WO2022233937A2 - Dosierkopf und fluidiksystem zur aufnahme und dosierung wenigstens eines mediums - Google Patents

Dosierkopf und fluidiksystem zur aufnahme und dosierung wenigstens eines mediums Download PDF

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Definitions

  • Dosing head and fluidic system for receiving and dosing at least one medium
  • the invention relates to a dosing head for receiving and dosing at least one medium, in particular for microfluidic applications, with one or more media inlets, at least two output terminals, each with at least one media outlet, and the one or more media inlets with the at least one media outlet of the at least two output terminals connecting fluid lines.
  • the invention can be classified both in the field of pipetting heads and in the field of fluidic lab-on-a-chip systems.
  • the state of the art in these areas is, for example, in the documents US 2010/0187452 A1, DE 102 04414 A1, DE 102008 042 071 A1, US 2018/0372598 A1, DE 102020 201 143 A1, DE 10 2007 018 752 A1, WO 2017/ 124104, US 2013/0202453 A1, EP 3501 655 A1 or US 2018/0353958 A1.
  • a dosing device with a dosing channel system that extends between a fluid feed opening and a plurality of fluid discharge openings.
  • the fluid to be dosed is fed in via the fluid feed opening and can be dispensed again in a dosed manner via the fluid dispensing openings.
  • the fluidics in the control of microfluidic lab-on-chip systems are mainly operated via at least one syringe pump or similar built into an operator device.
  • Fluidic interfaces for connecting a microfluidic chip here also subsumed under the more general term “microfluidic cartridge”, are usually permanently installed in the operator device. For example, positioning pins and a mechanism for positioning the chip and sealing the interface are necessary for the reliable connection of the operator device with the microfluidic cartridge. Own many chip systems a complex infrastructure for dividing samples or reagents, as well as mixing structures and other functional structural units (including valves). The fluidic interfaces and the chip structure are therefore complex.
  • Process sequences to be processed in complex protocols are complex and error-prone, and in some cases not feasible, especially when large sample volumes are to be assumed, which are then processed in the system to form small analyte volumes. Manufacturing is time consuming and expensive. In particular, the automated equipping of the chip system with reagents is difficult. In addition, the operator devices and chip systems are rigid in their application, since they are each designed for fixed, ie recurring processes. In this respect, there is a lack of flexibility.
  • the flow piston pipettes described are not suitable for use as actuators in automated systems. Especially when using and controlling microfluidic systems, a combination of pump, valve and possibly other components is always necessary in addition to the pipetting unit. This makes the implementation of complete systems complex.
  • the liquids / analytes are transferred manually to enable analysis on microfluidic cartridges.
  • the supply without air bubbles is realized by a chip-internal media reservoir (collecting funnel) and the subsequent transfer in the chip system via pressure and valve control and/or by means of capillary forces. It is also possible to draw up the volumes in a syringe and then inject and move them in the chip system.
  • the task is to provide a dosing head that can be highly automated for a wide range of applications.
  • the object is achieved by a dosing head of the type mentioned at the outset, which is further developed in that an actively controllable element for manipulating and/or detecting the medium in the fluid lines is switched on in at least one of the fluid lines.
  • the dosing head according to the invention can also continue to be used as a single or multi-channel pipette, but the application is not limited to liquid transfer with pipette tips. Rather, the dosing head can also be connected to other auxiliary means, hereinafter referred to as “connecting element” (capillary, dosing needles, cannulas, or generally microfluidic head adapter) or through several media outlets per output terminal for carrying out process steps within a with pipette tip equipped with speaking functional elements. This can take place manually but also, in particular, automatically.
  • connecting element capillary, dosing needles, cannulas, or generally microfluidic head adapter
  • the various media can be reagents or transport media such as air or rinsing media. From a functional point of view, one of the media can be used as an actuator and one or the other can be consumable media. Irrespective of the media function and the state of aggregation, the terms dosing, distribution, moving, transporting or even conveying are used here for the conveyance of the media through the fluidic structure.
  • Preparatory work outside of the microfluidic cartridge can be carried out in units between 1-10,000 pL in the dosing head according to the invention. With the same dosing head, volumes on the microfluidic cartridge can then be processed in much smaller volumes of typically 10-500pL.
  • the volumes to be moved per process step are therefore preferably in the range of less than 10 ml, when operating a microfluidic cartridge preferably less than or equal to 1 ml and greater than or equal to 1 pl.
  • the smallest structure sizes of the fluid structure transverse to the direction of flow are less than 5 mm, preferably less than 2 mm, particularly preferably less than 1 mm.
  • a connection element for example in the form of a pipette tip, is assigned to each output terminal, via which the media are dispensed from the dosing head into a connected carrier substrate or a microfluidic cartridge.
  • the output terminal is therefore for direct, preferably fluid-tight delivery take a connecting element or for the indirect receiving of a connecting element Ver set up via a connector (adapter).
  • the dosing head has a substrate, for example made of a polymer material, metal, non-ferrous metal, silicon, glass or ceramic, in which the fluid lines are formed as channels.
  • the output terminals are preferably integrally formed on the substrate.
  • the dosing head can be produced using embossing, injection molding or deep-drawing technology or using additive manufacturing processes (3D printing).
  • the fluidic structures can also be drilled in sections or incorporated into the substrate material by means of eroding processes.
  • the dosing head has at least two fluidically separate media inlets for receiving and dosing at least two media, and the one or more output terminals each have at least two fluidically separate media outlets.
  • the fluid lines can preferably include a mixing section for combining at least two media to form a mixture.
  • a mixing section for combining at least two media to form a mixture. This makes it possible, for example, to automatically premix different reagents immediately before the reaction, before they are combined with an analyte (sample) in a carrier substrate or a microfluidic cartridge.
  • the dosing head does not come into contact with the sample material and remains free of contamination. Any residues of reagents can be removed by rinsing.
  • a recurring functionality is outsourced to the dosing head, which simplifies the structure of the microfluidic cartridge.
  • the fluid lines preferably provide at least two alternative or parallel connections between the media access or the media accesses and the at least one media outlet of the at least two output terminals, the actively controlled element being a valve for selecting none, one or more of the connections.
  • the valve can be, for example, a membrane valve, rotary valve, slide valve, piezo valve or a fast-acting (solenoid) valve.
  • a fluid line “connected” to a media access point or a fluid line or line branch connected to a media outlet basically also includes indirectly connected fluid lines or line branches with interposed functional elements or other fluidic structures and temporarily, for example by means of a valve. separably connected fluid lines or line branches.
  • the actively controllable element is preferably a valve, the substrate having a sealing surface, the valve having a valve body which is movably arranged relative to the substrate and has a sealing surface and at least one channel for selectively connecting and/or separating fluid lines in the Defined substrate, and wherein the sealing surface of the valve body and the sealing surface of the substrate abut fluid-tight against each other.
  • valve body is preferably pressed with its sealing surface against the sealing surface of the substrate by means of a pressure ring that is connected to the substrate, preferably in a materially bonded manner, or by means of a clamp element that is positively connected to the substrate, with the pressure ring or the clamp element and/or the valve body being at least partially elastic are.
  • the actively controllable element preferably includes a pump for changing the delivery quantity and/or the delivery pressure of the medium or the mixture in the at least one fluid line.
  • the actively controllable element preferably comprises a sensor unit for detecting the presence, the volume, a physical, optical, chemical or biological property of the at least one medium or the mixture or a combination of such measurement units.
  • the sensor unit comprises an electrode arrangement with a transmitting electrode, a receiving electrode and a first shielding electrode, which are arranged coplanar on one plane and can be positioned parallel to the fluid line and above or below adjacent to the fluid line, with the transmitting electrode and the Receiving electrode are directly capacitively coupled in that they each have an adjacently arranged edge with an intermediate dielectric, wherein preferably no shielding is provided between the transmitting electrode and the receiving electrode.
  • the actively controllable element comprises a heating element, a cooling element, an element for generating a magnetic field, an element for generating an electric field, an element for coupling electromagnetic energy into the at least one medium or into the mixture or a combination from such elements.
  • the dosing head preferably comprises a control unit connected to the actively controllable element, with the control unit particularly preferably having a digital computing unit. It is also preferred if the dosing head has actuators for the movable, actively controllable elements.
  • control unit is designed to be programmable, and the dosing head can be operated autonomously, for example with the help of linear or spatial portals or robots or cobot systems can be used.
  • the dosing head preferably has one or more interfaces and transmission means from the interfaces to the controllable elements and/or to the actuators, such as electrical conductor tracks, optical fibers and the like, for a power supply or more generally for an energy supply and/or for data exchange on.
  • the invention is further achieved by a fluidic system, in particular a microfluidic system with a dosing head of the type described above, with a microfluidic cartridge and with at least one connecting element for fluidically connecting the dosing head to the microfluidic cartridge.
  • the output terminal is set up here for direct, preferably fluid-tight accommodation of the connecting element or for indirect accommodation of the connecting element via a connection piece (adapter).
  • the microfluidic cartridge has at least one input opening for connection to the at least one connecting element and a channel structure that is fluidically connected to the input opening.
  • the microfluidic cartridge can also include one or more sample accesses for receiving a sample to be examined, with the channel structure then being designed to connect the input opening to the sample access.
  • the unit consisting of dosing head and connecting element and, if applicable, connecting piece is referred to herein as a “dosing system”, while the dosing system forms the (micro) fluidic system together with the microfluidic cartridge.
  • the connecting element is used for the fluidic connection of the dosing head to a carrier substrate, such as a microtiter plate, or to a microfluidic cartridge, depending on the application the dosing head is being operated.
  • the connecting element is preferably selected from the group consisting of a pipette tip, capillary, dosing needle, cannula, Luer connector, channel mouth with sealing element, nozzle and microfluidic head adapter.
  • the media are dispensed from the dosing head into a connected carrier substrate, such as a microtiter plate, or a microfluidic cartridge via the connecting element.
  • a connecting element between one or preferably several connection terminals and one or preferably several inputs of a microfluidic cartridge is referred to as a head adapter. Accordingly, it is specifically tailored for use with a specific microfluidic cartridge.
  • An elastomer seal or a molded elastic sealing element, for example in the form of a sealing lip, or simply a conical or flat sealing surface can be considered as the sealing element for the duct opening.
  • the microfluidic cartridge in turn has a base plate made of metal, non-ferrous metal, silicon, glass or ceramic and preferably made of a polymer material, in which the input opening, optionally a sample access and the channel structure are formed.
  • the microfluidic cartridge can be produced by means of embossing, injection molding or deep-drawing technology or by means of additive manufacturing processes (3D printing).
  • the channel structure can also be drilled in sections or incorporated into the substrate material by means of an eroding process.
  • multiple input openings of a microfluidic cartridge can be controlled fluidically with one dosing head.
  • This enables the cartridge to be operated with different liquid delivery directions. For example, a sample, a reagent or a reaction product can be moved back and forth in the channel structure if necessary, and thus again in an already used chamber or a used channel section are transported back.
  • the channel structure can be designed with less redundancy, and thus more compactly and inexpensively, even in the case of complex reaction sequences.
  • the output terminal is suitable for receiving such a connecting element, in particular in a fluid-tight manner, which can be changed after use. After changing the connecting element, the dosing head is immediately available for a new application.
  • the output terminal preferably has a sealing element.
  • the sealing element can be a sealing surface or a sealing lip or an elastomeric seal which, in the connected state, bears against a complementary sealing element of the connecting element.
  • the output terminal can include, for example, a truncated cone-shaped extension as a receptacle onto which a pipette tip with a complementary inner surface can be plugged directly in a fluid-tight manner.
  • the output terminal can have a bore or a conical countersink as a receptacle into which, for example, a cannula with a complementary outer surface can be inserted in a fluid-tight manner.
  • the output terminal can comprise a plurality of different receptacles for receiving under different connecting elements.
  • complementary sealing elements are provided between the output terminal and the connection piece on the one hand and between the connection piece and the connecting element on the other hand.
  • the cone of the attachment and/or the bore or countersinking on or in the output terminal and the respective complementary shapes of the connecting element are designed in such a way that the connecting element is fixed in a non-positive manner on the respective receptacle.
  • the output terminal or the connection piece can also additionally include a latching element which is provided with a complementary ren locking element on the connecting element of the shape acts together that the connecting element is held in a form-fitting manner on the dosing head in the connected state.
  • connection piece When using a connection piece, complementary fixing or locking elements are provided between the output terminal and the connection piece. In contrast to fixing elements, elements suitable for automatic release are referred to as locking elements. If the connecting piece is to remain permanently on the dosing head, fixing elements can therefore be considered. If it is to be changed with the connecting element, locking elements can be considered. Locking elements can also be used as a direct connection between the output terminal and the connecting element (i.e. without a connector).
  • the fluidic system can be characterized by a unified recording system, in which the output terminal and a plurality of connecting elements each have standardized complementary shapes, so that the dosing head can be equipped with a plurality of connecting elements
  • the microfluidic cartridge has no actively controlled movable element for controlling a fluid flow in the channel structure.
  • This functionality is completely outsourced to the dosing head, for example by the valve described above, so that the cartridge can be manufactured very inexpensively and operated without an operator device with complex mechanics.
  • the pump described above the sensor unit, the heating element, the cooling element, the element for generating a magnetic field, the element for generating an electric field, the element for coupling electromagnetic energy and the temperature sensor. All of these functional elements allow corresponding functionalities to be relocated from the microfluidic cartridge to the dosing head, so that only a few and advantageously no active elements are required in the microfluidic cartridge.
  • the dosing head in particular the output terminal, and/or the connecting element or, if present, the connection piece preferably has means for holding back an inflow of fluids from the microfluidic cartridge into the dosing head.
  • the means for holding back an inflow of fluids through the media outlets into the dosing head are preferably arranged in the area of the media outlets in the one or more output terminals. They are preferably formed by a filter, a membrane or a barrier.
  • a Teflon membrane (more precisely a membrane made of polytetrafluoroethylene, PTFE) is particularly preferably arranged in the area of the media outlets on or in the one or more output terminals.
  • a Teflon membrane protects the system from the ingress of liquids, particularly in the delivery terminals carrying air or gas. If the Teflon membrane is wetted from the outside, it fluidly seals the media outlet in that the pores are closed by the surface tension of the liquid and no medium can penetrate into the dosing head from the outside. In order to open the pores of the membrane again, a back pressure is required in the media outlet, so that a membrane that is closed as a result of wetting can be used again after it has been “blown free” and dried.
  • the membrane stays wet for a long time, it can be replaced.
  • the filters, membranes or barriers by thermal welding, gluing (material bond) or Pressing (positive and non-positive) connected to the one or more output terminals.
  • the output terminal has a sensor element for detecting the presence of a connecting element.
  • the sensor element can be formed, for example, by electrodes in the dosing head, for example adjacent to or in the area of the output terminal, which are guided to the surface, for example in the area of the sealing surface.
  • the connecting element is either made entirely of a conductive material or has a conductive contact section at least on the surface, for example in the area of the complementary sealing surface, which electronically connects the electrodes when the connecting element is plugged on.
  • the fluidic system particularly preferably comprises at least one connection piece, with the one or more output terminals each having a connection structure for receiving and a locking element for releasably fixing one of the connection pieces in each case, with the connection piece having a fluid channel, with the connection structure and the Can be plugged into one another on the connector in a plug-in direction and in the plugged-in state the fluid channel and the media outlet communicate fluidly, the locking element in the output terminal being arranged to be movable in a guide direction transverse to the plug-in direction between a locking position and a release position, the locking element in the locking position locks the connection piece in the plugged-in state and releases it in the release position, and the connection piece is set up to receive the connecting element directly.
  • the output terminal can simultaneously be set up to receive the connecting element directly, as described above, and to receive the connecting element indirectly via the connection piece described above by means of the connecting structure and locking element.
  • the one or more output terminals each have at least two fluidically separate media outlets and the connecting piece has at least two fluidically separate fluid channels, with each of the at least two fluid channels communicating fluidically with one of the at least two media outlets in the plugged-in state.
  • the output terminal preferably has a sensor element for detecting the presence of a connecting piece, as above, for the purpose of increased operational reliability.
  • the sensor element can also be formed, for example, by electrodes in the dosing head, for example adjacent to or in the area of the output terminal, which are guided to the surface, for example in the area of the cylinder bore.
  • the connection piece is either made entirely of a conductive material or has a conductive contact section at least on the surface, for example in the area of the floating cylinder, which electronically connects the electrodes when the connection piece is attached.
  • the output terminal and the locking element are particularly preferably set up for the automatic release of a connecting piece.
  • connection piece optionally has a functional element integrated into the fluid channel, in particular an actively controllable element, for manipulating and/or detecting the medium, a passive mixing structure, an activatable mixer, a flow device, a cooling device, a passive or controllable magnets, a temperature sensor, an electrode or a means for retaining an inflow of fluids from the microfluidic cartridge into the dosing head.
  • a functional element integrated into the fluid channel in particular an actively controllable element, for manipulating and/or detecting the medium, a passive mixing structure, an activatable mixer, a flow device, a cooling device, a passive or controllable magnets, a temperature sensor, an electrode or a means for retaining an inflow of fluids from the microfluidic cartridge into the dosing head.
  • connection piece for holding back an inflow of fluids from the microfluidic cartridge into the dosing head means that this means is assigned to the connection piece designed for single use and is disposed of with the connection piece after use. This further reduces the risk of contamination.
  • the output terminal and/or the connecting element can also have means for holding back an inflow of fluids through the media outlets into the dosing head. This would reduce the probability of entry of a fluid contaminated with the sample to be examined, for example, in every stage from the connecting element via the connecting piece to the dosing head.
  • both the connecting element and the connection piece are designed for single use, it is only decisive that the sample to be analyzed must never get from the microfluidic cartridge, which is also designed for single use, to the dosing head, whereas consumable media in the dosing head or in the Connection element could be premixed in a timely manner and then metered out.
  • the connecting element also optionally has an integrated functional element.
  • the integrated functional element is preferably selected from the group of mixed structure, permanent magnet, filter element and fragmentation element.
  • An integrated mixing structure can be used for a "late mixing" of the two media output from the at least two fluidically separate media outlets immediately before input into the carrier substrate or the microfluidic cartridge.
  • An integrated permanent magnet can be used for filtering magnetic particles and an integrated filter element for filtering in particular which are used by cells, nanoparticles, polymers, exosomes, liposomes, etc.
  • With an integrated fragmentation element RNA/DNA can be fragmented mechanically, with the help of ultrasound or by means of other strong shearing forces. Such methods are known as "shotgun sequencing" and “French press” per se.
  • the functionalization of the connecting element not only comes into consideration, but also in particular in the case of a head adapter.
  • this can be a passive mixing structure, an activatable mixer, a heating device, a cooling device, a passive or controllable magnet, a means for returning having an inflow of fluids from the microfluidic cartridge into the dosing head.
  • the microfluidic cartridge advantageously includes a storage volume connected to the channel structure, for example for reagents.
  • a storage volume connected to the channel structure, for example for reagents.
  • the at least one connecting element and the input opening preferably have coupling elements which engage in one another in a form-fitting manner for fluid-tight connection.
  • the input opening in the microfluidic cartridge preferably has a funnel-shaped centering opening. This is used for manual or automatic tical handling of the dosing head a process-reliable connection of the connecting element with the cartridge.
  • the microfluidic cartridge advantageously has a sample access for receiving a sample to be examined and a channel structure connecting the input opening to the sample access.
  • the microfluidic cartridge can be a microfluidic measuring chip.
  • the microfluidic measuring chip is particularly preferably set up for carrying out measurements of the emission and/or scattering of light by a fluid sample in an operator device, the measuring chip having a base plate made of a transparent polymer material and the channel structure being formed in the base plate and at least one measuring cell for receiving a fluid sample and fluid channels for the supply and removal of fluid to and from the measuring cell.
  • one or more mirror surfaces can be provided in the base plate outside the measuring cell, which are arranged in the base plate in such a way that light emitted and/or scattered by a fluid sample in the measuring cell is always reflected into the polymer material of the base plate and out of the measuring chip in the direction a light detector provided in the operator device.
  • a further aspect of the invention provides that at least one of the components dosing head, microfluidic cartridge, connecting element and connection piece is provided with a machine-readable code, in particular with an RFID tag, for automatic identification. This allows the handling of the components to be automated even further.
  • a distribution structure is preferably provided in which a fluid line connected to one of the media inlets branches into at least two line branches each connected to a media outlet for each output terminal.
  • a fluid line “connected” to a media access or a fluid line or line branch connected to a media outlet also includes indirectly connected fluid lines or line branches with interposed functional elements or other fluidic structures and temporarily separable, for example by means of a valve connected fluid lines or line branches.
  • the distributor structure comprises at least one single branch, at which the branching fluid line is divided into two line branches.
  • the dosing head has at least three output terminals and a distributor structure with a multiple branch, with a fluid line connected to one of the at least two media inlets in the multiple branch at least three line branches, each connected to a media outlet per output terminal, branched, with the multiple branching having a distribution chamber with a longitudinal direction along which the distribution chamber tapers downstream stepwise or continuously from a largest cross-section to a smallest cross-section, with the media access connected Fluid line in the area of the largest cross-section opens into the distribution chamber and the at least three each with a media outlet per output branch off terminally connected line branches in the longitudinal direction one behind the other with un ferent cross sections from the distribution chamber.
  • the distribution chamber is preferably designed as a stepped bore. This can have manufacturing advantages.
  • the distribution chamber can also be a wedge-shaped or stepped chamber with a rectangular cross-section.
  • FIG. 1 shows a first exemplary embodiment of a fluidic system in a perspective view
  • FIG. 2 shows the dosing head of the first exemplary embodiment of the fluidic system from the rear
  • FIG. 3 shows the first exemplary embodiment of the fluidic system in a side view
  • FIG. 4A shows a sectional illustration for demonstrating the coupling of a pipette tip to the cartridge
  • FIG. 4B shows a sectional representation for demonstrating an alternative coupling of a pipette tip to the cartridge
  • Figure 5 is an enlarged side sectional view of one embodiment of a dispensing terminal
  • Figure 6 is an enlarged view of a connector compatible with the output terminal of Figure 5;
  • FIG. 7 shows a second exemplary embodiment of a dosing head with integrated valves in a perspective representation
  • FIG. 8 shows a detailed view of the valve in the second exemplary embodiment of the dosing head
  • FIG. 9 shows a third exemplary embodiment of a dosing head with an integrated pump in a perspective representation
  • FIG. 10 shows a fourth exemplary embodiment of a dosing head with integrated valves in a perspective representation
  • Figure 11 is an enlarged view of an alternative fitting
  • FIG. 12 shows a perspective view of a fifth exemplary embodiment of a dosing head with an integrated measuring section.
  • the dosing head 110 has a substrate 111 in which fluidic structures are formed.
  • the fluid structures in the dosing head 110 include a media access 112 and four output terminals 114 each have a media outlet 118 for dispensing the media and the media access 112 with the output terminals 114 connecting fluid lines 116, 114.
  • the fluidic structure includes a distribution structure in which the media connected to the media access 112 Fluid line 116 branched into four outlets 118 connected to line branches 120, each with a media.
  • the distributor structure has a quadruple branch 122 with a distributor chamber 123 in the form of a stepped bore with a longitudinal direction, along which the distributor chamber 123 tapers downstream in a stepped manner from a largest cross section to a smallest cross section.
  • the fluid lines 116 connected to the media access 112 open into the distribution chamber 123 in the region of the largest cross section.
  • An actively controllable element 130 for manipulating the medium in the form of a valve 131 is switched on in each case in the line branches 120 .
  • manipulation means selectively interrupting or connecting the four line branches 120 so that the media output at the four output terminals 114 can be controlled individually. It is therefore an example of a dosing head with fluid lines 116 that provide at least two alternative or parallel connections between the media inlet 112 and the media outlets 118 of the four output terminals 114, with the actively controlled element at least one valve 131 for selecting none, one or more of connections is.
  • the fluidic system 100 includes a microfluidic cartridge 132 and four connecting elements 140 for the fluidic connection of the dosing head 110 to the microfluidic cartridge 132.
  • the output terminals 114 are designed for direct recording of the connection.
  • formation elements 140 set up.
  • Four pipette tips 142 are shown as connecting elements 140 by way of example.
  • the connecting element 140 can also be a capillary, dosing needle, cannula, Luer connector, channel opening with a sealing element, in particular a sealing ring, nozzle or a complex microfluidic head adapter with a plurality of identical and/or different connections.
  • the microfluidic cartridge 132 has four input openings 133 for connection to one of the connecting elements 140 and one channel structure 134 that is fluidically connected to each of the input openings 133 .
  • the connecting elements 140 and the input openings 133 have coupling elements which engage in one another in a form-fitting manner in pairs for fluid-tight connection.
  • these are the conical outer lateral surface 143 of the pipette tip 142 on the one hand and a complementary conical inner lateral surface of the input opening 133, see FIG. 4A.
  • the microfluidic cartridge has a funnel-shaped centering opening 135 above the input openings 133 .
  • the centering opening 135 is formed in a bushing 136 placed on the microfluidic cartridge 132, is itself conical and has a larger opening angle than the cone of the input opening 133. This means that there is no form fit with the pipette tip 142 at this point.
  • the centering opening 135 is used for manual or automatic handling of the dosing head 110 solely as an insertion aid for a process-reliable connection of the connecting element 140 to the cartridge 132.
  • FIG. 4B An alternative implementation of the funnel-shaped centering opening 135 over the input openings 133 is shown in FIG. 4B.
  • the cartridge has a receptacle 137 for a standard luer connection.
  • the receptacle is either integrally formed or attached to the surface of the cartridge by joining technology (gluing, friction welding, etc.).
  • a Luer connector 138 is inserted into the receptacle 137, on the inside of which the centering opening 135 is formed concentrically to the outer circumference.
  • FIG. 5 shows an embodiment of an output terminal 514 in a side section or from below.
  • the output terminal 514 is set up for the indirect, fluid-tight accommodation of a connection piece 650 according to FIG. 6, which serves as an adapter between the output terminal 514 and a connection element (not shown here).
  • the output terminal 514 and the connection piece 650 are designed so that they can be ejected automatically or manually. In this case it is provided that the connection piece 650 is changed together with the connecting element after use.
  • the output terminal 514 has a connection structure 530 for receiving and a locking element (not shown) for releasably fixing the connector 650 on.
  • the connection structure 530 is formed by a cylinder bore 531 with a coaxial centering pin 532 between which an annular gap 533 is formed.
  • the connecting piece 650 has a complementary connecting structure 654 with an extension in the form of a floating cylinder 655 which can be inserted in an insertion direction 656 into the annular gap 533 with a positive fit.
  • the centering pin 532 has a centering cone 534 for easier insertion of the connecting piece 650 .
  • the locking element is movably arranged in the output terminal 514 in a guide direction transverse to the insertion direction between a locking position and a release position. Managers serve as leaders näle 536. In the locking position, the locking element engages in corresponding guide grooves 658 in the outer wall of the hollow cylinder 653, as a result of which the locking element locks the connecting piece 650 in the inserted state.
  • the output terminal 514 has two fluidly separate media outlets 518, 519, which are located one behind the other perpendicular to the plane of representation in FIG.
  • the connection piece 650 has two corresponding fluid channels 652, 653, with each fluid channel 652, 653 of the connection piece 650 communicating fluidly with one of the media outlets 518, 519 of the output terminal 514 in the inserted state.
  • the output terminal 514 has a recess 538 on its underside for receiving a sealing element in the form of an oval elastomer disc (not shown) with two openings for the media outlets 518, 519.
  • the sealing element forms an axial seal with a sealing surface 660 on the bottom of the hollow cylinder 655 interacts.
  • the connector 650 in turn serves as an adapter between the output terminal 514 and a connector. It has different stepped external cross-sections 662, 663 connecting elements for receiving different Ver.
  • the connection piece 650 can therefore be referred to as a universal adapter.
  • Complementary conical sealing surfaces 664, 665 serve as a sealing element between the connecting piece 650 and the connecting element.
  • the cone of the sealing surfaces of the connecting piece 650 and the connecting element is designed in such a way that the connecting element is non-positively fixed on or in the respective receptacle.
  • each outer cross-section is also assigned a locking element in the form of an annular groove 666, 667, which interacts with a complementary locking element in the form of an inner annular bead on the connecting element of the shape that Connecting element in the connected state is held in a form-fitting manner on the connection piece 650.
  • the output terminal also has two electrodes 539, which are arranged one behind the other perpendicularly to the plane of representation.
  • the electrodes 539 serve as a sensor element for detecting the presence of the connecting piece 650.
  • the electrodes 539 are guided to the inner surface in the area of the cylinder bore 531, more precisely in a shoulder at its mouth.
  • the connecting piece 650 has a conductive contact section 668 on the outer surface in the region of the hollow cylinder 655, more precisely on an annular shoulder, which electrically connects the electrodes 539 when the connecting piece 650 is plugged on.
  • the connection can be read out as a presence signal by a controller of the dosing head 110 .
  • this can also be arranged, for example, on the upward-pointing end face 661 of the connecting piece 650, with the electrodes 539 then correspondingly being routed outwards at the base of the cylinder bore 531.
  • FIGS. 7 and 8 show a second embodiment of the dosing head 710.
  • the dosing head 710 has a substrate 711 in which fluidic structures are formed.
  • the fluid structures in the dosing head 710 include a media access 712 for receiving a medium, four output terminals 714 for outputting the media and the fluid lines 716 connecting the media accesses 712 to the output terminals 714.
  • Each of the output terminals 714 has a media output 718.
  • the fluidic structure includes a distributor structure in which the fluid line 716 connected to the media access 712 branches into four line branches 720, each connected to a media outlet 718.
  • the distribution structure this time comprises three single branches 722, at which the branching fluid line 716 splits into two line branches 720 in each case.
  • the three single branches 722 are arranged in a cascade-like manner in two rows, so that the number of line displays 720 doubles in each level.
  • an actively controllable element 730 for manipulating the medium in the form of a valve 731 is switched on.
  • manipulation means selectively interrupting or connecting the four line branches 720 so that the media output at the four output terminals can be controlled individually.
  • a tappet valve arrangement 745 is provided here as the valve 731, which comprises a tappet 746 that can be actuated from the outside and is guided in the substrate 711 in such a way that when it is actuated it presses on a membrane 747 that forms a wall section of the respective line branches 720 Membrane deflects elastically and presses against the opposite rigid wall and the line branch 720 closes in this way.
  • FIG. 9 shows a third embodiment of the dosing head 910, which again has a substrate 911 in which fluidic structures in the form of a media access 912, four output terminals 914 and the media accesses 912 with the output terminals 914 connecting fluid lines 916 are formed.
  • the output terminals 914 are again shown with the connecting elements 940, namely pipette tips 942, connected.
  • a distributor structure with three single branches 922 is provided for the purpose of distributing the medium to the four output terminals 914, in which the fluid line 916 connected to the medium access 912 branches into four line branches 920, each connected to a medium outlet 918 .
  • the actively controllable element 930 is a pump 931, in this case a rotary vane pump, for example, for changing the delivery quantity and/or the delivery pressure of the medium in the fluid lines 916 or the line branches 920.
  • FIG. 10 shows a metering head 1010.
  • the metering head 1010 has a substrate 1011 in which fluidic structures are formed.
  • the fluid structures in the dosing head 1010 include two media accesses 1012, 1013 for receiving two media, four output terminals 1014 for outputting the media and the media accesses 1012, 1013 with the output terminals 1014 connecting fluid lines 1016, 1017.
  • Each of the output terminals 1014 has two fluidly separate media outlets 1018, 1019.
  • Both media inlets 1012, 1013 are each connected to a media outlet 1018, 1019 for each outlet terminal 1014 by means of a fluidically insulated fluid line 1016, 1017.
  • Isolated means that both fluid lines 1016, 1017 each form a direct line between the media inputs 1012, 1013 and the media outputs 1018, 1019 without the fluids coming into contact with one another.
  • This embodiment of the dosing head 1010 is used, among other things, to distribute two media to the four media outlets 1018 of the four output terminals 1014.
  • the insulated fluid lines 1016, 1017 can, for example, be used exclusively to supply a transport medium (e.g. air) and a reagent medium supplied via the second media access 1013.
  • a distributor structure is provided in which the fluid lines 1016 connected to media inlets 1012 each branch into four line branches 1020 each connected to a media outlet 1018 .
  • the distributor structure comprises three single branchings 1022 for each fluid line 1016, 1017, at which the branching fluid lines 1016, 1017 are each divided into two line branches 1020.
  • the three simple branches 1022 are each arranged in a cascade-like manner in two rows, so that the number of line displays 1020 doubles in each level.
  • the single branches 1022 and the fluid lines 1016, 1017 are located in sections between the media accesses 1012, 1013 and the output terminals 1014 in the same level and jump back into different levels only immediately before the media outputs 1018, 1019. This can be advantageous when shaping the channel structures that form the fluid line sections lying in a common plane near the surface.
  • connecting pieces 1050 serve as adapters between the output terminals 1014 of the dosing head 1010 and a connecting element 1040 (not shown here).
  • the connecting pieces are connected to the dosing head 1010 so that they can be ejected automatically or manually and, with the exception of missing contact sections, have the shape of the connecting pieces described in connection with FIG.
  • Eight valves 1031 are provided as actively controllable elements 1030, more precisely this time membrane valves with valve tappets made of either shape-memory alloys, electro-active polymers, piezo or other materials, which can be deflected by influencing in order to actuate the membrane valves.
  • the valves are switched on in the eight branched line sections 1020 immediately before the return to the levels of the media outlets 1018, 1019.
  • the dosing head 1110 according to FIG. 11 differs from the previous example in that instead of the distributor structure with three single branches for each fluid line 1116, 1117, a distributor structure with a quadruple branch 1122 for each fluid line 1116, 1117 is molded into the substrate 1111.
  • the quadruple branches 1122 each have a distribution chamber 1123 as described in connection with FIG.
  • the distribution chambers 1123 taper along their longitudinal direction downstream in a stepped manner from a largest cross-section to a smallest cross-section.
  • the fluid lines 1116, 1117 connected to the media inlets 1112, 1113 open into the distribution chambers 1123 in the area of the respective largest cross section.
  • the distribution chambers 1123 are each performed as a stepped bore.
  • a second difference is that the connecting pieces 1150 are permanently fixed to the dosing head 1110 by means of screws, so that they can be detached non-destructively. Corresponding screw holes are located in the dosing head 1110 associated with each output terminal 1114 . In this case, it is therefore provided that the connection piece 1150 remains permanently on the dosing head 1110 and should not be exchanged with the connecting element.
  • the third difference is that eight electrodes 1131 are provided as actively controllable elements 1130 for liquid measurement, for example for determining the presence of liquid in general, determining the position of the liquid or indirectly determining the quantity of the liquid passing through.
  • a sensor unit consisting of 2 electrodes is provided for each channel, by means of which the beginning and the end of a volume of liquid can be detected.
  • an electrode arrangement with a transmitting electrode, a receiving electrode and a first shielding electrode can also be provided, which is arranged coplanar on one plane and parallel to the fluid line 1116, 1117 and above or below adjacent to the fluid line 1116, 1117 are positionable, wherein the transmitting electrode and the receiving electrode are directly capacitively coupled by each having an adjacent arranged Have an edge with an intermediate dielectric, wherein preferably no shielding is provided between the transmitting electrode and the receiving electrode.
  • the connecting piece 1250 shown in FIG. 12 has two initially fluidically separate fluid channels 1252, 1253, with each fluid channel 1252, 1253 of the connecting piece 1250 communicating fluidly with one of two media outlets of an output terminal (not shown) in the inserted state.
  • connection structure 1254 the hollow cylinder 1255, the guide grooves 1258, the flinter cut 1259, the sealing surface 1260, the upward-pointing end face 1261, the stepped external cross sections 1262, 1263, the conical sealing surfaces 1264, 1265 and the annular grooves 1266, 1267 are of identical design to the connecting piece 650. It differs in that it has a mixing structure 1268 as an integrated functional element in its lower section downstream following the fluid channels 1252, 1253.
  • the mixing structure 1268 is designed as a so-called Kenics mixer. It also differs in that it has a temperature sensor 1269 as a second integrated functional element adjacent to the fluid channels 1252, 1253 and in parts to the mixing structure 1268.
  • the contacts of the temperature sensor 1269 are routed outwards instead of the contact section 668 on the outer surface in the area of the hollow cylinder, more precisely on the ring-shaped projection, so that the same two electrodes 539 of the output terminal 514 from Figure 5 Controlling the temperature sensor can be used.
  • the dosing head according to the invention can be used as a single or multi-channel pipette.
  • the application is not limited to liquid transfer with pipette tips, but the dosing head can also be used with other tools such as capillaries, dosing needles, cannulas, Luer connectors, channel openings be equipped with a sealing element, nozzle or a (complex) microfluidic head adapter.
  • the dosing head can be operated manually but also automatically, for example in line, space portal or robot or cobot systems.
  • the dosing head is controlled, for example, via syringe pumps that are filled with air or liquid.
  • microfluidic dosing system as a pipette and, on the other hand, to convey fluids via the dosing system.
  • microfluidic dosing system as an actuator for microfluidic cartridges by applying individual pressures to the various output terminals.
  • the dosing head can be used as a single pipette mount with multiple microfluidic passages for different media (gases, e.g. air, and/or liquids, e.g. washing buffer).
  • gases e.g. air
  • liquids e.g. washing buffer
  • CTCs circulating tumor cells
  • CTC clusters are to be expected;
  • An enrichment of complex cell clusters, eg CTC clusters, can thus also be made possible
  • the beads After detachment, which is also the washing step, the beads (with CTC clusters) are magnetically attracted to the pipette again and the washing buffer is drained.
  • the wash buffers are dispensed into a sample tube, which also reduces the use of reaction tubes.
  • a particularly relevant advantage is the prevented loss of beads in the reaction vessels, since the beads are not drained into the reaction vessels. This results in a reduced loss of CTCs or CTC clusters.
  • the single pipette holder makes it possible to connect the reservoir with washing buffer directly without a hose, e.g. in the form of a cartridge, and can therefore either be exchanged more cheaply if required or simply rather be cleaned and thus prevents contamination of the wash buffer with microorganisms.
  • the dosing head can be used as a multi-pipette holder in connection with a micro-fluidic channel system.
  • the fluidic distribution and functionalization of the channels is very variable. The advantages are:
  • control is more robust than, for example, a hose control, which also makes installation easier.
  • Immunoprecipitation and a subsequent ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
  • Immunoprecipitation is a time-consuming process, which is partly due to the large number of washing steps required. The same applies to performing an ELISA. This procedure is carried out manually in most laboratories and thus ties up workers. Fully automated processes are usually carried out on a large scale with the King Fisher system, which enables precipitation of up to 96 samples (including controls). However, this large number of samples is only necessary for scientific examinations. In everyday clinical practice, the system is disproportionate, since a smaller number (e.g. no more than 8 patients) per day can be assumed in a clinic.
  • the advantage of multiple pipette recording in the case of the detection of Aß peptides is the possibility to implement an automated ELISA on a microfluidic cartridge after enrichment and without manual transfer.
  • the multi-channel pipette serves as a sample dispenser and at the same time as an actuator for the cartridge.
  • the sample is fluidically transported in the cartridge.
  • a simplified detection system can be used in the microfluidic cartridge, which does not have to have any pump systems of its own. Pumping is made possible by the pump connected to the multi-channel pipette holder, as this allows "over-pipetting".
  • the distribution of the air through the microfluidic channels has the advantage over individual hose connections that at most one hose connection has to be installed in the systems.
  • pump systems for example in the form of micropumps
  • the option of using a hose distributor also has disadvantages compared to the microfluidic dosing system, since the hose connections are less robust and more complex to handle.
  • the system can be equipped with further advantages compared to hose connections.
  • wash buffer can be transferred directly into the cartridge without the pipettes having to be "disconnected” from the cartridge.
  • the "microfluidic recording system” thus enables automated immunoprecipitation and a subsequent ELISA on the microfluidic cartridge.
  • the advantage of the metering system according to the invention is the simplicity of the underlying design through the use of high-precision components manufactured by conventional methods or methods suitable for mass production, similar to the known lab-on-a-chip.
  • the flexibility i.e. the adaptability to one or more applications and the combination of different liquid transfer systems (e.g. pipette tip sizes) with a dosing head is also possible with the invention. In automated systems in particular, this makes it possible, for example, to change pipette tips quickly.
  • the use of the dosing system for the actuators simplifies the control of complex fluidic structures on a microfluidic cartridge and replaces pumps and valves as well as a complex additional external control with an operator device.
  • cannulas or dosing needles etc. can also be used.
  • the variably equipped microfluidic dosing system can be used for liquid transfer, for pumping with negative and positive pressure, a direct connection of the dosing head with the microfluidic cartridge (without pipettes or other connectors), the possibility of simplifying the microfluidic cartridge and converting it into a microfluidic Structure of processes to be transferred and greater flexibility in the order of reagent addition, the transfer of different volumes, even at different times, without removing the pipette from the cartridge. Safe return of the volumes in the pipette tips of the dosing system, recurring removal and addition of reagents from the connected microfluidic recording system (titre plate, cartridge). It is also possible to drop and drain the same into a collecting pan or a vessel.
  • Distribution chamber actively controllable element

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Dosierkopf (110, 710, 910, 1010,1110) zur Aufnahme und Dosierung wenigstens eines Mediums, welcher einen oder mehrere Medienzugänge (112, 712, 912, 1012, 1112), wenigstens zwei Ausgabeterminals (114, 514, 714, 914, 1014, 1114) mit jeweils mindestens einem Medienausgang (118, 518, 718, 9,18, 1018, 1019, 1118, 1119) und den einen oder die mehreren Medienzugänge (112, 712, 912, 1012, 1112) mit dem mindestens einen Medienausgang (118, 518, 718, 9,18, 1018, 1019, 1118, 1119) der wenigstens zwei Ausgabeterminals (114, 514, 714, 914, 1014, 1114) verbindende Fluidleitungen (116, 120) aufweist. In wenigstens einer der Fluidleitungen (116, 716, 916, 1016, 1017, 1116, 1117) ist ein aktiv ansteuerbares Element (130, 730, 930, 1030, 1130) zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums in den Fluidleitungen (116, 716, 916, 1016, 1017, 1116, 1117) eingeschaltet. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Fluidiksystem mit einem solchen Dosierkopf (110, 710, 910, 1010,1110), einer mikrofluidischen Kartusche und wenigstens einem Verbindungselement zur fluidischen Verbindung des Dosierkopfes (110, 710, 910, 1010,1110) mit der mikrofluidischen Kartusche. Das Ausgabeterminal (114, 514, 714, 914, 1014, 1114) ist zur mittelbaren oder unmittelbaren Aufnahme des Verbindungselements (140) eingerichtet. Die mikrofluidische Kartusche weist wenigstens eine Eingabeöffnung zur Konnektierung mit dem wenigstens einen Verbindungselement (140), und eine mit der Eingabeöffnung (133) in fluidischer Verbindung stehende Kanalstruktur (134) auf.

Description

Dosierkopf und Fluidiksystem zur Aufnahme und Dosierung wenigstens eines Mediums
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen Dosierkopf zur Aufnahme und Dosierung wenigstens eines Mediums, insbesondere für mikrofluidische Anwendungen, mit einem oder mehreren Medienzugängen, wenigstens zwei Ausgabeterminals mit jeweils mindestens einem Medienausgang und den einen oder die mehreren Medien zugänge mit dem mindestens einen Medienausgang der wenigstens zwei Aus gabeterminals verbindende Fluidleitungen.
Die Erfindung ist sowohl in das Gebiet der Pipettierköpfe als auch in das Gebiet der fluidischen Lab-on-a-Chip-Systeme einzuordnen. Stand der Technik auf diesen Gebieten ist beispielsweise in den Dokumenten US 2010/0187452 A1 , DE 102 04414 A1 , DE 102008 042 071 A1, US 2018/0372598 A1 , DE 102020 201 143 A1, DE 10 2007 018 752 A1, WO 2017/124104, US 2013/0202453 A1, EP 3501 655 A1 oder US 2018/0353958 A1 zu finden.
Es sind Pipetten und Mehrkanalpipetten bekannt, die nach dem Hubkolbenprin zip arbeiten. Hiermit assoziierte Probleme sind, dass der Einsatz solcher Pipet ten auf vorgegebene Volumina beschränkt ist, so dass verschiedene Pipettenty pen für verschiedene Volumina verwendet werden müssen, wobei diese wiede rum verschiedene Größen an Pipettenspitzen aufnehmen. Anders gesagt ge nügt für das exakte Pipettieren von Flüssigkeiten mit verschiedenen Volumina nicht nur eine einzige Mehrkanalpipette bzw. einen einzigen Mehrkanalpipetten kopf. Dies macht das Verwenden dieser Pipettentypen insbesondere Mehrka nalpipetten in automatisierten Pipettiersystemen aufwendig. Diese Hubkolbenpi petten sind zudem auf ein bestimmtes Druckniveau fixiert, der Druck kann also nicht variiert werden. Dosierköpfe der eingangs genannten Art lösen diese Probleme. Beispielhaft wird auf die Offenlegungsschrift DE 10 2020 201 143 A1 verwiesen. Beschrie ben ist darin eine Dosiervorrichtung mit einem Dosierkanalsystem, das sich zwischen einer Fluid-Einspeiseöffnung und einer Mehrzahl von Fluid- Ausgabeöffnungen erstreckt. Das zu dosierende Fluid wird über die Fluid- Einspeiseöffnung eingespeist und kann über die Fluid-Ausgabeöffnungen in dosierter Weise wieder ausgegeben werden. Es wurde auch als prinzipiell mög lich erkannt, das Dosierkanalsystem mit mehreren Fluid-Einspeiseöffnungen auszustatten, um eine gleichzeitige mehrfache Einspeisung des zu dosierenden Fluides oder unterschiedlicher Fluide zu ermöglichen, die innerhalb des Dosier kanalsystems gemischt werden können. Auf diese Weise wird die dosierte Aus gabe eines Fluides in Trägersubstrate, beispielsweise in sogenannte Mikrotiter platten, auf teilweise automatisierte und effiziente Weise ermöglicht.
Weder die bekannten Dosierköpfe noch die zuvor beschriebenen Pipetten und Mehrkanalpipetten erlauben beispielsweise das Flantieren mit unterschiedlichen Flüssigkeiten oder das Ablassen von unterschiedlichen Flüssigkeiten in einzel nen Kanälen zu unterschiedlichen Zeiten. Die bekannten Dosier- oder Pipetten systeme sind daher für einen universellen Einsatz nur eingeschränkt tauglich.
Anders als bei der Ausgabe von Fluiden in Mikrotiterplatten wird die Fluidik bei der Ansteuerung von mikrofluidischen Lab-on-Chip-Systemen überwiegend über mindestens eine in einem Betreibergerät verbaute Spritzenpumpe oder ähnli ches betrieben. Fluidische Schnittstellen zum Anschluss eines mikrofluidischen Chips, hierin auch unter dem allgemeineren Begriff „mikrofluidische Kartusche“ subsummiert, sind meistens fest in dem Betreibergerät verbaut. Für die zuver lässige Verbindung des Betreibergeräts mit der mikrofluidischen Kartusche sind beispielsweise Positionsstifte und ein Mechanismus zum Positionieren des Chips und Abdichten der Schnittstelle notwendig. Viele Chipsysteme besitzen eine komplexe Infrastruktur zum Aufteilen von Proben oder Reagenzien, sowie Mischstrukturen und sonstige funktionelle Struktureinheiten (u.a. Ventile). Die fluidischen Schnittstellen und der Chipaufbau sind daher komplex. Abzuarbei tende Prozessabläufe bei aufwendigen Protokollen sind komplex und fehleran fällig, z.T. auch nicht umsetzbar, insbesondere, wenn von großen Probenvolu mina ausgegangen werden muss, die nachfolgend im System zu kleinen Analyt- volumina prozessiert werden. Die Fertigung ist zeitaufwendig und kostspielig. Insbesondere die automatisierte Bestückung des Chipsystems mit Reagenzien stellt sich als schwierig dar. Zudem sind die Betreibergeräte und Chipsysteme starr in ihrer Anwendung, da Sie jeweils für feste, d.h. immer wiederkehrende Abläufe konzipiert sind. Es mangelt insofern an Flexibilität.
Für den Einsatz als Aktor in automatisierten Systemen eignen sich die beschrie benen Flubkolbenpipetten nicht. Gerade beim Einsatz und der Steuerung von mikrofluidischen Systemen sind neben der Pipettiereinheit immer eine Kombina tion von Pumpe, Ventil und ggf. weitere Komponenten notwendig. Dies macht die Umsetzung von Komplettsystemen komplex. Darüber hinaus wird das Über führen der Flüssigkeiten / Analyten manuell durchgeführt, um eine Analyse auf mikrofluidischen Kartuschen zu ermöglichen. Die Zuführung ohne Luftblasen wird durch ein chipinternes Medienreservoir (Auffangtrichter) und die anschlie ßende Weiterleitung im Chipsystem via Druck- und Ventilsteuerung und/oder mittels Kapillarkräften realisiert. Auch das Aufziehen der Volumina in eine Sprit ze und anschließendes Einspritzen und Bewegen im Chipsystem ist möglich. Das Vorlagern von flüssigen Reagenzien, Waschlösungen, Beads, Partikel, Antikörper und weiteren Assay relevanten Flüssigkeiten wird auf dem Chip durch sogenannte Blister oder ähnliches umgesetzt, was das Chipsystem bei der Herstellung sehr teuer werden lässt. Um diese Problematik zu umgehen, werden die benötigten Flüssigkeiten im Betreibergerät vorgelagert. Die Aktuie- rung durch einzelne Flüssigkeitskreisläufe, die durch jeweilige Pumpen gesteu- ert werden müssen, lässt die Herstellungskosten und den Herstellungsaufwand steigen.
Diese und zahlreiche weitere Probleme werden durch die Erfindung gelöst, die deshalb in einem erheblich erweiterten Aufgabengebiet einsetzbar ist. Die Auf gabe ist demgemäß einen hochgradig automatisierbaren Dosierkopf für ein breites Anwendungsspektrum bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gemäß einem Aspekt der Erfindung gelöst durch einen Do sierkopf der eingangs genannten Art, der dadurch weitergebildet ist, dass in wenigstens einer der Fluidleitungen ein aktiv ansteuerbares Element zum Mani pulieren und/oder Detektieren des Mediums in den Fluidleitungen eingeschaltet ist.
Dies schafft die Grundlage für eine universelle Einsatzmöglichkeit des Dosier kopfes und insbesondere dafür, Funktionalitäten für wiederkehrende Vorgänge in mikrofluidischen Lab-on-Chip-Systemen aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf oder die Schnittstelle zwischen Dosierkopf und die mikroflui dischen Kartusche zu verlagern. Dadurch, dass in wenigstens einer der Fluidlei tungen des Dosierkopfes ein aktiv ansteuerbares Element zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums in den Fluidleitungen eingeschaltet ist, kann die entsprechende Funktionalität auf der mikrofluidischen Kartusche entfallen.
Der erfindungsgemäße Dosierkopf kann ferner auch weiterhin als Ein- oder Mehrkanal Pipette verwendet werden, die Anwendung ist aber nicht auf den Flüssigkeitstransfer mit Pipettenspitzen beschränkt. Vielmehr kann der Dosier kopf auch mit anderen anschließbaren Hilfsmitten, nachfolgend als „Verbin dungselement“ bezeichnet, (Kapillare, Dosiernadeln, Kanülen, oder allgemein mikrofluidischer Kopfadapter) oder durch mehrere Medienausgänge pro Ausga beterminal zur Durchführung von Verfahrensschritten innerhalb einer mit ent- sprechenden Funktionselementen ausgestatteten Pipettenspitze betrieben werden. Dies kann manuell aber auch insbesondere automatisiert stattfinden.
Die verschiedenen Medien können Reagenzien oder auch Transportmedien, wie Luft, oder Spülmedien sein. Funktional betrachtet kann also eins der Medien als Aktuator genutzt werden und das oder die anderen können Verbrauchsmedien sein. Unabhängig von der Medienfunktion und dem Aggregatszustand werden hierin für die Förderung der Medien durch die Fluidikstruktur vereinheitlichend die Begriffe Dosieren, Verteilen, Bewegen, Transportieren oder eben Fördern verwendet.
Vorbereitende Arbeiten außerhalb der mikrofluidischen Kartusche können im erfindungsgemäßen Dosierkopf in Einheiten zwischen 1-10.000pL ausgeführt werden. Mit dem gleichen Dosierkopf können dann Volumina auf der mikrofluidi schen Kartusche in sehr viel kleineren Volumina von typischerweise 10-500pL prozessiert werden. Die pro Prozessschritt zu bewegenden Volumina liegen daher vorzugsweise im Bereich kleiner 10 ml, bei Betrieb einer mikrofluidischen Kartusche vorzugsweise kleiner oder gleich 1 ml, und größer oder gleich 1 pl. Im erfindungsgemäßen Dosierkopf sind die kleinsten Strukturgrößen der Fluidstruk tur quer zur Strömungsrichtung kleiner als 5 mm, vorzugsweise kleiner 2 mm, besonders bevorzugt kleiner als 1 mm.
Medienzugänge, Medienausgänge und Fluidleitungen stehen mit den Medien in Kontakt und werden hierin neben weiteren medienführenden Elementen unter dem Begriff Fluidikstruktur zusammengefasst. Als Ausgabeterminal wird die funktionale Einheit um die Medienausgänge bezeichnet. Dem Ausgabeterminal ist jeweils ein Verbindungselement, beispielsweise in Form einer Pipettenspitze, zugeordnet, über das die Medien aus dem Dosierkopf in ein konnektiertes Trä gersubstrat oder eine mikrofluidische Kartusche ausgegeben werden. Das Aus gabeterminal ist demnach zur unmittelbaren, vorzugsweise fluiddichten Auf- nähme eines Verbindungselements oder zur mittelbaren Aufnahme eines Ver bindungselements über ein Anschlussstück (Adapter) eingerichtet.
Der Dosierkopf weist ein Substrat, beispielsweise aus einem Polymermaterial, Metall, Nichteisenmetall, Silizium, Glas oder Keramik auf, in dem die Fluidlei tungen als Kanäle ausgebildet sind. Die Ausgabeterminals sind an das Substrat vorzugsweise einstückig angeformt. Beispielsweise kann der Dosierkopf mittels Prägen, Spritzguss- oder Tiefziehtechnik oder mittels additiver Fertigungsver fahren (3D-Druck) hergestellt werden. Wahlweise können die Fluidikstrukturen auch abschnittsweise gebohrt oder mittels Erodierverfahren in das Substratma terial eingearbeitet sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung weist der Dosierkopf zur Aufnahme und Dosierung wenigstens zweier Medien wenigstens zwei fluidisch getrennten Medienzugänge und das eine oder die mehreren Ausgabeterminals jeweils wenigstens zwei fluidisch getrennte Medienausgänge auf.
Vorzugsweise können die Fluidleitungen eine Mischstrecke zur Vereinigung wenigstens zweier Medien zu einer Mischung umfassen. Dies ermöglicht es beispielsweise verschiedene Reagenzien unmittelbar vor der Reaktion automa tisiert vorzumischen, bevor sie in einem Trägersubstrat oder einer mikrofluidi- schen Kartusche mit einem Analyten (Probe) zusammengeführt werden. Der Dosierkopf kommt so nicht mit dem Probenmaterial in Berührung und bleibt kontaminationsfrei. Etwaige Reste von Reagenzien können durch Spülung beseitigt werden. Gleichzeitig wird eine wiederkehrende Funktionalität auf den Dosierkopf ausgelagert, was den Aufbau der mikrofluidischen Kartusche verein facht.
Bevorzugt stellen die Fluidleitungen wenigstens zwei alternative oder parallele Verbindungen zwischen dem Medienzugang oder den Medienzugängen und dem mindestens einen Medienausgang der wenigstens zwei Ausgabeterminals bereit, wobei das aktiv angesteuerte Element ein Ventil zur Auswahl keiner, einer oder mehrerer der Verbindungen ist.
Bei dem Ventil kann es sich beispielsweise um ein Membranventil, Drehventil, Schiebeventil, Piezoventil oder ein schnellschaltendes (Magnet-)Ventil handeln.
Wenn hierin von einer mit einem Medienzugang „verbundenen“ Fluidleitung oder von einer mit einem Medienausgang verbundenen Fluidleitung oder Leitungs zweig die Rede ist, dann schließt das grundsätzlich auch mittelbar verbundene Fluidleitungen oder Leitungszweige mit zwischengeschalteten Funktionselemen ten oder anderweitigen Fluidikstrukturen und temporär, beispielsweise mittels Ventil, trennbar verbundene Fluidleitungen oder Leitungszweige ein.
Das aktiv ansteuerbare Element ist vorzugsweise ein Ventil, wobei das Substrat eine Dichtfläche aufweist, wobei das Ventil einen relativ zu dem Substrat be weglich angeordneten Ventilkörper, der eine Dichtfläche aufweist und wenigs tens einen Kanal zur wahlweisen Verbindung und/oder Trennung von Fluidlei tungen in dem Substrat definiert, und wobei die Dichtfläche des Ventilkörpers und die Dichtfläche des Substrats fluiddicht aneinander anliegen.
Weiterhin bevorzugt ist der Ventilkörper mittels eines mit dem Substrat, vor zugsweise stoffschlüssig, verbundenen Andrückrings oder mittels eines mit dem Substrat formschlüssig verbundenen Klammerelementes mit seiner Dichtfläche gegen die Dichtfläche des Substrats angedrückt, wobei der Andrückring bzw. das Klammerelement und/oder der Ventilkörper zumindest teilelastisch sind.
Gemäß einem anderen Aspekt umfasst das aktiv ansteuerbare Element bevor zugt eine Pumpe zur Veränderung der Fördermenge und/oder des Förderdrucks des Mediums oder der Mischung in der wenigstens einen Fluidleitungen. Gemäß noch einem anderen Aspekt umfasst das aktiv ansteuerbare Element vorzugsweise eine Sensoreinheit zur Erfassung der Präsenz, des Volumens, einer physikalischen, optischen, chemischen oder biologischen Eigenschaft des wenigstens einen Mediums oder der Mischung oder eine Kombination von sol chen Messeinheiten.
Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Sensoreinheit eine Elektrodenanordnung mit einer Sendeelektrode, einer Empfangselektrode und einer ersten Abschirmelekt rode umfasst, die koplanar auf einer Ebene angeordnet und parallel zur Fluidlei tung und oberhalb oder unterhalb benachbart zu der Fluidleitung positionierbar sind, wobei die Sendeelektrode und die Empfangselektrode direkt kapazitiv gekoppelt sind, indem sie jeweils eine benachbart angeordnete Kante mit einem dazwischen liegenden Dielektrikum aufweisen, wobei zwischen der Sendeelekt rode und der Empfangselektrode vorzugsweise keine Abschirmung vorgesehen ist.
Gemäß noch einem anderen Aspekt umfasst das aktiv ansteuerbare Element ein Fleizelement, ein Kühlelement, ein Element zum Erzeugen eines Magnet felds, ein Element zum Erzeugen eines elektrischen Felds, ein Element zum Einkoppeln elektromagnetischer Energie in das wenigstens eine Medium oder in die Mischung oder eine Kombination von solchen Elementen.
Der Dosierkopf umfasst vorzugsweise eine mit dem aktiv ansteuerbaren Ele ment verbundene Steuereinheit, wobei die Steuereinheit besonders bevorzugt eine digitale Recheneinheit aufweist. Weiterhin bevorzugt ist es, wenn der Do sierkopf Aktuatoren für die bewegbaren, aktiv ansteuerbaren Elemente aufweist.
Auf diese Weise ist die Steuereinheit programmierbar gestaltet, und der Dosier kopf kann autonom beispielsweise mithilfe von Linien-, Raumportalen oder Robotern bzw. Cobot Systemen eingesetzt werden.
Als externe Zuführungen werden gegebenenfalls noch eine Stromversorgung, eine Datenleitung und Versorgungsleitungen für die Medien benötigt. Dement sprechend weist der Dosierkopf bevorzugt eine oder mehrere Schnittstellen und Übertragungsmittel von den Schnittstellen zu den ansteuerbaren Elementen und/oder zu den Aktuatoren, wie elektrische Leiterbahnen, Lichtleiter und der gleichen, für eine Strom- oder allgemeiner für eine Energieversorgung und/oder für einen Datenaustausch auf.
Die Erfindung wird ferner gelöst durch ein Fluidiksystem, insbesondere ein Mikrofluidiksystem mit einem Dosierkopf der vorstehend beschriebenen Art, mit einer mikrofluidischen Kartusche und mit wenigstens einem Verbindungsele ment zur fluidischen Verbindung des Dosierkopfes mit der mikrofluidischen Kartusche. Das Ausgabeterminal ist hierin zur unmittelbaren, vorzugsweise fluiddichten Aufnahme des Verbindungselements oder zur mittelbaren Aufnah me des Verbindungselements über ein Anschlussstück (Adapter) eingerichtet. Die mikrofluidische Kartusche weist wenigstens eine Eingabeöffnung zur Konnektierung mit dem wenigstens einen Verbindungselement und eine mit der Eingabeöffnung in fluidischer Verbindung stehende Kanalstruktur auf. Die mikro fluidische Kartusche kann ferner einen oder mehrere Probenzugänge zur Auf nahme einer zu untersuchenden Probe umfassen, wobei die Kanalstruktur dann die Eingabeöffnung mit dem Probenzugang verbindend ausgestaltet ist.
Die Einheit bestehend aus Dosierkopf und Verbindungselement und gegebenen falls Anschlussstück wird hierin als „Dosiersystem“ bezeichnet, während das Dosiersystem zusammen mit der mikrofluidischen Kartusche das (Mikro-) Flu idiksystem bildet. Das Verbindungselement dient der fluidischen Verbindung des Dosierkopfes mit einem Trägersubstrat, wie beispielsweise einer Mikrotiterplat te, oder mit einer mikrofluidischen Kartusche, je nachdem, welche Anwendung der Dosierkopf gerade bedient. Das Verbindungselement ist bevorzugt ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Pipettenspitze, Kapillare, Dosiernadel, Kanüle, Luer-Verbinder, Kanalmündung mit Dichtelement, Düse und mikrofluidi- scher Kopfadapter. Über das Verbindungselement werden die Medien aus dem Dosierkopf in ein konnektiertes Trägersubstrat, wie beispielsweise eine Mikroti terplatte, oder eine mikrofluidische Kartusche ausgegeben. Als Kopfadapter wird ein Verbindungselement zwischen einem oder vorzugsweise mehreren An schlussterminals und einem oder vorzugsweise mehreren Eingängen einer mikrofluidischen Kartusche bezeichnet. Er ist dementsprechend eigens für die Verwendung zusammen einer bestimmten mikrofluidischen Kartusche ange passt. Als Dichtelement für die Kanalmündung kann eine Elastomerdichtung oder ein angeformtes elastisches Dichtelement, beispielsweise in Form einer Dichtlippe, oder einfach eine konische oder ebene Dichtfläche in Betracht kom men.
Die mikrofluidische Kartusche weist Ihrerseits eine Grundplatte aus Metall, Nichteisenmetall, Silizium, Glas oder Keramik und vorzugsweise aus einem Polymermaterial auf, in der die Eingabeöffnung, wahlweise ein Probenzugang und die Kanalstruktur ausgebildet sind. Beispielsweise kann die mikrofluidische Kartusche mittels Prägen, Spritzguss- oder Tiefziehtechnik oder mittels additiver Fertigungsverfahren (3D-Druck) hergestellt werden. Wahlweise kann die Kanal struktur abschnittsweise auch gebohrt oder mittels Erodierverfahren in das Substratmaterial eingearbeitet sein.
Insbesondere in Verbindung mit zwei oder mehr Ausgabeterminals können mit einem Dosierkopf mehrere Eingabeöffnungen einer mikrofluidischen Kartusche fluidisch angesteuert werden. Dies ermöglicht einen Betrieb der Kartusche mit unterschiedlichen Flüssigkeitsförderrichtungen. Beispielsweise kann so eine Probe, ein Reagenz oder ein Reaktionsprodukt in der Kanalstruktur bei Bedarf mehrfach hin und her bewegt werden und somit auch wieder in eine bereits genutzte Kammer oder einen genutzten Kanalabschnitt zurücktransportiert werden. Hierdurch lässt sich die Kanalstruktur auch bei komplexen Reaktions abläufen mit weniger Redundanz und damit kompakter und preisgünstiger aus legen.
Das Ausgabeterminal ist geeignet ein solches Verbindungselement insbesonde re fluiddicht aufzunehmen, welches nach Gebrauch gewechselt werden kann. Der Dosierkopf steht nach dem Wechsel des Verbindungselements sofort für eine erneute Anwendung zur Verfügung. Das Ausgabeterminal weist dazu vor zugsweise ein Dichtelement auf. Das Dichtelement kann eine Dichtfläche oder eine Dichtlippe oder eine Elastomerdichtung sein, die im verbundenen Zustand an einem komplementären Dichtelement des Verbindungselementes anliegt. Das Ausgabeterminal kann beispielsweise einen kegelstumpfförmigen Ansatz als Aufnahme umfassen, auf den eine Pipettenspitze mit komplementärer Innen fläche unmittelbar fluiddicht aufgesteckt werden kann. Alternativ oder zusätzlich kann das Ausgabeterminal eine Bohrung oder eine konische Senkung als Auf nahme aufweisen, in die beispielsweise eine Kanüle mit komplementärer Au ßenfläche fluiddicht eingesteckt werden kann. Insbesondere kann das Ausgabe terminal eine Mehrzahl von verschiedenen Aufnahmen zur Aufnahme unter schiedlicher Verbindungselemente umfassen. Bei Verwendung eines An schlussstückes sind jeweils komplementäre Dichtelemente zwischen dem Aus gabeterminal und dem Anschlussstück einerseits und zwischen dem Anschluss stück und dem Verbindungselement andererseits vorgesehen. In der Regel ist der Konus des Ansatzes und/oder der Bohrung oder Senkung an bzw. in dem Ausgabeterminal sowie die jeweiligen komplementären Formen des Verbin dungselements so ausgebildet, dass das Verbindungselement kraftschlüssig auf der jeweiligen Aufnahme fixiert ist.
Neben dem Dichtelement kann das Ausgabeterminal bzw. das Anschlussstück aber zusätzlich auch ein Rastelement umfassen, das mit einem komplementä- ren Rastelement an dem Verbindungselement der Gestalt zusammen wirkt, dass das Verbindungselement im verbundenen Zustand formschlüssig an dem Dosierkopf gehalten wird.
Bei Verwendung eines Anschlussstückes sind jeweils komplementäre Fixier oder Verriegelungselemente zwischen dem Ausgabeterminal und dem An schlussstück vorgesehen. Als Verriegelungselemente werden in Abgrenzung zu Fixierelementen für den automatischen Abwurf geeignete Elemente bezeichnet. Soll das Anschlussstück dauerhaft an dem Dosierkopf verbleiben, kommen also Fixierelemente in Betracht. Soll es mit dem Verbindungselement gewechselt werden, kommen Verriegelungselemente in Betracht. Verriegelungselemente können auch als direkte Verbindung zwischen dem Ausgabeterminal und dem Verbindungselement (also ohne Anschlussstück) zum Einsatz kommen.
Ferner kann das Fluidiksystem durch ein vereinheitlichtes Aufnahmesystem gekennzeichnet sein, bei dem das Ausgabeterminal ebenso wie eine Mehrzahl von Verbindungselementen jeweils standardisierte komplementäre Formen aufweisen, so dass der Dosierkopf mit einer Mehrzahl von Verbindungselemen ten ausgerüstet werden kann
Insbesondere bevorzugt weist die mikrofluidische Kartusche kein aktiv ange steuertes bewegliches Element zum Steuern eines Fluidstromes in der Kanal struktur aufweist. Diese Funktionalität ist beispielsweise durch das vorstehend beschriebene Ventil vollständig auf den Dosierkopf ausgelagert, so dass die Kartusche sehr kostengünstig hergestellt und ohne Betreibergerät mit aufwändi ger Mechanik, betrieben werden kann. Die gleiche Überlegung gilt für die vor stehend beschriebene Pumpe, die Sensoreinheit, das Fleizelement, das Küh lelement, das Element zum Erzeugen eines Magnetfelds, das Element zum Erzeugen eines elektrischen Felds, das Element zum Einkoppeln elektromagne tischer Energie und den Temperatursensor. Alle diese Funktionselemente er- lauben es entsprechende Funktionalitäten aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf zu verlagern, so dass in der mikrofluidische Kartusche nur noch wenige und vorteilhafterweise keine aktiven Elemente mehr benötigt werden.
Bevorzugt weist der Dosierkopf, insbesondere das Ausgabeterminal, und/oder das Verbindungselement oder, sofern vorhanden, das Anschlussstück Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartu sche in den Dosierkopf auf.
Flierdurch kann eine Kontamination des Dosierkopfes vermieden werden. Die Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden durch die Medienausgänge in den Dosierkopf sind bevorzugt im Bereich der Medienausgänge in dem einen oder den mehreren Ausgabeterminals angeordnet. Sie werden bevorzugt durch einen Filter, eine Membran oder eine Barriere gebildet.
Besonders bevorzugt ist eine Teflonmembran (genauer eine Membran aus Polytetraflourethylen, PTFE) im Bereich der Medienausgänge an oder in dem einen oder den mehreren Ausgabeterminals angeordnet. Insbesondere in den Luft oder Gas führenden Ausgabeterminals schützt eine solche Teflonmembran das System vor dem Eindringen von Flüssigkeiten. Ist die Teflonmembran von außen benetzt, dichtet sie den Medienausgang fluidisch ab, indem die Poren durch die Oberflächenspannung der Flüssigkeit verschlossen werden und kein Medium von außen in den Dosierkopf eindringen kann. Um die Poren der Membran wieder zu öffnen, ist ein Gegendruck in dem Medienausgang erforder lich, so dass eine in Folge einer Benetzung verschlossene Membran nach dem „freiblasen“ und einer Trocknung wieder einsatzfähig ist. Im ungünstigsten Fall, wenn die Mebran über längere Zeit nass bleibt, kann sie ersetzt werden. Bevor zugt sind die Mittel zum Zurückhalten, also insbesondere die Filter, Membranen oder Barrieren durch thermisches Schweißen, Kleben (stoffschlüssig) oder Pressen (form- und kraftschlüssig) mit dem einen oder den mehreren Ausgabe terminals verbunden.
Das Ausgabeterminal weist gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung ein Senso relement zur Präsensdetektion eines Verbindungselements auf. Das Sensorel ement kann beispielsweise durch Elektroden im Dosierkopf, beispielsweise benachbart zu oder im Bereich des Ausgabeterminals, gebildet sein, welche, beispielsweise im Bereich der Dichtfläche, an die Oberfläche geführt sind. Das Verbindungselement ist entweder insgesamt aus einem leitenden Material gefer tigt oder weist zumindest an der Oberfläche, beispielsweise im Bereich der komplementären Dichtfläche, einen leitenden Kontaktabschnitt auf, der bei aufgestecktem Verbindungselement die Elektroden elektronisch verbindet. Hierdurch kann die Betriebssicherheit der Erfindung bei hohem Automatisie rungsgrad, d.h. mit möglichst wenig menschlicher Kontrolle und Intervention, verbessert werden.
Besonders bevorzugt umfasst das Fluidiksystem wenigstens ein Anschluss stück, wobei das eine oder die mehreren Ausgabeterminals jeweils eine Verbin dungsstruktur zur Aufnahme und ein Verriegelungselement zur lösbaren Fixie rung von jeweils einem der Anschlussstücke aufweisen, wobei das Anschluss stück einen Fluidkanal aufweist, wobei die Verbindungsstruktur und das An schlussstück in einer Einsteckrichtung ineinander steckbar sind und im einge steckten Zustand der Fluidkanal und der Medienausgang fluidisch kommunizie ren, wobei das Verriegelungselement in dem Ausgabeterminal in einer Füh rungsrichtung quer zur Einsteckrichtung zwischen einer Verriegelungsstellung und einer Freigabestellung bewegbar angeordnet ist, wobei das Verriegelungs element in der Verriegelungsstellung das Anschlussstück im eingesteckten Zustand arretiert und in der Freigabestellung freigibt und wobei das Anschluss stück zur unmittelbaren Aufnahme des Verbindungselements eingerichtet ist. Das Ausgabeterminal kann gleichzeitig zur unmittelbaren Aufnahme des Ver bindungselements, wie weiter oben beschrieben, und zur mittelbaren Aufnahme des Verbindungselements über das vorstehend beschriebene Anschlussstück mittels Verbindungsstruktur und Verriegelungselement eingerichtet sein.
Weiterhin vorteilhaft ist es, wenn das eine oder die mehreren Ausgabeterminals jeweils wenigstens zwei fluidisch getrennten Medienausgänge aufweisen und das Anschlussstück wenigstens zwei fluidisch getrennte Fluidkanäle aufweist, wobei im eingesteckten Zustand jeder der wenigstens zwei Fluidkänale mit jeweils einem der wenigstens zwei Medienausgang fluidisch kommuniziert.
Bei Verwendung eines Anschlussstückes weist das Ausgabeterminal wie oben zum Zwecke der erhöhten Betriebssicherheit vorzugsweise ein Sensorelement zur Präsensdetektion eines Anschlussstückes auf. Das Sensorelement kann ebenfalls beispielsweise durch Elektroden im Dosierkopf, beispielsweise be nachbart zu den oder im Bereich des Ausgabeterminals, gebildet sein, welche, beispielsweise im Bereich der Zylinderbohrung, an die Oberfläche geführt sind. Das Anschlussstück ist entweder insgesamt aus einem leitenden Material gefer tigt oder weist zumindest an der Oberfläche, beispielsweise im Bereich des Flohlzylinders, einen leitenden Kontaktabschnitt auf, der bei aufgestecktem Anschlussstück die Elektroden elektronisch verbindet.
Besonders bevorzugt sind das Ausgabeterminal und das Verriegelungselement zum automatischen Abwerfen eines Anschlussstückes eingerichtet.
Gemäß einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung weist das Anschluss stück optional ein in den Fluidkanal integriertes Funktionselement, insbesondere ein aktiv ansteuerbares Element, zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums, eine passive Mischstruktur, einen aktivierbaren Mischer, eine Fleizein- richtung, eine Kühleinrichtung, einen passiven oder ansteuerbaren Magneten, einen Temperatursensor, eine Elektrode oder ein Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf auf.
Durch das in dem Anschlussstück integrierte Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf ist dieses Mittel dem für den Einmalgebrauch konzipierten Anschlussstück zuge ordnet und wird mit dem Anschlussstück nach Gebrauch entsorgt. Damit ist die Kontaminationsgefahr nochmals verringert. Zusätzlich oder alternativ zu dem Anschlussstück kann aber auch weiterhin das Ausgabeterminal und/oder das Verbindungselement Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden durch die Medienausgänge in den Dosierkopf aufweisen. Damit würde die Wahr scheinlichkeit eines Eintritts eines beispielsweise mit der zu untersuchenden Probe kontaminierten Fluides in jeder Stufe von dem Verbindungselement über das Anschlussstück bis zum Dosierkopf verringert. Da sowohl das Verbindungs element als auch das Anschlussstück für den Einmalgebrauch konzipiert sind ist nur entscheidend, dass in keinem Fall die zu analysierende Probe von der eben falls für den Einmalgebrauch konzipierten mikrofluidischen Kartusche bis in den Dosierkopf gelangen darf, wohingegen Verbrauchsmedien im Dosierkopf oder in dem Verbindungselement zeitnah vorgemischt und dann ausdosiert werden könnten.
Auch das Verbindungselement weist optional ein integriertes Funktionselement auf. Das integrierte Funktionselement ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Mischstruktur, Permanentmagnet, Filterelement und Fragmentierelement. Eine integrierte Mischstruktur kann für eine „späte Mischung“ der beiden aus den wenigstens zwei fluidisch getrennten Medienausgängen ausgegebenen Medien unmittelbar vor der Eingabe in das Trägersubstrat oder die mikrofluidische Kar tusche genutzt werden. Ein integrierter Permanentmagnet kann zum Filtern von magnetischen Partikeln und ein integriertes Filterelement zum Filtern insbeson- dere von Zellen, Nanopartikeln, Polymeren, Exosomen, Liposomen usw genutzt werden. Mit einem integrierten Fragmentierelement kann RNA/DNA mecha nisch, mit Hilfe von Ultraschall oder mittels anderer starker Scherkräfte fragmen tiert werden. Solche Verfahren sind als „Schrotschuss-Sequenzierung“ und „French-Press“ an sich bekannt.
Die Funktionalisierung des Verbindungselements kommt nicht nur, aber insbe sondere auch im Fall eines Kopfadapters in Betracht. Dieser kann als integrier tes Funktionselement, insbesondere ein oder mehrere aktiv ansteuerbare Ele mente, zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums, eine passive Mischstruktur, einen aktivierbaren Mischer, eine Heizeinrichtung, eine Kühlein richtung, einen passiven oder ansteuerbaren Magneten, ein Mittel zum Zurück halten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf aufweisen.
Vorteilhafter Weise umfasst die mikrofluidische Kartusche ein mit der Kanal struktur in Verbindung stehendes Bevorratungsvolumen, zum Beispiel für Rea genzien. Auf diese Weise können gewisse Reagenzien oder Verbrauchsmedien in exakt ausreichender Menge auf der Kartusche selbst bevorratet und mittels der Medienströme auf dem Dosierkopf zu einem vorgegebenen Zeitpunkt ange steuert, d.h. beispielsweise in eine Reaktionsvolumen auf der Kartusche geför dert werden.
Das wenigstens eine Verbindungselement und die Eingabeöffnung weisen vorzugsweise formschlüssig ineinander greifende Kupplungselemente zur fluid dichten Konnektierung auf.
Weiterhin bevorzugt weist die Eingabeöffnung in der mikrofluidischen Kartusche eine trichterförmige Zentrieröffnung auf. Diese dient bei manueller oder automa- tischer Handhabung des Dosierkopfes einer prozesssicheren Konnektierung des Verbindungselements mit der Kartusche.
Vorteilhafter Weise weist die mikrofluidische Kartusche einen Probenzugang zur Aufnahme einer zu untersuchenden Probe und eine die Eingabeöffnung mit dem Probenzugang verbindende Kanalstruktur auf. In dieser Ausführungsform der Erfindung kann die mikrofluidische Kartusche ein mikrofluidischer Messchip sein. Besonders bevorzugt ist der mikrofluidische Messchip für die Durchführung von Messungen der Emission und/oder Streuung von Licht durch eine Fluidpro be in einem Betreibergerät eingerichtet ist, wobei der Messchip eine aus einem transparenten Polymermaterial hergestellte Grundplatte aufweist und die Kanal struktur in der Grundplatte ausgebildet ist und wenigstens eine Messzelle für die Aufnahme einer Fluidprobe und Fluidkanäle für die Zuführung und Abführung von Fluid zu und von der Messzelle umfasst.
Ferner kann in der Grundplatte außerhalb der Messzelle eine oder mehrere Spiegelflächen vorgesehen sein, die so in der Grundplatte angeordnet ist, dass von einer Fluidprobe in der Messzelle emittiertes und/oder gestreutes Licht daran stets in das Polymermaterial der Grundplatte reflektiert und aus dem Messchip in Richtung eines in dem Betreibergerät vorgesehenen Lichtdetektors gelenkt wird.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht vor, dass wenigstens eine der Kompo nenten Dosierkopf, mikrofluidische Kartusche, Verbindungselement und An schlussstück mit einem maschinenlesbaren Code, insbesondere mit einem RFID-Tag, zu deren automatischer Erkennung versehen ist. Hierdurch lässt sich die Handhabung der Komponenten noch weiter automatisieren. Bevorzugt ist eine Verteilerstruktur vorgesehen, in der sich eine mit einem der Medienzugänge verbundene Fluidleitung in wenigstens zwei jeweils mit einem Medienausgang je Ausgabeterminal verbundene Leitungszweige verzweigt.
Wenn hierin von einer mit einem Medienzugang „verbundenen“ Fluidleitung oder von einer mit einem Medienausgang verbundenen Fluidleitung oder Leitungs zweig die Rede ist, dann schließt das auch mittelbare verbundene Fluidleitun gen oder Leitungszweige mit zwischengeschalteten Funktionselementen oder anderweitigen Fluidikstrukturen und temporär, beispielsweise mittels Ventil, trennbar verbundene Fluidleitungen oder Leitungszweige ein.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung umfasst die Verteilerstruktur wenigstens eine Einfachverzweigung, an der sich die verzweigende Fluidleitung in zwei Leitungszweige aufteilt. Durch eine Anordnung von n>1 in Strömungsrichtung aufeinanderfolgenden Einfachverzweigungen in der mit einem Medienzugang verbundenen Fluidleitung kann die Fluidleitung in 2n>m>n jeweils mit einem Medienausgang verbundene Leitungszweige verzweigt werden.
Alternativ zu einer Anordnung mehrerer Einfachverzweigungen in Reihe oder an anderer Stelle zusätzlich hierzu weist der Dosierkopf gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wenigstens drei Ausgabeterminals und eine Verteilerstruk tur mit einer Mehrfachverzweigung auf, wobei sich in der Mehrfachverzweigung eine mit einem der wenigstens zwei Medienzugänge verbundene Fluidleitung in wenigstens drei jeweils mit einem Medienausgang je Ausgabeterminal verbun dene Leitungszweige verzweigt, wobei die Mehrfachverzweigung eine Verteiler kammer mit einer Längsrichtung aufweist, entlang der sich die Verteilerkammer stromabwärts stufenartig oder kontinuierlich von einem größten Querschnitt zu einem kleinsten Querschnitt verjüngt, wobei die mit dem Medienzugang verbun dene Fluidleitung im Bereich des größten Querschnitts in die Verteilerkammer mündet und die wenigstens drei jeweils mit einem Medienausgang je Ausgabe- terminal verbundenen Leitungszweige in Längsrichtung hintereinander bei un terschiedlichen Querschnitten von der Verteilerkammer abzweigen.
Begriffe wie „stromabwärts“ oder „in Strömungsrichtung“ beziehen sich immer auf die Richtung entlang die Medien in den Fluidleitungen von den Medienzu gängen zu den Medienausgängen fließen.
Bevorzugt ist die Verteilerkammer als Stufenbohrung ausgeführt. Dies kann fertigungstechnische Vorteile haben. Alternativ kann die Verteilerkammer auch eine keil- oder stufenförmig zulaufende Kammer mit rechteckigem Querschnitt sein.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 ein erstes Ausführungsbeispiel eines Fluidiksystems in perspektivi scher Darstellung;
Figur 2 den Dosierkopf des ersten Ausführungsbeispiels des Fluidiksys tems von der Rückseite;
Figur 3 das erste Ausführungsbeispiel des Fluidiksystems in der Seitenan sicht ;
Figur 4A eine Schnittdarstellung zur Demonstration der Ankopplung einer Pipettenspitze an die Kartusche;
Figur 4B eine Schnittdarstellung zur Demonstration einer alternativen An kopplung einer Pipettenspitze an die Kartusche; Figur 5 eine vergrößerte Ansicht einer Ausführungsform eines Ausgabe terminals im seitlichen Schnitt;
Figur 6 eine vergrößerte Ansicht eines zu dem Ausgabeterminal gemäß Figur 5 kompatiblen Anschlussstückes;
Figur 7 ein zweites Ausführungsbeispiel eines Dosierkopfes mit integrier ten Ventilen in perspektivischer Darstellung;
Figur 8 eine Detailansicht des Ventils in dem zweiten Ausführungsbeispiel des Dosierkopfes;
Figur 9 ein drittes Ausführungsbeispiel eines Dosierkopfes mit integrierter Pumpe in perspektivischer Darstellung;
Figur 10 ein viertes Ausführungsbeispiel eines Dosierkopfes mit integrierten Ventilen in perspektivischer Darstellung und;
Figur 11 eine vergrößerte Ansicht eines alternativen Anschlussstückes;
Figur 12 ein fünftes Ausführungsbeispiel eines Dosierkopfes mit integrierter Messstrecke in perspektivischer Darstellung.
In den Figuren 1 bis 3 wird anhand eines ersten Ausführungsbeispiels eines Fluidiksystems 100, sowie des entsprechenden Dosierkopfes 110 die Erfindung näher erläutert.
Der Dosierkopf 110 weist ein Substrat 111 auf, in dem Fluidikstrukturen einge formt sind. Die Fluidstrukturen in dem Dosierkopf 110 umfassen in diesem Aus führungsbeispiel einen Medienzugang 112 und vier Ausgabeterminals 114 mit jeweils einem Medienausgang 118 zur Ausgabe der Medien und den Medienzu gang 112 mit den Ausgabeterminals 114 verbindenden Fluidleitungen 116, 120. Zum Zweck der Verteilung des Mediums auf die vier Ausgabeterminals 114 umfasst die Fluidikstruktur eine Verteilerstruktur, in der sich die mit dem Medi enzugang 112 verbundene Fluidleitung 116 in vier mit jeweils einem Medien ausgang 118 verbundene Leitungszweige 120 verzweigt. Die Verteilerstruktur weist dazu eine Vierfachverzweigung 122 mit einer Verteilerkammer 123 in Form einer Stufenbohrung mit einer Längsrichtung auf, entlang der sich die Verteilerkammer 123 stromabwärts stufenartig von einem größten Querschnitt zu einem kleinsten Querschnitt verjüngt. Die mit dem Medienzugang 112 ver bundenen Fluidleitungen 116 münden im Bereich des größten Querschnitts in die Verteilerkammer 123. Die vier jeweils mit einem Medienausgang 118 ver bundenen Leitungszweige 120 zweigen in Längsrichtung hintereinander bei unterschiedlichen Querschnitten von der Verteilerkammer 123 ab.
In die Leitungszweige 120 ist jeweils ein aktiv ansteuerbares Element 130 zum Manipulieren des Mediums in Form eines Ventils 131 eingeschaltet. Manipulie ren bedeutet in dieser Ausführungsform, das wahlweise Unterbrechen oder Verbinden der vier Leitungszweige 120, so dass die Medienausgabe an den vier Ausgabeterminals 114 individuell gesteuert werden kann. Es handelt sich also um ein Beispiel eines Dosierkopfes mit Fluidleitungen 116, die wenigstens zwei alternative oder parallele Verbindungen zwischen dem Medienzugang 112 und den Medienausgängen 118 der vier Ausgabeterminals 114 bereitstellen, wobei das aktiv angesteuerte Element wenigstens ein Ventil 131 zur Auswahl keiner, einer oder mehrerer der Verbindungen ist.
Das Fluidiksystem 100 umfasst neben dem Dosierkopf 110 eine mikrofluidi- schen Kartusche 132 und vier Verbindungselemente 140 zur fluidischen Verbin dung des Dosierkopfes 110 mit der mikrofluidischen Kartusche 132. Die Ausga beterminals 114 sind in diesem Fall zur unmittelbaren Aufnahme der Verbin- dungselemente 140 eingerichtet. Beispielhaft sind vier Pipettenspitzen 142 als Verbindungselemente 140 dargestellt. Das Verbindungselement 140 kann dar über hinaus, je nach Anwendung, eine Kapillare, Dosiernadel, Kanüle, Luer- Verbinder, Kanalmündung mit Dichtelement, insbesondere Dichtring, Düse oder ein komplexer mikrofluidischer Kopfadapter mit einer Mehrzahl gleicher und/oder unterschiedlicher Verbindungen sein.
Die mikrofluidische Kartusche 132 weist vier Eingabeöffnungen 133 zur Konnek- tierung mit jeweils einem der Verbindungselemente 140 und jeweils eine mit jeder der Eingabeöffnungen 133 in fluidischer Verbindung stehende Kanalstruk tur 134 auf.
Die Verbindungselemente 140 und die Eingabeöffnungen 133 weisen paarweise formschlüssig ineinander greifende Kupplungselemente zur fluiddichten Konnek- tierung auf. Dies sind im gezeigten Fall die konische Außenmantelfläche 143 der Pipettenspitze 142 einerseits und eine komplementär konische Innenmantel fläche der Eingabeöffnung 133, siehe Figur 4A.
Zusätzlich weist die mikrofluidischen Kartusche eine trichterförmige Zentrieröff nung 135 über der Eingabeöffnungen 133 auf. Die Zentrieröffnung 135 ist in einer auf die mikrofluidische Kartusche 132 aufgesetzten Buchse 136 ausgebil det, ihrerseits konisch und hat einen größeren Öffnungswinkel als der Konus der Eingabeöffnung 133. Dadurch entsteht an dieser Stelle kein Formschluss mit der Pipettenspitze 142. Die Zentrieröffnung 135 dient bei manueller oder auto matischer Flandhabung des Dosierkopfes 110 allein als Einführhilfe für eine prozesssichere Konnektierung des Verbindungselements 140 mit der Kartusche 132.
In Figur 4B ist eine alternative Umsetzung der trichterförmigen Zentrieröffnung 135 über der Eingabeöffnungen 133 dargestellt. Anstelle der Buchse 136 weist die Kartusche eine Aufnahme 137 für eine Standard-Luerverbindung auf. Die Aufnahme ist auf der Oberfläche der Kartusche entweder einstückig oder durch Fügetechnik (Kleben, Reibschweißen, etc.) angeformt bzw. befestigt. In die Aufnahme 137 ist ein Luer-Verbinder 138 eingesteckt, auf dessen Innenseite konzentrisch zum Außenumfang die Zentrieröffnung 135 ausgebildet ist.
In Figur 5 ist eine Ausführungsform eines Ausgabeterminals 514 im seitlichen Schnitt bzw. von unten dargestellt. Das Ausgabeterminal 514 ist zur mittelbaren, fluiddichten Aufnahme eines Anschlussstückes 650 gemäß Figur 6 eingerichtet, welches als Adapter zwischen dem Ausgabeterminal 514 und einem Verbin dungselement (hier nicht dargestellt) dient.
Das Ausgabeterminal 514 und das Anschlussstück 650 sind in diesem Beispiel automatisch oder manuell abwerfbar ausgestaltet. In diesem Fall ist vorgese hen, dass das Anschlussstück 650 zusammen mit dem Verbindungselement nach Gebrauch gewechselt wird.
Das Ausgabeterminal 514 weist eine Verbindungsstruktur 530 zur Aufnahme und ein Verriegelungselement (nicht gezeigt) zur lösbaren Fixierung des An schlussstücks 650 auf. Die Verbindungsstruktur 530 ist durch eine Zylinderboh rung 531 mit koaxialem Zentrierzapfen 532 gebildet, zwischen denen Ringspalt 533 ausgebildet ist. Das Anschlussstück 650 weist eine komplementären Ver bindungsstruktur 654 mit einem Ansatz in Form eines Flohlzylinders 655 auf, der in einer Einsteckrichtung 656 formschlüssig in den Ringspalt 533 einsteckbar ist. Der Zentrierzapfen 532 weist zum erleichterten Einführen des Anschlussstücks 650 einen Zentrierkonus 534 auf.
Das Verriegelungselement ist in dem Ausgabeterminal 514 in einer Führungs richtung quer zur Einsteckrichtung zwischen einer Verriegelungsstellung und einer Freigabestellung bewegbar angeordnet. Als Führung dienen Führungska- näle 536. In der Verriegelungsstellung greift das Verriegelungselement in kor respondierende Führungsnuten 658 in der Außenwand des Hohlzylinders 653 ein, wodurch das Verriegelungselement das Anschlussstück 650 im eingesteck ten Zustand arretiert wird.
Das Ausgabeterminal 514 weist zwei fluidisch getrennte Medienausgänge 518, 519 auf, die senkrecht zur Darstellungsebene der Figur 5 hintereinander liegen. Das Anschlussstück 650 weist zwei korrespondierende Fluidkanäle 652, 653 auf, wobei im eingesteckten Zustand jeder Fluidkanal 652, 653 des Anschluss stücks 650 mit einem der Medienausgänge 518, 519 des Ausgabeterminals 514 fluidisch kommuniziert.
Ferner weist das Ausgabeterminal 514 auf seiner Unterseite eine Ausnehmung 538 auf zur Aufnahme eines Dichtelements in Form einer ovalen Elastomer- Scheibe (nicht dargestellt) mit zwei Öffnungen für die Medienausgänge 518, 519. Das Dichtelement bildet eine Axialdichtung, die mit einer Dichtfläche 660 am Boden des Hohlzylinders 655 zusammenwirkt.
Das Anschlussstück 650 dient wiederum als Adapter zwischen dem Ausgabe terminal 514 und einem Verbindungselement. Es hat verschiedene stufenförmig abgesetzte Außenquerschnitte 662, 663 zur Aufnahme unterschiedlicher Ver bindungselemente. Das Anschlussstück 650 kann daher als Universaladapter bezeichnet werden. Als Dichtelement zwischen dem Anschlussstück 650 und Verbindungselement dienen jeweils komplementäre konische Dichtflächen 664, 665. Der Konus der Dichtflächen des Anschlussstücks 650 und des Verbin dungselements ist so ausgebildet, dass das Verbindungselement kraftschlüssig auf oder in der jeweiligen Aufnahme fixiert ist. Zusätzlich ist jedem Außenquer schnitt auch noch ein Rastelement in Form einer Ringnut 666, 667 zugeordnet, das mit einem komplementären Rastelement in Form einer innenliegenden Ringwulst an dem Verbindungselement der Gestalt zusammen wirkt, dass das Verbindungselement im verbundenen Zustand formschlüssig an dem An schlussstück 650 gehalten wird.
Das Ausgabeterminal weist weiterhin zwei Elektroden 539 auf, die senkrecht zur Darstellungsebene hintereinander angeordnet sind. Die Elektroden 539 dienen als Sensorelement zur Präsensdetektion des Anschlussstückes 650. Die Elekt roden 539 sind im Bereich der Zylinderbohrung 531, genauer in einem Absatz an dessen Mündung, an die innere Oberfläche geführt. Das Anschlussstück 650 weist an der Außenoberfläche im Bereich des Hohlzylinders 655, genauer an einem ringförmigen Ansatz, einen leitenden Kontaktabschnitt 668 auf, der bei aufgestecktem Anschlussstück 650 die Elektroden 539 elektronisch verbindet. Die Verbindung kann als Präsenssignal von einer Steuerung des Dosierkopfes 110 ausgelesen werden. Alternativ zu einer Anordnung des Kontaktabschnittes am Außenumfang des Hohlzylinders 655 kann diese beispielswiese auch an der nach oben weisenden Stirnfläche 661 des Anschlussstücks 650 angeordnet sein, wobei die Elektroden 539 dann entsprechend am Grund der Zylinderboh rung 531 nach außen geführt sind.
Die Figuren 7 und 8 zeigen eine zweite Ausführungsform des Dosierkopfes 710. Der Dosierkopf 710 weist ein Substrat 711 auf, in dem Fluidikstrukturen einge formt sind. Die Fluidstrukturen in dem Dosierkopf 710 umfassen in diesem Aus führungsbeispiel einen Medienzugang 712 zur Aufnahme eines Mediums, vier Ausgabeterminals 714 zur Ausgabe der Medien und die Medienzugänge 712 mit den Ausgabeterminals 714 verbindenden Fluidleitungen 716. Jedes der Ausga beterminals 714 weist einen Medienausgang 718 auf.
Zum Zweck der Verteilung des Mediums auf die vier Ausgabeterminals 714 umfasst die Fluidikstruktur eine Verteilerstruktur, in der sich die mit dem Medi enzugang 712 verbundene Fluidleitung 716 in vier mit jeweils einem Medien ausgang 718 verbundene Leitungszweige 720 verzweigt. Die Verteilerstruktur umfasst diesmal drei Einfachverzweigungen 722, an der sich die verzweigende Fluidleitung 716 jeweils in zwei Leitungszweige 720 aufteilt. Die drei Einfachver zweigungen 722 sind kaskadenartig in zwei Zeilen angeordnet, so dass sich die Anzahl der Leitungszeige 720 in jeder Ebene verdoppelt.
In die resultierenden vier Leitungszweige 720 ist jeweils ein aktiv ansteuerbares Element 730 zum Manipulieren des Mediums in Form eines Ventils 731 einge schaltet. Manipulieren bedeutet auch in dieser Ausführungsform, das wahlweise Unterbrechen oder Verbinden der vier Leitungszweige 720, so dass die Medien ausgabe an den vier Ausgabeterminals individuell gesteuert werden kann. Als Ventil 731 ist hier jeweils eine Stößelventilanordnung 745 vorgesehen, die einen von außen betätigbaren Stößel 746 umfasst, welcher in dem Substrat 711 so geführt ist, dass er bei Betätigung auf eine Membran 747 drückt, die einen Wandabschnitt der jeweiligen Leitungszweige 720 bildet, dabei die Membran elastisch auslenkt und an die gegenüberliegende starre Wand andrückt und den Leitungszweig 720 auf diese Weise verschließt.
In Figur 9 ist eine dritte Ausführungsform des Dosierkopfes 910 dargestellt, der abermals ein Substrat 911 aufweist, in dem Fluidikstrukturen in Form eines Medienzugangs 912, vier Ausgabeterminals 914 und die Medienzugänge 912 mit den Ausgabeterminals 914 verbindender Fluidleitungen 916 eingeformt sind. Diesmal sind die Ausgabeterminals 914 wieder mit verbundenen Verbindungs elementen 940, nämlich Pipettenspitzen 942, dargestellt. Ebenfalls wie in dem Beispiel gemäß Figur 7 ist zum Zweck der Verteilung des Mediums auf die vier Ausgabeterminals 914 eine Verteilerstruktur mit drei Einfachverzweigungen 922 vorgesehen, in der sich die mit dem Medienzugang 912 verbundene Fluidleitung 916 in vier mit jeweils einem Medienausgang 918 verbundene Leitungszweige 920 verzweigt. Anders als in Figur 7 ist hier als aktiv ansteuerbares Element 930 eine Pumpe 931 , hier beispielhaft eine Drehschieberpumpe, zur Veränderung der Fördermenge und/oder des Förderdrucks des Mediums in der Fluidleitungen 916 bzw. den Leitungszweigen 920 vorgesehen.
Figur 10 zeigt einen Dosierkopf 1010. Der Dosierkopf 1010 weist ein Substrat 1011 auf, in dem Fluidikstrukturen eingeformt sind. Die Fluidstrukturen in dem Dosierkopf 1010 umfassen in diesem Ausführungsbeispiel zwei Medienzugän gen 1012, 1013 zur Aufnahme zweier Medien, vier Ausgabeterminals 1014 zur Ausgabe der Medien und die Medienzugänge 1012, 1013 mit den Ausgabeter minals 1014 verbindenden Fluidleitungen 1016, 1017. Jedes der Ausgabetermi nals 1014 weist jeweils zwei fluidisch getrennte Medienausgänge 1018, 1019 auf. Beide Medienzugänge 1012, 1013 sind dabei mittels jeweils einer fluidisch isolierten Fluidleitungen 1016, 1017 mit jeweils einem Medienausgang 1018, 1019 je Ausgangsterminal 1014 verbunden. Isoliert bedeutet, dass beide Fluid leitungen 1016, 1017 jeweils eine direkte Leitung zwischen den Medieneingän gen 1012, 1013 und den Medienausgängen 1018, 1019 bilden, ohne dass die Fluide miteinander in Kontakt kommen.
Diese Ausführungsform des Dosierkopfes 1010 dient unter anderem der Vertei lung zweier Medien auf die vier Medienausgänge 1018 der vier Ausgabetermi nals 1014. So können die isolierten Fluidleitungen 1016, 1017 beispielsweise ausschließlich zur Zuführung eines über den ersten Medienzugang 1012 zuge führten Transportmediums (z.B. Luft) und eines über den zweiten Medienzu gang 1013 zugeführten Reagenzmediums genutzt werden. Zum Zweck der Verteilung ist eine Verteilerstruktur vorgesehen, in der sich die mit Medienzu gängen 1012 verbundenen Fluidleitungen 1016 jeweils in vier mit je einem Medienausgang 1018 verbundene Leitungszweige 1020 verzweigen. Die Vertei lerstruktur umfasst dazu je Fluidleitungen 1016, 1017 jeweils drei Einfachver zweigungen 1022, an der sich die verzweigenden Fluidleitungen 1016, 1017 jeweils in zwei Leitungszweige 1020 aufteilt. Die drei Einfachverzweigungen 1022 sind jeweils kaskadenartig in zwei Zeilen angeordnet, so dass sich die Anzahl der Leitungszeige 1020 in jeder Ebene verdoppelt.
Die Einfachverzweigungen 1022 und die Fluidleitungen 1016, 1017 liegen ab schnittsweise zwischen den Medienzugängen 1012, 1013 und den Ausgabeter minals 1014 in derselben Ebene und springen erst unmittelbar vor den Medien ausgängen 1018, 1019 in verschiedene Ebenen zurück. Dies kann bei der For mung der Kanalstrukturen, die die in einer gemeinsamen, oberflächennahen Ebene liegenden Fluidleitungsabschnitte bilden, vorteilhaft sein.
Ferner sind vier identische Anschlussstücke 1050 vorgesehen, die als Adapter zwischen den Ausgabeterminals 1014 des Dosierkopfes 1010 und einem Ver bindungselement 1040 (hier nicht dargestellt) dienen. Die Anschlussstücke sind automatisch oder manuell abwerfbar mit dem Dosierkopf 1010 verbunden und haben mit Ausnahme fehlender Kontaktabschnitte die Gestalt der im Zusam menhang mit Figur 6 beschriebenen Anschlussstücke.
Als aktiv ansteuerbare Elemente 1030 sind acht Ventile 1031, genauer diesmal Folienventilen mit Ventilstössel aus entweder Formgedächtnislegierungen, Elektro-aktiven Polymeren, Piezo oder sonstigen Materialien vorgesehen, die sich durch Beeinflussung auslenken lassen, um die Folienventile zu betätigen. Die Ventile sind in die acht verzweigten Leitungsabschnitte 1020 unmittelbar vor dem Rücksprung in die Ebenen der Medienausgänge 1018, 1019 eingeschaltet.
Der Dosierkopf 1110 gemäß Figur 11 unterscheidet sich von dem vorausgegan genen Beispielen zum einen dadurch, dass darin anstelle der Verteilerstruktur mit drei Einfachverzweigungen je Fluidleitungen 1116, 1117 eine Verteilerstruk tur mit einer Vierfachverzweigung 1122 je Fluidleitungen 1116, 1117 in das Substrat 1111 eingeformt ist. Die Vierfachverzweigungen 1122 weisen jeweils eine Verteilerkammer 1123 wie im Zusammenhang mit Figur 2 beschrieben auf. Die Verteilerkammern 1123 verjüngen sich entlang ihrer Längsrichtung strom abwärts stufenförmig von einem größten Querschnitt zu einem kleinsten Quer schnitt verjüngen. Die mit den Medienzugängen 1112, 1113 verbundenen Fluid leitungen 1116,1117 münden im Bereich des jeweils größten Querschnitts in die Verteilerkammern 1123. Die vier jeweils mit einem Medienausgang 1118, 1119 je Ausgabeterminal 1114 verbundenen Leitungszweige zweigen in Längsrich tung hintereinander bei unterschiedlichen Querschnitten von den Verteilerkam mern 1123 ab. Die Verteilerkammern 1123 sind jeweils als Stufenbohrung aus geführt.
Ein zweiter Unterschied besteht darin, dass die Anschlussstücke 1150 mittels Schrauben dauerhaft, zerstörungsfrei lösbar am Dosierkopf 1110 fixiert sind. In dem Dosierkopf 1110 befinden sich, jedem Ausgabeterminal 1114 zugeordnet, entsprechende Schraubenlöcher. In diesem Fall ist also vorgesehen, dass das Anschlussstück 1150 dauerhaft an dem Dosierkopf 1110 verbleibt und nicht mit dem Verbindungselement gewechselt werden soll.
Der dritte Unterschied besteht darin, dass als aktiv ansteuerbare Elemente 1130 acht Elektroden 1131 zur Flüssigkeitsmessung, beispielsweise zur Bestimmung einer Flüssigkeitspräsenz im Allgemeinen, einer Positionsbestimmung der Flüs sigkeit oder einer indirekten Mengenbestimmung der passierenden Flüssigkeit, vorgesehen sind. Je Kanal ist eine Sensoreinheit bestehend auf jeweils 2 Elekt roden vorgesehen, mittels derer der Anfang und das Ende eines Flüssigkeitsvo lumens detektiert werden kann. Anstelle der einfachen Sensoreinheit mit zwei Elektroden 1131 kann auch eine Elektrodenanordnung mit einer Sendeelektro de, einer Empfangselektrode und einer ersten Abschirmelektrode vorgesehen sein, die koplanar auf einer Ebene angeordnet und parallel zur Fluidleitung 1116, 1117 und oberhalb oder unterhalb benachbart zu der Fluidleitung 1116, 1117 positionierbar sind, wobei die Sendeelektrode und die Empfangselektrode direkt kapazitiv gekoppelt sind, indem sie jeweils eine benachbart angeordnete Kante mit einem dazwischen liegenden Dielektrikum aufweisen, wobei zwischen der Sendeelektrode und der Empfangselektrode vorzugsweise keine Abschir mung vorgesehen ist.
Das in Figur 12 gezeigte Anschlussstück 1250 weist zwei zunächst fluidisch getrennte Fluidkanäle 1252, 1253 auf, wobei im eingesteckten Zustand jeder Fluidkanal 1252, 1253 des Anschlussstücks 1250 mit einem von zwei Medien ausgänge eines Ausgabeterminals (nicht gezeigt) fluidisch kommuniziert. Das Anschlussstück 1250 ist bezüglich der Verbindungsstruktur 1254, des Hohlzy- linders 1255, der Führungsnuten 1258, der Flinterschneidung 1259, der Dichtflä che 1260, der nach oben weisenden Stirnfläche 1261 , der stufenförmig abge setzten Außenquerschnitte 1262, 1263, der konischen Dichtflächen 1264, 1265 und der Ringnuten 1266, 1267 identisch ausgebildet wie das Anschlussstück 650. Es unterscheidet sich dadurch, dass es in seinem unteren Abschnitt strom abwärts im Anschluss an die Fluidkanäle 1252, 1253 eine Mischstruktur 1268 als integriertes Funktionselement aufweist. Die Mischstruktur 1268 ist diesem Beispielfall als sogenannter Kenics-Mischer ausgebildet. Es unterscheidet sich ferner dadurch, dass es benachbart zu den Fluidkanälen 1252, 1253 und in Teilen zu der Mischstruktur 1268 als zweites integriertes Funktionselement einen Temperatursensor 1269 aufweist. Die Kontakte des Temperatursensors 1269 sind im Vergleich zu dem Beispiel gemäß Figur 6 anstelle des Kontaktab schnitts 668 an die Außenoberfläche im Bereich des Hohlzylinders, genauer an dem ringförmigen Ansatz nach außen geführt, so dass dieselben zwei Elektro den 539 des Ausgabeterminals 514 aus Figur 5 zum Ansteuern des Tempera tursensors genutzt werden können.
Der erfindungsgemäße Dosierkopf kann als Ein- oder Mehrkanal Pipette ver wendet werden. Dabei ist die Anwendung nicht auf den Flüssigkeitstransfer mit Pipettenspitzen beschränkt, sondern der Dosierkopf kann auch mit anderen Hilfsmitten wie Kapillare, Dosiernadel, Kanüle, Luer-Verbinder, Kanalmündung mit Dichtelement, Düse oder einem (komplexen) mikrofluidischer Kopfadapter ausgestattet werden. Der Dosierkopf kann manuell aber auch automatisiert betrieben werden, beispielsweise in Linien-, Raumportal- oder Roboter- bzw. Cobot-Systemen. Die Ansteuerung des Dosierkopfes erfolgt hierbei beispiels weise via Spritzenpumpen, die mit Luft oder Flüssigkeit gefüllt sind. Dies ermög licht es einerseits das mikrofluidische Dosiersystem als Pipette zu verwenden und andererseits Fluide über das Dosiersystem zu fördern. Zudem ist auch die Verwendung des mikrofluidischen Dosiersystems als Aktor für mikrofluidische Kartuschen durch Anlegen individueller Drücke an den verschiedenen Ausgabe terminals möglich. Mit der vorliegenden Erfindung kann somit eine Probenanrei cherung und -bearbeitung mit einer Probenanalyse durch das mikrofluidisches Dosiersystem in Kombination mit einer mikrofluidischer Kartusche (Lab-on-a- Chip) realisiert werden.
Im Folgenden werden verschiedene konkrete Anwendungsbeispiele beschrie ben.
Einzelpipettenaufnahme:
Der Dosierkopf kann als Einzelpipettenaufnahme mit mehreren mikrofluidischen Durchgängen für unterschiedliche Medien (Gase, bspw. Luft, und/oder Flüssig keiten, bspw. Waschpuffer) verwendet werden. Die Vorteile dabei sind:
- Mehrfachverwendung der Pipettenspitze und damit weniger Reaktionsge fäße;
- Wegen der geringeren Zahl von Transfers der Probe in weitere Reakti onsgefäße, sind somit bspw. weniger Verluste an Beads und somit an Zellen, CTCs (circulating tumor cells) oder CTC Clustern zu erwarten; - Möglichkeit der Ablösung der Beads von der Pipette ohne Scherkräfte durch das Aufziehen von Luft und der daraus resultierenden Blasenbil dung, womit ein geringerer Vitalitätsverlust erzielt werden kann. Auch ei ne Anreicherung von komplexen Zell-Clustern, z.B: CTC-Cluster, können somit ermöglicht werden
Mögliche Anwendungsszenarien sind:
- Zellkulturen von Stammzellen. Die Vorteile hierbei sind weniger Pipetten spitzen und kontaminationsfreie Medienzugabe (bspw. über Luer- Konnektoren) durch zusätzliche mikrofluidische Durchgänge, die mit Me diumreservoirs verbunden sein können.
- Anreicherung von CTC Clustern. Die Anreicherung von CTC Clustern ist für die Forschung, zukünftig sicherlich auch für Diagnostik höchst interes sant. Es wird davon ausgegangen, dass die Analyse von CTC Cluster weitere Informationen über die Tumorerkrankung liefern können und nicht nur für die Diagnostik, sondern auch für die Therapie relevant sein wer den. Daher ist es bei der Anreicherung aus einer Patientenblutprobe er forderlich, dass die Clusterstrukturen nicht zerstört werden. Bisherige au tomatisierte Methoden zu Anreicherung, wie sie auch beim jetzigen CTCelect-System verwendet wird, basieren auf einem Ablassen des Me diums und einer Resuspendierung der Beads und den daran gebundenen CTCs und CTC Clustern durch vielfaches Auf- und Abpipettieren. Dabei wird das Medium sowie die Zellen immer wieder durch die enge Öffnung der Pipettenspitze gepresst. Bei diesem Vorgang kommt es zu jeweils zu hohen Scherkräften, die die Vitalität der an den Beads gebundenen Zel len beeinträchtigen können. Bei CTC Clustern kann davon ausgegangen werden, dass durch das bis zu 100-malige Durchströmen der Pipetten spitze, die Cluster zerstört werden. Die hier genutzte Einzelpipettenaufnahme mit mikrofluidischen Kanälen eignet sich zum einen für das normale Pipettieren, zum anderen aber durch einen weiteren Kanal auch zum Zuführen von Waschpuffern.
Im Rahmen dieses Szenarios ist es mit der Erfindung möglich, dass nach dem Zuführen der Probe einschließlich der magnetischen Beads und eine darauffolgende Inkubation, die Beads in der Pipettenspitze magnetisch gehalten werden. Nach dem Ablassen der Blutprobe wird nun Waschpuf fer durch die zusätzliche Öffnung der Pipettenaufnahme in die Pipetten spitze gegeben und durch ein anschließendes Aufziehen von Luft in die Pipettenspitze die Beads durch an der Pipetteninnenwandung vorbei strömende Luftblasen von der Pipette gelöst. Dies ist nur möglich, da es sich bei der Pipettenaufnahme nicht um eine Hubkolbenpipette handelt. Somit ist eine länger andauernde Luftaufnahme, die für das Ablösen der Beads notwendig ist, möglich. Nach dem Ablösen, was gleichzeitig den Waschschritt darstellt, werden die Beads (mit CTC Clustern) wieder an der Pipette magnetisch angezogen und der Waschpuffer abgelassen. Dies hat den erwähnten Vorteil, dass die CTC Cluster keinen Scherkräf ten beim Ablassen und Aufnehmen durch die enge Öffnung der Pipetten spitze ausgesetzt werden. Zudem werden die Waschpuffer in ein Proben röhrchen abgegeben, was zudem den Verbrauch an Reaktionsgefäßen verringert. Ein besonders relevanter Vorteil ist, der verhinderte Beadsver- lust in den Reaktionsgefäßen, da die Beads nicht in die Reaktionsgefäße abgelassen werden. Dadurch kommt es zu einem verringerten Verlust an CTCs oder CTC-Cluster.
Die Einzelpipettenaufnahme ermöglicht es, das Reservoir mit Waschpuf fer direkt ohne Schlauch, bspw. in Form einer Kartusche, anzuschließen und kann somit bei Bedarf entweder günstiger getauscht oder auch einfa- eher gereinigt werden und verhindert somit eine Kontamination des Waschpuffers mit Mikroorganismen.
Mehrpipettenaufnahme:
Der Dosierkopf kann als Mehrpipettenaufnahme in Verbindung mit einem mikro- fluidischen Kanalsystem Verwendung finden. Die fluidische Aufteilung und Funk- tionalisierung der Kanäle ist sehr variabel. Die Vorteile dabei sind:
- variable Pipettenaufnahme;
- kein Wechsel der Pipetten notwendig;
- durch Vermeidung einer Hubkolbenpipette ist kein zweiter Roboterarm und keine komplizierte Ansteuerung oder maschinelle Einstellung der Pi pette zum Betreiben notwendig;
- die Ansteuerung ist robuster als beispielsweise eine Schlauchansteue- rung, wodurch auch einfacheres Verbauen möglich ist.
Mögliche Anwendungsszenarien sind:
- Allgemeine Pipettieraufgaben, Medienverteilung
- Parallele Analysen: Anschlussstück mit Messeinrichtung
Paralleles Anreichern von CTCs. Der Vorteil hierbei ist eine einfache An passung an bestehende Demonstratoren. - Immunpräzipitation und automatisierte Quantifizierung von Aß-Peptiden aus Blutplasma von Alzheimer Patienten.
Für den Nachweis von Aß-Peptiden aus Patientenplasma sind eine Im munpräzipitation und ein anschließender ELISA (Enzyme-Iinked Immuno sorbent Assay) notwendig. Die Immunpräzipitation ist ein zeitaufwendiger Prozess, was unter anderem an der Vielzahl der notwendigen Wasch schritte liegt. Gleiches gilt für die Durchführung eines ELISA. Diese Pro zedere wird in den meisten Laboren manuell durchgeführt und bindet so mit Arbeitskräfte. Vollautomatisierte Prozesse werden im Großmaßstab meist mit dem King Fisher System durchgeführt, was eine Präzipitation von bis zu 96 Proben (inkl. Kontrollen) ermöglicht. Jedoch ist diese Viel zahl der Proben nur für wissenschaftliche Untersuchen notwendig, im kli nischen Alltag ist das System überproportioniert, da in einer Klinik von ei ner kleineren Anzahl (z.B. nicht mehr als 8 Patienten) am Tag ausgegan gen werden kann. Zudem sind eine Vielzahl an speziellen Verbrauchsma terialien (Platten, Adapter für Magnete) notwendig. Neben der intensiven Vorbereitung für das King Fisher System, was das Pipettieren von min destens 6 Platten ä 96 Well bedeutet, ist nach der Immunpräzipitation zu sätzlich die Analyse per ELISA notwendig, der zusätzlich durch intensi ves, manuelles Pipettieren sehr zeitaufwendig ist. Zudem muss ein ma nueller Transfer der Proben auf einen Pipettierroboter stattfinden
Versuche mit der Erfindung zeigen, dass eine immunomagnetische An reicherung in Pipettenspitzen durchgeführt werden kann. Für die schnelle Analyse von Patientenproben ist es notwendig, Proben auch parallel zu bearbeiten. Dies wird durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Dosiersystems als Mehrpipettenaufnahme möglich. Mit Hilfe angepasster Demonstratoren kann somit auch eine Immunpräzipitation von mehreren Proben gleichzeitig durchgeführt werden. Gegenüber dem King Fisher Systems kann die Mehrpipettenaufnahme Volumina von über 2 ml_ pro Probe aufnehmen und dadurch zu einem verbesserten Nachweis führen, da mehr Protein angereichert werden kann. Nach dem Mischen der Probe mit magnetischen Beads und einer Vielzahl von Waschschritten werden die Aß-Peptide magnetisch in den Pipettenspitzen angereichert. Der Vorteil der Mehrpipettenaufnahme im Fall des Nachweises von Aß-Peptiden ist die Möglichkeit im Anschluss Anreicherung einen ELISA auf einer mikrofluidischen Kartusche automa tisiert und ohne manuellen Transfer umzusetzen. Bei dem Prozess dient die Mehrkanalpipette als Probengeber und gleichzeitig als Aktor für die Kartusche. Somit wird die Probe in der Kartusche fluidisch befördert. Dies ist aufgrund des erfindungsgemäßen Dosiersystems möglich, was sich von den bekannten Hubkolbenpipetten insbesondere auch durch die feh lende Volumenlimitierung unterscheidet. Zudem kann in der mikrofluidi schen Kartusche ein vereinfachtes Detektionssystem verwendet werden, was keinerlei eigene Pumpensysteme aufweisen muss. Das Pumpen wird durch die an die Mehrkanalpipettenaufnahme angeschlossene Pumpe ermöglicht, da damit das „Überpipettieren“ möglich ist. Die Verteilung der Luft durch die mikrofluidischen Kanäle hat gegenüber einzelnen Schlauchverbindungen den Vorteil, dass bei den Systemen höchstens ei ne Schlauchverbindung verlegt werden muss. Darüber hinaus ist es auch denkbar Pumpsysteme, beispielsweise in Form von Mikropumpen, direkt am oder integriert im Dosierkopf zu platzieren. Auch die Option Schlauchverteiler zu nutzen ist gegenüber dem mikrofluidischen Dosier system mit Nachteilen behaftet, da die Schlauchverbindungen weniger robust und aufwendiger in der Handhabung sind. Mit Änderungen des Dosiersystems wie im Falle der o.a. „Einzelpipetten aufnahme“ kann das System mit weiteren Vorteilen gegenüber Schlauch verbindungen ausgestattet werden.
Es können auch bei Mehrpipettenaufnahmen Waschpuffer direkt in die Kartusche überführt werden, ohne dass Pipetten von der Kartusche „ab gekoppelt“ werden müssen. Für den ELISA nach der Immunpräzipitation bedeutet dies, dass nach Zugabe der Probe und einer Inkubationszeit die Waschschritte direkt folgen können. Das „Mikrofluidische Aufnahmesys tem“ ermöglicht somit eine automatisierte Immunpräzipitation und einen anschließenden ELISA auf der mikrofluidischen Kartusche.
Der Vorteil erfindungsgemäßen Dosiersystems ist die Einfachheit in der zugrun deliegenden Bauform durch den Einsatz hochpräzise gefertigter Bauteile durch konventionelle oder massenfertigungstaugliche Verfahren,- ähnlich zu den bekannten Lab-on-a-Chip. Auch die Flexibilität, d.h. die Anpassungsfähigkeit an einen oder mehrere Anwendungsfälle und die Kombination von verschiedenen Flüssigkeitstranfersystemen (z.B. Pipettenspitzengrößen) mit einem Dosierkopf ist durch die Erfindung möglich. Dies ermöglicht es besonders bei automatisier ten Systemen, dass z.B. Pipettenspitzen schnell gewechselt werden.
Die Verwendung des Dosiersystems für die Aktorik vereinfacht das Ansteuern von komplexen fluidischen Strukturen auf einer mikrofluidischen Kartusche und ersetzt Pumpen und Ventile sowie eine komplexe weitere externe zusätzliche Steuerung durch ein Betreibergerät. Neben den klassischen Pipettenspitzen zum Transfer von Reagenzien oder auch zum Aktorieren von z.B. mikrofluidi schen Kartuschen, können auch Kanülen oder Dosiernadeln etc. verwendet werden. Des Weiteren ist auch ein direktes Aufsetzen des Ausgabeterminals auf der Kartusche möglich. Als Verbindungselement kommt dann nur ein Dichtele ment in Betracht. Auf diese Weise wird eine direkte Verbindung des Ausgabe- terminals des Dosierkopfes über eine konische oder ebene Dichtfläche mit der Kartusche geschaffen.
Zusammenfassend sind wichtige Vorteile das geringe Gewicht, die geringe Baugröße. Zusätzlich sind dem variabel ausstattbaren mikrofluidischen Dosier system Anwendungen zum Flüssigkeitstransfer, zum Pumpen mit Unter- und Überdruck, eine direkte Verbindung von Dosierkopf mit mikrofluidischer Kartu sche (ohne Pipetten oder andere Konnektoren), die Möglichkeit zur Vereinfa chung der mikrofluidischen Kartusche und der in eine mikrofluidische Struktur zu überführenden Abläufe und die größere Flexibilität in der Reihenfolge der Rea genzienzugabe, der Überführung verschiedener Volumina, auch zu unterschied lichen Zeiten, ohne die Pipette von der Kartusche zu entfernen, gegeben. Siche re Rückführung der Volumina in Pipettenspitzen des Dosiersystems, wiederkeh rende Abnahme und Zugabe von Reagenzien aus dem konnektierten mikroflui dischen Aufnahmesystem (Titerplatte, Kartusche). Auch der Abwurf und das Ablassen derselben in eine Auffangwanne bzw. ein Gefäß wird ermöglicht.
Bezugszeichenliste
Fluidiksystem
Dosierkopf
Substrat
Medienzugang
Ausgabeterminal
Fluidleitung
Medienausgang
Leitungszweig
Vierfachverzweigung
Verteilerkammer aktiv ansteuerbares Element
Ventil mikrofluidische Kartusche
Eingabeöffnung
Kanalstruktur
Zentrieröffnung
Buchse
Aufnahme
Luer-Verbinder
Verbindungselement
Pipettenspitze
Kupplungselement, Außenmantelfläche
Kupplungselement, Innenmantelfläche
Anschlussstück
Fluidkanal
Fluidkanal
Einsteckrichtung Ausgabeterminal Medienausgang Medienausgang Verbindungsstruktur Zylinderbohrung Zentrierzapfen Ringspalt Zentrierkonus Führungskanal Ausnehmung Elektrode Anschlussstück Fluidkanal Fluidkanal Verbindungsstruktur Flohlzylinders Einsteckrichtung Führungsnut Dichtfläche nach oben weisenden Stirnfläche Außenquerschnitt Außenquerschnitt Dichtfläche Dichtfläche Ringnut Ringnut Kontaktabschnitt 710 Dosierkopf
711 Substrat
712 Medienzugang 714 Ausgabeterminal 716 Fluidleitung 718 Medienausgang 720 Leitungszweig 722 Einfachverzweigung
730 aktiv ansteuerbares Element
731 Ventil
745 Stößelventilanordnung
746 Stößel
747 Membran
910 Dosierkopf
911 Substrat
912 Medienzugang 914 Ausgabeterminal 916 Fluidleitung 918 Medienausgang 920 Leitungszweig 922 Einfachverzweigung
930 aktiv ansteuerbares Element
931 Pumpe, Drehschieberpumpe 940 Verbindungselement 942 Pipettenspitze
1010 Dosierkopf
1011 Substrat
1012 Medienzugang 1013 Medienzugang
1014 Ausgabeterminal 1016 Fluidleitung
1017 Fluidleitung
1018 Medienausgang
1019 Medienausgang
1020 Leitungszweig 1022 Einfachverzweigung
1030 aktiv ansteuerbares Element
1031 Ventil, Folienventil 1050 Anschlussstück
1110 Dosierkopf
1111 Substrat
1112 Medienzugang
1113 Medienzugang
1114 Ausgabeterminal 1116 Fluidleitung
1117 Fluidleitung
1118 Medienausgang 1119 Medienausgang 1122 Vierfachverzweigung 1123 Verteilerkammer, Stufenbohrung
1130 aktiv ansteuerbares Element
1131 Elektrode 1150 Anschlussstück
1250 Anschlussstück
1252 Fluidkanal
1253 Fluidkanal 1254 Verbindungsstruktur
1255 Hohlzylinders
1258 Führungsnut
1259 Hinterschneidung
1260 Dichtfläche 1261 nach oben weisenden Stirnfläche 1262 Außenquerschnitt
1263 Außenquerschnitt
1264 Dichtfläche
1265 Dichtfläche
1266 Ringnut
1267 Ringnut
1268 Mischstruktur 1269 Temperatursensor

Claims

Patentansprüche
1. Dosierkopf (110, 710, 910, 1010,1110) zur Aufnahme und Dosierung we nigstens eines Mediums, wobei der Dosierkopf (110, 710, 910, 1010,1110) aufweist:
- einen oder mehrere Medienzugänge (112, 712, 912, 1012, 1112),
- wenigstens zwei Ausgabeterminals (114, 514, 714, 914, 1014, 1114) mit jeweils mindestens einem Medienausgang (118, 518, 718, 9, 18, 1018, 1019, 1118, 1119),
- und den einen oder die mehreren Medienzugänge (112, 712, 912,
1012, 1112)mit dem mindestens einen Medienausgang (118, 518, 718, 9,18, 1018, 1019, 1118, 1119) der wenigstens zwei Ausgabeterminals (114, 514, 714, 914, 1014, 1114) verbindende Fluidleitungen (116, 716, 916, 1016, 1017, 1116, 1117), dadurch gekennzeichnet, dass in wenigstens einer der Fluidleitungen (116, 120) ein aktiv ansteuerbares Element (130, 730, 930, 1030, 1130) zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums in den Fluidleitungen (116, 716, 916, 1016, 1017, 1116, 1117) eingeschaltet ist.
2. Dosierkopf (110) nach Anspruch 1 zur Aufnahme und Dosierung wenigs tens zweier Medien mit wenigstens zwei fluidisch getrennten Medienzu gängen (112), dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder die mehreren Ausgabeterminals (114) jeweils wenigs tens zwei fluidisch getrennte Medienausgänge (118) aufweisen.
3. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Dosierkopf (110) ein Substrat aufweist, in dem die Fluidleitungen (116) als Kanäle ausgebildet sind. 4. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidleitungen (116) eine Mischstrecke zur Vereinigung wenigs tens zweier Medien zu einer Mischung umfassen.
5. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidleitungen (116) wenigstens zwei alternative oder parallele Verbindungen zwischen dem Medienzugang (112) oder den Medienzugän gen und dem mindestens einen Medienausgang(118) der wenigstens zwei Ausgabeterminals (114) bereitstellen und dass das aktiv angesteuerte Element wenigstens ein Ventil (131 ) zur Auswahl keiner, einer oder mehre rer der Verbindungen ist.
6. Dosierkopf (110) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das aktiv ansteuerbare Element ein Ventil (131) ist, dass das Substrat eine Dichtfläche aufweist, dass das Ventil (131) einen relativ zu dem Substrat beweglich angeordne ten Ventilkörper, der eine Dichtfläche aufweist und wenigstens einen Kanal zur wahlweisen Verbindung und/oder Trennung von Fluidleitungen (116) in dem Substrat definiert, wobei die Dichtfläche des Ventilkörpers und die Dichtfläche des Substrats fluiddicht aneinander anliegen.
7. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das aktiv ansteuerbare Element eine Pumpe zur Veränderung der Fördermenge und/oder des Förderdrucks des Mediums oder der Mischung in der wenigstens einen Fluidleitungen (116) umfasst. 8. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das aktiv ansteuerbare Element eine Sensoreinheit zur Erfassung der Präsenz, des Volumens, einer physikalischen, optischen, chemischen oder biologischen Eigenschaft des wenigstens einen Mediums oder der Mi schung oder eine Kombination von solchen Messeinheiten umfasst.
9. Dosierkopf (110) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Sensoreinheit eine Elektrodenanordnung mit einer Sendeelektro de, einer Empfangselektrode und einer ersten Abschirmelektrode umfasst, die koplanar auf einer Ebene angeordnet und parallel zur Fluidleitung (116) und oberhalb oder unterhalb benachbart zu der Fluidleitung (116) positio nierbar sind, wobei die Sendeelektrode und die Empfangselektrode direkt kapazitiv gekoppelt sind, indem sie jeweils eine benachbart angeordnete Kante mit einem dazwischen liegenden Dielektrikum aufweisen, wobei zwi schen der Sendeelektrode und der Empfangselektrode vorzugsweise keine Abschirmung vorgesehen ist.
10. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das aktiv ansteuerbare Element ein Fleizelement, ein Kühlelement, ein Element zum Erzeugen eines Magnetfelds, ein Element zum Erzeugen eines elektrischen Felds, ein Element zum Einkoppeln elektromagnetischer Energie in das wenigstens eine Medium oder in die Mischung oder eine Kombination von solchen Elementen umfasst.
11. Dosierkopf (110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine mit dem aktiv ansteuerbaren Element verbundene Steuereinheit.
12. Dosierkopf (110) nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit eine digitale Recheneinheit aufweist.
13. Fluidiksystem (100) mit einem Dosierkopf (110, 710, 910, 1010,1110) nach einem der vorstehenden Ansprüche, einer mikrofluidischen Kartusche
(132) und wenigstens einem Verbindungselement (140, 940) zur fluidi- schen Verbindung des Dosierkopfes (110, 710, 910, 1010,1110) mit der mikrofluidischen Kartusche (132), wobei das Ausgabeterminal (114) zur mittelbaren oder unmittelbaren Auf nahme des Verbindungselements (140, 940) eingerichtet ist und wobei die mikrofluidische Kartusche wenigstens eine Eingabeöffnung
(133) zur Konnektierung mit dem wenigstens einen Verbindungselement (140, 940), und eine mit der Eingabeöffnung (133) in fluidischer Verbin dung stehende Kanalstruktur (134) aufweist.
14. Fluidiksystem (100) nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Dosierkopf, insbesondere das Ausgabeterminal und/oder das Verbindungselement Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosierkopf (110) aufweisen.
15. Fluidiksystem (100) nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgabeterminal ein Sensorelement zur Präsensdetektion eines Verbindungselements (140) aufweist.
16. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 oder 14, gekennzeichnet durch, wenigstens ein Anschlussstück (150, 650), wobei das eine oder die mehreren Ausgabeterminals (114, 514) jeweils ei ne Verbindungsstruktur (530) zur Aufnahme und ein Verriegelungselement zur lösbaren Fixierung von jeweils einem der Anschlussstücke (150, 650) aufweist, wobei das Anschlussstück (150, 650) einen Fluidkanal (152, 153, 652,
653) aufweist, wobei die Verbindungsstruktur (530) und das Anschlussstück (150, 650) in einer Einsteckrichtung (156) ineinander steckbar sind und im eingesteckten Zustand der Fluidkanal (152, 153, 652, 653) und der Medienausgang (118, 518, 519) fluidisch kommunizieren, wobei das Verriegelungselement in dem Ausgabeterminal (114, 514) in ei ner Führungsrichtung quer zur Einsteckrichtung (156) zwischen einer Ver riegelungsstellung und einer Freigabestellung bewegbar angeordnet ist, wobei das Verriegelungselement in der Verriegelungsstellung das An schlussstück (150, 650) im eingesteckten Zustand arretiert und in der Frei gabestellung freigibt und wobei das Anschlussstück (150, 650) zur unmittelbaren Aufnahme des Verbindungselements (140) eingerichtet ist.
17. Fluidiksystem (100) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder die mehreren Ausgabeterminals jeweils wenigstens zwei fluidisch getrennten Medienausgänge aufweisen, dass das Anschlussstück (150) wenigstens zwei fluidisch getrennte Fluid kanäle (152, 153) aufweist, wobei im eingesteckten Zustand jeder der wenigstens zwei Fluidkanäle (152, 153) mit jeweils einem der wenigstens zwei Medienausgängen flui disch kommuniziert. 18. Fluidiksystem (100) nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgabeterminal ein Sensorelement zur Präsensdetektion eines Anschlussstückes (150) aufweist.
19. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgabeterminal (114) und das Verriegelungselement zum au tomatischen Abwerfen eines Anschlussstückes (150) eingerichtet sind.
20. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Anschlussstück (150) ein in den Fluidkanal (152, 153) integriertes Funktionselement, insbesondere ein aktiv ansteuerbares Element, zum Manipulieren und/oder Detektieren des Mediums, eine passive Mischstruk tur (1268), einen aktivierbaren Mischer, eine Fleizeinrichtung, eine Kühlein richtung, einen passiven oder ansteuerbaren Magneten, einen Tempera tursensor (1269), eine Elektrode oder ein Mittel zum Zurückhalten eines Zuflusses von Fluiden aus der mikrofluidischen Kartusche in den Dosier kopf (110), aufweist.
21. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Verbindungselement (140) ausgewählt ist aus der Gruppe beste hend aus: Dichtring, Pipettenspitze (142, 942), Kapillare, Dosiernadel, Ka nüle, Luer-Verbinder, Kanalmündung mit Dichtelement, Düse und mikroflu- idischer Kopfadapter.
22. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die mikrofluidische Kartusche (132) kein aktiv angesteuertes bewegli ches Element zum Steuern eines Fluidstromes in der Kanalstruktur (134) aufweist.
23. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrofluidische Kartusche (132) ein mit der Kanalstruktur (134) in Verbindung stehendes Bevorratungsvolumen, zum Beispiel für Reagenzi en, aufweist.
24. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Verbindungselement (140) und die Eingabeöff nung (133) formschlüssig ineinandergreifende Kupplungselemente zur flu iddichten Konnektierung aufweisen.
25. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Eingabeöffnung (133) eine trichterförmige Zentrieröffnung (135) aufweist.
26. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 25, dadurch gekennzeichnet, die mikrofluidische Kartusche (132) einen Probenzugang zur Aufnahme ei ner zu untersuchenden Probe und eine die Eingabeöffnung (133) mit dem Probenzugang verbindende Kanalstruktur (134) aufweist.
27. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrofluidische Kartusche (132) ein mikrofluidischer Messchip ist.
28. Fluidiksystem (100) nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der mikrofluidische Messchip für die Durchführung von Messungen der Emission und/oder Streuung von Licht durch eine Fluidprobe in einem Betreibergerät eingerichtet ist, wobei der Messchip eine aus einem trans parenten Polymermaterial hergestellte Grundplatte aufweist und die Kanal struktur (134) in der Grundplatte ausgebildet ist und wenigstens eine Messzelle für die Aufnahme einer Fluidprobe und Fluidkanäle für die Zu führung und Abführung von Fluid zu und von der Messzelle umfasst.
29. Fluidiksystem (100) nach einem der Ansprüche 13 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Komponenten Dosierkopf (110), mikrofluidische Kartusche (132), Verbindungselement (140) und Anschlussstück (150) mit einem maschinenlesbaren Code, insbesondere mit einem RFID-Tag, zu deren automatischer Erkennung versehen ist.
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