WO2022250569A1 - Новое соединение для лечения расстройств билиарного тракта - Google Patents
Новое соединение для лечения расстройств билиарного тракта Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022250569A1 WO2022250569A1 PCT/RU2022/000160 RU2022000160W WO2022250569A1 WO 2022250569 A1 WO2022250569 A1 WO 2022250569A1 RU 2022000160 W RU2022000160 W RU 2022000160W WO 2022250569 A1 WO2022250569 A1 WO 2022250569A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- biliary
- functional
- sphincter
- oddi
- biliary tract
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 title 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims abstract description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 106
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 claims description 48
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 13
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000007238 Postcholecystectomy Syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 12
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 12
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- GFYYUNRLGJFNJR-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOC(C=CC(O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOC(C=CC(O)=O)=O)=O)=O GFYYUNRLGJFNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCBr OQFSYHWITGFERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBVANEQFJVGLHM-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCO)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCO)=O)=O OBVANEQFJVGLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVQDEQLSXBXYMW-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C1OCC)=C(C(CC=O)C(O)=O)C=C1OCC Chemical compound CCOC(C=C1OCC)=C(C(CC=O)C(O)=O)C=C1OCC AVQDEQLSXBXYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MTXHYYFYFLXUEN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(OCC)C(OCC)=C1 MTXHYYFYFLXUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UPMPJSUVGHXOHS-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOC(C(CS(O)(=O)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOC(C(CS(O)(=O)=O)=O)=O)=O)=O UPMPJSUVGHXOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOHOFYNEYDDQR-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOCC(C(Br)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCOCC(C(Br)=O)=O)=O)=O MTOHOFYNEYDDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009505 Sphincter of Oddi Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001953 common bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNDXFOJQBVTOP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(=O)CBr UMNDXFOJQBVTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ODLLPCFDQMJOMN-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(NCCS(O)(=O)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(NCCS(O)(=O)=O)=O)=O ODLLPCFDQMJOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUIRRJGJXBFMAD-UHFFFAOYSA-M CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(NCCS([O-])(=O)=O)=O)=O.[Na+] Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(NCCS([O-])(=O)=O)=O)=O.[Na+] KUIRRJGJXBFMAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEULQCONGNWBCE-UHFFFAOYSA-N CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCS(O)(=O)=O)=O)=O Chemical compound CCOC(C=C(C(OCC)=C1)OCC)=C1C(CCC(OCCS(O)(=O)=O)=O)=O DEULQCONGNWBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000001096 cystic duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- GWLWWNLFFNJPDP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Na+].NCCS([O-])(=O)=O GWLWWNLFFNJPDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromoethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCBr HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LADXKQRVAFSPTR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxyethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCCS([O-])(=O)=O LADXKQRVAFSPTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/90—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified hydroxyl and carboxyl groups
Definitions
- biliary dysfunction is increasingly mentioned in the domestic medical literature. This is due to the wide prevalence of functional disorders of the biliary tract, which, according to various estimates, ranges from 12 to 58%. Moreover, among women they occur 2-3 times more often than among men.
- Functional diseases of the biliary tract are a complex of clinical symptoms that have developed as a result of motor-tonic dysfunction of the gallbladder, bile ducts and sphincters.
- disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi, incl. include dyskinesia of the gallbladder and biliary tract, which develop against the background of organic diseases affecting the biliary system, pancreas, liver, after surgical interventions and invasive procedures in the pancreatohepatobiliary region.
- Such functional disorders of the sphincter of Oddi contribute to the clinical picture of organic diseases and determine the possibility of pharmacological action at this level in these diseases.
- Gallbladder function appears to play a key role in the mechanics of the sphincter of Oddi, and patients without a gallbladder are more likely to suffer from sphincter of Oddi dysfunction [1].
- the sphincter of Oddi is involved in the regulation of the secretion of pancreatic enzymes into the duodenum. Any disruption in this pathway can cause intermittent abdominal pain, transient elevations in liver enzymes, transient elevations in pancreatic enzymes, or pancreatitis [2].
- “Pharmaceutical salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or obtained specially. In particular, base salts can be prepared specifically from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
- Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized.
- Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
- Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
- organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained amines and amino acids are selected that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
- pharmaceutically acceptable means that the substance or composition to which the term is applied must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients in the formulation and safe for the person being treated with the substance or composition.
- a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional disorders of the biliary tract where the functional disorders of the biliary tract are disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and/or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi .
- the subject of the present invention is also the use of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of functional disorders of the biliary tract.
- a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a medicinal product containing an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I or its a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where functional disorders of the biliary tract are occurring both independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins, non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux
- the target product 4-oxo-4-(2-((4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)butanoyl)oxy)ethoxy)but-2-enoic acid was synthesized.
- the target product was synthesized in the form of a sodium salt [10].
- the sodium salt of 2-bromoethane-1-sulfonic acid was synthesized.
- a mixture of 2-hydroxyethane-1-sulfonate sodium in 48% hydrobromic acid was boiled for 12 hours.
- the acid was distilled off in a vacuum, the solid residue was stirred in acetone until a homogeneous precipitate formed.
- the resulting product was filtered off, washed with acetone, and dried in air.
- Sodium 2-bromoethanesulfonate is a white solid.
- the target product was obtained in the form of a sodium salt.
- a mixture of sodium salt of 4-oxo-(2,4,5-triethoxyphenyl)butanoic acid, sodium salt of 2-bromoethane-1-sulfonic acid and sodium iodide in dry dimethylformamide (DMF, DMF) was boiled for 12 hours. After adding more sodium salt of 2-bromoethane-1-sulfonic acid, the reaction mixture was boiled for another 24 hours. Then the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was dissolved in 50% aqueous ethanol and applied to silica gel. The product was isolated by column chromatography - eluent 3% - > 10% methanol in methylene chloride.
- Example 5 Study of the effect of compounds of general formula I on the choleretic effect.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соединения, пригодные для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Description
НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ БИЛИАРНОГО ТРАКТА
Описание
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соединения общей структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных расстройства билиарного тракта.
В последнее время термин «билиарная дисфункция» все чаще упоминается в отечественной медицинской литературе. Это связано с широкой распространенностью функциональных нарушений билиарного тракта, которая, по разным оценкам, колеблется от 12 до 58%. При этом среди женщин они встречаются в 2 — 3 раза чаще, чем среди мужчин.
Функциональные заболевания желчных путей представляют собой комплекс клинических симптомов, развившихся в результате моторно-тонической дисфункции желчного пузыря, желчных протоков и сфинктеров.
Римские критерии IV выделяют следующие функциональные расстройства билиарного тракта:
Е. Расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди (SO)
El. Билиарная боль
Е1а. Функциональное билиарное пузырное расстройство
Elb. Функциональное расстройство билиарного сфинктера Одди
Е2. Функциональное расстройство панкреатического сфинктера Одди
Расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди в т.ч. включают дискинезию желчного пузыря и желчевыводящих путей, которые развиваются на фоне органических заболеваний, затрагивающих билиарную систему, поджелудочную железу, печень, после оперативных вмешательств и инвазивных процедур на панкреатогепатобилиарной области. Такие функциональные расстройства сфинктера Одди вносят вклад в клиническую картину органических заболеваний и обуславливают возможность фармакологического воздействия на этом уровне при данных заболеваниях.
Известно, что дисфункция сфинктера Одди может быть связана с агенезом желчного пузыря, предоперационной желчнокаменной болезнью, литотрипсией желчного камня, трансплантацией печени и алкоголизмом [1].
Функция желчного пузыря, по-видимому, играет ключевую роль в механике сфинктера Одди, и пациенты без желчного пузыря, более вероятно, будут страдать от дисфункции сфинктера Одди [1]. Кроме того, сфинктер Одди участвует в регуляции секреции ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Любое нарушение в этом пути может вызвать периодическую боль в животе, кратковременное повышение печеночных ферментов, кратковременное повышение ферментов поджелудочной железы или панкреатит [2]. Связь между дисфункцией сфинктера Одди и панкреатитом в настоящее время хорошо известна. Было установлено, что основной причиной рецидивов острого панкреатита является дисфункция сфинктера Одди [3]. Собранные вместе данные безусловно, указывают на связь между дисфункцией сфинктера Одди и хроническим панкреатитом, свидетельствуя о том, что сфинктер Одди на определенном уровне является важным фактором в развитии острого панкреатита, включая панкреатит, который может быть отнесен к другой этиологии [4, 5, 6].
Функциональные нарушения желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей характеризуются спонтанностью и разнообразием клинических проявлений, длительностью течения, сложностью диагностики, что в конечном итоге обуславливает высокую обращаемость больных за медицинской помощью.
Авторами настоящего изобретения были получены новые соединения общей структурной формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, которые проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных расстройств билиарного тракта, в том числе обладают желчегонным эффектом за счет спазмолитического воздействия на сфинктер Одди.
Техническим результатом заявленного изобретения является получение стабильного соединения, обладающего улучшенной эффективностью в отношении функциональных расстройств билиарного тракта, что обеспечивается повышенной степенью и скоростью абсорбции при снижении скорости элиминации и экскреции.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новые соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгицгиды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих
агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиновый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы, эликсиры или суспензии,
сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [7]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или
носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Термин «эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
«Стабильность» представляет собой способность лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение его срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность лекарственного средства является необходимым условием обеспечения его терапевтического эффекта или отсутствия у него побочных реакций. В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности лекарственных средств: - химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность действующего вещества в пределах, указанных в спецификации. В том числе включает в себя фотостабильность; — физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.; - микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах; - токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата; - терапевтическую
стабильность, при которой терапевтический эффект лекарственного препарата остается неизменным.
Раскрытие сущности изобретения
Предмет настоящего изобретения представляет собой Соединения общей формулы (I)
Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), представленные в таблице 1.
Таблица 1. Наиболее предпочтительные соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Кроме того, изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединения общей формулы I, его сольватам, гидратам, клатратам.
Также в одном из вариантов осуществления изобретения атомы водорода могут быть необязательно заменены на атомы дейтерия.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток или капсул, порошка для приготовления суспензии, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой
стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс- гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или
его фармацевтически приемлемой соли, лекарственного средства, содержащего эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Далее приведены примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Оборудование и реактивы
Химические сдвиги (м.д.) для спектров ЯМР Ή определяли относительно остаточного сигнала растворителя в спектрах ЯМР 'Н: 7.26 м.д. для хлороформа-di (CDCI3), 2.50 м.д. для ДМСО-бб, 3.31 м.д. для метанола-cfr (CD3OD), 4.63 м.д. для D2O. Наблюдаемые константы спин-спинового взаимодействия ( J , Гц) в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Мультиплетность сигналов: с (синглет), д (дублет), дд (дублет дублетов), т (триплет), кв (квартет), дкв (дублет квартетов), м (мультиплет) и уш (уширенный).
Полноту протекания реакций, величины Rf и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ на пластинах. Детектирование проводилось с помощью УФ лампы. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель (0.060-0.200 mm, 60 А).
Пример 1. Синтез 4-оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5— триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси) бут-2-еновой кислоты.
4-Оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2- еновую кислоту получали в три стадии [8,9].
На первой стадии 1 ,2,4-триэтоксибензол ацилировали янтарным ангидридом.
К охлажденной до 0 °С суспензии янтарного ангидрида в сухом хлористом метилене при интенсивном перемешивании порциями в течение 4-5 минут прибавляли AICI3. К полученной смеси также при охлаждении прикапывали раствор 1,2,4- триэтоксибензола в сухом хлористом метилене в течение 10 минут следя за тем, чтобы температура не поднималась выше 3°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-4 °С в течение 2 часов. По окончание реакции, смесь выливали в холодную ЗМ НС1. Продукт экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные органические слои сушили над Na2S04, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Остаток перекристаллизовывали из этилового спирта. Маточный раствор концентрировали на роторном испарителе и остаток снова перекристаллизовывали из спирта. Продукт 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановая кислота представляет собой белое твердое вещество.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) d, м.д.: 1.41 (т, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.46-1.50 (м, 6Н), 2.72 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 3.34 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 4.04-4.16 (м, 6Н), 6.46 (с, 1Н), 7.47 (с, 1Н). 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) d, м.д.: 7.37 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 4.16 (дкв, J = 9.4, 7.0 Гц,
4Н), 4.01 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 2Н под сигналом растворителя в районе 3.3 мд, 2.63 (т, J = 6.5 Гц, 2Н).
Вторая стадия представляет собой алкилирование 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси) бутановой кислоты этиленхлоргидрином.
Смесь 4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановой кислоты, карбоната цезия и этиленхлоргидрина кипятили в толуоле в течение 16 часов. По окончание реакции к суспензии присыпали силикагель и упарили растворитель, нанеся, таким образом, реакционную смесь. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 2% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт 2- гидроксиэтиловый эфир 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и полученное желтое масло затирали с пентаном. Продукт представляет собой желтовато-белое твердое вещество.
1Я ЯМР (400 МГц, CDC13) d, м.д.: 7.45 (с, 1Н), 6.46 (с, 1Н), 4.33 - 4.20 (м, 2Н), 4.21 - 3.99 (м, 6Н), 3.92 - 3.72 (м, 2Н), 3.36 (т, J = 6.5 Гц, 2Н), 2.70 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 2.36 (т, J = 6.4 Гц, 1Н), 1.49 (тд, J = 7.0, 5.3 Гц, 6Н), 1.41 (т, J = 7.0 Гц, ЗН).
На последней стадии проводился синтез целевого продукта 4-оксо-4-(2-((4- оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2-еновой кислоты.
Смесь 2-гидроксиэтилового эфира 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты и малеинового ангидрида кипятили в толуоле в течение 12 часов. По окончании реакции смесь концентрировали на роторном испарителе, растворили в хлористом метилене и промыли водой, чтобы вымыть большую часть непрореагировавшего малеинового ангидрида и образовавшейся малеиновой кислоты. Органический слой нанесли на силикагель, продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 50% этил ацетат в петролейном эфире + 0.2% муравьиной
кислоты. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и дважды переупаривали с толуолом, чтобы избавиться от следов муравьиной кислоты. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат 1/1. 4-оксо-4-(2-((4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)бут-2-еновая кислота представляет собой белое твердое вещество.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) d, м.д.: 12.12 (уш с, 1Н), 7.46 (с, 1Н), 6.45 (с, 1Н), 6.40 (д, J = 12.4 Гц, 1Н), 6.27 (д, J = 12.5 Гц, 1Н), 4.56 - 4.41 (м, 2Н), 4.41 - 4.28 (м, 2Н), 4.13 (п, J = 6.9 Гц, 4Н), 4.05 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.36 (т, J = 6.2 Гц, 2Н), 2.72 (т, J = 6.2 Гц, 2Н), 1.49 (тд, J = 7.0, 3.6 Гц, 6Н), 1.40 (т, J = 7.0 Гц, ЗН).
Пример 2. Синтез 2-(4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутанамидо)этан-1- сульфоновой кислоты в виде ее натриевой соли.
Синтез данной кислоты проводили в две стадии.
На первой стадии получали натриевую соль 2-аминоэтансульфоновой кислоты.
2-Аминоэтансульфоновую кислоту растворяли в воде. К раствору прибавляли гидроксид натрия и реакционную смесь нагревали при 60 °С в течение 4 часов. Смесь концентрировали на роторном испарителе и переупаривали с изопропиловым спиртом. К сухому остатку прибавляли хлористый метилен и смесь перемешивали 10 минут, затем осадок отфильтровывали, промывали хлористым метиленом и высушивали в сушильном шкафу. Продукт представляет собой белое твердое вещество.
‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО- б) d, м.д.: 2.77 (т, J = 6.4 Гц, 2Н), 2.54 (т, J = 6.4 Гц,
2Н).
На второй стадии проводился синтез целевого продукта в форме натриевой соли [10].
4-оксо-4-(2,4,5-триэтокси)бутановую кислоту растворяли в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) под аргоном и раствор охлаждали до -20 °С. Одной порцией прибавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК, DCC) и нагревали реакционную смесь до 0 °С. После прибавления одной порции N-гидроксисукцинимида смесь перемешивали при 0 °С в течение 20 минут, а затем при комнатной температуре в течение 8 часов. Образовавшийся белый осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали, промывали сухим ТГФ и отбрасывали. Маточный раствор упаривали и остаток растворяли в 1 ,4-диоксане. К полученному раствору темно-синего цвета прибавляли раствор натриевой соли 2-аминоэтансульфоновой кислоты в воде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и откинули. Маточный раствор наносили на силикагель и продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 7% 17% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Целевой продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат. 2-(4-оксо-4- (2,4,5-триэтоксифенил)бутанамидо)этан-1 -сульфонат натрия представляет собой белое твердое вещество.
lK ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) d, м.д.: 7.72 (т, J = 5.4 Гц, 1Н), 7.23 (с, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 4.27 - 4.09 (м, 4Н), 3.95 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.33 - 3.23 (м, 2Н), 3.13 (т, J = 6.9 Гц, 2Н), 2.57 - 2.51 (м, 2Н), 2.34 (т, J = 6.9 Гц, 2Н), 1.37 (дт, J = 13.7, 7.0 Гц, 6Н), 1.28 (т, J = 6.9 Гц, ЗН).
Пример 3. Синтез 2-((4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бутаноил)окси)этан- 1-сульфоновой кислоты в форме натриевой соли.
Синтез проводился в несколько стадий [11].
На первой стадии проводился синтез натриевой соли 4-оксо-(2,4,5- триэтоксифенил)бутановой кислоты.
4-оксо-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановую кислоту при перемешивании порциями присыпали к раствору щелочи в воде. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса, затем концентрировали на роторном испарителе и затирали с дихлорметаном. Продукт представляет собой желтовато-белое твердое вещество. Продукт использовали далее без дополнительной очистки.
На следующей стадии была синтезирована натриевая соль 2-бромэтан-1- сульфоновой кислоты.
Смесь 2-гидроксиэтан-1 -сульфоната натрия в 48% бромистоводородной кислоте кипятили в течение 12 часов. Кислоту отгоняли в вакууме, твердый остаток перемешивали в ацетоне до образования однородного осадка. Полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и высушивали на воздухе. 2-Бромэтан- сульфонат натрия представляет собой белое твердое вещество.
‘Н ЯМР (400 МГц, D20) 5, м.д.: 3.70 (дд, J = 8.3, 6.9 Гц, 2Н), 3.47 (дд, J = 8.2, 7.0 Гц, 2Н).
На заключительной стадии получали целевой продукт в форме натриевой соли.
Смесь натриевой соли 4-оксо-(2,4,5-триэтоксифенил)бутановой кислоты, натриевой соли 2-бромэтан-1 -сульфоновой кислоты и йодида натрия в сухом диметилформамиде (ДМФА, DMF) кипятили в течение 12 часов. После прибавления дополнительного количества натриевой соли 2-бромэтан-1 -сульфоновой кислоты реакционную смесь кипятили еще в течение 24 часов. Затем реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, остаток растворяли в 50% водном этаноле и наносили на силикагель. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 3% — > 10% метанол в хлористом метилене. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали на роторном испарителе. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси метанол/этилацетат. 2-((4-Оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этан-1 -сульфонат натрия представляет собой розовое твердое вещество.
*Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) d, м.д.: 7.37 (с, 1Н), 6.66 (с, 1Н), 4.44 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.17 (дкв, J = 9.3, 7.0 Гц, 4Н), 4.02 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.38 - 3.32 (м, 2Н), 3.14 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.67 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 1.47 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6Н), 1.37 (т, J = 7.0 Гц, ЗН).
Пример 4. Синтез 2,3-диоксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропан-1-сульфокислоты в форме натриевой соли.
2,3-диоксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропан-1 -сульфокислоту получали в две стадии.
На первой стадии получали 2-оксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропаноил бромид [11].
К раствору 2-гидроксиэтилового эфира 4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутановой кислоты приливали З-бром-2-оксопропаноил хлорид в хлористом метилене. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до выпадения осадка. Осадок промывали хлористым метиленом, растворитель удаляли на роторном испарителе. Продукт 2-оксо-3-(2-((4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бутаноил)окси)этокси)пропаноил бромид представляет собой белые кристаллы.
!H ЯМР (400 МГц, метанол-^) d, м.д.: 7.37 (с, 1Н), 6.66 (с, 1Н), 4.44 (с, 2Н), 4.34 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.20 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.15 - 4.02 (м, 6Н), 3.15 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 2.66 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 1.47 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6Н), 1.36 (т, J = 7.0 Гц, ЗН).
К продукту, полученному на первой стадии, по каплям добавляли раствор сульфита натрия в водном этаноле [12, 13]. Реакционную смесь кипятили и интенсивно перемешивали в течение 3 часов. По окончании реакции смесь концентрировали на роторном испарителе. Растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой нанесли на силикагель, продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 50% этил ацетат в петролейном эфире + 0.2% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали на роторном испарителе и дважды переупаривали с толуолом, чтобы избавиться от следов муравьиной кислоты. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат. Продукт представляет собой розовое твердое вещество.
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) d, м.д.: 7.37 (с, 1Н), 6.65 (с, 1Н), 4.34 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.20 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 4.15 - 4.02 (м, 6Н), 3.16 (т, J = 7.2 Гц, 2Н), 3.01 (с, 2Н), 2.65 (т, J = 6.6 Гц, 2Н), 1.46 (дт, J = 18.1, 7.0 Гц, 6Н), 1.36 (т, J = 7.0 Гц, ЗН).
Примеры, представленные ниже, показывают фармакологическую активность новых соединений общей формулы I.
Пример 5. Исследование воздействия соединений общей формулы I на желчегонный эффект.
В экспериментах использовали взрослых собак. 25 беспородных собак обоего пола весом 8-9 кг случайным образом распределяли на 5 равных по составу групп (N=5), отличающихся типом вводимого соединения. Соединения 1-4 вводили в количестве 180 мг. Все дозы приведены в пересчете на человека. В качестве плацебо использовали крахмальный раствор.
Пищу переставали давать за 24 ч до эксперимента. Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до операции, в количестве 180 мг, контрольной группе вводили плацебо, затем анестезировали пентобарбиталом натрия в дозе 30 мг/кг. Низкую дозу, обычно 10 мг/кг, дополнительно вводили по мере необходимости для поддержания соответствующего уровня состояния анестезии. После того, как животное было зафиксировано в положении на спине и интубировано в трахею, общий желчный проток и желчный пузырь обнажали после лапаротомии. После перевязки пузырного протока желчного пузыря полиэтиленовую трубку соответствующего размера вводили в общий желчный проток через небольшой разрез в концевой части для сбора желчи. Температуру тела животных поддерживали постоянной в течение всего эксперимента с помощью нагревательной лампы. [14]
Объем желчи, выделяемый в течение каждого 30-минутного периода, измеряли и собирали в пробирку, содержащую 0,5 мл жидкого парафина, чтобы предотвратить контакт с воздухом. Внутрижелудочное введение соединений по настоящему изобретению приводило к достоверному увеличению потока желчи (Таблица 2). Пик увеличения желчи получали в течение первого периода 30 мин
Таблица 2. Влияние соединений общей формулы I на желчегонный эффект.
* - достоверное отличие эффекта соединений по настоящему изобретению (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Список литературы
1. Afghani Е. et al., Sphincter of Oddi Function and Risk Factors for Dysfunction, 2017, Frontiers in Nutrition, v.4, is.l, pp.:l-9.
2. Din S.A. et al., Sphincter of Oddi Dysfunction: A Perplexing Presentation, 2016, Case Rep. Gastroenterol., v.10, pp.:714-719.
3. Toouli J., The sphincter of Oddi and acute pancreatitis - revisited, 2003, Taylor&Francis health sciences, v.5, is.3, pp.142-145.
4. Byme M.F. et al., Sphincter of Oddi dysfunction and pancreatitis, 2007, World J. Gastroenterol., v.13, is.47, pp.:6333-6343.
5. Testoni P.A. et al., Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis, 2008, World J. Gastroenterol., v.14, is.7, pp.:1023-1026.
6. Bistritz L. et al., Sphincter of Oddi dysfunction: managing the patient with chronic biliary pain, 2006, World J. Gastroenterol., v.12, is.24, pp.:3793-3802.
7. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, N° 1, 1977, P. 1-19.
8. S. Estopina-Duran, L. J. Donnelly, E. B. McLean, B. M. Hockin, A. M. Z. Slawin and J. E. Taylor, "Aryl Boronic Acid Catalysed Dehydrative Substitution of Benzylic Alcohols for CO Bond Formation," Chemistry - A European Journal, vol. 25, no. 15, pp. 3950 - 3956, 2019
9. M. C. Balo, F. Fernandez, C. Gonzalez, E. Lens and C. Lopez, "Succinoylation of
2-methoxynaphthalene: a reinvestigation," Journal of Chemical Research, Synopses, no. 3, pp. 132 - 3, 1993.
10. Patent WO 2009124371, 2009.
11. L. Albrecht, G. Dickmeiss, C. F. Weise, C. Rodriguez-Escrich and K. A. Jorgensen, "Dienamine-mediated inverse-electron-demand hetero-Diels-Alder reaction by using an enantioselective H-bond-directing strategy," Angewandte Chemie, International Edition, vol. 51, no. 52, pp. 13109-13113, 2012.
12. Patent IN 2003DE00348, 2007.
13. Patent CN 107698468, 2018.
14. Satoh, H., Kanno, M. and Maki, Y., A possible mechanism of choleretic action of
3-(2,4,5-triethoxybenzoyl) propionic acid (AA-149) in dogs, Europ. J. Pharmacol., 1978, v.48, pp..T25-132.
Claims
1. Соединение общей формулы (I) г
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 , выбранное из следующих
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта, содержащая эффективное количество
соединения по пп. 1-2 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
5. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
6. Лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток, капсул или порошка для приготовления суспензии, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение по пп. 1- 2 или или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию по п. 3.
7. Лекарственное средство по п. 6, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
8. Лекарственное средство по п. 6, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
9. Готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая готовая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение по пп.1-2 или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию по п.З.
10. Готовая лекарственная форма по п. 9, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
11. Готовая лекарственная форма по п. 9, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
12. Применение соединения по пп.1-2 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
13. Применение по п.12, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
14. Применение по п.12, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
15. Применение фармацевтической композиции по п.З или готовой лекарственной формы по п.9 для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
16. Применение по п. 15, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
17. Применение по п. 15, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
18. Применение соединения по пп.1-2 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции по п.п.3-5, лекарственного средства по п.п.6-8, или готовой лекарственной формы по п.п.9-11 для лечения или профилактики функциональных расстройств билиарного тракта.
19. Применение по п. 18, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
20. Применение по п. 18, где функциональные расстройства билиарного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021115396A RU2771565C1 (ru) | 2021-05-28 | 2021-05-28 | Новые соединения |
| RU2021115396 | 2021-05-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022250569A1 true WO2022250569A1 (ru) | 2022-12-01 |
Family
ID=81458928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/000160 WO2022250569A1 (ru) | 2021-05-28 | 2022-05-16 | Новое соединение для лечения расстройств билиарного тракта |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2771565C1 (ru) |
| WO (1) | WO2022250569A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450292A (en) * | 1981-04-17 | 1984-05-22 | Roussel Uclaf | Derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids, and use thereof in treating gastric and gastro-duodenal ailments |
| RU2502729C2 (ru) * | 2008-04-09 | 2013-12-27 | ИЭмЭс С.А. | Соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| RU2733719C1 (ru) * | 2019-04-23 | 2020-10-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта |
-
2021
- 2021-05-28 RU RU2021115396A patent/RU2771565C1/ru active
-
2022
- 2022-05-16 WO PCT/RU2022/000160 patent/WO2022250569A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450292A (en) * | 1981-04-17 | 1984-05-22 | Roussel Uclaf | Derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids, and use thereof in treating gastric and gastro-duodenal ailments |
| RU2502729C2 (ru) * | 2008-04-09 | 2013-12-27 | ИЭмЭс С.А. | Соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| RU2733719C1 (ru) * | 2019-04-23 | 2020-10-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SATOH, H. ; KANNO, M. ; MAKI, Y.: "A possible mechanism of choleretic action of 3-(2,4,5-triethoxybenzoyl)-propoionic acid (AA-149) in dogs", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, ELSEVIER SCIENCE, NL, vol. 48, no. 1, 1 March 1978 (1978-03-01), NL , pages 125 - 132, XP025531715, ISSN: 0014-2999, DOI: 10.1016/0014-2999(78)90050-X * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2771565C1 (ru) | 2022-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2021183628A (ja) | カルビドパおよびｌ−ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法 | |
| TWI323257B (en) | Water-soluble benzoazepine compound and its pharmaceutical composition | |
| JP2003528146A (ja) | 脳血管疾患の治療 | |
| CZ286621B6 (cs) | Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| JP5097967B2 (ja) | リンゴ酸塩類、及び（３ｓ，５ｓ）−７−［３−アミノ−５−メチルーピペリジニル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の多形体類 | |
| RU2709810C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА | |
| RU2771565C1 (ru) | Новые соединения | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| BG100326A (bg) | Амиди на фенилциклохексилкарбоксилната киселина, метод за получаването им и тяхната употреба като лекарствени средства | |
| CN114907354B (zh) | 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途 | |
| JP5959617B2 (ja) | オタミキサバンの安息香酸塩 | |
| RU2752086C1 (ru) | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| EP2066677B1 (en) | Pyridooxazepine progesteron receptor modulators | |
| JP2002527394A (ja) | クラスｉｉｉ抗不整脈化合物を含有する乾燥または凍結製剤 | |
| RU2777365C1 (ru) | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение | |
| EP3989935A1 (en) | Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders | |
| IL156934A (en) | Salt of benzoylguanidine | |
| TW201418202A (zh) | （３ｓ，３ｓ’）４，４’－二硫二基雙（３－胺基丁烷１－磺酸）與ｌ－離胺酸之新穎結晶相 | |
| US20020137753A1 (en) | Benzoylguanidine salt and hydrates thereof | |
| JPH05105627A (ja) | 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法 | |
| CN111499619B (zh) | 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法 | |
| WO2022225427A1 (ru) | Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение | |
| US4435400A (en) | Amino and alkylaminoalkenoate ester derivatives of aminochloronitropyrazine | |
| EA044213B1 (ru) | Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22811719 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 22811719 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |