WO2023075178A1 - 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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celecoxib
oral administration
drug delivery
delivery system
surfactant
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진성규
최한곤
김종오
김정석
우미란
천승현
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단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a preparation for oral administration containing celecoxib using a self-nanoemulsified drug delivery system and a method for preparing the same.
  • Celecoxib is a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 (Cox-2), a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) drug used to reduce inflammation and pain in chronic diseases such as arthritis.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Its IUPAC name is 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide.
  • Celecoxib a model drug of the present invention, is also a drug belonging thereto.
  • celecoxib solid dispersion formulations are prepared by solvent evaporation using water-soluble polymers (PVP) (Nagabhushanam et al., 2009), and solvent evaporation using water-soluble polymers and additives (PVP, Meglumine) (Gupta et al.
  • Korean Patent Publication No. 2007-0014237 proposes a pharmaceutical composition for oral delivery containing a fatty acid and an organic amine, which is self-emulsifying in a similar gastric fluid.
  • the formulation has limitations in handling and storage in the form of a concentrated solution that is not encapsulated.
  • Korea Patent Publication No. 2013-0115650 discloses a mixed solvent of diethylene glycol monoether and propylene glycol monocaprylate, and macrogol 15 hydroxy stearate and caprylocaproyl polyoxyglyceride as surfactants.
  • a technique of increasing solubility by preparing a liquid microemulsion composition containing a is disclosed.
  • an anti-precipitation agent (poloxamer F127, vitamin E-TPGS) is separately added to prevent precipitation of the liquid composition, and the solvents used are not highly toxic, but are prohibited as food additives.
  • the existing celecoxib delivery system mainly uses a liquid self-nanoemulsified drug delivery system, and has some limitations including instability during handling and storage.
  • the water solubility and dissolution and oral bioavailability increase of celecoxib are not satisfactory, so there is a need to further improve the water solubility and initial dissolution rate and bioavailability of celecoxib.
  • SNEDDS self-nanoemulsifying drug delivery system
  • This system spontaneously produces (nano)emulsion after contact with an aqueous medium in gastrointestinal fluid.
  • the emulsion particles thus formed are advantageous for drug absorption due to their large surface area, thereby improving the bioavailability and reproducibility of poorly water-soluble drugs.
  • the liquid self-nanoemulsified drug delivery system has several limitations, including low handling and storage stability.
  • a solid self-nanoemulsified drug delivery system was developed by converting the liquid self-nanoemulsified drug delivery system into a powder form through a spray dryer and a fluid bed dryer.
  • This solid dosage form offers many advantages such as high stability, ease of handling, improved water solubility, improved initial release rate and oral bioavailability.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 2007-0014237
  • Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 2013-0115650
  • Non-Patent Document 1 Park, J.H., Cho, J.H., Kim, D.S., Kim, J.S., Din, F.U., Kim, J.O., Yong, C.S., Youn, Y.S., Oh, K.T., Kim, D.W., Choi, H.G. 2019. Revaprazan-loaded surface-modified solid dispersion: physicochemical characterization and in vivo evaluation. Pharm. Dev. Technol. 24, 788-793.
  • Non-Patent Document 2 Kang, J.H., Oh, D.H., Oh, Y.K., Yong, C.S., Choi, H.G., 2012. Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid self-nanoemulsifying drug delivery system (solid SNEDDS). Eur. J. Pharm. Biopharm. 80, 289-297
  • Non-Patent Document 3 Nagabhushanam, M.V., 2009. Formulation studies on solid dispersions of celecoxib in superdisintegrants alone and with PVP. Rasayan. J. Chem. 3, 691-698.
  • Non-Patent Document 4 Gupta, P., Bansal, A.K., 2005. Spray Drying for Generation of a Ternary Amorphous System of Celecoxib, PVP, and Meglumine. Pharm. Dev. Technol. 10, 273-281.
  • Non-Patent Document 5 He, J., Han, Y., Xu, G., Yin, L., Neubi, M.N., Zhou, J., Ding, Y., 2017. Preparation and evaluation of celecoxib nanosuspensions for bioavailability enhancement. RSC adv. 7, 13053-13064.
  • Non-Patent Document 6 Jeong, S.C., Kim, D.S., Jin, S.G., Youn, Y.S., Oh, K.T., Li, D.X, Yong, C.S, Kim, J.O., Kim, K.S., Choi, H.G., 2018. Development of a novel celecoxib-loaded nanosuspension using a wet media milling process. Pharmazie. 73, 498-502.
  • Non-Patent Document 7 Kwon, H.J., Heo, E.J., Kim, Y.H., Kim, S., Hwang, Y.H., Byun., J.M., Cheon., S.H., Park., S.Y., Kim., D.H., Cho., K.H., Maeng., H.J., Jang., D.J., 201. Development and Evaluation of Poorly Water-Soluble Celecoxib as Solid Dispersions Containing Nonionic Surfactants Using Fluidized-Bed Granulation. Pharmaceutics. 11(3), 195b05.
  • Non-Patent Document 8 Salem, H.F., Kharshoum, R.M., Sayed, O.M., Hakim L.A., 2018. Formulation development of self-nanoemulsifying drug delivery system of celecoxib for the management of oral cavity inflammation. J. Liposome. Res. 29(2), 136.
  • Non-Patent Document 9 Chavan, R.B., Modi, S.R., Bansal, A.K., 2015. Role of solid carriers in pharmaceutical performance of solid supersaturable SEDDS of celecoxib. Int. J. Pharm. 495(1), 374-384.
  • Non-Patent Document 10 Lee, S.N., Poudel, B.K., Tran, T.H., Marasini, N., Pradhan, R., Lee, Y.I., Lee, D.W., Woo, J.S., Choi, H.G., Yong, C.S., Kim, J.O., 2013. A novel surface attached carvedilol solid dispersion with enhanced solubility and dissolution. Arch. Pharm. Res. 36, 79-85.
  • An object of the present invention is to use a self-nanoemulsified drug delivery system to improve water solubility, dissolution, and ultimately oral bioavailability, and also to solidify into a solid carrier through a spray dryer and a fluidized bed dryer to improve intake and storage convenience. It is to provide a sieve-containing oral solid preparation composition and a manufacturing method thereof.
  • the present invention is a self-nano emulsified liquid base composition containing celecoxib, oil, surfactant and co-surfactant; And a solid carrier,
  • the solid carrier provides a formulation for oral administration containing celecoxib, which is a compound containing silicon.
  • the formulation is a granular formulation, characterized in that it is granulated by microcrystalline cellulose.
  • the microcrystalline cellulose is characterized in that it is included in 100 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of the liquid base composition.
  • the solid carrier is characterized in that it is included in 50 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the liquid base composition.
  • the silicon-containing compound may be at least one selected from the group consisting of calcium silicate, magnesium silicate aluminate, and silicon dioxide.
  • the oil, surfactant and auxiliary surfactant in the liquid base composition may be mixed in a weight ratio of 5-30: 30-70: 5-45.
  • the celecoxib is characterized in that it is included in 0.1 to 3.5 parts by weight based on 100 parts by weight of the liquid base composition.
  • the oil is characterized in that it is a medium chain triglyceride.
  • the surfactant is characterized in that polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate.
  • the co-surfactant is characterized in that d- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate.
  • the formulation is characterized in that it further comprises at least one additive selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients, diluents, disintegrants, colorants, and lubricants.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a liquid self-nanoemulsified drug delivery system by mixing celecoxib, oil, surfactant and co-surfactant; and
  • step (b) is characterized in that microcrystalline cellulose is further mixed and granulated.
  • the celecoxib-containing solid self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention spontaneously forms nano-sized emulsion particles when in contact with water in the stomach, thereby significantly increasing the solubility of celecoxib in water, and further dissolution and oral bioavailability. Can increase utilization.
  • the solid dosage form composition prepared through the fluidized bed drying method has increased fluidity, and other pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, disintegrants, lubricants, etc. It can be prepared in scientific form.
  • 1 is a virtual three-phase phase diagram showing the self-emulsifying region of medium-chain triglyceride, Tween 80, and d- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (vitamin E TPGS).
  • Figure 3 is a scanning electron micrograph of celecoxib, calcium silicate, Example 21, Example 22.
  • Figure 4a is a differential scanning calorimetry graph of celecoxib, calcium silicate, and a physical mixture of celecoxib and calcium silicate, Example 21.
  • Figure 4b is a differential scanning calorimetry graph of celecoxib, a physical mixture of calcium silicate and microcrystalline cellulose, a physical mixture of celecoxib, calcium silicate and microcrystalline cellulose, and Example 22.
  • Figure 5a is a powder X-ray diffraction measurement graph of celecoxib, calcium silicate, a physical mixture of celecoxib and calcium silicate, Example 21.
  • Figure 5b is a powder X-ray diffraction measurement graph of celecoxib, a physical mixture of calcium silicate and microcrystalline cellulose, a physical mixture of celecoxib, calcium silicate and microcrystalline cellulose, and Example 22.
  • Figure 6 is a graph showing the drug concentration in blood after administration of celecoxib, an amount corresponding to 30 mg / kg as a drug to SD-based rats of Example 17.
  • the present invention is a self-nano emulsified liquid base composition containing celecoxib, oil, surfactant and co-surfactant; And a solid carrier,
  • the solid carrier is to provide a formulation for oral administration containing celecoxib, which is a compound containing silicon.
  • the present invention comprises the steps of (a) preparing a liquid self-nanoemulsified drug delivery system by mixing celecoxib, oil, surfactant and co-surfactant; and
  • the liquid base composition is self-nano emulsified liquid base composition containing celecoxib, oil, surfactant and auxiliary surfactant; and a solid carrier.
  • Medium-chain triglyceride (Captex 355) as an oil in the liquid-based composition of the self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention serves as a solubilizer and emulsifier in oral formulations of poorly soluble drugs.
  • the oil can improve the absorption rate and increase the water solubility of the poorly soluble celecoxib used in the present invention, thereby reducing the administered dose.
  • the oil component is preferably contained in an amount of 5 to 30% by weight in the base composition of the self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention. If the amount of the solubilizer component is less than 5% by weight or more than 30% by weight, even if the emulsification is incomplete or formed, an incomplete emulsion is formed.
  • Tween 80 may be included in the liquid base composition of the self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention.
  • Tween 80 is polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and is a pharmaceutically acceptable nonionic surfactant. Surfactants, together with oil and co-surfactants, help form self-nano emulsified particles and improve absorption rates.
  • the Tween 80 is preferably contained in an amount of 30 to 70% by weight in the base composition of the self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention. If the amount of Tween 80 is less than 30% by weight, the water solubility of the poorly soluble drug cannot be raised, and when used in excess of 70% by weight, emulsification is incomplete or not formed.
  • Vitamin E TPGS is d- ⁇ -Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, a co-surfactant that facilitates absorption in the gastrointestinal tract by controlling the total HLB value of the surfactant in the self-nanoemulsified drug delivery system as a dissolution aid to act as a more stable emulsifier. plays the role of It also acts as an absorption enhancer and aids absorption.
  • the vitamin E TPGS is preferably contained in an amount of 5 to 45% by weight in the base composition of the self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention. If the amount of vitamin E TPGS is less than 5% by weight or more than 45% by weight, emulsification is incomplete or not formed.
  • liquid self-nanoemulsification drug delivery system of the composition according to the present invention comes into contact with water, it spontaneously emulsifies to form nano-sized emulsion particles, which makes it easy to penetrate the fat-soluble biomembrane, so that it is absorbed very quickly in the body, resulting in high bioavailability. can be expected
  • the active ingredient, celecoxib is dissolved in the self-nanoemulsified drug delivery system base composition.
  • Celecoxib content may be included in 0.01 to 10 parts by weight, more preferably 0.1 to 3.5 parts by weight, based on 100 parts by weight of the base composition. If it is less than 0.1 part by weight, the drug content is too low, which has the disadvantage of taking a large amount of the composition, and if it is more than 3.5 parts by weight, it exceeds the maximum water solubility in the self-microemulsified drug delivery system.
  • a solid carrier may be applied to the self-nanoemulsified drug delivery system base composition and drug to be solidified.
  • the solidification method follows a conventional method already known to those skilled in the art, and a specific example thereof is to completely dissolve the drug in a liquid self-nanoemulsified drug delivery system base composition, and then to a solid carrier in a suspending solvent such as water or an organic solvent. It can be uniformly suspended with calcium silicate, magnesium aluminate silicate and silicon dioxide, and then solidified by a method such as a fluidized bed dryer by adding microcrystalline cellulose and a spray dryer.
  • the pharmaceutically usable drying method is not particularly limited, and for example, spray drying using a spray dryer, fluidized bed granulator, CF granulator, vacuum dryer, etc., reduced pressure drying, hot air drying, etc. may be used. However, it is preferably prepared by granulation by adding a solid carrier and microcrystalline cellulose. As in the present invention, the formulation granulated by the fluidized bed drying method after adding microcrystalline cellulose for granulation is excellent in terms of drug release and flow rate, and has the advantage of being easily commercialized in a granulated form.
  • the solid carrier may use calcium silicate, magnesium aluminate silicate, and silicon dioxide, and it is preferable to use 50 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the liquid self-nanoemulsified drug delivery system base composition. Below 50 parts by weight, the amount of the solid carrier is too small to form a solid, making it impossible to manufacture, and above 100 parts by weight, the content of the drug decreases, resulting in an increase in dosage, thereby improving convenience when taking, which is one of the goals of the present invention. can't make it
  • microcrystalline cellulose when solidifying through a fluid bed granulator, it is preferable to use 100 to 200 parts by weight of microcrystalline cellulose based on 100 parts by weight of the base composition. Below 100 parts by weight, the amount of solid carrier is too small to form a solid, making it impossible to manufacture, and above 200 parts by weight, the content of the drug decreases, resulting in an increase in dosage, thereby improving convenience when taking, one of the goals of the present invention can't make it
  • the formulation of the present invention may be prepared in a pharmaceutical form containing other pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, disintegrants, lubricants, etc., in addition to the above components.
  • the method of formulating a solid self-nanoemulsified drug delivery system containing celecoxib can be prepared in a pharmaceutical form such as a coated tablet including a tablet, capsule, granule, etc. by a method well known to those skilled in the art.
  • the water solubility test of water-insoluble celecoxib was performed with surfactants (Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, Labrasol, Cremophor, Transcutol, Labrafil, Solutol HS15, Plurol diisostearique, Poloxamer 188, Pollock Poloxamer 407, Capryol, Lauroglycol, d- ⁇ -Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate (TPGS), Castor Oil, Cottonseed Oil oil), Corn oil, Peanut oil, Sesame oil, Soybean oil, coconut oil, Olive oil, Linseed oil, After adding an excess amount of celecoxib to 1 mL each of Peceol and Captex 355, the mixture was stirred in a stirring thermostat at 25 ° C and 100 rpm for 1 week, followed by high-performance liquid chromatography (HPLC) system. Celecoxib was quantified.
  • surfactants Teween 20, Tween 80, Span 20, Span 80,
  • Mobile phase mobile phase A- 0.1% aqueous acetic acid solution, mobile phase B- acetonitrile (30:70 v/v)
  • Example 2 Preparation of liquid self-nano-emulsified drug delivery system (SNEDDS)
  • SNEDDS liquid self-nano-emulsified drug delivery system
  • medium-chain triglyceride, Tween 80, and vitamin E TPGS selected in the above water solubility test were mixed in various weight ratios.
  • a virtual three-phase phase equilibrium diagram as shown in FIG. 1 was completed by displaying the region where self-nano emulsified particles of 300 nm or less were mixed with.
  • Table 3 first, experiment while adjusting the weight ratio of medium chain triglyceride / Tween 80, and consider the emulsion particle size and polydispersity results.
  • Example 1 After selecting the ratio 25/75 of Example 1 having a small value, After fixing the ratio of the selected oil to 25, the ratio of Tween 80 and Vitamin E TPGS was varied and experimented with 25/60/15 of Example 8 having the smallest emulsion particle size and polydispersity, the optimal liquid self-nano emulsification It was confirmed as the base composition of the drug delivery system.
  • a liquid self-nanoemulsified drug delivery system was prepared while adding celecoxib at various ratios to the composition selected above.
  • the active ingredients of all the compositions of Examples were completely dissolved in the base composition of the self-nanoemulsified drug delivery system, but the compositions of Comparative Examples were not completely dissolved.
  • FIG. 2 it was confirmed in FIG. 2 that there was no significant difference in emulsion particle size and polydispersity (PDI) before and after drug addition.
  • PDI polydispersity
  • a liquid self-nanoemulsification drug delivery system (L-SNEDDS) containing 3.5 parts by weight of a drug based on 100 parts by weight of the base composition determined through the above experiment was used as a solvent in 100 ml of water, and calcium silicate, silicon dioxide or silicic acid was used as a solid carrier. Magnesium aluminate was added and spray-dried to completely evaporate the solvent to prepare a solid self-nanoemulsified drug delivery system (Table 5).
  • the corresponding amount of 10 mg of celecoxib was tested according to the above elution conditions, and celecoxib was quantified with a high-performance liquid chromatography (HPLC) system of each water solubility test method with the eluate.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • a liquid self-nanoemulsification drug delivery system (L-SNEDDS) containing 3.5 parts by weight of a drug based on 100 parts by weight of the base composition determined through the above experiment was used as a solvent in 100 ml of water, and calcium silicate, silicon dioxide or silicic acid was used as a solid carrier.
  • a solid self-nanoemulsified drug delivery system was prepared by adding magnesium aluminate and microcrystalline cellulose to prepare granules and completely evaporating the solvent through a fluidized bed dryer (Table 7).
  • Example 21 in which the solidification method is the spray drying method and the microcrystalline cellulose used as the binder and the diluent is not added, the angle of repose is 49.7 ⁇ 0.6 (°) and the compressibility index representing the degree of compression. is 45.3 ⁇ 1.1 (%), and the Hausner Ratio is 1.83 ⁇ 0.03, confirming low fluidity and flowability compared to other examples.
  • the solidification method is the fluidized bed drying method
  • the repose angle changes in the range of 35.0-36.0 (°)
  • the Carrs Index changes in the range of 20.5-36.4 (%)
  • Emulsion particle size and polydispersity are drug-free liquid self-nanoemulsified drug delivery systems ⁇ drug-containing liquid self-nanoemulsified drug delivery systems > redispersed solidified self-nanoemulsified drug delivery systems High pressure homogenization decrease in order
  • Example 21 in which the selected liquid self-nanoemulsified drug delivery system composition was solidified with a spray dryer by adding calcium silicate as a solid carrier, and the selected liquid self-nanoemulsified drug delivery system composition was added with calcium silicate and microcrystalline cellulose as a solid carrier Comparing Example 22, which was solidified with a fluidized bed dryer, it was confirmed that there was no significant difference in particle size and polydispersity (PDI).
  • FIG. 3 is SEM (Scanning electron micrographs) photographs of celecoxib and calcium silicate, Examples 21 and 22.
  • celecoxib shows an irregular shape, but in the case of Example 21, it can be observed that the self-nano emulsified drug delivery system is encapsulated in the porous calcium silicate, and in the case of Example 22, the microcrystalline cellulose and the calcium silicate have the self-nano It can be observed that the emulsified drug delivery system is encapsulated.
  • Figure 4a is a graph of differential scanning calorimetry (DSC) of celecoxib, calcium silicate, and a physical mixture of celecoxib and calcium silicate, Example 21. It was carried out from 50 to 200 °C under conditions of temperature rise of 10 °C per minute. Unlike the melting point peak of the drug appearing at 167 ° C. of celecoxib and the physical mixture, the disappearance of the drug melting point peak in Example 21 confirms that the drug has been converted to an amorphous form.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Figure 4b is a physical mixture of celecoxib, calcium silicate and microcrystalline cellulose (physical mixture 1), a physical mixture of celecoxib and calcium silicate and microcrystalline cellulose (physical mixture 2), and differential scanning calorimetry (DSC) of Example 22 is a graph of It was carried out from 50 to 200 °C under conditions of temperature rise of 10 °C per minute. Unlike the melting point peak of the drug appearing at 167 ° C. of celecoxib and the physical mixture, the disappearance of the drug melting point peak in Example 22 confirms that the drug has been converted to an amorphous form.
  • 5A is a graph of powder X-ray diffraction (PXRD) of celecoxib, calcium silicate, and a physical mixture of celecoxib and calcium silicate, Example 21.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 5b is a physical mixture of celecoxib, calcium silicate and microcrystalline cellulose (physical mixture 1), a physical mixture of celecoxib and calcium silicate and microcrystalline cellulose (physical mixture 2), and powder X-ray diffraction of Example 22 ( It is a graph of PXRD).
  • Celecoxib it was confirmed that the specific peak appeared in the physical mixture, it was confirmed that it was a crystalline form, and in Example 22, it was confirmed that the drug was converted to an amorphous form, as this specific peak disappeared.
  • celecoxib raw material commercially available formulations, Examples 21 and 22 were orally administered to SD rats at 30 mg/kg, and blood was collected from the femoral artery using a heparinized disposable syringe. The collected blood was separated from plasma, deproteinized, and concentrated, and the pretreated plasma using cilostazol as an internal standard was analyzed in the same manner as in the aqueous solubility evaluation.
  • [Table 11] lists the pharmacokinetic parameters, and FIG. 6 shows the drug concentration in the blood over time.
  • Example 21 the composition according to the present invention, showed a significant increase in the maximum blood concentration, which is an indicator of oral bioavailability, compared to celecoxib and commercially available products, and there was a significant increase in the area under the blood concentration-time curve compared to celecoxib. .
  • Example 22 there was a significant increase in the maximum blood concentration compared to celecoxib, the commercial product, and Example 21, and a significant increase was observed in the area under the blood concentration-time curve compared to celecoxib and the commercial product. Therefore, it was confirmed that the composition of the present invention exhibited excellent oral bioavailability.
  • the celecoxib-containing solid self-nanoemulsified drug delivery system of the present invention spontaneously forms nano-sized emulsion particles when in contact with water in the stomach, thereby significantly increasing the water solubility of celecoxib. Since the fluidity of the solid preparation composition prepared through the fluidized bed drying method increases, coating tablets including tablets, capsules, granules, etc. including other pharmaceutically acceptable excipients such as diluents, disintegrants, and lubricants It can be used in pharmaceutical form.

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Abstract

본 발명은 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가나노유화 액상기제 조성물; 및 고체운반체를 포함하고, 상기 고체운반체는 규소를 포함하는 화합물인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제와 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제제는 셀레콕시브의 수용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있고, 이에 더하여 용출량 및 경구 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.

Description

자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
셀레콕시브는 사이클로옥시게나이제-2 (Cox-2) 선택적 저해제로서 관절염 등 만성 질환의 염증과 통증을 감소시키기 위해 사용되는 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs) 약물이다. 그 IUPAC 이름은 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일]벤젠설폰아미드이다.
신약을 개발하는데 있어 약물의 수용해도를 개선하는 것은 중요하다. 약물의 불충분한 수용해도는 흡수의 저해를 가져오고 낮은 경구 생체이용률을 나타내게 하는 원인이 된다. 현재 개발되고 있는 신약 소재 물질의 대부분이 낮은 수용해도와 높은 막투과성을 가지는 BCS class Ⅱ에 속하는 약물들이다. 본 발명의 모델 약물인 셀레콕시브도 이에 속하는 약물이다.
따라서, 이러한 낮은 수용해도를 가지는 약물의 수용해도를 향상시키기 위해 고체분산체 (참조: Pharmaceutical Development and Technology, 24(6), (2019)), 고체 자가유화약물전달시스템 (참조: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 80, 289-297 (2012)) 등의 여러 가용화 기술들이 사용되어 왔다.
종래 관련 기술로서 셀레콕시브 고체분산체 제형이 수용성고분자(PVP)로 용매증발법으로 제조(Nagabhushanam et al., 2009), 수용성고분자와 첨가제(PVP, Meglumine)로 용매증발법으로 제조 (Gupta et al., 2005), 계면활성제 (D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)로 밀링하여 나노 현탁제 제조 (He et al., 2017), 계면활성제 (Cremophor RH40)로 유동층 조립기를 이용해 과립 제조 (Kwon et al., 2019), 수용성고분자와 계면활성제 (Copovidone, Sodium lauryl sulfate)로 밀링하여 나노현탁제 제조 (Jeong et al, 2018), 오일과 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 및 (Salem et al., 2018), 오일과 계면활성제, 보조 계면활성제를 이용한 자가유화약물전달시스템 (Chavan et al., 2015) 등 다양한 기술들이 공지되어 있으나 수용해도 증가 효과가 충분하지 않은 문제점을 지니고 있다.
한국공개특허 제2007-0014237호에는 지방산 및 유기 아민이 포함된 경구 투여용 제제로 유사 위액에서 미세 자가 유화성이 되도록 하는 경구 전달용 약학 조성물을 제시하고 있다. 그러나 상기 기술은 제형은 캡슐화 되지 않은 농축 용액의 형태로 취급 및 보관의 제한이 있다. 또한, 종래 선행특허로서 한국공개특허 2013-0115650호에는 혼합용매 디에틸렌글리콜 모노에테르를 및 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 계면활성제로는 마크로골 15 하이드록시 스테아레이트 및 카프릴로카프로일 폴리옥시글리세라이드를 함유하는 마이크로 에멀젼 액상 조성물을 제조하여 용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나 상기 기술을 통한 제조법은 액상 조성물의 침전방지를 위해 따로 침전 방지제 (폴록사머 F127, 비타민 E-TPGS)를 첨가하며, 또한 사용된 용매들이 독성이 강하지 않지만, 식품 첨가물로 금지되어 있는 용매이다.
이와 같이 기존 셀레콕시브 전달시스템은 주로 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 사용하여 취급 및 보관 중 불안정성을 포함하여 몇 가지 제한이 있다. 또한, 셀레콕시브의 수용해도와 용출 및 경구 생체이용률 증가가 만족스럽지 못한 문제가 있어 셀레콕시브의 수용해도와 초기 용출 속도 개선 및 생체이용률을 보다 개선시킬 필요가 있다.
상기와 같이 약물, 계면 활성제 및 오일의 등방성 혼합물을 포함하는 자가나노유화 약물전달시스템 (self-nanoemulsifying drug delivery system, SNEDDS)은 소수성 약물의 경구 생체 이용률을 증가시키는 수단으로 부상하고 있다. 이 시스템은 위장 액에서 수성 매질과 접촉한 후에 자발적으로 (나노) 유상 액을 생성한다. 이렇게 형성된 에멀전 입자는 큰 표면적으로 인해 약물 흡수에 유리하여 수용성이 약한 약물의 생체 이용률이 향상되고 재현성이 향상된다. 그러나 액체 자가나노유화 약물전달시스템은 취급 및 보관 안정성이 낮은 문제점을 포함하여 몇 가지 제한이 있다. 따라서, 액체 자가나노유화 약물전달시스템의 이러한 한계를 극복하기 위해 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 분무 건조기 및 유동층 건조기를 통해 분말 형태로 전환시켜 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 개발하였다. 이 고체 투여 형태는 높은 안정성, 취급 용이성, 향상된 수용해도, 초기 방출속도 개선 및 경구 생체 이용률과 같은 많은 이점을 제공한다.
[선행기술문헌]
특허문헌
(특허문헌 1) 한국공개특허 제2007-0014237호
(특허문헌 2) 한국공개특허 제2013-0115650호
비특허문헌
(비특허문헌 1) Park, J.H., Cho, J.H., Kim, D.S., Kim, J.S., Din, F.U., Kim, J.O., Yong, C.S., Youn, Y.S., Oh, K.T., Kim, D.W., Choi, H.G. 2019. Revaprazan-loaded surface-modified solid dispersion: physicochemical characterization and in vivo evaluation. Pharm. Dev. Technol. 24, 788-793.
(비특허문헌 2) Kang, J.H., Oh, D.H., Oh, Y.K., Yong, C.S., Choi, H.G., 2012. Effects of solid carriers on the crystalline properties, dissolution and bioavailability of flurbiprofen in solid self-nanoemulsifying drug delivery system (solid SNEDDS). Eur. J. Pharm. Biopharm. 80, 289-297
(비특허문헌 3) Nagabhushanam, M.V., 2009. Formulation studies on solid dispersions of celecoxib in superdisintegrants alone and with PVP. Rasayan. J. Chem. 3, 691-698.
(비특허문헌 4) Gupta, P., Bansal, A.K., 2005. Spray Drying for Generation of a Ternary Amorphous System of Celecoxib, PVP, and Meglumine. Pharm. Dev. Technol. 10, 273-281.
(비특허문헌 5) He, J., Han, Y., Xu, G., Yin, L., Neubi, M.N., Zhou, J., Ding, Y., 2017. Preparation and evaluation of celecoxib nanosuspensions for bioavailability enhancement. RSC adv. 7, 13053-13064.
(비특허문헌 6) Jeong, S.C., Kim, D.S., Jin, S.G., Youn, Y.S., Oh, K.T., Li, D.X, Yong, C.S, Kim, J.O., Kim, K.S., Choi, H.G., 2018. Development of a novel celecoxib-loaded nanosuspension using a wet media milling process. Pharmazie. 73, 498-502.
(비특허문헌 7) Kwon, H.J., Heo, E.J., Kim, Y.H., Kim, S., Hwang, Y.H., Byun., J.M., Cheon., S.H., Park., S.Y., Kim., D.H., Cho., K.H., Maeng., H.J., Jang., D.J., 201. Development and Evaluation of Poorly Water-Soluble Celecoxib as Solid Dispersions Containing Nonionic Surfactants Using Fluidized-Bed Granulation. Pharmaceutics. 11(3), 195b05.
(비특허문헌 8) Salem, H.F., Kharshoum, R.M., Sayed, O.M., Hakim L.A., 2018. Formulation development of self-nanoemulsifying drug delivery system of celecoxib for the management of oral cavity inflammation. J. Liposome. Res. 29(2), 136.
(비특허문헌 9) Chavan, R.B., Modi, S.R., Bansal, A.K., 2015. Role of solid carriers in pharmaceutical performance of solid supersaturable SEDDS of celecoxib. Int. J. Pharm. 495(1), 374-384.
(비특허문헌 10) Lee, S.N., Poudel, B.K., Tran, T.H., Marasini, N., Pradhan, R., Lee, Y.I., Lee, D.W., Woo, J.S., Choi, H.G., Yong, C.S., Kim, J.O., 2013. A novel surface attached carvedilol solid dispersion with enhanced solubility and dissolution. Arch. Pharm. Res. 36, 79-85.
본 발명의 목적은 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하여 수용해도, 용출 및 궁극적으로는 경구생체이용률이 향상되고 또한 분무 건조기 및 유동층 건조기를 통해 고체 운반체로 고형화하여 복용 및 보관 편의성이 개선된 셀레콕시브 함유 경구용 고형제제 조성물 및, 그 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가나노유화 액상기제 조성물; 및 고체운반체를 포함하고,
상기 고체운반체는 규소를 포함하는 화합물인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제를 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 제제는, 과립형 제제로서, 미결정 셀룰로오스에 의해 과립화된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 미결정 셀룰로오스는 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 100 내지 200 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 고체운반체는, 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 규소를 포함하는 화합물은, 규산 칼슘, 규산 알루민산마그네슘, 및 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 액상기제 조성물에서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제는, 5-30 : 30-70 : 5-45의 중량비율로 혼합된 것일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 셀레콕시브는 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 3.5 중량부 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 오일은 중쇄트리글리세리드인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(20) 소비탄 모노올레이트인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 보조계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 구현예로, 상기 제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 붕해제, 착색제, 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 (a) 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 고체 운반체를 혼합한 후 건조하는 단계를 포함하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 (b) 단계는, 미결정 셀룰로오스를 더 혼합하여 과립화하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 셀레콕시브 함유 고체 자가나노유화 약물전달시스템은 위 내에서 물과 접촉하면 자발적으로 나노 크기의 에멀젼 입자를 형성하여 셀레콕시브의 수용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있고 나아가 용출 및 경구 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 뿐만 아니라 유동층 건조방법을 통하여 제조된 고형제제 조성물은 유동성이 증가하여 희석제, 붕해제, 활택제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 포함해 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 제조될 수 있다.
도 1은 중쇄 트리글리세리드, 트윈 80, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (비타민 E TPGS)의 자가유화영역을 나타낸 가상 3상계 상평형도이다.
도 2는 약물이 함유되어 있지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템과 약물이 함유된 액체 자가나노유화 약물전달 시스템, 그리고 분무 건조기를 통해 고형화된 자가나노유화 약물전달시스템을 물에 재분산 시켰을 때, 유동층 건조기를 통해 고형화된 자가나노유화 약물전달시스템을 물에 재분산 시켰을 때, 에멀젼 입자크기 및 다분산도 (PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 셀레콕시브, 규산 칼슘, 실시예 21, 실시예 22의 주사전자현미경 사진이다.
도 4a는 셀레콕시브, 규산 칼슘, 셀레콕시브와 규산 칼슘의 물리적 혼합물, 실시예 21의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 4b는 셀레콕시브, 규산 칼슘과 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물, 셀레콕시브, 규산 칼슘 및 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물, 그리고 실시예 22의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 5a는 셀레콕시브, 규산 칼슘, 셀레콕시브와 규산 칼슘의 물리적 혼합물, 실시예 21의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 5b는 셀레콕시브, 규산 칼슘과 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물, 셀레콕시브, 규산 칼슘 및 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물, 그리고 실시예 22의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 6은 셀레콕시브, 실시예 17의 SD계 래트에 약물로서 30 mg/kg에 해당하는 양을 투여한 후 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.
본 발명은 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가나노유화 액상기제 조성물; 및 고체운반체를 포함하고,
상기 고체운반체는 규소를 포함하는 화합물인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 고체 운반체를 혼합한 후 건조하는 단계를 포함하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하기 위해서는 먼저 고형화제를 첨가하지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조해야 한다. 따라서 먼저 자가나노유화 약물전달시스템의 액상기제 조성들 중 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 상기 액상기제 조성물은, 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가나노유화 액상기제 조성물; 및 고체운반체를 포함하는 것이다.
본 발명의 자가나노유화 약물전달시스템의 액상기제 조성물 중 오일로서 중쇄 트리글리세리드 (Captex　355)로서 난용성 약물의 경구용 제제에서 용해제 및 유화제 역할을 한다. 상기 오일은 본 발명에서 사용되는 난용성 셀레콕시브의 흡수율을 향상시키고 수용해도를 증가시켜 투여 용량을 줄일 수 있다. 상기 오일 성분은 본 발명의 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성들 중에 5~30 중량%를 함유되는 것이 바람직하다. 만일 용해제 성분의 양이 5 중량% 미만이거나 30 중량% 초과 사용 시 유화가 불완전하거나 형성되더라도 불완전한 유제를 형성한다.
본 발명의 자가나노유화 약물전달시스템의 액상기제 조성물 중 트윈 80이 포함될 수 있다. 트윈 80은 폴리옥시에틸렌(20) 소비탄 모노올레이트 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate)로서 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제는 오일, 보조계면활성제와 함께 자가나노유화 입자 형성하는 것을 도와 흡수율을 증진시킨다. 상기 트윈 80은 본 발명의 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성들 중에 30~70 중량%를 함유되는 것이 바람직하다. 만일 트윈 80의 양이 30 중량% 미만일 경우에는 난용성 약물의 수용해도를 올리지 못하고 70 중량% 초과 사용 시 유화가 불완전하거나 형성되지 않는다.
비타민 E TPGS는 d-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate로서 용해보조제로 자가나노유화 약물전달시스템에서 계면활성제의 총 HLB 값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하여 위장관에서 흡수를 용이하게 하는 보조계면활성제의 역할을 한다. 또한 흡수강화제로 작용하여 흡수를 돕는다. 상기 비타민 E TPGS는 본 발명의 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성들 중에 5~45 중량%를 함유되는 것이 바람직하다. 만일 비타민 E TPGS의 양이 5 중량% 미만이거나 45 중량% 초과 사용 시 유화가 불완전하거나 형성되지 않는다.
본 발명에 따르는 조성의 액체 자가나노유화 약물전달시스템이 물과 접촉하면 자발적으로 유화가 진행되어 나노 크기의 에멀젼 입자를 형성해 지용성인 생체막을 투과하기 쉬워져 생체 내에서 흡수가 매우 빨라 높은 생체 이용률을 기대 할 수 있다.
활성 성분인 셀레콕시브는 자가나노유화 약물전달시스템 기제 조성물에 용해시킨다. 셀레콕시브 함량은 상기 기제 조성물 100중량부에 대하여 0.01 내지 10 중량부로 포함될 수 있고, 보다 바람직하게는 0.1 ~ 3.5 중량부일 수 있다. 0.1 중량부 이하일 경우에는 약물 함량이 너무 낮아져 다량의 조성들을 복용해야 하는 단점이 있고 3.5 중량부 이상의 경우에는 자가미세유화 약물전달시스템에서의 최대 수용해도를 넘기 때문이다.
본 발명들의 최종 제형인 고형제제를 제조하기 위해서 상기의 자가나노유화 약물전달시스템 기제 조성물 및 약물에 고체 운반체를 적용하여 고형화 시킬 수 있다. 고형화 방법은 당업자에게 이미 알려진 통상의 방법에 따르며, 그의 구체적인 한 예를 들며, 액상인 자가나노유화 약물전달시스템 기제 조성물에 약물을 완전히 용해시킨 후 물 또는 유기용매 등의 현탁화 용매에 고체 운반체인 규산 칼슘, 규산 알루민산마그네슘 및 이산화규소와 함께 균일하게 현탁시킨 후 분무건조기 및 또는 미결정 셀룰로오스를 더해 유동층 건조기와 같은 방법으로 고형화할 수 있다. 약제학적으로 사용 가능한 건조방법으로는 특별히 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기, 감압 건조기 등을 이용한 분무건조, 감압 건조, 열풍 건조 등을 이용될 수 있다. 다만, 바람직하게는 고체운반체 및 미결정 셀룰로오스를 첨가하여, 과립화하여 제조되는 것이 바람직하다. 본 발명과 같이 과립화를 위해 미결정 셀룰로오스를 첨가한 후 유동층 건조 방식으로 과립화된 제제는 약물 방출, 흐름도 면에서 우수하며, 과립화된 형태에 의해 용이하게 상업화될 수 있는 장점이 있다.
고체 운반체는 규산칼슘, 규산 알루민산마그네슘 및 이산화규소를 사용할 수 있으며 액상인 자가나노유화 약물전달시스템 기제 조성물 100 중량부에 대하여 50 ~ 100 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 50 중량부 이하에서는 고체 운반체의 양이 적어 고체를 형성하지 못하여 제조할 수 없고 100 중량부 이상에서는 약물의 함량이 낮아지게 되어 결국 복용량이 증가되므로 본 발명의 목표 중 하나인 복용 시 편리성을 증진시킬 수 없다.
또한, 유동층 과립기를 통해 고형화 시킬 경우 미결정 셀룰로오스를 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 100 ~ 200 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 100 중량부 이하에서는 고체 운반체의 양이 적어 고체를 형성하지 못하여 제조할 수 없고 200 중량부 이상에서는 약물의 함량이 낮아지게 되어 결국 복용량이 증가되므로 본 발명의 목표 중 하나인 복용 시 편리성을 증진시킬 수 없다.
본 발명의 제제는 상기 성분들 이외에도 희석제, 붕해제, 활택제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 포함하는 약제학적 형태로 제조할 수 있다. 또한 셀레콕시브를 함유하는 고체 자가나노유화 약물전달시스템의 제제화 방법은 통상의 당업자들에게 잘 알려진 방법에 의하여 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 제조할 수 있다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
<실험예 1> 셀레콕시브의 수용해도 시험
물에 불용인 셀레콕시브의 수용해도 시험은 계면활성제로 (트윈 20 (Tween 20), 트윈 80(Tween 80), 스판 20 (Span20), 스판 80 (Span80), 라브라솔 (Labrasol), 크레모포어류 (Cremophor), 트랜스큐톨류 (Transcutol), 라브라필류(Labrafil), 솔루톨 에이치에스 15 (Solutol HS15), 플루롤 다이아이소스테아릭 (Plurol diisostearique), 폴록사머 188 (Poloxamer 188), 폴록사머 407 (Poloxamer 407), 카프리올류 (Capryol), 라우로글리콜류 (Lauroglycol), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS), 오일로 피마자 오일 (Castor oil), 목화씨유 (Cotton seed oil), 옥수수유 (Corn oil), 땅콩유 (Peanut oil), 참깨유 (Sesame oil), 콩유 (Soybean oil), 코코넛유 (Coconut oil), 올리브유 (Olive oil), 아마인유 (Linseed oil), 페세올(Peceol), 캡택스 355 (Captex 355)) 각각 1 mL에 과량의 셀레콕시브를 넣은 후 1주 동안 교반항온조에서 25 ℃, 100 rpm으로 교반 한 뒤 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
* 셀레콕시브 정량을 위한 HPLC 조건
컬럼 : Capcell Pak C18 column (4.6 Х 250 mm , 5 μm; Shiseido, Tokyo, Japan)
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 10 μL
검출 파장 : 260 nm
이동상 : 이동상A- 0.1% 아세트산 수용액, 이동상B- 아세토나이트릴 (30:70 v/v)
수용해도 시험 결과는 표1와 표2과 같이 나왔다. 셀레콕시브의 수용해도를 크게 높여주는 물질로써, 계면활성제로 트윈 80, 보조계면활성제는 TPGS, 오일로는 캡택스 355를 선택하여 액체의 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하였다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000001
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000002
<실험예 2> 액체 자가나노유화 약물전달시스템(SNEDDS)의 제조액체 자가나노유화 약물전달시스템의 최적 조성물을 만들기 위해 위의 수용해도 실험에서 선정된 중쇄 트리글리세리드, 트윈 80, 비타민 E TPGS를 여러 중량비로 섞어 300 nm 이하의 자가나노유화 입자를 형성하는 지역을 표시하여 도 1과 같은 가상 3상계 상평형도를 완성하였다. 이 자가유화영역 내에서 표 3와 같이 우선, 중쇄 트리글리세리드/ 트윈 80의 중량비를 조절하며 실험하여 에멀젼 입자크기 및 다분산도 결과를 고려하여 작은 값을 가지는 실시예 1의 비율 25/75을 선정한 후 선정된 오일의 비율인 25을 고정한 후 트윈 80과 비타민 E TPGS의 비율을 변화시키며 실험하여 가장 작은 에멀젼 입자크기 및 다분산도를 가지는 실시예 8의 25/60/15을 최적의 액체 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성물로 확정하였다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000003
위에서 선택된 조성에 셀레콕시브를 다양한 비율로 넣어 가면서 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하였다. 하기 표 4의 조성 중 실시예의 조성은 모두 활성성분이 자가나노유화 약물전달시스템의 기제 조성물에 완전히 용해되었으나 비교예의 조성은 완전히 용해되지 않았다. 또한 도 2에서 약물 첨가 전후에 에멀젼 입자크기 및 다분산도 (PDI)에 유의적인 차이가 없음을 확인하였다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000004
<실험예 3-1> 분무 건조를 통한 고체 자가나노유화 약물전달시스템의 제조 및 수용해도, 용출 평가
앞에서 실험을 통해 확정된 기제 조성물 100중량부에 대하여 3.5 중량부의 약물을 함유하는 액체 자가나노유화 약물전달시스템 (L-SNEDDS)을 물 100ml을 용매로 사용하여 고체 운반체로 규산 칼슘, 이산화규소 또는 규산 알루민산마그네슘을 넣고 분무건조하여 완전히 용매를 증발시켜 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하였다(표 5).
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000005
각 실시예 및 비교예를 실험예 1의 수용해도 시험법에 따라 실험하였다. 또한 아래 용출 조건에 따라 용출실험을 진행하였다.
- 용출 조건
용출액 : 물 900 ml
용출 온도 : 37 ℃
용출법 : 제 2법 (패들법)
패들 회전 속도 : 100 rpm
셀레콕시브 10 mg 해당량을 위의 용출조건에 따라 실험하고 용출액을 가지고 각각 수용해도 시험법의 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000006
표 6에서의 수용해도 시험결과, 실시예 모두 셀레콕시브 분말과 시판품에 비해 큰 수용해도 및 용출에 증가가 있었으며, 특히 고체 운반체로 규산 칼슘이 사용된 실시예들의 경우 각각의 대응하는 이산화규소 및 규산 알루민산마그네슘 제형에 비해 수용해도 및 용출 모두 유의적으로 증가하였으며, 각각의 실시예 내에서 규산 칼슘의 양에 따른 수용해도는 실시예20와 21를 비교했을 때 유의적인 차이가 없었고, 또한 30분에서의 용출율도 유의적인 차이는 없다.
<실험예 3-2> 유동층 건조를 통한 고체 자가나노유화 약물전달시스템의 제조 및 수용해도, 용출 평가
앞에서 실험을 통해 확정된 기제 조성물 100중량부에 대하여 3.5 중량부의 약물을 함유하는 액체 자가나노유화 약물전달시스템 (L-SNEDDS)을 물 100ml을 용매로 사용하여 고체 운반체로 규산 칼슘, 이산화규소 또는 규산 알루민산마그네슘을 및 과립 제조를 위해 미결정 셀룰로오스를 첨가하여 유동층 건조기를 통해 완전히 용매를 증발시켜 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하였다(표 7).
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000007
각 실시예 및 비교예를 실험예 1의 수용해도 시험법에 따라 실험하였다. 또한 아래 용출 조건에 따라 용출실험을 진행하였다
- 용출 조건
용출액 : 물 900 ml
용출 온도 : 37 ℃
용출법 : 제 2법 (패들법)
패들 회전 속도 : 100 rpm
셀레콕시브 10 mg 해당량을 위의 용출조건에 따라 실험하고 용출액을 가지고 각각 수용해도시험법의 고성능액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템으로 셀레콕시브를 정량하였다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000008
표 8에서의 수용해도 시험결과, 실시예 모두 셀레콕시브 분말과 시판품에 비해 큰 수용해도 및 용출에 증가가 있었으며, 특히 고체 운반체로 규산 칼슘이 사용된 실시예 들의 경우 각각의 대응하는 이산화규소 제형에 비해 수용해도 및 용출 모두 유의적으로 증가하였으며, 규산 알루민산마그네슘 제형에 비해 용출이 유의적으로 증가하였다. 각각의 실시예 내에서 미결정 셀룰로오스 양에 따른 수용해도는 실시예 25와 26를 비교했을 때 유의적인 차이가 없었고, 또한 30분에서의 용출율은 유의적인 차이가 없다.
<실험예 4> 유동층 건조를 통한 고체 자가나노유화 약물전달시스템의 유동도 평가
고체운반체로 규산 칼슘이 50 중량부로 사용된 각 실시예의 안식각 및 압축도를 유동도 측정 시험법에 따라 안식각, Compressibility index, Hausner Ratio을 각각 측정하여 아래의 표 9와 같은 결과를 얻었다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000009
상기 표 9에 나타난 바와 같이, 고형화 방법이 분무 건조 방법이며, 결합제 및 희석제로 사용된 미결정 셀룰로오스를 첨가하지 않는 실시예 21의 경우, 안식각이 49.7 ± 0.6 (°)이고, 압축도를 나타내는 Compressibility index가 45.3 ± 1.1 (%)이며, Hausner Ratio가 1.83 ± 0.03로 다른 실시예에 비해 낮은 유동성 및 흐름성을 확인하였고, 반면, 미결정 셀룰로오스를 100-200 범위 내에서 첨가한 실시예 22, 25, 26의 경우 고형화 방법이 유동층 건조 방법이고, 안식각이 35.0-36.0 (°)에서 변화하며, Carrs Index가 20.5-36.4 (%) 범위 내에서 변화하고, Hausner Ratio는 1.20-1.58범위 내에서 변화한 것을 보아 분무 건조 방법 보다는 유동층 건조 방법으로 고형화 하는 것이 고체 자가나노유화 약물전달시스템의 유동성 및 흐름성이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이에 따라 향후 고형화 진행 시 증가된 생산성을 나타낼 수 있다.
<실험예 5> 물리화학적 특성 시험
도 2는 약물이 함유되어 있지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템과 약물이 함유된 액체 자가나노유화 약물전달 시스템, 그리고 분무 건조기를 통해 고형화된 자가나노유화 약물전달시스템을 물에 재분산 시켰을 때, 유동층 건조기를 통해 고형화된 자가나노유화 약물전달시스템을 물에 재분산 시켰을 때, 에멀젼 입자크기 및 다분산도 (PDI)를 측정한 그래프이다. 에멀젼 입자크기 및 다분산도 (PDI)가 약물이 함유되어 있지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템 ≥ 약물이 함유된 액체 자가나노유화 약물전달시스템 > 재분산시킨 고형화된 자가나노유화 약물전달시스템 고압 균질 순서로 감소한다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000010
위에서 선정된 액체 자가나노유화 약물전달시스템 조성에 셀레콕시브를 넣지 않은 실시예 8, 셀렉콕시브를 넣은 실시예 16 을 비교해보면 입자 크기 및 다분산도 (PDI)에 유의적인 차이가 없음을 확인하였다. 그리고, 선정된 액체 자가나노유화 약물전달시스템 조성을 고체 운반체인 규산칼슘을 첨가하여 분무 건조기로 고형화한 실시예 21과, 선정된 액체 자가나노유화 약물전달시스템 조성을 고체 운반체인 규산칼슘 및 미결정 셀룰로오스를 첨가하여 유동층 건조기로 고형화한 실시예 22를 비교해보면 입자크기 및 다분산도 (PDI)에 유의적인 차이가 없음을 확인하였다.
도 3은 셀레콕시브, 규산칼슘, 실시예21, 22의 SEM (Scanning electron micrographs) 사진이다. 셀레콕시브의 경우는 불규칙한 모양을 나타내지만, 실시예 21의 경우 다공성의 규산칼슘에 자가나노유화 약물전달시스템이 봉입된 것을 관찰할 수 있으며, 실시예 22의 경우 미결정 셀룰로오스와 규산 칼슘에 자가나노유화 약물전달시스템이 봉입된 것을 관찰할 수 있다.
도 4a은 셀레콕시브, 규산 칼슘, 셀레콕시브와 규산칼슘의 물리적 혼합물, 실시예 21의 시차주사열량(DSC)의 그래프이다. 분당 10 ℃의 온도 상승의 조건으로 50~200 ℃까지 실시하였다. 셀레콕시브 및 물리적 혼합물 167 ℃에서 나타나는 약물의 녹는점 피크와는 달리 실시예 21에서 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환되었음을 확인할 수 있다.
도 4b는 셀레콕시브, 규산 칼슘과 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물 (물리적 혼합물1), 셀레콕시브와 규산칼슘 및 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물 (물리적 혼합물2), 그리고 실시예 22의 시차주사열량(DSC)의 그래프이다. 분당 10 ℃의 온도 상승의 조건으로 50~200 ℃까지 실시하였다. 셀레콕시브 및 물리적 혼합물 167 ℃에서 나타나는 약물의 녹는점 피크와는 달리 실시예 22 에서 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환되었음을 확인할 수 있다.
도 5a은 셀레콕시브, 규산 칼슘, 셀레콕시브와 규산 칼슘의 물리적 혼합물, 실시예 21의 분말 X-선 회절(PXRD)의 그래프이다. 셀레콕시브, 물리적 혼합물에서 특정 피크가 나타나는 것으로 보아 결정형임을 확인할 수 있었고, 실시예 21에서 이러한 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환되었음을 확인하였다.
도 5b는 셀레콕시브, 규산 칼슘과 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물 (물리적 혼합물1), 셀레콕시브와 규산칼슘 및 미결정 셀룰로오스의 물리적 혼합물(물리적 혼합물2), 그리고 실시예 22의 분말 X-선 회절(PXRD)의 그래프이다. 셀레콕시브, 물리적 혼합물에서 특정 피크가 나타나는 것으로 보아 결정형임을 확인할 수 있었고, 실시예 22에서 이러한 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환되었음을 확인하였다.
<실험예 5> 셀레콕시브 함유 고체 자가나노유화 약물전달시스탬의 체내동태실험 (pharmacokinetic study)
경구 생체이용률을 평가해 보기 위해 셀레콕시브 원료, 시판 제형, 실시예 21및 22를 SD 래트에 30 mg/kg로 경구 투여하고 대퇴동맥에서 헤파린 처리한 1회용 주사기로 채혈하였다. 채혈한 혈액을 혈장 분리 후 제단백하고 농축한 후 내부표준물질로 실로스타졸을 사용하여 전처리 된 혈장을 수용해도 평가와 동일한 방법으로 분석하였다. [표 11]에 약물동태학적 변수(pharmacokinetic parameter)를 기재하였고 도6에는 체내 혈중 약물 농도를 시간에 따라 나타내었다.
Figure PCTKR2022014506-appb-img-000011
각각의 수치는 평균 ± S.D를 의미함. (n=6)
*P < 0.05 셀레콕시브와 비교했을 때
**P < 0.05 셀레콕시브, 시판품과 비교했을 때
+P < 0.05 셀레콕시브, 시판품, 실시예 21와 비교했을 때
1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간을 나타낸 것이다.
2)은 최고혈중농도를 나타낸 것이다.
3)은 혈중농도-시간 곡선하면적을 나타낸 것이다.
4)은 약물의 소실속도상수를 나타낸 것이다.
5)은 약물의 반감기를 나타낸 것이다.
본 발명에 따르는 조성물인 실시예21은 셀레콕시브과 시판품에 비해 경구생체이용률의 지표인 최고혈중농도에서 유의적인 증가가 있었고, 혈중농도-시간 곡선하면적에서는 셀레콕시브에 비해 유의적인 증가가 있었다. 또한 실시예 22는 셀레콕시브, 시판품, 그리고 실시예21보다 최고혈중농도에서 유의적인 증가가 있었고, 혈중농도-시간 곡선하면적에서는 셀레콕시브 및 시판품에 비해 유의적인 증가가 관찰되었다. 따라서 본 발명의 조성물이 우수한 경구 생체이용률을 나타냄을 확인하였다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
본 발명의 셀레콕시브 함유 고체 자가나노유화 약물전달시스템은 위 내에서 물과 접촉하면 자발적으로 나노 크기의 에멀젼 입자를 형성하여 셀레콕시브의 수용해도를 현저히 증가시키는 효과가 있고, 상기 약물전달시스템을 유동층 건조방법을 통해 제조한 고형제제 조성물은 유동성이 증가하는바, 희석제, 붕해제, 활택제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 기타의 부형제를 포함해 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등의 약제학적 형태로 이용될 수 있다.

Claims (21)

  1. 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 함유하는 자가나노유화 액상기제 조성물; 및 고체운반체를 포함하고,
    상기 고체운반체는 규소를 포함하는 화합물인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제제는, 과립형 제제로서, 미결정 셀룰로오스에 의해 과립화된 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 미결정 셀룰로오스는 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 100 내지 200 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 고체운반체는, 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 규소를 포함하는 화합물은, 규산 칼슘, 규산 알루민산마그네슘, 및 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 액상기제 조성물에서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제는, 5-30 : 30-70 : 5-45의 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 셀레콕시브는 액상기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 3.5 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 중쇄트리글리세리드인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(20) 소비탄 모노올레이트인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 보조계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 붕해제, 착색제, 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제.
  12. (a) 셀레콕시브, 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제를 혼합하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 고체 운반체를 혼합한 후 건조하는 단계를 포함하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (b) 단계는, 미결정 셀룰로오스를 더 혼합하여 과립화하는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 미결정 셀룰로오스는 약물전달시스템 100 중량부에 대하여 100 내지 200 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 고체운반체는, 약물전달시스템 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 규소를 포함하는 화합물은, 규산 칼슘, 규산 알루민산마그네슘, 및 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 약물전달시스템에서 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제는, 5-30 : 30-70 : 5-45의 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 셀레콕시브는 약물전달시스템 100 중량부에 대하여 0.1 내지 3.5 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 오일은 중쇄트리글리세리드인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  20. 제12항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(20) 소비탄 모노올레이트인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 보조계면활성제는 d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트인 것을 특징으로 하는, 셀레콕시브 함유 경구 투여용 제제의 제조방법.
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170085629A (ko) * 2016-01-14 2017-07-25 중앙대학교 산학협력단 용해도가 개선된 셀레콕시브 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20200014076A (ko) * 2018-07-31 2020-02-10 인제대학교 산학협력단 용출률 및 경구 흡수율이 개선된 셀레콕시브 고체 분산체 및 이의 제조방법
KR20200077676A (ko) * 2018-12-20 2020-07-01 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물
KR20210009153A (ko) * 2019-07-16 2021-01-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 타다라필의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
KR20210085317A (ko) * 2019-12-30 2021-07-08 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
KR20210128940A (ko) * 2020-04-17 2021-10-27 영남대학교 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 니클로사마이드 함유 경구 투여용 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL164163A0 (en) 2002-04-09 2005-12-18 Pharmacia Corp Process for preparing a finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
KR101413846B1 (ko) 2012-04-12 2014-06-30 주식회사 종근당 ４－［５－（４－메칠페닐）－３－（트리플루오로메칠）피라졸－１－일］벤젠술폰아미드 화합물 함유 액상 조성물

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170085629A (ko) * 2016-01-14 2017-07-25 중앙대학교 산학협력단 용해도가 개선된 셀레콕시브 고체분산체 및 이의 제조방법
KR20200014076A (ko) * 2018-07-31 2020-02-10 인제대학교 산학협력단 용출률 및 경구 흡수율이 개선된 셀레콕시브 고체 분산체 및 이의 제조방법
KR20200077676A (ko) * 2018-12-20 2020-07-01 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가미세유화 약물전달시스템을 이용한 실데나필 유리염기의 경구용 고형제제 조성물
KR20210009153A (ko) * 2019-07-16 2021-01-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 타다라필의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
KR20210085317A (ko) * 2019-12-30 2021-07-08 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법
KR20210128940A (ko) * 2020-04-17 2021-10-27 영남대학교 산학협력단 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 니클로사마이드 함유 경구 투여용 조성물 및 이의 제조방법

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