WO2023063376A1 - ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物 - Google Patents

ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2023063376A1
WO2023063376A1 PCT/JP2022/038128 JP2022038128W WO2023063376A1 WO 2023063376 A1 WO2023063376 A1 WO 2023063376A1 JP 2022038128 W JP2022038128 W JP 2022038128W WO 2023063376 A1 WO2023063376 A1 WO 2023063376A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
less
compound
surfactant
composition according
peptide compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/038128
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
慎一 中江
隆介 ▲高▼野
▲衡▼敏 唐
裕治 櫻井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US18/699,488 priority Critical patent/US20250302912A1/en
Priority to CN202280068256.9A priority patent/CN118176012A/zh
Priority to KR1020247015265A priority patent/KR20240070705A/ko
Priority to JP2023554597A priority patent/JPWO2023063376A1/ja
Priority to KR1020247018318A priority patent/KR20250002095A/ko
Priority to TW112114636A priority patent/TW202406566A/zh
Priority to CN202380013956.2A priority patent/CN118354782A/zh
Priority to PCT/JP2023/015658 priority patent/WO2023214509A1/ja
Priority to JP2024519189A priority patent/JPWO2023214509A1/ja
Priority to EP23799441.3A priority patent/EP4406546A4/en
Priority to US18/851,191 priority patent/US20250186542A1/en
Publication of WO2023063376A1 publication Critical patent/WO2023063376A1/ja
Priority to PCT/JP2023/036892 priority patent/WO2024080308A1/ja
Priority to JP2024551721A priority patent/JPWO2024080308A1/ja
Priority to EP23877311.3A priority patent/EP4582092A4/en
Priority to TW112138775A priority patent/TW202428307A/zh
Priority to CN202380071490.1A priority patent/CN120091828A/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to compositions containing peptide compounds and surfactants.
  • peptide compounds with a molecular weight of 500 g/mol or more are considered to have low membrane permeability and have problems with absorbability.
  • peptide compounds which are examples of middle-molecular-weight compounds.
  • N-substituted amino acid residues e.g., N-methyl amino acid residues
  • peptide compounds containing cyclic structures, etc. have been created (e.g., Patent Document 1).
  • US Pat. No. 6,200,403 discloses a physiologically active peptide agent, at least one pharmaceutically acceptable pH-lowering agent, and at least one absorption enhancer effective to enhance the bioavailability of the active agent.
  • a finished pharmaceutical product adapted for oral delivery comprising:
  • the method of improving absorbability by combining a peptide compound and a surfactant such as lauroylcarnitine as disclosed in Patent Document 2 does not require changing the structure of the peptide compound itself, so the function of the peptide compound ( For example, it is possible to avoid affecting the binding property with the target protein, etc.).
  • a surfactant such as lauroylcarnitine
  • An object of the present invention is to provide a composition containing a peptide compound and a surfactant in which the membrane permeability and/or absorbability of the peptide compound are enhanced.
  • the content of the solubility improver in 100% by volume of the liquid component contained in the composition is 0.3% by volume or more and 30% by volume or less, preferably 0.5% by volume or more and 15% by volume or less, and more The composition according to [2], which is preferably 0.8% by volume or more and 10% by volume or less.
  • the composition according to [10], wherein the substituent on the nitrogen atom of the N-substituted amino acid residue is at least one selected from the group consisting of methyl and ethyl groups.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide compound is 5 or more and 15 or less.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide compound is 6 or more and 14 or less, preferably 7 or more and 14 or less, more preferably 8 or more and 12 or less, still more preferably 9 or more and 11 or less, according to [13].
  • composition according to [20], wherein the R 1 is an unsubstituted straight-chain alkyl group.
  • the surfactant is medium chain fatty acid ester, medium chain fatty acid sodium or medium chain fatty acid potassium.
  • surfactant is acylcarnitine.
  • the surfactant is lauroyl-L-carnitine.
  • any one of [1] to [27], wherein the Caco-2 Papp (cm/sec) value of the peptide compound is 1.0E-9 or more when measured in a system in which the surfactant is present.
  • the composition according to . [30] The composition according to any one of [1] to [29], which is a pharmaceutical composition.
  • the surfactant is a cationic surfactant.
  • [39] The value of Caco-2 Papp (cm/sec) of the peptide compound when measured in the system in which the surfactant is present, compared to the value in the system without the surfactant,
  • [42] The composition according to any one of [1] to [41], which is a composition for promoting absorption of a peptide compound.
  • the ClogP/number of amino acid residues is 1.0 or more and 1.8 or less, preferably 1.1 or more and 1.6 or less.
  • the solubility of the peptide compound in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm is 5 mg/mL or less, preferably 2.5 mg/mL or less, more preferably 2 mg/mL or less
  • composition according to [48] A method for producing the composition according to [1] to [47], comprising the following steps (a) and (b): (a) providing the peptide compound; and (b) mixing the surfactant as an isolated component with the peptide compound. [49] The production method of [48], further comprising the following step (c): (c) mixing the solubility-improving agent with the peptide compound;
  • composition described in [1] above includes compositions of the following aspects.
  • [1-1] A composition comprising: (1) a peptide compound containing one or more N-substituted amino acid residues; and (2) a surfactant having a linear alkylene structure and having 5 or more and 13 or less carbon atoms contained in the alkylene structure. agent.
  • [1-2] The composition according to [1-1], wherein the peptide compound has a ClogP of 4 or more and 25 or less.
  • the composition according to [1-1] or [1-2] wherein the solubility of the peptide compound in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm is 10 mg/mL or less.
  • composition according to any one of [1-1] to [1-3], wherein the surfactant has a carnitine residue.
  • a composition comprising: (1) a peptide compound having a ClogP of 4 or more and 25 or less; and (2) a surfactant having a linear alkylene structure and having 5 or more and 13 or less carbon atoms in the alkylene structure.
  • composition according to [2-1] or [2-2] wherein the solubility of the peptide compound in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm is 10 mg/mL or less.
  • composition according to any one of [2-1] to [2-3], wherein the surfactant has a carnitine residue.
  • a composition comprising: (1) a peptide compound having a solubility of 10 mg/mL or less at 37° C. and 1 atm in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5); and (2) having a linear alkylene structure and contained in the alkylene structure. A surfactant having 5 or more and 13 or less carbon atoms.
  • composition of [3-1] wherein the peptide compound contains one or more N-substituted amino acid residues.
  • [3-3] The composition of [3-1] or [3-2], wherein the peptide compound has a ClogP of 4 or more and 25 or less.
  • [3-4] The composition according to any one of [3-1] to [3-3], wherein the surfactant has a carnitine residue.
  • [4-1] A composition comprising: (1) peptide compounds containing one or more N-substituted amino acid residues; and (2) surfactants with carnitine residues.
  • [4-2] The composition according to [4-1], wherein the peptide compound has a ClogP of 4 or more and 25 or less.
  • [4-3] The composition according to [4-1] or [4-2], wherein the solubility of the peptide compound in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm is 10 mg/mL or less.
  • [4-4] The composition according to any one of [4-1] to [4-3], wherein the surfactant has a linear alkylene structure and the number of carbon atoms contained in the alkylene structure is 5 or more and 13 or less.
  • [5-1] A composition comprising: (1) a peptide compound having a ClogP of 4 or more and 25 or less; and (2) a surfactant having a carnitine residue.
  • [5-2] The composition of [5-1], wherein the peptide compound contains one or more N-substituted amino acid residues.
  • [5-3] The composition of [5-1] or [5-2], wherein the solubility of the peptide compound in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm is 10 mg/mL or less.
  • [5-4] The composition according to any one of [5-1] to [5-3], wherein the surfactant has a linear alkylene structure and the number of carbon atoms contained in the alkylene structure is 5 or more and 13 or less.
  • [6-1] A composition comprising: (1) a peptide compound having a solubility of 10 mg/mL or less at 37° C.
  • composition containing a peptide compound and a surfactant in which the membrane permeability and absorbability of the peptide compound are enhanced.
  • 1 is a graph showing changes in blood concentration of each formulation of Compound 1 (rat, 30 mg/kg). 1 is a graph showing changes in blood concentration of each formulation of compound 2 (rat, 30 mg/kg). 1 is a graph showing changes in blood concentration of each formulation of compound 3 (rat, 30 mg/kg).
  • One or more as used herein means one or two or more numbers. When “one or more” is used in the context of substituents on a group, the term means from one to the maximum number of substituents allowed by the group. “One or more” specifically includes, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or more.
  • to indicating a range includes values at both ends thereof, for example, "A to B” means a range of A or more and B or less.
  • the term "about” when used in combination with a numerical value means a value range of +10% and -10% of that numerical value.
  • the meaning of the term “and/or” includes any combination in which “and” and “or” are appropriately combined.
  • “A, B and/or C” includes the following seven variations; (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B , (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B and C.
  • composition according to this embodiment contains the following components (1) and (2).
  • a peptide compound that is at least one selected from the group consisting of (i), (ii) and (iii) below; (i) peptide compounds containing one or more N-substituted amino acid residues; (ii) a peptide compound having a ClogP of 4 or more and 25 or less; and (iii) a peptide compound having a solubility of 10 mg/mL or less at 37°C and 1 atm in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5).
  • a surfactant that is at least one selected from the group consisting of (iv) and (v) below; (iv) a surfactant having a linear alkylene structure and having 5 or more and 13 or less carbon atoms in the alkylene structure; and (v) a surfactant having a carnitine residue.
  • peptide compound is not particularly limited as long as it is a peptide compound in which amino acid residues are linked by amide bonds or ester bonds. Peptide compounds are preferably those in which two or more amino acid residues are linked by an amide bond. In this case, a portion of the main chain may have an ester bond like a depsipeptide.
  • the number of amino acid residues in the peptide compound is not particularly limited, but is preferably 5 or more, more preferably 7 or more, still more preferably 8 or more, and even more preferably 9 or more.
  • the number of amino acid residues of the peptide compound is also preferably 30 or less, more preferably 25 or less, even more preferably 15 or less, and even more preferably 13 or less.
  • the number of amino acid residues of the peptide compound may be, for example, 5 or more and 30 or less, 7 or more and 25 or less, 8 or more and 15 or less, and 9 or more and 13 or less.
  • a peptide compound may have a branched structure.
  • amino acid includes natural amino acids and non-natural amino acids (sometimes referred to as amino acid derivatives).
  • amino acid residue includes natural amino acid residues and non-natural amino acid (amino acid derivative) residues.
  • Natural amino acids include glycine (Gly), alanine (Ala), serine (Ser), threonine (Thr), valine (Val), leucine (Leu), isoleucine (Ile), phenylalanine (Phe), tyrosine (Tyr), Tryptophan (Trp), Histidine (His), Glutamic acid (Glu), Aspartic acid (Asp), Glutamine (Gln), Asparagine (Asn), Cysteine (Cys), Methionine (Met), Lysine (Lys), Arginine (Arg) , and proline (Pro).
  • Non-natural amino acids are not particularly limited, but ⁇ -amino acids, D-type amino acids, N-substituted amino acids (excluding Pro), ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids whose side chains are different from those of natural amino acids, hydroxycarboxylic acids, An acid etc. are illustrated.
  • unnatural N-substituted amino acids refer to N-substituted amino acids other than Pro.
  • Any configuration is allowed for the amino acids in the present specification.
  • Side chains of amino acids are not particularly limited, but other than hydrogen atoms, for example, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, heteroaralkyl groups, cycloalkyl groups, and spiro bonds is freely selected from the cycloalkyl groups described above.
  • Each may be given a substituent, and these substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • a substituent are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • One or two or more may be freely selected independently from among.
  • Examples include optionally substituted alkyl groups, alkoxy groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, cycloalkyl groups and the like, or oxo, aminocarbonyl, halogen atoms and the like.
  • An amino acid according to one embodiment may be a compound having a carboxy group and an amino group in the same molecule (even in this case, imino acids such as proline and hydroxyproline are also included in amino acids).
  • halogen-derived substituents include fluoro (-F), chloro (-Cl), bromo (-Br), iodine (-I) and the like.
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like. .
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like. mentioned.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl and the like.
  • carbonylthio examples include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. mentioned.
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the like. .
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxycarbonylamino and the like.
  • sulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, and the like.
  • compounds in which the H atom attached to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, and the like.
  • compounds in which the H atom attached to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero arylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino and the like.
  • the two H atoms attached to the N atom in —NH—SO 2 —NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. It may be substituted and these two substituents may form a ring.
  • thio examples include alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio and the like.
  • sulfinyl examples include alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, aralkylsulfinyl and the like.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • tertiary amino are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, etc., such as alkyl(aralkyl)amino. , an amino group having any two substituents, and these two arbitrary substituents may form a ring.
  • aminocarbonylamino (-NR-CO-NR'R'') are those in which R, R' and R'' are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl Groups independently selected from among and groups in which these form a ring are exemplified.
  • substituents derived from the B atom include boryl (-BR(R')) and dioxyboryl (-B(OR)(OR')). These two substituents R and R′ are groups independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, etc., or groups formed by these to form a ring. may Specific examples include cyclic boryl groups, and more specific examples include pinacolatoboryl groups, neopentanediolateboryl groups, catecholatoboryl groups, and the like.
  • the backbone amino group of an amino acid may be unsubstituted (—NH 2 ) or substituted (ie, —NHR.
  • R is, for example, an optionally substituted alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, cycloalkyl group, and the like, and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, such as proline).
  • N-substituted amino acids Amino acids in which the backbone amino group has been substituted are referred to herein as "N-substituted amino acids.”
  • N-substituted amino acids preferably include N-alkylamino acids, NC 1 -C 6 alkyl amino acids, NC 1 -C 5 alkyl amino acids, NC 1 -C 4 alkyl amino acids, N -C 1 -C 3 alkyl amino acids, N-ethyl amino acids, N-methyl amino acids, N-C 7 -C 14 aralkyl amino acids, N-benzyl amino acids, N-phenethyl amino acids, exemplified by, but not limited to: isn't it.
  • the substituent on the nitrogen atom of the N-substituted amino acid in the present specification is an alkyl group (preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a C 1 -C 4 alkyl C 1 -C 3 alkyl group, more preferably ethyl group or methyl group), C 7 -C 14 aralkyl group, benzyl group, phenethyl group and the like.
  • an ethyl group or a methyl group is more preferable, and a methyl group is particularly preferable (that is, an N-methyl amino acid is particularly preferable as the N-substituted amino acid).
  • amino acid as used herein includes all corresponding isotopes.
  • An “amino acid” isotope is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) but a different mass number (proton plus neutron number).
  • isotopes included in “amino acids” herein include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine atoms, respectively, 2H , 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and the like.
  • the peptide compound according to this embodiment may be a cyclic peptide compound.
  • the term "cyclic peptide compound” is not particularly limited as long as it is a peptide compound having a cyclic portion composed of 5 or more amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide compound is preferably 5 to 15, 6 to 15, 6 to 14, 7 to 14, 8 to 14, 7 to 13, and 7 to 12. Below, 8 or more and 12 or less, 8 or more and 11 or less are more preferable, 9 or more and 11 or less are still more preferable, and 10 or 11 is particularly preferable.
  • the cyclic portion is preferably formed via a covalent bond such as an amide bond, a carbon-carbon bond forming reaction, an S—S bond, a thioether bond, or a triazole bond.
  • Cyclization includes cyclization through carbon-nitrogen bonds such as amide bonds, cyclization through carbon-oxygen bonds such as ester bonds and ether bonds, cyclization through carbon-sulfur bonds such as thioether bonds, carbon-carbon bonds. It may be in any form, such as cyclization with or cyclization with heterocyclic ring construction.
  • cyclization via a covalent bond such as an amide bond and a carbon-carbon bond is preferred, and cyclization via an amide bond via a side chain carboxy group and a main chain amino group is more preferred.
  • the position of the carboxy group, amino group, etc. used for cyclization may be on the main chain or on the side chain, and is not particularly limited as long as it is at a position that allows cyclization.
  • the cyclic peptide compound may have a linear portion in addition to the cyclic portion. Specific aspects of the number of amino acid residues in the cyclic peptide compound are the same as the specific aspects of the number of amino acid residues in the peptide compound described above. When the cyclic peptide compound has a linear portion, the total number of amino acid residues of the cyclic portion and the linear portion is preferably within the same range.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion is 5 or more and 15 or less, 6 or more and 15 or less, 6 or more and 14 or less, 7 or more and 14 or less, 8 or more and 14 or less, 7 more preferably 13 or less, more preferably 7 or more and 12 or less, more preferably 8 or more and 11 or less, still more preferably 9 or more and 11 or less, particularly preferably 10 or 11, and the number of amino acid residues constituting the linear portion is 1 or more and 8 or less. , 1 or more and 7 or less, 1 or more and 6 or less, 1 or more and 5 or less, 1 or more and 4 or less, and more preferably 1 or more and 3 or less.
  • the molecular weight of the peptide compound according to this embodiment is not particularly limited. 800 g/mol or more, 850 g/mol or more, 900 g/mol or more, 950 g/mol or more, 1000 g/mol or more, 1100 g/mol or more, 1200 g/mol or more, 1300 g/mol or more, or 1400 g/mol or more The above is preferable.
  • the upper limit of the molecular weight of the peptide compound according to this embodiment is not particularly limited, but is preferably 5000 g/mol or less, 4000 g/mol or less, 3000 g/mol or less, 2500 g/mol or less, and 2000 g/mol or less.
  • Molecular weight in the present specification means the total atomic weight of atoms constituting a compound molecule (unit: "g/mol"), and is obtained by calculating the total atomic weight of atoms contained in the molecular structural formula (unit "g/mol”). Molecular weight units may be omitted in this specification.
  • the molecular weight of the peptide compound according to this embodiment can be measured by any method known in the technical field, preferably by liquid chromatography, and more preferably as described in Examples. can be measured by liquid chromatography mass spectrometry (LC/MS).
  • the peptide compound according to this embodiment preferably has a ClogP of 4 or more and 25 or less.
  • ClogP is the computer-calculated partition coefficient, "CLOGP Reference Manual Daylight Version 4.9 (release date: August 1, 2011, https://www.daylight.com/dayhtml/doc/clogp/)" can be requested in accordance with the principles described in .
  • a method for calculating ClogP Daylight Chemical Information Systems, Inc. Daylight Version 4.95 (release date: August 1, 2011, ClogP algorithm version 5.4, database version 28, https://www.daylight.com/dayhtml/doc/release_notes/index.html) to do.
  • ClogP of the peptide compound according to the present embodiment is more preferably 24 or less, still more preferably 23 or less, even more preferably 22 or less, and even more preferably 21 or less, 20 or less is particularly preferred.
  • the lower limit of ClogP of the peptide compound according to the present embodiment is more preferably 5 or more, still more preferably 6 or more, even more preferably 7 or more, and even more preferably 8 or more. It is preferably 10 or more, and particularly preferably 10 or more.
  • the range of ClogP of the peptide compound according to this embodiment is, for example, 5 to 24, 6 to 23, 7 to 22, 8 to 21, 9 to 20, and 10 to 20, 11 to 18. , 11.2 to 16.1 are exemplified.
  • the percentage of ClogP of the peptide compound according to the present embodiment relative to cyclosporine A may be 174% or less, may be 167% or less, may be 160% or less, or may be 153% or less. , may be 146% or less, and may be 139% or less. Also, it may be 28% or more, 35% or more, 42% or more, 49% or more, 56% or more, 63% or more, It may be 70% or more.
  • the percentage of ClogP of the peptide compound according to the present embodiment relative to cyclosporine A may be 28% or more and 174% or less, may be 35% or more and 174% or less, or may be 42% or more and 167%. 49% or more and 160% or less, 56% or more and 153% or less, 63% or more and 146% or less, or 70% or more and 139% or less.
  • the ClogP of the peptide compound according to this embodiment can be expressed as a ClogP value or as a percentage of the ClogP of cyclosporin A, and these can be used after being converted to each other.
  • the ClogP of the peptide compound according to this embodiment is preferably equal to or higher than the ClogP of the compound having the following structure, which is compound 4 described in Examples.
  • the peptide compound according to the present embodiment preferably has a ClogP/number of amino acid residues of 1.0 or more.
  • the number of amino acid residues means the total number of amino acid residues that constitute the peptide compound.
  • the number of amino acid residues of a cyclic peptide compound in which the cyclic portion consists of 10 amino acid residues and the linear portion consists of 1 amino acid residue is 11.
  • ClogP/number of amino acid residues is a value calculated by dividing ClogP of a peptide compound by the number of amino acid residues contained in the peptide compound. For example, when the ClogP of a peptide compound is 14.0 and the number of amino acid residues contained in the peptide compound is 7, the ClogP/number of amino acid residues of the peptide compound is calculated as 2.0.
  • the ClogP/number of amino acid residues of the peptide compound according to this embodiment is more preferably 1.1 or more, and even more preferably 1.2 or more.
  • the upper limit of the number of ClogP/amino acid residues of the peptide compound according to the present embodiment is preferably 1.8 or less, more preferably 1.7 or less, and even more preferably 1.6 or less, Even more preferably, it is 1.5 or less.
  • the ranges of ClogP/amino acid residue number of the peptide compound according to this embodiment are, for example, 1.0 to 1.8, 1.0 to 1.7, 1.1 to 1.6, and 1.0 to 1.8. 1 or more and 1.5 or less are exemplified.
  • the peptide compound according to this embodiment may have a solubility of 10 mg/mL or less at 37° C. and 1 atm in a 50 mM phosphate buffer (pH 6.5).
  • the solubility of the peptide compound according to this embodiment in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5) at 37° C. and 1 atm may be 5 mg/mL or less, may be 2.5 mg/mL or less, and may be 2.0 mg.
  • /mL or less may be 1 mg/mL or less, may be 0.5 mg/mL or less, may be 0.25 mg/mL or less, may be 0.1 mg/mL or less, may be 0.05 mg/mL or less, may be 0.025 mg/mL or less, may be 0.01 mg/mL or less, may be 0.005 mg/mL or less, may be 0.0025 mg/mL or less and may be 0.001 mg/mL or less.
  • “solubility” means the solubility under conditions of 37 degreeC and 1 atm. Solubility can be measured by the following procedure.
  • the peptide compound according to this embodiment is preferably a peptide compound classified as class IV in the Biopharmaceutics Classification System.
  • the BCS is a guideline for predicting gastrointestinal absorption characteristics of drugs by classifying them into four classes (Class I to Class IV) based on their solubility and absorption rate.
  • the absorption rate in the BCS (F a : the rate of absorption from the gastrointestinal tract) is determined to be low (low absorption rate) when F a ⁇ 0.9, with an absorption rate of 90% as the boundary. It is determined that the absorption rate is high (high absorption rate) when a ⁇ 0.9.
  • Classes I to IV of BCS are defined as follows.
  • Class I high solubility (D 0 ⁇ 1) and high absorption (F a ⁇ 0.9)
  • Class II low solubility (D 0 ⁇ 1) and high absorption (F a ⁇ 0.9)
  • Class III high solubility (D 0 ⁇ 1) and low absorption (F a ⁇ 0.9)
  • Class IV low solubility (D 0 ⁇ 1) and low absorption (F a ⁇ 0.9)
  • the value of Caco-2 Papp (cm/sec) of the peptide compound according to this embodiment is preferably 1.0E-5 when measured in a system in which the component (2) surfactant according to this embodiment does not exist.
  • the Caco-2 Papp (cm/sec) value of the peptide compound according to this embodiment is preferably 1.0E- when measured in a system in which the component (2) surfactant according to this embodiment is present. 9 or more, 1.0E-8 or more, 2.0E-8 or more, 3.0E-8 or more, 4.0E-8 or more, 5.0E-8 or more, 6.0E-8 or more, 7.0E-8 8.0E-8 or higher, 9.0E-8 or higher, 1.0E-7 or higher, 1.1E-7 or higher, 1.2E-7 or higher, 1.3E-7 or higher, 1.4E-7 or higher , 1.5E-7 or more, 1.6E-7 or more, 1.7E-7 or more, 1.8E-7 or more, 1.9E-7 or more, 2.0E-7 or more.
  • the value of Caco-2 Papp (cm/sec) of the peptide compound according to this embodiment when measured in a system in which the component (2) surfactant according to this embodiment is present is It is preferably 2 times or more, more preferably 3 times or more, still more preferably 5 times or more, still more preferably 10 times or more, still more preferably 15 times or more, as compared to the case measured in a surfactant-free system. is.
  • the value of Caco-2 Papp is a value that serves as an indicator of membrane permeability in cell membranes, and can be measured by the following method.
  • a plate e.g., 96-well transwell and Falcon (registered trademark) 96
  • the solution on the Basal side can be removed and washed, and a new solution having the same composition can be added.
  • a Pgp inhibitor can also be added to the solution.
  • the concentration of the substance to be evaluated on the donor side used when calculating the permeability coefficient in the above step (3) can be the concentration initially added, and the shaking before starting pre-incubation and in the above step (2) Concentrations measured by sampling the solution on the Apical side prior to starting .
  • the solution concentration on the Apical side collected before pre-incubation it is preferable to use.
  • the solution concentration on the Apical side collected before pre-incubation it can be measured by the method described in Examples.
  • the substance to be measured when measuring the Caco-2 Papp (cm/sec) of the composition according to this embodiment is the peptide compound contained in the composition.
  • the composition according to this embodiment contains a peptide compound as component (1).
  • the peptide compounds contained in the composition according to this embodiment are (i) a peptide compound containing one or more N-substituted amino acid residues, (ii) a peptide compound having a ClogP of 4 or more and 25 or less, and (iii) ) at least one selected from the group consisting of peptide compounds having a solubility of 10 mg/mL or less at 37° C. and 1 atm in a 50 mM phosphate buffer (pH 6.5).
  • a peptide compound containing one or more N-substituted amino acid residues according to this embodiment is a peptide compound containing one or more N-substituted amino acid residues, as long as it is a peptide compound described above. Specific embodiments can be applied without limitation.
  • Peptide compounds containing one or more N-substituted amino acid residues contain one or more N-substituted amino acid residues, and at least three N-substituted amino acid residues more preferably at least 4 N-substituted amino acid residues, even more preferably at least 5 N-substituted amino acid residues.
  • the N-substituted amino acid residues may be present continuously or discontinuously in the N-substituted cyclic peptide compound.
  • the peptide compound according to the present embodiment which has a solubility of 10 mg/mL or less at 37° C. and 1 atm in 50 mM phosphate buffer (pH 6.5), As long as the solubility at ° C. and 1 atm is 10 mg/mL or less, the above specific embodiments of the peptide compound can be applied without limitation.
  • preferred examples of peptide compounds having all of the above characteristics include compounds 1 to 12 described in the examples below.
  • the composition according to this embodiment contains a surfactant as component (2).
  • the surfactant according to the present embodiment includes (iv) a surfactant having a linear alkylene structure and having 5 or more and 13 or less carbon atoms contained in the alkylene structure, and (v) a carnitine residue. at least one or more selected from the group consisting of surfactants having Only one surfactant may be used, or two or more surfactants may be used in combination. Specific examples of surfactants described below may be used in the form of salts (eg, hydrochlorides, sodium salts).
  • a surfactant according to one embodiment may be a component that promotes emulsification and dispersion of a peptide compound, may be a component that promotes absorption via an intracellular pathway (transcellular pathway), or may be a component that promotes absorption via an intracellular pathway ( It may also be a component that promotes absorption via the paracellular pathway.
  • a surfactant according to one embodiment has a straight-chain alkylene structure, and the number of carbon atoms contained in the straight-chain alkylene structure is 5 or more and 13 or less.
  • the number of carbon atoms is preferably 6 or more, more preferably 8 or more, still more preferably 10 or more, and particularly preferably 11.
  • the number of carbon atoms contained in the linear alkylene structure may be 6 or more and 13 or less, preferably 8 or more and 12 or less, more preferably 10 or more and 12 or less, and particularly preferably 11.
  • the surfactant according to one embodiment is preferably a compound represented by any one of the following general formulas (a1) to (a3).
  • R 1 represents an optionally substituted, saturated or unsaturated, straight-chain alkyl group having 5 to 13 carbon atoms
  • X is sodium or represents potassium
  • Y represents a group represented by the following formula (a4) or a stereoisomer thereof.
  • the unsaturated alkyl group can also be called an unsaturated hydrocarbon group.
  • R 1 is preferably an alkyl group having 5 to 13 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 7 to 12 carbon atoms.
  • An alkyl group having 8 to 12 carbon atoms is more preferable, an alkyl group having 10 to 12 carbon atoms is even more preferable, and an alkyl group having 11 carbon atoms is particularly preferable.
  • formula (a4) indicates a bond.
  • the surfactant according to one embodiment contains a medium-chain fatty acid structure.
  • a medium-chain fatty acid refers to a fatty acid having 6 or more and 12 or less carbon atoms.
  • the number of carbon atoms in the medium-chain fatty acid structure is preferably 8 or more, still more preferably 10 or more, and particularly preferably 12.
  • the surfactant according to one embodiment may be medium-chain fatty acid ester, medium-chain fatty acid sodium, or medium-chain fatty acid potassium.
  • a medium-chain fatty acid ester is a compound in which an ester bond is formed between a carboxy group of a medium-chain fatty acid and a hydroxy group of a hydroxy group-containing compound.
  • medium-chain fatty acids include, but are not limited to, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, and lauric acid.
  • Caprylic acid is more preferred.
  • capric acid and lauric acid more preferably lauric acid.
  • Examples of hydroxy group-containing compounds include, but are not limited to, aliphatic alcohols, polyhydric alcohols, hydroxy group-containing betaine (carnitine, trimethylglycine, proline betaine, etc.).
  • the surfactant according to one embodiment is preferably acylcarnitine, more preferably lauroylcarnitine or carnitine palmitate, still more preferably lauroylcarnitine, and particularly preferably lauroyl-L-carnitine.
  • a surfactant according to one embodiment has a carnitine residue.
  • a surfactant having a carnitine residue may preferably be an acylcarnitine.
  • Acylcarnitine is a compound in which an ester bond is formed between the hydroxy group of carnitine and the carboxy group of a carboxy group-containing compound.
  • Carnitine may be in D-form or L-form.
  • the carboxy group-containing compound may be an organic acid, preferably a medium-chain fatty acid such as a saturated fatty acid or an unsaturated fatty acid, and more preferably a saturated fatty acid.
  • the number of carbon atoms in the medium-chain fatty acid is preferably 6 or more, more preferably 8 or more, even more preferably 10 or more, and particularly preferably 12.
  • the number of carbon atoms in the saturated fatty acid is preferably 6 or more, more preferably 8 or more, still more preferably 10 or more, and particularly preferably 12.
  • saturated fatty acids in the present invention include caproic acid, caprylic acid, capric acid, and lauric acid.
  • the acylcarnitine in the present invention is more preferably lauroylcarnitine or carnitine palmitate, still more preferably lauroylcarnitine, and particularly preferably lauroyl-L-carnitine.
  • the surfactant according to one embodiment may be an anionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant, or a nonionic surfactant. Moreover, it is preferably an anionic surfactant or a cationic surfactant, more preferably a cationic surfactant.
  • anionic surfactants include carboxylates, sulfonates and sulfate salts, preferably sulfonates, and more preferably sodium lauryl sulfate (sodium dodecyl sulfate).
  • a surfactant according to one embodiment is added to the composition according to this embodiment as an isolated component.
  • the composition according to this embodiment may further contain a solubility-improving agent that improves the solubility of the peptide compound.
  • a solubility-improving agent that improves the solubility of the peptide compound.
  • components that improve the solubility of peptide compounds include various oily components, specific polymers that form ASD (Amorphous Solid Dispersion, hereinafter referred to as "ASD") with peptide compounds, and components that adjust pH. be done.
  • ASD Amorphous Solid Dispersion
  • the solubility improver may be used alone or in combination of two or more.
  • oily components include olive oil, almond oil, coconut oil, cacao butter, macadamia nut oil, avocado oil, safflower oil, soybean oil, linseed oil, rapeseed oil, castor oil, palm oil, and high oleic sunflower.
  • Oil high oleic safflower oil, sunflower oil, cottonseed oil, corn oil, sesame oil, peanut oil, apricot kernel oil, kukui nut oil, grape seed oil, pistachio seed oil, sunflower oil, hazelnut oil, jojoba oil, meadowfoam oil, rose Hip Oil, Tricaproin, Tricaprylin, Tricaprin, Tripalmitolein, Triolein, Trilinolein, Trilinolenin, Trieicosenoin, Examples include trierucin.
  • oily component in addition to those listed above, vegetable oils collected from plants, those partially decomposed by hydrolysis treatment thereof, and those separated and refined may be used. Moreover, the thing obtained by synthesize
  • the oily component it is more preferable to use a compound obtained by adding a polyoxyethylene structure to the oily component as a solubility improver.
  • a polyoxyethylene structure is represented by —(CH 2 —CH 2 —O) n —.
  • the average added mole number of ethylene oxide is preferably 2 or more and 100 or less, more preferably 3 or more and 80 or less, further preferably 3 or more and 60 or less, and 3 or more and 50 or less. It is even more preferred to have The average added mole number of ethylene oxide is preferably 5 or more and 40 or less, more preferably 10 or more and 40 or less, further preferably 20 or more and 40 or less, and further preferably 30 or more and 40 or less. more preferred.
  • polyoxyethylene castor oil examples include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and the like.
  • polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester are preferable, and polyoxyethylene castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester are more preferable, and the average number of added moles of ethylene oxide is 30.
  • polyoxyethylene castor oil having an average number of added moles of ethylene oxide of 10 or more and 40 or less, polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene (20) sorbitan mono Oleate (Tween 80) is even more preferred.
  • Specific polymers that form ASD with peptide compounds include polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, copovidone, polyvinyl alcohol, cellulose-based polymers, and methacrylic acid methacrylic acid copolymers.
  • Specific examples include vinyl polymers and copolymers having at least one substituent selected from groups including hydroxyl, alkylacyloxy, and cyclic amide; at least one hydrophilic hydroxyl-containing repeat unit and at least one hydrophobic polyvinyl alcohol; polyvinyl alcohol having at least a portion of the repeating units in non-hydrolyzed (vinyl acetate) form; polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymers; polyvinylpyrrolidone; copovidone; copolymers; polyethylene polyvinyl alcohol copolymers; polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers (also called poloxamers), polyethylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose acetate (HPMCA
  • pH adjusters include lactic acid, succinic acid, gluconic acid, citric acid, citric acid hydrate, trisodium citrate, phosphoric acid, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tartaric acid, malic acid, and ascorbic acid. , fumaric acid, aspartic acid, glutamic acid, glutamic acid hydrochloride, malonic acid, maleic acid, meglumine, arginine, lysine, glycine, sodium carbonate, sodium hydrogen phosphate and the like.
  • the composition according to the present embodiment is a self-emulsifying drug delivery system (hereinafter referred to as "SEDDS"), in which (2) a surfactant and (3) a solubility improver are premixed. It can also contain a state component.
  • SEDDS self-emulsifying drug delivery system
  • composition according to this embodiment contains at least (1) a peptide compound and (2) a surfactant.
  • the content of component (1) and component (2) in the composition according to the present embodiment is as follows: (1) 1 part by mass of the peptide compound, (2) 0.05 parts by mass or more of the surfactant, 0 It may be 0.075 parts by weight or more, 0.1 parts by weight or more, 0.2 parts by weight or more, or 0.3 parts by weight or more.
  • the peptide compound contains two or more kinds of peptide compounds, the above range is for the total amount thereof.
  • the content of component (1) and component (2) in the composition can be measured by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS), liquid chromatography charged particle detector or nuclear magnetic resonance (NMR). can.
  • the content of (2) the surfactant in 100% by volume of the liquid component contained in the composition including the surfactant itself is preferably 0.05% by volume or more, more preferably 0.075% by volume or more, still more preferably 0.1% by volume or more, still more preferably 0.2% by volume or more, and still more preferably 0.3% by volume or more , more preferably 0.5% by volume or more, more preferably 0.8% by volume or more, and still more preferably 1.0% by volume or more.
  • preferably 100% by volume or less preferably 85% by volume or less, even more preferably 50% by volume or less, still more preferably 40% by volume or less, even more preferably 30% by volume or less, even more preferably 20% by volume or less, and further It is preferably 15% by volume or less, more preferably 10% by volume or less.
  • preferably 0.05% by volume or more and 50% by volume or less more preferably 0.3% by volume or more and 30% by volume or less, still more preferably 0.5% by volume or more and 15% by volume or less, still more preferably 0.8% by volume % or more and 10 volume % or less.
  • the solubility improver may be 0.1 parts by mass or more, may be 0.2 parts by mass or more, may be 0.3 parts by mass or more, may be 0.4 parts by mass or more, 0.5 parts by mass or more, 1 part by mass or more, 3 parts by mass or more, 4 parts by mass or more, 5 parts by mass or more, 6 parts by mass or more, and may be 7 parts by mass or more. Also, it may be 100 parts by mass or less, 80 parts by mass or less, 60 parts by mass or less, 40 parts by mass or less, or 20 parts by mass or less.
  • the peptide compound contains two or more kinds of peptide compounds, the above range is for the total amount thereof.
  • (3) the solubility improver accounts for 100% by volume of the liquid component contained in the composition, including the solubility improver itself.
  • the content of is preferably 0.05% by volume or more, more preferably 0.075% by volume or more, still more preferably 0.1% by volume or more, still more preferably 0.2% by volume or more, still more preferably 0.3 % by volume or more, more preferably 0.5% by volume or more, more preferably 1.0% by volume or more.
  • preferably 100% by volume or less preferably 85% by volume or less, even more preferably 50% by volume or less, still more preferably 40% by volume or less, even more preferably 30% by volume or less, even more preferably 20% by volume or less, and further It is preferably 15% by volume or less, more preferably 10% by volume or less.
  • the content of (1) the peptide compound in the composition according to the present embodiment may be appropriately set according to the type of the peptide compound, the application of the composition, and the like.
  • the content of (1) the peptide compound in the composition according to the present embodiment is not limited to this, but is 0.01 mg/mL per 1 mL of the liquid component contained in the composition according to the present embodiment. 0.03 mg/mL to 200 mg/mL, 0.1 mg/mL to 100 mg/mL, 0.3 mg/mL to 50 mg/mL, 1 mg/mL to 25 mg/mL, 3 mg /mL or more and 10 mg/mL or less can be exemplified.
  • composition according to this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Carriers include, for example, saline, buffered saline, water, isotonic aqueous buffers, and combinations thereof.
  • composition according to this embodiment may contain other pharmaceutically acceptable ingredients as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Other ingredients include, for example, stabilizers, preservatives, antioxidants, disintegrants, excipients, binders, fluidizers/lubricants, and the like.
  • stabilizers include phosphatidic acid, ascorbic acid, glycerin, cetanol and the like.
  • antiseptics include ethyl parahydroxybenzoate and propyl parahydroxybenzoate.
  • antioxidants include butyrated hydroxytoluene, butyrated hydroxyanisole, propyl gallate, propyl gallate, and the like.
  • disintegrants examples include carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.
  • excipients include starches such as cornstarch, lactose, glucose, D-mannitol and the like.
  • binders examples include sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose and the like.
  • fluidizing agents/lubricants include light anhydrous silicic acid, hydrated silicic acid dioxide, magnesium stearate, and talc.
  • composition according to this embodiment can be used as a composition for promoting absorption of peptide compounds in order to enhance oral absorption of peptide compounds with low membrane permeability.
  • composition according to the present embodiment can be used as a pharmaceutical composition targeting tough targets such as protein-protein interaction inhibition, agonists, and molecular chaperones, depending on the type of peptide compound used.
  • composition according to this embodiment can be used as a composition for administration to a living body, particularly as a composition for oral administration.
  • Subjects for administration include mammals, specifically mice, rats, rabbits, dogs, monkeys and humans, and in particular can be used for administration to humans. Therefore, the composition according to the invention can be used as a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides therapeutic and/or prophylactic methods comprising administering an effective amount of the composition of the present invention to a subject in need thereof.
  • composition according to this embodiment can be produced by a method comprising the following steps (a) and (b): (a) providing a peptide compound; and (b) mixing a surfactant as an isolated component with said peptide compound.
  • the method for producing a composition according to this embodiment can further include the following step (c): (c) mixing a solubility-enhancing agent with the peptide compound;
  • the peptide compound, surfactant, and solubility improver are each as disclosed herein.
  • Compound 2 was synthesized according to the following scheme.
  • DBU diazabicycloundecene
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate (300 mL), washed twice with hydrochloric acid (1 mol/L, 300 mL), and the resulting aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (300 mL). All organic phases were combined, washed with water (300 mL), washed twice with a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate and water (1:1, 300 mL), and further washed with a mixture of saturated brine and water (1:1). : 1,300 mL), the resulting organic phase was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a solution of DBU in DMF (2 v/v %, 420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and the solution was drained through the frit after shaking for 10 minutes at room temperature.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • a DMF solution (180 ml) of Fmoc-cLeu-OH (35.9 g, 102 mmol) and Oxyma (9.08 g, 63.9 mmol), and a DMF solution of N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) (10 v/v%, 216 mL) were mixed at room temperature and added after 2 minutes to the solid phase reaction vessel obtained above. After shaking the solid phase reaction vessel at 50° C. for 24 hours, the solution was drained through the frit. DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated four more times.
  • DIC N,N'-diisopropylcarbodiimide
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • DMF (420 mL) was added to this solid-phase reaction vessel, shaken at room temperature for 5 minutes, and then the solution was discharged through the frit.
  • a solution of triethylamine hydrochloride (7.03 g, 51.1 mmol) in DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before draining the solution through the frit.
  • DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated one more time.
  • a DMF solution (180 mL) of Fmoc-Ile-OH (36.1 g, 102 mmol) and HOAt (8.69 g, 63.9 mmol) was mixed with a DMF solution (216 mL) of DIC (10 v/v%) and stirred for 2 minutes. After that, it was added to the solid-phase reaction vessel obtained above. The solid phase reaction vessel was shaken at 40°C for 8 hours and then at 30°C for 14 hours. The solution was then drained from the frit. DMF (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated three more times.
  • DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This step of washing the resin with DCM was repeated one more time.
  • Toluene (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This toluene washing step of the resin was repeated one more time.
  • Toluene (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This toluene washing step of the resin was repeated one more time. Additional DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This step of washing the resin with DCM was repeated one more time.
  • This DMF washing step of the resin was repeated four more times. Additional DCM (420 mL) was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DCM washing step of the resin was repeated four more times. The resulting resin was dried under reduced pressure to obtain 80.9 g of resin. Of the resulting resin, 40.4 g (equivalent to 13 mmol in terms of the supported amount of compound 2-b-resin) was transferred to another solid-phase reactor equipped with a filter, and the following reaction was carried out.
  • DBU DBU in DMF (2 v/v%, 210 mL) was added thereto, and the solution was discharged from the frit after shaking at room temperature for 10 minutes.
  • DMF 210 mL was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DMF washing step of the resin was repeated four more times.
  • Additional DCM 210 mL was added to the solid phase reaction vessel and shaken at room temperature for 5 minutes before the solvent was drained through the frit. This DCM washing step of the resin was repeated four more times.
  • TFE 2,2,2-trifluoroethanol
  • DCM 270 mL
  • DIPEA 4.01 mL, 23 mmol
  • the molecular weights of compounds 1 to 12 and cyclosporine A are as follows. Compound 1: 1442.2 g/mol Compound 2: 1456.2 g/mol Compound 3: 1478.2 g/mol Compound 4: 1446.7 g/mol Compound 5: 1398.2 g/mol Compound 6: 1467.9 g/mol Compound 7: 1399.8 g/mol Compound 8: 1454.2 g/mol Compound 9: 1362.1 g/mol Compound 10: 1414.1 g/mol Compound 11: 1577.0 g/mol Compound 12: 1613.4 g/mol Cyclosporin A: 1202.6 g/mol
  • the permeability test was initiated by Each well was shaken at 5% CO 2 , 37° C., 80 rpm, and 180 minutes after the start, a sample on the Basal side was taken, and the permeation amount of the compound was measured by liquid chromatography-mass spectrometry (LC/MS/MS). A permeability coefficient (Caco-2 Papp (cm/sec)) was calculated from the permeation amount, and the results are shown in Table 6.
  • the amount of permeation was measured in the same procedure as above, except that FaSSIF/HBSS buffer (pH 6.5) not containing 5 mM lauroyl-L-carnitine was used. That is, on the Apical side, one of compounds 1 to 12 and FaSSIF/HBSS buffer (pH 6.5) were added. A permeability coefficient was calculated from the measured permeation amount, and the results are shown in Table 6.
  • Tween 80 is more easily metabolized than Cremophor EL, when Tween 80 is used instead of Cremophor EL, Tween 80 is less likely to interact with the peptide compound of the present specification, and a more accurate PK profile can be measured. becomes easier.
  • Example 63 and 64 Preparation of absorption enhancers (63) and (64) was added to tetrahydrofuran to give a solid concentration of 12 wt/vol% to prepare a suspension. This suspension was spray dried to obtain a solid dispersion. This solid dispersion was mixed with sodium lauryl sulfate (manufactured by BASF) or sodium lauryl sulfate and lauroyl-L-carnitine hydrochloride in the ratios shown in Table 9-5, and absorption enhancers (63) and ( 64) was prepared.
  • sodium lauryl sulfate manufactured by BASF
  • sodium lauryl sulfate and lauroyl-L-carnitine hydrochloride in the ratios shown in Table 9-5
  • Example 65 and 66 Preparation of absorption enhancers (65) and (66) Propylene glycol monocaprylate (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) and Cremophor EL (manufactured by BASF) were mixed at the ratios shown in Table 9-6. and oleic acid (manufactured by NOF) were mixed to dissolve compound 3. This solution was encapsulated by a conventional method to prepare an absorption enhancer (65). Also, lauroyl-L-carnitine hydrochloride was encapsulated by a conventional method to obtain capsules of lauroyl-L-carnitine hydrochloride. Absorption enhancer (66) was prepared using a combination of absorption enhancer (65) capsules and lauroyl-L-carnitine hydrochloride capsules. The ratio of each component when combined is as shown in Table 9-6.
  • Rat PK test (30 mg/kg) The blood kinetics after oral administration of the solution formulation (1) prepared in Comparative Example 1 and the absorption enhancement formulations (1) to (3) prepared in Examples 1 to 3 in rats were evaluated. Male rats (WIST, 7 weeks old, manufactured by Japan SLC Co., Ltd.: 3 rats per group) were given the solution preparation (1) prepared in Comparative Example 1, or the absorption enhancement preparation (1) prepared in Examples 1 to 3.
  • Oral administration of any one of ⁇ (3) at a dose of compound 1 of 30 mg / kg, blood up to 24 hours after administration using a heparinized syringe as an anticoagulant, chronologically from the jugular vein was taken at
  • the iv preparation (1) prepared in Production Example 1 was intravenously administered at a dose of 1 mg/kg of compound 1, and the blood up to 24 hours after administration was injected into the neck using a heparinized syringe as an anticoagulant. Samples were collected from a vein over time.
  • Plasma was separated from the blood by centrifugation, and after deproteinization with acetonitrile, the plasma concentration of Compound 1 was measured using an LC/MS/MS apparatus (XEVO TQ-XS, manufactured by WATERS).
  • Figure 1 shows the changes in blood concentration of each formulation.
  • pharmacokinetic parameters were calculated by non-compartmental analysis using analysis software Phoenix WinNonlin 8.2 (manufactured by Certara LP). Table 10 shows the results.
  • AUC plasma concentration-area under the time curve
  • Cmax maximum plasma concentration after oral administration
  • BA bioavailability
  • rBA relative Bioavailability
  • BA was calculated as the ratio (AUCsol/AUCiv or AUCLC/AUCiv) of the AUC (AUCsol) of the solution formulation or the AUC (AUCLC) of the absorption enhancing formulation to the AUC (AUCiv) of the iv formulation when the same compound was administered.
  • rBA was calculated as the ratio (AUCLC/AUCsol) of the AUC (AUCLC) of the absorption-promoting preparation to the AUC (AUCsol) of the solution preparation when the same compound was administered.
  • the AUCs of the groups administered with the absorption-enhancing preparations (1)-(3) of Examples 1-3 were all greater than the AUC of the group administered with the solution preparation (1) of Comparative Example 1.
  • Rat PK test (5 mg/kg) The blood kinetics after oral administration of the solution formulation (2) prepared in Comparative Example 2 and the absorption enhancement formulation (4) prepared in Example 4 to rats were evaluated.
  • Male rats (WIST, 7 weeks old, manufactured by Japan SLC Co., Ltd.: 3 rats per group) were treated with the solution preparation (2) prepared in Comparative Example 2 or the absorption enhancement preparation (4) prepared in Example 4. 1 was orally administered at a dose of 5 mg/kg, and blood was collected over time from the jugular vein using a heparinized syringe as an anticoagulant for up to 24 hours after administration.
  • Rat PK test (5 mg/kg) The blood kinetics after oral administration of the solution formulation (7) prepared in Comparative Example 7 and the absorption enhancement formulation (13) prepared in Example 13 to rats were evaluated in the same manner as in Evaluation Example 4.
  • Table 16 shows the results of pharmacokinetic parameters calculated by the same analysis as in Evaluation Example 4 from the obtained plasma concentration transition.
  • the AUC of the absorption-enhancing formulation (13)-administered group of Example 13 was greater than the AUC of the solution formulation (7)-administered group of Comparative Example 7, and an increase in Cmax was also observed ( Table 16). From this, it was confirmed that by using lauroyl-L-carnitine, a compound with low membrane permeability exhibits higher absorbability than when lauroyl-L-carnitine is not used.
  • Rat PK test (30 mg/kg) The blood kinetics after oral administration of the solution formulation (39) prepared in Comparative Example 39 and the absorption enhancement formulations (49) to (54) prepared in Examples 49 to 54 in rats were evaluated in the same manner as in Evaluation Example 4. evaluated.
  • Table 48 shows the results of pharmacokinetic parameters calculated by the same analysis as in Evaluation Example 4 from the obtained plasma concentration transition. As a result, it was confirmed that the AUC of the absorption enhancer formulations (49) to (54) administration groups of Examples 49 to 54 was greater than the AUC of the solution formulation (39) administration group of Comparative Example 39. An increase was also observed (Table 48).
  • the CV value which indicates the variation in AUC for each individual, was also reduced. From this, it is possible to exhibit sufficiently high absorbency by using a surfactant having a linear alkylene structure and having 5 or more and 13 or less carbon atoms in the alkylene structure as a surfactant. was confirmed. Furthermore, by using lauroyl-L-carnitine, it was confirmed that the compound with low membrane permeability exhibits higher absorbability and suppression of variation in absorbed amount compared to the case where lauroyl-L-carnitine is not used. rice field.
  • lauroyl-L-carnitine suppresses the expression of claudin protein and widens tight junctions (Drug Metab. Pharmacokinet., 26(2): 162170 (2011)), and peptide compounds pass through tight junctions. It is thought that it assists in the uptake into cells as a result.
  • lauroyl-L-carnitine since lauroyl-L-carnitine has a function as a surfactant, it pulls out phospholipids, which are fat-soluble components present in the cell membrane, making the cell membrane surface "sparse” and entering the phospholipid membrane. It is thought that this makes it easier for the peptide compound to pass through the cell membrane.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、下記（１）及び（２）の成分を含む組成物に関する；　（１）下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上であるペプチド化合物；　（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、　（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び　（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物。　（２）下記（ｉｖ）及び（ｖ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上である界面活性剤；　（ｉｖ）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤、及び　（ｖ）カルニチン残基を有する界面活性剤。

Description

ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物
　本発明は、ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物に関する。
　近年、中分子化合物（例えば、分子量５００～２０００ｇ／ｍｏｌ）を用いて、タンパク－タンパク相互作用阻害、アゴニスト、分子シャペロンに代表されるｔｏｕｇｈ　ｔａｒｇｅｔへの創薬を可能とする創薬技術開発が注目を集めている。
　一般的に分子量５００ｇ／ｍｏｌ以上の化合物は、膜透過性が低く、吸収性に課題があると考えられている。中分子化合物の一例であるペプチド化合物も同様である。ペプチド化合物の膜透過性を向上させる工夫として、Ｎ置換アミノ酸残基（例えば、Ｎメチルアミノ酸残基）を構成成分に含むペプチド化合物、環状構造を含むペプチド化合物の創出等が行われている（例えば、特許文献１）。また、ペプチド化合物と界面活性剤を組み合わせて吸収性を改善する工夫もなされている。例えば、特許文献２には、生理的に活性なペプチド剤、少なくとも１つの薬学的に許容可能なｐＨ低下剤、及び活性剤の生物学的利用能を高めるのに有効な少なくとも１つの吸収促進剤を含む、経口送達に適応した完成医薬品が開示されている。
国際公開第２０１３／１００１３２号 特表２００９－５１８４３７号公報
　特許文献２に開示されるようなペプチド化合物と界面活性剤であるラウロイルカルニチン等を組み合わせて吸収性を改善する方法は、ペプチド化合物自体の構造等を変化させる必要がないため、ペプチド化合物の機能（例えば、ターゲットタンパク質との結合性等）に影響が及ぶことを回避できる。一方、下記（１）に記載のペプチド化合物等と界面活性剤とを組み合わせて吸収性を高めた例は、これまで知られていない。
　本発明は、ペプチド化合物の膜透過性及び／又は吸収性が高められた、ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］
　下記（１）及び（２）の成分を含む組成物：
　（１）下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上であるペプチド化合物；
　　（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、
　　（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び
　　（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物、
　（２）下記（ｉｖ）及び（ｖ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上である界面活性剤；
　　（ｉｖ）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤、及び
　　（ｖ）カルニチン残基を有する界面活性剤。
［２］
　（３）溶解性改善剤をさらに含む、［１］に記載の組成物。
［３］
　前記組成物中に含まれる液体成分１００体積％中に占める前記溶解性改善剤の含有量が０．０５体積％以上５０体積％以下である、［２］に記載の組成物。
［４］
　前記組成物中に含まれる液体成分１００体積％中に占める前記溶解性改善剤の含有量が、０．３体積％以上３０体積％以下、好ましくは０．５体積％以上１５体積％以下、より好ましくは０．８体積％以上１０体積％以下である、［２］に記載の組成物。
［５］
　前記溶解性改善剤がポリオキシエチレン構造を含む、［２］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］
　前記溶解性改善剤における酸化エチレンの平均付加モル数が２以上１００以下である、［５］に記載の組成物。
［７］
　前記溶解性改善剤がポリオキシエチレンヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、［２］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］
　前記ペプチド化合物１質量部に対し、前記界面活性剤を０．０５質量部以上３００質量部以下含む、［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］
　前記ペプチド化合物１質量部に対し、前記界面活性剤を０．０７５質量部以上８０質量部以下、好ましくは０．１質量部以上６０質量部以下、より好ましくは０．２質量部以上４０質量部以下、更に好ましくは０．３質量部以上３０質量部以下含む、［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［１０］
　前記Ｎ置換アミノ酸残基の窒素原子上の置換基がＣ１－Ｃ６アルキル基である、［１］～［９］のいずれかに記載の組成物。
［１１］
　前記Ｎ置換アミノ酸残基の窒素原子上の置換基がメチル基及びエチル基からなる群より選ばれる少なくとも１つである、［１０］に記載の組成物。
［１２］
　前記Ｎ置換アミノ酸残基の窒素原子上の置換基がメチル基である、［１０］に記載の組成物。
［１３］
　前記ペプチド化合物が環状ペプチド化合物である、［１］～［１２］のいずれかに記載の組成物。
［１４］
　前記環状ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基数が５以上１５以下である、［１３］に記載の組成物。
［１５］
　前記環状ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基数が６以上１４以下、好ましくは７以上１４以下、より好ましくは８以上１２以下、更に好ましくは９以上１１以下である、［１３］に記載の組成物。
［１６］
　前記ペプチド化合物の分子量が５０００ｇ／ｍｏｌ以下である、［１］～［１５］のいずれかに記載の組成物。
［１７］
　前記ペプチド化合物の分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下である、［１］～［１５］のいずれかに記載の組成物。
［１８］
　前記ペプチド化合物の分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以上である、［１］～［１７］のいずれかに記載の組成物。
［１９］
　前記ペプチド化合物の分子量が１０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは１１００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは１２００ｇ／ｍｏｌ以上である、［１］～［１７］のいずれかに記載の組成物。
［２０］
　前記界面活性剤が下記一般式（ａ１）～（ａ３）のいずれかで表される、［１］～［１９］のいずれかに記載の組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［一般式（ａ１）～（ａ３）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の、直鎖の炭素原子数５以上１３以下のアルキル基を示し、Ｘはナトリウム又はカリウムを示し、Ｙは下記式（ａ４）で表される基又はその立体異性体を示す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式（ａ４）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 は結合手を示す。］
［２１］
　前記Ｒ１が、飽和の、炭素原子数７以上１３以下の直鎖アルキル基である、［２０］に記載の組成物。
［２２］
　前記Ｒ１が、置換基を有しない直鎖アルキル基である、［２０］に記載の組成物。
［２３］
　前記Ｒ１が、炭素原子数８以上１２以下の直鎖アルキル基を示す、［２０］に記載の組成物。
［２４］
　前記Ｒ１が、炭素原子数１０以上１２以下の直鎖アルキル基を示す、［２０］に記載の組成物。
［２５］
　前記界面活性剤が中鎖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸ナトリウム又は中鎖脂肪酸カリウムである、［１］～［２４］のいずれかに記載の組成物。
［２６］
　前記界面活性剤がアシルカルニチンである、［１］～［２５］のいずれかに記載の組成物。
［２７］
　前記界面活性剤がラウロイル－Ｌ－カルニチンである、［１］～［２６］のいずれかに記載の組成物。
［２８］
　前記ペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値が、前記界面活性剤が存在する系において測定された場合、１．０Ｅ－９以上である、［１］～［２７］のいずれかに記載の組成物。
［２９］
　前記ペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値が、前記界面活性剤が存在する系において測定された場合、１．０Ｅ－７以上である、［１］～［２７］のいずれかに記載の組成物。
［３０］
　医薬組成物である、［１］～［２９］のいずれかに記載の組成物。
［３１］
　前記Ｎ置換アミノ酸残基が、非天然のＮ置換アミノ酸残基である、［１］～［３０］のいずれかに記載の組成物。
［３２］
　前記ペプチド化合物のアミノ酸残基数が５以上３０以下である、［１］～［３１］のいずれかに記載の組成物。
［３３］
　前記ペプチド化合物のアミノ酸残基数が７以上２５以下、好ましくは８以上１５以下、より好ましくは９以上１３以下である、［１］～［３１］のいずれかに記載の組成物。
［３４］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数が１．０以上である、［１］～［３３］のいずれかに記載の組成物。
［３５］
　前記界面活性剤がラウロイルカルニチンである、［１］～［３４］のいずれかに記載の組成物。
［３６］
　前記界面活性剤がカチオン界面活性剤である、［１］～［３５］のいずれかに記載の組成物。
［３７］
　前記界面活性剤が単離された成分である、［１］～［３６］のいずれかに記載の組成物。
［３８］
　前記界面活性剤が存在する系において測定された場合の、前記ペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値が、前記界面活性剤を含まない系において測定された場合と比較して、２倍以上である、［１］～［３７］のいずれかに記載の組成物。
［３９］
　前記界面活性剤が存在する系において測定された場合の、前記ペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値が、前記界面活性剤を含まない系において測定された場合と比較して、３倍以上、好ましくは５倍以上、より好ましくは１０倍以上である、［１］～［３７］のいずれかに記載の組成物。
［４０］
　投与用組成物である、［１］～［３９］のいずれかに記載の組成物。
［４１］
　経口投与用組成物である、［１］～［３９］のいずれかに記載の組成物。
［４２］
　ペプチド化合物の吸収促進用組成物である、［１］～［４１］のいずれかに記載の組成物。
［４３］
　前記ペプチド化合物が２以上、好ましくは３以上、より好ましくは４以上、更に好ましくは５以上のＮ置換アミノ酸を含有する、［１］～［４２］のいずれかに記載の組成物。
［４４］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが、６以上２３以下、好ましくは８以上２１以下、より好ましくは９以上２０以下である、［１］～［４３］のいずれかに記載の組成物。
［４５］
　前記ＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数が、１．０以上１．８以下、好ましくは１．１以上１．６以下である、［１］～［４４］のいずれかに記載の組成物。
［４６］
　前記ペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは２．５ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは２ｍｇ／ｍＬ以下である、［１］～［４５］のいずれかに記載の組成物。
［４７］
　前記界面活性剤が、炭素原子数６以上１３以下、好ましくは８以上１２以下、より好ましくは１０以上１２以下、より好ましくは１１の直鎖アルキレン構造を有する、［１］～［４６］のいずれかに記載の組成物。
［４８］
　以下の（ａ）及び（ｂ）の工程を含む、［１］～［４７］に記載の組成物の製造方法：
　（ａ）前記ペプチド化合物を用意する工程、及び
　（ｂ）前記界面活性剤を単離された成分として前記ペプチド化合物と混合する工程。
［４９］
　さらに以下の工程（ｃ）を含む、［４８］に記載の製造方法：
　（ｃ）前記溶解性改善剤を前記ペプチド化合物と混合する工程。
　上述した［１］に記載の組成物は、以下に記載する態様の組成物を包含する。
［１－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、及び
　（２）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤。
［１－２］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが４以上２５以下である、［１－１］に記載の組成物。
［１－３］
　前記ペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である、［１－１］又は［１－２］に記載の組成物。
［１－４］
　前記界面活性剤がカルニチン残基を有する、［１－１］～［１－３］のいずれかに記載の組成物。
［２－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び
　（２）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤。
［２－２］
　前記ペプチド化合物が１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有する、［２－１］に記載の組成物。
［２－３］
　前記ペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である、［２－１］又は［２－２］に記載の組成物。
［２－４］
　前記界面活性剤がカルニチン残基を有する、［２－１］～［２－３］のいずれかに記載の組成物。
［３－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物、及び
　（２）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤。
［３－２］
　前記ペプチド化合物が１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有する、［３－１］に記載の組成物。
［３－３］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが４以上２５以下である、［３－１］又は［３－２］に記載の組成物。
［３－４］
　前記界面活性剤がカルニチン残基を有する、［３－１］～［３－３］のいずれかに記載の組成物。
［４－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、及び
　（２）カルニチン残基を有する界面活性剤。
［４－２］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが４以上２５以下である、［４－１］に記載の組成物。
［４－３］
　前記ペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である、［４－１］又は［４－２］に記載の組成物。
［４－４］
　前記界面活性剤が直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である、［４－１］～［４－３］のいずれかに記載の組成物。
［５－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び
　（２）カルニチン残基を有する界面活性剤。
［５－２］
　前記ペプチド化合物が１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有する、［５－１］に記載の組成物。
［５－３］
　前記ペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である、［５－１］又は［５－２］に記載の組成物。
［５－４］
　前記界面活性剤が直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である、［５－１］～［５－３］のいずれかに記載の組成物。
［６－１］
　以下の成分を含む組成物；
　（１）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物、及び
　（２）カルニチン残基を有する界面活性剤。
［６－２］
　前記ペプチド化合物が１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有する、［６－１］に記載の組成物。
［６－３］
　前記ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが４以上２５以下である、［６－１］又は［６－２］に記載の組成物。
［６－４］
　前記界面活性剤が直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である、［６－１］～［６－３］のいずれかに記載の組成物。
　本発明によれば、ペプチド化合物の膜透過性及び吸収性が高められた、ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物を提供することができる。
化合物１の各製剤の血中濃度推移（ラット、３０ｍｇ／ｋｇ）を示すグラフである。 化合物２の各製剤の血中濃度推移（ラット、３０ｍｇ／ｋｇ）を示すグラフである。 化合物３の各製剤の血中濃度推移（ラット、３０ｍｇ／ｋｇ）を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において「１つ又は複数の」とは、１つ又は２つ以上の数を意味する。「１つ又は複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つ又は複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、及び／又はそれより大きい数が挙げられる。
　本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。
　本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％及び－１０％の値範囲を意味する。
　本発明において、「及び／又は」との用語の意義は、「及び」と「又は」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）Ａ及びＢ、（ｖ）Ａ及びＣ、（ｖｉ）Ｂ及びＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ及びＣ。
　本実施形態に係る組成物は、下記（１）及び（２）の成分を含む。
　（１）下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上であるペプチド化合物；
　　（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、
　　（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び
　　（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物。
　（２）下記（ｉｖ）及び（ｖ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上である界面活性剤；
　　（ｉｖ）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤、及び
　　（ｖ）カルニチン残基を有する界面活性剤。
〔ペプチド化合物〕
　本明細書において、「ペプチド化合物」は、アミノ酸残基がアミド結合又はエステル結合によって連結されるペプチド化合物であれば特に限定されない。ペプチド化合物としては、２以上のアミノ酸残基がアミド結合によって連結したものが好ましい。この場合、デプシペプチドのように主鎖の一部にエステル結合を有していてもよい。ペプチド化合物のアミノ酸残基数は、特に制限はないが、５以上が好ましく、７以上がより好ましく、８以上が更に好ましく、９以上が更により好ましい。ペプチド化合物のアミノ酸残基数はまた、３０以下が好ましく、２５以下がより好ましく、１５以下が更に好ましく、１３以下が更により好ましい。ペプチド化合物のアミノ酸残基数は、例えば、５以上３０以下、７以上２５以下、８以上１５以下、及び９以上１３以下であってもよい。ペプチド化合物は、分岐構造を有していてもよい。
　全ての用語は、その技術分野において一般的に理解される通りの意味で用いられている。各用語の意味は下記に例示される通りであるが、これに限定されない。
　本明細書において、「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体ということがある。）が含まれる。また、本明細書において、「アミノ酸残基」には、天然アミノ酸残基、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）残基が含まれる。
　天然アミノ酸とは、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、及びプロリン（Ｐｒｏ）を指す。
　非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）は特に限定されないが、β－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸（Ｐｒｏを除く。）、α，α－ジ置換アミノ酸、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸等が例示される。本明細書において、非天然のＮ置換アミノ酸は、Ｐｒｏ以外のＮ置換アミノ酸を意味する。
　本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、スピロ結合したシクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基等、又はオキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子等が例示される。一実施形態に係るアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、プロリン、ヒドロキシプロリンのようなイミノ酸もアミノ酸に含まれる。）。
　ハロゲン由来の置換基としては、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、ヨウド（－Ｉ）等が挙げられる。
　Ｏ原子由来の置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）、カルボニルチオ基（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシ（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ等が挙げられる。
　カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル等が挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニル等が挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオ等が挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル等が挙げられる。これらに加えて、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル等が挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノ等が挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成してもよい。
　Ｓ原子由来の置換基として、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）等が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ等が挙げられる。
　スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル等が挙げられる。
　スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル等が挙げられる。
　Ｎ原子由来の置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ’））、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ’Ｒ’’）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ’’’）－ＮＲ’Ｒ’’）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’）等が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ等が挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ’））の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル等の中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成してもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ’Ｒ’’）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノ等が挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ’’’）－ＮＲ’Ｒ’’）の例としては、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、及びこれらが環を形成した基等が挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’）の例としては、Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、及びこれらが環を形成した基等が挙げられる。
　Ｂ原子由来の置換基として、ボリル（－ＢＲ（Ｒ’））、及びジオキシボリル（－Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’））等が挙げられる。これらの２つの置換基Ｒ及びＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択された基、又はこれらが環を形成した基であってもよい。具体的には、環状ボリル基が挙げられ、さらに具体的には、ピナコラートボリル基、ネオペンタンジオラートボリル基、カテコラートボリル基等が挙げられる。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（－ＮＨ２）でも、置換されていてもよい（すなわち、－ＮＨＲ。Ｒは、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基等を示し、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。
　本明細書において、主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を「Ｎ置換アミノ酸」と称する。本明細書における「Ｎ置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ５アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ３アルキルアミノ酸、Ｎ－エチルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸、Ｎ－Ｃ７－Ｃ１４アラルキルアミノ酸、Ｎ－ベンジルアミノ酸、Ｎ－フェネチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書におけるＮ置換アミノ酸の窒素原子上の置換基（上述した－ＮＨＲのＲ）として具体的には、アルキル基（好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基、より好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、より好ましくはＣ１－Ｃ３アルキル基、更に好ましくはエチル基又はメチル基）、Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基、ベンジル基、フェネチル基等が例示される。Ｎ置換アミノ酸の窒素原子上の置換基としては、エチル基又はメチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい（すなわち、Ｎ置換アミノ酸として、Ｎメチルアミノ酸が特に好ましい）。
　本明細書における「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本明細書の「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本実施形態に係るペプチド化合物は、環状ペプチド化合物であってもよい。本明細書において「環状ペプチド化合物」とは、５以上のアミノ酸残基により構成される環状部を有するペプチド化合物であれば特に限定されない。環状ペプチド化合物の環状部を構成するアミノ酸残基数は、５以上１５以下、６以上１５以下、６以上１４以下、７以上１４以下、８以上１４以下、７以上１３以下が好ましく、７以上１２以下、８以上１２以下、８以上１１以下がより好ましく、９以上１１以下が更に好ましく、１０又は１１が特に好ましい。環状部は、アミド結合、炭素－炭素結合形成反応、Ｓ－Ｓ結合、チオエーテル結合、トリアゾール結合等の共有結合を介して形成されることが好ましい。環化は、アミド結合のような炭素－窒素結合による環化、エステル結合及びエーテル結合のような炭素－酸素結合による環化、チオエーテル結合のような炭素－硫黄結合による環化、炭素－炭素結合による環化、又は複素環構築による環化など、どのような形態であってもよい。これらのうちでは、アミド結合及び炭素－炭素結合などの共有結合を介した環化が好ましく、側鎖のカルボキシ基と主鎖のアミノ基によるアミド結合を介した環化がより好ましい。環化に用いられるカルボキシ基及びアミノ基等の位置は、主鎖上のものでも、側鎖上のものでもよく、環化可能な位置にあれば、特に制限されない。
　環状ペプチド化合物は、環状部に加えて、直鎖部を有していてもよい。環状ペプチド化合物のアミノ酸残基数の具体的態様は、上述したペプチド化合物のアミノ酸残基数の具体的態様と同様である。環状ペプチド化合物が直鎖部を有する場合、環状部と直鎖部を合わせたアミノ酸残基数が同範囲に入ることが好ましい。また、環状ペプチド化合物が直鎖部を有する場合、環状部を構成するアミノ酸残基数は、５以上１５以下、６以上１５以下、６以上１４以下、７以上１４以下、８以上１４以下、７以上１３以下が好ましく、７以上１２以下、８以上１１以下がより好ましく、９以上１１以下が更に好ましく、１０又は１１が特に好ましく、直鎖部を構成するアミノ酸残基数は、１以上８以下、１以上７以下、１以上６以下、１以上５以下、１以上４以下であることが好ましく、１以上３以下であることがより好ましい。
　本実施形態に係るペプチド化合物の分子量は、特に限定されるものではないが、例えば、５００ｇ／ｍｏｌ以上、５５０ｇ／ｍｏｌ以上、６００ｇ／ｍｏｌ以上、６５０ｇ／ｍｏｌ以上、７００ｇ／ｍｏｌ以上、７５０ｇ／ｍｏｌ以上、８００ｇ／ｍｏｌ以上、８５０ｇ／ｍｏｌ以上、９００ｇ／ｍｏｌ以上、９５０ｇ／ｍｏｌ以上であってよく、１０００ｇ／ｍｏｌ以上、１１００ｇ／ｍｏｌ以上、１２００ｇ／ｍｏｌ以上、１３００ｇ／ｍｏｌ以上、又は１４００ｇ／ｍｏｌ以上が好ましい。本実施形態に係るペプチド化合物の分子量の上限としては、特に限定されるものではないが、５０００ｇ／ｍｏｌ以下、４０００ｇ／ｍｏｌ以下、３０００ｇ／ｍｏｌ以下、２５００ｇ／ｍｏｌ以下、２０００ｇ／ｍｏｌ以下が好ましい。本明細書における分子量は、化合物分子を構成する原子の原子量の総和（単位：「ｇ／ｍｏｌ」）を意味し、分子構造式に含まれる原子の原子量の総和を算出することで得られる（単位「ｇ／ｍｏｌ」）。本明細書においては分子量の単位を省略することがある。なお、本実施形態に係るペプチド化合物の分子量は、本技術分野において知られているいずれの方法でも測定することができ、好ましくは液体クロマトグラフィーにより測定することができ、より好ましくは実施例に記載の液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により測定することができる。
　本実施形態に係るペプチド化合物は、ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であることが好ましい。ＣｌｏｇＰは、コンピューターで計算した分配係数であり、「ＣＬＯＧＰ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｍａｎｕａｌ　Ｄａｙｌｉｇｈｔ　Ｖｅｒｓｉｏｎ　４．９（リリース日：２０１１年８月１日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ／ｄａｙｈｔｍｌ／ｄｏｃ／ｃｌｏｇｐ／）」に記載の原則に則って求めることができる。ＣｌｏｇＰを計算する方法の一例として、Ｄａｙｌｉｇｈｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，　Ｉｎｃ．のＤａｙｌｉｇｈｔ　Ｖｅｒｓｉｏｎ　４．９５（リリース日：２０１１年８月１日、ＣｌｏｇＰアルゴリズムｖｅｒｓｉｏｎ５．４、データベースｖｅｒｓｉｏｎ２８、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ／ｄａｙｈｔｍｌ／ｄｏｃ／ｒｅｌｅａｓｅ＿ｎｏｔｅｓ／ｉｎｄｅｘ.ｈｔｍｌ）を用いて計算することが挙げられる。
　本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰは、２４以下であることがより好ましく、２３以下であることが更に好ましく、２２以下であることが更により好ましく、２１以下であることが更によりまた好ましく、２０以下であることが特に好ましい。本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰの下限は、５以上であることがより好ましく、６以上であることが更に好ましく、７以上であることが更により好ましく、８以上であることが更によりまた好ましく、１０以上であることが特に好ましい。本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰの範囲として、例えば、５以上２４以下、６以上２３以下、７以上２２以下、８以上２１以下、９以上２０以下、及び１０以上２０以下、１１以上１８以下、１１．２以上１６．１以下が例示される。
　シクロスポリンＡ（ＣｌｏｇＰ：１４．３６）に対する本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰの百分率は、１７４％以下であってよく、１６７％以下であってよく、１６０％以下であってよく、１５３％以下であってよく、１４６％以下であってよく、１３９％以下であってよい。また、２８％以上であってよく、３５％以上であってよく、４２％以上であってよく、４９％以上であってよく、５６％以上であってよく、６３％以上であってよく、７０％以上であってよい。シクロスポリンＡ（ＣｌｏｇＰ：１４．３６）に対する本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰの百分率は、２８％以上１７４％以下であってよく、３５％以上１７４％以下であってよく、４２％以上１６７％以下であってよく、４９％以上１６０％以下であってよく、５６％以上１５３以下であってよく、６３％以上１４６％以下であってよく、７０％以上１３９％以下であってよい。
　したがって、本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰは、ＣｌｏｇＰの値、又はシクロスポリンＡのＣｌｏｇＰに対する百分率で表すことができ、これらは相互に変換して用いることができる。また、本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰは、実施例に記載の化合物４である、下記の構造を有する化合物のＣｌｏｇＰ以上であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本実施形態に係るペプチド化合物は、ＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数が１．０以上であることが好ましい。ここで「アミノ酸残基数」は、ペプチド化合物を構成するアミノ酸残基の総数を意味する。例えば、環状部が１０個のアミノ酸残基からなり、直鎖部が１アミノ酸残基からなる環状ペプチド化合物のアミノ酸残基数は１１である。ＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は、ペプチド化合物のＣｌｏｇＰを該ペプチド化合物に含まれるアミノ酸残基数で除すことにより算出される値である。例えば、ペプチド化合物のＣｌｏｇＰが１４．０で、該ペプチド化合物に含まれるアミノ酸残基数が７のとき、該ペプチド化合物のＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は２．０と計算される。
　本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は、１．１以上であることがより好ましく、１．２以上であることが更に好ましい。本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数の上限は、１．８以下であることが好ましく、１．７以下であることがより好ましく、１．６以下であることが更に好ましく、１．５以下であることが更により好ましい。本実施形態に係るペプチド化合物のＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数の範囲として、例えば、１．０以上１．８以下、１．０以上１．７以下、１．１以上１．６以下、及び１．１以上１．５以下が例示される。
　本実施形態に係るペプチド化合物は、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。本実施形態に係るペプチド化合物の５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度は５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、２．５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、２．０ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、１ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．２５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．１ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．０５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．０２５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．０１ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．００５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．００２５ｍｇ／ｍＬ以下であってよく、０．００１ｍｇ／ｍＬ以下であってよい。なお、「溶解度」は、３７℃、１ａｔｍの条件下での溶解度を意味する。
　溶解度は以下の手順によって測定することができる。
　凍結乾燥した過剰量の化合物粉末に５０ｍＭリン酸緩衝液（ＰＰＢ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ６．５）を添加し、振盪（３７℃、１ａｔｍ、１８００ｒｐｍ、２２～２４時間）後、フィルター濾過し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでろ液の化合物濃度を測定する。測定された化合物濃度から、溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
　本実施形態に係るペプチド化合物は、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ）でクラスＩＶに分類されるペプチド化合物であることが好ましい。ＢＣＳは、医薬品をその溶解性及び吸収率に基づいて４つのクラス（クラスＩ～クラスＩＶ）に分類することで、当該医薬品の消化管吸収特性を予測する指針である。
　ＢＣＳにおける溶解性（Ｄ０：Ｄｏｓｅ　Ｎｕｍｂｅｒ）は、Ｄ０＝１を境界として、Ｄ０≦１のときに溶解性が高い（高い溶解性）と判定され、Ｄ０≧１のときに溶解性が低い（低い溶解性）と判定される。ＢＣＳにおける吸収率（Ｆａ：消化管から吸収される率）は、９０％の吸収率を境界として、Ｆａ≦０．９のときに吸収率が低い（低い吸収率）と判定され、Ｆａ≧０．９のときに吸収率が高い（高い吸収率）と判定される。ＢＣＳのクラスＩ～クラスＩＶは、以下のように定義される。
　クラスＩ：高い溶解性（Ｄ０≦１）かつ高い吸収率（Ｆａ≧０．９）
　クラスＩＩ：低い溶解性（Ｄ０≧１）かつ高い吸収率（Ｆａ≧０．９）
　クラスＩＩＩ：高い溶解性（Ｄ０≦１）かつ低い吸収率（Ｆａ≦０．９）
　クラスＩＶ：低い溶解性（Ｄ０≧１）かつ低い吸収率（Ｆａ≦０．９）
　本実施形態に係るペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値は、本実施形態に係る成分（２）界面活性剤が存在しない系において測定された場合、好ましくは１．０Ｅ－５以下、９．０Ｅ－６以下、８．０Ｅ－６以下、７．０Ｅ－６以下、６．０Ｅ－６以下、５．０Ｅ－６以下、４．０Ｅ－６以下、３．０Ｅ－６以下であり、より好ましくは、２．０Ｅ－６以下、１．８Ｅ－６以下、１．６Ｅ－６以下、１．４Ｅ－６以下、１．２Ｅ－６以下、１．０Ｅ－６以下、９．８Ｅ－７以下、９．６Ｅ－７以下、９．４Ｅ－７以下、９．２Ｅ－７以下、９．０Ｅ－７以下、８．８Ｅ－７以下、８．６Ｅ－７以下、８．４Ｅ－７以下、８．２Ｅ－７以下、８．０Ｅ－７以下、７．８Ｅ－７以下、７．６Ｅ－７以下、７．４Ｅ－７以下、７．２Ｅ－７以下、７．０Ｅ－７以下、６．８Ｅ－７以下、６．６Ｅ－７以下、６．４Ｅ－７以下、６．２Ｅ－７以下、６．０Ｅ－７以下、５．８Ｅ－７以下、５．６Ｅ－７以下、５．４Ｅ－７以下、５．２Ｅ－７以下、５．０Ｅ－７以下、４．８Ｅ－７以下、４．６Ｅ－７以下、４．４Ｅ－７以下、４．２Ｅ－７以下、４．０Ｅ－７以下、３．８Ｅ－７以下、３．６Ｅ－７以下、３．４Ｅ－７以下、３．２Ｅ－７以下、３．０Ｅ－７以下、２．８Ｅ－７以下、２．６Ｅ－７以下、２．４Ｅ－７以下、２．２Ｅ－７以下、２．０Ｅ－７以下、１．８Ｅ－７以下、１．６Ｅ－７以下、１．４Ｅ－７以下、１．２Ｅ－７以下、１．０Ｅ－７以下である。なお、Ｅ－ｎ（ｎは自然数）とは、１０－ｎを意味する（例えば、１．０Ｅ－５＝１．０×１０－５）。
　本実施形態に係るペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値は、本実施形態に係る成分（２）界面活性剤が存在する系において測定された場合、好ましくは、１．０Ｅ－９以上、１．０Ｅ－８以上、２．０Ｅ－８以上、３．０Ｅ－８以上、４．０Ｅ－８以上、５．０Ｅ－８以上、６．０Ｅ－８以上、７．０Ｅ－８以上、８．０Ｅ－８以上、９．０Ｅ－８以上、１．０Ｅ－７以上、１．１Ｅ－７以上、１．２Ｅ－７以上、１．３Ｅ－７以上、１．４Ｅ－７以上、１．５Ｅ－７以上、１．６Ｅ－７以上、１．７Ｅ－７以上、１．８Ｅ－７以上、１．９Ｅ－７以上、２．０Ｅ－７以上である。
　また、本実施形態に係る成分（２）界面活性剤が存在する系において測定された場合の、本実施形態に係るペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値は、成分（２）界面活性剤を含まない系において測定された場合と比較して、好ましくは２倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは５倍以上、さらに好ましくは１０倍以上、さらに好ましくは１５倍以上である。
　Ｃａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値は、細胞膜における膜透過性の指標になる値であり、以下の方法によって測定することができる。
　（１）Ｃａｃｏ－２細胞をプレート（例えば、９６ｗｅｌｌトランスウェル及びＦａｌｃｏｎ（登録商標）９６など）上で３週間培養した後に、Ａｐｉｃａｌ側に評価対象とする組成物と、ＦａＳＳＩＦ／ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ６．５）とを添加し、Ｂａｓａｌ側に４％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を添加する（透過性試験の開始）。
　（２）各ｗｅｌｌは５％ＣＯ２、３７℃、８０ｒｐｍで振盪し、開始１８０分後にＢａｓａｌ側のサンプルを採取し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）でペプチド化合物の透過量を測定する。
　（３）測定された透過量から透過係数（Ｃａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ））を算出する。
　なお、上記測定においては、前記ＦａＳＳＩＦ／ＨＢＳＳ緩衝液及び前記ＨＢＳＳ緩衝液にそれぞれＰｇｐ阻害剤（例えばＺｏｓｑｕｉｄａｒなど）を添加することができる。
　また、上記工程（１）の後、（２）の前に、各ｗｅｌｌを５％ＣＯ２、３７℃、８０ｒｐｍで２０～２４時間静置することによってプレインキュベーションを行うことができる。
　さらに、プレインキュベーションを行った後に、Ｂａｓａｌ側の溶液を除去・洗浄し、同一組成の新たな溶液を添加することができる。当該溶液にもＰｇｐ阻害剤を添加することができる。プレインキュベーションを行う場合は、ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）の代わりに４％ＢＳＡを含むＤＭＥＭ溶液（ｐＨ７．４）を用いることが好ましい。
　また、上記工程（３）で透過係数を計算する際に用いるドナー側評価対象物質の濃度を初期に添加した濃度とすることができる他、プレインキュベーションを開始する前や上記工程（２）で振盪を開始する前にＡｐｉｃａｌ側の溶液を採取して測定した濃度を用いることもできる。特に、プレインキュベーションを行う場合は、プレインキュベーション前までに採取したＡｐｉｃａｌ側の溶液濃度を用いることが好ましい。
　具体的には、実施例に記載の方法により測定することができる。
　このように本実施形態に係る組成物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）を測定する際の測定対象物質は、組成物に含まれるペプチド化合物である。
　本実施形態に係る組成物は、成分（１）として、ペプチド化合物を含む。本実施形態に係る組成物に含まれるペプチド化合物は、（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物からなる群より選択される少なくとも１つ以上である。
　本実施形態に係る（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物は、１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物である限りにおいて、上述したペプチド化合物の具体的態様を制限なく適用できる。
　本実施形態に係る（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物は、１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するものであり、少なくとも３つのＮ置換アミノ酸残基を含むことが好ましく、少なくとも４つのＮ置換アミノ酸残基を含むことがより好ましく、少なくとも５つのＮ置換アミノ酸残基を含むことが更に好ましい。Ｎ置換アミノ酸残基は、Ｎ置換環状ペプチド化合物中に連続して存在していても、不連続に存在していてもよい。
　本実施形態に係る（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物の具体例としては、例えば、後述の実施例に記載の化合物１～化合物１２が挙げられる。
　本実施形態に係る（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物は、ＣｌｏｇＰが４以上２５以下である限りにおいて、上述したペプチド化合物の具体的態様を制限なく適用できる。
　本実施形態に係る（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物は、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である限りにおいて、上述したペプチド化合物の具体的態様を制限なく適用できる。
　本実施形態に係る（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物の具体例としては、例えば、シクロスポリンＡ等を挙げることができる。
　本実施形態において、上記全ての特徴を有するペプチド化合物の好ましい例として、下記実施例に記載の化合物１～１２が挙げられる。
〔界面活性剤〕
　本実施形態に係る組成物は、成分（２）として界面活性剤を含む。本実施形態に係る界面活性剤は、（ｉｖ）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤、及び（ｖ）カルニチン残基を有する界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１つ以上である。界面活性剤は、１種のみであってもよいし、２種以上が併用されてもよい。なお、以下に記載する界面活性剤の具体例は、塩（例えば、塩酸塩、ナトリウム塩）の形態で使用してもよい。
　一実施形態に係る界面活性剤は、ペプチド化合物の乳化、分散を促進する成分であってもよく、細胞内経路（Ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐａｔｈｗａｙ）を介する吸収を促進する成分であってもよく、細胞間経路（Ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐａｔｈｗａｙ）を介する吸収を促進する成分であってもよい。
　一実施形態に係る界面活性剤は、直鎖アルキレン構造を有し、前記直鎖アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である。前記炭素原子数は好ましくは６以上、より好ましくは８以上、さらに好ましくは１０以上、特に好ましくは１１である。前記直鎖アルキレン構造に含まれる炭素原子数としては、６以上１３以下であってよく、８以上１２以下が好ましく、１０以上１２以下がより好ましく、１１が特に好ましい。
　本発明における好ましい界面活性剤の例を、下記に示す（括弧内の数字は直鎖アルキレン構造中の炭素数を表す）。
（ａ）カプロン酸（５）
（ｂ）カプリル酸（７）
（ｃ）カプリン酸（９）
（ｄ）ラウリン酸（１１）
（ｅ）ラウロイルカルニチン（１１）
（ｆ）ラウロイル－Ｌ－カルニチン（１１）
（ｇ）パルミチン酸カルニチン（１５）
　また、一実施形態に係る界面活性剤は、下記一般式（ａ１）～（ａ３）のいずれかで表される化合物であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　一般式（ａ１）～（ａ３）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の、直鎖の炭素原子数５以上１３以下のアルキル基を示し、Ｘはナトリウム又はカリウムを示し、Ｙは下記式（ａ４）で表される基又はその立体異性体を示す。
　なお、不飽和のアルキル基は、不飽和の炭化水素基ということもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　一般式（ａ１）～（ａ３）中、Ｒ１は、炭素原子数５以上１３以下のアルキル基であることが好ましく、炭素原子数７以上１２以下のアルキル基であることがより好ましく、炭素原子数８以上１２以下のアルキル基であることが更に好ましく、炭素原子数１０以上１２以下のアルキル基であることが更により好ましく、炭素原子数が１１のアルキル基であることが特に好ましい。また、直鎖のアルキル基であることが好ましい。また、飽和アルキル基であることが好ましい。また、置換基を有しないアルキル基であることが好ましい。なお、式（ａ４）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 は結合手を示す。
　また、一実施形態に係る界面活性剤は、中鎖脂肪酸構造を含む。中鎖脂肪酸とは、炭素原子数が６以上１２以下の脂肪酸を指す。中鎖脂肪酸構造の炭素原子数は、より好ましくは８以上であり、さらに好ましくは１０以上であり、特に好ましくは１２である。
　また、一実施形態に係る界面活性剤は、中鎖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸ナトリウム又は中鎖脂肪酸カリウムであってよい。中鎖脂肪酸エステルは、中鎖脂肪酸のカルボキシ基とヒドロキシ基含有化合物のヒドロキシ基との間でエステル結合が形成された化合物である。中鎖脂肪酸としては、これに限られるものではないが、例えば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、及びラウリン酸等が挙げられ、中でも、より好ましくはカプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸、さらに好ましくはラウリン酸が例示される。ヒドロキシ基含有化合物としては、これに限られるものではないが、例えば、脂肪族アルコール、多価アルコール、ヒドロキシ基含有ベタイン（カルニチン、トリメチルグリシン及びプロリンベタインなど）等が挙げられる。
　また、一実施形態に係る界面活性剤は、好ましくはアシルカルニチンであり、さらに好ましくはラウロイルカルニチン又はパルミチン酸カルニチンであり、さらに好ましくはラウロイルカルニチンであり、特に好ましくはラウロイル－Ｌ－カルニチンである。
　一実施形態に係る界面活性剤は、カルニチン残基を有する。カルニチン残基を有する界面活性剤は好ましくはアシルカルニチンであってよい。アシルカルニチンは、カルニチンのヒドロキシ基とカルボキシ基含有化合物のカルボキシ基との間でエステル結合が形成された化合物である。カルニチンは、Ｄ体であってもよく、Ｌ体であってもよい。カルボキシ基含有化合物としては、有機酸であってよく、飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸等の中鎖脂肪酸であることが好ましく、飽和脂肪酸であることがより好ましい。中鎖脂肪酸の炭素原子数としては、好ましくは６以上であり、より好ましくは８以上であり、さらに好ましくは１０以上であり、特に好ましくは１２である。飽和脂肪酸の炭素原子数としては、好ましくは６以上であり、より好ましくは８以上であり、さらに好ましくは１０以上であり、特に好ましくは１２である。本発明における飽和脂肪酸として、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、及びラウリン酸が例示される。本発明におけるアシルカルニチンとしては、ラウロイルカルニチン又はパルミチン酸カルニチンがより好ましく、ラウロイルカルニチンがさらに好ましく、ラウロイル－Ｌ－カルニチンが特に好ましい。
　また、一実施形態に係る界面活性剤は、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤であってよい。また、アニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤であることが好ましく、カチオン界面活性剤であることがより好ましい。アニオン界面活性剤としてはカルボン酸塩、スルホン酸塩及び硫酸エステル塩などが挙げられ、好ましくはスルホン酸塩であり、さらに好ましくはラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）である。
　一実施形態に係る界面活性剤は、単離された成分として本実施形態に係る組成物に添加される。
〔溶解性改善剤〕
　本実施形態に係る組成物は、ペプチド化合物の溶解性を改善する溶解性改善剤をさらに含んでいてもよい。ペプチド化合物の溶解性を改善する成分としては、例えば、種々の油性成分、ペプチド化合物とＡＳＤ（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ　Ｓｏｌｉｄ　Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ、以下「ＡＳＤ」という）を形成する特定のポリマー、及びｐＨを調整する成分などが挙げられる。溶解性改善剤は、１種のみであってもよいし、２種以上が併用されてもよい。
　油性成分の好ましい具体例として、例えば、オリーブ油、アーモンド油、ヤシ油、カカオ脂、マカデミアナッツ油、アボカド油、サフラワー油、ダイズ油、アマニ油、ナタネ油、ヒマシ油、パーム油、ハイオレイックヒマワリ油、ハイオレイックサフラワー油、ヒマワリ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油、杏仁油、ククイナッツ油、ぶどう種子油、ピスタチオ種子油、ひまわり油、ヘーゼルナッツ油、ホホバ油、メドウフォーム油、ローズヒップ油、トリカプロイン（Ｔｒｉｃａｐｒｏｉｎ）、トリカプリリン（Ｔｒｉｃａｐｒｙｌｉｎ）、トリカプリン（Ｔｒｉｃａｐｒｉｎ）、トリパルミトレイン（Ｔｒｉｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎ）、トリオレイン（Ｔｒｉｏｌｅｉｎ）、トリリノレイン（Ｔｒｉｌｉｎｏｌｅｉｎ）、トリリノレニン（Ｔｒｉｌｉｎｏｌｅｎｉｎ）、トリエイコセノイン（Ｔｒｉｅｉｃｏｓｅｎｏｉｎ）、トリエルシン（Ｔｒｉｅｒｕｃｉｎ）などを挙げることができる。油性成分としては、上記に挙げたもの以外、植物から採取される植物油、それらの加水分解処理により一部分解させたものや、分離精製したものでもよい。また合成手法により合成して得られたものでもよい。
　油性成分としては、前記油性成分にポリオキシエチレン構造を付加した化合物を溶解性改善剤として用いることがさらに好ましく挙げられる。ポリオキシエチレン構造は、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－で表される。当該化合物において、酸化エチレンの平均付加モル数は、２以上１００以下であることが好ましく、３以上８０以下であることがより好ましく、３以上６０以下であることが更に好ましく、３以上５０以下であることが更により好ましい。また酸化エチレンの平均付加モル数は、５以上４０以下であること好ましく、１０以上４０以下であることがより好ましく、２０以上４０以下であることが更に好ましく、３０以上４０以下であることが更により好ましい。
　ポリオキシエチレン構造を付加した化合物の具体例として、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でもポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、酸化エチレンの平均付加モル数が３０以上４０以下であるポリオキシエチレンヒマシ油、酸化エチレンの平均付加モル数が１０以上４０以下であるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが更に好ましく、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）が更により好ましい。
　また、ペプチド化合物とＡＳＤを形成するような特定のポリマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セルロース系ポリマー、メタクリル酸メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。具体例としては、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環状アミドを含む基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；少なくとも１個の親水性のヒドロキシル含有反復単位と少なくとも１個の疎水性のアルキル－又はアリール含有反復単位のビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；少なくとも非加水分解（酢酸ビニル）形の反復単位の部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；コポビドン；アクリレート及びメタクリル酸コポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）、ポリエレングリコール、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリル酸コポリマーＥ、及びポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。
　また、ｐＨ調整剤の具体例としては、乳酸、コハク酸、グルコン酸、クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸三ナトリウム、リン酸、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン酸塩酸塩、マロン酸、マレイン酸、メグルミン、アルギニン、リシン、グリシン、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
〔自己乳化製剤〕
　本実施形態に係る組成物は、自己乳化型製剤（Ｓｅｌｆ　Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ、以下、「ＳＥＤＤＳ」という）のような、（２）界面活性剤及び（３）溶解性改善剤が予め混合された状態の成分を含むこともできる。
〔組成物〕
　本実施形態に係る組成物は、（１）ペプチド化合物、及び（２）界面活性剤を少なくとも含む。本実施形態に係る組成物中の成分（１）及び成分（２）の含有量としては、（１）ペプチド化合物１質量部に対し、（２）界面活性剤が０．０５質量部以上、０．０７５質量部以上、０．１質量部以上、０．２質量部以上、又は０．３質量部以上であってよい。また、（１）ペプチド化合物１質量部に対し、（２）界面活性剤が３００質量部以下、２００質量部以下、１５０質量部以下、１００質量部以下、８０質量部以下、６０質量部以下、４０質量部以下、又は３０質量部以下であってよい。さらに（１）ペプチド化合物１質量部に対し、（２）界面活性剤の含有量が０．０５質量部以上３００質量部以下、０．０５質量部以上２００質量部以下、０．０５質量部以上１５０質量部以下、０．０５質量部以上１００質量部以下、０．０７５質量部以上８０質量部以下、０．１質量部以上６０質量部以下、０．２質量部以上４０質量部以下、又は０．３質量部以上３０質量部以下であってよい。なお、上記範囲は、（１）ペプチド化合物が２種以上のペプチド化合物を含む場合は、その総量に対するものである。（２）界面活性剤についても同様である。組成物中における成分（１）及び成分（２）の含有量は液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、液体クロマトグラフィー荷電化粒子検出器又は核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）によって測定することができる。
　また、（２）界面活性剤が２５℃において液体である場合は、（２）界面活性剤自身も含めた組成物中に含まれる液体成分１００体積％に占める（２）界面活性剤の含有量は、好ましくは０．０５体積％以上、より好ましくは０．０７５体積％以上、さらに好ましくは０．１体積％以上、さらに好ましくは０．２体積％以上、さらに好ましくは０．３体積％以上、さらに好ましくは０．５体積％以上、さらに好ましくは０．８体積％以上、さらに好ましくは１．０体積％以上である。また、好ましくは１００体積％以下、より好ましくは８５体積％以下、さらに好ましくは５０体積％以下、さらに好ましくは４０体積％以下、さらに好ましくは３０体積％以下、さらに好ましくは２０体積％以下、さらに好ましくは１５体積％以下、さらに好ましくは１０体積％以下である。また、好ましくは０．０５体積％以上５０体積％以下、より好ましくは０．３体積％以上３０体積％以下、さらに好ましくは０．５体積％以上１５体積％以下、さらに好ましくは０．８体積％以上１０体積％以下である。
　本実施形態に係る組成物が（３）溶解性改善剤を含む場合、組成物中の成分（１）及び成分（３）の含有量は、（１）ペプチド化合物１質量部に対し、（３）溶解性改善剤が０．１質量部以上であってよく、０．２質量部以上であってよく、０．３質量部以上であってよく、０．４質量部以上であってよく、０．５質量部以上であってよく、１質量部以上であってよく、３質量部以上であってよく、４質量部以上であってよく、５質量部以上であってよく、６質量部以上であってよく、７質量部以上であってよい。また、１００質量部以下であってよく、８０質量部以下であってよく、６０質量部以下であってよく、４０質量部以下であってよく、２０質量部以下であってよい。なお、上記範囲は、（１）ペプチド化合物が２種以上のペプチド化合物を含む場合は、その総量に対するものである。
　また、（３）溶解性改善剤が２５℃において液体である場合は、（３）溶解性改善剤自身も含めた組成物中に含まれる液体成分１００体積％に占める（３）溶解性改善剤の含有量は、好ましくは０．０５体積％以上、より好ましくは０．０７５体積％以上、さらに好ましくは０．１体積％以上、さらに好ましくは０．２体積％以上、さらに好ましくは０．３体積％以上、さらに好ましくは０．５体積％以上、さらに好ましくは１．０体積％以上である。また、好ましくは１００体積％以下、より好ましくは８５体積％以下、さらに好ましくは５０体積％以下、さらに好ましくは４０体積％以下、さらに好ましくは３０体積％以下、さらに好ましくは２０体積％以下、さらに好ましくは１５体積％以下、さらに好ましくは１０体積％以下である。
　本実施形態に係る組成物中の（１）ペプチド化合物の含有量は、ペプチド化合物の種類、組成物の用途等に応じて適宜設定してよい。本実施形態に係る組成物中の（１）ペプチド化合物の含有量として、これに限られるものではないが、本実施形態に係る組成物中に含まれる液体成分１ｍＬに対して、０．０１ｍｇ／ｍＬ以上３００ｍｇ／ｍＬ以下、０．０３ｍｇ／ｍＬ以上２００ｍｇ／ｍＬ以下、０．１ｍｇ／ｍＬ以上１００ｍｇ／ｍＬ以下、０．３ｍｇ／ｍＬ以上５０ｍｇ／ｍＬ以下、１ｍｇ／ｍＬ以上２５ｍｇ／ｍＬ以下、３ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下を例示できる。
　本実施形態に係る組成物は、医薬として許容され得る担体を含んでいてもよい。担体としては、例えば、食塩水、緩衝食塩水、水、等張水性緩衝液及びそれらの組み合わせが挙げられる。
　本実施形態に係る組成物は、本発明による効果を損なわない範囲において、医薬として許容され得るその他成分を含んでいてもよい。その他成分としては、例えば、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、流動化剤・滑沢剤等が挙げられる。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル等が例示される。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が例示される。賦形剤としては、コンスターチなどのデンプン類、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール等が例示される。結合剤としては、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース等が例示される。流動化剤・滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が例示される。
　本実施形態に係る組成物は、膜透過性の低いペプチド化合物の経口吸収促進を高めるため、ペプチド化合物の吸収促進用組成物として使用し得る。
　また、本実施形態に係る組成物は、使用するペプチド化合物の種類に応じて、例えば、タンパク－タンパク相互作用阻害、アゴニスト、分子シャペロン等のｔｏｕｇｈ　ｔａｒｇｅｔを対象とする医薬組成物として使用し得る。
　さらに、本実施形態に係る組成物は、生体への投与用組成物、特に経口投与用組成物として使用し得る。投与対象としては、哺乳類、具体的にはマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル及びヒトが挙げられ、特にヒトへの投与に使用し得る。したがって、本発明に係る組成物は、医薬用組成物として使用し得る。更に、本発明は、本発明に係る組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、治療及び／又は予防方法を提供する。
〔本実施形態に係る組成物の製造方法〕
　本実施形態に係る組成物は、以下の工程（ａ）及び（ｂ）を含む方法によって製造することができる：
（ａ）ペプチド化合物を用意する工程、および
（ｂ）界面活性剤を単離された成分として前記ペプチド化合物と混合する工程。
　本実施形態に係る組成物の製造方法は、さらに以下の工程（ｃ）を含むことができる：
　（ｃ）溶解性改善剤を前記ペプチド化合物と混合する工程。ペプチド化合物、界面活性剤、及び溶解性改善剤としては、それぞれ本明細書に開示したとおりである。
　以下、本発明の好適な具体的態様を実施例として説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
〔合成例〕環状ペプチド化合物の合成
　表１に示したアミノ酸配列を有する環状ペプチド化合物１～１２（単に化合物１～１２ともいう。）は、国際公開第２０１３／１００１３２号、国際公開第２０１８／２２５８６４号又は国際公開第２０２１／９０８５５号に記載の方法と同様の方法で合成し、最終物を乾燥物として得た。表１中の右端に存在する部位がＣ末端を形成する。また、アミノ酸の略号の説明を表２－１～表２－３に記載した。さらに、化合物１～１２及びシクロスポリンＡの構造式を表３－０～表３－４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　化合物１～１２のより具体的な合成手順を以下に示す。
〔合成例１：化合物２の合成〕
　液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）の測定条件を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　化合物２は、以下のスキームに従って合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（１）化合物ａａ００７－ａの合成
　窒素雰囲気下、室温にて、国際公開第２０２１／０９０８５５号に記載の方法で製造した化合物ａａ０３３－ｂ（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ）（８７．９４ｇ，２１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４３０ｍｌ）溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（３１．９ｇ，２３６ｍｍｏｌ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）（４９．４ｇ，２５８ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。その後、反応液を０℃に冷却し、モルホリン（２０．４４ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、０℃で４５分撹拌した。反応液に水（１８０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。更に水（１８０ｍＬ）を加え、室温にて１０５分攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することで化合物ａａ００７－ａを得た（８６．８３ｇ，収率８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．５７分（分析条件ＳＭＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
（２）化合物２－ａの合成
　国際公開第２０２１／０９０８５５号に記載の方法で製造した化合物ａａ０７９（（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］酢酸）（２２．６ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）とシアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）（１０．６９ｇ，７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０３ｍＬ）溶液に、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１６．８３ｇ，８８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、３０分攪拌して溶液Ａを得た。
　窒素雰囲気下、化合物ａａ００７－ａ（３０ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０３ｍＬ）溶液にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）（９．４５ｍＬ，６２．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下にて加え、５分攪拌した。そこにピリジン塩酸塩（７．９７ｇ，６９ｍｍｏｌ）を加え、５分攪拌した。得られた反応液に溶液ＡとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０．９５ｍＬ，６２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ，３００ｍＬ）で２回洗浄した、得られた水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。すべての有機相を混合し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液（１：１，３００ｍＬ）で２回洗浄し、更に飽和食塩水と水の混合溶液（１：１，３００ｍＬ）で順に洗浄後、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）を加え、濾過にて固形物を取り除いた。得られた溶液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２－ａを得た（２３．８ｇ、収率６１．５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４０．４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
（３）化合物２－ｂの合成
　窒素雰囲気下、室温にて化合物２－ａ（２３．８ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４４５ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、更にフェニルシラン（３．３２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液（１：１，２４０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を水（５０ｍＬ）で抽出した。すべての水相を混合しＤＣＭ（２４０ｍＬ）を加え、そこにリン酸（１３．４４ｍｌ，２３１ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、有機相を分離後、水相をＤＣＭ（２４０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水と水の混合溶液（１：１，２４０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物２－ｂを得た（２１．３５ｇ，収率９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
（４）化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎの合成
　フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．３６ｍｍｏｌ／ｇ，４６．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）をセットし、ＤＣＭ（４６２ｍＬ）を加え、室温にて４５分振盪後、フィルターから溶媒を排出した。反応容器に化合物２－ｂ（２１．３５ｇ，３７ｍｍｏｌ）とメタノール（１１．９６ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０．９ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２３ｍＬ）溶液を加え、室温で６０分振盪し、フィルターから溶液を排出した。続けて、反応容器にメタノール（４４．８５ｍＬ，１．１ｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０．９ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２３ｍＬ）溶液を加え、室温にて９０分振盪し、フィルターから溶液を排出した。反応容器にＤＣＭ（３２３ｍＬ）を加えて５分振盪し、フィルターから溶媒を排出した。このレジンの洗浄操作を更に４回繰り返し、得られたレジンを減圧下乾燥して化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た（５９．１ｇ）。国際公開第２０１３／１００１３２号、国際公開第２０１８／２２５８６４号又は国際公開第２０２１／９０８５５号に記載のレジンの定量法により、担持量を０．４３３ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
（５）化合物２－ｃの合成
　以降のＦｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ（化合物ａａ１３２，国際公開第２０２１／０９０８５５号に記載の方法で製造）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＣｈａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨの伸長は、Ｆｍｏｃ固相合成法により行った。
（５－１）Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨの伸長
　化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎ（０．４３３ｍｍｏｌ／ｇ、５９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をフィルター付きの反応容器に加えた。この固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。この固相反応容器にＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ（３５．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）とＯｘｙｍａ（９．０８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８０ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ溶液（１０ｖ／ｖ％、２１６ｍＬ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を５０℃にて２４時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。
（５－２）Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（１７．２４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）と１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて１７時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。得られたレジンを減圧下乾燥し、６３．１ｇのレジンを得た。
（５－３）Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ（化合物ａａ１３２）の伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。更にこの固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ（化合物ａａ１３２）（２５．７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて２１時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温にて５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。
（５－４）Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ（１５．９１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて３２時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。
（５－５）Ｆｍｏｃ－ＭｅＣｈａ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＣｈａ－ＯＨ（２０．８２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて１２時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。得られたレジンを減圧下乾燥して７２．４ｇのレジンを得た。
（５－６）Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。更にこの固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（１６．５２ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を室温にて混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて２１時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。得られたレジンを減圧下乾燥し、７３．１ｇのレジンを得た。
（５－７）Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。更にこの固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ－ＯＨ（１６．６３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４．３５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＣ（１１．５４ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）を混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を３０℃にて１６時間振盪後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。得られたレジンを減圧下乾燥し、７６．４ｇのレジンを得た。
（５－８）Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。更にこの固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩（７．０３ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４２０ｍＬ）溶液を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
　Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（３６．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．６９ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８０ｍＬ）に、ＤＩＣ（１０ｖ／ｖ％）のＤＭＦ溶液（２１６ｍＬ）を混合し、２分後、上記により得られた固相反応容器に加えた。この固相反応容器を４０℃にて８時間振盪後、３０℃で１４時間振盪した。その後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に３回繰り返した。この固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。更にこの固相反応容器にトルエン（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。
（５－９）Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨの伸長
　上記により得られた固相反応容器にＤＢＵのトルエン溶液（２ｖ／ｖ％、４２０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。
　この固相反応容器にトルエン（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＦｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨ（３７．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｙｍ）（５３．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を加え、３０℃で２時間振盪した。その後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（４２０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。得られたレジンを減圧下乾燥し、８０．９ｇのレジンを得た。得られたレジンのうち４０．４ｇ（化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎの担持量から換算して１３ｍｍｏｌ相当量）を別のフィルター付き固相反応容器に移し、次の反応を行った。
（６）化合物２－ｃの合成（ペプチドのレジンからの切り出し）
　上記により得られたレジンの４０．４ｇ（化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎの担持量から換算して１３ｍｍｏｌ相当量）を含む固相反応容器に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。更にこの固相反応容器にＤＭＦ（２１０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に１回繰り返した。ここにＤＢＵのＤＭＦ溶液（２ｖ／ｖ％、２１０ｍＬ）を添加し、室温で１０分振盪後に溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にＤＭＦ（２１０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＭＦによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。更にこの固相反応容器にＤＣＭ（２１０ｍＬ）を加え、室温で５分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このＤＣＭによるレジンの洗浄工程を更に４回繰り返した。
　上記により得られたレジンを含む固相反応容器に、２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（２７０ｍＬ）とＤＣＭ（２７０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（４．０１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の混合溶液を加え、室温にて２時間振盪した。その後、溶液をフリットから回収した。この固相反応容器にＴＦＥ（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温にて２０分間振盪後、溶液をフリットから回収した。更にこの固相反応容器に、ＴＦＥ（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温にて２０分間振盪後、溶液をフリットから回収した。回収したすべての溶液を混合し、減圧下にて溶媒留去して化合物２－ｃを粗生成物として得た。（１８．９ｇ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
（７）化合物２の合成（ペプチドの環化と精製）
　上記により得られた化合物２－ｃ（９．６ｇ）を酢酸イソプロピル（１２４６ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１．９５９ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）（４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。その後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３５０ｍＬ）と水（３５０ｍＬ）の混合溶液で洗浄後、更に飽和食塩水（７００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して約８ｇの残渣を得た。更に化合物２－ｃ（９．３ｇ）に対しても同様の操作を行い、得られたすべての残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてアセトニトリル（０．１％のギ酸を含む）／水（０．１％のギ酸を含む）を使用）で精製し、粗生成物（８．１ｇ）を得た。得られた粗生成物のうち７．９ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製して化合物２（６．９ｇ、３７％）を得た。得られた化合物２のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表５に記載した。
〔合成例２：化合物１の合成〕
　化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎの合成と同様の方法で製造したジペプチドを担持したレジン（３０ｇ）を原料として、化合物２の合成と類似の合成法により化合物１（６．５３ｇ、５６％）を得た。得られた化合物１のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表５に記載した。
〔合成例３：化合物３の合成〕
　化合物２－ｂ－ｒｅｓｉｎと同じ手法で製造したレジン（１２０ｇ）を原料として、化合物２の合成と類似の合成法により化合物３（２３ｇ、３０．５％）を得た。得られた化合物３のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表５に記載した。
〔合成例４：化合物４～１２の合成〕
　国際公開第２０１３／１００１３２号又は国際公開第２０１８／２２５８６４号に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、下記の基本ルートでペプチドの伸長を行った。すなわち、
　１）Ａｓｐ側鎖のカルボン酸を２－クロロトリチルレジンに担持させたものの、アミノ酸のＮ末からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、
　２）２－クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し過程、
　３）切り出し過程によって２－クロロトリチルレジンから外れて生じたＡｓｐ側鎖のカルボン酸とペプチド鎖Ｎ末端のアミノ基との縮合によるアミド環化、
　４）ペプチド鎖に含まれる側鎖官能基の保護基の脱保護、
　５）ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣによる化合物の精製、の５段階の工程である。
　また、全ての出発物質及び試薬は商業的供給業者から入手、又は公知の方法を用いて合成した。
　以下、化合物４及び５の合成について詳細に説明する。なお、化合物６～１２についても上記ペプチド合成法に従って、合成した。
＜（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ卜キシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸－２－クロロ卜リチルレジン（Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－Ｒｅｓｉｎ）－ｐｙｒｒｏ）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ卜キシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸より、国際公開第２０１３／１００１３２号に記載の方法にて合成した。
＜（Ｓ）－３－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル（メチル）アミノ）－４－オキソ－４－ピロリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－Ｒｅｓｉｎ）－ｐｙｒｒｏ）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ卜キシ）カルボニル（メチル）アミノ）－４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸より、国際公開第２０２１／０９０８５５号に記載の方法にて合成した。
＜化合物４の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ卜キシ）カルボニル）アミノ）－４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸－２－クロロ卜リチルレジン（Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－Ｒｅｓｉｎ）－ｐｙｒｒｏ）（０．４５９ｍｍｏｌ／ｇ，３．２ｇ，１．４６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｎｌ（７－Ｆ２）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｐｈ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（４－Ｔｈｚ）－ＯＨ，及びＦｍｏｃ－Ｄ－ＭｅＡｌａ－ＯＨを用いた、上述のペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬としてＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を使用）、及び環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物４（５７０ｍｇ）を得た。得られた化合物４のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表５に記載した。
＜化合物５の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メ卜キシカルボニル（メチル）アミノ）－４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸－２－クロロ卜リチルレジン（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－Ｒｅｓｉｎ）－ｐｙｒｒｏ）（０．４７０ｍｍｏｌ／ｇ，１．６ｇ，０．７５２ｍｍｏｌ）を用い、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｐｉｃ（２）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３－Ｃｌ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｎＰｒ）－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ，Ｆｍｏｃ－Ｎｌｅ－ＯＨ，及びＦｍｏｃ－Ｄ－ＭｅＡｌａ－ＯＨを用いた、上述のペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬としてＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を使用）、及び環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物５（２７３ｍｇ）を得た。得られた化合物５のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は表５に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　なお、化合物１～１２及びシクロスポリンＡの分子量は以下のとおりである。
　　化合物１：１４４２．２ｇ／ｍｏｌ
　　化合物２：１４５６．２ｇ／ｍｏｌ
　　化合物３：１４７８．２ｇ／ｍｏｌ
　　化合物４：１４４６．７ｇ／ｍｏｌ
　　化合物５：１３９８．２ｇ／ｍｏｌ
　　化合物６：１４６７．９ｇ／ｍｏｌ
　　化合物７：１３９９．８ｇ／ｍｏｌ
　　化合物８：１４５４．２ｇ／ｍｏｌ
　　化合物９：１３６２．１ｇ／ｍｏｌ
　　化合物１０：１４１４．１ｇ／ｍｏｌ
　　化合物１１：１５７７．０ｇ／ｍｏｌ
　　化合物１２：１６１３．４ｇ／ｍｏｌ
　　シクロスポリンＡ：１２０２．６ｇ／ｍｏｌ
　また、化合物１～１２及びシクロスポリンＡにおける、Ｄａｙｌｉｇｈｔ　Ｖｅｒｓｉｏｎ４．９５（Ｄａｙｌｉｇｈｔ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ，　Ｉｎｃ．）により得られたＣｌｏｇＰは以下のとおりである。
　　化合物１：１６．１
　　化合物２：１５．１
　　化合物３：１４．９
　　化合物４：１１．２
　　化合物５：１３．８
　　化合物６：１３．５
　　化合物７：１３．７
　　化合物８：１５．９
　　化合物９：１４．２
　　化合物１０：１３．３
　　化合物１１：１５．１
　　化合物１２：１４．４
　　シクロスポリンＡ：１４．３６
（評価例１）Ｃａｃｏ－２膜透過性評価
　Ｃａｃｏ－２細胞を９６ｗｅｌｌトランスウェル上で３週間培養した後に、Ａｐｉｃａｌ側に化合物１～１２のいずれかを１０μＭと、ラウロイル－Ｌ－カルニチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製又はシノケム・ジャパン（株）社製）５ｍＭを含むＦａＳＳＩＦ／ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ６．５）を添加し、Ｂａｓａｌ側に４％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）を添加することによって透過性試験を開始した。各ｗｅｌｌは５％ＣＯ２、３７℃、８０ｒｐｍで振盪し、開始１８０分後にＢａｓａｌ側のサンプルを採取し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で化合物の透過量を測定した。その透過量から透過係数（Ｃａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ））を算出し、その結果を表６に示した。
　比較例として、５ｍＭラウロイル－Ｌ－カルニチンを含まないＦａＳＳＩＦ／ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ６．５）を使用したこと以外は、上記と同様の手順で透過量を測定した。すなわち、Ａｐｉｃａｌ側には、化合物１～１２のいずれかと、ＦａＳＳＩＦ／ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ６．５）とを添加した。測定した透過量から透過係数を算出し、その結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
（評価例２）溶解性評価
　化合物１～１２の溶解性評価を行った。凍結乾燥した過剰量の化合物粉末に５０ｍＭ　リン酸緩衝液（ＰＰＢ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ、ｐＨ６．５）を添加し、振盪（３７℃、１ａｔｍ、１８００ｒｐｍ、２２～２４時間）後、フィルター濾過し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでろ液の化合物濃度を測定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの測定条件は表７に示した。測定された化合物濃度から、溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出した。結果を表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
〔実施例１〕吸収促進製剤（１）の調製
　化合物１、ラウロイル－Ｌ－カルニチン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製又はシノケム・ジャパン（株）社製）、注射用水（（株）大塚製薬工場製）、ジメチルスルホキシド（和光純薬（株）製）及びクレモフォールＥＬ（一般名：ポリオキシエチレンヒマシ油、酸化エチレンの平均付加モル数３５）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、「Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ　ＥＬ」。以下、特に注釈が無い場合は同じ。）が表９－１の組成となるよう混合、攪拌して吸収促進製剤（１）を調製した。なお、化合物１はジメチルスルホキシドに６０ｍｇ／ｍＬとなるように溶解させた状態で混合した。また、ラウロイル－Ｌ－カルニチン及びクレモフォールＥＬはそれぞれ水溶液として添加し、混合した。
〔実施例２～６２、比較例１～４１及び製造例１～１９〕吸収促進製剤（２）～（６２）、溶液製剤（１）～（４１）及びｉｖ製剤（１）～（１９）の調製
　化合物１～１２、直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤（ラウロイル－Ｌ－カルニチン、ラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、パルミトイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩、又はラウリル硫酸ナトリウム）、注射用水又は生理食塩水（（株）大塚製薬工場製）、ジメチルスルホキシド、クレモフォールＥＬ及びＴｗｅｅｎ８０（ナカライテスク（株）製）が表９－１～表９－４の組成となるよう混合した以外は、実施例１と同様の方法で吸収促進製剤（２）～（６２）、溶液製剤（１）～（４１）及びｉｖ製剤（１）～（１９）を調製した。なお、化合物１～１２は、表９－１～表９－４に示した濃度（ジメチルスルホキシド中化合物濃度）となるようにジメチルスルホキシドに溶解させた状態で混合した。また、実施例８～４８、比較例４～３８及び製造例３～１９においては、前記界面活性剤、クレモフォールＥＬ及びＴｗｅｅｎ８０はそれぞれ水溶液とせず、粉末又は原液のまま添加し、混合した。なお、クレモフォールＥＬと比較してＴｗｅｅｎ８０は代謝されやすいため、クレモフォールＥＬに代えてＴｗｅｅｎ８０を用いた場合、Ｔｗｅｅｎ８０が本願明細書におけるペプチド化合物と相互作用しにくく、より正確なＰＫプロファイルを測定することが容易となる。
〔実施例６３及び６４〕吸収促進剤（６３）及び（６４）の調製
　化合物３及びＨＰＭＣＡＳ（信越化学工業製）を、化合物３及びＨＰＭＣＡＳが表９－５に記載の比率となるように、かつ、固体濃度として１２ｗｔ／ｖｏｌ％となるようにテトラヒドロフランに添加し、懸濁液を調製した。この懸濁液を噴霧乾燥し、固体分散体を得た。この固体分散体を表９－５に記載の比率となるようにラウリル硫酸ナトリウム（ＢＡＳＦ製）、又はラウリル硫酸ナトリウム及びラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩と混合して、吸収促進剤（６３）及び（６４）を調製した。
〔実施例６５及び６６〕吸収促進剤（６５）及び（６６）の調製
　表９－６に記載の比率となるようにモノカプリル酸プロピレングリコール（日光ケミカルズ社製）、クレモフォールＥＬ（ＢＡＳＦ製）及びオレイン酸（ＮＯＦ製）を混合し、化合物３を溶解させた。この溶解液を常法によりカプセル化して吸収促進剤（６５）を調製した。また、ラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩を常法によりカプセル化して、ラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩のカプセルを得た。吸収促進剤（６６）は、吸収促進剤（６５）のカプセルと、ラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩のカプセルとを組み合わせて使用するものとして調製した。組み合わせる際の各成分の比率は、表９－６に記載のとおりである。
　表９－１～表９－６中、（＊１）は、溶媒１ｍＬ中の含有量を示し、（＊２）は、溶媒１００体積％に占める含有量を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
（評価例３）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１で調製した溶液製剤（１）、及び実施例１～３で調製した吸収促進製剤（１）～（３）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価した。雄性ラット（ＷＩＳＴ、７週齢、日本エスエルシー株式会社製：１群３匹）に、比較例１で調製した溶液製剤（１）、又は実施例１～３で調製した吸収促進製剤（１）～（３）のいずれか１つを化合物１が３０ｍｇ／ｋｇとなる用量で経口投与し、投与後２４時間までの血液を抗凝固剤としてヘパリン処理済みの注射筒を用い、頚静脈より経時的に採取した。また製造例１で調製したｉｖ製剤（１）を化合物１が１ｍｇ／ｋｇとなる用量で静脈内投与し、投与後２４時間までの血液を抗凝固剤としてヘパリン処理済みの注射筒を用い、頚静脈より経時的に採取した。血液は遠心分離により血漿を分離し、アセトニトリルによる除タンパク処理後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置（ＸＥＶＯ　ＴＱ－ＸＳ、ＷＡＴＥＲＳ社製）を用いて、化合物１の血漿中濃度を測定した。各製剤の血中濃度推移を図１に示した。また、得られた血漿中濃度推移より、解析ソフトＰｈｏｅｎｉｘ　ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ　８．２（Ｃｅｒｔａｒａ　Ｌ．Ｐ．社製）を用いて、ノンコンパートメント解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１０に示した。
　薬物動態パラメータとして、血漿中濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ；ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、経口投与後の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ；ｎｇ／ｍＬ）、バイオアバイラビリティー（ＢＡ）、及び相対的バイオアバイラビリティー（ｒＢＡ）を算出した。血漿中濃度が定量下限以下の場合は、濃度を０ｎｇ／ｍＬとして扱った。ＡＵＣは投与から２４時間までの値の面積を算出した後、実際の投与溶液中の化合物濃度から投与量が３０ｍｇ／ｋｇとなるように換算した数値を用いた。ＢＡは同一化合物投与時におけるｉｖ製剤のＡＵＣ（ＡＵＣｉｖ）に対する、溶液製剤のＡＵＣ（ＡＵＣｓｏｌ）又は吸収促進製剤のＡＵＣ（ＡＵＣＬＣ）の比（ＡＵＣｓｏｌ／ＡＵＣｉｖ又はＡＵＣＬＣ／ＡＵＣｉｖ）として算出した。ｒＢＡは、同一化合物投与時における溶液製剤のＡＵＣ（ＡＵＣｓｏｌ）に対する、吸収促進製剤のＡＵＣ（ＡＵＣＬＣ）の比（ＡＵＣＬＣ／ＡＵＣｓｏｌ）として算出した。化合物１においては、実施例１～３の吸収促進製剤（１）～（３）投与群のＡＵＣはいずれも、比較例１の溶液製剤（１）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１０）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
（評価例４）ラットＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２で調製した溶液製剤（２）、及び実施例４で調製した吸収促進製剤（４）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価した。雄性ラット（ＷＩＳＴ、７週齢、日本エスエルシー株式会社製：１群３匹）に、比較例２で調製した溶液製剤（２）、又は実施例４で調製した吸収促進製剤（４）を化合物１が５ｍｇ／ｋｇとなる用量で経口投与し、投与後２４時間までの血液を抗凝固剤としてヘパリン処理済みの注射筒を用い、頚静脈より経時的に採取した。血液は遠心分離により血漿を分離し、アセトニトリルによる除タンパク処理後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置（ＸＥＶＯ　ＴＱ－ＸＳ、ＷＡＴＥＲＳ社製）を用いて、化合物１の血漿中濃度を測定した。また、得られた血漿中濃度推移より、解析ソフトＰｈｏｅｎｉｘ　ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ　８．２（Ｃｅｒｔａｒａ　Ｌ．Ｐ．社製）を用いて、ノンコンパートメント解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１１に示した。その結果、実施例４の吸収促進製剤（４）投与群のＡＵＣはいずれも、比較例２の溶液製剤（２）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認された（表１１）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
（評価例５）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３で調製した溶液製剤（３）、及び実施例５～７で調製した吸収促進製剤（５）～（７）のラットにおける経口投与後及び製造例２で調製したｉｖ製剤（２）の静脈内投与後の血中動態を評価例３と同様の方法で評価した。各製剤の血中濃度推移を図２に示した。また、得られた血漿中濃度推移より、評価例３と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１２に示した。その結果、実施例５～７の吸収促進製剤（５）～（７）投与群のＡＵＣはいずれも、比較例３の溶液製剤（３）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１２）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
（評価例６）ラットＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例４で調製した溶液製剤（４）、及び実施例８で調製した吸収促進製剤（８）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１３に示した。その結果、実施例８の吸収促進製剤（８）投与群のＡＵＣはいずれも、比較例４の溶液製剤（４）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１３）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
（評価例７）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例５で調製した溶液製剤（５）、及び実施例９～１１で調製した吸収促進製剤（９）～（１１）のラットにおける経口投与後及び製造例３で調製したｉｖ製剤（３）の静脈内投与後の血中動態を評価例３と同様の方法で評価した。各製剤の血中濃度推移を図３に示した。得られた血漿中濃度推移より、評価例３と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１４に示した。その結果、実施例９～１１の吸収促進製剤（９）～（１１）投与群のＡＵＣはいずれも、比較例５の溶液製剤（５）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１４）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
（評価例８）ラットＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例６で調製した溶液製剤（６）、及び実施例１２で調製した吸収促進製剤（１２）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１５に示した。その結果、実施例１２の吸収促進製剤（１２）投与群のＡＵＣは、比較例６の溶液製剤（６）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１５）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
（評価例９）ラットＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例７で調製した溶液製剤（７）、及び実施例１３で調製した吸収促進製剤（１３）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１６に示した。その結果、実施例１３の吸収促進製剤（１３）投与群のＡＵＣは、比較例７の溶液製剤（７）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１６）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
（評価例１０）ラットＰＫ試験（６０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例８で調製した溶液製剤（８）、及び実施例１４で調製した吸収促進製剤（１４）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１７に示した。その結果、実施例１４の吸収促進製剤（１４）投与群のＡＵＣは、比較例８の溶液製剤（８）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表１７）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
（評価例１１）ラットＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例９で調製した溶液製剤（９）、及び実施例１５で調製した吸収促進製剤（１５）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１８に示した。その結果、実施例１５の吸収促進製剤（１５）投与群のＡＵＣは、比較例９の溶液製剤（９）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表１８）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
（評価例１２）ラットＰＫ試験（６０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１０で調製した溶液製剤（１０）、及び実施例１６で調製した吸収促進製剤（１６）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表１９に示した。その結果、実施例１６の吸収促進製剤（１６）投与群のＡＵＣは、比較例１０の溶液製剤（１０）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表１９）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
（評価例１３）サルＰＫ試験（１ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１１で調製した溶液製剤（１１）、及び実施例１７で調製した吸収促進製剤（１７）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２０に示した。その結果、実施例１７の吸収促進製剤（１７）投与群のＡＵＣは、比較例１１の溶液製剤（１１）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２０）。また、各個体のＡＵＣのばらつきを示すＣＶ（ＡＵＣの標準偏差／ＡＵＣの平均値）の値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
（評価例１４）サルＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１２で調製した溶液製剤（１２）、及び実施例１８～１９で調製した吸収促進製剤（１８）～（１９）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２１に示した。その結果、実施例１８～１９の吸収促進製剤（１８）～（１９）投与群のＡＵＣは、比較例１２の溶液製剤（１２）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２１）。また、ＣＶの値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
（評価例１５）サルＰＫ試験（１ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１３で調製した溶液製剤（１３）、及び実施例２０で調製した吸収促進製剤（２０）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２２に示した。その結果、実施例２０の吸収促進製剤（２０）投与群のＡＵＣは、比較例１３の溶液製剤（１３）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２２）。また、ＣＶの値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
（評価例１６）サルＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１４で調製した溶液製剤（１４）、及び実施例２１で調製した吸収促進製剤（２１）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２３に示した。その結果、実施例２１の吸収促進製剤（２１）投与群のＡＵＣは、比較例１４の溶液製剤（１４）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２３）。また、ＣＶの値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
（評価例１７）サルＰＫ試験（１５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１５で調製した溶液製剤（１５）、及び実施例２２～２３で調製した吸収促進製剤（２２）～（２３）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２４に示した。その結果、実施例２２～２３の吸収促進製剤（２２）～（２３）投与群のＡＵＣは、比較例１５の溶液製剤（１５）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２４）。また、ＣＶの値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
（評価例１８）サルＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１６で調製した溶液製剤（１６）、及び実施例２４～２６で調製した吸収促進製剤（２４）～（２６）のサルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２５に示した。その結果、実施例２４～２６の吸収促進製剤（２４）～（２６）投与群のＡＵＣは、比較例１６の溶液製剤（１６）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、ＢＡの増加も認められた（表２５）。また、ＣＶの値も低減していた。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
（評価例１９）マウスＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１７で調製した溶液製剤（１７）、及び実施例２７で調製した吸収促進製剤（２７）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２６に示した。その結果、実施例２７の吸収促進製剤（２７）投与群のＡＵＣは、比較例１７の溶液製剤（１７）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表２６）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
（評価例２０）マウスＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１８で調製した溶液製剤（１８）、及び実施例２８で調製した吸収促進製剤（２８）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２７に示した。その結果、実施例２８の吸収促進製剤（２８）投与群のＡＵＣは、比較例１８の溶液製剤（１８）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２７）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
（評価例２１）マウスＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　比較例１９で調製した溶液製剤（１９）、及び実施例２９で調製した吸収促進製剤（２９）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２８に示した。その結果、実施例２９の吸収促進製剤（２９）投与群のＡＵＣは、比較例１９の溶液製剤（１９）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表２８）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
（評価例２２）マウスＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２０で調製した溶液製剤（２０）、及び実施例３０で調製した吸収促進製剤（３０）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表２９に示した。その結果、実施例３０の吸収促進製剤（３０）投与群のＡＵＣは、比較例２０の溶液製剤（２０）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表２９）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
（評価例２３）マウスＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２１で調製した溶液製剤（２１）、及び実施例３１で調製した吸収促進製剤（３１）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３０に示した。その結果、実施例３１の吸収促進製剤（３１）投与群のＡＵＣは、比較例２１の溶液製剤（２１）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表３０）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
（評価例２４）マウスＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２２で調製した溶液製剤（２２）、及び実施例３２で調製した吸収促進製剤（３２）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３１に示した。その結果、実施例３２の吸収促進製剤（３２）投与群のＡＵＣは、比較例２２の溶液製剤（２２）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３１）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
（評価例２５）マウスＰＫ試験（１０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２３で調製した溶液製剤（２３）、及び実施例３３で調製した吸収促進製剤（３３）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３２に示した。その結果、実施例３３の吸収促進製剤（３３）投与群のＡＵＣは、比較例２３の溶液製剤（２３）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３２）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
（評価例２６）マウスＰＫ試験（１００ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２４で調製した溶液製剤（２４）、及び実施例３４で調製した吸収促進製剤（３４）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３３に示した。その結果、実施例３４の吸収促進製剤（３４）投与群のＡＵＣは、比較例２４の溶液製剤（２４）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３３）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
（評価例２７）マウスＰＫ試験（１０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２５で調製した溶液製剤（２５）、及び実施例３５で調製した吸収促進製剤（３５）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３４に示した。その結果、実施例３５の吸収促進製剤（３５）投与群のＡＵＣは、比較例２５の溶液製剤（２５）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表３４）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
（評価例２８）マウスＰＫ試験（１００ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２６で調製した溶液製剤（２６）、及び実施例３６で調製した吸収促進製剤（３６）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３５に示した。その結果、実施例３６の吸収促進製剤（３６）投与群のＡＵＣは、比較例２６の溶液製剤（２６）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３５）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
（評価例２９）マウスＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２７で調製した溶液製剤（２７）、及び実施例３７で調製した吸収促進製剤（３７）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３６に示した。その結果、実施例３７の吸収促進製剤（３７）投与群のＡＵＣは、比較例２７の溶液製剤（２７）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表３６）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
（評価例３０）マウスＰＫ試験（５０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２８で調製した溶液製剤（２８）、及び実施例３８で調製した吸収促進製剤（３８）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３７に示した。その結果、実施例３８の吸収促進製剤（３８）投与群のＡＵＣは、比較例２８の溶液製剤（２８）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３７）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
（評価例３１）マウスＰＫ試験（９０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例２９で調製した溶液製剤（２９）、及び実施例３９で調製した吸収促進製剤（３９）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３８に示した。その結果、実施例３９の吸収促進製剤（３９）投与群のＡＵＣは、比較例２９の溶液製剤（２９）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表３８）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
（評価例３２）マウスＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３０で調製した溶液製剤（３０）、及び実施例４０で調製した吸収促進製剤（４０）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表３９に示した。その結果、実施例４０の吸収促進製剤（４０）投与群のＡＵＣは、比較例３０の溶液製剤（３０）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表３９）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
（評価例３３）マウスＰＫ試験（１２ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３１で調製した溶液製剤（３１）、及び実施例４１で調製した吸収促進製剤（４１）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４０に示した。その結果、実施例４１の吸収促進製剤（４１）投与群のＡＵＣは、比較例３１の溶液製剤（３１）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表４０）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
（評価例３４）マウスＰＫ試験（１２０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３２で調製した溶液製剤（３２）、及び実施例４２で調製した吸収促進製剤（４２）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４１に示した。その結果、実施例４２の吸収促進製剤（４２）投与群のＡＵＣは、比較例３２の溶液製剤（３２）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４１）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
（評価例３５）マウスＰＫ試験（１２ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３３で調製した溶液製剤（３３）、及び実施例４３で調製した吸収促進製剤（４３）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４２に示した。その結果、実施例４３の吸収促進製剤（４３）投与群のＡＵＣは、比較例３３の溶液製剤（３３）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４２）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
（評価例３６）マウスＰＫ試験（１２０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３４で調製した溶液製剤（３４）、及び実施例４４で調製した吸収促進製剤（４４）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４３に示した。その結果、実施例４４の吸収促進製剤（４４）投与群のＡＵＣは、比較例３４の溶液製剤（３４）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４３）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
（評価例３７）マウスＰＫ試験（５ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３５で調製した溶液製剤（３５）、及び実施例４５で調製した吸収促進製剤（４５）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４４に示した。その結果、実施例４５の吸収促進製剤（４５）投与群のＡＵＣは、比較例３５の溶液製剤（３５）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４４）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
（評価例３８）マウスＰＫ試験（５０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３６で調製した溶液製剤（３６）、及び実施例４６で調製した吸収促進製剤（４６）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４５に示した。その結果、実施例４６の吸収促進製剤（４６）投与群のＡＵＣは、比較例３６の溶液製剤（３６）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４５）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
（評価例３９）マウスＰＫ試験（８ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３７で調製した溶液製剤（３７）、及び実施例４７で調製した吸収促進製剤（４７）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４６に示した。その結果、実施例４７の吸収促進製剤（４７）投与群のＡＵＣは、比較例３７の溶液製剤（３７）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４６）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
（評価例４０）マウスＰＫ試験（８０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３８で調製した溶液製剤（３８）、及び実施例４８で調製した吸収促進製剤（４８）のマウスにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４７に示した。その結果、実施例４８の吸収促進製剤（４８）投与群のＡＵＣは、比較例３８の溶液製剤（３８）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡの増加も認められた（表４７）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
（評価例４１）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例３９で調製した溶液製剤（３９）、及び実施例４９～５４で調製した吸収促進製剤（４９）～（５４）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４８に示した。その結果、実施例４９～５４の吸収促進製剤（４９）～（５４）投与群のＡＵＣは、比較例３９の溶液製剤（３９）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表４８）。このことから、界面活性剤として、直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤を用いることで、これらの界面活性剤を用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。これらの界面活性剤の中でも特にラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、特に高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
（評価例４２）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例４０で調製した溶液製剤（４０）、及び実施例５５～６０で調製した吸収促進製剤（５５）～（６０）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表４９に示した。その結果、実施例５５～６０の吸収促進製剤（５５）～（６０）投与群のＡＵＣは、比較例４０の溶液製剤（４０）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの値も同等又はそれ以上となった（表４９）。このことから、界面活性剤として、直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤を用いることで、これらの界面活性剤を用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。これらの界面活性剤の中でも特にラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、特に高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
（評価例４３）ラットＰＫ試験（３０ｍｇ／ｋｇ）
　比較例４１で調製した溶液製剤（４１）、及び実施例６１～６２で調製した吸収促進製剤（６１）～（６２）のラットにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表５０に示した。その結果、実施例６１～６２の吸収促進製剤（６１）～（６２）投与群のＡＵＣは、比較例４１の溶液製剤（４１）投与群のＡＵＣよりも大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘの増加も認められた（表５０）。このことから、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、高い吸収性を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
（評価例４４）サルＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　実施例６３～６４で調製した吸収促進製剤（６３）～（６４）をそれぞれ別のカプセルに入れ、サルにおける経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表５１に示した。その結果、実施例６３の吸収促進剤（６３）投与群においては、充分なＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＢＡが確認された。さらに、実施例６４の吸収促進製剤（６４）投与群のＡＵＣは、実施例６３の吸収促進剤（６３）投与群のＡＵＣよりもさらに大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡのさらなる増加も認められた（表５１）。また、各個体のＡＵＣのばらつきを示すＣＶの値も低減していた。このことから、界面活性剤として、直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤を用いることで、充分に高い吸収性を示すことが確認された。さらにラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、さらに高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
（評価例４５）サルＰＫ試験（３ｍｇ／ｋｇ）
　実施例６５で調製した吸収促進製剤（６５）が入ったカプセルを２つ用意し、実施例６５の評価においては、当該カプセル１つのみをサルに経口投与し、実施例６６の評価においては、当該カプセル１つ及びラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩が入ったカプセル１つの合計２つを同時にサルに経口投与し、経口投与後の血中動態を評価例４と同様の方法で評価した。なお、実施例６６の評価における吸収促進剤（６５）及びラウロイル－Ｌ－カルニチン塩酸塩の合計重量３ｍｇにおける各成分の比率は表９－６に示した通りである。得られた血漿中濃度推移より、評価例４と同様の解析により薬物動態パラメータを算出した結果を表５２に示した。その結果、実施例６５の吸収促進剤（６５）投与群においては、充分なＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＢＡが確認された。さらに、実施例６６の吸収促進製剤（６６）投与群のＡＵＣは、実施例６５の吸収促進剤（６５）投与群のＡＵＣよりもさらに大きいことが確認されたうえ、Ｃｍａｘ及びＢＡのさらなる増加も認められた（表５２）。また、各個体のＡＵＣのばらつきを示すＣＶの値も低減していた。このことから、界面活性剤として、直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤を用いることで、充分に高い吸収性を示すことが確認された。さらにラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いることで、低膜透過性の化合物が、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを用いない場合と比較して、さらに高い吸収性及び吸収量のバラつきの抑制を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
　ペプチド化合物の吸収性がラウロイル－Ｌ－カルニチンの添加により向上する理由については定かではないが、タイトジャンクションを広げる細胞間経路（Ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐａｔｈｗａｙ）を介する吸収の促進、及び細胞膜の流動性を向上させる細胞内経路（Ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐａｔｈｗａｙ）を介する吸収の促進の両面から吸収性を向上させているものと推測される。
　すなわち、ラウロイル－Ｌ－カルニチンはクローディンタンパクの発現を抑えてタイトジャンクションを広げるとの報告があり（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２６（２）：１６２１７０（２０１１））、ペプチド化合物がタイトジャンクションを通過して細胞内に取り込まれるよう補助していると考えらえる。また、ラウロイル－Ｌ－カルニチンは界面活性剤としての機能を有することから、細胞膜中に存在する脂溶性成分であるリン脂質を引き抜き、細胞膜表面を「疎」な状態としたり、リン脂質膜に入り込むことでペプチド化合物が細胞膜を通過しやすくしているとも考えらえる。
　しかしながら、ラウロイル－Ｌ－カルニチンを他のペプチドに添加しても、バイオアベイラビリティは一桁％程度に留まることが知られているのに対し（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１９，１１（１），４１）、本実施例で示す通り、本発明に係るペプチド化合物にラウロイル－Ｌ－カルニチンを添加した場合、そのバイオアベイラビリティは数十％程度の幅で大きく向上している。このことから、本発明に係るペプチド化合物と本発明に係る界面活性剤の組み合わせが、ペプチド化合物の膜透過性及び吸収性について特別顕著な効果を発現していることが分かる。また、現時点では見いだされていない、上述した以外の特別な作用機序が働いている可能性もある。同様に、ペプチド化合物の吸収量のバラつきがラウロイル－Ｌ－カルニチンの添加により抑制されていることから、本発明におけるペプチド化合物とラウロイル－Ｌ－カルニチンとを併用することで従来技術から見て異質な効果が得られていることが分かる。

Claims (15)

  1. 　下記（１）及び（２）の成分を含む組成物：
    　（１）下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上であるペプチド化合物；
    　　（ｉ）１つ又は複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物、
    　　（ｉｉ）ＣｌｏｇＰが４以上２５以下であるペプチド化合物、及び
    　　（ｉｉｉ）５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）への３７℃、１ａｔｍにおける溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下であるペプチド化合物、
    　（２）下記（ｉｖ）及び（ｖ）からなる群より選択される少なくとも１つ以上である界面活性剤；
    　　（ｉｖ）直鎖アルキレン構造を有し、前記アルキレン構造中に含まれる炭素原子数が５以上１３以下である界面活性剤、及び
    　　（ｖ）カルニチン残基を有する界面活性剤。
  2. 　（３）溶解性改善剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記組成物中に含まれる液体成分１００体積％中に占める前記溶解性改善剤の含有量が０．０５体積％以上５０体積％以下である、請求項２に記載の組成物。
  4. 　前記溶解性改善剤がポリオキシエチレン構造を含む、請求項２又は３に記載の組成物。
  5. 　前記溶解性改善剤がポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　前記ペプチド化合物１質量部に対し、前記界面活性剤を０．０５質量部以上３００質量部以下含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記Ｎ置換アミノ酸残基の窒素原子上の置換基がＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　前記ペプチド化合物が環状ペプチド化合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　前記ペプチド化合物の分子量が５０００ｇ／ｍｏｌ以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　前記界面活性剤が下記一般式（ａ１）～（ａ３）のいずれかで表される、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［一般式（ａ１）～（ａ３）中、Ｒ１は置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の、直鎖の炭素原子数５以上１３以下のアルキル基を示し、Ｘはナトリウム又はカリウムを示し、Ｙは下記式（ａ４）で表される基又はその立体異性体を示す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（ａ４）中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     は結合手を示す。］
  11. 　前記界面活性剤が中鎖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸ナトリウム又は中鎖脂肪酸カリウムである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　前記界面活性剤がアシルカルニチンである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　前記界面活性剤がラウロイル－Ｌ－カルニチンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　前記ペプチド化合物のＣａｃｏ－２　Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ）の値が、前記界面活性剤が存在する系において測定された場合、１．０Ｅ－９以上である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 　医薬組成物である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
PCT/JP2022/038128 2021-10-13 2022-10-12 ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物 Ceased WO2023063376A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/699,488 US20250302912A1 (en) 2021-10-13 2022-10-12 Composition including peptide compound and surfactant
CN202280068256.9A CN118176012A (zh) 2021-10-13 2022-10-12 包含肽化合物和表面活性剂的组合物
KR1020247015265A KR20240070705A (ko) 2021-10-13 2022-10-12 펩타이드 화합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물
JP2023554597A JPWO2023063376A1 (ja) 2021-10-13 2022-10-12
JP2024519189A JPWO2023214509A1 (ja) 2022-05-02 2023-04-19
US18/851,191 US20250186542A1 (en) 2022-05-02 2023-04-19 Composition containing peptide compound for use with surfactant
TW112114636A TW202406566A (zh) 2022-05-02 2023-04-19 包含用於與界面活性劑結合使用之胜肽化合物的組合物
CN202380013956.2A CN118354782A (zh) 2022-05-02 2023-04-19 用于与表面活性剂联用的包含肽化合物的组合物
PCT/JP2023/015658 WO2023214509A1 (ja) 2022-05-02 2023-04-19 界面活性剤と併用するためのペプチド化合物を含む組成物
KR1020247018318A KR20250002095A (ko) 2022-05-02 2023-04-19 계면활성제와 병용하기 위한 펩타이드 화합물을 포함하는 조성물
EP23799441.3A EP4406546A4 (en) 2022-05-02 2023-04-19 COMPOSITION CONTAINING A PEPTIDE COMPOUND FOR USE WITH A SURFACTANT
PCT/JP2023/036892 WO2024080308A1 (ja) 2022-10-12 2023-10-11 ペプチド、界面活性剤及びポリマーを含む組成物
CN202380071490.1A CN120091828A (zh) 2022-10-12 2023-10-11 含有肽、表面活性剂和聚合物的组合物
JP2024551721A JPWO2024080308A1 (ja) 2022-10-12 2023-10-11
EP23877311.3A EP4582092A4 (en) 2022-10-12 2023-10-11 COMPOSITION CONTAINING A PEPTIDE, A SURFACTANT AND A POLYMER
TW112138775A TW202428307A (zh) 2022-10-12 2023-10-11 包含胜肽、界面活性劑及聚合物的組成物

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021167912 2021-10-13
JP2021-167912 2021-10-13
JP2022075833 2022-05-02
JP2022-075833 2022-05-02
EP22192611.6 2022-08-29
EP22192611 2022-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023063376A1 true WO2023063376A1 (ja) 2023-04-20

Family

ID=83546822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/038128 Ceased WO2023063376A1 (ja) 2021-10-13 2022-10-12 ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20250302912A1 (ja)
EP (2) EP4609875A3 (ja)
JP (1) JPWO2023063376A1 (ja)
KR (1) KR20240070705A (ja)
DK (1) DK4166133T3 (ja)
TW (1) TW202330014A (ja)
WO (1) WO2023063376A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024219446A1 (ja) * 2023-04-19 2024-10-24 中外製薬株式会社 環状ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物
US12415835B2 (en) 2011-12-28 2025-09-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
WO2026004834A1 (ja) 2024-06-25 2026-01-02 中外製薬株式会社 固体分散体、及びそれを含む組成物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202428307A (zh) * 2022-10-12 2024-07-16 日商中外製藥股份有限公司 包含胜肽、界面活性劑及聚合物的組成物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518437A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 ユニジーン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 速効性経口ペプチド医薬品
JP2014518213A (ja) * 2011-06-14 2014-07-28 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド 芳香族カチオン性ペプチド及びその使用
JP2015529684A (ja) * 2012-09-17 2015-10-08 タリックス ファーマシューティカルズ リミテッド アンジオテンシンの経口製剤
WO2018225851A1 (ja) * 2017-06-09 2018-12-13 中外製薬株式会社 Ｎ－置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法
WO2018225864A1 (ja) * 2017-06-09 2018-12-13 中外製薬株式会社 膜透過性の高い環状ペプチド化合物、及びこれを含むライブラリ
WO2021090855A1 (ja) * 2019-11-07 2021-05-14 中外製薬株式会社 Ｋｒａｓ阻害作用を有する環状ペプチド化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE1003009A5 (fr) * 1989-02-09 1991-10-22 Sandoz Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines.
US5912014A (en) * 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
NZ328751A (en) * 1997-09-16 1999-01-28 Bernard Charles Sherman Solid medicament containing an anionic surfactant and cyclosporin
TW200409644A (en) * 2002-12-04 2004-06-16 Bio Max Inc Improved carrier system for cyclosporin pharmaceutical compositions
TWI852183B (zh) 2011-12-28 2024-08-11 日商中外製藥股份有限公司 胜肽化合物之環化方法
DE102013219920A1 (de) * 2013-10-01 2015-04-02 Henkel Ag & Co. Kgaa leistungsgesteigerte Haarbehandlungsmittel
WO2016004067A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Stealth Biotherapeutics Corp Aromatic-cationic peptide formulations, compositions and methods of use

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518437A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 ユニジーン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 速効性経口ペプチド医薬品
JP2014518213A (ja) * 2011-06-14 2014-07-28 ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド 芳香族カチオン性ペプチド及びその使用
JP2015529684A (ja) * 2012-09-17 2015-10-08 タリックス ファーマシューティカルズ リミテッド アンジオテンシンの経口製剤
WO2018225851A1 (ja) * 2017-06-09 2018-12-13 中外製薬株式会社 Ｎ－置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法
WO2018225864A1 (ja) * 2017-06-09 2018-12-13 中外製薬株式会社 膜透過性の高い環状ペプチド化合物、及びこれを含むライブラリ
WO2021090855A1 (ja) * 2019-11-07 2021-05-14 中外製薬株式会社 Ｋｒａｓ阻害作用を有する環状ペプチド化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TSUCHIYA, AKEMI ET AL.: "Can a tacrolimus-cyclosporin injection be administered accurately? - Examination of errors when administering using an infusion pump.", TRANSPLANTATION NOW, NIHON IGAKUKAN, JP, vol. 13, no. 2, 1 January 2000 (2000-01-01), JP , pages 173 - 175, XP009545422, ISSN: 0916-0094 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12415835B2 (en) 2011-12-28 2025-09-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peptide-compound cyclization method
WO2024219446A1 (ja) * 2023-04-19 2024-10-24 中外製薬株式会社 環状ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物
WO2026004834A1 (ja) 2024-06-25 2026-01-02 中外製薬株式会社 固体分散体、及びそれを含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20250302912A1 (en) 2025-10-02
EP4609875A2 (en) 2025-09-03
KR20240070705A (ko) 2024-05-21
DK4166133T3 (da) 2025-09-01
EP4609875A3 (en) 2025-12-03
EP4166133B1 (en) 2025-07-23
TW202330014A (zh) 2023-08-01
EP4166133A1 (en) 2023-04-19
JPWO2023063376A1 (ja) 2023-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4166133A1 (en) Composition containing peptide compound and surfactant
WO2024219446A1 (ja) 環状ペプチド化合物及び界面活性剤を含む組成物
SG178721A1 (en) Amino acid prodrugs
WO2007089745A2 (en) Novel compounds with high therapeutic index
CN102464701B (zh) 一类新型化合物、其制备方法及用途
EP4406546A1 (en) Composition containing peptide compound for use with surfactant
JPH0419208B2 (ja)
CA3026802A1 (fr) Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant du glucagon humain et un co-polyaminoacide statistique
JP2021165281A (ja) 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法
WO2023190283A1 (ja) ポリオキシエチレン構造を含む油性成分を含有する化合物製剤
HK40111890A (en) Composition including peptide compound and surfactant
CN118176012A (zh) 包含肽化合物和表面活性剂的组合物
EP4582092A1 (en) Composition containing peptide, surfactant, and polymer
HK40111891A (en) Composition containing peptide compound for use with surfactant
US6211145B1 (en) Bicyclic depsipeptides
HK40111865A (en) Compound pharmaceutical preparation containing oil component comprising polyoxyethylene structure
WO2025220686A1 (ja) ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤及び（メタ）アクリル酸系ポリマーを含む医薬組成物
HK40126562A (en) Composition containing cyclic peptide compound and surfactant
JPH11246594A (ja) 二環式デプシペプチド
JPH11263797A (ja) Ｎ―置換グリシン残基を含有するデプシペプチド
WO2016171446A1 (ko) 펩타이드 붕소산 화합물을 함유하는 안정화 약학 제제
JPH0840886A (ja) 長鎖の非分枝鎖状アルキルアミドおよびそれを含有する抗増殖および炎症抑制医薬品
CZ9903880A3 (cs) Inhibitory serinové proteázy

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22881071

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2023554597

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280068256.9

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20247015265

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22881071

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 18699488

Country of ref document: US