WO2023100799A1 - 歯磨剤組成物 - Google Patents

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WO2023100799A1
WO2023100799A1 PCT/JP2022/043750 JP2022043750W WO2023100799A1 WO 2023100799 A1 WO2023100799 A1 WO 2023100799A1 JP 2022043750 W JP2022043750 W JP 2022043750W WO 2023100799 A1 WO2023100799 A1 WO 2023100799A1
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dentifrice composition
component
sodium
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isopropylmethylphenol
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PCT/JP2022/043750
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勇介 川延
佐和 高木
仁美 齋藤
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ライオン株式会社
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    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Definitions

  • the present invention relates to a dentifrice composition that has improved stability of isopropylmethylphenol or its structural isomers, is stably blended over time, and has excellent bactericidal effects on oral biofilms and oral biofilm formation inhibitory effects.
  • periodontal disease is an infectious disease caused by bacteria mainly composed of obligate anaerobic Gram-negative bacilli such as Porphyromonas gingivalis, and penetration into oral biofilms is an important criterion for selecting a disinfectant.
  • isopropylmethylphenol and its structural isomers which are nonionic bactericides, have high intraoral biofilm permeability, have a penetration sterilization effect, and also have an oral biofilm formation inhibitory effect. It is blended in oral compositions such as agent compositions. However, since these are poorly water-soluble components, if the solubilization state is insufficient, the penetration sterilization effect etc. cannot be sufficiently exhibited, and the mixture cannot be stably blended over time. However, it is known that the remaining amount decreases with time and the stability decreases.
  • Patent Documents 1 to 3 In order to solve the problem of stability deterioration, there is a technology to stably blend a poorly water-soluble fungicide from the container surface (Patent Documents 1 to 3), but new problems may occur with respect to container manufacturability. It is desirable to stabilize isopropylmethylphenol and the like in certain oral compositions over time.
  • Patent Documents 4 to 8 As a technique for suppressing container adsorption of isopropylmethylphenol in the oral cavity composition as the content, as proposed in Patent Documents 4 to 8, various surfactants are blended in specific amounts. In Nos. 4 to 7, a nonionic surfactant is blended, and in Patent Documents 7 and 8, salts such as sodium sulfate and potassium sulfate are blended in addition to the surfactant. However, there is a problem that as the amount of nonionic surfactant or salt added increases, adsorption is suppressed, but the bactericidal power of isopropylmethylphenol may decrease and the stability of the formulation may decrease.
  • Patent Document 9 in a dentifrice composition, a nonionic surfactant is blended in a specific ratio with respect to an anionic surfactant, and by increasing the concentration of the fluorine compound to be blended, isopropylmethylphenol is optimally
  • a technology has been proposed to improve the stability of isopropylmethylphenol by forming a solubilized region and suppressing adsorption to a polyethylene tube container with the innermost layer, but the addition of a nonionic surfactant is essential. Therefore, depending on the amount of isopropylmethylphenol added, the sterilizing power of isopropylmethylphenol may be reduced, and furthermore, the increase in salt concentration may cause problems such as reduced stability of formulations and deterioration of feeling during use.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, has excellent stability of isopropylmethylphenol or its structural isomer, is stably blended over time, and has an excellent bactericidal effect on oral biofilm and an oral biofilm formation inhibitory effect. It is an object to provide a dentifrice composition.
  • a dentifrice composition containing isopropylmethylphenol or a structural isomer thereof contains an anionic surfactant and / or an amphoteric surfactant.
  • metaphosphoric acid or a salt thereof When combined with metaphosphoric acid or a salt thereof at a specific ratio, the stability of isopropylmethylphenol or its structural isomers is improved, and the decrease in content of these is prevented even over time, resulting in excellent stability, and It was found that the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation suppressing effect were enhanced and excellent, and the feeling of use was also good.
  • isopropylmethylphenol or its structural isomers (A) one or more selected from isopropylmethylphenol, thymol and carvacrol, (B) metaphosphoric acid or a salt thereof, and (C) an anion Stability of component (A) by using a dentifrice composition containing a surfactant and/or an amphoteric surfactant and having a mass ratio of (B)/(A) of 0.1 to 100 Excellent, the component (A) is stably blended over time, and has an excellent oral biofilm sterilization effect and an oral biofilm formation inhibitory effect, and can also ensure a good feeling of use with good foaming and taste.
  • the dentifrice composition containing component (A) is combined with components (B) and (C) so that the mass ratio of (B) / (A) is within a specific range, (B ) component improves the stability of component (A), stably blends component (A) over time, and improves oral biofilm bactericidal effect and oral biofilm formation inhibitory effect of component (A). Due to this, even when the innermost layer is filled in a tube container made of polyethylene, the component (A) does not adsorb to the container and its content does not decrease, and it remains at a high rate even over time.
  • the component (B) has an unexpected effect of dramatically improving the solubilizing power of the component (C), which generally has a low solubilizing power.
  • the stability of the component (A) is improved, and the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect are excellent, and the effect of stabilizing the component (A) and the inhibitory effect of bacterial adhesion such as periodontal pathogens on the teeth.
  • the stability of component (A) is excellent, and the feeling of use and formulation stability due to salt are improved. has no effect.
  • the effect of the present invention is that the mass ratio of (B) / (A) is specifically obtained within a specific range by combining the (B) and (C) components with the (A) component, ( If B) or (C) component is not blended, the stability of the component (A) is poor, and the oral biofilm bactericidal effect or oral biofilm formation inhibitory effect is low.
  • a dentifrice composition in which the components (A), (B) and (C) of the present invention are blended and the mass ratio of (B) / (A) is within a specific range was excellent in IPMP stability, BF bactericidal effect and BF formation suppressing effect, had good foaming and good taste, and was excellent in the above effects even when a nonionic surfactant was added.
  • the present invention provides the following dentifrice composition.
  • the anionic surfactant is one or more selected from alkyl sulfates, N-acyl amino acid salts, N-acyl taurine salts and ⁇ -olefin sulfonates, and the amphoteric surfactant has 12 fatty acids. to 14 fatty acid amidopropyl betaine, aminoacetic acid betaine and 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine according to any one of [1] to [3]. dentifrice composition.
  • component (C) is an anionic surfactant selected from sodium lauryl sulfate, sodium ralroyl sarcosinate, sodium lauroyl methyl taurate and sodium tetradecene sulfonate.
  • component (C) is an anionic surfactant selected from sodium lauryl sulfate, sodium ralroyl sarcosinate, sodium lauroyl methyl taurate and sodium tetradecene sulfonate.
  • Composition. [6] The dentifrice according to any one of [1] to [5], wherein the content of component (A) is 0.01 to 0.3% by mass and the content of component (C) is 0.1 to 3% by mass.
  • Composition [7]
  • the dentifrice composition according to any one of [1] to [6] containing no nonionic surfactant.
  • a dentifrice composition in which the component (A) is stably blended over time, has excellent oral biofilm sterilization effect and oral biofilm formation inhibitory effect, and has a good feeling of use such as foaming and taste.
  • This dentifrice composition has a high effect of suppressing attachment of pathogenic bacteria such as periodontal pathogens to teeth, and is effective for preventing or suppressing oral diseases such as periodontal disease.
  • the dentifrice composition of the present invention comprises (A) one or more selected from isopropylmethylphenol, thymol and carvacrol, (B) metaphosphoric acid or a salt thereof, and (C) an anionic surfactant and/or an amphoteric interface. Contains an active agent.
  • Component (A) is one or more isopropylmethylphenols selected from isopropylmethylphenol, thymol and carvacrol, or structural isomers thereof. These are nonionic antiseptics and have an oral biofilm bactericidal action and also an oral biofilm formation inhibitory action.
  • Isopropylmethylphenol is 3-methyl-4-isopropylphenol, also known by the INCI name cymen-5-ol.
  • Thymol is also 2-isopropyl-5-methylphenol.
  • Carvacrol is 5-isopropyl-2-methylphenol. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Specifically, the following commercially available products can be used as the component (A).
  • the amount of component (A) is preferably 0.01 to 0.3% (% by mass, the same shall apply hereinafter) of the entire composition, more preferably 0.02 to 0.2%, and still more preferably 0.05 to 0.1%. Although the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect are exhibited when the amount is large, it is preferably 0.3% or less in terms of taste.
  • Metaphosphoric acid or a salt thereof when used in combination with component (C), dramatically improves the solubilizing ability of component (C), which generally has low solubilizing power, and stabilizes component (A). and improve the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect of the component (A), particularly the oral biofilm formation inhibitory effect.
  • Metaphosphoric acid or a salt thereof can be a water-soluble metaphosphate having a pH of 1 to 8 in a 1% aqueous solution (25° C.). Specifically, hexametaphosphate and acidic metaphosphate can be used. and the salts are alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • Those having a chain structure and/or a cyclic structure can be used.
  • the degree of polymerization is preferably 6-60, especially 10-30.
  • Examples of the water-soluble metaphosphate include sodium hexametaphosphate and acid sodium metaphosphate, with sodium hexametaphosphate being particularly preferred. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • a commercially available product can also be used as the water-soluble metaphosphate, and specific examples are shown below.
  • the amount of component (B) is preferably 0.01 to 3%, more preferably 0.1 to 2.5%, still more preferably 0.5 to 2%, especially 0.5% of the total composition. ⁇ 1.5% is preferred.
  • the amount is 0.01% or more, the stability of the component (A), the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect are sufficiently excellent, and when the amount is 3% or less, a good taste is sufficiently secured. and prevent irritation of oral mucosa.
  • Component is an anionic surfactant and/or an amphoteric surfactant.
  • the component (C) provides lathering and acts to improve the stability of the component (A), and also contributes to oral biofilm bactericidal effects and the like through its own bactericidal action.
  • Component (C) is preferably an anionic surfactant, particularly in terms of foaming and oral biofilm bactericidal effects.
  • anionic surfactants include alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate; N-acyl amino acid salts such as sodium lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl glutamate, myristoyl glutamate and lauroyl glutamate; N-acyl taurine such as sodium lauroyl methyl taurate. salts, ⁇ -olefin sulfonates such as tetradecenesulfonic acid, N-acylsulfonates, and sulfates of glycerin fatty acid esters.
  • alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate
  • N-acyl amino acid salts such as sodium lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl glutamate, myristoyl glutamate and lauroyl glutamate
  • N-acyl taurine such as sodium lauroyl methyl taurate. salts, ⁇ -olefin sulfonates such
  • alkyl sulfates, N-acyl amino acid salts, N-acyl taurine salts, and ⁇ -olefin sulfonates are preferable, and more preferably alkyl sulfates, N-acyl amino acid salts, and ⁇ - olefin sulfonates, particularly sodium lauryl sulfate, sodium lauroyl sarcosinate, sodium lauroyl glutamate and sodium lauroyl methyl taurate are preferred, more preferably sodium lauryl sulfate, sodium lauroyl sarcosinate and sodium lauroyl methyl taurate.
  • amphoteric surfactants include fatty acid amidopropylbetaine having 12 to 14 carbon atoms, acylaminoacetic acid betaine having an acyl group, 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine and the like.
  • fatty acid amidopropyl betaine include coconut oil fatty acid amidopropyl betaine
  • examples of the acylaminoacetic acid betaine include lauroyldimethylaminoacetic acid betaine.
  • fatty acid amidopropyl betaine having 12 to 14 carbon atoms is preferred, and coconut oil fatty acid amidopropyl betaine is particularly preferred. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the amount of component (C) is preferably 0.1 to 3% of the total composition, more preferably 0.3 to 2%, from the viewpoint of the stability of component (A), oral biofilm bactericidal effect and foaming. , more preferably 0.3 to 1.8%.
  • the blending amount is 0.1% or more, the stability of the component (A) and the oral biofilm bactericidal effect are sufficiently excellent, and sufficient foaming is ensured.
  • it is 3% or less, good taste is sufficiently ensured, and stimulation of oral mucosa can be prevented.
  • (B)/(A) which indicates the quantitative ratio between component (A) and component (B), is 0.1 to 100, preferably 1 to 60, as a mass ratio. More preferably 5-40.
  • the stability of the component (A) the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation suppressing effect are excellent, and the foaming and taste are good.
  • the mass ratio of (B)/(A) is less than 0.1, the stability of the component (A) and the effect of suppressing oral biofilm formation are poor, and when it exceeds 100, the taste is poor.
  • (B)/(C), which indicates the quantitative ratio between component (B) and component (C), is preferably 0.01 to 10, more preferably 0.1 to 5, and still more preferably 0 as a mass ratio. .3 to 2.5, particularly preferably 0.4 to 1.8.
  • the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect are particularly excellent, and the foaming and taste are good.
  • (C)/(A), which indicates the quantitative ratio between component (A) and component (C) is preferably 1-300, more preferably 1-66, and even more preferably 5-40 as a mass ratio.
  • the stability of the component (A), the oral biofilm bactericidal effect and the oral biofilm formation inhibitory effect are particularly excellent, and the foaming and taste are good.
  • the mass ratios (B)/(A), (B)/(C), and (C)/(A) are within the above ranges.
  • the dentifrice composition of the present invention can be prepared in dosage forms such as toothpaste, liquid toothpaste, and wet toothpaste, particularly toothpaste.
  • Known components can be blended as required as optional components.
  • Optional components are preferably added within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • surfactants, abrasives, binders, thickening agents, sweetening agents, preservatives, coloring agents, fragrances, active ingredients, etc. can be blended, and these ingredients are mixed with water to produce. can.
  • a surfactant other than the component (C), specifically a nonionic surfactant can be blended.
  • Nonionic surfactants include, for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, sucrose fatty acid esters, alkyl glycosides, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, and polyoxyethylene ethers of glycerin esters.
  • fatty acid alkylolamides fatty acid alkylolamides, glycerin fatty acid esters, and the like, and in particular, polyoxyethylene hydrogenated castor oil with an average added mole number of ethylene oxide of 20 to 100 moles, carbon
  • a polyoxyethylene alkyl ether having an alkyl chain with a chain length of 10 to 18 and an average number of added moles of ethylene oxide of 5 to 40 mol, a fatty acid having a carbon chain length of 10 to 22, and an ester of one fatty acid Preferred are sucrose fatty acid esters having a monoester content of 50% or more, and alkyl glycosides having an alkyl chain with a carbon chain length of 8 to 16.
  • the above polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene alkyl ether are preferred. preferable.
  • its blending amount is preferably 0.1 to 3% of the total composition, especially 0 .2-2.5%, or even 0.3-2%.
  • the total amount thereof combined with the blending amount of component (C) is preferably 3.5% or less of the total composition.
  • the dentifrice composition of the present invention has excellent stability of the component (A) and excellent oral biofilm sterilization effect, etc., even if a nonionic surfactant is not blended. No active agent may be included.
  • Abrasives include silica-based abrasives such as silicic anhydride, precipitated silica, aluminosilicate, and zirconosilicate; calcium phosphate-based compounds such as dicalcium phosphate dihydrate or anhydrate; calcium carbonate; and synthetic resin-based abrasives. agent (the compounding amount is usually 2 to 50%, particularly 10 to 30%).
  • the binder includes sodium polyacrylate, alginic acid derivatives such as sodium alginate and propylene glycol alginate, gums such as xanthan gum, tragacanth gum and gum arabic, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylhydroxyethylcellulose and the like.
  • examples include organic binders such as cellulose derivatives, carrageenan, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and polyvinylpyrrolidone, and inorganic binders such as gelling (thickening) silica and gelling (thickening) aluminum silica. is usually 0.1-10%, especially 0.3-5%).
  • the thickening agent includes sugar alcohols such as sorbitol, maltitol and erythritol, and polyhydric alcohols such as propylene glycol (the blending amount is usually 5-50%, particularly 20-40%).
  • Sweetening agents include saccharin sodium and the like. Preservatives include paraoxybenzoic acid esters, sodium benzoate and the like. Colorants include Blue No. 1, Yellow No. 4, titanium dioxide, and the like.
  • Peppermint oil spearmint oil, anise oil, eucalyptus oil, wintergreen oil, cassia oil, clove oil, thyme oil, sage oil, lemon oil, orange oil, peppermint oil, cardamom oil, coriander oil, mandarin oil, lime.
  • perfume materials used in oral compositions can be used, and are not limited to the perfumes in the examples. It is preferable to use the above perfume material in an amount of 0.000001 to 1% of the total composition. It is preferable to use 0.001 to 2.0% in the composition of the perfume for perfuming using the above perfume material.
  • Optional active ingredients include enzymes such as dextranase, mutanase, and protease; fluorine-containing compounds such as sodium fluoride and sodium monofluorophosphate; Vitamins such as sodium chloride and vitamin C are included. These active ingredients can be blended in an effective amount within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • the dentifrice composition of the present invention can contain water as a solvent.
  • the blending amount of water is preferably 20 to 50%, more preferably 25 to 50%, still more preferably 30 to 50% of the total composition.
  • the dentifrice composition of the present invention can be filled in a container, particularly a tube container, the innermost layer of which is made of polyethylene.
  • a container particularly a tube container, the innermost layer of which is made of polyethylene.
  • Such containers include, for example, low-density polyethylene/ethylene-acrylic acid copolymer resin/aluminum/ethylene-acrylic acid copolymer resin/linear low-density polyethylene (innermost layer) from the outer layer, low-density polyethylene/ethylene-acrylic acid copolymer resin, and low-density polyethylene/ethylene-acrylic acid copolymer resin.
  • the innermost layer is polyethylene, any other layer structure may be used, particularly the innermost layer. is linear low-density polyethylene can be preferably used.
  • the thickness of the innermost polyethylene layer is not specified, it is usually about 30 to 100 ⁇ m thick, and the thickness of the entire laminate layer is usually 200 to 450 ⁇ m.
  • a container can be obtained, for example, as a toothpaste tube from container packaging manufacturers such as Dai Nippon Printing Co., Ltd. and Toppan Printing Co., Ltd.
  • Linear low-density polyethylene is also called linear low-density polyethylene, and is produced by adding ⁇ -olefin (e.g., butene-1, hexene-1, 4-methylpentene, Octene-1) is copolymerized to introduce short-chain branching to reduce the density.
  • Linear low-density polyethylene for extrusion coating has a density of 0.915 to 0.938 g/cm 3 . commonly used.
  • a dentifrice composition (toothpaste) having the composition shown in Tables 1 to 4 was prepared by the following method, and 50 g of the obtained dentifrice composition was placed in a tube container (aluminum laminate tube; the innermost layer was made of linear low-density polyethylene.
  • LDPE Low density polyethylene
  • LDPE White low density polyethylene
  • LLDPE Linear low density polyethylene
  • AL Aluminum PET: Polyethylene terephthalate EMAA: Copolymer resin of ethylene/methacrylic acid
  • ⁇ Preparation method> Components (A) and (B), other water-soluble components and a viscosity modifier (thickener) were mixed and dissolved in purified water at room temperature (mixture X).
  • Mixture X purified water at room temperature
  • Mixture Y A binder was dispersed in propylene glycol at room temperature (mixture Y), and mixture Y was added to mixture X under stirring to prepare mixture Z.
  • the fragrance, component (C), water and abrasive were mixed into the mixture Z at room temperature using a kneader and defoamed under reduced pressure (5.3 kPa) to obtain a dentifrice composition.
  • Comparative dentifrice compositions were prepared according to the above method.
  • IPMP stability ⁇ Method for evaluating isopropylmethylphenol stability (IPMP stability)> After storage at 60° C. for 1 month, the dentifrice composition (sample) was measured for the amount of isopropylmethylphenol using HPLC (High Performance Liquid Chromatography, manufactured by JASCO Corporation) under the following test conditions.
  • HPLC High Performance Liquid Chromatography, manufactured by JASCO Corporation
  • Test conditions Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 285 nm) ⁇ Column: YMC-Pack ODS-A A-303 ( ⁇ 4.6mm ⁇ 250mm) ⁇ Column temperature: 45°C - Mobile phase: acetonitrile/water/acetic acid mixture (60:40:1) Equipment used ⁇ Pump: PU-980 manufactured by JASCO Corporation ⁇ Sample introduction unit: AS-950 manufactured by JASCO Corporation ⁇ Detector: UV-970 manufactured by JASCO Corporation ⁇ Column constant temperature bath: CO-960 manufactured by JASCO Corporation ⁇ Flow rate: 1mL/min The residual rate (%) after storage was calculated when the amount of isopropylmethylphenol immediately after production of each sample measured using HPLC under the same conditions as above was taken as 100%, and the isopropylmethylphenol stability was evaluated according to the following evaluation criteria. evaluated. Evaluation criteria ⁇ : 96% or more and 100% or less ⁇ : 93% or more and less than 96% ⁇ : 90% or more and less than 93%
  • the cells were cultured in Hewitt Broth (manufactured by Becton and Dickinson) culture medium [THBL]. The culturing was carried out overnight at 37° C. with anaerobic culture (80 vol % nitrogen, 10 vol % carbon dioxide, 10 vol % hydrogen). After culturing, the bacterial solution was collected by centrifugation (10,000 rpm, 10 min). Each bacterium collected by centrifugation was resuspended in basal medium mucin culture medium [BMM] *1 , and then placed in a culture tank containing 1,000 mL of the same medium in advance so that the number of bacteria was 1 x 10 7 /mL. and cultured overnight at 37° C.
  • Evaluation criteria less than 10 6 ⁇ : 10 6 or more and less than 10 7 ⁇ : 10 7 or more and less than 10 8 ⁇ : 10 8 or more
  • kanamycin sulfate-containing blood agar plate Expressed by mass in 1 L. Trypticase soy agar medium (manufactured by Becton and Dickinson): 40 g / L Hemin (manufactured by Sigma): 5 mg / L Vitamin K (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.): 1 mg / L Kanamycin sulfate (manufactured by Meiji Pharmaceutical Co., Ltd.): 200 mg / L Distilled water: Remainder (Measured up so that the total volume is 1 L.)
  • ⁇ Method for evaluating biofilm formation inhibitory effect (BF formation inhibitory effect)> The following four types of bacteria, which are the same as those used in the preparation of the model biofilm in (1), were used. Actinomyces viscosus ATCC43146 Fusobacterium nucleatum ATCC10953 Porphyromonas gingivalis ATCC33277 Veillonella parvula ATCC17745 The four cultured strains were inoculated into a Rotating Disk Reactor (fermenter) containing 3,000 mL of basal medium mucin culture medium (BMM) in advance so as to obtain 1 ⁇ 10 7 cfu/mL.
  • Fermenter Rotating Disk Reactor
  • BMM basal medium mucin culture medium
  • a hydroxyapatite plate manufactured by HOYA, ⁇ 7.0 mm ⁇ 3.5 mm, hereinafter abbreviated as HA plate
  • HA plate treated for 4 hours with unstimulated human saliva filtered through a 0.45 ⁇ m filter
  • BMM is replaced at a flow rate of 5 vol% / hour, and a test solution (dentifrice composition (sample) artificial saliva 3 times
  • the diluent (BMM in the control test) was continuously supplied at a flow rate of 5 vol%/hour for continuous culture for 10 days.
  • the HA plate after the continuous culture treatment was removed, transferred to a 24-well multiplate (manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), washed 7 times with 1 mL of phosphate buffered saline (PBS), and immersed in 0.1% crystal violet solution for 15 minutes. By immersion, the biofilm formed on the surface of the HA plate was stained.
  • PBS phosphate buffered saline
  • Biofilm formation suppression rate (%) ⁇ (control absorbance (ABS) - absorbance after each test solution treatment (ABS)) / (control absorbance (ABS) ⁇ x 100 Evaluation criteria ⁇ : 70% or more ⁇ : 50% or more and less than 70% ⁇ : 30% or more and less than 50% ⁇ : less than 30%

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Abstract

イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体が経時においても安定に配合され、かつ口腔バイオフィルムに対する殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れ、泡立ち、味といった使用感もよい歯磨剤組成物を提供する。　（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上、（Ｂ）メタリン酸又はその塩、並びに（Ｃ）アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤を含有し、（Ｂ）／（Ａ）が質量比として０．１～１００である歯磨剤組成物。

Description

歯磨剤組成物
　本発明は、イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体の安定性が改善し、経時でも安定に配合され、かつ口腔バイオフィルムに対する殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れる歯磨剤組成物に関する。
　う蝕、歯周病の２大口腔疾患の原因は、口腔内バイオフィルム中の各種細菌にあると考えられている。特に歯周病は、ポルフィロモナス　ジンジバリス等の偏性嫌気性グラム陰性桿菌を主とした細菌による感染症であり、殺菌剤の選定基準としては口腔内バイオフィルムへの浸透力が重要となる。
　これまでに非イオン性殺菌剤であるイソプロピルメチルフェノールやその構造異性体が、口腔内バイオフィルム浸透性が高く、浸透殺菌効果を有し、また、口腔バイオフィルム形成抑制効果も有することから、歯磨剤組成物等の口腔用組成物に配合されている。しかし、これらは難水溶性成分であるため、可溶化状態が不十分な場合、浸透殺菌効果等が十分に発揮されず、また、経時で安定配合できず、例えばポリエチレン等からなるチューブ容器に吸着し、経時で残存量が減って安定性が低下することが知られている。安定性低下の課題に対しては、難水溶性殺菌剤を容器面から安定配合する技術（特許文献１～３）があるが、容器製造性に対する新たな課題が生じることがあり、内容物である口腔用組成物においてイソプロピルメチルフェノール等を経時においても安定化することが望ましい。
　一方、内容物である口腔用組成物においてイソプロピルメチルフェノールの容器吸着を抑制する技術として特許文献４～８に提案されているように各種界面活性剤を特定量配合することが行われ、特許文献４～７ではノニオン性界面活性剤が配合され、特許文献７、８では界面活性剤に加えて硫酸ナトリウム、硫酸カリウム等の塩が配合されている。しかし、ノニオン性界面活性剤や塩の配合量が多くなるほど、吸着が抑制される一方で、イソプロピルメチルフェノールの殺菌力低下や製剤安定性低下を引き起こすおそれがあることが課題であった。
　また、特許文献９では、歯磨組成物において、アニオン性界面活性剤に対して特定比率でノニオン性界面活性剤を配合すると共に、配合するフッ素化合物の濃度を高めることによって、イソプロピルメチルフェノールの至適可溶化領域を形成し、最内層がポリエチレンのチューブ容器への吸着を抑制して、イソプロピルメチルフェノールの安定性を改善する技術が提案されているが、ノニオン性界面活性剤の配合が必須であるため、その配合量によってはイソプロピルメチルフェノールの殺菌力低下の課題が生じることがあり、また更に、塩濃度の増加による製剤安定性の低下、使用感の悪化等の課題が生じることもあった。
特開平２－２８８８２０号公報 特開平６－９２８３０号公報 特開平６－２７９２４８号公報 特開平１１－３２２５５４号公報 特開２００３－２９２４２６号公報 特開２００５－１７９２６６号公報 特開２００８－１１５１１５号公報 特開２０１２－１３６４４６号公報 特開２０１６－１９９４７３号公報
　本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体の安定性に優れ、経時でも安定に配合され、かつ口腔バイオフィルムに対する殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れる歯磨剤組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体を配合した歯磨剤組成物に、アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤に対して特定比率でメタリン酸又はその塩を併用して配合すると、イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体の安定性が改善し、経時においてもこれらの含有量の低下が防止されて安定性に優れ、かつ口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果が高まって優れ、使用感も良いことを知見した。
　即ち、本発明によれば、イソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体として（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上と、（Ｂ）メタリン酸又はその塩と、（Ｃ）アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤とを含有し、（Ｂ）／（Ａ）が質量比として０．１～１００である歯磨剤組成物とすることによって、（Ａ）成分の安定性に優れ、（Ａ）成分が経時でも安定に配合され、かつ口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れ、また、泡立ち及び味も良い使用感も確保できることを知見し、本発明をなすに至った。
　本発明では、（Ａ）成分配合の歯磨剤組成物に、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を併用して配合することで、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が特定範囲において、（Ｂ）成分が、（Ａ）成分の安定性を改善し、経時においても（Ａ）成分を安定に配合し、かつ（Ａ）成分の口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果を向上するという特異な作用を奏し、これにより、最内層がポリエチレンからなるチューブ容器に充填されていても、（Ａ）成分が容器吸着してその含有量が低下することもなく、経時においても高率で残存して優れた安定性を与え、かつ、高い口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果を与え、歯牙への歯周病原性細菌の付着を防止することができた。
　この場合、本発明の歯磨剤組成物においては、（Ｂ）成分が、一般的に可溶化力の低い（Ｃ）成分の可溶化能を劇的に向上させるという予想外の作用を奏することによって、（Ａ）成分の安定性が改善し、かつ口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れ、（Ａ）成分の安定化効果と歯牙への歯周病原菌等の細菌付着抑制効果を両立することができるものであり、可溶化剤として一般的なノニオン性界面活性剤が配合されていなくても、（Ａ）成分の安定性が優れ、また、塩による使用感や製剤安定性への影響もない。
　本発明の作用効果は、（Ａ）成分に（Ｂ）及び（Ｃ）成分を組み合わせることによって、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が特定範囲内で特異的に得られるものであり、（Ｂ）又は（Ｃ）成分が配合されていないと、（Ａ）成分の安定性が悪く、口腔バイオフィルム殺菌効果又は口腔バイオフィルム形成抑制効果が低い。
　後述の比較例に示すように、（Ｂ）及び（Ｃ）成分が配合されていないと、（Ａ）成分の安定性（ＩＰＭＰ安定性）、口腔バイオフィルム殺菌効果（ＢＦ殺菌効果）及び口腔バイオフィルム形成抑制効果（ＢＦ形成抑制効果）が劣り（比較例１）、（Ｃ）成分が配合されていても、（Ｂ）成分が配合されていないと、ＩＰＭＰ安定性及びＢＦ形成抑制効果が劣り（比較例２）、縮合リン酸塩のピロリン酸ナトリウムが添加された比較例６は、ＩＰＭＰ安定性、ＢＦ殺菌効果及びＢＦ形成抑制効果が悪かった。また、（Ｂ）成分が配合されていても、（Ｃ）成分が配合されていないと、ＩＰＭＰ安定性及びＢＦ殺菌効果が劣った（比較例３）。更に、（Ｂ）及び（Ｃ）成分が配合されていても、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が小さすぎて特定値未満である比較例７は、ＩＰＭＰ安定性及びＢＦ形成抑制効果が劣った。なお、（Ａ）成分とノニオン性界面活性剤のポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油とが配合された比較例４は、ＢＦ殺菌効果が悪く、口腔バイオフィルム形成抑制効果が劣っていた。これに対して、実施例に示すように、本発明の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分が配合され、（Ｂ）／（Ａ）の質量比が特定範囲である歯磨剤組成物は、ＩＰＭＰ安定性、ＢＦ殺菌効果及びＢＦ形成抑制効果に優れ、泡立ち及び味も良好であり、更にノニオン性界面活性剤が添加されていても上記効果に優れていた。
　従って、本発明は、下記の歯磨剤組成物を提供する。
〔１〕
　（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上、
（Ｂ）メタリン酸又はその塩
並びに
（Ｃ）アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤
を含有し、（Ｂ）／（Ａ）が質量比として０．１～１００である歯磨剤組成物。
〔２〕
　（Ｂ）成分の含有量が０．０１～３質量％である〔１〕記載の歯磨剤組成物。
〔３〕
　（Ｂ）成分が、ヘキサメタリン酸ナトリウムである〔１〕又は〔２〕記載の歯磨剤組成物。
〔４〕
　アニオン性界面活性剤が、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩及びα－オレフィンスルホン酸塩から選ばれる１種以上であり、両性界面活性剤が、脂肪酸の炭素数が１２～１４の脂肪酸アミドプロピルベタイン、アミノ酢酸ベタイン及び２－アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインから選ばれる１種以上である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
〔５〕
　（Ｃ）成分が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラルロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム及びテトラデセンスルホン酸ナトリウムから選ばれるアニオン性界面活性剤である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
〔６〕
　（Ａ）成分の含有量が０．０１～０．３質量％、（Ｃ）成分の含有量が０．１～３質量％である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
〔７〕
　更に、ノニオン性界面活性剤を含有しない〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
〔８〕
　練歯磨である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
〔９〕
　最内層がポリエチレンからなる容器に充填されたものである〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の歯磨剤組成物。
　本発明によれば、（Ａ）成分が経時においても安定に配合され、かつ口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れ、泡立ち、味といった使用感もよい歯磨剤組成物を提供できる。この歯磨剤組成物は、歯牙への歯周病原菌等の病原性細菌の付着を抑制する効果が高く、歯周病等の口腔疾患の予防又は抑制用として有効である。
　以下、本発明につき更に詳述する。
　本発明の歯磨剤組成物は、（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上、（Ｂ）メタリン酸又はその塩、並びに（Ｃ）アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤を含有する。
　（Ａ）成分は、イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上のイソプロピルメチルフェノール又はその構造異性体である。これらは、非イオン性殺菌剤であり、口腔バイオフィルム殺菌作用を有し、また、口腔バイオフィルム形成抑制作用も有する。
　イソプロピルメチルフェノールは、３－メチル－４－イソプロピルフェノールであり、ＩＮＣＩ名ではシメン－５－オールとも称される。また、チモールは、２－イソプロピル－５－メチルフェノールである。カルバクロールは、５－イソプロピル－２－メチルフェノールである。これらは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　（Ａ）成分として具体的には、下記の市販品を使用できる。
　大阪化成（株）製：イソプロピルメチルフェノール、チモール
　昭栄薬品（株）製：イソプロピルメチルフェノール
　シムライズ（株）製：イソプロピルメチルフェノール（ＳｙｍＯｃｉｄｅ
　（登録商標）Ｃ）、チモール
　富士フイルム和光純薬（株）製：カルバクロール
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全体の０．０１～０．３％（質量％、以下同様）が好ましく、より好ましくは０．０２～０．２％、更に好ましくは０．０５～０．１％である。配合量が多いほうが口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果が発揮されるが、０．３％以下であることが、味の点で好ましい。
　（Ｂ）メタリン酸又はその塩は、（Ｃ）成分と併用することで、一般的に可溶化力の低い（Ｃ）成分の可溶化能を劇的に向上させて、（Ａ）成分の安定性を改善し、かつ（Ａ）成分の口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果、特に口腔バイオフィルム形成抑制効果を高めて改善する作用を奏する。
　（Ｂ）メタリン酸又はその塩は、１％水溶液（２５℃）のｐＨが１～８である水溶性メタリン酸塩を使用でき、具体的には、ヘキサメタリン酸塩、酸性メタリン酸塩を用いることができ、塩はナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩である。鎖状構造及び／又は環状構造を有するものを使用できる。重合度は、好ましくは６～６０、特に１０～３０である。
　水溶性メタリン酸塩としては、例えば、ヘキサメタリン酸ナトリウム、酸性メタリン酸ナトリウムが挙げられ、特にヘキサメタリン酸ナトリウムが好ましい。
　これらは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　水溶性メタリン酸塩は、市販品を使用することもでき、具体例を下記に示す。
具体的製品名：
　太平化学産業（株）製：メタリン酸ナトリウム（別名；ヘキサメタリン酸ナトリウム）、ウルトラポリン（別名；ウルトラリン酸ナトリウム、酸性メタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム）
　ＩＣＬ　ＪＡＰＡＮ（株）製：トリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム
　また、ＦＭＣ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＡｓｔａｒｉｓによって製造されているＳｏｄａｐｈｏｓ（登録商標）として公知のポリリン酸塩（重合度ｎは約６）、Ｈｅｘａｐｈｏｓ（登録商標）（重合度ｎは約１３）、Ｇｌａｓｓ　Ｈ（登録商標）（重合度ｎは約２１）を使用することもできる。
　（Ｂ）成分の配合量は、組成物全体の０．０１～３％が好ましく、より好ましくは０．１～２．５％、更に好ましくは０．５～２％であり、とりわけ０．５～１．５％が好ましい。配合量が０．０１％以上であると、（Ａ）成分の安定性、口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果が十分に優れ、３％以下であると、良い味が十分に確保され、口腔粘膜刺激も防止できる。
　（Ｃ）成分は、アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤である。（Ｃ）成分は、泡立ちを与えると共に、（Ａ）成分の安定性を改善する作用を奏し、また、それ自身の殺菌作用によって口腔バイオフィルム殺菌効果等にも寄与する。
　（Ｃ）成分は、特に泡立ち及び口腔バイオフィルム殺菌効果の点で、アニオン性界面活性剤が好ましい。
　アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩；ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ミリストイルグルタミン酸塩、ラウロイルグルタミン酸塩等のＮ－アシルアミノ酸塩；ラウロイルメチルタウリンナトリウム等のＮ－アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸等のα－オレフィンスルホン酸塩、Ｎ－アシルスルホン酸塩、グリセリン脂肪酸エステルの硫酸塩が挙げられる。これらのうち、泡立ちや味の点で、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩、α－オレフィンスルホン酸塩が好ましく、より好ましくはアルキル硫酸塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、α－オレフィンスルホン酸塩であり、特にラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウムが好ましく、更に好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウムである。
　両性界面活性剤としては、炭素数１２～１４の脂肪酸アミドプロピルベタインやアシル基を有するアシルアミノ酢酸ベタイン、２－アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等が挙げられる。上記脂肪酸アミドプロピルベタインとしては、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタイン等、アシルアミノ酢酸ベタインとしては、ラウロイルジメチルアミノ酢酸ベタイン等が挙げられる。中でも、炭素数１２～１４の脂肪酸アミドプロピルベタインが好ましく、特にヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインが好ましい。
　これらは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　（Ｃ）成分の配合量は、（Ａ）成分の安定性、口腔バイオフィルム殺菌効果及び泡立ちの点から、組成物全体の０．１～３％が好ましく、より好ましくは０．３～２％、更に好ましくは０．３～１．８％である。配合量が０．１％以上であると、（Ａ）成分の安定性、口腔バイオフィルム殺菌効果が十分に優れ、泡立ちも十分に確保される。３％以下であると、良い味が十分に確保され、口腔粘膜刺激も防止できる。
　本発明の歯磨剤組成物は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との量比を示す（Ｂ）／（Ａ）が、質量比として０．１～１００であり、好ましくは１～６０、より好ましくは５～４０である。上記範囲内であると、（Ａ）成分の安定性、口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果に優れ、泡立ち及び味もよい。（Ｂ）／（Ａ）の質量比が０．１未満であると、（Ａ）成分の安定性及び口腔バイオフィルム形成抑制効果が劣り、１００を超えると味が悪くなる。
　また、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との量比を示す（Ｂ）／（Ｃ）は、質量比として０．０１～１０が好ましく、より好ましくは０．１～５、更に好ましくは０．３～２．５、特に好ましくは０．４～１．８である。上記範囲内であると、特に口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果がより優れ、泡立ち及び味もよい。
　（Ａ）成分と（Ｃ）成分との量比を示す（Ｃ）／（Ａ）は、質量比として１～３００が好ましく、より好ましくは１～６６、更に好ましくは５～４０である。上記範囲内であると、特に（Ａ）成分の安定性、口腔バイオフィルム殺菌効果及び口腔バイオフィルム形成抑制効果がより優れ、泡立ち及び味もよい。
　本発明においては、（Ｂ）／（Ａ）、（Ｂ）／（Ｃ）、（Ｃ）／（Ａ）の質量比がそれぞれ上記範囲内であることが、とりわけ好ましい。
　本発明の歯磨剤組成物は、練歯磨、液状歯磨、潤製歯磨等の剤型、特に練歯磨に調製することができ、また、剤型等に応じて、上記成分に加えて、その他の公知成分を任意成分として必要に応じて配合できる。任意成分は、本発明の効果を妨げない範囲で添加することが好ましい。具体的には、界面活性剤、研磨剤、粘結剤、粘稠剤、更には甘味剤、防腐剤、着色剤、香料、有効成分等を配合でき、これら成分と水とを混合して製造できる。
　任意の界面活性剤としては、（Ｃ）成分以外の界面活性剤、具体的にはノニオン性界面活性剤を配合することができる。
　ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグリコシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グリセリンエステルのポリオキシエチレンエーテル、脂肪酸アルキロールアミド、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられ、特に、（Ａ）成分の安定性や味の点で、エチレンオキサイドの平均付加モル数が２０～１００モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、炭素鎖長が１０～１８のアルキル鎖を有し、エチレンオキサイドの平均付加モル数が５～４０モルのポリオキシエチレンアルキルエーテル、炭素鎖長が１０～２２の脂肪酸を有し、１つの脂肪酸をエステル化したモノエステルの割合が５０％以上であるショ糖脂肪酸エステル、炭素鎖長が８～１６のアルキル鎖を有するアルキルグリコシドが好ましく、中でも上記のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましい。
　ノニオン性界面活性剤を配合する場合、その配合量は、（Ａ）成分の安定性及び口腔バイオフィルム殺菌効果や、味の点で、好ましくは組成物全体の０．１～３％、特に０．２～２．５％、更には０．３～２％である。更に、ノニオン性界面活性剤を配合する場合は、（Ｃ）成分の配合量と合計した総量が、好ましくは組成物全体の３．５％以下とする。
　なお、本発明の歯磨剤組成物は、ノニオン性界面活性剤が配合されていなくても、（Ａ）成分の安定性に優れ、かつ口腔バイオフィルム殺菌効果等に優れるものであり、ノニオン性界面活性剤は配合しなくてもよい。
　研磨剤は、無水ケイ酸、沈降性シリカ、アルミノシリケート、ジルコノシリケート等のシリカ系研磨剤、第２リン酸カルシウム・２水和物又は無水和物等のリン酸カルシウム系化合物、炭酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤が挙げられる（配合量は通常、２～５０％、特に１０～３０％）。
　粘結剤は、ポリアクリル酸ナトリウムや、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビアガム等のガム類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、カラギーナン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドンといった有機粘結剤、ゲル化（増粘）性シリカ、ゲル化（増粘）性アルミニウムシリカ等の無機粘結剤が挙げられる（配合量は通常、０．１～１０％、特に０．３～５％）。
　粘稠剤は、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール等の糖アルコール、プロピレングリコール等の多価アルコールが挙げられる（配合量は通常、５～５０％、特に２０～４０％）。
　甘味剤は、サッカリンナトリウム等が挙げられる。
　防腐剤は、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
　着色剤は、青色１号、黄色４号、二酸化チタン等が挙げられる。
　香料は、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミル油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー等の天然香料、及び、これら天然香料の加工処理（前溜部カット、後溜部カット、分留、液液抽出、エッセンス化、粉末香料化等）した香料、及び、メントール、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、３－ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ－置換－パラメンタン－３－カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルフェニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルチオアセテート等の単品香料、更に、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー等の調合香料が挙げられる。口腔用組成物に用いられる公知の香料素材を使用することができ、実施例の香料に限定されない。
　上記の香料素材は、組成物全体の０．０００００１～１％使用するのが好ましい。上記香料素材を使用した賦香用香料としては、製剤組成中に０．００１～２．０％使用するのが好ましい。
　任意の有効成分は、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、プロテアーゼ等の酵素；フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム等のフッ素含有化合物；トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、塩化ナトリウム、ビタミンＣ等のビタミン類が挙げられる。これら有効成分は、本発明の効果を妨げない範囲で有効量配合することができる。
　本発明の歯磨剤組成物には、溶剤として水を配合することができる。水の配合量は、組成物全体の２０～５０％が好ましく、より好ましくは２５～５０％、更に好ましくは３０～５０％である。
　本発明の歯磨剤組成物は、最内層がポリエチレンからなる容器、特にチューブ容器に充填することができる。かかる容器としては、例えば、外層から低密度ポリエチレン／エチレン・アクリル酸共重合体樹脂／アルミニウム／エチレン・アクリル酸共重合体樹脂／直鎖状低密度ポリエチレン（最内層）、低密度ポリエチレン／エチレン・ビニルアルコールの共重合体／低密度ポリエチレン／エチレン・ビニルアルコールの共重合体／直鎖状低密度ポリエチレン（最内層）、及び低密度ポリエチレン／ポリエチレンテレフタレート／低密度ポリエチレン／ガラス蒸着ポリエチレンテレフタレート／エチレン・メタクリル酸共重合体樹脂／直鎖状低密度ポリエチレン（最内層）などからなるラミネート層構造を有するものが挙げられるが、最内層がポリエチレンであれば他の層構成はいずれでもよく、特に最内層が直鎖状低密度ポリエチレンであるものを好ましく使用し得る。最内層のポリエチレンの厚さとしては、特に規定されないが、通常３０～１００μｍ程度の厚さを有し、ラミネート層全体では２００～４５０μｍの厚さのものが通常用いられる。このような容器は、例えば、歯磨チューブとして大日本印刷（株）、凸版印刷（株）などの容器包材メーカーから入手することができる。
　直鎖状低密度ポリエチレンは、リニア低密度ポリエチレンともいい、製法としては、高密度ポリエチレン製造工程において、直鎖状ポリマーにα－オレフィン（例えば、ブテン－１、ヘキセン－１、４－メチルペンテン、オクテン－１）を共重合させ、短鎖分岐を導入して低密度化したものであり、押出コーティング用の直鎖状低密度ポリエチレンは、密度０．９１５～０．９３８ｇ／ｃｍ3のものが一般的に使用される。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において％は特に断らない限りいずれも質量％を示す。
　［実施例、比較例］
　表１～４に示す組成の歯磨剤組成物（練歯磨）を下記方法で調製し、得られた歯磨剤組成物５０ｇをチューブ容器（アルミニウムラミネートチューブ；最内層が直鎖状低密度ポリエチレンからなる直径２６ｍｍのラミネートチューブ（ＬＤＰＥ５５／ＰＥＴ１２／ＬＤＰＥ２０／白ＬＤＰＥ６０／ＥＭＡＡ２０／ＡＬ１０／ＥＭＡＡ３０／ＬＤＰＥ２０／ＬＬＤＰＥ３０，厚み２５７μｍ）、大日本印刷（株）製）に充填し、下記方法で評価した。結果を表に併記した。
　使用したラミネートチューブの層構成における略号と名称は以下の通りであり、略号に続く数字は各層の厚み（μｍ）を示したものである。
ＬＤＰＥ：低密度ポリエチレン
白ＬＤＰＥ：白色低密度ポリエチレン
ＬＬＤＰＥ：直鎖状低密度ポリエチレン
ＡＬ：アルミニウム
ＰＥＴ：ポリエチレンテレフタレート
ＥＭＡＡ：エチレン・メタクリル酸の共重合体樹脂
＜調製方法＞
（１）精製水中に（Ａ）、（Ｂ）成分、その他の水溶性成分及び粘度調整剤（粘稠剤）を常温で混合溶解させた（混合物Ｘ）。
（２）プロピレングリコール中に粘結剤を常温で分散させ（混合物Ｙ）、撹拌中の混合物Ｘ中に、混合物Ｙを添加混合して、混合物Ｚを調製した。
（３）混合物Ｚ中に、香料、（Ｃ）成分、水及び研磨剤を、ニーダーを用いて常温で混合し、減圧（５．３ｋＰａ）による脱泡を行い、歯磨剤組成物を得た。
　なお、比較例の歯磨剤組成物は、上記方法に準じて調製した。
＜イソプロピルメチルフェノール安定性（ＩＰＭＰ安定性）の評価方法＞
　６０℃で１ヶ月間保存後の歯磨剤組成物（サンプル）について、下記試験条件でＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー、日本分光（株）製）を用いてイソプロピルメチルフェノール量を測定した。
　試験条件
　・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８５ｎｍ）
　・カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－Ａ　Ａ－３０３（φ４．６ｍｍ×
　　２５０ｍｍ）
　・カラム温度：４５℃
　・移動相：アセトニトリル／水／酢酸混液（６０：４０：１）
　使用機器
　・ポンプ：日本分光（株）製、ＰＵ－９８０
　・試料導入部：日本分光（株）製、ＡＳ－９５０
　・検出器：日本分光（株）製、ＵＶ－９７０
　・カラム恒温槽：日本分光（株）製、ＣＯ－９６０
　・流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
　上記と同条件でＨＰＬＣを用いて測定した各サンプルの製造直後のイソプロピルメチルフェノール量を１００％とした際の保存後の残存率（％）を算出し、下記評価基準でイソプロピルメチルフェノール安定性を評価した。
　評価基準
　　◎：９６％以上１００％以下
　　○：９３％以上９６％未満
　　△：９０％以上９３％未満
　　×：９０％未満
＜バイオフィルム殺菌効果（ＢＦ殺菌効果）の評価方法＞
（１）モデルバイオフィルムの作製方法
　モデルバイオフィルムを作製するために用いた細菌は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）より購入し、下記の方法によりプレカルチャーを行った。
　アクチノマイセス　ヴィスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｓｃｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ４３１４６、フゾバクテリウム　ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）ＡＴＣＣ１０９５３、ポルフィロモナス　ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）ＡＴＣＣ３３２７７は、５ｍｇ／Ｌ　ヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）及び１ｍｇ／Ｌ　ビタミンＫ（富士フイルム和光純薬（株）製）を含むトッドへヴィットブロス（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）培養液〔ＴＨＢＨＭ〕により培養し、ベイヨネラ　パルビュラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ　ｐａｒｖｕｌａ）ＡＴＣＣ１７７４５は、１．２６％乳酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ社製）を含むトッドへヴィットブロス（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）培養液〔ＴＨＢＬ〕により培養した。なお、培養は、３７℃で一晩嫌気培養（８０ｖｏｌ％窒素、１０ｖｏｌ％二酸化炭素、１０ｖｏｌ％水素）した。
　培養後、菌液は遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）により集菌した。遠心集菌した各細菌は、ベイサルメディウムムチン培養液〔ＢＭＭ〕*1に再懸濁した後、予め同培地１，０００ｍＬを入れた培養槽に、菌数がそれぞれ１×１０7個／ｍＬになるように接種し、３７℃において嫌気条件下（９５ｖｏｌ％窒素、５ｖｏｌ％二酸化炭素）で一晩培養した。その後、ＢＭＭを１００ｍＬ／時間の速度で供給するとともに、同速度で培養液を排出した。上記培養槽から排出された培養液は、液量が３００ｍＬに保たれる別の培養槽に連続的に供給した。この培養槽内の回転盤（約８０ｒｐｍで回転）には、バイオフィルムの付着担体として直径７ｍｍのハイドロキシアパタイト板（ペンタックス社製）を装着した。
　上記方法による培養は、１０日間連続して行い、ハイドロキシアパタイト板上にバイオフィルムを形成させた。培養後、取り出したバイオフィルム形成ハイドロキシアパタイト板をリン酸緩衝生理食塩水*2（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ））５ｍＬで２回洗浄し、モデルバイオフィルムを得た。
＊１；ＢＭＭの組成（１Ｌ中の質量で表す。以下同様。）
プロテオースペプトン（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：４ｇ／Ｌ
トリプトン（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：２ｇ／Ｌ
イーストエキス（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：２ｇ／Ｌ
ムチン（Ｓｉｇｍａ社製）：５ｇ／Ｌ
ヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）：２．５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（富士フイルム和光純薬（株）製）：０．５ｍｇ／Ｌ
ＫＣｌ（富士フイルム和光純薬（株）製）：１ｇ／Ｌ
システイン（富士フイルム和光純薬（株）製）：０．２ｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップし、１２１℃で２０分間オートクレーブした。）
＊２；ＰＢＳの組成（１Ｌ中の質量で表す。以下同様。）
ＮａＣｌ（富士フイルム和光純薬（株）製）：８．０ｇ
ＫＣｌ（富士フイルム和光純薬（株）製）：０．２ｇ
Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ（富士フイルム和光純薬（株）製）：３．６３ｇ
ＫＨ2ＰＯ4（富士フイルム和光純薬（株）製）：０．２４ｇ
蒸留水：残
（１Ｎ　ＨＣｌによりｐＨ７．４に調整し、全量が１Ｌになるようにメスアップした。）
（２）モデルバイオフィルムに対する殺菌効果
　形成させたモデルバイオフィルムは２４穴マルチプレート（住友ベークライト社製）に移した。これに、歯磨剤組成物（サンプル）を人工唾液（５０ｍＭ　塩化カリウム、１ｍＭ　リン酸２水素カリウム、１ｍＭ　塩化カルシウム２水和物、０．１Ｍ　塩化マグネシウム６水和物、ｐＨ７に調整）で３倍に希釈して分散させ遠心分離した上清を２ｍＬ加え、３分間浸漬した。ＰＢＳ１ｍＬで６回洗浄した後、同バッファー（ＰＢＳ）４ｍＬを添加した試験管（直径１３ｍｍ×１００ｍｍ）に移し、超音波処理（２００μＡ、１０秒）により分散した。この分散液をＰＢＳで１０段階希釈を施し、硫酸カナマイシン含有血液寒天平板*3に５０μＬ塗沫し、嫌気的条件下で培養した。生育したコロニー数を計測し、モデルバイオフィルムあたりの歯周病細菌（ポルフィロモナス　ジンジバリス）の生菌数（ｃｆｕ／Ｂｉｏｆｉｌｍ）を求め、下記評価基準で歯周病原性バイオフィルムへの浸透殺菌力を評価した。
　評価基準
　　◎：１０6未満
　　○：１０6以上１０7未満
　　△：１０7以上１０8未満
　　×：１０8以上
＊３；硫酸カナマイシン含有血液寒天平板の組成：１Ｌ中の質量で表す。
トリプチケースソイ寒天培地（Ｂｅｃｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）：４０ｇ／Ｌ
ヘミン（Ｓｉｇｍａ社製）：５ｍｇ／Ｌ
ビタミンＫ（富士フイルム和光純薬（株）製）：１ｍｇ／Ｌ
硫酸カナマイシン（明治製薬（株）製）：２００ｍｇ／Ｌ
蒸留水：残
（全量が１Ｌになるようにメスアップした。）
＜バイオフィルム形成抑制効果（ＢＦ形成抑制効果）の評価方法＞
　（１）のモデルバイオフィルムを作製時に使用した細菌と同様の下記４種類を使用した。
アクチノマイセス　ヴィスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｓｃｏｓｕｓ）ＡＴＣＣ４３１４６
フゾバクテリウム　ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）ＡＴＣＣ１０９５３
ポルフィロモナス　ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）ＡＴＣＣ３３２７７
ベイヨネラ　パルビュラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ　ｐａｒｖｕｌａ）ＡＴＣＣ１７７４５
　培養した４菌種を、予めベイサルメディウムムチン培養液（ＢＭＭ）を３，０００ｍＬ入れたＲｏｔａｔｉｎｇ　Ｄｉｓｋ　Ｒｅａｃｔｏｒ（培養槽）に、それぞれ１×１０7ｃｆｕ／ｍＬになるように接種した。前記培養槽内に、０．４５μｍのフィルターでろ過したヒト無刺激唾液で４時間処理したハイドロキシアパタイト板（ＨＯＹＡ製、φ７．０ｍｍ×３．５ｍｍ、以下、ＨＡ板と略記）をモデルバイオフィルム形成の担体として設置した。この状態で、嫌気条件下（９５ｖｏｌ％窒素、５ｖｏｌ％二酸化炭素）で２４時間培養を行い、モデルバイオフィルムを形成させた。
　次に、嫌気条件下（９５ｖｏｌ％窒素、５ｖｏｌ％二酸化炭素）で、ＢＭＭを置換率５ｖｏｌ％／時間の流量で、別の流路から試験溶液（歯磨剤組成物（サンプル）の人工唾液３倍希釈液、対照試験はＢＭＭ）を置換率５ｖｏｌ％／時間の流量で、各々連続的に供給しながら、１０日間連続培養した。
　前記連続培養処理後のＨＡ板を取り出し、２４穴マルチプレート（住友ベークライト社製）に移し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１ｍＬで７回洗浄し、０．１％クリスタルバイオレット溶液に１５分間浸漬して、ＨＡ板表面に形成されたバイオフィルムを染色した。クリスタルバイオレット溶液を除去し、１ｍＬのＰＢＳで５回洗浄した後、３０％酢酸水溶液２ｍＬで色素を抽出し、５５０ｎｍの吸光度を測定し、吸光度の強さをバイオフィルム形成量とした。
　下記評価基準で、バイオフィルム形成抑制効果を評価した。
バイオフィルム形成抑制率（％）＝
　｛（コントロールの吸光度（ＡＢＳ）－各試験溶液処置後の吸光度（ＡＢＳ））／（コントロールの吸光度（ＡＢＳ）｝×１００
　評価基準
　　◎：７０％以上
　　○：５０％以上７０％未満
　　△：３０％以上５０％未満
　　×：３０％未満
＜使用感（泡立ち、味）の評価方法＞
　１０人の被験者モニタが、歯磨剤組成物１ｇを歯ブラシにのせ、３分間ブラッシングして口腔内を洗浄した際の使用感（泡立ち、味）を下記評点基準で評価した。
　１０人の評価点の平均を算出し、下記評価基準で評価した。
　泡立ちの評点基準
　　５点：泡立ちが良い
　　４点：やや泡立ちが良い
　　３点：どちらともいえない
　　２点：やや泡立ちが悪い
　　１点：泡立ちが悪い
　泡立ちの評価基準
　　◎：平均点４．０点以上
　　○：平均点３．０点以上４．０点未満
　　△：平均点２．０点以上３．０点未満
　　×：平均点２．０点未満
　味の評点基準
　　４点：口腔内で異味を感じない
　　３点：口腔内でやや異味を感じる
　　２点：口腔内で異味を感じる
　　１点：口腔内で非常に異味を感じる
　味の評価基準
　　◎：平均点３．０点以上
　　○：平均点２．５点以上３．０点未満
　　△：平均点１．５点以上２．５点未満
　　×：平均点１．５点未満
　使用原料の詳細を下記に示す。
（Ａ）イソプロピルメチルフェノール；ビオゾール（登録商標）、医薬部外品グレード、大阪化成（株）製
（Ｂ）ヘキサメタリン酸ナトリウム；食品添加物グレード、ＩＣＬ　ＪＡＰＡＮ（株）製
（Ｃ）成分
（Ｃ－１）ラウリル硫酸ナトリウム；Ｔｅｘａｐｏｎ（登録商標）ＯＣ－Ｐ、ＢＡＳＦジャパン（株）製
（Ｃ－２）ラウロイルサルコシンナトリウム；ソイポン（登録商標）ＳＬＰ、川研ファインケミカル（株）製
（Ｃ－３）ラウロイルメチルタウリンナトリウム；医薬部外品グレード、ＮＩＫＫＯＬ ＬＭＴ－Ｐ、日光ケミカルズ（株）製
（Ｃ－４）テトラデセンスルホン酸ナトリウム；ＫリポランＰＪ－４００ＣＪ、ライオン・スペシャリティ・ケミカルズ（株）製
ピロリン酸ナトリウム（比較品）；医薬部外品グレード、ピロリン酸ナトリウム（無水）、太平化学産業（株）製
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

Claims (9)

  1. 　（Ａ）イソプロピルメチルフェノール、チモール及びカルバクロールから選ばれる１種以上、
    （Ｂ）メタリン酸又はその塩
    並びに
    （Ｃ）アニオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤
    を含有し、（Ｂ）／（Ａ）が質量比として０．１～１００である歯磨剤組成物。
  2. 　（Ｂ）成分の含有量が０．０１～３質量％である請求項１記載の歯磨剤組成物。
  3. 　（Ｂ）成分が、ヘキサメタリン酸ナトリウムである請求項１記載の歯磨剤組成物。
  4. 　アニオン性界面活性剤が、アルキル硫酸塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、Ｎ－アシルタウリン塩及びα－オレフィンスルホン酸塩から選ばれる１種以上であり、両性界面活性剤が、脂肪酸の炭素数が１２～１４の脂肪酸アミドプロピルベタイン、アミノ酢酸ベタイン及び２－アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインから選ばれる１種以上である請求項１記載の歯磨剤組成物。
  5. 　（Ｃ）成分が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラルロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム及びテトラデセンスルホン酸ナトリウムから選ばれるアニオン性界面活性剤である請求項１記載の歯磨剤組成物。
  6. 　（Ａ）成分の含有量が０．０１～０．３質量％、（Ｃ）成分の含有量が０．１～３質量％である請求項１記載の歯磨剤組成物。
  7. 　更に、ノニオン性界面活性剤を含有しない請求項１記載の歯磨剤組成物。
  8. 　練歯磨である請求項１記載の歯磨剤組成物。
  9. 　最内層がポリエチレンからなる容器に充填されたものである請求項１～８のいずれか１項記載の歯磨剤組成物。
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