die Narkose überführt werden, was wiederum für weniger Stress sorgt . Eine wiederum weitere Anwendung von Melatonin kann in einem Verfahren zur Prävention des plötzlichen Säuglingstods ( S IDS ) bestehen . Untersuchungen haben ergeben, dass S IDS-Opfer im Vergleich zu an einer anderen Todesart verstorbenen Säuglingen eine geringere Melatonin- Konzentration in verschiedenen Körperf lüssigkeiten aufwiesen . Gleichlautend dazu wurden in einer Fall- Kontrollstudie bei Säuglingen mit akut lebensbedrohlich wirkendem Ereignis (ALTE ) verminderte Konzentrationen von Melatoninabbauprodukten im Urin gefunden . Weiter kann Melatonin zur Anwendung kommen in einem Verfahren zur Behandlung von Säuglingen mit perinataler Asphyxie oder hypoxischer Enzephalopathie .
Der Abbau und die Ausscheidung von Melatonin können individuell unterschiedlich rasch erfolgen und insbesondere im Säuglingsalter noch nicht ausgereift sein . Deshalb sollten nur relativ niedrige Dosierungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Bereich verwendet werden . Um eine Kumulation infolge unzureichender Ausscheidung zu vermeiden, sollte bei längerfristiger Anwendung ( > 1 Woche ) mindestens eine Urinkontrolle mit Bestimmung des Melatonin-Metaboliten Melatonin-Sulf at ( Synonyma : 6-Hydroxymelatonin Sulfate , 6- Sulf atoxymelatonin) erfolgen, um Überdosierungen zu vermeiden . Entsprechende Laborteste sind verfügbar , siehe z . B . : https : / /www . ibl-international . com/ en/ 6-hydroxymelatonin- sulphate-melatoninsulf at-elisa .
In einer Aus führungs form der medi zinischen Indikation, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, kommt Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis 4 zu Monaten, wobei das Melatonin abendlich, und bei Bedarf zusätzlich in der Nacht , bevorzugt mit bzw . in der Säuglingsnahrung, insbesondere der Säuglingsanfangsnahrung, gegeben wird . Weiter kann Melatonin derart in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, zur Anwendung kommen . Die Dosis liegt bevorzugt unter 0 . 1 mg Melatonin, gar unter 10 pg und sogar unter 1 pg, insbesondere zwischen ca . 0.1 ng bis 100 ng, insbesondere zwischen 0.5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng. Sie sollte einmal am Abend und ggf. ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal in der Nacht gegeben werden.
Wie bereits beschrieben, steuert Melatonin wesentlich den Schlaf -Wach-Rhythmus , sodass Säuglingen, die diesen noch nicht ausreichend entwickelt haben und deshalb Schlafstörungen aufweisen, die abendliche und/oder nächtliche Gabe von Melatonin helfen kann, die Schlafstörung zu vermeiden und/oder zu behandeln. Die abendliche Gabe ist besonders bevorzugt, da Melatonin am Abend und nachts am besten wirksam ist, weil die zugehörigen Melatonin-Rezeptoren abends und nachts besonders empfindlich auf Melatonin reagieren und tagsüber weniger aktiv sind (tageszeitliche lichtabhängige Aktivität) . In Bezug auf chronobiologische und schlafmedizinische Effekte scheint Melatonin nur in den sensitiven Zeiten von 20:00 Uhr abends bis 03:00 Uhr morgens wirksam zu sein - aufgrund der zugrunde liegenden Phase Response Curve (PRC) , die wiederum über sogen. Zeitgeber- und Uhrengene geprägt und in begrenztem Umfang durch andere Faktoren beeinflusst bzw. modifiziert wird. Eine Einnahme von Melatonin am Tag entfaltet somit kaum Wirkung .
Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine medizinische Indikation gemäss Anspruch 25. Hierbei kommt spezi fisch eine Säuglingsnahrung, insbesondere eine Säuglingsanfangsnahrung, die Melatonin enthält zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten . Eine derartige Säuglings ( anfangs ) nahrung kann weiter in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, zur Anwendung kommen . Die Dosis liegt bevorzugt unter 0 . 1 mg Melatonin, gar unter 10 pg und sogar unter 1 pg, insbesondere zwischen ca . 0 . 1 ng bis 100 ng, insbesondere zwischen 0 . 5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng . Sie sollte einmal am Abend und ggf . ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal in der Nacht gegeben werden .
Grundsätzlich versucht man zu vermeiden, Säuglingen irgendeine Form von Medikamenten zu geben, sodass das Melatonin optimalerweise mit einer Säuglingsnahrung zugeführt wird, die bevorzugt natürlicherweise aufgrund der Wahl der Milch, welche das Ausgangmaterial der Säuglings ( anfangs ) nahrung bildet , eine passende Melatonin- Konzentration (bspw . 20-50 pg/mL ; bevorzugte Konzentrationen lassen sich bspw . der Beschreibung des Verfahrens und der Verwendung entnehmen ) aufweist . So löst sich einerseits das Problem, wie dem Säugling das Melatonin als Medikament verabreichen, andererseits kann es nicht zu einer Unverträglichkeit eines Hil fsstof fes oder dergleichen kommen . Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung betri f ft eine medi zinische Indikation formuliert in der Schwei zer Anspruchs formulierung gemäss Anspruch 26 .
Hierbei handelt es sich um die Verwendung von Melatonin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten . Weiter kann Melatonin verwendet werden für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können . Wie aus den vorherigen Aus führungen hervorgeht , kann es sich bei dem "Medikament" auch um eine Säuglings ( anfangs ) nahrung handeln, die eine passende Melatonin-Konzentration (bspw . 20-50 pg/mL ) aufweist . Die Dosis liegt bevorzugt unter 0 . 1 mg Melatonin, gar unter 10 pg und sogar unter 1 pg, insbesondere zwischen ca . 0 . 1 ng bis 100 ng, insbesondere zwischen 0 . 5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng . Sie sollte einmal am Abend und ggf . ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal in der Nacht gegeben werden .
In einer Aus führungs form von Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder dergleichen bzw . einer Verwendung von Melatonin, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird das Melatonin bereitgestellt als wässrige Lösung in einer Flüssigkeit , wie z . B . Wasser, Saft oder Milch . Alternativ wird das Melatonin bereitgestellt als Spray mit Nanopartikeln und/oder mit Liposomen .
Da Melatonin in wässriger Lösung und u . a . auch in gelöster Form in Orangensaft , Milch und ähnlichen Zubereitungsformen mit einem Umgebungs-pH-Wert < 7 . 4 stabil ist , stellt die Gabe in flüssiger Form im zeitlichen Zusammenhang mit der Gabe der Säuglingsanfangsnahrung und/oder mit dem Stillen bzw .
Teilstillen + Säuglingsanfangsnahrung kein Problem dar .
In einer Aus führungs form von Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder dergleichen bzw . einer Verwendung von Melatonin, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird das Melatonin nicht bereitgestellt als Retardpräparat .
Da Melatonin pulsatile chronobiologische Effekte auslöst , sollten im Säuglingsalter keine Retardpräparate angewendet werden .
In einer Aus führungs form von Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer Krankheit oder dergleichen bzw . einer Verwendung von Melatonin bzw . einer Melatonin enthaltenden Säuglingsnahrung, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, beträgt die Melatonin-Menge pro Dosis zwischen 0 . 1 bis 100 ng, insbesondere zwischen 0 . 5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng . Sie sollte bspw . einmal und ggf . ein weiteres Mal oder gar noch ein weiteres Mal pro Tag oder Anwendungs fall (bspw . Sedierung vor Untersuchung) gegeben werden . Es versteht sich, dass die deklarierte Dosis genau ist und nur einer geringen Schwankung unterliegen darf , wie bspw . von 2 oder 5 % . Bei Nahrungsergänzungsmitteln ist dies nicht der Fall ; die deklarierten Dosen schwanken im Vergleich zu den tatsächlich nachweisbaren Konzentrationen teils zwischen + 465 bis - 80% .
Ein wiederum weiterer Aspekt der Erfindung betri f ft ein Verfahren der Zugabe von Melatonin gemäss Anspruch 34 .
Die Zugabe von Melatonin erfolgt dabei zu einer Säuglingsnahrung, insbesondere zu einer Säuglingsanfangsnahrung, die hergestellt wurde ausgehend von gepoolter Milch eines oder mehrerer Säugetiere oder ausgehend von nicht-gepoolter Milch eines oder mehrerer Säugetiere . Bei der nicht-gepoolten Milch handelt es sich beispielsweise um eine Säuglingsnahrung hergestellt nach einem Verfahren wie in einem der der Ansprüche 1 bis 14 beschrieben .
In einer Aus führungs form des Verfahrens zur Zugabe von Melatonin, welche mit j eder der genannten und noch zu nennenden Aus führungs formen kombiniert werden kann, sofern diese nicht im Widerspruch stehen, wird die Konzentration an Melatonin derart eingestellt , dass diese in der trinkfertigen Säuglingsnahrung mindestens 10 pg/mL, insbesondere 20 pg/mL, weiter insbesondere 30 pg/mL beträgt, und der Maximalwert bei 60 pg/mL liegt.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen näher erläutert .
Beispiel 1 :
Es ist Mitte Juni (also Sommerzeit) und ein schweizerischer Bauer stellt für die Herstellung von Säuglings ( anfangs ) nahrung für einen lebensmittelverarbeitenden Betrieb zweierlei Sorten Milch bereit. Bei der ersten Sorte Milch handelt es sich um die Milch mehrerer Kühe, die er auf seinem Hof zwischen 4:00 und 5:00 Uhr morgens gemolken hat, bei der zweiten Sorte Milch handelt es sich ebenfalls um die Milch mehrerer Kühe, diese hat er auf seinem Hof jedoch zwischen 20:00 und 21:00 Uhr gemolken. Bei beiden Sorten Milch handelt es sich um nicht-gepoolte Milch, da die zu unterschiedlichen spezifischen Tageszeiten gewonnenen Milchen nicht miteinander vermischt werden, sodass die chronobiologische Änderung der Melatonin-Konzentration innerhalb des Tages über die Trennung der ersten und zweiten Sorte Milch beibehalten wird. Die erste Sorte, welche Melatonin-reich ist (enthält bspw. 80 % des an einem Tag produzierten Melatonins der Kühe) , wird zur Herstellung einer schlafunterstüt zenden Chrononutrition verwendet, die zweite Sorte Milch, welche Melatonin-arm ist (enthält bspw. 20 % des an einem Tag produzierten Melatonins der Kühe) , wird zur Herstellung einer muntermachenden Chrononutrition eingesetzt .
Beispiel 2 :
Für Säuglinge mit Einschlafproblemen soll eine Behandlung angeboten werden . Dafür wird Milch einer oder mehrerer Kühe durch Melken gewonnen, und zwar mitten in der Nacht , bspw . eine oder zwei Stunden vor Sonnenaufgang . Der unmittelbar vor dem nächtlichen Melken durchgeführte Melkvorgang wiederum fand ein bis zwei Stunden nach Sonnenuntergang statt , um die über den Tag gebildete Melatonin-arme Milch aus dem Euter zu entfernen . So weist die durch das nächtliche Melken gewonnene Milch einen besonders hohen Melatonin-Gehalt auf ( z . B . 30 pg/mL bis 40 pg/mL ) und die daraus hergestellte Säuglings ( anfangs ) nahrung kann bspw . zur Behandlung von ( ein) Schlaf Störungen beim Säugling verabreicht werden .
Beispiel 3 :
Bereitgestellt wird eine nicht-gepoolte Milch, gewonnen durch Melken von Ziegen während eines spezi fischen Zeitfensters des Tages von ca . einer Stunde , z . B . zwischen 16 : 00 und 17 : 00 Uhr . Der vorhergehende Melkvorgang fand bereits zum Sonnenaufgang statt . Besagte nicht-gepoolte Ziegenmilch enthält einen Melatonin-Gehalt von unter 10 pg/mL und wird verwendet zur Herstellung von Säuglings ( anfangs ) nahrung, welche vorgesehen ist als Chrononutrition zum Muntermachen und daher dem Säugling tagsüber gefüttert wird.
Beispiel 4 :
Melatonin, insbesondere gewonnen aus nicht-gepoolter Milch (bspw. Kuh- oder Schafsmilch) in Zeiten, zu denen es dunkel ist; (der vorhergehende Melkvorgang fand noch in einer Zeit statt, in der es hell war) , wird dem Säugling zur Prävention von Schlafstörungen abendlich verabreicht. Die Darreichung kann über eine aus der nicht-gepoolten Säuglingsmilch hergestellten Säuglings ( anfangs ) nahrung erfolgen, welche in trinkfertiger Form mindestens 20 pg/mL Melatonin enthält.
Beispiel 5:
Es ist Mitte November (also Winterzeit) und ein schweizerischer Bauer stellt für die Herstellung von Säuglings ( anfangs ) nahrung für einen lebensmittelverarbeitenden Betrieb zweierlei Sorten Milch bereit. Bei der ersten Sorte Milch handelt es sich um die Milch mehrerer Kühe, die in einem Zeitfenster von 6 h gemolken werden. Die einen werden auf seinem Hof zwischen 00:00 und 1:00 Uhr morgens, die anderen zwischen 2:00 und 3:00 Uhr morgens und die wiederum anderen zwischen 5:00 und 6:00 Uhr gemolken. Das Mal davor wurden die Kühe jeweils zu Sonnenuntergang, also ca. gegen 16:45 Uhr, gemolken. Bei der zweiten Sorte Milch handelt es sich ebenfalls um die Milch mehrerer Kühe, die in einem Zeitfenster von 6 h gemolken werden. Die einen werden auf dem Hof zwischen 12:00 und 13:00 Uhr mittags, die anderen zwischen 14:00 und 15:00 Uhr nachmittags und die wiederum anderen zwischen 17:00 und 18:00 Uhr gemolken. Das Mal davor wurden diese Kühe jeweils zu Sonnenaufgang, also ca. gegen 7:30 Uhr, gemolken. Bei beiden Sorten Milch handelt es sich um nicht- gepoolte Milch im Sinne der Erfindung, da die zu unterschiedlichen Zeitfenstern gewonnenen Milchen nicht miteinander vermischt werden, sodass die chronobiologische Änderung der Melatonin-Konzentration innerhalb des Tages über die Trennung der ersten und zweiten Sorte Milch beibehalten wird. Die erste Sorte, welche Melatonin-reich ist (enthält bspw. 85 % des an einem Tag produzierten Melatonins der Kühe und/oder eine Konzentration von 30 pg/mL) , wird zur Herstellung einer schlafunterstüt zenden Chrononutrition verwendet, die zweite Sorte Milch, welche Melatonin-arm ist (enthält bspw. 15 % des an einem Tag produzierten Melanins der Kühe und/oder eine Konzentration an Melatonin von 5 pg/mL) , wird zur Herstellung einer muntermachenden Chrononutrition eingesetzt.
Ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird nachstehend anhand von einer Figur noch näher erläutert. Figur 1 zeigt eine Ausführungsform des zweiteiligen Verfahrens .
In Figur 1 gezeigt ist eine Aus führungs form des zweiteiligen Verfahrens. Zu sehen ist, wie ein erstes Melken eines oder mehrerer Säugetiere der gleichen Art, wie bspw. Kuh, Schaf, Ziege oder Pferd, in einem spezifischen Zeitfenster tl gemolken werden. Das Zeitfenster ist bspw. eine Stunde lang, startet um 4:30 Uhr und endet um 5:30 Uhr, kurz vor Sonnenaufgang. Dabei wird Melatonin-reiche "Nachtmilch" gesammelt, die dann zu
Säuglings ( anfangs ) nahrung weiter verarbeitet wird, die geeignet ist für die abendliche und nächtliche Fütterung und optional als eine erste Chrononutrition zur Förderung des Einschlafens vertrieben werden kann. Nach einer Zeitspanne At von bspw. 13 h wird dann erneut gemolken, und zwar im Zeitfenster t2, welches bspw. eineinhalb Stunde lang ist, um 19:30 Uhr startet und um 21:00 Uhr endet, kurz vor Sonnenuntergang. Dabei wird Melatonin-arme "Tagmilch" gesammelt, die dann zu Säuglings ( anfangs ) nahrung weiter verarbeitet wird, die geeignet ist für die Fütterung tagsüber und optional als eine zweite Chrononutrition zum Muntermachen vertrieben werden kann.

Claims

45 Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen von Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanf angsnahrung, dadurch gekennzeichnet, dass nicht-gepoolte Milch eines Säugetiers oder mehrerer Säugetiere, insbesondere Kuhmilch, Schafmilch, Stutenmilch und/oder Ziegenmilch, als Ausgangsmaterial bereitgestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch gewonnen wird durch Melken zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens, insbesondere zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens, bevorzugt um 5 Uhr nachts ± 15 min.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch einen Gehalt an Melatonin aufweist von einschliesslich 10 pg/mL bis 60 pg/mL, insbesondere von einschliesslich 20 pg/mL bis 50 pg/mL, bevorzugt von einschliesslich 20 pg/mL bis 40 pg/mL.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die als Ausgangsmaterial bereitgestellte Milch gewonnen wird durch Melken zwischen 14:30 Uhr und 18:30 Uhr, insbesondere zwischen 15:30 Uhr und 17:30 Uhr, bevorzugt um 16:30 Uhr ± 15 min. 46
5 . Verfahren nach Anspruch 4 , wobei die als Ausgangsmaterial verwendete Milch einen Gehalt an Melatonin aufwei st von unter 10 pg/mL , insbesondere von unter 8 pg/mL, weiter insbesondere von unter 5 pg/mL , bevorzugt von einschliesslich 0 pg/mL bis einschliesslich 3 pg/mL .
6 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , wobei die nicht-gepoolte Milch durch einen Melkvorgang gewonnen wird, der zwischen 6 Stunden und 18 Stunden, insbesondere zwischen 9 Stunden und 15 Stunden, bevorzugt zwischen 11 Stunden und 13 Stunden, nach dem vorhergehenden Melkvorgang durchgeführt wird .
7 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und 6 , wobei die als Ausgangsmaterial verwendete Milch durch einen Melkvorgang gewonnen wird, der kurz vor oder zu Sonnenaufgang durchgeführt wird .
8 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 4 bis 6 , wobei die als Ausgangsmaterial verwendete Milch durch einen Melkvorgang gewonnen wird, der kurz vor oder zu Sonnenuntergang durchgeführt wird .
9. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , dass das Verfahren zweiteilig ist , wobei : 47 im ersten Teil Melatonin-reiche Milch als erstes Ausgangsmaterial durch Melken zu einer ersten Zeit bzw . in einem ersten Zeitfenster gewonnen wird; im zweiten Teil Melatonin-arme Milch als zweites Ausgangsmaterial durch Melken zu einer zweiten Zeit bzw . in einem zweiten Zeitfenster gewonnen wird ; die erste Zeit bzw . das erste Zeitfenster zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens , insbesondere zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens , bevorzugt um 5 Uhr nachts ± 15 min, oder zu Sonnenaufgang ist ; die zweite Zeit bzw . das zweite Zeitfenster zwischen 14 : 30 Uhr und 18 : 30 Uhr, insbesondere zwischen 15 : 30 Uhr und 17 : 30 Uhr, bevorzugt um 16 : 30 Uhr ± 15 min, oder zu Sonnenuntergang ist ; und der Abstand zwischen dem ersten und dem zweiten Teil des Verfahrens zwischen 6 Stunden und 18 Stunden, insbesondere zwischen 9 Stunden und 15 Stunden, bevorzugt zwischen 11 Stunden und 13 Stunden, beträgt ; und wobei das erste Ausgangsmaterial und das zweite Ausgangsmaterial getrennt verarbeitet werden, und zwar zu einer ersten Melatonin-reichen Säuglingsnahrung und einer zweiten Melatonin-armen Säuglingsnahrung .
10 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , 6-7 und 9 , wobei die L-Tryptophan-Konzentration des Ausgangsmaterials bzw . des ersten Ausgangsmaterials eingestellt wird, und zwar bevorzugt derart , dass diese in der trinkfertigen Säuglingsanfangsnahrung eine Konzentration von 25 bis 37 mg/100kcal, insbesondere von 30 bis 34 mg/100kcal, weiter insbesondere von 32 mg/100kcal, beträgt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6-7 und 9- 10, wobei in der trinkfertigen Säuglingsnahrung der Quotient aus L- Tryptophan zu langkettigen neutralen Aminosäuren (LNAA) eingestellt wird, und zwar bevorzugt derart, dass dieser 0.126 bis 0.134, insbesondere 0.128 bis 0.132, weiter insbesondere 0.130, beträgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 6-7 und 9- 11, wobei Alpha-Lakt-Albumin zugegeben wird, und zwar bevorzugt derart, dass dieses 30 bis 42 %, insbesondere 33 bis 39 %, weiter insbesondere 36 %, des Molkeproteins beträgt .
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das eine Säugetier oder die mehreren Säugetiere bei einer Tierhaltung im Stall am Tag einem hellen Licht von mindestens 200 Lux während mindestens 12 h, insbesondere während mindestens 14 h, weiter insbesondere während mindestens 16 h, ausgesetzt sind, welches Licht bevorzugt einen hohen Blaulicht-Anteil aufweist und bspw. eine Wellenlänge von 465 nm besitzt, und wobei das eine Säugetier oder die mehreren Säugetiere bei einer Tierhaltung im Stall in der Nacht während mindestens 8 h, insbesondere während mindestens 10 h, weiter insbesondere während mindestens 12 h, der Dunkelheit ausgesetzt sind.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die nicht-gepoolte Milch während des Verfahrens nicht über 60°C erhitzt wird und/oder die nicht-gepoolte Milch während des gesamten Verfahrens einem pH-Wert von maximal 7.4 ausgesetzt wird.
15. Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanf angsnahrung, dadurch gekennzeichnet, dass diese in trinkfertigem Zustand einen Gehalt an Melatonin aufweist von unter 10 pg/mL, bevorzugt von einschliesslich 0 pg/mL bis einschliesslich 5 pg/mL, oder von einschliesslich 10 pg/mL bis 60 pg/mL, bevorzugt von einschliesslich 20 pg/mL bis 40 pg/mL.
16. Säuglingsnahrung nach Anspruch 15, wobei diese im trinkfertigen Zustand eine Konzentration von 25 bis 37 mg/100kcal, insbesondere von 30 bis 34 mg/100kcal, weiter insbesondere von 32 mg/100kcal, an L-Tryptophan aufweist.
17. Säuglingsnahrung nach einem der Ansprüche 15 bis 16, wobei diese im trinkfertigen Zustand einen Quotienten aus L- Tryptophan zu langkettigen neutralen Aminosäuren (LNAA) aufweist von 0.126 bis 0.134, insbesondere von 0.128 bis 0.132, weiter insbesondere von 0.130.
18 . Säuglingsnahrung nach einem der Ansprüche 15 bis 16 , wobei Alpha-Lakt-Albumin 30 bis 42 % , insbesondere 33 bis 39 % , weiter insbesondere 36 % , des Molkeproteins ausmacht .
19 . Verwendung von nicht-gepoolter Milch eines Säugetiers oder mehrerer Säugetiere , insbesondere Kuhmilch, Schafmilch, Stutenmilch und/oder Ziegenmilch, zur Herstellung von Säuglingsnahrung, insbesondere zur Herstellung von Säuglingsnahrung als Chrononutrition, bevorzugt als morgendliche Chrononutrition zum Munterwerden und/oder als abendliche schlafunterstüt zende Chrononutrition .
20 . Verwendung nach Anspruch 19 , wobei die nicht-gepoolte Milch zwischen 3 Uhr nachts und 7 Uhr morgens , insbesondere zwischen 4 Uhr nachts und 6 Uhr morgens , weiter insbesondere um 5 Uhr nachts ± 15 min, bevorzugt zum Sonnenaufgang, durch Melken gewonnen wird zur Herstellung von Säuglingsnahrung, insbesondere als abendliche schlaf unter stütz ende Chrononutrition .
21 . Verwendung nach Anspruch 19 , wobei die nicht-gepoolte Milch zwischen 14 : 30 Uhr und 18 : 30 Uhr, insbesondere zwischen 15 : 30 Uhr und 17 : 30 Uhr, weiter insbesondere um 16 : 30 Uhr ± 15 min, bevorzugt zum Sonnenuntergang, durch Melken gewonnen wird zur Herstellung von Säuglingsnahrung, insbesondere als morgendliche Chrononutrition zum Munterwerden . 51
22 . Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 21 , wobei es sich bei der Säuglingsnahrung um eine Säuglingsanfangsnahrung insbesondere für Säuglinge in den ersten sechs Lebensmonaten, bevorzugt in den ersten vier oder gar drei Lebensmonaten, handelt .
23 . Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur :
Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten ; und/oder
Sedierung von Säuglingen für medi zinische
Untersuchungen wie z . B . Magnetresonanztomografie (MRI ) , Hirnstammaudiometrie ( BERA) und Elektroenzephalografie (EEG ) ; und/oder
Unterstützung der Narkoseeinleitung und/oder Verminderung von narkosebedingten Nachwirkungen ;
Prävention des plötzlichen Säuglingstods ( S IDS ) ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit perinataler Asphyxie ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit hypoxischer
Enzephalopathie .
24 . Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur
Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei
Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu 52 einschliesslich 4 Monaten, wobei das Melatonin abendlich, und bei Bedarf zusätzlich in der Nacht , bevorzugt mit bzw . in der Säuglingsnahrung gegeben wird .
25 . Melatonin enthaltende Säuglingsnahrung zur Anwendung in einem Verfahren zur :
Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten ; und/oder
Sedierung von Säuglingen für medi zinische
Untersuchungen wie z . B . Magnetresonanztomografie (MRI ) , Hirnstammaudiometrie (BERA) und Elektroenzephalografie (EEG) ; und/oder
Unterstützung der Narkoseeinleitung und/oder Verminderung von narkosebedingten Nachwirkungen ;
Prävention des plötzlichen Säuglingstods ( S IDS ) ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit perinataler Asphyxie ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit hypoxischer
Enzephalopathie .
26 . Verwendung von Melatonin für die Herstellung eines
Medikaments zur :
Prävention und/oder Behandlung von Schlafstörungen bei Säuglingen, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten ; und/oder 53
Sedierung von Säuglingen für medi zinische
Untersuchungen wie z . B . Magnetresonanztomografie (MRI ) , Hirnstammaudiometrie (BERA) und Elektroenzephalografie (EEG) ; und/oder
Unterstützung der Narkoseeinleitung und/oder Verminderung von narkosebedingten Nachwirkungen ;
Prävention des plötzlichen Säuglingstods ( S IDS ) ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit perinataler Asphyxie ; und/ oder
Behandlung von Säuglingen mit hypoxischer Enzephalopathie .
27 . Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten .
28 . Melatonin zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, wobei das Melatonin abendlich, und bei Bedarf zusätzlich in der Nacht , bevorzugt mit bzw . in der Säuglingsnahrung gegeben wird . 54
29 . Melatonin enthaltende Säuglingsnahrung zur Anwendung in einem Verfahren zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten .
30 . Verwendung von Melatonin für die Herstellung eines Medikaments zur Prävention von Zuständen und deren Folgen, die durch Melatonin-Mangel in den ersten Lebensmonaten entstehen können, insbesondere bei Säuglingen im Alter von bis zu einschliesslich 4 Monaten .
31 . Melatonin gemäss einem der Ansprüche 23 , 27 , und 28 oder eine Verwendung von Melatonin nach Anspruch 26 oder 30 , wobei das Melatonin bereitgestellt wird als wässrige Lösung in einer Flüssigkeit , insbesondere Wasser, Saft oder Milch, oder als Spray mit Nanopartikeln und/oder mit Liposomen .
32 . Melatonin gemäss einem der Ansprüche 23 , 27 , und 28 oder eine Verwendung von Melatonin nach Anspruch 26 oder 30 , wobei das Melatonin nicht bereitgestellt wird als Retardpräparat .
33 . Melatonin gemäss einem der Ansprüche 23 , 24 , 27 und 28 , eine Melatonin enthaltende Säuglingsnahrung gemäss Anspruch 25 oder 29 , oder eine Verwendung von Melatonin nach Anspruch 26 oder 30 , wobei die Melatonin-Menge pro 55
Dosis zwischen 0 . 1 bis 100 ng, insbesondere zwischen 0 . 5 ng bis 50 ng, weiter insbesondere zwischen 1 ng oder 2 ng bis 20 ng, beträgt .
34 . Verfahren umfassend : die Zugabe von Melatonin zu Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanfangsnahrung, hergestellt ausgehend von gepoolter Milch eines oder mehrerer Säugetiere ; oder die Zugabe von Melatonin zu Säuglingsnahrung, insbesondere Säuglingsanfangsnahrung, hergestellt ausgehend von nicht-gepoolter Milch eines oder mehrerer Säugetiere , insbesondere zu einer Säuglingsnahrung hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14 .
35 . Verfahren nach Anspruch 33 , wobei die Konzentration an Melatonin derart eingestellt wird, dass diese in der trinkfertigen Säuglingsnahrung mindestens 10 pg/mL, insbesondere 20 pg/mL, weiter insbesondere 30 pg/mL beträgt , und der Maximalwert bei 60 pg/mL liegt .
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