WO2022270495A1 - 反応システム及び反応方法 - Google Patents

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WO2022270495A1
WO2022270495A1 PCT/JP2022/024671 JP2022024671W WO2022270495A1 WO 2022270495 A1 WO2022270495 A1 WO 2022270495A1 JP 2022024671 W JP2022024671 W JP 2022024671W WO 2022270495 A1 WO2022270495 A1 WO 2022270495A1
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reaction
forward osmosis
osmosis membrane
solution
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諒一 高田
剛裕 大崎
雄治 片山
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旭化成株式会社
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/56—Polyamides, e.g. polyester-amides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C67/02—Preparation of carboxylic acid esters by interreacting ester groups, i.e. transesterification
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C07C69/657—Maleic acid esters; Fumaric acid esters; Halomaleic acid esters; Halofumaric acid esters

Definitions

  • the present invention relates to a reaction system and a reaction method.
  • Distillation is typically used to remove by-products.
  • the heat used in the distillation may cause side reactions such as thermal decomposition of the reaction raw materials and target products, resulting in a decrease in yield in the reaction and the production of unintended products.
  • additional operations may be required in the purification step of the desired product.
  • Patent Document 1 In order to suppress the side reaction, a system capable of performing the reaction while removing the by-product without local overheating has been studied.
  • a heating device is provided at a place other than the bottom of the distillation column to indirectly apply heat to the entire distillation building. A method is disclosed.
  • Non-Patent Document 1 by introducing a solid adsorbent into the reaction system, by-products are selectively removed without heating, and the equilibrium is favored on the side where the target product is produced. Disclosed is a method for causing
  • Patent Document 1 uses a distillation method to remove by-products, thermal decomposition is essentially unavoidable. Further, according to the method of Non-Patent Document 1, as the amount of by-products in the reaction system increases, it is necessary to increase the amount of adsorbent introduced into the reaction system. In this case, it is necessary to remove a large amount of solid adsorbent after the reaction, resulting in a significant loss of productivity. As described above, in the prior art, there is a problem that it is difficult to carry out the reaction while removing the by-products from the reaction system without heating and without using a solid adsorbent.
  • the present invention provides a reaction system and reaction method capable of synthesizing a target compound in high yield while avoiding denaturation of heat-sensitive compounds by removing by-products without using a solid adsorbent without heating. intended to provide
  • a reaction system having a reaction unit and a by-product removal unit contains a reaction solution containing at least reaction raw materials, In the reaction unit, a reaction is performed from the reaction raw materials to produce a target product and a by-product,
  • the by-product removal unit has a structure in which the draw solution and the reaction solution are in contact via a forward osmosis membrane, the by-product is removed from the reaction solution in the by-product removal unit; reaction system.
  • the byproduct removal unit is a forward osmosis membrane module in which a plurality of the hollow fiber forward osmosis membranes are accommodated in a cylindrical housing, A reaction solution introduction pipe for introducing the reaction solution is connected to the forward osmosis membrane module, The reaction system according to aspect 5, wherein the ratio D h / DL of the inner diameter D h of the housing and the inner diameter D L of the reaction solution introduction pipe is 1.2 or more and 30.0 or less.
  • the byproduct removal unit is a forward osmosis membrane module in which a plurality of the hollow fiber forward osmosis membranes are accommodated in a cylindrical housing, A reaction solution introduction pipe for introducing the reaction solution is connected to the forward osmosis membrane module, The reaction system according to aspect 6, wherein the ratio Dh / DL of the inner diameter Dh of the housing and the inner diameter DL of the reaction solution introduction pipe is 1.2 or more and 30.0 or less.
  • the forward osmosis membrane has a substrate layer and an active layer,
  • the substrate layer comprises polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, polyethylene, polypropylene, cellulosic polymer, polyketone, polyamide, polyimide, polyetheretherketone, and polybenzimidazole.
  • the forward osmosis membrane has a substrate layer and an active layer,
  • the substrate layer comprises polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, polyethylene, polypropylene, cellulosic polymer, polyketone, polyamide, polyimide, polyetheretherketone, and polybenzimidazole.
  • reaction system of the present invention by-products can be removed without heating without using a solid adsorbent, so there is no concern about side reactions and thermal decomposition due to heat, and the desired product can be obtained in high yield. can be done.
  • reaction method of the present invention it is possible to carry out synthesis reactions having the above advantages.
  • FIG. 1 is a schematic diagram for explaining an example of the structure of a forward osmosis membrane module used in the reaction system of the present invention
  • FIG. 2 is a conceptual diagram for explaining the mechanism of action of the forward osmosis membrane module in the reaction system of the present invention
  • the reaction solution in the present disclosure is a solution or dispersion containing at least reaction raw materials.
  • the reaction solution which is a dispersion, may contain solid substances.
  • the reaction solution may further contain a reaction solvent.
  • the reaction solution will contain the target product and subcomponents.
  • Reaction solutions applicable to the present disclosure include, for example, liquids in the production process of foods; pharmaceuticals; cosmetics; and chemicals. Since the reaction system of the present disclosure can be operated without heating, it is effective for synthesizing liquids containing substances that are likely to be decomposed by heating, especially pharmaceuticals, cosmetics, functional chemical species, and the like.
  • reaction raw material in the present disclosure refers to, for example, pharmaceuticals, pharmaceutical additives, cosmetic ingredients, functional chemical species, raw materials thereof, reactive compounds involved in chemical reactions, catalysts, and the like. It is also possible to use two or more reaction raw materials at the same time.
  • Pharmaceuticals include, for example, low-molecular-weight drugs, amino acids, peptides, proteins, sugars, vaccines, nucleic acids, antibiotics, antibody-drug conjugates (ADCs), yeast, vitamins, and the like.
  • Low-molecular-weight drugs are drugs with a polyethylene oxide-equivalent number-average molecular weight of 1,000 or less measured by gel permeation chromatography. Such low-molecular-weight drugs are mainly produced by chemical synthesis. Examples of low-molecular-weight drugs include drugs for disease areas such as malignant neoplasms, infectious diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, neurological diseases, and endocrine-metabolic system diseases.
  • Amino acids are compounds with one amino acid skeleton.
  • the amino acid backbone consists of carboxyl and amino groups and the moieties that connect them.
  • Amino acid as used herein is a concept that includes essential amino acids, non-essential amino acids, and non-natural amino acids.
  • Essential amino acids include, for example, tryptophan, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, valine, leucine, isoleucine and the like.
  • Non-essential amino acids include, for example, arginine, glycine, alanine, serine, tyrosine, cysteine, asparagine, glutamine, proline, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • a non-natural amino acid is an artificial compound that does not exist in nature and refers to a compound having one amino acid skeleton in the molecule.
  • Examples of non-natural amino acids as pharmaceutical raw materials in the present disclosure include labeled amino acids, functionalized amino acids, and the like.
  • a labeled amino acid is a compound in which a desired labeled compound is attached to the amino acid skeleton. Labeling compounds include, for example, dyes, fluorescent substances, luminescent substances, enzyme substrates, coenzymes, antigenic substances, protein-binding substances and the like.
  • Examples of functionalized amino acids include photoresponsive amino acids, photoswitch amino acids, fluorescent probe amino acids, fluorescent labeled amino acids and the like.
  • a peptide refers to a compound in which 2 or more and less than 70 amino acid residues are bonded, and may be chain or cyclic.
  • Peptides in the present disclosure include, for example, L-alanyl-L-glutamine, ⁇ -alanyl-L-histidine cyclosporine, glutathione, and the like.
  • a protein generally refers to a longer-chain compound than a peptide among compounds in which amino acid residues are bound.
  • proteins herein include interferon- ⁇ , interferon- ⁇ , interleukins 1-12, growth hormone, erythropoietin, insulin, granular colony-stimulating factor (G-CSF), tissue plasminogen activator (TPA). , natriuretic peptide, blood coagulation factor VIII, somatomedin, glucagon, growth hormone releasing factor, serum albumin, calcitonin, lipase G Amano 50 and the like.
  • Sugars include, for example, monosaccharides, disaccharides, sugar chains (excluding disaccharides), sugar chain derivatives, and the like.
  • Monosaccharides include, for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, deoxyribose and the like.
  • disaccharides include maltose, sucrose, lactose and the like.
  • the sugar chain in the present disclosure is a concept excluding disaccharides, for example, cellulose, glycosaminoglycan, starch, sacran, dextran, dextrin, inulin, curdlan, fucoidan, fructan, pullulan, pectin, polydextrose, malt Dextrin, lignin, xylan, mannan, glucomannan, glucuronoxylan, xylose and the like.
  • Sugar chain derivatives include, for example, sugar derivatives such as N-acetylglucosamine, N-acetylgalactosamine and N-acetylneuraminic acid.
  • vaccines include hepatitis A vaccine, hepatitis B vaccine, hepatitis C vaccine, and the like;
  • nucleic acids include oligonucleotides, RNA, aptamers, decoys, and the like;
  • Antibiotics include, for example, streptomycin, vancomycin;
  • Antibody-drug conjugates include, for example, brentuximab vedotin (ADCETRIS), trastuzumab emtansine (Kadcyra), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), conjugates of IgG1 and anticancer drugs, IgG2 and Complexes of anticancer drugs, complexes of IgG4 and anticancer drugs, etc.; Each is mentioned.
  • yeast examples include Saccharomyces cerevisiae, Pichia stipitis, Candida shehatae, Pachysolen tannophilus and the like, including mutant strains thereof.
  • vitamins include vitamin A, vitamin B, vitamin C and the like, and derivatives and salts thereof are also included.
  • Vitamin B includes, for example, vitamin B6, vitamin B12, and the like.
  • Excipients for pharmaceuticals are compounds for which Safety Data is provided by the Japan Pharmaceutical Excipients Association or modified compounds thereof, such as crystalline cellulose, synthetic wax, wheat starch, sodium citrate, and the like.
  • Cosmetic ingredients are compounds listed in the list of quasi-drug additives listed in Notification No. 0325-7 issued by the Ministry of Health, Labor and Welfare, paraffin, sodium benzoate, oleic acid, hydrolyzed Collagen etc. are mentioned.
  • Functional chemical species refer to various chemical species used as functional chemical products, and modifiers, precursors, raw materials, and the like thereof.
  • Examples of functional chemical species include metal nanoparticles, semiconductor nanoparticles, metal colloids, nanodiamonds, porous nanoclays, metal organic frameworks (MOFs), carbon nanotubes, fullerenes, graphene, graphene oxide, carbon nanohorns, cellulose nano Examples include fibers and the like, and modifications, precursors, raw materials, and the like thereof.
  • Examples of reactive compounds include alcohols, carboxylic acids, esters, and ethers.
  • Alcohols include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, 1-propyl alcohol, 2-propyl alcohol, normal butanol, sec-butanol, t-butanol, hexafluoroisopropyl alcohol, and aromatic alcohols such as phenol;
  • Carboxylic acids include formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, cyclohexanecarboxylic acid, benzoic acid and the like;
  • esters include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, and isopropyl ester;
  • Ethers include methyl ether, ethyl ether, propyl ether, isopropyl ether, and the like; Each is mentioned.
  • a catalyst is a component added to accelerate an equilibrium reaction, and either a homogeneous catalyst or a heterogeneous catalyst may be used.
  • homogeneous catalysts include scandium triflate complexes and the like.
  • heterogeneous catalysts solid catalysts
  • ion exchange resins and specific examples thereof include cation exchange resins and anion exchange resins.
  • the target product in the present disclosure refers to a compound desired to be produced by the reaction among the compounds obtained as a result of the chemical reaction of the reactants.
  • the target product may overlap with the compound groups listed as examples of reactants.
  • the molecular weight of the target product ranges from 100 to 3,000,000 as a polyethylene oxide-equivalent number-average molecular weight measured by gel permeation chromatography, from the viewpoint of fractionation of the forward osmosis membrane. It is preferably in the range of 100 to 50,000, even more preferably in the range of 100 to 30,000. If the molecular weight is less than 100, it may permeate the forward osmosis membrane and the yield of the reaction may decrease, which is not preferable. On the other hand, if the molecular weight exceeds 3,000,000, the viscosity of the solution becomes extremely high, and a large back pressure is applied during passage of the solution, which may destroy the membrane, which is not preferable.
  • a by-product in the present disclosure is a compound desorbed from a reactant when the reactant converts to the desired product.
  • the removal of the by-product in the by-product removal unit in the reaction system of the present disclosure changes the equilibrium state in the reaction system to It moves to the side where the target product is produced, and the production of the target product is promoted.
  • by-products include water in esterification reactions; alcohols in transesterification reactions; water in ether syntheses using alcohols;
  • Non-limiting representative examples of by-products in this disclosure include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and the like.
  • the reaction solution in the present disclosure may have a reaction solvent.
  • the reaction solvent include water and organic solvents, and one or more selected from these are used.
  • Specific examples of the reaction solvent include: Examples of alcohols include normal butanol, sec-butanol, t-butanol, hexafluoroisopropyl alcohol, and the like; Examples of esters include methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate and the like; Ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, t-butyl methyl ether, anisole, 1,2-dimethoxyethane; Examples of aprotic polar compounds include acetonitrile, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone,
  • reaction solution in the present disclosure is preferably one in which the reaction solvent is incompatible with the by-product.
  • the reaction solvent is a mixture of two or more solvents, it is preferred that all of the solvents are not compatible with by-products.
  • the reaction system of the present invention is A reaction system having a reaction unit and a byproduct removal unit,
  • the reaction unit contains a reaction solution containing at least reaction raw materials,
  • a reaction is performed from the reaction raw materials to produce the target product and by-products
  • the by-product removal unit has a structure in which the draw solution and the reaction solution are in contact with each other through a forward osmosis membrane, the by-product is removed from the reaction solution in the by-product removal unit; It is a reaction system.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram for explaining an example of the reaction system of the present invention.
  • the reaction system of FIG. 1 has a reaction unit (100) and a byproduct removal unit (200).
  • Fig. 1 omits the description of fixtures such as pumps, valves, instruments, heat exchangers, etc., and auxiliary piping such as drain piping and bypass piping.
  • the reaction unit (100) accommodates a reaction solution (a) containing at least reaction raw materials, and a reaction is carried out from the reaction raw materials to produce a target product and by-products.
  • Equilibrium reaction is an example of a reaction in which the target product can be suitably obtained by the reaction system of the present disclosure.
  • the equilibrium reaction by removing by-products produced at the same time as the target product, the equilibrium reaction is favored by the production system, and the equilibrium conversion rate can be increased.
  • by-products can be removed without heating. Therefore, local overheating does not occur, and the thermal decomposition reaction of the reaction raw materials, target products, their intermediates, etc. is greatly suppressed.
  • the reaction system of the present disclosure can also be applied to reactions using heterogeneous catalysts (solid catalysts).
  • Examples of reactions to which the reaction system of the present disclosure can be suitably applied include esterification reactions, transesterification reactions, and the like. Specific examples of these reactions are, for example: an esterification reaction between an aliphatic alcohol and an aliphatic carboxylic acid; esterification reaction between an aromatic hydroxy compound and an aromatic carboxylic acid; esterification reaction between an aromatic hydroxy compound and an aliphatic carboxylic acid; Esterification reaction between aromatic carboxylic acid and aliphatic alcohol; transesterification reaction between an aromatic hydroxy compound and an aliphatic carboxylic acid ester; transesterification reaction between an aromatic carboxylic acid ester and an aliphatic carbonate; transesterification reaction between an aromatic carboxylic acid ester and an aliphatic/aromatic carbonate; etc.
  • the reaction unit (100) can be used without particular limitation as long as it can carry out an equilibrium reaction, for example.
  • the reaction unit may have a reactor such as a reaction vessel, tube reactor, column reactor, microreactor, etc. In addition to these, for example, it has a raw material solution tank, piping, pumps, valves, instruments, etc. It's okay.
  • the reactor in the reaction unit may be a batch type (batch type) reactor or a flow type (continuous type) reactor. Generally, in flow synthesis using a flow reactor, if high pressure is applied to a part of the reactor, the majority of the system must be designed to withstand pressure.
  • reaction system of the present disclosure uses the forward osmosis membrane method in the by-product removal unit, and thus does not require the application of high pressure.
  • the reaction unit (100) is provided with a batch-type reactor.
  • the reaction vessel may be any known reaction vessel that is generally used industrially. It is preferable that the reaction vessel is equipped with a stirring blade (SB) because the concentration of each component in the reaction vessel becomes uniform.
  • SB stirring blade
  • the by-product removal unit (200) has a structure in which the draw solution and the reaction solution are brought into contact via a forward osmosis membrane. In this by-product removal unit, the by-product is removed from the reaction solution (a) by forward osmosis.
  • the by-product removal unit (200) in the reaction system of FIG. Each is circulated through the permeable membrane module (300). From the viewpoint of durability, separation response, etc. of the forward osmosis membrane module (300), the temperature suitable for reaction in the reaction unit and the temperature suitable for removal of by-products in the by-product removal unit may differ. In this case, a heat exchanger may be installed just before the forward osmosis membrane module (300) to appropriately adjust the reaction solution (a) or draw solution (d) or both to the desired temperature.
  • the inside of the by-product removal unit is a region where the concentration of by-products is the lowest in the entire reaction system of the present invention. Therefore, conversion from the reaction raw material to the target product occurs most easily in the by-product removal unit. Therefore, efficient agitation within the by-product removal unit is important to increase the conversion rate in this system.
  • the ratio D h / DL between the inner diameter D h of the housing of the forward osmosis module (300) and the inner diameter D L of the reaction solution introduction pipe disposed immediately before the forward osmosis module is 1.2 or more, the reaction solution A turbulent flow is induced by the rapid expansion of the diameter of the flow path, and agitation within the by-product removal unit is efficiently performed.
  • the ratio D h /D L exceeds 30.0, the reaction solution introduction pipe becomes excessively thin, and when the linear velocity of the reaction solution in the forward osmosis membrane module is increased, the pressure in the reaction solution introduction pipe There is concern that the loss will be extremely large.
  • the ratio D h / DL between the inner diameter D h of the housing of the forward osmosis module (300) and the inner diameter D L of the reaction solution introduction pipe is 2.0 or more, 5.0 or more, 10.0 or more, 15.0 or more, Alternatively, it may be 20.0 or more, or 25.0 or less, 20.0 or less, 15.0 or less, or 10.0 or less.
  • the reaction solution introduction pipe preferably has a constant length in order to ensure that turbulence is generated due to the difference in inner diameter. From this point of view, the length of the reaction solution introduction pipe is preferably 0.01 m or longer, more preferably 0.02 m or longer. On the other hand, the reaction solution introduction pipe need not be excessively long. From this point of view, the length of the reaction solution introduction pipe may be 20 m or less, 15 m or less, 10 m or less, or 5 m or less.
  • the forward osmosis membrane is a hollow fiber forward osmosis membrane and the linear velocity of the reaction solution inside the hollow fiber forward osmosis membrane is 0.04 cm/s or more
  • the reaction solution flows from the reaction solution introduction pipe to the forward osmosis membrane module.
  • the turbulent flow induced when introduced into (300) is maintained up to the inside of the hollow fiber forward osmosis membrane, and efficient agitation is achieved inside the hollow fiber forward osmosis membrane as well.
  • the linear velocity of the reaction solution inside the hollow fiber forward osmosis membrane is 0.05 cm/s or more, 0.1 cm/s or more, 3.0 cm/s or more, 5.0 cm/s or more, 10.0 cm/s or more, 50.0 cm/s or more, or 100.0 cm/s or more, 350 cm/s or less, 300 cm/s or less, 250 cm/s or less, 200 cm/s or less, 150 cm/s or less, 100 cm/s or less, It may be 50 cm/s or less, 30 cm/s or less, 20 cm/s or less, or 15 cm/s or less.
  • the pressure applied to the reaction solution (a) is preferably 0.01 MPaG or more, more preferably 0.1 MPaG or more. On the other hand, if the applied pressure is 0.5 MPaG or more, deterioration of the forward osmosis membrane may occur, which is not preferable.
  • the byproduct removal unit (200) comprises a forward osmosis membrane module (300).
  • the forward osmosis membrane module (300) has a structure in which the draw solution and the reaction solution come into contact with each other through the forward osmosis membrane. This causes secondary components to migrate from the reaction solution to the draw solution.
  • the driving force at this time is the osmotic pressure difference between the draw solution and the reaction solution, or the concentration difference of by-products between the draw solution and the reaction solution.
  • FIG. 2 shows a schematic diagram showing the configuration of an example of a hollow fiber forward osmosis membrane module that is preferably applied within the by-product removal unit (200) of the reaction system of the present disclosure.
  • a plurality of hollow fiber forward osmosis membranes (320) are housed in a housing (310). Both ends of the forward osmosis membrane (320) are adhesively fixed to the housing (310) with an adhesive resin (330).
  • the inside of the housing (310) is divided into two spaces by the outer wall of the forward osmosis membrane (320) and the adhesive resin (330) into a space where the reaction solution (a) flows and a space where the draw solution (d) flows, Both spaces are fluidly isolated except that substances can pass through the inner wall of the forward osmosis membrane (320).
  • reaction solution (a) When the reaction solution (a) is introduced from one end of the forward osmosis membrane module (300), the reaction solution (a) flows inside the hollow fiber-like forward osmosis membrane (320), and from the other end face, the secondary It flows out as a reaction solution (c) with a reduced concentration of organisms.
  • draw solution (d) flows from the draw solution inlet (311) of the side tube of the housing (310), the draw solution (d) flows through the outer space of the hollow fiber forward osmosis membrane (320). and exits the draw solution outlet (312). These allow the reaction solution (a) and the draw solution (d) to come into contact with each other via the forward osmosis membrane (320). By-products then migrate from the reaction solution (a) to the draw solution (d).
  • the linear velocity of the draw solution (d) is high, the liquids on both sides of the forward osmosis membrane (320) are appropriately renewed, and the reaction solution (a) and the draw solution (d) permeate through the forward osmosis membrane (320).
  • the linear velocity of the drawing solution (d) is preferably 0.03 cm/s or more and 15 cm/s or less.
  • the linear velocity of the guide solution (d) is 0.03 cm / s or more, the time that the guide solution (d) contacts the membrane does not become too long, and the inducer substance on the membrane surface does not become too long. Problems such as sticking are less likely to occur. If the linear velocity of the drawing solution (d) exceeds 15 cm/s, the pressure with which the drawing solution (d) is pressed against the membrane becomes too large, which may deteriorate the membrane, which is not preferable. In the forward osmosis membrane module (300) of FIG. 2, the reaction solution (a) and the draw solution (d) flow in parallel. However, both liquids may flow countercurrently.
  • the material of the housing (310) for example, resin, metal, or the like can be used.
  • the material of the housing (310) is resin such as polypropylene, polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, polytetrafluoroethylene, perfluoroalkoxyalkane, ABS resin, fiber reinforced plastic, vinyl chloride resin; It is preferably selected from metals such as stainless steel, brass and titanium.
  • the adhesive resin (330) in the forward osmosis membrane module (300) of FIG. 2 preferably has good mechanical strength and heat resistance at 100°C.
  • Resins that can be used as the adhesive resin (330) include, for example, thermosetting epoxy resins, thermosetting urethane resins, ceramic type adhesives, polyethylene, sealing materials obtained by melting low melting point metals, and the like. mentioned. From the viewpoint of chemical resistance, polyethylene is desirable, and from the viewpoint of heat resistance and handling properties, epoxy resin is more desirable.
  • the method of adhesively fixing the forward osmosis membrane (320) to the housing (310) may follow a known adhesive method for manufacturing hollow fiber membrane modules.
  • the forward osmosis membrane As the forward osmosis membrane, a semipermeable membrane capable of blocking components in the draw solution while permeating by-products is preferably used.
  • the forward osmosis membrane of this embodiment may be a membrane having a function as a reverse osmosis membrane.
  • the form of the forward osmosis membrane may be, for example, hollow fiber membrane, tubular, or flat membrane.
  • hollow fiber means a shape of a hollow tube with an outer diameter of approximately 5 mm or less
  • tubular means a shape of a hollow tube with an outer diameter of approximately more than 5 mm.
  • the forward osmosis membrane in the form of a hollow fiber membrane can form channels for the reaction solution and the draw solution without using a spacer or the like. Therefore, when a hollow fiber forward osmosis membrane is applied to the reaction system of the present invention, by-products are removed at a uniform rate without variation regardless of the position of the forward osmosis membrane. Therefore, it is possible to maximize the by-product removal rate per membrane area of the forward osmosis membrane, and as a result, it is possible to remove more by-products with a small membrane area, which is preferable.
  • the forward osmosis membrane in the present disclosure is preferably a composite membrane having a separation active layer (active layer) on a substrate layer (supporting membrane).
  • the substrate layer and the active layer may be made of the same material, or may be made of different materials. Since the base material layer is responsible for strength and the active layer is responsible for separation, it is preferable that the two layers are made of different materials, since this increases the degree of freedom in designing the forward osmosis membrane.
  • the forward osmosis membrane may be one having an active layer on the outer surface or inner surface of the hollow fiber membrane.
  • the reaction solution contains solid components, it is desirable to avoid contact between the reaction solution and the substrate layer from the viewpoint of making fouling of the solid components less likely to occur. Therefore, in this case, it is preferable to have a structure in which the active layer and the reaction solution are in contact with each other.
  • the support membrane of the forward osmosis membrane in the present disclosure is a membrane for supporting the active layer, and is preferably a porous membrane that itself does not substantially exhibit separation performance with respect to the separation target. Any known support membrane including microporous support membranes, non-woven fabrics and the like can be used as the support membrane.
  • a preferred support membrane in the present disclosure is a porous hollow fiber support membrane (porous membrane), and a microporous hollow fiber support membrane is particularly preferred.
  • This microporous hollow fiber support membrane has micropores with a pore diameter of preferably 0.001 ⁇ m or more and 2.0 ⁇ m or less, more preferably 0.005 ⁇ m or more and 1.0 ⁇ m or less on its inner surface.
  • the structure from the inner surface of the microporous hollow fiber support membrane to the outer surface in the depth direction of the membrane should be as sparse as possible as long as the strength can be maintained, in order to reduce the permeation resistance of the permeating fluid.
  • the sparse structure of this portion is preferably, for example, a network, finger-like voids, etc., or a mixed structure thereof.
  • the material of the porous membrane that constitutes the base material layer can be selected from widely used materials. However, a material that dissolves or swells in the organic solvent contained in the reaction solution and cannot maintain the pore shape of the membrane cannot be used.
  • Specific examples of materials for the porous membrane constituting the base layer include polysulfone, polyethersulfone, polyvinylidene fluoride, polyacrylonitrile, polyethylene, polypropylene, cellulose-based polymer, polyketone, polyamide, polyimide, and polyether.
  • examples include organic polymers such as ether ketone and polybenzimidazole, and one or more selected from these is preferably the main component. These organic polymers may be crosslinked.
  • the material of the porous membrane constituting the hollow fiber-like forward osmosis membrane one or more selected from polysulfone, polyethersulfone, polyketone, polyamide, polyimide, and crosslinked products thereof may be used as the main component. , is preferable from the viewpoint of solvent resistance.
  • Polyamide is preferably used as the material for the active layer from the viewpoint of solvent resistance and separation performance.
  • An active layer made of polyamide can be formed by interfacial polymerization of a polyfunctional acid halide and a polyfunctional amine on a substrate layer.
  • a polyfunctional acid halide is an acid halide compound having two or more acid halide groups in one molecule.
  • Halide compounds of fatty acids such as oxalic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, glutaric acid, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid, 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid;
  • Acid halide compounds of aromatic acids such as phthalic acid, isophthalic acid, 1,3,5-benzenetricarboxylic acid, 1,2,4-benzenetricarboxylic acid, 1,3-benzenedicarboxylic acid, and 1,4-benzenedicarboxylic acid ; etc. can be used.
  • These acid halide compounds can be used alone or in combination of two or more.
  • a polyfunctional acid halide compound converted into an acid anhydride may be used as part or all of the polyfunctional acid halide.
  • Specific examples of such compounds include trimellitic anhydride chloride, 3,3′,4,4′-biphenyltetracarboxylic dianhydride, pyromellitic dianhydride, and benzophenonetetracarboxylic dianhydride. diphenyl ether tetracarboxylic acid dianhydride and the like.
  • trimesic acid chloride alone a mixture of trimesic acid chloride and isophthalic acid chloride, or trimesic acid chloride and A mixture with terephthaloyl chloride is preferably used.
  • a polyfunctional amine is an amino compound having two or more amino groups in one molecule, and examples thereof include aromatic amino compounds and aliphatic amino compounds.
  • aromatic amino compounds include m-phenylenediamine, p-phenylenediamine, 3,3′-diaminodiphenylmethane, 4,4′-diaminodiphenylamine, 4,4′-diaminodiphenyl ether, 3,4 '-diaminodiphenyl ether, 3,3'-diaminodiphenylamine, 3,5-diaminobenzoic acid, 4,4'-diaminodiphenyl sulfone, 3,3'-diaminodiphenyl sulfone, 3,4'-diaminodiphenyl sulfone, 1, 3,5-triaminobenzene, 1,5-diaminonaphthalene and the like can be mentioned.
  • aromatic amino compound in the present disclosure one or more selected from m-phenylenediamine and p-phenylenediamine in particular from the viewpoints of economic efficiency, availability, ease of handling, ease of reaction, etc. is preferably used.
  • aliphatic amino compounds include piperazine, 2,5-dimethylpiperazine, 2-methylpiperazine, 2,6-dimethylpiperazine, 2,3,5-trimethylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2, 5-diethylpiperazine, 2,3,5-triethylpiperazine, 2-n-propylpiperazine, 2,5-di-n-butylpiperazine, ethylenediamine, bispiperidylpropane and the like. These can be used alone or as a mixture of two or more thereof.
  • interfacial polymerization of polyfunctional acid halides and polyfunctional amines can be carried out according to standard methods.
  • the obtained active layer may be appropriately subjected to heat treatment.
  • This heat treatment may be carried out with hot water or with steam at high temperature and pressure in an autoclave-like autoclave.
  • FIG. 3 is a schematic diagram for explaining the mechanism by which the by-product moves in the forward osmosis module.
  • the forward osmosis membrane (320) in Figure 3 is a composite membrane having a substrate layer (321) and an active layer (322) on the substrate layer (321).
  • the reaction solution (a) flows on the active layer (322) side of the forward osmosis membrane (320), and the derivative solution (d) flows on the substrate layer (321) side, and both solutions pass through the forward osmosis membrane (320).
  • the subcomponent (b) in the reaction solution (a) passes through the forward osmosis membrane (320) and moves into the draw solution (d).
  • the driving force at this time is, as described above, the osmotic pressure difference between the reaction solution (a) and the draw solution (d), or the concentration difference of by-products between the reaction solution (a) and the draw solution (d).
  • the active layer (322) of the forward osmosis membrane (320) has a very dense structure.
  • the by-products in the reaction solution (a) are low-molecular-weight substances and have a molecular size smaller than that of the reaction raw materials and target products, so they preferentially permeate the active layer (322) having a dense structure.
  • the reaction solution (a) and the derivative solution (d) are made to flow in parallel, but they may flow countercurrently.
  • a draw solution in the present disclosure is a solvent, solution or dispersion that provides a vehicle for transporting by-products through the forward osmosis membrane.
  • the driving force for transport of byproducts across the forward osmosis membrane is the osmotic pressure difference between the reaction and draw solutions or the concentration difference of the byproducts between the reaction and draw solutions. Therefore, a liquid having a lower osmotic pressure than the reaction solution can also be used as the draw solution in the present disclosure.
  • the concept of "inducing solution” in the present disclosure is a broader concept than the generally known “inducing solution in the forward osmosis membrane method".
  • the inducer solvent in the present disclosure contains at least an inducer solvent, and may contain an inducer solute in addition to the inducer solvent when the driving force of the inducer solution composed of this inducer solvent is insufficient.
  • Water or an organic solvent can be used as the draw solvent used in the draw solution in the present disclosure.
  • the derivation solvent is preferably the same substance as the reaction solvent or the reaction raw material so that the reaction solution is not mixed into the reaction solution and the purification operation of the reaction solution after the reaction is not complicated.
  • Derivative solvents include, for example, water, alcohols, esters, ethers, aprotic polar compounds, aromatic compounds, aliphatic compounds, chlorinated hydrocarbons, ketones, aldehydes, and the like.
  • Examples of these include: Examples of alcohols include normal butanol, sec-butanol, t-butanol, hexafluoroisopropyl alcohol, and the like; Examples of esters include methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate and the like; Ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, t-butyl methyl ether, anisole, 1,2-dimethoxyethane; Examples of aprotic polar compounds include acetonitrile, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, nitromethane, sulfolane, and the like; Aromatic compounds include, for example, benz
  • the draw solution used in the present disclosure is capable of removing by-products without containing solutes.
  • the driving force for the draw solution used in this disclosure is either the high osmotic pressure of the draw solvent itself or the difference in concentration of by-products between the reaction and draw solutions.
  • the draw solution may contain draw solutes, since increasing the osmotic pressure of the draw solution can facilitate the migration of by-products.
  • the inducer solute in this case is preferably selected from those that do not adversely affect the reaction when the inducer solute reversely diffuses.
  • Organic solvents, organic acids, salts, and the like can be used as the draw solute of the draw solution used in the present disclosure.
  • the organic solvent used as the solute of the draw solution a poorly reactive organic solvent that is compatible with the draw solvent and does not adversely affect the reaction when back-diffused is desirable.
  • Specific examples include toluene, benzene, xylene and the like.
  • organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, fluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, gluconic acid, lactic acid, glycolic acid, glyceric acid and the like.
  • Salts include, for example, sodium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, sodium sulfate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen sulfate, potassium hydrogen sulfate, magnesium sulfate, potassium sulfate, sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, Inorganic salts such as sodium dihydrogen phosphate, potassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide; and metal salts of the above organic acids, etc. mentioned.
  • both the draw solvent and the draw solute in the draw solution may be included in the concept of "organic solvent".
  • the organic solvent having the largest mass ratio in the draw solution is the draw solvent, and the other organic solvents are the draw solutes.
  • the concentration of the draw solute in the draw solution ensures the transfer of by-products from the reaction solution to the draw solution and is capable of generating a driving force within a range where the composition of the reaction solution near the forward osmosis membrane does not change abruptly. It may be appropriately set according to the composition of the reaction liquid, the type of the inducer solute, etc. so as to generate a pressure difference.
  • the ratio (MW D /MW L ) of the molecular weight (MW D ) of the derivation solvent to the molecular weight (MW L ) of the by-product is preferably 1.2 or more, more preferably 1.7 or more. , 3.2 or more are more preferable. If the osmotic pressure of the draw solution is lower than the osmotic pressure of the reaction solution, and the by-product permeation is driven by the concentration difference of the by-product between the reaction solution and the draw solution, then the ratio (MW D /MW L ) is 1.2 or more, the migration of the draw solvent from the draw solution to the reaction solution is suppressed.
  • the ratio (MW D /MW L ) When the ratio (MW D /MW L ) is 1.2 or more, the permeability of the by-product components is sufficiently high when the osmotic pressure of the induction solvent is high. I'm guessing.
  • the ratio (MW D /MW L ) is 1.2 or more, the molecular weight of the derived solvent is sufficiently large compared to the molecular weight of the by-products to be removed. At this time, the diffusibility of the induction solvent is restricted, and "back diffusion" in which the solvent passes through the forward osmosis membrane and moves toward the reaction solution is suppressed.
  • the concentration of the induction solvent in the reaction solution near the forward osmosis membrane becomes low, and the osmotic pressure difference with the induction solution via the forward osmosis membrane increases, driving the forward osmosis treatment. Since it is effectively exhibited, the removal efficiency of by-products is improved. In addition, since back diffusion is suppressed, the concentration of by-products in the reaction solution near the forward osmosis membrane is maintained high without being diluted by the inducing solvent, and the concentration of by-products passing through the forward osmosis membrane is Differential by-product transfer efficiencies are efficiently performed.
  • the ratio of the molecular weight of the derivation solvent (MW D ) to the molecular weight of the by-product (MW L ) should be 1.2 or greater. preferable.
  • the upper limit of the ratio (MW D /MW L ) may be set appropriately as long as the derivation solvent can maintain suitable fluidity.
  • the value of the ratio (MW D /MW L ) can be, for example, 30.0 or less, 20.0 or less, 10.0 or less, 8.0 or less, 7.0 or less, or 6.0 or less.
  • the saturation solubility of the by-product in the derivation solvent is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, even more preferably 15% by mass or more, and 20% by mass. 30% by mass or more, 40% by mass or more, 50% by mass or more, 100% by mass or more, or 200% by mass or more, or may be infinite.
  • the high saturation solubility of the by-products in the draw solvent allows the by-products to migrate effortlessly into the draw solution for efficient by-product removal.
  • Saturated solubility in the present disclosure means the mass fraction of the by-product relative to the total mass of derivatized solvent in which the saturated concentration of the by-product is dissolved.
  • the derivation solution may further contain a dehydration reagent.
  • the dehydration reagent is one that removes water by chemically reacting with water in the derivation solution.
  • Specific examples of the dehydrating reagent include orthoester, sodium, calcium hydride, diphosphorus pentoxide, paratoluenesulfonic acid, pyridinium paratoluenesulfonate, and the like, and one or more selected from these is used.
  • Orthoesters can be, for example, trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, and the like.
  • the dehydrating reagent is preferably one or more selected from orthoester dehydrating reagents such as trimethyl orthoformate and triethyl orthoformate, toluene, paratoluenesulfonic acid, and pyridinium paratoluenesulfonate, and more preferably, One or more selected from trimethyl orthoformate, triethyl orthoformate, paratoluenesulfonic acid, and pyridinium paratoluenesulfonate, more preferably triethyl orthoformate, paratoluenesulfonic acid, or pyridinium paratoluenesulfonate be.
  • orthoester dehydrating reagents such as trimethyl orthoformate and triethyl orthoformate, toluene, paratoluenesulfonic acid, and pyridinium paratoluenesulfonate, and more preferably, One or more selected from trimethyl ortho
  • the derivation solution may further contain a desiccant.
  • the desiccant is one that removes water by physically adsorbing water in the draw solution, or one that removes water by taking in water as water of crystallization.
  • desiccants include those commonly used for dehydration of organic solvents, such as silica gel, molecular sieves, sodium sulfate, and magnesium sulfate.
  • the desiccant may be a substance that is soluble or insoluble in the draw solution.
  • the drying agent is preferably molecular sieves or magnesium sulfate, more preferably molecular sieves.
  • the amount of desiccant contained in the draw solution is preferably 1 wt % or more and 60 wt % or less, more preferably 5 wt % or more and 50 wt % or less, relative to the total weight of the draw solution.
  • the reaction system of the present disclosure has a reaction unit and a byproduct removal unit.
  • the reaction system shown in FIG. 1 is an example of a system suitable for performing the reaction in a batch system (batch system).
  • the reaction solution (a) is collected from the reaction vessel of the reaction unit (100), passed through the by-product removal unit (200), and returned to the upper part of the reaction vessel for circulation.
  • the return position at this time is preferably located far from the collection position. It is preferable to return the reaction solution after passing through the by-product removal unit (200) to a position far from the collection position, because short-path is suppressed and by-products in the reaction solution are effectively removed.
  • the draw solution is taken from the draw solution tank (400), passed through the by-product removal unit (200), and circulated back to the draw solution tank (400).
  • the reaction system of the present disclosure is also applicable to flow type (continuous type) reactions.
  • the reaction system of the present disclosure is applied to a flow-type reaction, it is preferable to introduce the reaction solution into the by-product removal unit in one pass.
  • the reaction unit includes two tube reactors, and the reaction solution is passed through the first tube reactor, the byproduct removal unit, and the second tube reactor in this order.
  • the reaction is carried out by passing the reaction solution through the first tube reactor, and the by-products produced together with the target product in the first tube reactor are removed by the by-product removal device arranged in the middle of the reaction system.
  • the reaction solution removed in the unit and favorably balanced is passed through the second tube reactor for subsequent reaction.
  • the forward osmosis membrane module included in the by-product removal unit includes a hollow fiber forward osmosis membrane
  • the heat generated by the reaction in the reaction solution introduced into the module is transferred to the draw solution, thereby reducing the reaction solution. Heat can be removed efficiently.
  • a reaction method is provided.
  • the reaction method of the present invention is In the reaction solution, a reaction is performed from the reaction raw materials to produce by-products together with the target product, and the draw solution and the reaction solution are brought into contact with each other through a forward osmosis membrane to remove the by-products from the reaction solution. It is a reaction method including
  • the reaction unit of the reaction system of the present disclosure can suitably carry out the reaction in which the target product and by-products are produced from the reaction raw materials.
  • Contacting the draw solution and the reaction solution via a forward osmosis membrane to remove by-products from the reaction solution can be suitably performed by the by-product removal unit of the reaction system of the present disclosure.
  • the above description of the reaction system of the present disclosure is incorporated as it is or after being appropriately modified according to the understanding of those skilled in the art so as to be compatible with the invention of the "method". be able to.
  • the yield is defined by the following formula (1).
  • Yield (%) ⁇ Amount (mol) of desired product in reaction solution after reaction/Amount (mol) of reaction raw material in reaction solution before reaction ⁇ ⁇ 100 (1)
  • concentration of each reactant can be quantified. From the concentration and the amount of the reaction solution obtained, the amount of each substance is calculated in mol units, and the yield is calculated by the above formula (1).
  • the obtained yields were ranked according to the following criteria and evaluated as "yield rank".
  • C When the yield is 70% or more and less than 75%
  • E When the yield was less than 60%
  • Conversion rate (h -1 ) 1/time (h) required for 50% of reactant to be converted to target product
  • a wet hollow fiber spinning machine equipped with a double spinneret is filled with the above dope, and a 25% by weight methanol aqueous solution is added from the inside of the double spinneret, and a 40% by weight methanol aqueous solution is added from the outside of the double spinneret. to form a hollow fiber membrane by phase separation.
  • the resulting hollow fiber membrane was cut into 70 cm length bundles and washed with water. After washing with water, the hollow fiber membrane bundle is subjected to solvent replacement with acetone and further with hexane, and then dried at 50°C.
  • the polyketone hollow fiber membrane thus obtained had an outer diameter of 0.8 mm, an inner diameter of 0.5 mm, a porosity of 78%, and a maximum pore diameter of 130 nm.
  • a fiber bundle composed of 80 polyketone hollow fiber membranes is housed in a cylindrical plastic module housing (cylindrical case) having a diameter of 2 cm and a length of 10 cm, and both ends of the fiber bundle are fixed with an adhesive. , to fabricate a polyketone hollow fiber supported membrane module.
  • interfacial polymerization is performed on the inner surface of each hollow fiber membrane as follows. 20.216 g of m-phenylenediamine and 1.52 g of sodium lauryl sulfate were placed in a 1 L container, and 991 g of pure water was added to dissolve them to prepare a first solution used for interfacial polymerization. Into another 1 L container, 0.6 g of trimesic acid chloride is added, and 300 g of n-hexane is added and dissolved to prepare a second solution used for interfacial polymerization.
  • the core side (inside of the hollow fibers) of the hollow fiber support membrane module is filled with the first solution, left to stand for 5 minutes, the liquid is removed, and the shell side pressure is applied while the inside of the hollow fibers is wet with the first solution. is set to a reduced pressure of 10 kPa absolute (core side pressure > shell side pressure).
  • the second solution is fed to the core side at a flow rate of 40 cc/min for 3 minutes to perform interfacial polymerization.
  • the polymerization temperature is 25°C.
  • the module is placed in a constant temperature bath set at 50° C. for 5 minutes to vaporize and remove n-hexane. Furthermore, by washing both the shell side and the core side with pure water, a forward osmosis membrane module (300) is produced.
  • Example 1 In Example 1, the reaction system shown in FIG. 1 is used.
  • the forward osmosis membrane module (300) obtained above is set as the byproduct removal device in the byproduct removal unit (200).
  • a reaction solution introduction pipe having a length of 1.2 m and an inner diameter of 4.00 mm is arranged for introducing the reaction solution.
  • the ratio Dh / DL between the inner diameter Dh of the housing of the forward osmosis module (300) and the inner diameter DL of the reaction solution introduction pipe is 5.00.
  • 116 g of maleic acid is used as a reactant.
  • reaction solution (a) 300 g of isopropyl alcohol and 10 g of "Amberlyst 15 (H)" (manufactured by Fuji Film Co., Ltd.) were added and mixed to obtain a reaction solution (a).
  • the target product in this reaction is diisopropyl maleate in which maleic acid is esterified in the Z form.
  • the by-product (b) in this reaction is water.
  • the reaction solution (a) is passed through the by-product removal unit (200) at a rate of 36 mL/min and circulated.
  • the linear velocity of the reaction solution inside the hollow fiber forward osmosis membrane in the forward osmosis membrane module (300) of the byproduct removal unit (200) is 4 cm/s.
  • Example 2 to [Example 15] Reaction raw material, target product, draw solution, inner diameter D L of reaction solution introduction pipe, ratio D h /D L of inner diameter D h of housing of forward osmosis module (300) and inner diameter D L of reaction solution introduction pipe, and hollow fiber shape
  • the reaction is carried out in the same manner as in Example 1, except that the linear velocity of the reaction solution inside the forward osmosis membrane is as shown in Tables 1 and 2, respectively.
  • Table 1 The functions of the reaction systems of Examples 1-15 and Comparative Examples 1-3 are shown in Table 1.
  • Tables 1 and 2 show the ratio of the molecular weight of the draw solvent (MW D ) in the draw solution to the molecular weight of the by-product (MW L ) (MW D /MW L ), and the ratio of the by-product to the draw solvent in the draw solution.
  • the saturated solubility of organisms (described as "saturated solubility" in Table 1) is also shown.
  • reaction unit 200 by-product removal unit 300 forward osmosis membrane module 310 housing 311 draw solution inlet 312 draw solution outlet 320 forward osmosis membrane 321 substrate layer 322 active layer 330 adhesive resin 400 draw solution tank a reaction solution b by-product c by-product reduced reaction solution d lead solution SB stirring blade

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Abstract

非加熱で、固体の吸着材を用いることなく、副生物を除去することにより、熱に弱い化合物の変性を避けつつ、高収率に目的生成物を合成できる、反応システムを提供すること。　反応ユニット１００、及び副生物除去ユニット２００を有する反応システムであって、反応ユニット１００は、少なくとも反応原料を含有する反応溶液ａを収容し、反応ユニット１００中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応が行われ、副生物除去ユニット２００は、正浸透膜を介して誘導溶液と反応溶液とが接触する構造を有し、副生物除去ユニットにおいて、反応溶液から前記副生物が除去される、反応システム。

Description

反応システム及び反応方法
　本発明は、反応システム及び反応方法に関する。
　合成反応において、反応中に副生する特定の成分を除くことにより収率を高める方法がよく知られている。例えば、平衡反応であるトランスエステル化反応において、目的生成物と同時に生成される低級アルコールを蒸留によって留去して、反応系外に除きながら反応を行う方法が知られている。
　このように、平衡反応中に副生する成分を除くことによって、平衡を目的生成物が生成する側に有利にさせ、目的生成物の収率を高めることができる。
　副生物の除去には、典型的には蒸留が用いられる。この場合、蒸留に用いられる熱により、反応原料、目的生成物等の熱分解等の副反応が起き、反応における収率の低下、目的外の生成物の生成等を来たし得る。その場合、目的生成物の精製工程において追加の操作が必要になることがある。
　前記副反応を抑制するために、局所的な過熱がなされることなく、副生物を除去しながら反応を行い得るシステムが検討されている。
　例えば、特許文献１には、蒸留によって副生物を除去する際に、局所的な過熱を避けるため、加熱装置を蒸留塔の塔底部以外の場所に設け、蒸留棟全体に間接的に熱量を与える方法が開示されている。
　また、非特許文献１には、反応系内に固体の吸着材を導入することにより、加熱を行わずに副生物を選択的に除去して、平衡を目的生成物が生成する側に有利にさせる方法が開示されている。
特開２０００－００５５０３号公報
Ｇｒｅｅｎ　Ｃｈｅｍ．，２０１８，２０，１１９３．
　しかしながら、特許文献１の方法では、副生物の除去に蒸留法を用いているため、本質的に熱分解が避けられない。
　また、非特許文献１の方法によると、反応系内の副生物の量が多くなるにしたがって、反応系内に導入する吸着材の量を多くする必要がある。この場合には、反応後に大量の固体の吸着材を除く必要が生じるため、生産性が著しく損なわれる。
　以上のように、従来技術においては、非加熱で、固体の吸着材を用いることなく、反応系内から副生物を除去しながら反応を行うことが困難であるという課題があった。
　本発明は、非加熱で、固体の吸着材を用いることなく、副生物を除去することにより、熱に弱い化合物の変性を避けつつ、高収率に目的化合物を合成できる反応システム及び反応方法を提供することを目的とする。
　本発明は、上記目的を達成するべくなされたものである。
　すなわち、本発明を実施する形態の一例は、以下のとおりである。
　《態様１》反応ユニット、及び副生物除去ユニットを有する反応システムであって、
　前記反応ユニットは、少なくとも反応原料を含有する反応溶液を収容し、
　前記反応ユニット中で、前記反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応が行われ、
　前記副生物除去ユニットは、正浸透膜を介して誘導溶液と前記反応溶液とが接触する構造を有し、
　前記副生物除去ユニットにおいて、前記反応溶液から前記副生物が除去される、
反応システム。
　《態様２》前記反応溶液内で行われる反応が平衡反応である、態様１に記載の反応システム。
　《態様３》前記平衡反応が、エステル化反応又はトランスエステル化反応である、態様２に記載の反応システム。
　《態様４》前記副生物が、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールから選ばれる１種又は２種以上である、態様１に記載の反応システム。
　《態様５》前記正浸透膜が中空糸状正浸透膜である、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様６》前記反応溶液が前記中空糸状正浸透膜の内側を、０．０４ｃｍ／秒以上４００ｃｍ／秒以下の線速で通過する、態様５に記載の反応システム。
　《態様７》前記副生物除去ユニットが、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールであり、
　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、態様５に記載の反応システム。
　《態様８》前記副生物除去ユニットが、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールであり、
　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、態様６に記載の反応システム。
　《態様９》前記副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、前記誘導溶液中の誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が、１．２以上である、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１０》前記誘導溶液中の誘導溶媒への、前記副生物の飽和溶解度が５質量％以上である、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１１》
　前記正浸透膜が、基材層と活性層とを有し、
　前記基材層が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース系高分子、ポリケトン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、及びポリベンズイミダゾールを含む、
態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１２》正浸透膜の活性層がポリアミドを含む、態様１１に記載の反応システム。
　《態様１３》前記目的生成物が、数平均分子量１００～３,０００,０００の化合物である、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１４》前記目的生成物が、医薬品、化粧品、若しくは機能性化学品、又はそれらの原料である、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１５》前記反応ユニットが、反応釜、チューブリアクター、カラムリアクター、又はマイクロリアクタ―を有する、態様１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
　《態様１６》反応溶液中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応を行うこと、及び
　正浸透膜を介して誘導溶液と前記反応溶液とを接触させて、前記反応溶液から前記副生物を除去すること
を含む、反応方法。
　《態様１７》前記反応が平衡反応である、態様１６に記載の反応方法。
　《態様１８》前記反応が、エステル化反応又はトランスエステル化反応である、態様１７に記載の反応方法。
　《態様１９》前記副生物が、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールから選ばれる１種又は２種以上である、態様１６に記載の反応方法。
　《態様２０》前記正浸透膜が中空糸状正浸透膜である、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様２１》前記反応溶液が前記中空糸状正浸透膜の内側を、０．０４ｃｍ／秒以上４００ｃｍ／秒以下の線速で通過する、態様２０に記載の反応方法。
　《態様２２》前記副生物の除去が、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールにおいて行われ、
　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、態様２０に記載の反応方法。
　《態様２３》前記副生物の除去が、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールにおいて行われ、
　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、態様２１に記載の反応方法。
　《態様２４》前記副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、前記誘導溶液中の誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が、１．２以上である、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様２５》前記誘導溶液中の誘導溶媒への、前記副生物の飽和溶解度が５質量％以上である、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様２６》前記正浸透膜が、基材層と活性層を有し、
　前記基材層が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース系高分子、ポリケトン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、及びポリベンズイミダゾールを含む、
態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様２７》前記正浸透膜の活性層がポリアミドを含む、態様２６に記載の反応方法。
　《態様２８》前記目的生成物が、数平均分子量１００～３,０００,０００の化合物である、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様２９》前記目的生成物が、医薬品、化粧品、若しくは機能性化学品、又はそれらの原料である、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　《態様３０》前記反応を、反応釜、チューブリアクター、カラムリアクター、又はマイクロリアクタ―内で実施する、態様１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
　本発明の反応システムによると、固体の吸着材を用いることなく、非加熱で副生物を除くことができるので、熱による副反応及び熱分解の懸念がなく、収率高く目的生成物を得ることができる。
　本発明の反応方法を用いると、上記のような利点を有する合成反応を実施することができる。
本発明の反応システムの一例を説明するための模式図である。 本発明の反応システムに使用される正浸透膜モジュールの構造の一例を説明するための模式図である。 本発明の反応システムにおける、正浸透膜モジュールの作用機構を説明するための概念図である。
《用語の説明》
　〈反応溶液〉
　本開示における反応溶液とは、少なくとも反応原料を含有する溶液、又は分散液である。分散液である反応溶液は、固形物質を含んでいてもよい。反応溶液は、更に反応溶媒を含んでいてもよい。
　反応が進行すると、反応溶液は、目的生成物及び副成分が含まれることになる。
　本開示に適用される反応溶液としては、例えば、食品；医薬品；化粧品；化学品の生産過程における液を挙げることができる。本開示の反応システムは、非加熱で運転が可能なため、加熱により分解が懸念される物質を含む液、特に、医薬品、化粧品、機能性化学種等の合成反応に有効である。
　〈反応原料〉
　本開示における反応原料とは、例えば、医薬品、医薬品用添加剤、化粧品成分、機能性化学種等、及びそれらの原料、化学反応に関与する反応性化合物、触媒等を指す。二種以上の反応原料を同時に用いることも可能である。
　医薬品としては、例えば、低分子医薬品、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、ワクチン、核酸、抗生物質、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、酵母、ビタミン等が挙げられる。
　低分子医薬品は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定したポリエチレンオキシド換算の数平均分子量が１，０００以下の医薬品である。このような低分子医薬品は、主に化学合成によって製造される。低分子医薬品の例としては、例えば、悪性新生物、感染症、呼吸器疾患、循環器疾患、神経疾患、内分泌代謝系疾患等の疾患領域の医薬品等が挙げられる。
　アミノ酸は、アミノ酸骨格を１個有する化合物である。アミノ酸骨格は、カルボキシル基及びアミノ基、並びにこれらを連結している部分から成る。
　本明細書におけるアミノ酸は、必須アミノ酸及び非必須アミノ酸、並びに非天然アミノ酸を包含する概念である。
　必須アミノ酸としては、例えば、トリプトファン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等が挙げられる。非必須アミノ酸としては、例えば、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　非天然アミノ酸とは、天然に存在しない人工の化合物であって、分子内にアミノ酸骨格を１個有する化合物を指す。本開示における医薬品原料としての非天然アミノ酸としては、例えば、標識アミノ酸、機能化アミノ酸等が挙げられる。
　標識アミノ酸は、アミノ酸骨格に所望の標識化合物が結合している化合物である。標識化合物としては、例えば、色素、蛍光物質、発光物質、酵素基質、補酵素、抗原性物質、タンパク質結合性物質等が挙げられる。
　機能化アミノ酸としては、例えば、光応答性アミノ酸、光スイッチアミノ酸、蛍光プローブアミノ酸、蛍光標識アミノ酸等が挙げられる。
　ペプチドは、２残基以上７０残基未満のアミノ酸残基が結合した化合物を指し、鎖状であっても、環状であってもよい。本開示におけるペプチドとしては、例えば、Ｌ－アラニル－Ｌ－グルタミン、β－アラニル－Ｌ－ヒスチジンシクロスポリン、グルタチオン等が挙げられる。
　タンパク質は、一般的には、アミノ酸残基が結合した化合物のうち、ペプチドよりも長鎖のものを指す。本明細書におけるタンパク質としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターロイキン１～１２、成長ホルモン、エリスロポエチン、インスリン、顆粒状コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、ナトリウム利尿ペプチド、血液凝固第ＶＩＩＩ因子、ソマトメジン、グルカゴン、成長ホルモン放出因子、血清アルブミン、カルシトニン、リパーゼＧアマノ５０等が挙げられる。
　糖としては、例えば、単糖類、二糖類、糖鎖（二糖類を除く）、糖鎖誘導体等が挙げられる。
　単糖類としては、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、デオキシリボース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、マルトース、スクロース、ラクトース等が挙げられる。
　本開示における糖鎖とは、二糖類を除く概念であり、例えば、セルロース、グリコサミノグリカン、デンプン、サクラン、デキストラン、デキストリン、イヌリン、カードラン、フコイダン、フルクタン、プルラン、ペクチン、ポリデキストロース、マルトデキストリン、リグニン、キシラン、マンナン、グルコマンナン、グルクロノキシラン、キシロース等が挙げられる。糖鎖誘導体としては、例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン、Ｎ－アセチルノイラミン酸等の、糖類誘導体等が挙げられる。
　ワクチンとしては、例えば、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ｃ型肝炎ワクチン等が；
　核酸としては、例えば、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、アプタマー、デコイ等が；
　抗生物質としては、例えば、ストレプトマイシン、バンコマイシン等が；
　抗体薬物複合体（ＡＤＣ）としては、例えば、ブレンツキシマブ　ベドチン（アドセトリス）、トラスツズマブ　エムタンシン（カドサイラ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）等、ＩｇＧ１と抗がん剤の複合体、ＩｇＧ２と抗がん剤の複合体、IgG4と抗がん剤の複合体等が；
それぞれ挙げられる。
　酵母としては、例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｉｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｓｈｅｈａｔａｅ、Ｐａｃｈｙｓｏｌｅｎ ｔａｎｎｏｐｈｉｌｕｓ等が挙げられ、これらの変異株も含まれる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ等が挙げられ、これらの誘導体、塩等も含まれる。ビタミンＢには、例えば、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等が包含される。
　医薬品用添加剤としては、日本医薬品添加剤協会からＳａｆｅｔｙ　Ｄａｔａが提供されている化合物又はそれらの修飾化合物であり、例えば、結晶セルロース、合成ワックス、小麦でんぷん、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
化粧品成分とは、厚生労働省発行の薬生薬審発0325第7号に記載の医薬部外品添加物リストに記載の化合物またはそれらの修飾化合物であり、パラフィン、安息香酸ナトリウム、オレイン酸、加水分解コラーゲン等が挙げられる。
　機能性化学種とは、機能性化学品として用いられる各種化学種、及びこれらの修飾体、前駆体、原料等を指す。
　機能性化学種としては、例えば、金属ナノ粒子、半導体ナノ粒子、金属コロイド、ナノダイヤモンド、多孔質ナノクレイ、金属有機構造体（ＭＯＦｓ）、カーボンナノチューブ、フラーレン、グラフェン、酸化グラフェン、カーボンナノホーン、セルロースナノファイバー等、及びこれらの修飾体、前駆体、原料等が挙げられる。
　反応性化合物とは、例えば、アルコール類、カルボン酸類、エステル類、エーテル等が挙げられる。
　アルコール類としては、脂肪族アルコールとして、メタノール、エタノール、１－プロピルアルコール、２－プロピルアルコール、ノルマルブタノール、ｓeｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、芳香族アルコールとしてフェノール等が；
　カルボン酸類としては、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸等が；
　エステル類としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル等が；
　エーテル類としては、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル等が；
それぞれ挙げられる。
　触媒とは、平衡反応を加速させるために加えられる成分であり、均一系触媒及び不均一系触媒のいずれを用いてもよい。均一系触媒の例としては、スカンジウムトリフラート錯体等が挙げられる。不均一系触媒（固体触媒）の例としては、例えば、イオン交換樹脂等が挙げられ、その具体例として、例えば、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂等が挙げられる。
　〈目的生成物〉
　本開示における目的生成物とは、反応原料が化学反応した結果得られる化合物のうち、当該反応による生成が所望された化合物を指す。
　目的生成物は、反応原料の例として列挙した化合物群と重複することがある。
　本開示における、目的生成物の分子量は、正浸透膜の分画性の観点から、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定したポリエチレンオキシド換算の数平均分子量として、１００～３,０００,０００の範囲であることが好ましく、１００～５０,０００の範囲であることがより好ましく、１００～３０，０００の範囲であることが更に好ましい。分子量が１００未満だと、正浸透膜を透過して反応の収率が低減してしまうことがあるため、好ましくない。また、分子量３,０００,０００を超えると、溶液の粘度が非常に高くなり、通液時に大きな背圧がかかり、膜を破壊することがあるため、好ましくない。
　〈副生物〉
　本開示における副生物とは、反応原料が目的生成物に転換するときに、反応原料から脱離した化合物である。
　例えば、平衡反応によって反応原料から目的生成物及び副生物が生成される場合は、本開示の反応システムにおける副生物除去ユニットにおいて、副生物が除去されることによって、反応系内の平衡状態が、目的生成物が生成する側に移動し、目的生成物の生成が促進される。
　副生物の例としては、エステル化反応における水；トランスエステル化反応におけるアルコール；アルコールを用いるエーテル合成における水等が挙げられる。
　本開示における副生物の、非限定的な典型例としては、例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等が挙げられる。
　〈反応溶媒〉
　本開示における反応溶液は、反応溶媒を有していてもよい。反応溶媒の例としては、水及び有機溶媒が挙げられ、これらからから選択される1種又は２種以上が使用される。
　反応溶媒の具体例としては、
　アルコールとして、例えば、ノルマルブタノール、ｓeｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール等が；
　エステルとして、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等が；
　エーテルとして、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、１，２－ジメトキシエタン等が；
　非プロトン性極性化合物として、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、スルホラン等が；
　芳香族化合物として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ピリジン等が；
　脂肪族化合物として、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン等が；
　塩素化炭化水素として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、１，２－ジクロロエテン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエテン、クロロベンゼン等が；
　ケトンとして、例えば、アセトン、メチルブチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が；
　アルデヒドとして、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、アクロレイン、ベンズアルデヒド、フルフラール、バニリン等が；
それぞれ挙げられる。
　本開示の反応システムでは、好ましくは平衡反応が行われる。そのため、反応溶液中に副生物が多く含まれると、目的生成物の生成には不利な平衡状態となる。したがって、本開示における反応溶液は、反応溶媒は、副生物と一致しないものであることが好ましい。反応溶媒が２種類以上の溶媒の混合物である場合、そのうちの全部の溶媒が副生物と一致しないことが好ましい。
　《反応システム》
　〈システム概観〉
　本発明の反応システムは、
　　反応ユニット、及び副生物除去ユニットを有する反応システムであって、
　　反応ユニットは、少なくとも反応原料を含有する反応溶液を収容し、
　　反応ユニット中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応が行われ、
　　副生物除去ユニットは、正浸透膜を介して誘導溶液と反応溶液が接触する構造を有し、
　　副生物除去ユニットにおいて、反応溶液から副生物が除去される、
反応システムである。
　図１に、本発明の反応システムの一例を説明するための模式図を示す。
　図１の反応システムは、反応ユニット（１００）及び副生物除去ユニット（２００）を有する。
　なお、図１には、ポンプ、バルブ、計器、熱交換器等の備品；ドレイン配管、バイパス配管等の予備配管の記載は省略されている。
　〈反応ユニット〉
　反応ユニット（１００）は、少なくとも反応原料を含有する反応溶液（ａ）を収容し、反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応が行われる。
　本開示の反応システムにより好適に目的生成物を得られる反応の例として、平衡反応が挙げられる。
　平衡反応では、目的生成物と同時に副生する副生物を除くことにより、平衡反応を生成系側に有利にさせ、平衡転化率を高めることができる。
　本開示の反応システムでは、非加熱で副生物を除くことができる。そのため、局所的な過熱が起きず、反応原料、目的生成物、それらの中間体等の熱分解反応が大幅に抑制される。本開示の反応システムは、不均一系触媒（固体触媒）を用いる反応にも適用することができる。
　本開示の反応システムを好適に適用できる反応としては、例えば、エステル化反応、トランスエステル化反応等が挙げられる。これらの反応の具体例は、例えば、以下のとおりである：
　　脂肪族アルコールと脂肪族カルボン酸とのエステル化反応；
　　芳香族ヒドロキシ化合物と芳香族カルボン酸とのエステル化反応；
　　芳香族ヒドロキシ化合物と脂肪族カルボン酸とのエステル化反応；
　　芳香族カルボン酸と脂肪族アルコールとのエステル化反応；
　　芳香族ヒドロキシ化合物と脂肪族カルボン酸エステルとのトランスエステル化反応；
　　芳香族カルボン酸エステルと脂肪族炭酸エステルとのトランスエステル化反応；
　　芳香族カルボン酸エステルと脂肪族・芳香族炭酸エステルとのトランスエステル化反応；
等。
　反応ユニット（１００）は、例えば平衡反応を行い得るものである限り、特に制限なく使用できる。反応ユニットは、例えば、反応釜、チューブリアクター、カラムリアクター、マイクロリアクタ―等の反応器を有していてよく、これらの他に、例えば、原料溶液タンク、配管、ポンプ、バルブ、計器等を有していてよい。
　反応ユニットにおける反応器は、バッチ式（回分方式）の反応器であっても、フロー式（連続方式）の反応器であってもよい。
　一般にフロー式の反応器を用いるフロー合成においては、その一部に高い圧力がかかる場合には、システムの大部分を耐圧仕様にしなければならない。そのため、副生物の除去に、例えばナノ濾過膜のような圧力駆動のプロセスを採用すると、システム全体を耐圧化するために高額のコストを要することになる。
　この点、本開示の反応システムは、副生物除去ユニットにおいて、正浸透膜法を用いるため、高圧の印加が必要ないため、システムを耐圧仕様にする必要がなく、好ましい。
　図１の反応システムでは、一例として、反応ユニット（１００）がバッチ式の反応釜を備えている。
　反応釜は、工業的に一般に使用される公知の反応釜であればよい。反応釜は、攪拌翼（ＳＢ）を備えている方が、反応釜中の各成分の濃度が均一になるため、好ましい。
　〈副生物除去ユニット〉
　副生物除去ユニット（２００）は、正浸透膜を介して誘導溶液と前記反応溶液とが接触する構造を有する。この副生物除去ユニットにおいて、正浸透法によって、反応溶液（ａ）から副生物が除去される、
　図１の反応システムにおける副生物除去ユニット（２００）は、正浸透膜モジュール（３００）と、誘導溶液タンク（４００）とを備え、反応溶液（ａ）と、誘導溶液（ｄ）とが、正浸透膜モジュール（３００）を介してそれぞれ循環されている。
　正浸透膜モジュール（３００）の耐久性、分離応答等の観点から、反応ユニットにおける反応に適した温度と、副生物除去ユニットにおける副生物の除去に適した温度とは、異なる場合がある。この場合、正浸透膜モジュール（３００）の直前に熱交換器を設置して、反応溶液（ａ）若しくは誘導溶液（ｄ）又はこれらの双方を、所望の温度に適宜調整してよい。
　副生物除去ユニット内は、本発明の反応システム全体で、副生物の濃度が最も小さくなる領域である。そのため、副生物除去ユニット内では、反応原料から目的生成物への転化が最も起こり易いことになる。したがって、本システムにおける転化速度を高めるためには、副生物除去ユニット内での攪拌が効率的になされることが重要である。
　副生物除去ユニット内の撹拌の効率性を向上するために、
　　副生物除去ユニット中の正浸透膜モジュール（３００）のハウジングの内径Ｄｈと、正浸透膜モジュール（３００）に反応溶液を導入するために、正浸透膜モジュール（３００）の直前に配置される反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬを１．２以上３０．０以下に調節すること、及び
　　正浸透膜が中空糸状正浸透膜であって、反応溶液が、正浸透膜モジュール（３００）中の中空糸状正浸透膜の内側を０．０４ｃｍ／秒以上４００ｃｍ／秒以下の線速で通過すること
のうちの少なくとも片方、好ましくは双方が満たされてよい。
　正浸透モジュール（３００）のハウジングの内径Ｄｈと、正浸透モジュールの直前に配置される反応溶液導入配管内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上であると、反応溶液の流路径が急拡大することによって乱流が誘起され、副生物除去ユニット内での攪拌が効率的になされる。一方、この比Ｄｈ／ＤＬが３０．０を超えると、反応溶液導入配管が過度に細くなり、反応溶液の正浸透膜モジュールの線速を高くしようとすると、反応溶液導入配管内の圧力損失が極めて大きくなる懸念がある。
　正浸透モジュール（３００）のハウジングの内径Ｄｈと反応溶液導入配管内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬは、２．０以上、５．０以上、１０．０以上、１５．０以上、又は２０．０以上であってもよく、２５．０以下、２０．０以下、１５．０以下、又は１０．０以下であってもよい。
　なお、反応溶液導入配管は、内径差による乱流の発生を確実にするために、一定の長さを有していることが好ましい。この観点から、反応溶液導入配管の長さは、０．０１ｍ以上であることが好ましく、０．０２ｍ以上であることがより好ましい。
　一方で、反応溶液導入配管は、過度に長い必要はない。この観点から、反応溶液導入配管の長さは、２０ｍ以下であってよく、１５ｍ以下、１０ｍ以下、又は５ｍ以下であってもよい。
　正浸透膜が中空糸状正浸透膜であって、中空糸状正浸透膜の内部における反応溶液の線速が、０．０４ｃｍ／ｓ以上であると、反応溶液が反応溶液導入配管から正浸透膜モジュール（３００）に導入されたときに誘起された乱流が、中空糸状正浸透膜の内部にまで維持され、中空糸状正浸透膜の内部でも効率的な攪拌が達成される。一方、中空糸状正浸透膜内部の反応溶液の線速が４００ｃｍ／ｓを超えると、中空糸状正浸透膜の内部の圧力が過大となって、中空糸状正浸透膜の破損につながる懸念がある。
　中空糸状正浸透膜の内部における反応溶液の線速は、０．０５ｃｍ／ｓ以上、０．１ｃｍ／ｓ以上、３．０ｃｍ／ｓ以上、５．０ｃｍ／ｓ以上、１０．０ｃｍ／ｓ以上、５０．０ｃｍ／ｓ以上、又は１００．０ｃｍ／ｓ以上であってもよく、３５０ｃｍ／ｓ以下、３００ｃｍ／ｓ以下、２５０ｃｍ／ｓ以下、２００ｃｍ／ｓ以下、１５０ｃｍ／ｓ以下、１００ｃｍ／ｓ以下、５０ｃｍ／ｓ以下、３０ｃｍ／ｓ以下、２０ｃｍ／ｓ以下、又は１５ｃｍ／ｓ以下であってもよい。
　反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）の組成 によっては、反応溶液の高い浸透圧によって、誘導溶液内の誘導溶媒の一部が正浸透膜を透過して反応溶液中に移動し、反応溶液が増容することがあり得る。この場合においては、正浸透膜（３２０）と接触する反応溶液（ａ）を加圧することにより、反応溶液（ａ）の増容を抑制できる。この場合の反応溶液（ａ）の加圧圧力は、０．０１ＭＰａＧ以上が好ましく、０．１ＭＰaＧ以上がより好ましい。一方、この加圧圧力が０．５ＭＰａＧ以上であると、正浸透膜の劣化が起こることがあるため、好ましくない。
　<正浸透膜モジュール>
　本開示の反応システムでは、副生物除去ユニット（２００）は正浸透膜モジュール（３００）を有する。
　正浸透膜モジュール（３００）では、正浸透膜を介して誘導溶液と反応溶液が接触する構造を有している。これにより、副成分が反応溶液から誘導溶液に移動する。このときの駆動力は、誘導溶液と反応溶液との間の浸透圧差、又は誘導溶液と反応溶液との間の副生物の濃度差である。
　図２に、本開示の反応システムの副生物除去ユニット（２００）内で好ましく適用される、中空糸型正浸透膜モジュールの一例の構成を示す模式図を示す。
　図２の正浸透膜モジュール（３００）では、ハウジング（３１０）内に、複数の中空糸状の正浸透膜（３２０）が収納されている。正浸透膜（３２０）の両端は、接着樹脂（３３０）により、ハウジング（３１０）に接着固定されている。ハウジング（３１０）の側面には、２本のハウジング側管がある。これらハウジング側管のうちの片方は誘導溶液入口（３１１）であり、他方は誘導溶液出口（３１２）である。
　ハウジング（３１０）内は、正浸透膜（３２０）の外壁及び接着樹脂（３３０）により、反応溶液（ａ）が流れる空間と、誘導溶液（ｄ）が流れる空間とに、２分割されており、両空間は、正浸透膜（３２０）の内壁を介して物質が行き来できる他は、流体的に遮断されている。
　正浸透膜モジュール（３００）の片端から反応溶液（ａ）を導入すると、該反応溶液（ａ）は、中空糸状の正浸透膜（３２０）の内側を流れて行き、もう一方の端面から、副生物の濃度が減じられた反応溶液（ｃ）として流出する。
　同様に、ハウジング（３１０）の側管のうちの誘導溶液入口（３１１）から誘導溶液（ｄ）を流すと、誘導溶液（ｄ）は、中空糸状の正浸透膜（３２０）の外側空間を流れて行き、誘導溶液出口（３１２）から流出する。
　これらにより、反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）とは、正浸透膜（３２０）を介して接することができる。そうすると、反応溶液（ａ）から誘導溶液（ｄ）に副生物が移動する。
　誘導溶液（ｄ）の線速が大きい場合、正浸透膜（３２０）の両側の液が適宜更新され、正浸透膜（３２０）を介した反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）との浸透圧差、又は反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）との副生物の濃度差がより大きくなり、正浸透膜（３２０）の膜面積当たりの副生物の透過量がより大きくなるため好ましい。
　この観点から、誘導溶液（ｄ）の線速は、０．０３ｃｍ／ｓ以上１５ｃｍ／ｓ以下とすることが好ましい。理由は定かではないが、誘導溶液（ｄ）の線速が０．０３ｃｍ／ｓ以上であれば、誘導溶液（ｄ）が膜に接触する時間が長くなり過ぎず、膜表面への誘導物質の固着などの不具合が起こり難い。誘導溶液（ｄ）の線速が１５ｃｍ／ｓを超えると、誘導溶液（ｄ）が膜に押し付けられる圧力が大きくなり過ぎて、膜を劣化させることがあるため、好ましくない。
　図２の正浸透膜モジュール（３００）では、反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）とが、並行流となるように両液を流している。しかしながら、両液の流れは対向流でもよい。
　図２の正浸透膜モジュール（３００）におけるハウジング（３１０）の材質は、反応溶液（ａ）及び誘導溶液（ｄ）に含まれる成分により諸性能が劣化しない耐薬品性；耐圧性；耐熱性；耐衝撃性；耐候性等の観点から、選定される。ハウジング（３１０）の材質としては、例えば、樹脂、金属等が使用できる。上記の観点から、ハウジング（３１０）の材質は、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシアルカン、ＡＢＳ樹脂、繊維強化プラスチック、塩化ビニル樹脂等の樹脂；及びステンレス、真鍮、チタン等の金属から選択されることが好ましい。
　図２の正浸透膜モジュール（３００）における接着樹脂（３３０）としては、機械的強度が良好で、かつ１００℃における耐熱性を有することが望ましい。接着樹脂（３３０）として使用できる樹脂としては、例えば、熱硬化性のエポキシ樹脂、熱硬化性のウレタン樹脂、セラミックタイプの接着剤、ポリエチレン、低融点金属等を溶融して得られるシール材等が挙げられる。耐薬品性の観点では、ポリエチレンが望ましく、耐熱性及びハンドリング性の観点では、エポキシ樹脂がより望ましい。
　ハウジング（３１０）に正浸透膜（３２０）を接着固定する方法は、中空糸膜モジュール作製に関する既知の接着方法に従えばよい。
　《正浸透膜》
　正浸透膜は、副生物を透過させる一方、誘導溶液中の成分を阻止できる半透膜が好適に用いられる。本実施形態の正浸透膜は、逆浸透膜としての機能を有する膜であってもよい。
　正浸透膜の形態は、例えば、中空糸膜状、チューブラー状、及び平膜状の、いずれの構造でも構わない。ここで、「中空糸状」とは、外径が概ね５ｍｍ以下の中空の管の形状を意味し、「チューブラー状」とは、外径が概ね５ｍｍを超える中空の管の形状を意味する。
　中空糸膜状の正浸透膜は、スペーサー等を用いずに、反応溶液及び誘導溶液の流路を形成することができる。そのため、本発明の反応システムに、中空糸膜状の正浸透膜を適用すると、正浸透膜の位置にかかわらず、副生物の除去がばらつきなく均一な速度で行われる。そのため、正浸透膜の膜面積当たりの副生物除去速度を最大化することができ、その結果、小さい膜面積でより多くの副生物の除去が可能となる点で、好ましい。
　本開示における正浸透膜としては、副生物の透過性を最大にする観点から、基材層（支持膜）上に分離活性層（活性層）を有する複合型の膜が好ましい。基材層と活性層とは同一の素材であってもよいし、異なる素材であってもよい。基材層は強度を担い、活性層は分離を担うので、両者は異なる素材である方が、正浸透膜の設計上の自由度が増すため、好ましい。
　正浸透膜は、中空糸膜の外表面又は内表面に活性層を有するもので合ってもよい。
　ここで、反応溶液が固体成分を含有する場合、反応溶液と基材層との接触を避けることは、固体成分のファウリングを起こり難くする観点から、望ましい。したがって、この場合、活性層と反応溶液とが接する構造にすることが好ましい。
　また、中空糸膜の内表面側に反応溶液を流すことは、モジュール内の反応溶液の流路体積を最小化する観点から、望ましい。
　以上のことに鑑みると、中空糸膜の内側に活性層を有し、この活性層に接するように反応溶液を流す構造とすることが、望ましい。この場合、基材層の部分には誘導溶液（ｄ）が浸透しており、活性層を介して、副生物が移動して、副生物の除去が行われる。
　本開示における正浸透膜の支持膜とは、活性層を支持するための膜であり、これ自体は分離対象物に対して実質的に分離性能を示さない多孔膜であることが好ましい。この支持膜としては、公知の微細孔性支持膜、不織布等を含むどのようなものでも使用できる。
　本開示において好ましい支持膜は、多孔性の中空糸支持膜（多孔膜）であり、特に微細孔性中空糸支持膜が好ましい。この微細孔中空糸支持膜は、その内表面に、孔径が好ましくは０．００１μｍ以上２．０μｍ以下、より好ましくは０．００５μｍ以上１．０μｍ以下の微細孔を有する。他方、微細孔性中空糸支持膜の内表面から膜の深さ方向に外表面までの構造については、透過する流体の透過抵抗を小さくするために、強度を保ち得る限りでできるだけ疎な構造であることが好ましい。この部分の疎な構造は、例えば、網状、指状ボイド等、又はそれらの混合構造のいずれかであることが好ましい。
　基材層を構成する多孔膜の材質は、世の中に普及している材料から選ぶことができる。しかし、反応溶液に含まれる溶媒中の有機溶剤に、溶解し、又は膨潤して、膜の細孔形状が維持できないような素材は、使用することができない。
　基材層を構成する多孔膜の材質としては、具体的には、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース系高分子、ポリケトン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリベンズイミダゾール等の有機高分子が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上を主成分とすることが好ましい。これらの有機高分子は、架橋されたものであってもよい。
　中空糸状の正浸透膜を構成する多孔膜の素材としては、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリケトン、ポリアミド、及びポリイミド、並びにこれらの架橋体から選ばれる１種又は２種以上を主成分とすることが、耐溶剤性の観点から好ましい。
　活性層の素材としては、耐溶剤性の観点、及び分離性能の観点から、ポリアミドを用いることが望ましい。ポリアミドから成る活性層は、基材層上で、多官能性酸ハライド及び多官能性アミンの界面重合を行うことにより、形成することができる。
　多官能性酸ハライドとは、一分子中に２個以上の酸ハライド基を有する酸ハライド化合物である。具体的には、例えば、
　　シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルタル酸、１，３，５－シクロヘキサントリカルボン酸、１，３－シクロヘキサンジカルボン酸、１，４－シクロヘキサンジカルボン酸等の脂肪酸のハライド化合物；
　　フタル酸、イソフタル酸、１，３，５－ベンゼントリカルボン酸、１，２，４－ベンゼントリカルボン酸、１，３－ベンゼンジカルボン酸、１，４－ベンゼンジカルボン酸等の芳香族酸の酸ハライド化合物；
等を用いることができる。これらの酸ハライド化合物は、単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
　多官能性酸ハライドの一部又は全部として、酸無水物に変換された多官能性酸ハライド化合物を用いてもよい。そのような化合物として、具体的には、例えば、無水トリメリット酸クロライド、３，３’，４，４’－ビフェニルテトラカルボン酸二無水物、ピロメリット酸二無水物、ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、ジフェニルエーテルテトラカルボン酸二無水物等である。
　本開示においては、経済性、入手の容易さ、取り扱い易さ、反応の容易さ等の点から、特に、トリメシン酸クロリド単独、又はトリメシン酸クロリドとイソフタル酸クロリドとの混合物、若しくはトリメシン酸クロリドとテレフタル酸クロリドとの混合物が好ましく用いられる。
　多官能性アミンとは、一分子中に２個以上のアミノ基を有するアミノ化合物であり、芳香族アミノ化合物、脂肪族アミノ化合物等を挙げることができる。
　芳香族アミノ化合物として、具体的には、例えば、ｍ－フェニレンジアミン、ｐ－フェニレンジアミン、３，３’－ジアミノジフェニルメタン、４，４’－ジアミノジフェニルアミン、４，４’－ジアミノジフェニルエーテル、３，４’－ジアミノジフェニルエーテル、３，３’－ジアミノジフェニルアミン、３，５－ジアミノ安息香酸、４，４’－ジアミノジフェニルスルホン、３，３’－ジアミノジフェニルスルホン、３，４’－ジアミノジフェニルスルホン、１，３，５－トリアミノベンゼン、１，５－ジアミノナフタレン等を挙げることができる。これらは、単独で、又はこれらのうちの２種以上の混合物を用いることができる。
　本開示における芳香族アミノ化合物としては、経済性、入手の容易さ、取り扱い易さ、反応の容易さ等の点から、特にｍ－フェニレンジアミン及びｐ－フェニレンジアミンから選ばれる１種又は２種以上が好適に用いられる。
　脂肪族アミノ化合物として、具体的には、例えば、ピペラジン、２，５－ジメチルピペラジン、２－メチルピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、２，３，５－トリメチルピペラジン、２－エチルピペラジン、２，５－ジエチルピペラジン、２，３，５－トリエチルピペラジン、２－ｎ－プロピルピペラジン、２，５－ジ－ｎ－ブチルピペラジン、エチレンジアミン、ビスピペリジルプロパン等を挙げることができる。これらは、単独で、又はこれら２種以上の混合物を用いることができる。
　多官能性酸ハライド及び多官能性アミンの界面重合は、定法に従って実施することができる。
　得られた活性層は、適宜、加熱処理を経由させてもよい。この加熱処理は、熱水により、又はオートクレーブのような圧力釜中で高温高圧の水蒸気によって、行われてよい。
　活性層に加熱処理を施すことによって、理由は定かではないが、誘導溶液の逆拡散が低減される。
　図３は、正浸透モジュールにおいて副生物が移動する作用機構を説明するための模式図である。
　図３における正浸透膜（３２０）は、基材層（３２１）と、基材層（３２１）上の活性層（３２２）とを有する複合膜である。正浸透膜（３２０）の活性層（３２２）側では反応溶液（ａ）が流れ、基材層（３２１）側では誘導溶液（ｄ）が流れ、両液は正浸透膜（３２０）を介して接している。すると、反応溶液（ａ）中の副成分（ｂ）が、正浸透膜（３２０）を通過して、誘導溶液（ｄ）中に移動する。このときの駆動力は、前述したとおり、反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）との浸透圧差、又は反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）との副生物の濃度差である。
　正浸透膜（３２０）の活性層（３２２）は、非常に緻密な構造を有している。反応溶液（ａ）中の副生物は、低分子量体であり、反応原料及び目的生成物に比べて分子サイズが小さいため、緻密構造の活性層（３２２）を
優先的に透過する。　図３では、反応溶液（ａ）と誘導溶液（ｄ）とが並行流となるように両液を流しているが、両液の流れは対向流でもよい。
　〈誘導溶液〉
　本開示における誘導溶液は、正浸透膜を介して副生物を移動させるための媒体となる溶媒、溶液又は分散液である。
　本開示において、正浸透膜を介した副生物の移動の駆動力は、反応溶液と誘導溶液との浸透圧差、又は反応溶液と誘導溶液との副生物の濃度差である。したがって、本開示における誘導溶液としては、反応溶液よりも浸透圧の低い液も使用可能である。
　この点において、本開示における「誘導溶液」の概念は、一般的に知られている「正浸透膜法における誘導溶液」よりも広い概念である。
　本開示における誘導溶媒は、少なくとも誘導溶媒を含み、この誘導溶媒から成る誘導溶液の駆動力が不十分な場合は、誘導溶媒の他に誘導溶質を含んでいてもよい。
　本開示における誘導溶液に用いられる誘導溶媒としては、水又は有機溶媒を用いることができる。誘導溶媒は、反応溶液への混入によって反応溶液の反応後の精製操作が煩雑にならないよう、反応溶媒又は反応原料と同じ物質であることが好ましい。
　誘導溶媒としては、例えば、水、アルコール、エステル、エーテル、非プロトン性極性化合物、芳香族化合物、脂肪族化合物、塩素化炭化水素、ケトン、アルデヒド等が挙げられる。これらの具体例としては、
　アルコールとして、例えば、ノルマルブタノール、ｓeｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール等が；
　エステルとして、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等が；
　エーテルとして、例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、アニソール、１，２－ジメトキシエタン等が；
　非プロトン性極性化合物として、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、スルホラン等が；
　芳香族化合物として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ピリジン等が；
　脂肪族化合物として、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、テトラリン等が；
　塩素化炭化水素として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２―ジクロロエタン、１，２－ジクロロエテン、１，１，１－トリクロロエタン、１，１，２－トリクロロエテン、クロロベンゼン等が；
　ケトンとして、例えば、アセトン、メチルブチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が；
　アルデヒドとして、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブタナール、アクロレイン、ベンズアルデヒド、フルフラール、バニリン等が；
それぞれ挙げられる。
　本開示に用いられる誘導溶液は、溶質を含まなくとも副生物の除去が可能である。本開示に用いられる誘導溶液の駆動力は、誘導溶媒自体の高い浸透圧、又は、反応溶液と誘導溶液との間の副生物の濃度差である。
　しかしながら、誘導溶液の浸透圧を高めることによって副生物の移動を促すことができるため、誘導溶液は誘導溶質を含んでいてもよい。この場合の誘導溶質は、当該誘導溶質が逆拡散したときに、反応に悪影響を及ぼさないものから選択されることが好ましい。
　本開示に用いられる誘導溶液の誘導溶質としては、有機溶媒、有機酸、塩等を用いることができる。
　誘導溶液の溶質として使用される有機溶媒としては、誘導溶媒と相溶し、かつ、逆拡散したときに反応に悪影響を及ぼさないような、反応性に乏しい有機溶媒が望ましい。具体的には、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられる。
　有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、グルコン酸、乳酸、グリコール酸、グリセリン酸等が挙げられる。
　塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩；及び
　上述の有機酸の金属塩等が挙げられる。
　上述の定義から、誘導溶液中の誘導溶媒及び誘導溶質双方が、「有機溶媒」の概念に含まれる場合がある。その場合は、誘導溶液中、最も質量比の大きい有機溶媒が誘導溶媒であり、その他の有機溶媒は誘導溶質である。
　誘導溶液中の誘導溶質の濃度は、反応液から誘導溶液への副生物の移動を確実とし、かつ、正浸透膜近傍の反応液の組成が急激に変わらない範囲の駆動力を発生し得る浸透圧差を生ずるように、反応液の組成、誘導溶質の種類等に応じて、適宜に設定されてよい。
　本開示の反応システムでは、除去すべき副生物の種類に応じて、適切な分子量の誘導溶媒を選択することが望ましく、副生物の飽和溶解度が高い誘導溶媒を選択することが望ましい。
　本開示の反応システムでは、副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）は、１．２以上が好ましく、１．７以上がより好ましく、３．２以上が更に好ましい。
　誘導溶液の浸透圧が反応溶液の浸透圧よりも低く、反応溶液と誘導溶液との副生物の濃度差を駆動力として、副生物の透過が行われる場合、この比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が１．２以上であると、誘導溶液から反応溶液への誘導溶媒の移動が抑制される。その結果、反応溶液の体積は増加することなく、所期の反応がスムースに進行するため、好ましい。一方、誘導溶媒が高い浸透圧を有し、誘導溶液と反応溶液との浸透圧差を駆動力として副生物の透過が行われる場合、この比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が１．２以上であると、副生物成分の透過性が十分に高くなるため、好ましい。
　比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が１．２以上であると、当該誘導溶媒の浸透圧が高い場合に、副生物成分の透過性が十分に高くなる理由につき、本発明者らは以下のように推察している。
　比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が１．２以上であると、誘導溶媒の分子量が、除去すべき副生物の分子量と比較して十分に大きくなる。このとき、誘導溶媒の拡散性は制限され、正浸透膜を通過して反応溶液側に移動する「逆拡散」が抑制される。逆拡散が抑制されることにより、正浸透膜近傍の反応溶液中の誘導溶媒の濃度は低くなり、正浸透膜を介した誘導溶液との浸透圧差が大きくなって、正浸透処理の駆動力が有効に発揮されるので、副生物の除去効率が向上する。また、逆拡散が抑制されているので、誘導溶媒によって希釈されることなく、正浸透膜近傍の反応溶液中の副生物の濃度が高いまま維持されて、正浸透膜を介した副生物の濃度差による副生物の移動効率が効率的に行われる。
　このような理由により、本開示の反応システムでは、副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）は、１．２以上であることが好ましい。
　一方、比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）の上限は、誘導溶媒が適当な流動性を維持し得る限りで、適宜に設定されてよい。比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）の値は、例えば、３０．０以下、２０．０以下、１０．０以下、８．０以下、７．０以下、又は６．０以下であることができる。
　本開示において、誘導溶媒への副生物の飽和溶解度は、５質量％以上であることが好ましく、１０質量％以上であることがより好ましく、１５質量％以上であることが更に好ましく、２０質量％以上であることが特に好ましく、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、１００質量％以上、若しくは２００質量％以上であってもよく、又は無限大であってもよい。誘導溶媒への副生物の飽和溶解度が高いと、副生物が抵抗なく誘導溶液に移動し、効率的な副生物の除去が可能となる。
　本開示における飽和溶解度は、飽和濃度の副生物を溶解した誘導溶媒の全質量に対する副生物の質量割合を意味する。
　副生物が水である場合、誘導溶液は、脱水試薬を更に含んでもよい。ここで脱水試薬とは、誘導溶液中の水と化学反応することにより、水を除去するものである。脱水試薬として、具体的には例えば、オルトエステル、ナトリウム、水素化カルシウム、五酸化二リン、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は複数種が使用できる。オルトエステルは、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等であってよい。
　脱水試薬は、好ましくは、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトエステル系脱水試薬、トルエン、パラトルエンスルホン酸、及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウムから選ばれる１種又は複数種であり、より好ましくは、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、パラトルエンスルホン酸、及びパラトルエンスルホン酸ピリジニウムから選ばれる１種又は複数種であり、更に好ましくは、オルトギ酸トリエチル、パラトルエンスルホン酸、又はパラトルエンスルホン酸ピリジニウムである。
　副生物が水である場合、誘導溶液は、乾燥剤を更に含んでもよい。ここで乾燥剤とは、誘導溶液中の水を物理吸着することにより、水を除去するもの、又は、水を結晶水として取り込み、水を除去するものである。これにより、反応溶液から正浸透膜を透過して誘導溶液に移動した水を、誘導溶液から除去することができ、反応溶液からより効率よく副生物（水）を除去することができる。
　乾燥剤としては、例えば、シリカゲル、モレキュラーシーブ、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等、一般的に有機溶媒の脱水に使用されるものが挙げられる。乾燥剤は、誘導溶液に可溶な物質であってもよく、不溶な物質であってもよい。乾燥剤は、好ましくは、モレキュラーシーブ又は硫酸マグネシウムであり、より好ましくは、モレキュラーシーブである。誘導溶液に含まれる乾燥剤の量は、誘導溶液の総質量に対して、好ましくは、１質量％以上６０質量％以下であり、より好ましくは、５質量％以上５０質量％以下である。
　〈反応ユニットと副生物除去ユニットとの連結〉
　上述のとおり、本開示の反応システムは、反応ユニット及び副生物除去ユニットを有する。
　図１の反応システムは、反応をバッチ式（回分方式）で行う場合に好適なシステムの一例である。
　図１の反応システムでは、反応ユニット（１００）の反応釜から反応溶液（ａ）が採取され、副生物除去ユニット（２００）を通過して、反応釜の上部に戻され循環される。このときの戻り位置は、採取位置から遠い位置にあることが好ましい。副生物除去ユニット（２００）通過後の反応溶液を採取位置から遠い位置に戻すと、ショートパスが抑制され、反応溶液中の副生物の除去が効果的に行われるため、好ましい。
　図１の反応システムでは、誘導溶液は、誘導溶液タンク（４００）から採取され、副生物除去ユニット（２００）を通過して、誘導溶液タンク（４００）に戻され循環される。
　本開示の反応システムは、フロー式（連続方式）の反応にも適用可能である。
　本開示の反応システムをフロー式の反応に適用する場合、副生物除去ユニットにワンパスで反応溶液を導入する形態が好ましい。
　具体的には、例えば、反応ユニットが２つのチューブリアクターを備え、反応溶液が、第１チューブリアクター、副生物除去ユニット、及び第２チューブリアクターの順に通液される形態が好ましい。この形態によると、第１チューブリアクター内に反応溶液を通液して反応が行われ、第１チューブリアクター内で目的生成物とともに生成した副生物が、反応システムの半ばに配置された副生物除去ユニットにおいて除去され、平衡が有利になった反応溶液が第２チューブリアクターに通液されて、引き続き反応が行われる。
　副生物除去ユニットに含まれる正浸透膜モジュールが中空糸状の正浸透膜を含む場合、モジュール内に導入された反応溶液中の反応によって発生した熱を、誘導溶液に移動することにより、反応溶液の除熱を効率的に行うことができる。
　《反応方法》
　本発明の別の観点によると、反応方法が提供される。
　本発明の反応方法は、
　　反応溶液中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が副生する反応を行うこと、及び
　　正浸透膜を介して誘導溶液と反応溶液とを接触させて、反応溶液から副生物を除去すること
を含む、反応方法である。
　反応溶液中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が副生する反応を行うことは、本開示の反応システムの反応ユニットによって、好適に行うことができる。
　正浸透膜を介して誘導溶液と反応溶液とを接触させて、反応溶液から副生物を除去することは、本開示の反応システムの副生物除去ユニットによって、好適に行うことができる。
　本開示の反応方法の詳細については、本開示の反応システムについての上述の説明を、そのまま、又は「方法」の発明に適合するように、当業者の理解によって適宜に修正したうえで、援用することができる。
　以下、本発明の構成及び効果を具体的に示す実施例等について更に説明する。しかしながら、本発明は、以下の実施例により何ら限定されるものではない。
＜収率の測定及び収率ランク＞
　本実施例において、収率は、下記数式（１）で定義される。
　　収率（％）＝｛反応後の反応溶液中の目的生成物量（モル）／反応前の反応溶液中の反応原料量（モル）｝×１００　　　（１）
　反応前後の反応溶液をガスクロマトグラフィーで分析し、得られた結果を予め作成しておいた検量線と比較することにより、反応後の反応溶液中の目的生成物及び反応前の反応溶液中の反応原料それぞれの濃度を定量できる。得られた濃度及び反応溶液量から、それぞれの物質量をモル単位で算出し、上記数式（１）により、収率を算出する。
　得られる収率は、下記の基準でランク分けし、「収率ランク」として評価した。
　　Ａ：収率が８０％以上であった場合
　　Ｂ：収率が７５％以上８０％未満であった場合
　　Ｃ：収率が７０％以上７５％未満であった場合
　　Ｄ：収率が６０％以上７０％未満であった場合
　　Ｅ：収率が６０％未満であった場合
＜転化速度の測定及び転化速度ランク＞
　反応中の反応溶液を定期的にサンプリングしてガスクロマトグラフィーで分析し、得られた結果を予め作成しておいた検量線と比較して、反応溶液中の反応原料の目的生成物への転化率を追跡し、反応原料の５０％が目的生成物に転化されるのに要した時間を調べる。
　この結果を用いて、下記数式（２）により、転化速度を算出し、以下の基準で評価する。
　　転化速度（ｈ－１）＝１／反応原料の５０％が目的生成物に転化されるのに要した時間（ｈ）
　　Ａ：転化速度が０．５ｈ－１以上であった場合
　　Ｂ：収率が０．４ｈ－１以上０．５ｈ－１未満であった場合
　　Ｃ：収率が０．３ｈ－１以上０．４ｈ－１未満であった場合
　　Ｄ：収率が０．１ｈ－１以上０．３ｈ－１未満であった場合
　　Ｅ：収率が０．１ｈ－１未満であった場合
＜正浸透膜モジュールの作製＞
　エチレンと一酸化炭素とが完全交互共重合した極限粘度２．２ｄｌ／ｇのポリケトンを、ポリマー濃度が１５質量％となるように６５質量％レゾルシン水溶液に添加し、８０℃において２時間攪拌溶解し、脱泡を行って、均一透明なドープを得る。
　二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記のドープを充填し、二重紡口の内側から２５重量％のメタノール水溶液を、外側から上記のドープ液を、それぞれ、４０重量％メタノール水溶液を満たした凝固槽中に押し出して、相分離により中空糸膜を形成する。
　得られた中空糸膜を、長さ７０ｃｍに切断して糸束にして、水洗した。水洗後の中空糸膜束を、アセトンで溶媒置換し、更にヘキサンで溶媒置換した後、５０℃において乾燥を行う。
　このようにして得られたポリケトン中空糸膜の外径は０．８ｍｍ、内径は０．５ｍｍ、空隙率は７８％であり、膜壁の最大孔径は１３０ｎｍであった。
　上記ポリケトン中空糸膜８０本から成る糸束を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状のプラスチック製のモジュールハウジング（筒状ケース）内に収納し、糸束の両端部を接着剤で固定することにより、ポリケトン中空糸支持膜モジュールを作製する。
　得られたポリケトン中空糸支持膜モジュールを用い、各中空糸膜の内側表面上において、下記のとおりに界面重合を実施する。
　１Ｌ容器に、ｍ－フェニレンジアミン２０．２１６ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５２ｇを入れ、純水９９１ｇを加えて溶解させ、界面重合に用いる第１溶液を調製した。別の１Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．６ｇを入れ、ｎ－ヘキサン３００ｇを加えて溶解させ、界面重合に用いる第２溶液を調製する。
　中空糸支持膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、５分静置の後に液を抜いて、中空糸の内側が第１溶液で濡れた状態で、シェル側圧力を、絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定する（コア側圧力＞シェル側圧力）。この状態で２分間静置の後、この圧力を維持したまま、第２溶液をコア側に４０ｃｃ／分の流量で３分送液し、界面重合を行う。重合温度は２５℃とする。
　次いで、モジュールを５０℃に設定した恒温槽内に５分静置して、ｎ－ヘキサンを気化させて除去する。更に、シェル側及びコア側双方を純水によって洗浄することにより、正浸透膜モジュール（３００）を作製する。
［実施例１］
　実施例１では、図１に示した反応システムを用いる。副生物除去ユニット（２００）における副生物除去装置として、上記で得られた正浸透膜モジュール（３００）をセットする。
　ここで、正浸透膜モジュール（３００）の反応溶液導入口の直前には、導入反応溶液を導入するために、長さ１．２ｍ、内径４．００ｍｍの反応溶液導入配管を配置する。このときの正浸透モジュール（３００）のハウジングの内径Ｄｈと反応溶液導入配管内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬは、５．００である。
　反応原料として、マレイン酸１１６gを用いる。これに、イソプロピルアルコール３００ｇ及び富士フィルム（株）社製「Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（Ｈ）」（アンバーリスト）１０ｇを添加して混合したものを、反応溶液（ａ）として用いる。
　本反応における目的生成物は、マレイン酸がＺ体のままエステル化されたマレイン酸ジイソプロピルである。本反応における副生物（ｂ）は、水である。
　室温で反応を行いながら、反応液（ａ）を毎分３６ｍＬの速度で副生物除去ユニット（２００）に通液し、循環させる。副生物除去ユニット（２００）の正浸透膜モジュール（３００）中の中空糸状正浸透膜の内部における反応溶液の線速は、４ｃｍ／ｓである。
　誘導溶液（ｄ）には、イソプロピルアルコール３００ｇを用い、正浸透膜モジュール（３００）に毎分３３５ｍＬの速度で通液する。
　４時間後の収率ランクは「Ａ」である。
　この反応における転化速度ランクは「Ａ」である。
［実施例２］～［実施例１５］
　反応原料、目的生成物、誘導溶液、反応溶液導入配管内径ＤＬ、正浸透モジュール（３００）のハウジングの内径Ｄｈと反応溶液導入配管内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬ、及び中空糸状正浸透膜の内部における反応溶液の線速を、それぞれ、表１及び表２に記載のとおりとする他は、実施例１と同様にして反応を行う。
［比較例１］
　副生物除去ユニット（２００）を用いない以外は実施例１と同様にして反応を行う。
［比較例２］及び［比較例３］
　反応原料、目的生成物、及び反応温度を、それぞれ、表１に記載のとおりとし、副生物除去ユニット（２００）において、正浸透膜モジュール（３００）の代わりに、表２に記載の装置をそれぞれ用いる他は、実施例１と同様にして反応を行う。
　実施例１～１５、及び比較例１～３の反応システムの機能を、表１に示す。
　表１及び表２には、副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する誘導溶液中の誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）、及び、誘導溶液中の誘導溶媒への副生物の飽和溶解度（表１には「飽和溶解度」と記載）を、合わせて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　１００　　反応ユニット
　２００　　副生物除去ユニット
　３００　　正浸透膜モジュール
　３１０　　ハウジング
　３１１　　誘導溶液入口
　３１２　　誘導溶液出口
　３２０　　正浸透膜
　３２１　　基材層
　３２２　　活性層
　３３０　　接着樹脂
　４００　　誘導溶液タンク
　ａ　　反応溶液
　ｂ　　副生物
　ｃ　　副生物が減じられた反応溶液
　ｄ　　誘導溶液
　ＳＢ　　攪拌翼

Claims (30)

  1. 　反応ユニット、及び副生物除去ユニットを有する反応システムであって、
    　前記反応ユニットは、少なくとも反応原料を含有する反応溶液を収容し、
    　前記反応ユニット中で、前記反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応が行われ、
    　前記副生物除去ユニットは、正浸透膜を介して誘導溶液と前記反応溶液とが接触する構造を有し、
    　前記副生物除去ユニットにおいて、前記反応溶液から前記副生物が除去される、
    反応システム。
  2. 　前記反応溶液内で行われる反応が平衡反応である、請求項１に記載の反応システム。
  3. 　前記平衡反応が、エステル化反応又はトランスエステル化反応である、請求項２に記載の反応システム。
  4. 　前記副生物が、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールから選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の反応システム。
  5. 　前記正浸透膜が中空糸状正浸透膜である、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  6. 　前記反応溶液が前記中空糸状正浸透膜の内側を、０．０４ｃｍ／秒以上４００ｃｍ／秒以下の線速で通過する、請求項５に記載の反応システム。
  7. 　前記副生物除去ユニットが、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールであり、
    　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
    　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、請求項５に記載の反応システム。
  8. 　前記副生物除去ユニットが、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールであり、
    　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
    　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、請求項６に記載の反応システム。
  9. 　前記副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、前記誘導溶液中の誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が、１．２以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  10. 　前記誘導溶液中の誘導溶媒への、前記副生物の飽和溶解度が５質量％以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  11. 　前記正浸透膜が、基材層と活性層とを有し、
    　前記基材層が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース系高分子、ポリケトン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、及びポリベンズイミダゾールを含む、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  12. 　正浸透膜の活性層がポリアミドを含む、請求項１１に記載の反応システム。
  13. 　前記目的生成物が、数平均分子量１００～３,０００,０００の化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  14. 　前記目的生成物が、医薬品、化粧品、若しくは機能性化学品、又はそれらの原料である、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  15. 　前記反応ユニットが、反応釜、チューブリアクター、カラムリアクター、又はマイクロリアクタ―を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の反応システム。
  16. 　反応溶液中で、反応原料から、目的生成物とともに副生物が生成する反応を行うこと、及び
    　正浸透膜を介して誘導溶液と前記反応溶液とを接触させて、前記反応溶液から前記副生物を除去すること
    を含む、反応方法。
  17. 　前記反応が平衡反応である、請求項１６に記載の反応方法。
  18. 　前記反応が、エステル化反応又はトランスエステル化反応である、請求項１７に記載の反応方法。
  19. 　前記副生物が、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、及び２－プロパノールから選ばれる１種又は２種以上である、請求項１６に記載の反応方法。
  20. 　前記正浸透膜が中空糸状正浸透膜である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  21. 　前記反応溶液が前記中空糸状正浸透膜の内側を、０．０４ｃｍ／秒以上４００ｃｍ／秒以下の線速で通過する、請求項２０に記載の反応方法。
  22. 　前記副生物の除去が、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールにおいて行われ、
    　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
    　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、請求項２０に記載の反応方法。
  23. 　前記副生物の除去が、円筒形のハウジング内に複数の前記中空糸状正浸透膜を収納した正浸透膜モジュールにおいて行われ、
    　前記正浸透膜モジュールに前記反応溶液を導入するための反応溶液導入配管が接続されており、
    　前記ハウジングの内径Ｄｈと前記反応溶液導入配管の内径ＤＬとの比Ｄｈ／ＤＬが、１．２以上３０．０以下である、請求項２１に記載の反応方法。
  24. 　前記副生物の分子量（ＭＷＬ）に対する、前記誘導溶液中の誘導溶媒の分子量（ＭＷＤ）の比（ＭＷＤ／ＭＷＬ）が、１．２以上である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  25. 　前記誘導溶液中の誘導溶媒への、前記副生物の飽和溶解度が５質量％以上である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  26. 　前記正浸透膜が、基材層と活性層を有し、
    　前記基材層が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロース系高分子、ポリケトン、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン、及びポリベンズイミダゾールを含む、
    請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  27. 　前記正浸透膜の活性層がポリアミドを含む、請求項２６に記載の反応方法。
  28. 　前記目的生成物が、数平均分子量１００～３,０００,０００の化合物である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  29. 　前記目的生成物が、医薬品、化粧品、若しくは機能性化学品、又はそれらの原料である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
  30. 　前記反応を、反応釜、チューブリアクター、カラムリアクター、又はマイクロリアクタ―内で実施する、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の反応方法。
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