WO2023048125A1 - 骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物 - Google Patents

骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物 Download PDF

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bone
lung tissue
regeneration
bone tissue
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知樹 前川
康一 多部田
豊 寺尾
光 田村
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国立大学法人新潟大学
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a regenerating agent for bone tissue and lung tissue, and a pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue.
  • Regroth registered trademark
  • bFGF-2 basic fibroblast growth factor-2
  • macrolide antibacterial drugs have been reported to have anti-inflammatory effects in addition to antibacterial effects, but the mechanism is unknown.
  • the inventors have so far reported that administration of macrolides to the living body promotes the production of the DEL-1 molecule and exhibits anti-inflammatory and bone resorption inhibitory effects (e.g., non- See Patent Document 1).
  • the DEL-1 production induction pathway is induced by resolvin D1 and DHEA (see, for example, Non-Patent Documents 2 and 3), and the ability to induce it by erythromycin, a macrolide antibacterial drug. has also been shown to be about three times as large (see, for example, Non-Patent Document 1).
  • DEL-1 induced in vivo contributes to the suppression of periodontitis (see, for example, Non-Patent Documents 1, 4 and 5) and pneumonia (see, for example, Non-Patent Document 1). are reporting that there are Furthermore, macrolide antibiotics including erythromycin have been shown to directly suppress bone resorption. It has also been reported that DEL-1 induced by macrolide antibiotics is important for proliferation of hematopoietic stem cells (see, for example, Non-Patent Document 6).
  • Maekawa T et al. “Erythromycin inhibits neutrophilic inflammation and mucosal disease by upregulating DEL-1.”, JCI Insight, Vol. 5, Issue 15, e136706, 2020.
  • Maekawa T et al. “Antagonistic effects of IL-17 and D-resolvins on endothelial Del-1 expression through a GSK-3 ⁇ -C/EBP ⁇ pathway.”, Nature Communications, Vol. 6, Article number: 8272, DOI: 10.1038/ncomms9272, 2015.
  • Ziogas A et al. “DHEA Inhibits Leukocyte Recruitment through Regulation of the Integrin Antagonist DEL-1.”, J Immunol, Vol. 204, Issue 5, pp.
  • Eskan MA et al. "The leukocyte integrin antagonist Del-1 inhibits IL-17-mediated inflammatory bone loss.”, Nature Immunology, Vol. 13, No. 5, pp. 465-473, 2012. Shin J et al., “DEL-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in nonhuman primates.”, Science Translational Medicine, Vol. 7, issue 307, 307ra155, 2015. Mitroulis I et al., “Secreted protein Del-1 regulates myelopoiesis in the hematopoietic stem cell niche.”, J Clin Invest, Vol. 127, No. 10, pp. 3624-3639, 2017.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a novel bone tissue and lung tissue regeneration agent capable of regenerating bone tissue or lung tissue.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above objects, and found that DEL-1 (developmental endothelial locus-1) induced by macrolide antibacterial drugs induces the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells. As a result, the inventors have found that it contributes to tissue regeneration of bones and lungs, and have completed the present invention.
  • DEL-1 developmental endothelial locus-1 induced by macrolide antibacterial drugs induces the proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells.
  • the inventors have found that it contributes to tissue regeneration of bones and lungs, and have completed the present invention.
  • the present invention includes the following aspects.
  • the bone tissue and lung tissue regeneration agent according to any one of (1) to (4) which is locally administered to bone tissue or lung tissue.
  • a pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue comprising the bone tissue and lung tissue regeneration agent according to any one of (1) to (5) and a pharmaceutically acceptable carrier. thing.
  • the pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue according to (6) which is used for treatment of diseases accompanied by destruction of bone tissue or lung tissue.
  • the disease accompanied by destruction of bone tissue or lung tissue is one or more selected from the group consisting of periodontal disease, osteoporosis, rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, bacterial pneumonia, interstitial pneumonia, and emphysema;
  • the pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue according to (7) is used for the treatment or prevention of age-related decline in bone regeneration.
  • bone tissue or lung tissue can be regenerated, accompanied by destruction of the bone tissue or lung tissue. Diseases can be effectively treated.
  • FIG. 1 is a stained image of bone nodules produced by each osteoblast in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the ratio of bone nodules in each osteoblast and the relative expression levels of Runx2 mRNA, Sp mRNA and Bglap mRNA in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of bone regeneration in wild-type and DEL-1-deficient experimental periodontitis model mice with or without erythromycin administration in Example 2.
  • FIG. 2 is a graph showing the amount of bone regeneration in erythromycin-administered or non-administered old experimental periodontitis model mice in Example 2.
  • FIG. 10 is a fluorescent immunostaining image of the periodontal tissue of wild-type mice with experimental periodontitis administered or not administered with erythromycin in Example 2.
  • FIG. 4 is a micro-CT image of the hind leg of each rheumatoid arthritis model mouse in Example 3.
  • FIG. 10 is a graph showing the relative expression level of DEL-1 mRNA in each vascular endothelial cell in Example 5.
  • FIG. 10 is a graph showing the amount of bone regeneration in old experimental periodontitis model mice with or without administration of macrolide antibiotics in Example 5.
  • FIG. 10 is a graph showing the amount of jawbone regeneration in young or old cynomolgus monkeys to which macrolide antibiotics or regloss were administered or not administered in Example 6.
  • FIG. 10 is a graph showing the ratio of bone nodules in each osteoblast in Example 7.
  • FIG. 10 shows stereomicroscopic images of teeth of aged mice with or without administration of macrolide antibacterial agents in Example 8; 10 is a graph showing the amount of tooth regeneration in aged mice to which macrolide antibiotics were administered or not administered in Example 8.
  • FIG. 10 is a graph showing the number of DEL-1-positive cells in the jawbone of aged mice with or without administration of macrolide antibiotics in Example 9.
  • FIG. 10 is a graph showing the number of ⁇ -SMA-positive cells in the jawbone of aged mice treated with or not treated with macrolide antibiotics in Example 9.
  • FIG. 10 is an immunostaining image of senescent cells in the jawbone of aged mice to which macrolide antibiotics were administered or not administered in Example 9.
  • FIG. 10 is a graph showing the number of senescent cells in the jawbone of aged mice to which macrolide antibiotics were administered or not administered in Example 9.
  • FIG. 10 is a stained image of bone nodules in osteocytes differentiated from mesenchymal stem cells induced from human iPS cells under conditions with or without the addition of macrolide antimicrobials in Example 10.
  • FIG. 10 is a graph showing the ratio of bone nodules in osteocytes differentiated from mesenchymal stem cells induced from human iPS cells under conditions with or without the addition of macrolide antibiotics in Example 10.
  • FIG. 10 is a graph showing the number of senescent cells in the jawbone of aged mice to which macrolide antibiotics were administered or not administered in Example 9.
  • FIG. 10 is a stained image of bone nodules in osteocytes differentiated from mesenchymal stem cells induced from human iPS cells under conditions with or without the addition of macrolide antimicrobials in Example 10.
  • FIG. 10
  • bone tissue and lung tissue regeneration agent and the bone tissue and lung tissue regeneration pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention will be described in detail.
  • the bone tissue and lung tissue regeneration agent of the present embodiment contains a macrolide antibacterial drug as an active ingredient.
  • containing as an active ingredient means containing a therapeutically effective amount of a macrolide antibacterial drug.
  • therapeutically effective amount means a biological or medical It refers to the amount of a macrolide antibacterial agent, or the amount of a combination of a macrolide antibacterial agent and one or more active agents, that elicits an effect or response.
  • a preferred therapeutically effective amount is an amount that ameliorates symptoms of diseases involving destruction of bone tissue or lung tissue.
  • a "therapeutically effective amount” also includes an amount that is prophylactically effective, ie, an amount suitable for prevention of a disease state.
  • the bone tissue and lung tissue regeneration agents of the present embodiment are suitably used for activating age-degraded bone regeneration ability or promoting age-degraded expression of the DEL-1 gene. That is, the bone tissue and lung tissue regeneration agent of the present embodiment can also be said to be an agent for activating age-degraded bone regeneration or an agent for promoting age-degraded expression of the DEL-1 gene.
  • bone tissue or lung tissue can be regenerated by containing a macrolide antibacterial drug as an active ingredient.
  • Macrolide antibacterial drug The active ingredient, macrolide antibacterial drug, is a drug that inhibits bacterial protein synthesis by binding to the 50S subunit of the ribosome. Macrolide antibacterial drugs are classified according to the size of the lactone ring of the aglycon moiety. In Japan, erythromycin (ERM), clarithromycin (CLM), 14-membered ring macrolide antibiotics such as roxithromycin (RXM); 15-membered ring macrolide antibiotics such as azithromycin (AZM); 16-membered ring macrolide antibiotics such as rokitamycin, kitasamycin, acetylspiramycin, josamycin and midecamycin have been marketed as pharmaceuticals.
  • the macrolide antibacterial agent used as an active ingredient in the bone tissue and lung tissue regeneration agent of the present embodiment is preferably a 14-membered ring or 15-membered ring macrolide antibacterial agent.
  • the DEL-1 expression-increasing action and bone regeneration effect are remarkable, it is more preferably one or more selected from the group consisting of erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. It is even more preferable to have
  • These macrolide antibacterial drugs are particularly likely to bind to the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) present on the surface of DEL-1-producing cells, and thus have the effect of further increasing the expression of DEL-1.
  • GHSR growth hormone secretagogue receptor
  • Subjects to be administered include, but are not limited to, humans, monkeys, dogs, cows, horses, sheep, pigs, rabbits, mice, rats, guinea pigs, and hamsters. Among them, mammals are preferred, and humans are particularly preferred.
  • Administration to a patient or patient may be systemic administration or local administration to bone tissue or lung tissue.
  • local administration to bone tissue or lung tissue is preferable because side effects can be less likely to occur by reducing the dose.
  • Specific administration methods include, for example, intrathecal injection, intraarterial injection, intravenous injection, subcutaneous injection (including injection into the gingiva), placement in bone defect sites, intramuscular injection, intraarticular injection, and intranasal injection. It can be performed internally, transbronchially, transpulmonary, transmuscularly, transdermally, or orally by methods known to those skilled in the art.
  • Dose The dosage varies depending on the body weight and age of the patient, the symptoms of the patient, the administration method, etc., but a person skilled in the art can appropriately select the appropriate dosage.
  • the dosage of the regenerating agent for bone tissue and lung tissue of the present embodiment is about 100 ⁇ g or more per day for an adult (with a body weight of 60 kg) in the case of oral administration as the amount of the macrolide antibacterial agent. It is considered appropriate to administer about 1200 mg or less, preferably about 200 ⁇ g or more to 1200 mg or less, more preferably about 400 ⁇ g or more to 1200 mg or less once a day or in several divided doses.
  • parenteral administration for example, in the form of an injection, for adults (with a body weight of 60 kg), about 50 ⁇ g or more and 800 mg or less, preferably about 100 ⁇ g or more and 600 mg or less, more preferably about 200 ⁇ g per day. It is considered appropriate to administer about 600 mg or less once a day or in several divided doses.
  • the pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue of the present embodiment (hereinafter sometimes simply referred to as “pharmaceutical composition of the present embodiment") comprises the above bone tissue and lung tissue regeneration agent and a pharmaceutical containing a carrier acceptable for
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment can regenerate bone tissue or lung tissue by containing the bone tissue and lung tissue regeneration agent as an active ingredient.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” those that are usually used for formulation of pharmaceutical compositions can be used without particular limitation. More specifically, for example, binders such as gelatin, corn starch, tragacanth gum, and gum arabic; excipients such as starch and crystalline cellulose; swelling agents such as alginic acid; solvents for injections such as water, ethanol, and glycerin; Adhesives such as rubber-based adhesives and silicone-based adhesives are included.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment may further contain additives.
  • Additives include lubricants such as calcium stearate and magnesium stearate; sweeteners such as sucrose, lactose, saccharin, and maltitol; flavoring agents such as peppermint and red oil; stabilizers such as benzyl alcohol and phenol; buffers such as salts and sodium acetate; solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol; antioxidants; preservatives and the like.
  • lubricants such as calcium stearate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sucrose, lactose, saccharin, and maltitol
  • flavoring agents such as peppermint and red oil
  • stabilizers such as benzyl alcohol and phenol
  • buffers such as salts and sodium acetate
  • solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol
  • antioxidants preservatives and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment is prepared by appropriately combining the bone tissue and lung tissue regeneration agent with the pharmaceutically acceptable carrier and additive in a unit dosage form generally accepted for pharmaceutical practice. It can be formulated by blending.
  • the pharmaceutical composition of the present embodiment may be in a dosage form for oral use or may be in a dosage form for parenteral use, but a dosage form for parenteral use is preferred.
  • Dosage forms for oral use include, for example, tablets, capsules, elixirs, microcapsules and the like.
  • Dosage forms for parenteral use include, for example, injections, sprays, ointments, patches and the like.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment may be used in combination with therapeutic agents for other diseases.
  • therapeutic agents for other diseases For example, by using the above bone tissue and lung tissue regeneration agents in combination with anti-inflammatory agents, antibacterial agents other than macrolide antibacterial agents, hyaluronic acid used for cartilage treatment, etc., the symptoms of the target disease are reduced. Meanwhile, bone tissue or lung tissue can be regenerated.
  • the bone tissue and lung tissue regeneration agents and other agents may be prepared in the same formulation or in separate formulations.
  • each formulation may be administered by the same administration route, or may be administered by separate administration routes.
  • each formulation may be administered at the same time, may be administered sequentially, or may be administered separately at intervals of a certain time or period.
  • the bone tissue and lung tissue regeneration agents and other agents may be provided as a kit containing them.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment is preferably used for treating diseases associated with destruction of bone tissue or lung tissue.
  • diseases accompanied by destruction of bone tissue or lung tissue include periodontal disease, osteoporosis, rheumatoid arthritis, pulmonary fibrosis, bacterial pneumonia (including aspiration pneumonia), interstitial pneumonia, and emphysema. be.
  • bone tissue regeneration can be promoted by administering macrolide antibiotics to aged mice. Therefore, the pharmaceutical composition of the present embodiment is preferably used for treatment or prevention of age-related decline in bone regeneration ability.
  • the present invention provides a method of regenerating bone tissue and lung tissue, comprising administering to a patient in need of treatment an effective amount of the macrolide antibacterial agent.
  • the macrolide antibacterial drug include those mentioned above.
  • the present invention provides a method for treating a disease associated with destruction of bone tissue or lung tissue, comprising administering an effective amount of the macrolide antibacterial agent to a patient in need of treatment.
  • the diseases accompanied by the destruction of bone tissue or lung tissue include the same diseases as those described above.
  • the present invention provides a method for treating or preventing age-related decline in bone regeneration, comprising administering an effective amount of the macrolide antibacterial agent to a patient in need of treatment or prevention. offer.
  • the present invention provides a method for activating age-related decline in bone regeneration, comprising administering an effective amount of the macrolide antibacterial agent to a patient in need of treatment or prevention. .
  • the present invention provides the macrolide antibacterial agent for regeneration of bone tissue and lung tissue.
  • examples of the macrolide antibacterial drug include those mentioned above.
  • the present invention provides the macrolide antibacterial agent for treatment of diseases involving destruction of bone tissue or lung tissue.
  • diseases accompanied by the destruction of bone tissue or lung tissue include the same diseases as those described above.
  • the present invention provides the macrolide antibacterial agent for treating or preventing age-related decline in bone regeneration.
  • the present invention provides use of the macrolide antibacterial agent for manufacturing a pharmaceutical composition for regeneration of bone tissue and lung tissue.
  • the macrolide antibacterial drug include those mentioned above.
  • Example 1 (DEL-1-dependent osteogenesis-promoting effect of erythromycin, a macrolide antibiotic) An experimental periodontitis model mouse in which teeth are ligated with a silk thread causes inflammation and bone resorption in about 10 days after ligation, and thus is a useful model for research on inflammatory bone destruction.
  • Ethanol final concentration 0.1% by mass
  • erythromycin 10 ⁇ g/mL
  • the medium was exchanged every 3 days, and after 15 days, the cells were stained with alizarin red S and bone nodules were measured.
  • FIG. 1 "ERM” is the erythromycin addition group
  • Fc control is the recombinant DEL-1 control addition group
  • PC is the penicillin addition group
  • DEL-1-Fc is the recombinant DEL-1 addition group.
  • RNA was extracted using the RNeasy kit (manufactured by Qiagen), cDNA was synthesized using the cDNA synthesis kit (manufactured by Thermo Fisher), RT-PCR method (Quantstudio 3, Thermo Fischer) was used to confirm the relative expression levels of RUNX2 mRNA, Sp7 mRNA, and Bglap mRNA, which are important for bone regeneration.
  • RT-PCR method Quantstudio 3, Thermo Fischer
  • Erythromycin (10 mg/kg) and ethanol (final concentration 0.1% by mass) were intraperitoneally administered once after removing the silk thread.
  • DEL-1 (1 ⁇ g) and Fc control (0.84 ⁇ g) were inoculated directly into the gingiva after removing the silk thread. The results are shown in FIG. 3 (left: wild-type mouse, right: DEL-1-deficient mouse) and FIG. 4 (aging mouse).
  • FIG. 5 shows an image (magnification: 200 times) observed by a fluorescence microscope (manufactured by Nikon Corporation, ECLIPSE Ni-E).
  • Fig. 5 it was revealed that the ratio of ⁇ -SMA-positive mesenchymal stem cells was increased by administration of erythromycin. That is, it was clarified that the administration of erythromycin promotes proliferation and differentiation of mesenchymal stem cells present in the periodontal ligament, creating an environment in which bone and surrounding tissues are easily regenerated.
  • CAIA rheumatoid arthritis
  • mice were also prepared in which DEL-1 (10 ⁇ g) was administered via the tail vein once every 3 days from day 1 after CAIA induction.
  • DEL-1 10 ⁇ g
  • micro-CT examination was performed on the hind limbs of each mouse. The results are shown in FIG.
  • LPS lipopolysaccharide
  • FIG. 7 (A) is the lung tissue of an erythromycin-untreated mouse, (B) is the lung tissue of an erythromycin-treated wild-type mouse, and (C) is the lung tissue of an erythromycin-treated DEL-1-deficient mouse.
  • FIG. 7(A) neutrophil infiltration and extensive tissue destruction were observed in erythromycin-untreated wild-type mice, and the lung tissue was fibrotic, resulting in collapse of the alveolar structure. rice field.
  • FIG. 7(B) erythromycin-treated wild-type mice exhibited normal tissue repair and reconstruction of alveolar structures.
  • normal tissue repair and reconstruction of alveolar structure were not observed in DEL-1-deficient mice treated with erythromycin, as shown in FIG. 7(C).
  • Example 5 DEL-1 induction action and bone regeneration action by various macrolide antibiotics
  • DEL-1-producing vascular endothelial cells (1 ⁇ 10 5 cells/mL) were treated with the macrolide antibiotics erythromycin (ERM) (10 ⁇ g/mL), azithromycin (AZM) (10 ⁇ g/mL), or clarithromycin. (CLM) (10 ⁇ g/mL) was added.
  • EEM erythromycin
  • AZAM azithromycin
  • CCM clarithromycin
  • Example 6 (Bone regeneration-inducing effect 1 by various macrolide antibiotics) A bone defect of 2 cm in diameter and 2 cm in depth was artificially created in the jawbone of young (2 years old) and old (10 years old) cynomolgus monkeys using a round steel bar. Then, 200 ⁇ g each of erythromycin, clarithromycin, and azithromycin were added to the bone defect site. As controls, a non-administered group and a group administered with 200 ⁇ g of Regroth (registered trademark), which is approved as a bone regeneration agent, were also prepared. One month after administration of various drugs, the amount of bone regeneration was confirmed by micro-CT. The results are shown in FIG. In addition, in FIG. 10, * indicates p ⁇ 0.01.
  • both young and old cynomolgus monkeys showed bone regeneration effects at ⁇ g doses.
  • Regroth showed the expected (approximately 30%) bone regeneration effect (bone regeneration effect expected when used clinically for periodontal disease) in young cynomolgus monkeys.
  • a sufficient bone regeneration effect was not observed at a dose of ⁇ g unit.
  • the medium was exchanged every 3 days, and after 15 days, the cells were stained with alizarin red S and bone nodules were measured. The results are shown in FIG. In FIG. 11, * indicates p, 0.05, ** indicates p ⁇ 0.01.
  • a control is a group added with ethanol (final concentration 0.1% by mass).
  • a macrolide antibiotic erythromycin, clarithromycin, or azithromycin
  • anti-DEL-1 antibody manufactured by Abcam
  • anti- ⁇ -SMA antibody manufactured by Abcam
  • Alexa Fluor 488 manufactured by Thermo Fisher
  • Alexa Fluor registered trademark
  • Fluorescent immunostaining was performed using an anti-CD31/PECAM-1 antibody (manufactured by Thermo Fisher) fluorescently labeled with 594 (manufactured by Thermo Fisher).
  • senescent cells were stained using a senescent cell detection kit (manufactured by Fujifilm).
  • FIG. 14 graph of DEL-1 positive cells
  • FIG. 15 graph of ⁇ -SMA positive cells
  • FIG. 16 observation of senescent cells
  • FIG. 17 graph of senescent cells
  • DEL-1 As shown in Figure 14, an increase in the number of DEL-1 positive cells was observed in the macrolide antibacterial drug administration group. In addition, although observation images are not shown, DEL-1 is expressed in the vicinity of CD31-positive cells in the periodontal ligament (PDL), which is the space that connects the tooth and bone, which is important for regeneration, by administration of a macrolide antibiotic. A strong increase in cells was observed.
  • PDL periodontal ligament
  • administration of macrolide antibacterial drugs resulted in proliferation of ⁇ -SMA-positive mesenchymal stem cells capable of differentiating into bone-producing osteoblasts in the periodontal ligament.
  • Example 10 Human mesenchymal stem cells were induced from iPS cells. - Cultured in MEM and osteogenic medium (containing 50 ⁇ g/mL ascorbic acid and 10 mM ⁇ -glycerol diphosphate). Ethanol (final concentration 0.1% by mass) or erythromycin, clarithromycin or azithromycin (10 ⁇ g/mL each) was added to the medium. The medium was exchanged every 3 days, and after 15 days, the cells were stained with alizarin red S and bone nodules were measured. The results are shown in FIG. 18 (stained image) and FIG.
  • FIG. 19 (graph showing the ratio of bone nodules).
  • the ethanol (0.1% by mass final concentration) addition group is a control.
  • * indicates p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01, *** p ⁇ 0.001, and *** p ⁇ 0.0001.
  • bone tissue or lung tissue can be regenerated, and destruction of bone tissue or lung tissue can be prevented. Associated diseases can be effectively treated.

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Abstract

骨組織及び肺組織の再生剤は、マクロライド系抗菌薬を有効成分として含有する。前記マクロライド系抗菌薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選ばれる１種以上であってもよい。前記骨組織及び肺組織の再生剤は、骨組織又は肺組織に局所投与されてもよい。骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物は、前記骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、薬学的に許容される担体を含有する。

Description

骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物
　本発明は、骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物に関する。
　本願は、２０２１年９月２７日に、日本に出願された特願２０２１－１５６３２１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　歯周炎やリウマチ関節炎に伴う生体の骨吸収や骨破壊に対して、いくつかの骨再生療法が試みられている。例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子－２（ｂＦＧＦ－２）を有効成分として含有するリグロス（登録商標）（科研製薬社製）は、日本で唯一骨再生剤として認可されている薬剤である。
　一方、マクロライド系抗菌薬には，抗菌作用の他に抗炎症作用も報告されていたが，そのメカニズムは不明である。発明者らは、これまでに、マクロライドを生体に投与することで、ＤＥＬ－１分子の産生を促進し、抗炎症作用及び骨の吸収抑作用を呈することを報告している（例えば、非特許文献１参照）。また、これまでにＤＥＬ－１の産生誘導経路はリゾルビンＤ１やＤＨＥＡによって誘導されることを報告しており（例えば、非特許文献２及び３参照）、マクロライド系抗菌薬であるエリスロマイシンによる誘導能はそれらのおよそ３倍であることも明らかにしている（例えば、非特許文献１参照）。
　また、発明者らは、生体に誘導されたＤＥＬ－１は、歯周炎（例えば、非特許文献１、４及び５参照）や肺炎（例えば、非特許文献１参照）の抑制に寄与していることを報告している。さらに、エリスロマイシンを含むマクロライド系抗菌薬は、直接的に骨の吸収も抑制することを明らかにしている。また、マクロライド系抗菌薬で誘導されたＤＥＬ－１は、造血系幹細胞の増殖に重要であることも報告されている（例えば、非特許文献６参照）。
Maekawa T et al., "Erythromycin inhibits neutrophilic inflammation and mucosal disease by upregulating DEL-1.", JCI Insight, Vol. 5, Issue 15, e136706, 2020. Maekawa T et al., "Antagonistic effects of IL-17 and D-resolvins on endothelial Del-1 expression through a GSK-3β-C/EBPβ pathway.", Nature Communications, Vol. 6, Article number: 8272, DOI: 10.1038/ncomms9272, 2015. Ziogas A et al., "DHEA Inhibits Leukocyte Recruitment through Regulation of the Integrin Antagonist DEL-1.", J Immunol, Vol. 204, Issue 5, pp. 1214-1224, 2020. Eskan MA et al., "The leukocyte integrin antagonist Del-1 inhibits IL-17-mediated inflammatory bone loss.", Nature Immunology, Vol. 13, No. 5, pp. 465-473, 2012. Shin J et al., "DEL-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in nonhuman primates.", Science Translational Medicine, Vol. 7, issue 307, 307ra155, 2015. Mitroulis I et al., "Secreted protein Del-1 regulates myelopoiesis in the hematopoietic stem cell niche.", J Clin Invest, Vol. 127, No. 10, pp. 3624-3639, 2017.
　しかしながら、これまで報告されている骨再生療法では、骨の回復量が十分なものではなく、炎症や細菌感染に対して効果の認められないものが多い。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、骨組織又は肺組織を再生することができる、新規の骨組織及び肺組織の再生剤を提供する。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、マクロライド系抗菌薬で誘導されたＤＥＬ－１（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｌｏｃｕｓ－１）は、間葉系幹細胞の増殖及び分化を誘導し、骨及び肺の組織再生に寄与することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）　マクロライド系抗菌薬を有効成分として含有する、骨組織及び肺組織の再生剤。
（２）　前記マクロライド系抗菌薬が、１４員環又は１５員環マクロライド系抗菌薬である、（１）に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
（３）　前記マクロライド系抗菌薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選ばれる１種以上である（１）又は（２）に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
（４）　前記マクロライド系抗菌薬がアジスロマイシンである、（１）～（３）のいずれか一つに記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
（５）　骨組織又は肺組織に局所投与される、（１）～（４）のいずれか一つに記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
（６）　（１）～（５）のいずれか一つに記載の骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、薬学的に許容される担体を含有する、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
（７）　骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の治療に用いられる、（６）に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
（８）　前記骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患が、歯周病、骨粗鬆症、関節リウマチ、肺線維症、細菌性肺炎、間質性肺炎、及び肺気腫からなる群より選ばれる１種以上である、（７）に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
（９）　加齢に伴う骨再生能低下の治療又は予防に用いられる、（６）に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
　上記態様の骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物によれば、骨組織又は肺組織を再生することができ、骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患を効果的に治療することができる。
実施例１における各骨芽細胞によって生成された骨ノジュールの染色像である。 実施例１における各骨芽細胞での骨ノジュールの割合、並びに、Ｒｕｎｘ２　ｍＲＮＡ、Ｓｐ　ｍＲＮＡ、及びＢｇｌａｐ　ｍＲＮＡの相対的発現量を示すグラフである。 実施例２におけるエリスロマイシン投与又は非投与の野生型及びＤＥＬ－１欠損の実験的歯周炎モデルマウスでの骨の再生量を示すグラフである。 実施例２におけるエリスロマイシン投与又は非投与の老齢の実験的歯周炎モデルマウスでの骨の再生量を示すグラフである。 実施例２におけるエリスロマイシン投与又は非投与の野生型の実験的歯周炎マウスの歯周組織の蛍光免疫染色像である。 実施例３における各リウマチ関節炎モデルマウスの後脚のマイクロＣＴ撮影像である。 実施例４におけるエリスロマイシン非投与の急性肺障害が誘導された野生型マウス（Ａ）、エリスロマイシン投与の急性肺障害が誘導された野生型マウス（Ｂ）、エリスロマイシン投与の急性肺障害が誘導されたＤＥＬ－１欠損マウス（Ｃ）の肺組織のヘマトキシリン及びエオシン染色像である。 実施例５における各血管内皮細胞でのＤＥＬ－１　ｍＲＮＡの相対的発現量を示すグラフである。 実施例５におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢の実験的歯周炎モデルマウスでの骨の再生量を示すグラフである。 実施例６におけるマクロライド系抗菌薬若しくはリグロス投与又は非投与の若齢又は老齢のカニクイザルでの顎骨の再生量を示すグラフである。 実施例７における各骨芽細胞での骨ノジュールの割合を示すグラフである。 実施例８におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスの歯の実体顕微鏡像である。 実施例８におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスでの歯の再生量を示すグラフである。 実施例９におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスの顎骨でのＤＥＬ－１陽性細胞数を示すグラフである。 実施例９におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスの顎骨でのα－ＳＭＡ陽性細胞数を示すグラフである。 実施例９におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスの顎骨での老化細胞の免疫染色像である。 実施例９におけるマクロライド系抗菌薬投与又は非投与の老齢マウスの顎骨での老化細胞数を示すグラフである。 実施例１０におけるマクロライド系抗菌薬添加又は非添加条件下の、ヒトｉＰＳ細胞から誘導された間葉系幹細胞から分化した骨細胞での骨ノジュールの染色像である。 実施例１０におけるマクロライド系抗菌薬添加又は非添加条件下の、ヒトｉＰＳ細胞から誘導された間葉系幹細胞から分化した骨細胞での骨ノジュールの割合を示すグラフである。
　以下、本発明の一実施形態に係る骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物について、詳細を説明する。
＜骨組織及び肺組織の再生剤＞
　本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤は、マクロライド系抗菌薬を有効成分として含有する。
　なお、本明細書において、「有効成分として含有する」とは、治療的に有効量のマクロライド系抗菌薬を含有することを意味する。なお、ここでいう「治療的に有効な量」とは、望ましい治療措置に従って投与したときに、医師、臨床医、獣医、研究者、又は他の適切な専門家が求める生物学的、医学的効果若しくは応答を誘発するマクロライド系抗菌薬の量、又はマクロライド系抗菌薬及び１種類以上の活性剤の組み合わせの量を意味する。好ましい治療的に有効な量は骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の症状を改善する量である。また、「治療的に有効な量」には、予防に有効な量、すなわち、疾患状態の予防に適する量が包含される。
　これまで、発明者らは、マクロライド系抗菌薬を肺や歯肉に投与することで、抗菌作用だけでなく、ＤＥＬ－１を誘導して、抗炎症作用、並びに、破骨細胞分化及び骨吸収活性に対する抑制作用を発揮することを報告してきた。後述する実施例に示すように、今回、マクロライド系抗菌薬を投与することで、ＤＥＬ－１の誘導を介して、間葉系幹細胞の分化及び誘導し、骨及び肺の組織再生を促進することを見出して、本発明を完成するに至った。また、後述する実施例に示すように、老齢マウスにマクロライド系抗菌薬を投与することで、骨の組織再生を促進することができる。よって、本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤は、加齢により低下した骨再生能の賦活化、或いは、加齢により低下したＤＥＬ－１遺伝子の発現促進に好適に用いられる。すなわち、本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤は、加齢により低下した骨再生能の賦活化剤又は加齢により低下したＤＥＬ－１遺伝子の発現促進剤ということもできる。
　本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤によれば、マクロライド系抗菌薬を有効成分として含有することで、骨組織又は肺組織を再生することができる。
［マクロライド抗菌薬］
　有効成分であるマクロライド系抗菌薬は、リボソームの５０Ｓサブユニットに結合することによって、細菌のタンパク質合成を阻害する薬剤である。マクロライド系抗菌薬は、アグリコン部分のラクトン環の大きさにより分類される。本邦では、エリスロマイシン（ＥＲＭ）、クラリスロマイシン（ＣＬＭ）、ロキシスロマイシン（ＲＸＭ）等の１４員環マクロライド系抗菌薬；アジスロマイシン（ＡＺＭ）等の１５員環マクロライド系抗菌薬；酢酸ミデカマイシン、ロキタマイシン、キタサマイシン、アセチルスピラマイシン、ジョサマイシン、ミデカマイシン等の１６員環マクロライド系抗菌薬が医薬品として上市されている。
　中でも、本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤において、有効成分として用いられるマクロライド系抗菌薬としては、１４員環又は１５員環マクロライド系抗菌薬であることが好ましく、後述する実施例に示すように、ＤＥＬ－１の発現上昇作用及び骨再生効果が顕著であることから、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びアジスロマイシンからなる群より選ばれる１種以上であることがより好ましく、アジスロマイシンであることがさらに好ましい。これらのマクロライド系抗菌薬は、ＤＥＬ－１産生細胞の表面に存在する成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）に特に結合しやすいことから、ＤＥＬ－１の発現をより上昇させる効果があるものと推察される。なお、上記メカニズムはあくまで推測されたものであり、上記メカニズムと異なるメカニズムで所望の効果が得られる場合であっても、本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤における技術的範囲に含まれる。
［投与方法］
　投与する対象としては、限定されるものではないが、例えば、ヒト、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター等が挙げられる。中でも、哺乳動物が好ましく、ヒトが特に好ましい。
　患者又は患畜への投与は、全身投与であってもよく、骨組織又は肺組織への局所投与であってもよいが、中でも、マクロライド系抗菌薬に対する耐性菌の増殖を抑制することができ、且つ、投与量を減らすことで副作用を起こしにくくできることから、骨組織又は肺組織に局所投与されることが好ましい。
　具体的な投与方法としては、例えば、髄腔内注射、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射（歯肉への注射も含む）、骨欠損部位への留置、筋肉内注射、関節内注射、鼻腔内的、経気管支的、経肺的、経筋内的、経皮的、又は経口的に当業者に公知の方法により行うことができる。
［投与量］
　投与量は、患者の体重や年齢、患者の症状、投与方法等により変動するが、当業者であれば適当な投与量を適宜選択することが可能である。
　本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤の投与量は、上記マクロライド系抗菌薬の量として、経口投与の場合、一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約１００μｇ以上１２００ｍｇ以下、好ましくは約２００μｇ以上１２００ｍｇ以下、より好ましくは約４００μｇ以上１２００ｍｇ以下程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。
　非経口的に投与を行う場合は、例えば注射剤の形で一般的に成人（体重６０ｋｇとして）においては、１日あたり約５０μｇ以上８００ｍｇ以下、好ましくは約１００μｇ以上６００ｍｇ以下、より好ましくは約２００μｇ以上６００ｍｇ以下程度を、１日１回、又は数回に分けて投与することが適切であると考えられる。
＜骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物＞
　本実施形態の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物（以下、単に「本実施形態の医薬組成物」と称する場合がある）は、上記骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、薬学的に許容される担体を含有する。
　本実施形態の医薬組成物は、上記骨組織及び肺組織の再生剤を有効成分として含有することで、骨組織又は肺組織を再生することができる。
［薬学的に許容される担体］
　薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；デンプン、結晶性セルロース等の賦形剤；アルギン酸等の膨化剤；水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物は添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物は、上記骨組織及び肺組織の再生剤と、上記薬学的に許容される担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
　本実施形態の医薬組成物は、経口的に使用される剤型であってもよく、非経口的に使用される剤型であってもよいが、非経口的に使用される剤型が好ましい。経口的に使用される剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等が挙げられる。非経口的に使用される剤型としては例えば注射剤、噴霧剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられる。
　本実施形態の医薬組成物は、他の疾患の治療薬と組合せて、使用してもよい。例えば、上記骨組織及び肺組織の再生剤を、抗炎症剤、マクロライド系抗菌薬以外の抗菌剤、軟骨の治療に用いられるヒアルロン酸等と組み合わせて使用することで、対象疾患の症状を軽減しながら、骨組織又は肺組織を再生することができる。
　上記骨組織及び肺組織の再生剤と他の薬剤とは、同一の製剤にしてもよく、別々の製剤にしてもよい。また、各製剤は、同一の投与経路で投与してもよく、別々の投与経路で投与してもよい。更に、各製剤は、同時に投与してもよく、逐次的に投与してもよく、一定の時間乃至期間を空けて別々に投与してもよい。一実施態様において、上記骨組織及び肺組織の再生剤と他の薬剤とは、これらを包含するキットとしてもよい。
　本実施形態の医薬組成物は、骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の治療に好ましく用いられる。骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患としては、歯周病、骨粗鬆症、関節リウマチ、肺線維症、細菌性肺炎（誤嚥性肺炎も包含する）、間質性肺炎、肺気腫等が好ましく例示される。
　また、後述する実施例に示すように、老齢マウスにマクロライド系抗菌薬を投与することで、骨の組織再生を促進することができる。よって、本実施形態の医薬組成物は、加齢に伴う骨再生能低下の治療又は予防に好ましく用いられる。
＜その他実施形態＞
　一実施形態において、本発明は、上記マクロライド系抗菌薬の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、骨組織及び肺組織の再生方法を提供する。ここで、上記マクロライド系抗菌薬としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
　一実施形態において、本発明は、上記マクロライド系抗菌薬の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の治療方法を提供する。ここで、上記骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
　一実施形態において、本発明は、上記マクロライド系抗菌薬の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、加齢に伴う骨再生能低下の治療方法又は予防方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、上記マクロライド系抗菌薬の有効量を、治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、加齢により低下した骨再生能の賦活化方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、骨組織及び肺組織の再生のための、上記マクロライド系抗菌薬を提供する。ここで、上記マクロライド系抗菌薬としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
　一実施形態において、本発明は、骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の治療のための、上記マクロライド系抗菌薬を提供する。ここで、上記骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
　一実施形態において、本発明は、加齢に伴う骨再生能低下の治療又は予防のための、上記マクロライド系抗菌薬を提供する。
　一実施形態において、本発明は、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物を製造するための上記マクロライド系抗菌薬の使用を提供する。ここで、上記マクロライド系抗菌薬としては、上述したものと同様のものが挙げられる。
　以下、実施例により本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
（マクロライド系抗菌薬エリスロマイシンによるＤＥＬ－１依存的な骨形成促進作用）
　歯牙を絹糸にて結紮した実験的歯周炎モデルマウスは、結紮から１０日程度で炎症と骨吸収が生じるため、炎症性骨破壊研究において有用なモデルである。６週齢の野生型マウス（Ｎ＝８、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、２２月齢の老化マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、及び、６週齢のＤＥＬ－１欠損マウス（Ｎ＝８、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本クレア社製）、欠損マウスの作製方法は非特許文献１に記載のとおり）を用いて上記実験的歯周炎モデルを作製し、結紮１０日後に絹糸を除去して５日の炎症寛解期を経たところ、野生型マウスでは吸収された骨欠損の部位には骨の新生が認められたのに対して、ＤＥＬ－１による歯周組織の修復機構が認められなかった。
　そこで、これらの老化マウス及びＤＥＬ－１欠損マウスにリコンビナントＤＥＬ－１　１μｇを歯肉組織に接種したところ、６週齢の野生型マウスと同様な骨修復が生じた。
　次いで、３日齢の野生型マウス（Ｎ＝６、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、及び、３日齢のＤＥＬ－１欠損マウス（Ｎ＝６、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本クレア社製）、欠損マウスの作製方法は非特許文献１に記載のとおり）の頭蓋骨より、０．１質量％　タイプ１コラゲナーゼと０．２質量％ディスパーゼを３７℃、２０分間作用させることで骨芽細胞を単離し、α－ＭＥＭ及び骨分化培地（５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸及び１０ｍＭのβ－グリセロール２リン酸含有）で培養した。野生型マウス又はＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を培養している培地中に、エタノール（最終濃度０．１質量％）、エリスロマイシン（１０μｇ／ｍＬ）を添加した。３日毎に培地交換を行い、１５日後に、アリザリンレッドＳにて染色し、骨ノジュール測定を行った。
　結果を図１に示す。図１において、「ＥＲＭ」はエリスロマイシン添加群、「Ｆｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ」はリコンビナントＤＥＬ－１のコントロール添加群、「ＰＣ」はペニシリン添加群、ＤＥＬ－１－ＦｃはリコンビナントＤＥＬ－１添加群である。
　図１に示すように、野生型マウス由来の骨芽細胞のエリスロマイシン添加群、及びＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞のＤＥＬ－１－Ｆｃ添加群において、骨ノジュールの形成が認められた。一方で、ＤＥＬ－１を産生しないＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞のエリスロマイシン添加群では、骨ノジュールの形成は認められなかった。
　次いで、上記骨芽細胞における、観察領域に対する骨ノジュールの割合（％）を顕微鏡像から画像処理ソフトウエア（ＮＩＨイメージ）を用いて算出した。また、各骨芽細胞から、ＲＮｅａｓｙキット（キアゲン社製）を用いて、ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡ合成キット（サーモフィッシャー社製）を用いてｃＤＮＡを合成し、ＲＴ－ＰＣＲ法（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ３、サーモフィッシャー社製）により、骨再生に重要なＲＵＮＸ２　ｍＲＮＡ、Ｓｐ７　ｍＲＮＡ、及びＢｇｌａｐ　ｍＲＮＡの相対的な発現量を確認した。プライマーはサーモフィッシャー社製の設計済みプライマーを使用した。使用したプライマーのＡｓｓａｙ　ＩＤを以下に示す。また、結果を図２に示す。
（各プライマーのＡｓｓａｙ　ＩＤ）
　Ｅｄｉｌ３（Ｍｍ０１２９１２４７＿ｍ１）
　Ｒｕｎｘ２（Ｍｍ００５０１５８４＿ｍ１）
　Ｂｇｌａｐ（Ｍｍ０３４１３８２６＿ｍＨ）
　Ｓｐ７（Ｍｍ００５０４５７４＿ｍ１）
　Ｇａｐｄｈ（発現コントロール）（Ｍｍ９９９９９９１５＿ｇ１）
　図２に示すように、野生型マウス由来の骨芽細胞のエリスロマイシン添加群、及びＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞のＤＥＬ－１－Ｆｃ添加群において、骨ノジュールの割合の顕著な上昇が認められた。一方で、ＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞のエリスロマイシン添加群では、骨ノジュールの割合の上昇は認められなかった。また、野生型マウス由来の骨芽細胞のエリスロマイシン添加群、及びＤＥＬ－１欠損マウス由来の骨芽細胞のＤＥＬ－１－Ｆｃ添加群において、骨再生に重要なＲＵＮＸ２　ｍＲＮＡ、Ｓｐ７　ｍＲＮＡ、及びＢｇｌａｐ　ｍＲＮＡの発現上昇が認められた。
［実施例２］
（マクロライド系抗菌薬エリスロマイシンによる骨再生誘導効果）
　６週齢の野生型マウス（Ｎ＝８、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、２２月齢の老化マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、及び、６週齢のＤＥＬ－１欠損マウス（Ｎ＝８、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本クレア社製）、欠損マウスの作製方法は非特許文献１に記載のとおり）を用いて、実施例１に記載の実験的歯周炎モデルを作製し、結紮１０日後に絹糸を除去して実験的に歯周炎を誘導した後、５日間の骨再生期間を設けて、吸収された骨の再生量を実体顕微鏡と画像測定ソフトウエア（ニコン社製）により測定した。エリスロマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ）、エタノール（最終濃度０．１質量％）を絹糸除去後に一度腹腔内投与した。また、ＤＥＬ－１（１μｇ）、及びＦｃ　ｃｏｎｔｒｏｌ（０．８４μｇ）は、絹糸除去後に歯肉に直接接種した。結果を図３（左：野生型マウス、右：ＤＥＬ－１欠損マウス）、並びに、図４（老化マウス）に示す。
　図３に示すように、野生型マウスでは、エリスロマイシンの投与の有無にかかわらず、骨の再生が認められた。一方、ＤＥＬ－１欠損マウスでは、ＤＥＬ－１を接種した群以外では、骨の再生は認められなかった。
　図４に示すように、老化マウスでは、５日間の骨再生期間を設けても、骨の再生を認められないが、エリスロマイシンの投与又はＤＥＬ－１の接種によって、骨の再生が認められた。
　次いで、エリスロマイシン投与又は非投与の野生型マウスの顎骨を摘出し、固定化した後、スライス標本を作製した。次いで、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　４８８（サーモフィッシャー社製）にて蛍光標識された抗α－ＳＭＡ抗体（アブカム社製）、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　６４７（サーモフィッシャー社製）にて蛍光標識された抗ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１抗体（サーモフィッシャー社製）、及びＡｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　５９４（サーモフィッシャー社製）にて蛍光標識された抗Ｋｉ６７抗体（Ｒ＆Ｄ社製）を用いて、蛍光免疫染色を行った。蛍光顕微鏡（ニコン社製、ＥＣＬＩＰＳＥ　Ｎｉ－Ｅ）による観察像（倍率：２００倍）を図５に示す。
　図５に示すように、α－ＳＭＡ陽性の間葉系幹細胞の割合が、エリスロマイシンの投与により上昇していることが明らかとなった。すなわち、エリスロマイシンの投与によって、歯根膜に存在する間葉系幹細胞の増殖及び分化が促進されて、骨及び周囲組織が再生されやすい環境となっていることが明らかとなった。
［実施例３］
（リウマチ関節炎モデルにおけるエリスロマイシンによる骨再生作用）
　６週齢の野生型マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、及び、６週齢のＤＥＬ－１欠損マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本クレア社製）、欠損マウスの作製方法は非特許文献１に記載のとおり）を用いて、リウマチ関節炎（ＣＡＩＡ）（コンドレックス社製のコラーゲン抗体投与関節炎誘導カクテルを使用、作製方法の詳細は岩井化学薬品株式会社提供のプロトコールに従った。）を誘導し、誘導後１日目より３日に１度エリスロマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＤＥＬ－１欠損マウスについては、ＤＥＬ－１（１０μｇ）を尾静脈より、ＣＡＩＡ誘導後１日目から３日に１度投与した群も準備した。投与から９日後、各マウスの後脚についてマイクロＣＴによる検査を実施した。結果を図６に示す。
　図６に示すように、野生型のリウマチ関節炎モデルマウスでは、エリスロマイシンの投与によって、骨の破壊が抑制された。一方、ＤＥＬ－１欠損のリウマチ関節炎モデルマウスでは、エリスロマイシンの投与によって、骨の破壊が抑制されなかったが、ＤＥＬ－１の投与によって、抑制された。
［実施例４］
（急性肺障害に対するエリスロマイシンによる肺組織再生作用）
　マウスの気管及び気管支にリポ多糖（ＬＰＳ）を投与することにより、急性肺障害を誘導した（作製方法の詳細は非特許文献１に記載のとおり）。６週齢の野生型マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）、及び、６週齢のＤＥＬ－１欠損マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本クレア社製）、欠損マウスの作製方法は非特許文献１に記載のとおり）に、エリスロマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与により１日１回、合計２週間投与した。投与後、各マウスから肺を摘出して、固定化した後、スライス標本を作製した。次いで、ヘマトキシリン及びエオシン（ＨＥ）染色を行った。顕微鏡（ニコン社製、ＥＣＬＩＰＳＥ　Ｎｉ－Ｅ）による観察像（倍率：１０倍及び２００倍）を図７に示す。図７において、（Ａ）はエリスロマイシン非投与マウスの肺組織であり、（Ｂ）はエリスロマイシン投与の野生型マウスの肺組織であり、（Ｃ）はエリスロマイシン投与のＤＥＬ－１欠損マウスの肺組織である。
　図７（Ａ）に示すように、エリスロマイシン非投与の野生型マウスでは、好中球の浸潤と広範囲におよぶ組織破壊が認められ、さらに肺組織が線維化しているため肺胞構造が破綻していた。
　図７（Ｂ）に示すように、エリスロマイシン投与の野生型マウスでは、正常な組織修復と肺胞構造の再構築が認められた。一方、図７（Ｃ）に示すように、エリスロマイシン投与のＤＥＬ－１欠損マウスでは、正常な組織修復と肺胞構造の再構築は認められなかった。
　これらのことから、エリスロマイシンによる組織修復と肺胞構造の再構築は、ＤＥＬ－１依存的であることが明らかになった。
［実施例５］
（各種マクロライド系抗菌薬によるＤＥＬ－１誘導作用及び骨再生作用）
　ＤＥＬ－１を産生する血管内皮細胞（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）に、マクロライド系抗菌薬のエリスロマイシン（ＥＲＭ）（１０μｇ／ｍＬ）、アジスロマイシン（ＡＺＭ）（１０μｇ／ｍＬ）、又はクラリスロマイシン（ＣＬＭ）（１０μｇ／ｍＬ）を添加した。添加から４時間後に、各血管内皮細胞から、ｃＤＮＡ合成キット（サーモフィッシャー社製）を用いてｃＤＮＡを合成し、ＲＴ－ＰＣＲ法（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ３、サーモフィッシャー社製）によりＤＥＬ－１　ｍＲＮＡの相対的な発現量を確認した。プライマーはサーモフィッシャー社製の設計済みプライマーを使用した。使用したプライマーのＡｓｓａｙ　ＩＤを以下に示す。また、結果を図８に示す。
（各プライマーのＡｓｓａｙ　ＩＤ）
　Ｅｄｉｌ３（Ｍｍ０１２９１２４７＿ｍ１）
　Ｇａｐｄｈ（発現コントロール）（Ｍｍ９９９９９９１５＿ｇ１）
　各マクロライド系抗菌薬の添加によって、ＤＥＬ－１　ｍＲＮＡの発現上昇が認められた。また、マクロライド系抗菌薬の添加群間におけるＤＥＬ－１　ｍＲＮＡの発現量に差異はなかった。
　次いで、２２月齢の老化マウス（Ｎ＝４、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）を用いて、実施例１に記載の実験的歯周炎モデルを作製し、結紮１０日後に絹糸を除去して実験的に歯周炎を誘導した後、５日間の骨再生期間を設けて、吸収された骨の再生量を実体顕微鏡と画像測定ソフトウエア（ニコン社製）により測定した。エリスロマイシン（ＥＲＭ）（２０ｍｇ／ｋｇ）、アジスロマイシン（ＡＺＭ）（２０ｍｇ／ｋｇ）、クラリスロマイシン（ＣＬＭ）（２０ｍｇ／ｋｇ）、及び、コントロールとしてエタノール（最終濃度０．１質量％）を絹糸除去後に１度腹腔内投与した。結果を図９に示す。
　図９に示すように、マクロライド系抗菌薬非投与の老化マウスでは、５日間の骨再生期間を与えても、骨の再生は認められなかったが、マクロライド系抗菌薬（ＥＲＭ、ＡＺＭ、及びＣＬＭ）投与の老化マウスでは、骨の再生が認められた。また、マクロライド系抗菌薬投与群間における骨の再生量に差異はなかった。
　以上のことから、マクロライド系抗菌薬を投与することで、ＤＥＬ－１の誘導を介して、効果的に骨組織及び肺組織を再生できることが明らかとなった。
［実施例６］
（各種マクロライド系抗菌薬による骨再生誘導効果１）
　若齢（２歳）及び老齢（１０歳）のカニクイザルの顎骨にラウンドスチールバーにて人工的に直径２cm、深さ２cmの骨欠損を作製した。次いで、骨欠損部位に、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びアジスロマイシンを各２００μｇ添加した。対照として、非投与群と、骨再生剤として認可されているリグロス（登録商標）２００μｇを投与した群も準備した。各種薬剤の投与から1ヶ月後に骨再生量をマイクロＣＴにて確認した。結果を図１０に示す。なお、図１０において、＊はｐ＜０．０１を示す。
　図１０に示すように、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びアジスロマイシン投与群では、若齢及び老齢カニクイザルのいずれにおいても、μｇ単位の投与量で骨再生効果が認められた。一方で、リグロスでは、若齢カニクイザルに対しては予想通り（３０％程度）の骨再生効果（歯周病の臨床で使用された場合に期待される骨再生効果）が認められたが、老齢カニクイザルに対してはμｇ単位の投与量で充分な骨再生効果が認められなかった。
［実施例７］
（各種マクロライド系抗菌薬による骨再生誘導効果２）
　３日齢の野生型マウス（Ｎ＝６、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）の頭蓋骨より、０．１質量％　タイプ１コラゲナーゼと０．２質量％ディスパーゼを３７℃、２０分間作用させることで骨芽細胞を単離し、α－ＭＥＭ及び骨分化培地（５０μｇ／ｍｌのアスコルビン酸及び１０ｍＭのβ－グリセロール２リン酸含有）で培養した。野生型マウス由来の骨芽細胞（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を培養している培地中に、エタノール（最終濃度０．１質量％）、又は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン若しくはアジスロマイシン（各１０μｇ／ｍＬ）を添加した。３日毎に培地交換を行い、１５日後に、アリザリンレッドＳにて染色し、骨ノジュール測定を行った。結果を図１１に示す。図１１において、＊はｐ、０．０５、＊＊はｐ＜０．０１を示す。また、コントロールは、エタノール（最終濃度０．１質量％）添加群である。
　図１１に示すように、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンの添加により、骨ノジュールの形成が認められ、アジスロマイシンの添加による骨ノジュールの形成が特に良好であった。
［実施例８］
（各種マクロライド系抗菌薬による老齢マウスでの骨再生誘導効果１）
　７７週齢の野生型マウス（Ｎ＝９、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）にマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、又はアジスロマイシン）を１０ｍｇ／ｋｇで１日１回の７日間、腹腔内に投与した。歯の再生量を実体顕微鏡及び画像測定ソフトウエア（ニコン社製）により測定した。結果を図１２（実体顕微鏡像）及び図１３（骨再生量）に示す。なお、図１２及び図１３において、コントロールはマクロライド系抗菌薬非投与群である。また、図１３において、＊はｐ＜０．０５を示す。
　図１２に示すように、参考の若齢（８週齢）のマウスは歯の形がしっかり残っているが、老齢（７７週齢）のマウス（コントロール群）では歯がすり減っており、骨の吸収も大きかった。これに対して、図１２及び図１３に示すように、マクロライド系抗菌薬投与群では、老齢マウスでも骨再生能を賦活化させて、骨の再生が認められた。
［実施例９］
（各種マクロライド系抗菌薬による老齢マウスでの骨再生誘導効果２）
　７７週齢の野生型マウス（Ｎ＝９、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス、日本クレア社製）にマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、又はアジスロマイシン）を１０ｍｇ／ｋｇで１日１回の７日間、腹腔内に投与した。次いで、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　４８８（サーモフィッシャー社製）にて蛍光標識された抗ＤＥＬ－１抗体（アブカム社製）及び抗α－ＳＭＡ抗体（アブカム社製）、並びに、Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ（登録商標）　５９４（サーモフィッシャー社製）にて蛍光標識された抗ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１抗体（サーモフィッシャー社製）を用いて、蛍光免疫染色を行った。また、老化細胞は、老化細胞検出キット（富士フィルム社製）を用いて染色を行った。蛍光顕微鏡（ニコン社製、ＥＣＬＩＰＳＥ　Ｎｉ－Ｅ）による観察（倍率：２００倍）を行い、ランダムにピックアップしたスライド上におけるＤＥＬ－１陽性細胞、α－ＳＭＡ陽性細胞、及び老化細胞の細胞数を測定した。結果を図１４（ＤＥＬ－１陽性細胞のグラフ）、図１５（α－ＳＭＡ陽性細胞のグラフ）、図１６（老化細胞の観察像）、及び図１７（老化細胞のグラフ）に示す。
　図１４に示すように、マクロライド系抗菌薬投与群において、ＤＥＬ－１陽性細胞数の増加がみられた。また、観察像は図示していないが、マクロライド系抗菌薬の投与により、再生に重要な歯と骨をつなぐスペースである歯根膜（ＰＤＬ）のＣＤ３１陽性細胞の近傍にＤＥＬ－１を発現する細胞の増加が強く認められた。
　図１５に示すように、マクロライド系抗菌薬の投与により、歯根膜中の骨を作る骨芽細胞に分化が可能なα－ＳＭＡ陽性の間葉系幹細胞の増殖が認められた。
　図１６及び図１７に示すように、骨誘導効果のみではなく、老化細胞を除去できるセノリティックな効果もあることが明らかになった。各種マクロライド系抗菌薬によって誘導されたＤＥＬ－１がこれらの効果を発揮していることから、骨再生能が低下した老齢における骨再生能の賦活化が期待できる。
［実施例１０］
（各種マクロライド系抗菌薬による、ｉＰＳ細胞由来の間葉系幹細胞を分化した骨細胞での骨再生誘導効果）
　ｉＰＳ細胞からヒトの間葉系幹細胞を誘導したｉＣｅｌｌ（登録商標）間葉系幹細胞(ｉＣｅｌｌ（登録商標）ＭＳＣｓ)(＃０１２７９、富士フィルム社製)（１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を、α－ＭＥＭ及び骨分化培地（５０μｇ／ｍＬのアスコルビン酸及び１０ｍＭのβ－グリセロール２リン酸含有）で培養した。培地中に、エタノール（最終濃度０．１質量％）、又は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン若しくはアジスロマイシン（各１０μｇ／ｍＬ）を添加した。３日毎に培地交換を行い、１５日後に、アリザリンレッドＳにて染色し、骨ノジュール測定を行った。結果を図１８（染色像）及び図１９（骨ノジュールの割合を示すグラフ）に示す。図１８及び図１９において、エタノール（最終濃度０．１質量％）添加群はコントロールである。図１９において、＊はｐ≦０．０５、＊＊はｐ≦０．０１、＊＊＊はｐ≦０．００１、＊＊＊＊はｐ≦０．０００１を示す。
　図１８及び図１９に示すように、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシンの添加により、ヒトｉＰＳから誘導した間葉系幹細胞の骨細胞への分化が促進され、骨ノジュールの形成が認められた。
　本実施形態の骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物によれば、骨組織又は肺組織を再生することができ、骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患を効果的に治療することができる。

Claims (9)

  1. 　マクロライド系抗菌薬を有効成分として含有する、骨組織及び肺組織の再生剤。
  2. 　前記マクロライド系抗菌薬が、１４員環又は１５員環マクロライド系抗菌薬である、請求項１に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
  3. 　前記マクロライド系抗菌薬がエリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクラリスロマイシンからなる群より選ばれる１種以上である、請求項１又は２に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
  4. 　前記マクロライド系抗菌薬がアジスロマイシンである、請求項１又は２に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
  5. 　骨組織又は肺組織に局所投与される、請求項１又は２に記載の骨組織及び肺組織の再生剤。
  6. 　請求項１又は２に記載の骨組織及び肺組織の再生剤、並びに、薬学的に許容される担体を含有する、骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
  7. 　骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患の治療に用いられる、請求項６に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
  8. 　前記骨組織又は肺組織の破壊を伴う疾患が、歯周病、骨粗鬆症、関節リウマチ、肺線維症、細菌性肺炎、間質性肺炎、及び肺気腫からなる群より選ばれる１種以上である、請求項７に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
  9. 　加齢に伴う骨再生能低下の治療又は予防に用いられる、請求項６に記載の骨組織及び肺組織の再生用医薬組成物。
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