WO2023016923A1 - Unterdruckschalten von flüssigkeit - Google Patents

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WO2023016923A1
WO2023016923A1 PCT/EP2022/071973 EP2022071973W WO2023016923A1 WO 2023016923 A1 WO2023016923 A1 WO 2023016923A1 EP 2022071973 W EP2022071973 W EP 2022071973W WO 2023016923 A1 WO2023016923 A1 WO 2023016923A1
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liquid
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Jan Lüddecke
Nils Paust
Gustav Grether
Ehsan Mahmodi Arjmand
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Hahn-Schickard-Gesellschaft für angewandte Forschung e.V.
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Definitions

  • the present invention relates to devices and methods for handling liquids, and more particularly to such devices and methods that enable switching of liquid from one fluid chamber to another fluid chamber across a flow barrier using negative pressure.
  • Centrifugal microfluidics deals with the handling of liquids in the picoliter to milliliter range in rotating systems.
  • Such systems are mostly disposable polymeric cartridges used in or in place of centrifuge rotors with the intention of automating laboratory processes.
  • Standard laboratory processes such as pipetting, centrifuging, mixing or aliquoting can be implemented in a microfluidic cartridge.
  • the cartridges contain channels for guiding the fluid, as well as chambers for collecting liquids.
  • such structures that are designed for handling fluids can be referred to as fluidic structures.
  • such cartridges can be referred to as fluidic modules.
  • the cartridges can be subjected to a predefined sequence of rotational frequencies, the frequency protocol, so that the liquids in the cartridges can be moved by centrifugal force.
  • Centrifugal microfluidics is mainly used in laboratory analysis and mobile diagnostics.
  • the switching of liquids is required as a fundamental operation or unit operation for the execution of process chains in order to to be able to separate fluidic processing steps from each other.
  • Switching processes are therefore indispensable for the automation of laboratory processes in a centrifugal microfluidic rotor.
  • a processing protocol In the field of centrifugal microfluidics, a processing protocol generally affects all fluidic structures of a cartridge simultaneously. As a result of the increasing integration of processing steps running one after the other or in parallel, there are generally increasing restrictions on the permissible processing protocols. In order to be able to integrate different fluidic operations on a centrifugal microfluidic cartridge, there is a need for structures and methods for switching liquids, for which the exact conditions for the occurrence of the switching process can be set within a wide range by suitable design can.
  • Salar Soroori et - Chamber is connected to a sample liquid chamber.
  • the working liquid can be centrifugally transferred from the working liquid chamber into a waste chamber, so that a negative pressure is generated in the transfer chamber and a sample liquid is transferred radially inwards from the sample liquid chamber into the transfer chamber by this negative pressure.
  • a working liquid is used here, which is forced radially outwards under the influence of centrifugal forces. Due to the vacuum created in the closed fluidic system, the sample liquid as the target liquid is drawn radially inwards via a siphon into the transfer chamber, which represents a target chamber.
  • Robert Gorkin et Vacuum created by a liquid flowing past a T-junction to switch a siphon is used. More precisely, a radially inner chamber is connected to a radially outer chamber via a radially descending channel. A fluid channel, which has a siphon, opens into the radially descending channel. A pressure drop occurs across the radially descending channel, which creates a negative pressure through which liquid can be drawn from the siphon channel into the radially descending channel and thus into the radially outer chamber.
  • a device for handling liquids is known from DE 10 2016 207 845 A1, in which a negative pressure is generated by lowering a temperature in a fluid chamber, through which liquid can be drawn into the chamber via a siphon. Description of the invention
  • Examples create a fluidic module with the following features: first fluidic structures with a first fluidic chamber; second fluidic structures having a second fluid chamber; a first fluidic connection with a fluidic resistance between the first fluidic chamber and the second fluidic chamber; third fluidic structures with a third fluid chamber; a second fluidic connection between the first fluidic chamber and the third fluidic chamber, the second fluidic connection having a barrier; a pressure equalization channel between the second fluid chamber and the third fluid chamber; and fourth fluidic structures with a fourth fluidic chamber, which is connected to the second fluidic structures via a third fluidic connection.
  • Liquid can be transferred centrifugally from the first fluid chamber through the fluidic resistance of the first fluidic connection into the second fluidic chamber while rotating, while the barrier of the second fluidic connection initially prevents liquid from flowing out of the first fluidic chamber into the third fluid chamber reaches. At least part of the liquid from the second fluid chamber can be transferred into the fourth fluid chamber via the third fluid connection with rotation in order to create a negative pressure in the second fluid chamber and the third To generate fluid chamber, which is connected via the pressure compensation channel to the second fluid chamber.
  • the barrier in the second fluidic connection is designed to be overcome by liquid from the first fluidic chamber due to the negative pressure generated in order to transfer liquid from the first fluidic chamber via the second fluidic connection into the third fluidic chamber.
  • Examples provide a method for handling liquid using a corresponding fluidic module, the first fluidic structures with a first fluidic chamber, second fluidic structures with a second fluidic chamber, a first fluidic connection with a fluidic resistance between the first fluidic chamber and the second fluidic chamber, third fluidic structures with a third fluid chamber, a second fluidic connection between the first fluid chamber and the third fluid chamber, the second fluidic connection having a barrier, a pressure equalization channel between the second fluid chamber and the third fluid chamber, and fourth fluidic structures with a fourth fluid chamber, which via a third fluidic connection is connected to the second fluidic structures.
  • the method includes rotating the fluidic module to centrifugally transfer liquid from the first fluidic chamber through the first fluidic connection into the second fluidic chamber while the barrier of the second fluidic connection initially prevents liquid from the first fluidic chamber into the third flow - idhunt arrives, and in order to transfer at least part of the liquid from the second fluid chamber via the third fluidic connection into the fourth fluid chamber, in order to create a negative pressure in the second fluid chamber and the third fluid chamber, which are connected to the second fluid chamber via the pressure equalization channel is to be generated, with liquid from the first fluid chamber overcoming the barrier of the second fluidic connection due to the negative pressure generated and being transferred via the second fluidic connection into the third fluidic chamber.
  • Examples thus create fluidic modules, devices and methods for the targeted switching of liquids in centrifugal microfluidic cartridges. It was recognized that corresponding fluidic modules and methods create a possibility for switching liquids that can be monolithically integrated and easily manufactured at the same time, largely independent of liquid and material properties and can be adapted to a wide range of process conditions.
  • FIG. 1 schematically shows a fluidics module according to an example
  • FIG. 2A to 20 schematically show a fluidic module according to an example with a partition wall between the second fluidic chamber and the third fluidic connection;
  • 3A to 3C schematically show a fluidic module according to an example in which the third fluidic connection has an inverted siphon
  • FIG. 4A to 4C schematically show a fluidic module according to an example in which the fluidic resistance is formed by a membrane
  • 5A and 5B are schematic representations of devices for switching fluids using fluidic modules as described herein.
  • a negative pressure is understood here as the pressure difference between the ambient pressure (usually atmospheric pressure: patm ⁇ 1013 hPa) and a generated lower pressure ( ⁇ patm).
  • a retentate is understood to mean the liquid or solid components that are held back by a filter membrane during the separation process by means of a filter membrane.
  • a permeate is understood to mean liquid or solid components of a liquid which pass through the membrane during the separation process using a filter membrane.
  • liquid as used herein also includes, in particular, liquids which contain solid components, such as suspensions, biological samples and reagents.
  • An inverted siphon channel is understood herein to mean a microfluidic channel or section of a microfluidic channel in a fluidic module (a centrifugal microfluidic cartridge) in which the inlet and outlet of the channel are at a greater distance from the center of rotation as an intermediate portion of the channel.
  • a siphon apex is to be understood as the area of a siphon channel in a fluidic module at a minimum distance from the center of rotation.
  • a fluidic module is to be understood here as meaning a module, for example a cartridge, which has microfluidic structures which are designed to enable liquid handling as described herein.
  • a centrifugal microfluidic fluidic module (cartridge) is to be understood as meaning a corresponding module that can be subjected to rotation, for example in the form of a fluidic module that can be inserted into a rotating body or a rotating body.
  • a fluid channel is meant whose length dimension from a fluid inlet to a fluid outlet is greater, for example more than 5 times or more than 10 times greater than the dimension or dimensions that the Flow cross-section defined or define.
  • a fluid channel thus has a flow resistance for flowing through it from the fluid inlet to the fluid outlet.
  • a fluid chamber is a chamber that has dimensions such that flow through the chamber has a negligible flow resistance compared to connected channels, which is, for example, 1/100 or 1/1000 of the flow resistance of the channel structure connected to the chamber with the lowest flow resistance can be.
  • Examples of the invention can be used in particular in the field of centrifugal microfluidics, which involves the processing of liquids in the picoliter to milliliter range.
  • the fluidic structures can have suitable dimensions in the micrometer range for handling corresponding volumes of liquid.
  • radial means radial in relation to the center of rotation about which the fluidic module or the body of rotation can be rotated.
  • a radial direction away from the center of rotation is thus radially decreasing and a radial direction towards the center of rotation is radially increasing.
  • a fluid channel whose beginning is closer to the center of rotation than its end is thus radially descending, while a fluid channel whose beginning is further away from the center of rotation than its end is radially ascending.
  • a channel that has a radially rising section therefore has directional components that rise radially or radially inwards get lost. It is clear that such a channel does not have to run exactly along a radial line, but can run at an angle to the radial line or curved.
  • room temperature (20°C) is to be assumed with regard to temperature-dependent parameters.
  • Examples of the present disclosure provide microfluidic structures and methods in a centrifugal microfluidic system for centrifugo-pneumatic fluid switching.
  • 1 shows an example of fluidic structures formed in a fluidic module 10 and configured to at least partially implement the functionalities described herein.
  • the fluidic module 10 can be rotated about a center of rotation or rotation center R and can be designed as a rotary body or as a module that can be inserted into a rotary body.
  • the fluidic module 10 has first fluidic structures 12 with a first fluidic chamber 14 , second fluidic structures 16 with a second fluidic chamber 18 , third fluidic structures 20 with a third fluidic chamber 22 and fourth fluidic structures 24 with a fourth fluidic chamber 26 .
  • the first to fourth fluidic structures can each have additional fluidic chambers as long as this does not impair the functionalities described herein.
  • the first to fourth fluidic structures may each have a number of chambers, in examples the number is one.
  • the fluid chamber or fluid chambers of the first fluidic structures can represent liquid reservoirs or reaction chambers.
  • the first fluid chamber 14 is fluidically connected to the second fluid chamber 18 via a first fluidic connection 28 which has a fluidic resistance 30 .
  • the first fluid chamber 14 is also fluidically connected to the third fluid chamber 22 via a second fluidic connection 32 which has a barrier 34 .
  • the second fluid chamber 18 is also fluidically connected to the third fluid chamber 22 via a pressure compensation channel 36 .
  • the fourth fluidic chamber 26 is connected to the second fluidic structures 16 via a third fluidic connection 38 .
  • Liquid can be transferred centrifugally from the first fluid chamber 14 through the fluidic resistance 30 of the first fluidic connection 28 into the second fluidic chamber 18 while rotating, while the barrier 34 of the second fluidic connection 32 initially prevents liquid from escaping from the first Fluid chamber 14 enters the third fluid chamber 22 .
  • the fluidic resistance 30 and the barrier 34 can be designed in such a way that the fluidic module 10 can be subjected to a rotation, which generates a centrifugal force that overcomes the fluidic resistance 30 but not the barrier 34.
  • At least part of the liquid from the second fluid chamber 18 can be transferred into the fourth fluid chamber 26 via the third fluidic connection 38 with rotation in order to create a negative pressure in the second fluid chamber 18 and the third fluid chamber 22, which is connected to the second fluid chamber via the pressure equalization channel 18 is connected to generate.
  • the fluidic structures are designed to allow the generation of the negative pressure.
  • the fluidic resistance of the first fluidic connection 28 and/or liquid remaining in the first fluidic chamber 14 can prevent air from escaping via the first fluidic connection 28 .
  • the fluidic structures and the barrier 34 in the second fluidic connection 32 are designed such that due to the negative pressure generated, liquid from the first fluid chamber 14 can overcome the barrier 34, so that liquid from the first fluid chamber 14 via the second Fluidic connection 32 can be transferred into the third fluidic chamber 22, while the fluidic resistance 30 of the first fluidic connection prevents appreciable liquid from entering the second fluidic chamber 18 via the first fluidic connection 28 during this time.
  • the fluidic resistance 30 and the barrier 34 are designed in relation to each other such that the negative pressure in the second fluid chamber and the third fluid chamber draws liquid mainly through the second fluidic connection 32 via the barrier 34 into the third fluid chamber 22 and not via the fluidic Resistance 30 into the second fluid chamber 18.
  • the fluidic resistance 30 is designed in such a way that it prevents the liquid from passing at a given rotational speed when the liquid in the first fluid chamber 14 falls below a certain hydrostatic height. Alternatively or additionally this can be achieved by reducing the rotation speed.
  • Examples thus make it possible to initially transfer part of the liquid from the first fluid chamber 14 via the first fluid connection 28 into the second fluid chamber 18, whereupon another part of the liquid from the first fluid chamber 14 via the second fluid connection 32 can be transferred into the third fluid chamber 22 .
  • a first liquid can also first be transferred completely via the first fluidic connection 28 into the second fluid chamber 18, whereupon a second liquid, different from the first liquid, which is introduced into the first fluid chamber after the first liquid has been transferred, via the second fluidic connection 32 can be transferred into the third fluid chamber 22 .
  • a process liquid itself or a liquid introduced into the first fluid chamber 14 before the process liquid can be used.
  • the barrier 34 of the second fluidic connection 32 may include an inverted siphon.
  • the fluidic module may first be spun at a rotational speed at which centrifugal force is sufficient to overcome the fluidic resistance 30 while preventing liquid from the first fluidic chamber 14 from passing through the siphon.
  • the negative pressure prevailing in the third fluid chamber 22 can then generate a force that exceeds the centrifugal force, so that liquid from the first fluid chamber 14 can pass through the siphon. This can be further supported by reducing the rotation speed.
  • the barrier 34 comprises a capillary valve or a geometric valve which, without the negative pressure, initially prevents liquid from passing through the second fluidic connection 32 and being able to be overcome by the negative pressure prevailing in the third fluidic chamber 22 .
  • a capillary valve represents a barrier for the flow of a liquid, in which a meniscus of the liquid forms on the valve in such a way that capillary forces counteract a movement of the liquid through the valve. If a critical pressure difference is applied across the valve, the capillary forces are overcome, the liquid passes through the valve and the valve is therefore switched to flow.
  • a capillary valve can be implemented as a geometric valve with a hydrophobic coating or with a special geometric structure.
  • a geometric valve is usually an abrupt widening of a microfluidic channel, which contains an edge that is as sharp as possible in at least one direction of the widening, at which a so-called “finning” (sticking) of the meniscus occurs.
  • the Barri th radially rising fluid channel whose mouth in the third fluid chamber 22 is radially further inward than its mouth in the first fluid chamber 14.
  • Such a radially rising fluid channel can be overcome by the negative pressure prevailing in the third fluid chamber 22.
  • the third fluidic connection 38 has an inverted siphon whose apex is wettable by allowing liquid in the second fluidic structures 16 to have a particular correct fill level is reached, ie the pressure acting on the liquid in the second fluid chamber 18 is sufficient to wet the siphon counter to the centrifugal force. A complete “priming” (wetting) of the siphon can thus be achieved and the liquid can be transferred from the second fluid chamber 18 into the fourth fluid chamber 26 .
  • the second fluidic structures 16 have a partition wall between a first chamber section of the second fluid chamber, into which the first fluidic connection opens, and a second chamber section of the second fluid chamber, into which the third fluidic connection opens, which is separated by the liquid in the second Fluid chamber due to an Euler force, which is caused by a change in a rotational speed of the fluidic module, overflowable.
  • the dividing wall protrudes from a radially outer position to a radially inner position in the second fluidic structures 16.
  • the dividing wall can have an inclined wall section that rises radially from a radially outer area of the first chamber section in the direction of the second chamber section.
  • the second fluid chamber is vented via the third fluidic connection and the fourth fluidic chamber in an initial state in which there is no liquid in it.
  • This ventilation can be closed by the transfer of the liquid from the second fluid chamber into the fourth fluid chamber, so that a negative pressure can be generated in the second and the third fluid chamber.
  • the first fluidic connection has a fluid channel with a flow cross section of less than 40000 ⁇ m 2 .
  • the fluidic resistance of the first fluidic connection can be formed by a resistance channel with a maximum diameter of 100 ⁇ m. A flow resistance with such a flow cross-section can be overcome at a rotational speed at which the barrier 34 prevents liquid from entering the second fluid chamber 22 through the second fluid connection 32 .
  • the first fluidic connection includes a filter membrane and another fluid chamber separated from the first fluid chamber by the filter membrane.
  • the filter membrane can form the fluidic resistance or be provided in addition to a further fluidic resistance.
  • Such examples allow process liquid to be initially directed from the first fluid chamber 14 through the filter membrane into the second fluid chamber 18 such that retentate is retained by the filter membrane becomes. The permeate can then be transferred from the second fluid chamber 18 into the fourth fluid chamber 26 while the retentate can be transferred into the third fluid chamber 22 via the second fluidic connection 32 .
  • a biomolecule or cell-binding matrix may be placed in the first fluid chamber.
  • biomolecules such as nucleic acids, proteins, hormones, etc., or cells, such as bacteria, human cells, animal cells, etc.
  • the biomolecules or cells bound in this way can then be transferred via the second fluidic connection 32 into the third fluidic chamber 22, for example using a suitable elution solution.
  • Examples of the present disclosure provide an apparatus for handling liquids that includes any fluidics module as described herein and a drive device to impart rotation to the fluidics module.
  • the drive device can have a control device in order to bring about a rotation of the fluidics module in order to achieve the functionalities described herein in whole or in part.
  • the device can be designed to implement methods as described herein.
  • the drive device can be designed to rotate the fluidic module 10 in order to transfer liquid centrifugally from the first fluidic chamber 14 through the first fluidic connection 30 into the second fluidic chamber 18, while the barrier 34 of the second fluidic connection 32 initially prevents that Liquid passes from the first fluid chamber 14 into the third fluid chamber 22 .
  • the rotation of the fluidic module allows at least part of the liquid to be transferred from the second fluidic chamber 18 via the third fluidic connection 38 into the fourth fluidic chamber 26 in order to create a negative pressure in the second fluidic chamber 18 and thus also in the third fluidic chamber 22, which is generated via the pressure equalization channel 36 is connected to the second fluid chamber 18 to generate. Due to the negative pressure generated, the barrier 34 is overcome and liquid from the first fluid chamber 14 reaches the third fluid chamber 22 via the second fluidic connection 32.
  • rotating the fluidic module may include rotating at a first rotational speed to move the liquid from the first fluid chamber 14 into the second fluid chamber. sferieren, and rotating at a second, different from the first rotation frequency rotation speed to the liquid due to the generated To transfer negative pressure from the first fluid chamber in the third fluid chamber, have.
  • the second rotational speed can be lower or higher than the first rotational speed.
  • rotating may include changing the rotational speed to cause the liquid in the second fluidic chamber to sever the partition due to an Euler force overflows and is switched to the fourth fluid chamber.
  • the partition wall can be viewed as an inertia switch, it being possible, for example, for the rotational speed to be changed to a higher frequency for the transfer via the partition wall.
  • the spinning can be performed to transfer a permeate that passes through the filter membrane to the second fluid chamber and a retentate that is retained by the membrane with the To transfer liquid due to the negative pressure generated from the first fluid chamber via the second fluidic connection in the third fluid chamber.
  • Such examples allow purification of biomolecules, particles or cells.
  • Examples of the present disclosure provide a method in which a sample liquid is introduced into the first fluid chamber 14, the first fluid chamber 14 having a biomolecule or cell-binding matrix to biomolecules (nucleic acids, proteins, hormones, etc.) or to bind cells (bacteria, human cells, animal cells, etc.) to the matrix.
  • a rotation of the fluidics module is performed to extract the sample liquid of the first fluid chamber 14 into the second fluid chamber 18 to transfer.
  • a wash solution is introduced into the first fluid chamber 14 to remove contaminants. Spinning is performed to transfer the wash solution from the first fluid chamber 14 to the second fluid chamber 18 .
  • An elution solution or lysing reagent is introduced into the first fluid chamber 14 to elute the purified biomolecules or lyse cells and produce an eluate or a lysate.
  • Spinning is performed to at least partially transfer the wash solution and the sample solution from the second fluid chamber 18 to the fourth fluid chamber 26 to create the negative pressure and thereby the eluate or lysate from the first fluid chamber 14 to the third fluid chamber 22 transfer.
  • liquid is thus driven from a first chamber 14 via a fluidic resistance 30, for example a channel or a filter membrane, by means of centrifugal force into a second chamber 18 lying radially further outward.
  • the first chamber 14 is additionally connected to a further chamber 22 via a barrier 34, for example a fluidic path designed in the form of a siphon.
  • Liquid in the first fluid chamber 14 is at least partially transferred into the second fluid chamber 18 and used there to generate a negative pressure. This negative pressure is used to convey the remaining liquid in the first fluid chamber 14, or another liquid introduced into the first fluid chamber 14, via the barrier 34, for example the siphon-shaped fluidic path, into a further fluid chamber 22 switch.
  • filtration in which the permeate is used to generate the vacuum and the retentate, which contains the target particles, is transferred to another chamber.
  • a possible application in examples is nucleic acid purification using a so-called bind-wash-elute method, in which the eluate is switched to a target chamber at the end of the purification process with the aid of the negative pressure.
  • fluidic modules are described below with reference to FIGS. 2A to 4C, which show the respective fluidic structures of such fluidic modules in plan view.
  • FIGS. 2A to 2C show an example of a fluidic module in which the fluidic resistance of the first fluidic connection is formed by a fluid channel with a small flow cross section, the barrier is formed by an inverted siphon, and the second fluidic structures are a partition exhibit.
  • the microfluidic structures of the fluidic module have the first fluid chamber 14, which is radially connected to the second chamber further outboard fluid chamber 18 is connected via the first fluidic connection 28 to the fluidic resistance.
  • the first fluid chamber 14 is additionally connected to the third fluid chamber 22 via the second fluidic connection 32, which has an inverted siphon 50 as a barrier. The liquid is transferred through the inverted siphon 50 when switching.
  • the third fluid chamber 22 is connected to the second fluid chamber 18 via the pressure compensation channel 36, which represents an air-carrying channel.
  • the second fluid chamber 18 has a partition wall 52 in the form of a ramp-shaped structure, which divides the second fluid chamber 18 into a first chamber section 18a and a second chamber section 18b.
  • the partition wall 52 protrudes radially inward from an end of the second fluid chamber 18 that is radially outer with respect to the center of rotation R and has a ramp that extends obliquely radially inward toward the second chamber section 18b.
  • the first fluidic connection 28 opens into the first chamber section 18a.
  • the second chamber section 18b of the second fluid chamber 18 is connected via the third fluidic connection 38, which can be implemented by a fluidic resistance channel, to the fourth fluidic chamber 26 lying radially further outward.
  • the fourth fluid chamber 26 is vented as shown schematically by a vent 54 .
  • the first fluid chamber is also vented via a filling opening 56 and a filling channel 58 .
  • the remaining structures have no ventilation, or at least no ventilation that would prevent the functionalities described.
  • the second fluidic connection 32 in the form of a liquid channel which has the inverted siphon 50, opens into a radially outer portion of the first fluid chamber 14 and a radially inner portion of the third fluid chamber 22.
  • the first fluidic connection 28 in the form of the resistance channel connects a radially outer section of the first fluid chamber 14 to a radially inner section of the first chamber section 18a of the second fluid chamber 18.
  • the third fluidic connection 38 in the form of a fluid channel connects a radially outer section of the second chamber section 18b of the second fluid chamber 18 a radially outer portion of the fourth fluid chamber 26.
  • the first fluidic connection 28 has a flow cross section that is much smaller than a flow cross section of the fluid channel that forms the second fluidic connection 32, so that the first fluidic connection 28 for the liquid in the first fluid chamber 14 ei offers a high flow resistance, while the second fluidic connection 32 offers a low flow resistance for the corresponding liquid.
  • the fluid channel of the third fluidic connection 38 can offer a flow resistance that lies between the high flow resistance and the low flow resistance.
  • FIG. 2A shows the corresponding fluidic structures in a state in which a portion of a liquid F has been transferred from the first fluidic chamber 14 via the fluidic connection 28 into the second fluidic chamber 18, as indicated by an arrow 60 in FIG. 2A. In examples, this may be accomplished by rotating at a first rotational speed that propels liquid from the first fluid chamber 14 by high centrifugal forces through the resistance channel 28 into the second fluid chamber 18 which vents through the third fluidic connection and the fourth fluidic chamber 26 is.
  • liquid from the second fluid chamber 18 is inertially forced to overcome the ramped partition 52 in transferred to the second chamber portion 18b of the second fluid chamber 18, as indicated by an arrow 62 in Fig. 2A.
  • the resulting condition is shown in Figure 2B where the liquid is located in the second chamber portion 18b.
  • the liquid closes the third fluidic connection 38 so that the second fluid chamber 18 and the third fluid chamber 22 connected to it via the air-carrying pressure equalization channel 36 are no longer aerated.
  • FIG. 2C shows the resulting state in which the liquid has been transferred from the first fluid chamber 14 into the third fluid chamber 22, as indicated by an arrow 66.
  • the rotating of the fluidic module which has the fluidic structures shown in FIGS. 2A to 2C, can initially take place at a first rotational speed, at part of the liquid is transferred from the first fluid chamber 14 into the second fluid chamber 18 .
  • the rotational speed can then be changed in order to transfer the liquid from the first chamber section 18a to the second chamber section 18b by means of inertia, for example by accelerating or decelerating the fluidic module.
  • the liquid can then be transferred from the second fluid chamber 18 into the fourth fluid chamber 26 at a second rotational speed which is lower than the first rotational speed, so that liquid reaches the fourth fluid chamber via the third fluidic connection 38 and no more liquid via the first fluidic connection 28 from the first fluid chamber 14 into the second fluid chamber 18 .
  • the negative pressure generated in this way can be sufficient to draw liquid from the first fluid chamber 14 into the third fluid chamber 22 via the siphon 50 .
  • the spin speed may be reduced to a third spin speed that is less than the second spin speed to prime the inverted siphon.
  • a high rotational speed may be used to transfer liquid across the first fluidic connection 28, a medium rotational speed used to transfer liquid across the third fluidic connection 38, and a low rotational speed used , while liquid is transferred via the second fluidic connection 32 .
  • FIGS. 3A to 3C A further example of a fluidic module, which differs from the example shown in FIGS. 2A to 2C with regard to the second fluidic chamber and the third fluidic connection, is described below with reference to FIGS. 3A to 3C. In this respect, the differences are discussed in particular below, while the remaining elements correspond to the elements described with reference to FIGS. 2A to 20, so that a repeated description of the same is omitted.
  • the second fluidic structures include the second fluidic chamber 18 and the third fluidic connection 38 includes an inverted siphon 70 .
  • a radially outer portion of the second fluid chamber 18 is connected to a radially outer portion of the fourth fluid chamber 26 via the inverted siphon 70 .
  • the second fluid comb is ventilated via an air-carrying resistance channel 72.
  • the siphon 70 is designed to allow a transfer of liquid from the second fluid chamber 18 into the fourth fluid chamber 26 when a specific event occurs.
  • the event can be, for example, reaching a specific fill level in the second fluid chamber 2 .
  • the event may involve a decrease in rotational speed such that the siphon 70 is wetted by capillary forces that outweigh centrifugal force.
  • a portion of the liquid is first driven from the first fluid chamber through the resistance channel of the first fluidic connection 28 into the second fluid chamber 18. Excess air is discharged via the air-carrying resistance channel 72 .
  • the apex of the siphon 70 is wetted and the liquid is switched via the siphon 70 of the third fluid connection 38 into the fourth fluid chamber 26, arrow 74 in FIG. 3B.
  • the air-carrying resistance channel has a sufficiently large air resistance. This negative pressure means that the remaining liquid from the first fluid chamber 14 wets the siphon 50 and the liquid is transferred from the first fluid chamber 14 via the second fluid connection 32 into the third fluid chamber 22, arrow 76 in FIG. 3C.
  • a high rotational speed can be used to transfer the liquid via the first fluidic connection
  • a second rotational speed which is lower than that, can be used to transfer the liquid via the third fluidic connection first rotation speed, can be used
  • a third rotation speed which is lower than the second rotation speed, can be used to transfer the liquid via the second fluidic connection.
  • An application example for the structures described with reference to FIGS. 2A to 3C can be, for example, a nucleic acid purification using a so-called bind-wash-elute method.
  • a nucleic acid-binding matrix for example beads or a silica fabric, can be placed in front of the first fluid chamber 14 .
  • the sample can be flushed through the first fluid chamber 14 so that the nucleic acids bind to the matrix. Washing solutions can then be flushed through the first fluid chamber 14 to remove contaminants.
  • an elution solution can be added to the first fluid chamber 14 in order to elute the purified nucleic acids.
  • the previously used solutions can then be used to generate the negative pressure in order to transfer the eluate of the elution solution into the third fluid chamber 22 .
  • FIGS. 4A to 4C A further example of a fluidics module according to the present disclosure will be described below with reference to FIGS. 4A to 4C, wherein again only differences relative to the example shown in FIGS. 2A to 2C will be referred to during a description of the remaining parts is omitted.
  • the example shown in Figs. 4A to 4C differs from the example shown in Figs. 2A to 2C by the structure of the first fluid chamber and the first fluidic connection.
  • an inlet chamber is a filter chamber with a filter membrane.
  • FIG. 4A shows, in the right area thereof, a schematic cross-section through a filter chamber with a filter membrane 80 dividing a filter chamber 82 into an inlet-side (upper) chamber 84 and an outlet-side (lower) chamber 86 .
  • the inlet chamber 84 and outlet chamber 86 are shown offset from each other for purposes of illustration, although in reality the inlet chamber 84 and outlet chamber 86 may completely overlap.
  • the chamber 84 on the inlet side represents the first fluid chamber 14 of the fluidic module.
  • the chamber 84 on the inlet side can be connected to a filling opening 92 via a filling channel 90 at a radially inner section.
  • the chamber 84 on the inlet side is also fluidically connected to the third fluidic chamber 22 via the second fluidic connection 32 .
  • the first fluidic connection 28 has the filter membrane 80, the chamber 86 on the outlet side and a fluid channel 94 which fluidly connects a radially outer section of the chamber 86 on the outlet side with a radially inner section of the second fluid chamber.
  • the filter membrane 80 can form the fluidic resistance of the first fluidic connection 28 .
  • the filter membrane 80 and the fluid channel 94 together can form the fluidic resistance of the first fluidic connection 28 .
  • liquid is forced through the outlet side chamber 86 and the fluid channel 94 into the second fluid chamber 18 by means of centrifugal forces via the fluidic resistance of the filter membrane 80, as shown by an arrow 100 in FIG. 4A.
  • the liquid is transferred from the first chamber section 18a of the second fluid chamber 18 into the second chamber section 18b of the second fluid chamber 18.
  • the permeate is used to generate the negative pressure by being transferred from the second chamber section 18b of the second fluid chamber 18 via the third fluidic connection 38 into the fourth fluid chamber 26, see arrow 64 in Fig. 4B.
  • the vacuum wets (primes) the siphon 50 of the second fluidic connection 32, arrow 102.
  • the rest of the liquid is then transferred from the first fluidic chamber 84, 14 via the second fluidic connection 32 into the third fluidic chamber 22, arrow 104.
  • the filter membrane in particular acts as a fluidic resistance. Even if the remaining liquid in the filter chamber 82 does not fill the entire chamber, the filter membrane 80 will still be wetted with liquid and thereby represents a high resistance for air, so that the negative pressure between the first fluid chamber 14, 84 and the second fluid chamber 18 cannot be equalized via the filter. The negative pressure therefore leads to the filter retentate being transferred via the siphon 50 of the second fluidic connection 32 into the third fluidic chamber 22 .
  • a possible application of the example shown in FIGS. 4A to 4B is a filtration of a liquid with the aim of concentrating and cleaning particles from the liquid.
  • the liquid and any washing solutions can be pressed through the filter membrane. Part of the liquid with the retained particles remains on the filter.
  • the permeate can then be used to generate a negative pressure in order to transfer the retentate into the target chamber 22 .
  • the second fluid chamber 18 and the third fluidic connection 38 could be designed in accordance with the example shown in FIGS. 3A to 3B.
  • a first rotational speed in the first phase, in which liquid is transferred via the first fluidic connection, a first rotational speed, in the second phase, in which liquid is transferred via the third fluidic connection , a second rotation speed that is less than the first rotation speed, and in the third phase in which liquid is transferred via the second fluidic connection, a third rotation speed that is less than the second rotation speed can be used.
  • the fluidics module can be any of the fluidics modules described herein.
  • FIG. 5A shows a device with a fluidic module 110 in the form of a body of revolution, which has a substrate 112 and a cover 114 .
  • the substrate 112 and the cover 114 can be circular in plan view, with a central opening through which the rotating body 110 can be attached to a rotating part 118 of a drive device 120 via a conventional fastening device 116 .
  • the rotating part 118 is rotatable a stationary part 122 of the drive device 120 is mounted.
  • the drive device 120 can be, for example, a conventional centrifuge, which can have an adjustable rotational speed, or a CD or DVD drive.
  • a control device 124 can be provided, which is designed to control the drive device 120 in order to apply a rotation or rotations at different rotational frequencies to the rotating body 110 .
  • controller 124 may be implemented, for example, by an appropriately programmed computing device or a custom integrated circuit.
  • the control device 124 can also be designed to control the drive device 120 in response to manual inputs by a user in order to bring about the required rotations of the rotating body.
  • the controller 124 may be configured to control the drive device 120 to impart the required rotation to the rotating body to implement embodiments of the invention as described herein.
  • a conventional centrifuge with only one direction of rotation can be used as drive device 120 .
  • the body of revolution 110 has the required fluidic structures.
  • the required fluidic structures can be formed by cavities and channels in the cover 114, the substrate 112 or in the substrate 112 and the cover 114.
  • fluidic structures may be imaged in the substrate 112 while fill openings and vent openings are formed in the lid 114 .
  • the structured substrate including filling openings and ventilation openings
  • the cover is arranged at the bottom.
  • fluidic modules 132 are inserted into a rotor 130 and, together with the rotor 130, form the rotating body 110.
  • the fluidic modules 132 can each have a substrate and a cover, in which corresponding fluidic structures can in turn be formed.
  • the rotary body 110 formed by the rotor 130 and the fluidic modules 132 can in turn be subjected to a rotation by a drive device 120 which is controlled by the control device 124 .
  • the center of rotation about which the fluidic module or the rotary body can be rotated is again denoted by R.
  • the fluidic module or the rotational body which has the fluidic structures can be formed from any suitable material, for example a plastic such as PMMA (polymethyl methacrylate), PC (polycarbonate), PVC (polyvinyl chloride) or POMS (polydimethylsiloxane), glass or the like.
  • the rotating body 110 can be viewed as a centrifugal microfluidic platform.
  • the fluidic module or the rotating body can be formed from a thermoplastic such as PP (polypropylene), PC, COP (cyclic olefin polymer), COC (cyclo olefin copolymer) or PS (polystyrene).
  • PP polypropylene
  • PC polypropylene
  • COP cyclic olefin polymer
  • COC cyclo olefin copolymer
  • PS polystyrene
  • Examples of the present disclosure thus provide devices and methods for the targeted switching of liquids in centrifugal microfluidic cartridges.
  • Possibilities exist to initiate the switching process using various changes in the process conditions (volume siphon, inertia). It is possible to create a vacuum with a waste liquid that is no longer required. In addition, there is the possibility of generating the vacuum using part of the process liquid that is no longer required. It is possible to make further adjustments to the fluidic structure in order to determine the necessary process conditions for triggering a switching process in large areas.
  • the associated fluidic structures can be implemented monolithically in a centrifugal microfluidic cartridge.
  • the fluidic structures can also be designed in such a way that the functional principle is largely independent of the properties of the liquid and cartridge material. In particular, this includes the contact angle between the liquid and the cartridge material as well as the viscosity and surface tension of the liquid.
  • Examples of the disclosure provide a body of revolution having a structure containing a first number of chambers as fluid reservoirs or reaction chambers, a second number of chambers, the first number of chambers being connected to the second number of chambers by a channel or other obstacle (e.g.
  • filter membrane is connected to a high fluidic resistance
  • the second number of chambers being connected to a fourth number of chambers such that upon entry of the fluid from the second number of chambers into the fourth number of chambers under rotation a negative pressure in the second number Chambers arise and another connection from the second number of chambers into a third number of chambers, the third number of chambers being connected to the first number of chambers by a barrier, such as a siphon, whereby the negative pressure from the second number of chambers into the third Number of chambers is transferred and thus the barrier is overcome due to this negative pressure, for example the siphon is filled with liquid, and subsequently the liquid is transferred from the first number of chambers directly into the third number of chambers.
  • a barrier such as a siphon
  • the connection from the second number of chambers to the fourth number of chambers is a siphon, which is filled from a certain volume that has flowed into the second number of chambers and thus initiates the generation of the negative pressure becomes.
  • the second number of chambers has a partition over which the fluid flowing on the connection located behind the partition to the fourth number of chambers flows, due to the Euler force generated when the rotation changes the negative pressure is generated in the second number of chambers.
  • the high fluidic resistance obstacle between the first number of chambers and the second number of chambers is a filter membrane.
  • the high fluidic resistance obstacle is between the first number of chambers and the second number Chambers represent a canal with a diameter of less than 100 ⁇ m.

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Abstract

Ein Fluidikmodul umfasst erste Fluidikstrukturen mit einer ersten Fluidkammer, zweite Fluidikstrukturen mit einer zweiten Fluidkammer, eine erste Verbindung mit einem fluidischen Widerstand zwischen der ersten Fluidkammer und der zweiten Fluidkammer, dritte Fluidikstrukturen mit einer dritten Fluidkammer, eine zweite Verbindung mit einer Barriere zwischen der ersten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer, einen Druckausgleichskanal zwischen der zweiten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer und vierte Fluidikstrukturen mit einer vierten Fluidkammer, die über eine dritte Verbindung mit den zweiten Fluidikstrukturen verbunden ist. Flüssigkeit ist zentrifugal aus der ersten Fluidkammer in die zweite Fluidkammertransferierbar ist. Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer ist über die dritte Verbindung unter Rotation in die vierte Fluidkammer transferierbar, um Unterdrück in der dritten Fluidkammer zu erzeugen. Die Barriere kann aufgrund des erzeugten Unterdrucks von Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer überwunden werden, um Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer über die zweite Verbindung in die dritte Fluidkammer zu transferieren.

Description

Unterdruckschalten von Flüssigkeit Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zum Handhaben von Flüs- sigkeiten und insbesondere solche Vorrichtungen und Verfahren, die ein Schalten von Flüs- sigkeit aus einer Fluidkammer in eine andere Fluidkammer über eine Flussbarriere unter Verwendung von Unterdrück ermöglichen.
Einleitung
Die zentrifugale Mikrofluidik beschäftigt sich mit der Handhabung von Flüssigkeiten im Pi- coliter- bis Milliliter-Bereich in rotierenden Systemen. Solche Systeme sind meist Polymer- Einwegkartuschen, die in oder anstelle von Zentrifugenrotoren verwendet werden, mit der Absicht, Laborprozesse zu automatisieren. Dabei können Standardlaborprozesse, wie Pi- pettieren, Zentrifugieren, Mischen oder Aliquotieren in einer mikrofluidischen Kartusche im- plementiert werden. Zu diesem Zweck beinhalten die Kartuschen Kanäle für die Fluidfüh- rung, sowie Kammern für das Auffangen von Flüssigkeiten. Allgemein können solche Struk- turen, die zur Handhabung von Fluiden ausgelegt sind, als Fluidikstrukturen bezeichnet werden. Allgemein können solche Kartuschen als Fluidikmodule bezeichnet werden.
Die Kartuschen können mit einer vordefinierten Abfolge von Drehfrequenzen, dem Fre- quenzprotokoll, beaufschlagt werden, so dass die in den Kartuschen befindlichen Flüssig- keiten durch die Zentrifugalkraft bewegt werden können. Anwendung findet die zentrifugale Mikrofluidik hauptsächlich in der Laboranalytik und in der mobilen Diagnostik.
Für die Verwendung solcher Kartuschen und zur Implementierung von Grundoperationen in einem möglichen Produkt ist die Robustheit und Einfachheit der Handhabung der Pro- zesse von höchster Bedeutung. Ferner ist es vorteilhaft, wenn die Grundoperation auf der Kartusche monolithisch realisiert sind, so dass keine zusätzlichen Komponenten oder Materialien, die durch Materialkosten oder zusätzliche Aufbau- und Verbindungs-Technik, Assemblierung, die Kosten der Kartusche wesentlich steigern würden, erforderlich sind.
Im Besonderen wird das Schalten von Flüssigkeiten als fundamentale Operation oder Grundoperation für die Ausführung von Prozessketten benötigt, um nacheinander ablau- fende fluidische Prozessierungsschritte voneinander trennen zu können. Für die Automati- sierung von Laborprozessen in einem zentrifugal-mikrofluidischen Rotor sind Schaltpro- zesse somit unabdingbar.
Im Bereich der zentrifugalen Mikrofluidik wirkt ein Prozessierungsprotokoll im Allgemeinen auf alle Fluidikstrukturen einer Kartusche gleichzeitig ein. Durch die zunehmende Integra- tion von nacheinander oder parallel ablaufenden Prozessierungsschritten ergeben sich dadurch im Allgemeinen zunehmend Einschränkungen für die zulässigen Prozessierungs- protokolle. Um verschiedene fluidische Operationen dennoch auf einer zentrifugal mikroflu- idischen Kartusche integrieren zu können, ergibt sich ein Bedarf nach Strukturen und Ver- fahren zum Schalten von Flüssigkeiten, für die die exakten Bedingungen für das Auftreten des Schaltvorgangs durch geeignete Ausgestaltung in einem weiten Rahmen eingestellt werden können.
Stand der Technik
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Verfahren zum Schalten einer Flüssigkeit in zentrifugal-mikrofluidischen Systemen bekannt.
Salar Soroori u.a., „Design and implementation of fluidic mirco-pulleys for flow control on centrifugal microfluidic platforms”, Microfluid Nanofluid (2014) 16:1117-1129, Springer-Ver- lag, offenbaren ein Verfahren, bei dem eine Arbeitsflüssigkeitskammer über eine Transfer- kammer mit einer Probenflüssigkeitskammer verbunden ist. Die Arbeitsflüssigkeit kann zentrifugal aus der Arbeitsflüssigkeitskammer in eine Abfallkammer transferiert werden, so dass in der Transferkammer ein Unterdrück erzeugt wird und durch diesen Unterdrück eine Probenflüssigkeit aus der Probenflüssigkeitskammer radial nach innen in die Transferkam- mer transferiert wird. Hier wird somit eine Arbeitsflüssigkeit verwendet, die unter Einwirkung von Zentrifugalkräften nach radial außen gedrängt wird. Durch den in dem geschlossenen fluidischen System entstehenden Unterdrück wird die Probenflüssigkeit als Zielflüssigkeit radial einwärts über einen Siphon in die Transferkammer, die eine Zielkammer darstellt, gezogen.
Robert Gorkin u.a., „ Suction-enhanced siphon valves for centrifugal microfluidic platforms”, Microfluid Nanofluid (2012) 12:345-354, DOI 10.1007/s10404-011-0878-2, Springer-Ver- lag, offenbaren ein Verfahren, bei dem Unterdrück verwendet wird, der dadurch erzeugt wird, dass eine Flüssigkeit an einer T-Kreuzung vorbeiströmt, um einen Siphon zu schalten. Genauer gesagt ist eine radial innen liegende Kammer über einen radial abfallenden Kanal mit einer radial äußeren Kammer verbunden. Ein Fluidkanal, der einen Siphon aufweist, mündet in den radial abfallenden Kanal. Ober den radial abfallenden Kanal findet ein Druck- abfall statt, der einen Unterdrück erzeugt, durch den Flüssigkeit aus dem Siphon-Kanal in den radial abfallenden Kanal und somit die radial äußere Kammer gezogen werden kann.
Aus der DE 10 2016 207 845 A1 ist eine Vorrichtung zur Handhabung von Flüssigkeiten bekannt, bei der durch Absenken einer Temperatur in einer Fluidkammer ein Unterdrück erzeugt wird, durch den Flüssigkeit über einen Siphon in die Kammer gezogen werden kann. Beschreibung der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, Fluidikmodule und Verfahren zu schaffen, die ein Schalten von Flüssigkeiten in einem zentrifugalen mikrofluidischen System auf vorteilhafte Weise ermöglichen und die es ermöglichen, dass Bedingungen für das Auftreten des Schaltvor- gangs durch geeignete Ausgestaltung in einem weiten Rahmen eingestellt werden können.
Diese Aufgabe wird durch ein Fluidikmodul nach Anspruch 1 und ein Verfahren nach An- spruch 8 gelöst.
Beispiele schaffen ein Fluidikmodul mit folgenden Merkmalen: ersten Fluidikstrukturen mit einer ersten Fluidkammer; zweiten Fluidikstrukturen mit einer zweiten Fluidkammer; einer ersten fluidischen Verbindung mit einem fluidischen Widerstand zwischen der ersten Fluid- kammer und der zweiten Fluidkammer; dritten Fluidikstrukturen mit einer dritten Fluidkam- mer; einerzweiten fluidischen Verbindung zwischen der ersten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer, wobei die zweite fluidische Verbindung eine Barriere aufweist; einem Druck- ausgleichskanal zwischen der zweiten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer; und vier- ten Fluidikstrukturen mit einer vierten Fluidkammer, die über eine dritte fluidische Verbin- dung mit den zweiten Fluidikstrukturen verbunden ist. Flüssigkeit ist unter Rotation zentri- fugal aus der ersten Fluidkammer durch den fluidischen Widerstand der ersten fluidischen Verbindung in die zweite Fluidkammer transferierbar, während durch die Barriere der zwei- ten fluidischen Verbindung zunächst verhindert ist, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluid- kammer in die dritte Fluidkammer gelangt. Zumindest ein Teil der Flüssigkeit aus der zwei- ten Fluidkammer ist über die dritte fluidische Verbindung unter Rotation in die vierte Fluid- kammer transferierbar, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer, die über den Druckausgleichskanal mit der zweiten Fluidkammer verbunden ist, zu erzeugen. Die Barriere in der zweiten fluidischen Verbindung ist ausgelegt, um auf- grund des erzeugten Unterdrucks von Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer überwunden zu werden, um Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer über die zweite fluidische Verbin- dung in die dritte Fluidkammer zu transferieren.
Beispiele schaffen ein Verfahren zum Handhaben von Flüssigkeit unter Verwendung eines entsprechenden Fluidikmoduls, das erste Fluidikstrukturen mit einer ersten Fluidkammer, zweite Fluidikstrukturen mit einer zweiten Fluidkammer, eine erste fluidische Verbindung mit einem fluidischen Widerstand zwischen der ersten Fluidkammer und der zweiten Fluid- kammer, drite Fluidikstrukturen mit einer dritten Fluidkammer, eine zweite fluidische Ver- bindung zwischen der ersten Fluidkammer und der driten Fluidkammer, wobei die zweite fluidische Verbindung eine Barriere aufweist, einen Druckausgleichskanal zwischen der zweiten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer, und vierte Fluidikstrukturen mit einer vierten Fluidkammer, die über eine dritte fluidische Verbindung mit den zweiten Fluidikstruk- turen verbunden ist, aufweist. Das Verfahren weist ein Drehen des Fluidikmoduls auf, um Flüssigkeit zentrifugal aus der ersten Fluidkammer durch die erste fluidische Verbindung in die zweite Fluidkammer zu transferieren, während die Barriere der zweiten fluidischen Ver- bindung zunächst verhindert, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer in die drite Flu- idkammer gelangt, und um zumindest einen Teil der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkam- mer über die dritte fluidische Verbindung in die vierte Fluidkammer zu transferieren, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkammer und der dritten Fluidkammer, die über den Druckausgleichskanal mit der zweiten Fluidkammer verbunden ist, zu erzeugen, wobei auf- grund des erzeugten Unterdrucks Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer die Barriere der zweiten fluidischen Verbindung überwindet und über die zweite fluidische Verbindung in die dritte Fluidkammer transferiert wird.
Beispiele schaffen somit Fluidikmodule, Vorrichtungen und Verfahren zum gezielten Schal- ten von Flüssigkeiten in zentrifugal-mikrofluidischen Kartuschen. Es wurde erkannt, dass entsprechende Fluidikmodule und Verfahren eine Möglichkeit für das Schalten von Flüssig- keiten zu schaffen, die gleichzeitig monolithisch integrierbar und leicht fertigbar, weitgehend unabhängig von Flüssigkeits- und Materialeigenschaften und auf einen weiten Bereich von Prozessbedingungen anpassbar ist.
Es wurde dabei erkannt, dass dies erreicht werden kann, wenn eit' Transfer eines Teils einer Flüssigkeit über einen fluidischen Widerstand (zwischen der ersten und der zweiten Fluidkammer) bewirkt wird und die so transferierte Flüssigkeit anschließend verwendet wird, um einen Unterdrück zu erzeugen. Der Unterdrück wird dann dazu genutzt, den nicht über den fluidischen Widerstand transferierten Teil der Flüssigkeit übereine Barriere (in der zweiten fluidischen Verbindung) zu schalten. Bei Beispielen kann entsprechend eine erste Flüssigkeit überden fluidischen Widerstand transferiert werden, wobei dann der Unterdrück genutzt werden kann, um eine zweite, von der ersten Flüssigkeit verschiedene Flüssigkeit, über die Barriere zu schalten. Beispiele schaffen somit ein Schalten einer Prozessflüssig- keit über eine Barriere, wie z.B. einen invertierten Siphon mit Hilfe eines Unterdrucks, wel- cher von der Prozessflüssigkeit selbst oder von einer davon abgeschiedenen Flüssigkeit erzeugt wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beige- fügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 schematisch ein Fluidikmodul gemäß einem Beispiel;
Fig. 2A bis 20 schematisch ein Fluidikmodul gemäß einem Beispiel mit einer Trennwand zwischen der zweiten Fluidkammer und der dritten fluidischen Verbindung;
Fig. 3A bis 3C schematisch eine Fluidikmodul gemäß einem Beispiel, bei dem die drite fluidische Verbindung einen invertierten Siphon aufweist;
Fig. 4A bis 4C schematisch eine Fluidikmodul gemäß einem Beispiel, bei dem der fluidi- sche Widerstand durch eine Membran gebildet ist; und
Fig. 5A und 5B schematische Darstellungen von Vorrichtungen zum Schalten von Flüssig- keiten, die Fluidikmodule verwenden, wie sie hierin beschrieben sind.
Detaillierte Beschreibung
Im Folgenden werden Beispiele der vorliegenden Offenbarung detailliert und unter Verwen- dung der beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es sei darauf hingewiesen, dass gleiche Elemente oder Elemente, die die gleiche Funktionalität aufweisen, mit gleichen oder ähnli- chen Bezugszeichen versehen sind, wobei eine wiederholte Beschreibung von Elementen, die mit dem gleichen oder ähnlichen Bezugszeichen versehen sind, typischerweise wegge- lassen wird. Insbesondere können gleiche oder ähnliche Elemente jeweils mit Bezugszei- chen versehen sein, die eine gleiche Zahl mit einem unterschiedlichen oder keinem Klein- buchstaben aufweisen. Beschreibungen von Elementen, die gleiche oder ähnliche Bezugs- zeichen aufweisen, können gegeneinander austauschbar sein. In der folgenden Beschrei- bung werden viele Details beschrieben, um eine gründlichere Erklärung von Beispielen der Offenbarung zu liefern. Es ist jedoch für Fachleute offensichtlich, dass andere Beispiele ohne diese spezifischen Details implementiert werden können. Merkmale der unterschied- lichen beschriebenen Beispiele können miteinander kombiniert werden, es sei denn Merk- male einer entsprechenden Kombination schließen sich gegenseitig aus oder eine solche Kombination ist ausdrücklich ausgeschlossen.
Bevor Beispiele der vorliegenden Offenbarung näher erläutert werden, werden Definitionen einiger hierin verwendeter Begriffe angegeben.
Unter einem Unterdrück wird hierin die Druckdifferenz zwischen dem Umgebungsdruck (meist Atmosphärendruck: patm ~1013 hPa) und einem generierten niedrigeren Druck (< patm) verstanden.
Unter einem Retentat werden die flüssigen oder festen Bestandteile verstanden, die beim Trennprozess mittels einer Filtermembran von Filtermembran zurückgehalten werden.
Unter einem Permeat werden flüssige oder feste Bestandteile einer Flüssigkeit verstanden, die beim Trennprozess mitels einer Filtermembran die Membran passieren.
Unter den Ausdruck Flüssigkeit, wie er hierin verwendet wird, fallen, wie Fachleuten offen- sichtlich ist, insbesondere auch Flüssigkeiten, die Feststoffbestandteile beinhalten, wie z.B. Suspensionen, biologische Proben und Reagenzien.
Unter einem invertierten Siphonkanal wird hierin ein mikrofluidischer Kanal oder Abschnitt eines mikrofluidischen Kanals in einem Fluidikmodul (einer zentrifugal mikrofluidischen Kar- tusche) verstanden, bei dem Eingang und Ausgang des Kanals einen größeren Abstand vom Drehzentrum aufweisen als ein Zwischenbereich des Kanals. Unter einem Siphon- scheitel ist der Bereich eines Siphonkanals in einem Fluidikmodul mit minimalem Abstand vom Drehzentrum zu verstehen.
Unter einem Fluidikmodul ist hierein ein Modul, beispielsweise eine Kartusche zu verste- hen, das Mikrofluidikstrukturen aufweist, die ausgelegt sind, um eine Flüssigkeitshandha- bung, wie sie hierin beschrieben ist, zu ermöglichen. Unter einem zentrifugalen mikrofluidi- schen Fluidikmodul (Kartusche) ist ein entsprechendes Modul zu verstehen, das einer Ro- tation unterworfen werden kann, beispielsweise in Form eines in einen Rotationskörper ein- setzbaren Fluidikmoduls oder eines Rotationskörpers.
Ist hierin von einem Fluidkanal die Rede, so ist eine Struktur gemeint, deren Längenabmes- sung von einem Fluideinlass zu einem Fluidauslass größer ist, beispielsweise mehr als 5- mal oder mehr als 10-mal größer, als die Abmessung bzw. Abmessungen, die den Strö- mungsquerschnitt definiert bzw. definieren. Somit weist ein Fluidkanal einen Strömungswi- derstand für ein Durchströmen desselben von dem Fluideinlass zu dem Fluidauslass auf. Dagegen ist eine Fluidkammer hierein eine Kammer die solche Abmessungen aufweist, dass bei der Durchströmung der Kammer ein im Vergleich zu verbundenen Kanälen ver- nachlässigbarer Strömungswiderstand auftrit, der beispielsweise 1/100 oder 1/1000 des Strömungswiderstands der an die Kammer angeschlossenen Kanalstruktur mit kleinstem Strömungswiderstand betragen kann.
Beispiele der Erfindung können insbesondere auf dem Gebiet der zentrifugalen Mikrofluidik Anwendung finden, bei der es um die Prozessierung von Flüssigkeiten im Picoliter- bis Mil- liliterbereich geht. Entsprechend können die Fluidikstrukturen geeignete Abmessungen im Mikrometerbereich für die Handhabung entsprechender Flüssigkeitsvolumina aufweisen.
Wird hierin der Ausdruck radial verwendet, so ist jeweils radial bezüglich des Rotations- zentrums, um das das Fluidikmodul bzw. der Rotationskörper drehbar ist, gemeint. Im Zent- rifugalfeld ist somit eine radiale Richtung von dem Rotationszentrum weg radial abfallend und eine radiale Richtung zu dem Rotationszentrum hin ist radial ansteigend. Ein Fluidka- nal, dessen Anfang näher am Rotationszentrum liegt als dessen Ende, ist somit radial ab- fallend, während ein Fluidkanal, dessen Anfang weiter vom Rotationszentrum entfernt ist als dessen Ende, radial ansteigend ist. Ein Kanal, der einen radial ansteigenden Abschnitt aufweist, weist also Richtungskomponenten auf, die radial ansteigen bzw. radial nach innen verlaufen. Es ist klar, dass ein solcher Kanal nicht exakt entlang einer radialen Linie verlau- fen muss, sondern in einem Winkel zu der radialen Linie oder gebogen verlaufen kann.
Ist hierin nichts anderes angegeben, ist hinsichtlich temperaturabhängiger Größen jeweils von Raumtemperatur (20°C) auszugehen.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen mikrofluidische Strukturen und Verfahren in einem zentrifugal-mikrofluidischen System zum zentrifugo-pneumatischen Schalten von Flüssigkeiten. Fig. 1 zeigt ein Beispiel von Fluidikstrukturen, die in einem Fluidikmodul 10 gebildet sind und ausgelegt sind, um die hierin beschriebenen Funktionalitäten zumindest teilweise zu implementieren. Das Fluidikmodul 10 ist um ein Drehzentrum oder Rotations- zentrum R drehbar und kann als ein Rotationskörper oder als ein in einen Rotationskörper einsetzbares Modul ausgebildet sein. Das Fluidikmodul 10 weist erste Fluidikstrukturen 12 mit einer ersten Fluidkammer 14, zweite Fluidikstrukturen 16 mit einerzweiten Fluidkammer 18, dritte Fluidikstrukturen 20 mit einer dritten Fluidkammer 22 und vierte Fluidikstrukturen 24 mit einer vierten Fluidkammer 26 auf. Die ersten bis vierten Fluidikstrukturen können jeweils zusätzliche Fluidkammern aufweisen, solange dadurch die hierin beschriebenen Funktionalitäten nicht beeinträchtigt werden. Bei Beispielen können die ersten bis vierten Fluidikstrukturen jeweils eine Anzahl an Kammern aufweisen, wobei bei Beispielen die An- zahl eins beträgt. Die Fluidkammer oder Fluidkammern der ersten Fluidikstrukturen können Flüssigkeitsreservoire oder Reaktionskammern darstellen.
Die erste Fluidkammer 14 ist über eine erste fluidische Verbindung 28, die einen fluidischen Widerstand 30 aufweist, mit der zweiten Fluidkammer 18 fluidisch verbunden. Die erste Fluidkammer 14 ist ferner über eine zweite fluidische Verbindung 32, die eine Barriere 34 aufweist, mit der dritten Fluidkammer 22 fluidisch verbunden. Die zweite Fluidkammer 18 ist ferner über einen Druckausgleichskanal 36 mit der dritten Fluidkammer 22 fluidisch ver- bunden. Die vierte Fluidkammer 26 ist über eine dritte fluidische Verbindung 38 mit den zweiten Fluidikstrukturen 16 verbunden.
Flüssigkeit ist unter Rotation zentrifugal aus der ersten Fluidkammer 14 durch den fluidi- schen Widerstand 30 der ersten fluidischen Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 transferierbar, während durch die Barriere 34 der zweiten fluidischen Verbindung 32 zu- nächst verhindert ist, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 in die dritte Fluid- kammer 22 gelangt. Der fluidische Widerstand 30 und die Barriere 34 können dabei derart ausgestaltet sein, dass das Fluidikmodul 10 mit einer Rotation beaufschlagt werden kann, die eine Zentrifugalkraft erzeugt, bei der der fluidische Widerstand 30 überwunden wird, nicht jedoch die Barriere 34.
Zumindest ein Teil der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer 18 ist über die drite fluidi- sche Verbindung 38 unter Rotation in die vierte Fluidkammer 26 transferierbar, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkammer 18 und der dritten Fluidkammer 22, die über den Druckausgleichskanal mit der zweiten Fluidkammer 18 verbunden ist, zu erzeugen. Die Fluidikstrukturen sind ausgelegt, um die Erzeugung des Unterdrucks zu ermöglichen. Dabei kann bei Beispielen durch den fluidischen Widerstand der ersten fluidischen Verbindung 28 und/oder in der ersten Fluidkammer 14 verbliebene Flüssigkeit verhindert werden, dass Luft über die erste fluidische Verbindung 28 entweicht. Die fluidischen Strukturen und die Barri- ere 34 in der zweiten fluidischen Verbindung 32 sind dabei derart ausgelegt, dass aufgrund des erzeugten Unterdrucks Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 die Barriere 34 über- winden kann, so dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 über die zweite fluidische Verbindung 32 in die drite Fluidkammer 22 transferierbar ist, während der fluidische Wider- stand 30 der ersten fluidischen Verbindung verhindert, dass währenddessen nennenswert Flüssigkeit über die erste fluidische Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 gelangt. Der fluidische Widerstand 30 und die Barriere 34 sind dabei im Verhältnis zueinander derart ausgestaltet, dass der Unterdrück in der zweiten Fluidkammer und der driten Fluidkammer Flüssigkeit hauptsächlich durch die zweite fluidische Verbindung 32 über die Barriere 34 in die dritte Fluidkammer 22 zieht und nicht über den fluidischen Widerstand 30 in die zweite Fluidkammer 18. Dies kann beispielsweise dadurch erreicht werden, dass der fluidische Widerstand 30 derart ausgelegt ist, dass er bei einer gegebenen Rotationsgeschwindigkeit bei Unterschreiten einer bestimmten hydrostatischen Höhe der Flüssigkeit in der ersten Fluidkammer 14 ein Passieren der Flüssigkeit verhindert. Alternativ oder zusätzlich kann dies erreicht werden, indem die Rotationsgeschwindigkeit reduziert wird.
Beispiele ermöglichen es somit, zunächst einen Teil der Flüssigkeit aus der ersten Fluid- kammer 14 über die erste fluidische Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 zu trans- ferieren, woraufhin ein anderer Teil der Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 über die zweite fluidische Verbindung 32 in die dritte Fluidkammer 22 transferiert werden kann. Bei Beispielen kann auch zunächst eine erste Flüssigkeit vollständig über die erste fluidische Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 transferiert werden, woraufhin eine zweite, von der ersten Flüssigkeit verschiedene Flüssigkeit, die nach dem Transferieren der ersten Flüssigkeit in die erste Fluidkammer eingebracht wird, über die zweite fluidische Verbindung 32 in die dritte Fluidkammer 22 transferiert werden kann. Um den Unterdrück in der zweiten Fluidkammer 18 und der driten Fluidkammer 22 zu erzeugen, kann somit eine Prozess- flüssigkeit selbst oder auch eine vor der Prozessflüssigkeit in die erste Fluidkammer 14 eingebrachte Flüssigkeit verwendet werden.
Bei Beispielen kann die Barriere 34 der zweiten fluidischen Verbindung 32 einen invertierten Siphon aufweisen. Bei solchen Beispielen kann das Fluidikmodul zunächst mit einer Rota- tionsgeschwindigkeit gedreht werden, bei der die Zentrifugalkraft ausreicht, um den fluidi- schen Widerstand 30 zu überwinden, während sie verhindert, dass die Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 den Siphon passiert. Durch den in der driten Fluidkammer 22 herr- schenden Unterdrück kann dann eine Kraft erzeugt werden, die die Zentrifugalkraft über- steigt, so dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 durch den Siphon gelangen kann. Dies kann durch ein Absenken der Rotationsgeschwindigkeit weiter unterstützt werden.
Bei Beispielen weist die Barriere 34 ein Kapillarventil oder ein geometrisches Ventil auf, das ohne den Unterdrück zunächst verhindert, dass Flüssigkeit durch die zweite fluidische Ver- bindung 32 gelangt und durch den in der dritten Fluidkammer 22 herrschenden Unterdrück überwunden werden kann. Ein Kapillarventil stellt in der Mikrofluidik eine Barriere für den Durchfluss einer Flüssigkeit dar, bei der sich an dem Ventil ein Meniskus der Flüssigkeit derart ausbildet, dass Kapillarkräfte einer Bewegung der Flüssigkeit durch das Ventil ent- gegenwirken. Wird über das Ventil eine kritische Druckdifferenz angelegt, werden die Ka- pillarkräfte überwunden, die Flüssigkeit passiert das Ventil und das Ventil wird demnach auf Durchfluss geschalten. Ein Kapillarventil kann durch eine hydrophobe Beschichtung oder durch eine spezielle geometrische Struktur als geometrisches Ventil realisiert werden. Bei einem geometrischen Ventil handelt es sich üblicherweise um eine abrupte Aufweitung ei- nes Mikrofluidikkanals, die in zumindest einer Richtung der Aufweitung eine möglichst scharfe Kante enthält, an der es zu einem sogenannten „Finning“ (Feststecken) des Menis- kus kommt.
Bei Beispielen weist die Barri
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ten radial ansteigenden Fluidkanal auf, dessen Mün- dung in die drite Fluidkammer 22 radial weiter innen liegt als dessen Mündung in die erste Fluidkammer 14. Ein solcher radial ansteigender Fluidkanal kann durch den in der driten Fluidkammer 22 herrschenden Unterdrück überwunden werden.
Bei Beispielen weist die drite fluidische Verbindung 38 einen invertierten Siphon auf, des- sen Scheitel benetzbar ist, indem Flüssigkeit in den zweiten Fluidikstrukturen 16 einen be- stimmten Füllstand erreicht, d.h. der auf die Flüssigkeit in der zweiten Fluidkammer 18 wir- kende Druck ausreicht, um den Siphon entgegen der Zentrifugalkraft zu benetzen. Somit kann ein vollständiges „Primen“ (Benetzen) des Siphons erreicht werden und die Flüssigkeit kann aus der zweiten Fluidkammer 18 in die vierte Fluidkammer 26 transferiert werden.
Bei Beispielen weisen die zweiten Fluidikstrukturen 16 eine Trennwand zwischen einem ersten Kammerabschnitt der zweiten Fluidkammer, in den die erste fluidische Verbindung mündet, und einem zweiten Kammerabschnitt der zweiten Fluidkammer, in den die dritte fluidische Verbindung mündet, auf, die durch die Flüssigkeit in der zweiten Fluidkammer aufgrund einer Eulerkraft, die durch eine Änderung einer Rotationsgeschwindigkeit des Flu- idikmoduls entsteht, überströmbar ist. Die Trennwand ragt dabei von einer radial äußeren Position zu einer radial inneren Position in die zweiten Fluidikstrukturen 16. Die Trennwand kann einen schrägen Wandabschnitt aufweisen, der von einem radial äußeren Bereich des ersten Kammerabschnits radial ansteigend in Richtung zu dem zweiten Kammerabschnit hin verläuft.
Bei Beispielen ist die zweite Fluidkammer in einem Ausgangszustand, in dem sich keine Flüssigkeit in derselben befindet, über die drite fluidische Verbindung und die vierte Fluid- kammer belüftet. Durch den Transfer der Flüssigkeit von der zweiten Fluidkammer in die vierte Fluidkammer kann diese Belüftung verschlossen werden, so dass ein Unterdrück in der zweiten und der driten Fluidkammer erzeugt werden kann.
Bei Beispielen weist die erste fluidische Verbindung einen Fluidkanal mit einem Flussquer- schnit von weniger als 40000 pm2 auf. Bei Beispielen kann der fluidische Widerstand der ersten fluidischen Verbindung durch einen Widerstandskanal mit einem Durchmesser von maximal 100 pm gebildet sein. Ein Flusswiderstand mit einem solchen Flussquerschnit kann bei einer Rotationsgeschwindigkeit überwunden werden, bei der die Barriere 34 ver- hindert, dass Flüssigkeit durch die zweite fluidische Verbindung 32 in die zweite Fluidkam- mer 22 gelangt.
Bei Beispielen weist die erste fluidische Verbindung eine Filtermembran und eine weitere Fluidkammer, die durch die Filtermembran von der ersten Fluidkammer getrennt ist, auf. Die Filtermembran kann den fluidischen Widerstand bilden oder zusätzlich zu einem weite- ren fluidischen Widerstand vorgesehen sein. Solche Beispiele ermöglichen, dass zunächst Prozessflüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 durch die Filtermembran in die zweite Fluidkammer 18 geleitet wird, so dass Retentat durch die Filtermembran zurückgehalten wird. Das Permeat kann dann aus der zweiten Fluidkammer 18 in die vierte Fluidkammer 26 transferiert werden, während das Retentat über die zweite fluidische Verbindung 32 in die drite Fluidkammer 22 transferiert werden kann.
Bei Beispielen kann in der ersten Fluidkammer eine Biomolekül- oder Zell-bindende Matrix angeordnet sein. Solche Beispiele ermöglichen, dass Biomoleküle, wie zum Beispiel Nuk- leinsäuren, Proteine, Hormone, usw., oder Zellen, wie zum Beispiel Bakterien, humane Zel- len, tierische Zellen, usw., in der ersten Fluidkammer gebunden werden. Die so gebunde- nen Biomoleküle oder Zellen können dann über die zweite fluidische Verbindung 32 in die drite Fluidkammer 22 transferiert werden, beispielsweise unter Verwendung einer geeig- neten Elutionslösung.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen eine Vorrichtung zum Handhaben von Flüssigkeiten, die ein beliebiges Fluidikmodul, wie es hierin beschrieben ist, und eine An- triebseinrichtung, um das Fluidikmodul mit einer Rotation zu beaufschlagen, aufweist. Die Antriebseinrichtung kann eine Steuereinrichtung aufweisen, um eine Rotation des Fluidik- moduls zu bewirken, um die hierin beschriebenen Funktionalitäten ganz oder teilweise zu erreichen. Die Vorrichtung kann ausgelegt sein, um Verfahren, wie sie hierin beschrieben sind, zu implementieren. Die Antriebseinrichtung kann ausgelegt sein, um das Fluidikmodul 10 zu drehen, um Flüssigkeit zentrifugal aus der ersten Fluidkammer 14 durch die erste fluidische Verbindung 30 in die zweite Fluidkammer 18 zu transferieren, während die Bar- riere 34 der zweiten fluidischen Verbindung 32 zunächst verhindert, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 in die dritte Fluidkammer 22 gelangt. Durch die Drehung des Fluidikmoduls kann zumindest ein Teil der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer 18 über die dritte fluidische Verbindung 38 in die vierte Fluidkammer 26 transferiert werden, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkammer 18 und somit auch der dritten Fluidkammer 22, die über den Druckausgleichskanal 36 mit der zweiten Fluidkammer 18 verbunden ist, zu erzeugen. Aufgrund des erzeugten Unterdrucks wird die Barriere 34 überwunden und Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 gelangt über die zweite fluidische Verbindung 32 in die dritte Fluidkammer 22.
Bei Beispielen kann das Drehen des Fluidikmoduls ein Drehen bei einer ersten Rotations- geschwindigkeit, um die Flüssigkeit von der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkam-
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sferieren, und ein Drehen bei einer zweiten, von der ersten Rotationsfre- quenz verschiedenen Rotationsgeschwindigkeit, um die Flüssigkeit aufgrund des erzeugten Unterdrucks aus der ersten Fluidkammer in die drite Fluidkammer zu transferieren, aufwei- sen. Abhängig von der Ausgestaltung des ersten fluidischen Widerstands und der Barriere kann dabei die zweite Rotationsgeschwindigkeit kleiner oder größer als die erste Rotations- geschwindigkeit sein.
Bei Beispielen findet abhängig von der hydrostatischen Höhe in der ersten Fluidkammer 14 auch bei gleichbleibender Rotationsgeschwindigkeit kaum mehr ein Transfer über den flui- dischen Widerstand 30 in die zweite Fluidkammer statt. Bei Beispielen kann daher das Dre- hen zum Transferieren der Flüssigkeit von der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluid- kammer 18 und zum Erzeugen des Unterdrucks bei der gleichen Rotationsgeschwindigkeit stattfinden. Auch das Transferieren zumindest eines Teils der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer in die vierte Fluidkammer kann bei Beispielen bei gleichbleibender Rotations- geschwindigkeit stattfinden, beispielsweise, wenn die dritte fluidische Verbindung 38 einen invertierten Siphon aufweist, dessen Scheitel durch die in die zweite Fluidkammer 18 trans- ferierte Flüssigkeit vollständig benetzt wird. Bei Beispielen, bei denen die zweiten Flu- idikstrukturen eine Trennwand zwischen der zweiten Fluidkammer und der dritten fluidi- schen Verbindung aufweisen, kann das Drehen ein Ändern der Rotationsgeschwindigkeit aufweisen, um zu bewirken, dass die Flüssigkeit in der zweiten Fluidkammer aufgrund einer Eulerkraft die Trennwand überströmt und in die vierte Fluidkammer geschaltet wird. Die Trennwand kann dabei als ein Trägheitsschalter betrachtet werden, wobei für den Transfer über die Trennwand beispielsweise eine Änderung der Rotationsgeschwindigkeit auf eine höhere Frequenz stattfinden kann.
Bei Beispielen, bei denen die erste fluidische Verbindung eine Filtermembran aufweist, kann das Drehen durchgeführt werden, um ein Permeat, das die Filtermembran passiert, in die zweite Fluidkammer zu transferieren, und ein Retentat, das von der Membran zurück- gehalten wird, mit der Flüssigkeit aufgrund des erzeugten Unterdrucks aus der ersten Flu- idkammer über die zweite fluidische Verbindung in die dritte Fluidkammer zu transferieren. Solche Beispiele ermöglichen eine Aufreinigung von Biomolekülen, Partikeln oder Zellen.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen ein Verfahren, bei dem eine Probenflüs- sigkeit in die erste Fluidkammer 14 eingebracht wird, wobei die erste Fluidkammer 14 eine Biomolekül- oder Zell-bindende Matrix aufweist, um Biomoleküle (Nukleinsäuren, Proteine, Hormone, usw.) oder Zellen (Bakterien, humane Zellen, tierische Zellen, usw.) an der Matrix zu binden. Ein Drehen des Fluidikmoduls wird durchgeführt, um die Probenflüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 zu transferieren. Eine Waschlö- sung wird in die erste Fluidkammer 14 eingebracht, um Verunreinigungen zu entfernen. Ein Drehen wird durchgeführt, um die Waschlösung aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 zu transferieren. Eine Elutionslösung oder ein Lysereagenz wird in die erste Fluidkammer 14 eingebracht, um die gereinigten Biomoleküle zu eluieren oder Zellen zu lysieren und ein Eluat oder ein Lysat zu erzeugen. Ein Drehen wird durchgeführt, um die Waschlösung und die Probenlösung zumindest teilweise aus der zweiten Fluidkam- mer 18 in die vierte Fluidkammer 26 zu transferieren, um den Unterdrück zu erzeugen und dadurch das Eluat oder Lysat aus der ersten Fluidkammer 14 in die dritte Fluidkammer 22 zu transferieren.
Bei Beispielen wird somit Flüssigkeit aus einer ersten Kammer 14 über einen fluidischen Widerstand 30, beispielsweise einen Kanal oder eine Filtermembran, mitels Zentrifugal- kraft in eine radial weiter außen liegende zweite Kammer 18 getrieben. Die erste Kammer 14 ist zusätzlich über eine Barriere 34, beispielsweise einen siphonförmig ausgestalteten fluidischen Pfad, mit einer weiteren Kammer 22 verbunden. Flüssigkeit in der ersten Fluid- kammer 14 wird zumindest teilweise in die zweite Fluidkammer 18 transferiert und dort zur Erzeugung eines Unterdrucks verwendet. Dieser Unterdrück wird dazu genutzt, die verblie- bene Flüssigkeit in der ersten Fluidkammer 14, oder eine in die erste Fluidkammer 14 ein- gebrachte andere Flüssigkeit, über die Barriere 34, beispielsweise den siphonförmig aus- gestalteten fluidischen Pfad, in eine weitere Fluidkammer 22 zu schalten. Eine mögliche Anwendung ist eine Filtration, bei der das Permeat für die Erzeugung des Unterdrucks ver- wendet wird und das Retentat, in dem sich Zielpartikel befinden, in eine weitere Kammer transferiert wird. Eine mögliche Anwendung ist bei Beispielen eine Nukleinsäureaufreini- gung mittels eines sogenannten Bind-Wash-Elute-Verfahrens, bei dem das Eluat am Ende des Reinigungsprozesses mit Hilfe des Unterdrucks in eine Zielkammer geschaltet wird.
Im Folgenden werden spezielle Beispiele von Fluidikmodulen Bezug nehmend auf die Fig. 2A bis 4C beschrieben, die jeweilige Fluidikstrukturen solcher Fluidikmodule in Draufsicht zeigen.
Die Fig. 2A bis 2C zeigen ein Beispiel eines Fluidikmoduls, bei dem der fluidische Wider- stand der ersten fluidischen Verbindung durch einen Fluidkanal mit einem geringen Fluss- querschnitt gebildet ist, die Barriere durch einen invertierten Siphon gebildet ist, und die zweiten Fluidikstrukturen eine Trennwand aufweisen. Die mikrofluidischen Strukturen des Fluidikmoduls weisen die erste Fluidkammer 14 auf, die mit der zweiten Kammer radial weiter außen liegenden Fluidkammer 18 über die erste fluidische Verbindung 28 mit dem fluidischen Widerstand verbunden ist. Die erste Fluidkammer 14 ist zusätzlich über die zweite fluidische Verbindung 32, die einen invertierten Siphon 50 als Barriere aufweist, mit der dritten Fluidkammer 22 verbunden. Durch den invertierten Siphon 50 wird beim Schal- ten die Flüssigkeit transferiert. Die dritte Fluidkammer 22 ist über den Druckausgleichskanal 36, der einen luftführenden Kanal darstellt, mit der zweiten Fluidkammer 18 verbunden. Die zweite Fluidkammer 18 weist eine Trennwand 52 in Form einer rampenförmigen Struktur auf, die die zweite Fluidkammer 18 in einen ersten Kammerabschnitt 18a und einen zweiten Kammerabschnit 18b unterteilt. Die Trennwand 52 ragt von einem bezüglich des Drehzent- rums R radial äußeren Ende der zweiten Fluidkammer 18 radial nach innen und weist eine Rampe auf, die sich schräg nach radial innen zu dem zweiten Kammerabschnitt 18b hin erstreckt. Die erste fluidische Verbindung 28 mündet in den ersten Kammerabschnit 18a. Der zweite Kammerabschnit 18b der zweiten Fluidkammer 18 ist über die dritte fluidische Verbindung 38, die durch einen fluidischen Widerstandskanal implementiert sein kann, mit der radial weiter außen liegenden vierten Fluidkammer 26 verbunden. Die vierte Fluidkam- mer 26 ist belüftet, wie durch eine Entlüftung 54 schematisch gezeigt ist. Die erste Fluid- kammer ist über eine Einfüllöffnung 56 und einen Einfüllkanal 58 ebenfalls belüftet. Die übrigen Strukturen weisen keine Belüftung oder zumindest keine Belüftung, durch die die beschriebenen Funktionalitäten verhindert würden, auf.
Bei dem gezeigten Beispiel mündet die zweite fluidische Verbindung 32 in Form eines Flüs- sigkeitskanals, der den invertierten Siphon 50 aufweist, in einen radial äußeren Abschnitt der ersten Fluidkammer 14 und einen radial inneren Abschnitt der driten Fluidkammer 22. Die erste fluidische Verbindung 28 in Form des Widerstandskanals verbindet einen radial äußeren Abschnitt der ersten Fluidkammer 14 mit einem radial inneren Abschnitt des ersten Kammerabschnitts 18a der zweiten Fluidkammer 18. Die dritte fluidische Verbindung 38 in Form eines Fluidkanals verbindet einen radial äußeren Abschnitt des zweiten Kammerab- schnits 18b der zweiten Fluidkammer 18 mit einem radial äußeren Abschnitt der vierten Fluidkammer 26. Die erste fluidische Verbindung 28 weist einen Flussquerschnitt auf, der viel geringer ist als ein Flussquerschnitt des Fluidkanals, der die zweite fluidische Verbin- dung 32 bildet, so dass die erste fluidische Verbindung 28 für die Flüssigkeit in der ersten Fluidkammer 14 einen hohen Flusswiderstand bietet, während die zweite fluidische Verbin- dung 32 für die entsprechende Flüssigkeit einen geringen Flusswiderstand bietet. Der Flu- idkanal der dritten fluidischen Verbindung 38 kann einen Flusswiderstand bieten, der zwi- schen dem hohen Flusswiderstand und dem geringen Flusswiderstand liegt. Fig. 2A zeigt die entsprechenden Fluidikstrukturen in einem Zustand, in dem ein Teil einer Flüssigkeit F aus der ersten Fluidkammer 14 über die fluidische Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 transferiert wurde, wie durch einen Pfeil 60 in Fig. 2A angedeutet ist. Bei Beispielen kann dies durch eine Drehung bei einer ersten Rotationsgeschwindigkeit erfol- gen, durch die Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 durch hohe Zentrifugalkräfte über den Widerstandskanal 28 in die zweite Fluidkammer 18 getrieben wird, die über die dritte fluidische Verbindung und die vierte Fluidkammer 26 belüftet ist.
Zu einem bestimmten Zeitpunkt, beispielsweise nachdem ein bestimmter Teil der Flüssig- keit aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 transferiert wurde, wird Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer 18 mittels T rägheit, um die rampenförmige T renn- wand 52 zu überwinden, in den zweiten Kammerabschnit 18b der zweiten Fluidkammer 18 transferiert, wie durch einen Pfeil 62 in Fig. 2A angedeutet ist. Der sich ergebende Zustand ist in Fig. 2B gezeigt, wo die Flüssigkeit in dem zweiten Kammerabschnitt 18b angeordnet ist. Dadurch verschließt die Flüssigkeit die drite fluidische Verbindung 38, so dass die zweite Fluidkammer 18 und die damit über den luftführenden Druckausgleichskanal 36 ver- bundene dritte Fluidkammer 22 nicht mehr belüftet sind. Wird die Flüssigkeit in den zweiten Kammerabschnitt 18b nun durch Zentrifugalkräfte über die drite fluidische Verbindung 38 in die radial außen liegende vierte Kammer 26 getrieben, Pfeil 64 in Fig. 2B, wird in den Kammern 18 und 22 ein Unterdrück erzeugt. Bei Rotationsgeschwindigkeiten, bei denen die durch diesen Unterdrück bewirkte Kraft die in dem radial ansteigenden Kanalabschnitt des Siphons 50 wirkende Zentrifugalkraft übersteigt, führt der Unterdrück dazu, dass die restliche Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 den invertierten Siphon 50 benetzt und die Flüssigkeit über die zweite fluidische Verbindung 32 in die drite Fluidkammer 22 trans- feriert wird. Bei Beispielen kann dazu die Drehzahl abgesenkt werden, so dass die Zentri- fugalkraft nicht mehr ausreicht, um Flüssigkeit über die erste fluidische Verbindung aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 zu transferieren. Fig. 2C zeigt den sich ergebenden Zustand, bei dem die Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 in die dritte Fluidkammer 22 transferiert wurde, wie durch einen Pfeil 66 angedeutet ist. Durch den in der zweiten Fluidkammer 18 herrschenden Unterdrück kann ein Teil der Flüssigkeit aus der vierten Fluidkammer 26 in die zweite Fluidkammer 18 zurücktransferiert werden, wie durch einen Pfeil 68 in Fig. 2C angedeutet ist, was jedoch für gewünschte Funktionalität unerheblich ist.
Bei Beispielen kann das Drehen des Fluidikmoduls, das die in den Fig. 2A bis 2C gezeigten Fluidikstrukturen aufweist, zunächst mit einer ersten Rotationsgeschwindigkeit erfolgen, bei der ein Teil der Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 transferiert wird. Danach kann ein Ändern der Rotationsgeschwindigkeit erfolgen, um die Flüssigkeit mitels Trägheit aus dem ersten Kammerabschnitt 18a in den zweiten Kammer- abschnitt 18b zu transferieren, beispielsweise durch Beschleunigen oder Abbremsen des Fluidikmoduls. Der Transfer der Flüssigkeit von der zweiten Fluidkammer 18 in die vierte Fluidkammer 26 kann dann bei einer zweiten Rotationsgeschwindigkeit erfolgen, die gerin- ger ist als die erste Rotationsgeschwindigkeit, so dass Flüssigkeit über die drite fluidische Verbindung 38 in die vierte Fluidkammer gelangt und keine Flüssigkeit mehr über die erste fluidische Verbindung 28 aus der ersten Fluidkammer 14 in die zweite Fluidkammer 18 ge- langt. Der dadurch erzeugte Unterdrück kann ausreichen, um Flüssigkeit über den Siphon 50 aus der ersten Fluidkammer 14 in die drite Fluidkammer 22 zu ziehen. Bei Beispielen kann die Rotationsgeschwindigkeit auf eine dritte Rotationsgeschwindigkeit gesenkt wer- den, die geringer ist als die zweite Rotationsgeschwindigkeit, um den invertierten Siphon zu primen. Somit kann bei Beispielen eine hohe Rotationsgeschwindigkeit verwendet wer- den, um Flüssigkeit über die erste fluidische Verbindung 28 zu transferieren, eine mitlere Rotationsgeschwindigkeit verwendet werden, um Flüssigkeit über die dritte fluidische Ver- bindung 38 zu transferieren, und eine niedrige Rotationsgeschwindigkeit verwendet wer- den, während Flüssigkeit über die zweite fluidische Verbindung 32 transferiert wird.
Nachfolgend wird Bezug nehmend auf die Fig. 3A bis 3C ein weiteres Beispiel eines Flu- idikmoduls beschrieben, das sich von dem in den Fig. 2A bis 2C gezeigten Beispiel hin- sichtlich der zweiten Fluidkammer und der dritten fluidischen Verbindung unterscheidet. In- sofern wird im Folgenden insbesondere auf die Unterschiede eingegangen, während die übrigen Elemente den Bezug nehmend auf die Fig. 2A bis 20 beschriebenen Elementen entsprechen, so dass eine nochmalige Beschreibung derselben weggelassen wird. Bei dem in den Fig. 3A bis 3B gezeigten Beispiel weisen die zweiten Fluidikstrukturen die zweite Fluidkammer 18 auf und die drite fluidische Verbindung 38 weist einen invertierten Siphon 70 auf. Ein radial äußerer Abschnitt der zweiten Fluidkammer 18 ist über den invertierten Siphon 70 mit einem radial äußeren Abschnitt der vierten Fluidkammer 26 verbunden. Die zweite Fluidkamme
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ist über einen luftführenden Widerstandskanal 72 belüftet. Der Si- phon 70 ist ausgebildet, um einen Transfer von Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer 18 in die vierte Fluidkammer 26 zu ermöglichen, wenn ein bestimmtes Ereignis eintritt. Das Ereignis kann beispielsweise das Erreichen eines bestimmten Füllstandes in der zweiten Fluidkammer 2 sein. Alternativ kann das Ereignis ein Absenken der Rotationsgeschwindig- keit umfassen, so dass der Siphon 70 durch Kapillarkräfte, die die Zentrifugalkraft überwie- gen, benetzt wird. Im Betrieb wird, wie in Fig. 3A gezeigt ist, zunächst ein Teil der Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer durch den Widerstandskanal der ersten fluidischen Verbindung 28 in die zweite Fluidkammer 18 getrieben. Überschüssige Luft wird über den luftführenden Widerstandskanal 72 abgeführt. Bei einem bestimmten Füllstand in der zweiten Fluidkam- mer 18 wird der Scheitel des Siphons 70 benetzt und die Flüssigkeit über den Siphon 70 der dritten fluidischen Verbindung 38 in die vierte Fluidkammer 26 geschaltet, Pfeil 74 in Fig. 3B. Dadurch entsteht in den Kammern 18 und 22 ein Unterdrück. Zu diesem Zweck weist der luftführende Widerstandskanal einen ausreichend großen Luftwiderstand auf. Die- ser Unterdrück führt dazu, dass die restliche Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 den Siphon 50 benetzt und die Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 14 über die zweite fluidische Verbindung 32 in die dritte Fluidkammer 22 transferiert wird, Pfeil 76 in Fig. 3C.
Auch bei dem in den Fig. 3A bis 3C gezeigten Beispiel kann zum Transfer der Flüssigkeit über die erste fluidische Verbindung eine hohe Rotationsgeschwindigkeit verwendet wer- den, zum Transfer der Flüssigkeit über die dritte fluidische Verbindung eine zweite Rotati- onsgeschwindigkeit, die geringer ist als die erste Rotationsgeschwindigkeit, verwendet wer- den, und zum Transfer der Flüssigkeit über die zweite fluidische Verbindung eine drite Ro- tationsgeschwindigkeit verwendet werden, die geringer ist als die zweite Rotationsge- schwindigkeit.
Ein Anwendungsbeispiel für die Bezug nehmend auf die Fig. 2A bis 3C beschriebenen Strukturen kann beispielsweise eine Nukleinsäureaufreinigung mittels eines sogenannten Bind-Wash-Elute-Verfahrens sein. Dabei kann in die erste Fluidkammer 14 eine Nuklein- säure-bindende Matrix vorgelagert werden, beispielsweise Beads oder ein Silikagewebe. Die Probe kann durch die erste Fluidkammer 14 gespült werden, so dass die Nukleinsäuren an die Matrix binden. Anschließend können Waschlösungen durch die erste Fluidkammer 14 gespült werden, um Verunreinigungen zu entfernen. Danach kann eine Elutionslösung in die erste Fluidkammer 14 zugegeben werden, um die gereinigten Nukleinsäuren zu elu- ieren. Die zuvor verwendeten Lösungen können dann zur Erzeugung des Unterdrucks ein- gesetzt werden, um das Eluat der Elutionslösung in die dritte Fluidkammer 22 zu transfe- rieren.
Nachfolgend wird Bezug nehmend auf die Fig. 4A bis 4C ein weiteres Beispiel eines Flu- idikmoduls gemäß der vorliegenden Offenbarung beschrieben, wobei wiederum nur auf Un- terschiede relativ zu dem in den Fig. 2A bis 2C gezeigten Beispiel Bezug genommen wird, während eine Beschreibung der übrigen Teile weggelassen wird. Das in den Fig. 4A bis 4C gezeigte Beispiel unterscheidet sich von dem in den Fig. 2A bis 2C gezeigten Beispiel durch den Aufbau der ersten Fluidkammer und der ersten fluidischen Verbindung. Bei dem in den Fig. 4A bis 4C gezeigten Beispiel ist eine Einlasskammer eine Filterkammer mit einer Fil- termembran. Fig. 4A zeigt im rechten Bereich derselben schematisch einen Querschnit durch eine Filterkammer mit einer Filtermembran 80, die eine Filterkammer 82 in eine ein- gangsseitige (obere) Kammer 84 und eine ausgangsseitige (untere) Kammer 86 teilt. Im linken Teil von Fig. 4A und den Fig. 4B und 4C sind die eingangsseitige Kammer 84 und die ausgangsseitige Kammer 86 aus Darstellungsgründen versetzt zueinander dargestellt, obwohl die eingangsseitige Kammer 84 und die ausgangsseitige Kammer 86 in der Realität vollständig überlappen können. Die eingangsseitige Kammer 84 stellt die erste Fluidkam- mer 14 des Fluidikmoduls dar. Die eingangsseitige Kammer 84 kann an einem radial inne- ren Abschnit über einen Einfüllkanal 90 mit einer Einfüllöffnung 92 verbunden sein. Die eingangsseitige Kammer 84 ist ferner über die zweite fluidische Verbindung 32 mit der drit- ten Fluidkammer 22 fluidisch verbunden. Die erste fluidische Verbindung 28 weist bei die- sem Beispiel die Filtermembran 80, die ausgangsseitige Kammer 86 und einen Fluidkanal 94, der einen radial äußeren Abschnitt der ausgangsseitigen Kammer 86 mit einem radial inneren Abschnitt der zweiten Fluidkamme' J mdisch verbindet. Die Filtermembran 80 kann bei diesem Beispiel den fluidischen Widerstand der ersten fluidischen Verbindung 28 bilden. Bei Beispielen können die Filtermembran 80 und der Fluidkanal 94 zusammen den fluidischen Widerstand der ersten fluidischen Verbindung 28 bilden.
Im Betrieb wird Flüssigkeit mitels Zentrifugalkräften über den fluidischen Widerstand der Filtermembran 80 durch die ausgangsseitige Kammer 86 und den Fluidkanal 94 in die zweite Fluidkammer 18 gepresst, wie durch einen Pfeil 100 in Fig. 4A gezeigt ist. Nachfol- gend wird wie bei dem in den Fig. 2
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A bis 2C gezeigten Beispiel die Flüssigkeit aus dem ersten Kammerabschnit 18a der zweiten Fluidkammer 18 in den zweiten Kammerabschnit 18b der zweiten Fluidkammer 18 transferiert. Ist ein bestimmtes Volumen der Flüssigkeit filtriert, wird das Permeat zum Erzeugen des Unterdrucks verwendet, indem es von dem zweiten Kammerabschnitt 18b der zweiten Fluidkammer 18 über die drite fluidische Ver- bindung 38 in die vierte Fluidkammer 26 transferiert wird, siehe Pfeil 64 in Fig. 4B. Durch den Unterdrück wird der Siphon 50 der zweiten fluidischen Verbindung 32 benetzt (primed), Pfeil 102. Im Anschluss wird der Rest der Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer 84, 14 über die zweite fluidische Verbindung 32 in die drite Fluidkammer 22 transferiert, Pfeil 104.
Bei dem in den Fig. 4A bis 4C gezeigten Fluidikmodul wirkt insbesondere die Filtermembran als fluidischer Widerstand. Selbst wenn die verbliebene Flüssigkeit in der Filterkammer 82 nicht die gesamte Kammer füllt, ist die Filtermembran 80 dennoch mit Flüssigkeit benetzt und stellt dadurch einen hohen Widerstand für Luft dar, so dass der Unterdrück zwischen der ersten Fluidkammer 14, 84 und der zweiten Fluidkammer 18 nicht über den Filter aus- geglichen werden kann. Der Unterdrück führt also dazu, dass das Filter-Retentat über den Siphon 50 der zweiten fluidischen Verbindung 32 in die dritte Fluidkammer 22 transferiert wird.
Eine mögliche Anwendung des in den Fig. 4A bis 4B gezeigten Beispiels ist eine Filtration einer Flüssigkeit, mit dem Ziel Partikel aus der Flüssigkeit zu konzentrieren und zu reinigen. Die Flüssigkeit und etwaige Waschlösungen können durch die Filtermembran gepresst wer- den. Ein Teil der Flüssigkeit mit den zurückgehaltenen Partikeln bleibt auf dem Filter zurück. Das Permeat kann dann zum Erzeugen eines Unterdrucks eingesetzt werden, um das Re- tentat in die Zielkammer 22 zu transferieren.
Es bedarf keiner separaten Erläuterung, dass eine andere Kombination von Merkmalen der beschriebenen Ausführungsbeispiele möglich ist. Beispielsweise könnten bei dem in den Fig. 4A bis 4C gezeigten Beispiel die zweite Fluidkammer 18 und die drite fluidische Ver- bindung 38 entsprechend dem in den Fig. 3A bis 3B gezeigten Beispiel ausgebildet sein.
Auch bei dem in den Fig. 4A bis 4C gezeigten Beispiel kann in der ersten Phase, in der Flüssigkeit über die erste fluidische Verbindung transferiert wird, eine erste Rotationsge- schwindigkeit, in der zweiten Phase, in der Flüssigkeit über die dritte fluidische Verbindung transferiert wird, eine zweite Rotationsgeschwindigkeit, die geringer ist als die erste Rotati- onsgeschwindigkeit, und in der dritten Phase, in der Flüssigkeit über die zweite fluidische Verbindung transferiert wird, eine drite Rotationsgeschwindigkeit, die geringer ist als die zweite Rotationsgeschwindigkeit, verwendet werden.
Bezug nehmend auf die Figuren 5A und 5B werden nun Beispiele von zentrifugal-mikroflu- idischen Systemen beschrieben, die ein Fluidikmodul, wie es hierin beschrieben ist, ver- wenden bzw. aufweisen. Mit anderen Worten kann das Fluidikmodul bei den Systemen in den Figuren 5A und 5B ein beliebiges der hierein beschrieben Fluidikmodule sein.
Fig. 5A zeigt eine Vorrichtung mit einem Fluidikmodul 110 in Form eines Rotationskörpers, der ein Substrat 112 und einen Deckel 114 aufweist. Das Substrat 112 und der Deckel 114 können in Draufsicht kreisförmig sein, mit einer mittigen Öffnung, über die der Rotations- körper 110 über eine übliche Befestigungseinrichtung 116 an einem rotierenden Teil 118 einer Antriebsvorrichtung 120 angebracht sein kann. Das rotierende Teil 118 ist drehbar an einem stationären Teil 122 der Antriebsvorrichtung 120 gelagert. Bei der Antriebsvorrich- tung 120 kann es beispielsweise um eine herkömmliche Zentrifuge, die eine einstellbare Drehgeschwindigkeit aufweisen kann, oder auch ein CD- oder DVD-Laufwerk handeln. Eine Steuereinrichtung 124 kann vorgesehen sein, die ausgelegt ist, um die Antriebsvorrichtung 120 zu steuern, um den Rotationskörper 110 mit einer Rotation oder mit Rotationen unter- schiedlichen Drehfrequenzen zu beaufschlagen. Die Steuereinrichtung 124 kann, wie für Fachleute offensichtlich ist, beispielsweise durch eine entsprechend programmierte Re- cheneinrichtung oder eine anwenderspezifische integrierte Schaltung implementiert sein. Die Steuereinrichtung 124 kann ferner ausgelegt sein, um auf manuelle Eingaben durch einen Benutzer hin die Antriebsvorrichtung 120 zu steuern, um die erforderlichen Rotatio- nen des Rotationskörpers zu bewirken. In jedem Fall kann die Steuereinrichtung 124 kon- figuriert sein, um die Antriebsvorrichtung 120 zu steuern, um den Rotationskörper mit der erforderlichen Rotation zu beaufschlagen, um Ausführungsbeispiele der Erfindung, wie sie hierin beschrieben sind, zu implementieren. Als Antriebsvorrichtung 120 kann eine her- kömmliche Zentrifuge mit nur einer Drehrichtung verwendet werden.
Der Rotationskörper 110 weist die erforderlichen Fluidikstrukturen auf. Die erforderlichen Fluidikstrukturen können durch Kavitäten und Kanäle in dem Deckel 114, dem Substrat 112 oder in dem Substrat 112 und dem Deckel 114 gebildet sein. Bei Ausführungsbeispielen können beispielsweise Fluidikstrukturen in dem Substrat 112 abgebildet sein, während Ein- füllöffnungen und Entlüftungsöffnungen in dem Deckel 114 gebildet sind. Bei Ausführungs- beispielen ist das strukturierte Substrat (inklusive Einfüllöffnungen und Entlüftungsöffnun- gen) oben angeordnet und der Deckel unten angeordnet.
Bei einem alternativen in Fig. 5B gezeigten Ausführungsbeispiel sind Fluidikmodule 132 in einen Rotor 130 eingesetzt und bilden zusammen mit dem Rotor 130 den Rotationskörper 110. Die Fluidikmodule 132 können jeweils ein Substrat und einen Deckel aufweisen, in denen wiederum entsprechende Fluidikstrukturen gebildet sein können. Der durch den Ro- tor 130 und die Fluidikmodule 132 gebildete Rotationskörper 110 ist wiederum durch eine Antriebsvorrichtung 120, die durch die Steuereinrichtung 124 gesteuert wird, mit einer Ro- tation beaufschlagbar.
In den Figuren 5A und 5B ist das Rotationszentrum, um das das Fluidikmodul bzw. der Rotationskörper drehbar ist, wiederum mit R bezeichnet. Bei Ausführungsbeispielen der Erfindung können das Fluidikmodul bzw. der Rotationskör- per, das bzw. der die Fluidikstrukturen aufweist, aus einem beliebigen geeigneten Material gebildet sein, beispielsweise einem Kunststoff, wie PMMA (Polymethylmethacrylat), PC (Polycarbonat), PVC (Polyvinylchlorid) oder POMS (Polydimethylsiloxan), Glas oder der- gleichen. Der Rotationskörper 110 kann als eine zentrifugal-mikrofluidische Plattform be- trachtet werden. Bei bevorzugten Ausführungsbeispielen können das Fluidikmodul bzw. der Rotationskörper aus einem Thermoplast, wie z.B. PP (Polypropylen), PC, COP (Cyclic Ole- fin Polymer), COC (Cyclo Olefin Copolymer) oder PS (Polystyrol) gebildet sein.
Beispiele der vorliegenden Offenbarung schaffen somit Vorrichtungen und Verfahren zum gezielten Schalten von Flüssigkeiten in zentrifugal-mikrofluidischen Kartuschen. Dabei kön- nen vermittels der beschriebenen Strukturen in Verbindung mit den beschriebenen Verfah- ren auf dem Gebiet der zentrifugalen Mikrofluidik mehrere Anforderungen an die Einheits- operation des Zurückhaltens und späteren gezielten Weiterschaltens einer Flüssigkeit gleichzeitig erfüllt werden. Es existieren Möglichkeiten, den Schaltprozess unter Verwen- dung verschiedener Veränderungen der Prozessbedingungen (Volumensiphon, Trägheit) zu initiieren. Es besteht die Möglichkeit, einen Unterdrück mit einer nicht mehr benötigten Abfallflüssigkeit zu erzeugen. Daneben besteht die Möglichkeit, den Unterdrück unter Ver- wendung eines Teils der Prozessflüssigkeit, der nicht mehr benötigt wird, zu erzeugen. Es besteht die Möglichkeit, weitergehende Anpassungen der fluidischen Struktur vorzuneh- men, um notwendige Prozessbedingungen für die Auslösung eines Schaltprozesses in wei- ten Bereichen zu bestimmen. Die zugehörigen fluidischen Strukturen können in einer zent- rifugal-mikrofluidischen Kartusche monolithisch realisiert werden. Die fluidischen Strukturen können ferner derart ausgestaltet werden, dass das Funktionsprinzip weitgehend unabhän- gig gegenüber Flüssigkeits- und Kartuschenmaterial-Eigenschaften ist. Dies umfasst ins- besondere den Kontaktwinkel zwischen Flüssigkeit und Kartuschenmaterial sowie die Vis- kosität und Oberflächenspannung der Flüssigkeit.
Beispiele der Offenbarung schaffen einen Rotationskörper mit einer Struktur, die eine erste Anzahl an Kammern als Flüssigkeitsreservoire oder Reaktionskammern enthält, eine zweite Anzahl an Kammern, wobei die erste Anzahl an Kammern mit der zweiten Anzahl an Kammern durch einen Kanal oder ein weiteres Hindernis (z.B. Filtermembran) mit einem hohen fluidischen Widerstand verbunden ist, wobei die zweite Anzahl an Kammern mit einer vierten Anzahl Kammern verbunden ist, so dass nach Eintreten des Fluids aus der zweiten Anzahl an Kammern in die vierte Anzahl an Kammern unter Rotation ein Unterdrück in der zweiten Anzahl an Kammern entsteht und eine weitere Verbindung von der zweiten Anzahl an Kammern in eine drite Anzahl an Kammern besteht, wobei die dritte Anzahl an Kam- mern mit der ersten Anzahl an Kammern durch eine Barriere, wie z.B. einen Siphon, ver- bunden ist, wobei der Unterdrück von der zweiten Anzahl an Kammern in die drite Anzahl an Kammern transferiert wird und somit aufgrund dieses Unterdruckes die Barriere über- wunden, beispielsweise der Siphon mit Flüssigkeit gefüllt wird, und nachfolgend die Flüs- sigkeit aus der ersten Anzahl an Kammer direkt in die dritte Anzahl an Kammern transferiert wird.
Bei Beispielen einer solchen Struktur ist die Verbindung von der zweiten Anzahl an Kam- mern zu der vierten Anzahl an Kammern ein Siphon, der ab einem bestimmten Volumen, das in die zweite Anzahl an Kammern eingeströmt ist, befüllt wird und damit die Erzeugung des Unterdruckes initiiert wird. Bei anderen Beispielen einer solchen Struktur weist die zweite Anzahl an Kammern eine Trennwand auf, die durch die bei Änderung der Rotation entstehende Eulerkraft durch die Flüssigkeit überströmt wird, die auf der hinter der Trenn- wand gelegenen Verbindung zu der vierten Anzahl an Kammern strömt, wodurch der Un- terdrück in der zweiten Anzahl an Kammern erzeugt wird. Bei Beispielen einer solchen Struktur stellt das Hindernis mit hohem fluidischen Widerstand zwischen der ersten Anzahl an Kammern und der zweiten Anzahl an Kammern eine Filtermembran dar. Bei Beispielen stellt das Hindernis mit hohem fluidischen Widerstand zwischen der ersten Anzahl an Kam- mern und der zweiten Anzahl an Kammern einen Kanal mit einem Durchmesser kleiner als 100 pm dar.
Obwohl Merkmale der Erfindung jeweils anhand von Vorrichtungsmerkmalen oder Verfah- rensmerkmalen beschrieben wurden, ist für Fachleute offensichtlich, dass entsprechende Merkmale jeweils auch Bestandteil eines Verfahrens oder einer Vorrichtung sein können. So kann jeweils die Vorrichtung konfiguriert sein, um entsprechende Verfahrensschrite durchzuführen, und die jeweilige Funktionalität der Vorrichtung kann entsprechende Ver- fahrensschritte darstellen
In der vorhergehenden detaillierten Beschreibung wurden teilweise verschiedene Merkmale in Beispielen zusammen gruppiert, um die Offenbarung zu rationalisieren. Diese Art der Offenbarung soll nicht als die Absicht interpretiert werden, dass die beanspruchten Bei- spiele mehr Merkmale aufweisen als ausdrücklich in jedem Anspruch angegeben sind. Viel- mehr kann, wie die folgenden Ansprüche wiedergeben, der Gegenstand in weniger als allen Merkmalen eines einzelnen offenbarten Beispiels liegen. Folglich werden die folgenden An- sprüche hiermit in die detaillierte Beschreibung aufgenommen, wobei jeder Anspruch als ein eigenes separates Beispiel stehen kann. Während jeder Anspruch als ein eigenes se- parates Beispiel stehen kann, sei angemerkt, dass, obwohl sich abhängige Ansprüche in den Ansprüchen auf eine spezifische Kombination mit einem oder mehreren anderen An- sprüchen zurückbeziehen, andere Beispiele auch eine Kombination von abhängigen An- sprüchen mit dem Gegenstand jedes anderen abhängigen Anspruchs oder einer Kombina- tion jedes Merkmals mit anderen abhängigen oder unabhängigen Ansprüchen umfassen. Solche Kombinationen seien umfasst, es sei denn es ist ausgeführt, dass eine spezifische Kombination nicht beabsichtigt ist. Ferner ist beabsichtigt, dass auch eine Kombination von Merkmalen eines Anspruchs mit jedem anderen unabhängigen Anspruch umfasst ist, selbst wenn dieser Anspruch nicht direkt abhängig von dem unabhängigen Anspruch ist.
Die oben beschriebenen Beispiele sind nur darstellend für die Grundsätze der vorliegenden Offenbarung. Es ist zu verstehen, dass Modifikationen und Variationen der Anordnungen und der Einzelheiten, die beschrieben sind, für Fachleute offensichtlich sind. Es ist daher beabsichtigt, dass die Offenbarung nur durch die beigefügten Patentansprüche und nicht durch die spezifischen Einzelheiten, die zum Zwecke der Beschreibung und Erklärung der Beispiele dargelegt sind, begrenzt ist.

Claims

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1. Fluidikmodul (10) mit folgenden Merkmalen: ersten Fluidikstrukturen (12) mit einer ersten Fluidkammer (14, 84), zweiten Fluidikstrukturen (16) mit einer zweiten Fluidkammer (18), einer ersten fluidischen Verbindung (28) mit einem fluidischen Widerstand (30, 80) zwischen der ersten Fluidkammer (14, 84) und der zweiten Fluidkammer (18), dritten Fluidikstrukturen (20) mit einer dritten Fluidkammer (22), einer zweiten fluidischen Verbindung (32) zwischen der ersten Fluidkammer (14, 84) und der dritten Fluidkammer (22), wobei die zweite fluidische Verbindung (32) eine Barriere (34) aufweist, einem Druckausgleichskanal (36) zwischen der zweiten Fluidkammer (18) und der dritten Fluidkammer (22), und vierten Fluidikstrukturen (24) mit einer vierten Fluidkammer (26), die über eine dritte fluidische Verbindung (38) mit den zweiten Fluidikstrukturen (16) verbunden ist, wobei Flüssigkeit (F) unter Rotation zentrifugal aus der ersten Fluidkammer (14, 84) durch den fluidischen Widerstand (30, 80) der ersten fluidischen Verbindung (28) in die zweite Fluidkammer (13) transferierbar ist, während durch die Barriere (34) der zweiten fluidischen Verbindung (32) zunächst verhindert ist, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluid- kammer (14, 84) in die dritte Fluidkammer (22) gelangt, wobei zumindest ein Teil der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer (18) über die dritte fluidische Verbindung (38) unter Rotation in die vierte Fluidkammer (26) transferierbar ist, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkamrm und der dritten Fluidkammer (22), die über den Druckausgleichskanal (36) mit der zweiten Fluidkammer (18) verbunden ist, zu erzeugen, und wobei die Barriere (34) in der zweiten fluidischen Verbindung (32) ausgelegt ist, um aufgrund des erzeugten Unterdrucks von Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer (14, 84) überwunden zu werden, um Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer (14, 84) über die zweite fluidische Verbindung (32) in die dritte Fluidkammer (22) zu transferieren.
2. Fluidikmodul nach Anspruch 1 , bei dem die Barriere (34) der zweiten fluidischen Verbindung (32) einen invertierten Siphon (50), ein Kapillarventil, ein geometrisches Ventil oder einen Fluidkanal, dessen Mündung in die dritte Fluidkammer (22) radial weiter innen liegt als dessen Mündung in die erste Fluidkammer (14, 84), aufweist.
3. Fluidikmodul nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die drite fluidische Verbindung (38) einen invertierten Siphon (70) aufweist.
4. Fluidikmodul nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die zweiten Fluidikstrukturen (16) eine Trennwand (52) zwischen einem ersten Kammerabschnit (18a) der zweiten Fluidkam- mer (18), in den die erste fluidische Verbindung (28) mündet, und einem zweiten Kammer- abschnitt (18b) der zweiten Fluidkammer (18), in den die drite fluidische Verbindung (38) mündet, aufweisen, die durch die Flüssigkeit in der zweiten Fluidkammer (18) aufgrund einer Eulerkraft, die durch eine Änderung einer Rotationsgeschwindigkeit des Fluidikmo- duls (10) entsteht, überströmbar ist.
5. Fluidikmodul nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die erste fluidische Ver- bindung (28) einen Fluidkanal mit einem Flussquerschnitt von weniger als 40000 pm2 auf- weist.
6. Fluidikmodul nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die erste fluidische Ver- bindung (28) eine Filtermembran (80) und eine Fluidkammer (86), die durch die Filtermemb- ran (80) von der ersten Fluidkammer (84) getrennt ist, aufweist.
7. Fluidikmodul nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem in der ersten Fluidkam- mer (14) eine Biomolekül- oder Zell-bindende Matrix angeordnet ist.
8. Verfahren zum Handhaben von Flüssigkeit unter Verwendung eines Fluidikmo- duls (10), das erste Fluidikstrukturen (12) mit einer ersten Fluidkammer (14, 84) , zweite
Fluidikstrukturen (16) mit einer zweiten Fluidkammer (18), eine erste fluidische Verbindung (28) mit einem fluidischen Widerstand (30) zwischen der ersten Fluidkamm d der zweiten Fluidkammer (18), dritte Fluidikstrukturen (20) mit einer dritten Fluidkammer (22), eine zweite fluidische Verbindung (32) zwischen der ersten Fluidkammer (14, 84) und der driten Fluidkammer (22), wobei die zweite fluidische Verbindung (32) eine Barriere (34) aufweist, einen Druckausgleichskanal (36) zwischen der zweiten Fluidkammer (18) und der driten Fluidkammer (22), und vierte Fluidikstrukturen (24) mit einer vierten Fluidkammer (26), die über eine drite fluidische Verbindung (38) mit den zweiten Fluidikstrukturen (16) verbunden ist, aufweist, wobei das Verfahren folgende Merkmale aufweist:
Drehen des Fluidikmoduls (10), um Flüssigkeit zentrifugal aus der ersten Fluidkam- mer (14, 84) durch die erste fluidische Verbindung (28) in die zweite Fluidkammer (18) zu transferieren, während die Barriere (34) der zweiten fluidischen Verbindung (32) zunächst verhindert, dass Flüssigkeit aus der ersten Fluidkammer (14, 84) in die dritte Fluidkammer (22) gelangt, und zumindest einen Teil der Flüssigkeit aus der zweiten Fluidkammer (18) über die drite fluidische Verbindung (38) in die vierte Fluidkammer (26) zu transferieren, um einen Unterdrück in der zweiten Fluidkammer (18) und der dritten Fluidkammer (22), die über den Druckausgleichskanal (36) mit der zweiten Fluidkammer (18) verbunden ist, zu erzeugen, wobei aufgrund des erzeugten Unterdrucks Flüssigkeit aus der ersten Fluid- kammer (14, 84) die Barriere (34) der zweiten fluidischen Verbindung (32) überwindet und über die zweite fluidische Verbindung (32) in die dritte Fluidkammer (22) transferiert wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Drehen des Fluidikmoduls (10) ein Dre- hen bei einer ersten Rotationsgeschwindigkeit, um die Flüssigkeit von der ersten Fluidkam- mer (14, 84) in die zweite Fluidkammer (18) zu transferieren, und ein Drehen bei einer zweiten, von der ersten Rotationsgeschwindigkeit verschiedenen Rotationsgeschwindig- keit, um die Flüssigkeit aufgrund des erzeugten Unterdrucks aus der ersten Fluidkammer (14, 84) in die dritte Fluidkammer (22) zu transferieren, aufweist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Barriere (34) der zweiten fluidischen Verbindung (32) einen invertierten Siphon (50), ein Kapillarventil, ein geometrisches Ventil oder einen Fluidkanal, dessen Mündung in die dritte Fluidkammer (22) radial weiter innen liegt als dessen Mündung in die erste Fluidkammer (14, 84), aufweist.
11 . Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei dem die dritte fluidische Ver- bindung (38) einen invertierten Siphon (70) aufweist, wobei Flüssigkeit zumindest bis zu einem solchen Füllstand in die zweite Fluidkammer (18) transferiert wird, dass der Scheitel des invertierten Siphons (70) vollständig benetzt wird und die Flüssigkeit in die vierte Fluid- kammer (26) geschaltet wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei dem die zweiten Fluidikstruk- turen (16) eine Trennwand (52) zwischen einem ersten Kammerabschnitt (18a) der zweiten Fluidkammer (18), in den die erste fluidische Verbindung (28) mündet, und einem zweiten Kammerabschnitt (18b) der zweiten Fluidkammer (18), in den die dritte fluidische Verbin- dung mündet (38), aufweisen, wobei das Drehen ein Ändern der Rotationsgeschwindigkeit aufweist, um zu bewirken, dass die Flüssigkeit in der zweiten Fluidkammer (18) aufgrund einer Eulerkraft die Trennwand (52) überströmt und in die vierte Fluidkammer (26) geschal- tet wird. 28
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, bei dem die erste fluidische Ver- bindung (28) eine Filtermembran (80) und eine Fluidkammer (86), die durch die Filtermemb- ran (80) von der ersten Fluidkammer (84) getrennt ist, aufweist, wobei das Drehen durch- geführt wird, um ein Permeat, das die Filtermembran (80) passiert, in die zweite Fluidkam- mer (18) zu transferieren, und ein Retentat, das von der Membran (80) zurückgehalten wird, mit der Flüssigkeit aufgrund des erzeugten Unterdrucks aus der ersten Fluidkammer (84) über die zweite fluidische Verbindung (32) in die dritte Fluidkammer (22) zu transferieren.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, das folgende Merkmale aufweist: Einbringen einer Probenflüssigkeit in die erste Fluidkammer (14, 84), die eine Bio- molekül- oder Zell-bindende Matrix aufweist, um Biomoleküle oder Zellen an der Matrix zu binden,
Durchführen des Drehens des Fluidikmoduls (10), um die Probenflüssigkeit aus der ersten Fluidkammer (14, 84) in die zweite Fluidkammer (18) zu transferieren;
Einbringen einer Waschlösung in die erste Fluidkammer (14, 84), um Verunreini- gungen zu entfernen,
Durchführen des Drehens, um die Waschlösung aus der ersten Fluidkammer (14, 84) in die zweite Fluidkammer (18) zu transferieren,
Einbringen einer Elutionslösung oder eines Lysereagenz in die erste Fluidkammer (14, 84), um die gereinigten Biomoleküle zu eluieren oder Zellen zu lysieren und ein Eluat oder Lysat zu erzeugen,
Durchführen des Drehens, um die Waschlösung und die Probenlösung zumindest teilweise aus der zweiten Fluidkammer (18) in die vierte Fluidkammer (26) zu transferieren, um den Unterdrück zu erzeugen und dadurch dass Eluat oder Lysat aus der ersten Fluid- kammer (14) in die dritte Fluidkammer (22) zu transferieren.
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