WO2022233361A1 - Mundpflegemittel - Google Patents

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WO2022233361A1
WO2022233361A1 PCT/DE2022/100317 DE2022100317W WO2022233361A1 WO 2022233361 A1 WO2022233361 A1 WO 2022233361A1 DE 2022100317 W DE2022100317 W DE 2022100317W WO 2022233361 A1 WO2022233361 A1 WO 2022233361A1
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WO
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oral care
care product
calcium
weight
caffeine
Prior art date
Application number
PCT/DE2022/100317
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English (en)
French (fr)
Inventor
Erik Schulze Zur Wiesche
Joachim Enax
Frederic Meyer
Original Assignee
Dr. Kurt Wolff Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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Priority to EP22722686.7A priority patent/EP4333991A1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
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    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil

Definitions

  • Dental care is becoming more and more important, if only because of the increasingly carbohydrate-rich diet worldwide.
  • special emphasis is increasingly being placed on preventive care, with the focus here being primarily on reducing or even avoiding plaque, caries and/or halitosis (bad breath) and healthy gums.
  • the gums are characterized, among other things, by the fact that they cervically surround the teeth.
  • the gums enclose the neck of the tooth, which seals the entry point of the tooth into the jawbone of the oral cavity.
  • the gums serve, among other things, to protect and hold the tooth.
  • the different parts of a natural tooth are the tooth crown, tooth neck and tooth root, which are made up of several layers. Of these layers, one normally only sees the outer enamel (enamel), which encloses the dentin and other layers.
  • the tooth enamel is very hard. It consists of about 97% by weight of hydroxyapatite (HAP), which has the empirical formula CasCPC MOH).
  • HAP hydroxyapatite
  • the dentin is also considered to be the hard tooth substance and also consists of about two thirds of hydroxyapatite. In addition to hydroxylapatite, dentin also contains proteins (eg collagen) and water and is therefore softer than tooth enamel.
  • Dental diseases such as caries can be based on the formation of bacterial microfilms and/or on bacterial inflammation. Although preventable in many cases, caries remains one of the most common chronic diseases in children and adults and there is a great need worldwide for products to prevent and heal caries-affected teeth.
  • saliva has a remineralizing effect due to its oversaturation of Ca 2+ and P0 4 3 ions in a bioavailable form.
  • the remineralizing effect brought about by the saliva is not only slow, but also apparently insufficient to protect people from tooth decay and/or to remineralize existing tooth lesions without the addition of mineralization-enhancing additives.
  • Caries is considered to be a disease dependent on several influences, in particular of tooth enamel and dentin, with the participation of microorganisms.
  • a precipitate also called pellicle
  • this pellicle forms a film that covers the tooth surface and is a few microns thick. Bacteria can then continue to multiply and spread on this film, whereby this film can be regarded as a biofilm.
  • the bacteria mentioned can produce organic acids, such as gluconic and lactic acid, from the low-molecular carbohydrates frequently found in today's food.
  • calcium phosphates are dissolved from the tooth enamel. Will this process not be stopped or preferred even vice versa, after a while, the enamel and possibly also the dentin can demineralize.
  • a defect in the hard tooth substance that arises in this way is referred to as a carious lesion, with carious lesions on the dentin layer being recognizable, for example, by a yellow to brown discoloration of the corresponding part of the tooth.
  • caries formation can be favored by the interaction of the following factors:
  • Caries prophylaxis with fluoride-containing dental care products can be regarded as the current standard. J. M. ten Cate: "Contemporary perspective on the use of fluoride products in caries prevention", British Dental Journal, February 23, 2013, vol. 214, no. 4, pp. 161-167, describes the use and mode of action in a review article of fluoridated dental care products such as toothpaste and mouthwash. It is specifically noted that with these fluoridated dental care products, caries reduction is achieved through their regular use. As a model, it is assumed that fluoride accelerates the natural mineralization from the saliva.
  • fluoride compounds such as sodium fluoride, stannous fluoride, amine fluorides and sodium monofluorophosphate.
  • the fluoride ion itself does not show a pronounced antimicrobial effect against bacteria that can cause caries.
  • compositions for caries prevention are considered, which in addition to fluoride also contain should contain one or more antimicrobial substance(s), such as chlorhexidine (CFIX), whose antimicrobial effect in the oral cavity has been investigated in many studies.
  • CFIX chlorhexidine
  • dental fluorosis which is caused by excessive fluoride intake during tooth formation.
  • Acute toxic effects include nausea, vomiting and diarrhea.
  • bone fluorosis which manifests itself in the thickening of the outer bone layer and the associated loss of elasticity and resilience of the bones
  • enamel fluorosis which can be recognized by the appearance of whitish enamel spots on the tooth surface.
  • swallowing high-dose dental care products can trigger acute fluoride poisoning, especially in children, which can sometimes even be fatal (Bashash, M. et al. Prenatal fluoride exposure and cognitive outcomes in children at 4 and 6-12 years of age in Mexico.
  • an antimicrobial substance such as chlorhexidine in dental care, especially in caries prophylaxis, is also controversial. It was reported that a relevant effect for caries prophylaxis is not always reproducible and only occurs in some of the cases examined. Furthermore, the antimicrobial effect of chlorhexidine is not limited to the bacteria in the mouth that contribute to caries formation, but also includes beneficial bacteria. In addition, long-term treatment with products containing chlorhexidine leads to undesirable side effects such as tooth discoloration and taste disorders.
  • Biomimetic tooth and mouthwash solutions with artificial tooth enamel can contain zinc carbonate hydroxyapatite, for example.
  • This zinc carbonate hydroxyapatite is also known commercially as Microrepair.
  • Zinc-carbonate-hydroxyapatite-based products can reduce the initial bacterial colonization on the enamel surface without having antimicrobial properties that can disturb the ecological balance of the oral cavity.
  • these products are intended to serve, among other things, for remineralization and the repair of microfine defects in tooth enamel and the formation of a protective layer.
  • biometric dental care products based on the use of hydroxyapatite.
  • DE 102002001 823 A1, WO 2018/024649 A1, DE 102017009626 A1 and DE 102018 102365 describe oral care compositions which contain synthetic hydroxyapatite, where hydroxyapatite, as indicated above, is a bioactive and compatible material with a similar chemical composition to the apatite of human tooth enamel.
  • a toothpaste containing caffeine is also known from JP 2010/275261 A1.
  • the dwell time of toothpaste or mouthwash/mouthwash in the oral cavity is limited to approx. 30 seconds to a maximum of 3 minutes, so that only a little caffeine can interact with the gums during the period of dental care. These are then usually spat out and usually rinsed out with water. As a result, the effective concentration of caffeine in the oral cavity decreases very quickly.
  • Such oral hygiene products serve to care, moisturize and kill bacteria, but have no long-term positive effect on the cells of the gums.
  • Mitochondria provide the energy the body needs in the form of the molecule adenosine triphosphate (ATP).
  • ATP adenosine triphosphate
  • mice In mice, the functionality of the mitochondria from old animals could be brought back to the level of younger animals by administering caffeine as a function of p27. Ultimately, the administration of caffeine in the drinking water of mice, which had previously been brought to the physiological level of a type 2 diabetic by means of special diets, reduced the damage after an experimental heart attack.
  • caffeine increases the analgesic potency of acetylsalicylic acid or paracetamol.
  • caffeine is, in addition to increasing alertness and eliminating signs of fatigue, circulatory and respiratory stimulation, prevention of bronchopulmonary dysplasia and other effects on skin and hair.
  • Caffeine-containing oral care products are also known, these oral care products being based on the above effects of caffeine.
  • a toothpaste containing caffeine is also known from JP 2010/275261 A1.
  • compositions for oral hygiene products in particular toothpastes, which contain caffeine and lysine-containing bitter blockers are known from WO 2021/013283 A1. Since oral hygiene products are usually not swallowed but spat out and rinsed with water, the caffeine must be present in a sufficiently high concentration for it to be effective. The bitter blockers serve to achieve a pleasant taste experience even with high caffeine concentrations.
  • the manufacturer Splat Global also offers a toothpaste under the name "Energy Mint Whitening Coffee Out Toothpaste", which contains, among other things, caffeine as well as tricalcium phosphate and calcium pyrophosphate as a cleaning agent.
  • the manufacturer Carbon & Clay offers a toothpaste under the name "Magical Mint CBD Hemp Oil + Silver Toothpaste", which contains theobromine, among other things.
  • the manufacturer dr. Kaschny Healthcare offers a mouthwash called "Mouthwash with Caffeine” that contains caffeine, among other things.
  • a toothpaste the xanthine derivatives selected from the group consisting of caffeine, theophylline, theobromine and their salts, water, glycerin and a binder.
  • This toothpaste can also contain cleaning particles.
  • Toothpaste contains abrasives, also referred to as cleaning bodies or abrasives, which remove plaque and harmful bacteria from the tooth surface during the tooth cleaning process, usually together with the toothbrush, and can also provide a brightening (whitening effect). Toothpastes contain abrasives or abrasives in an amount of up to 15% by weight or more, based on the total weight of the toothpaste. Examples of abrasives are whitewash, marble powder and/or silicate compounds such as silica. Polysilicic acids (hydrated silica) and calcium carbonate are most commonly used worldwide. The disadvantage is that with the exception of calcium phosphate compounds (e.g.
  • hydroxyapatite all cleaning body types are foreign to the body and do not correspond to the natural tooth mineral (hydroxyapatite).
  • the hard tooth substance can be irreparably damaged. If the cleaning body is not sufficiently hard, the cleaning performance of the overall toothpaste formulation may be too low to effectively remove plaque during tooth brushing (increased risk of caries and periodontitis).
  • the object of the invention is to create an oral care product, in particular a toothpaste or a mouthwash, with one or more biomimetic or bioinspired active ingredient(s), in particular for the prevention of caries, which avoids the disadvantages of the prior art described above.
  • an oral care product in particular a toothpaste or a mouthwash, is to be provided which mineralizes existing, smaller caries lesions and/or repairs microfine defects in the tooth enamel.
  • a protective layer should be applied to the tooth and/or open dentine tubules should be closed.
  • the adhesion of bacteria on the tooth enamel should advantageously be reduced without significantly disturbing the ecological balance in the oral cavity and/or risking tooth discoloration or taste disturbance.
  • the oral care product should also not have any irritating effect on the mucous membranes.
  • the calcium phosphate compound can exist in different crystal forms, also in the form of mixtures of these crystal forms, with more round crystal forms being preferred over more pointed crystal forms (e.g. needle-shaped crystals). They can also have different crystal and aggregate sizes, also in mixed form, and have different crystal minities, also in mixed form.
  • Theobromine and theophylline proved to be significantly less effective in remineralization, reduction of biofilm formation and reduction of sensitive teeth and gum regeneration, so that the present oral care product is free of the aforementioned compounds.
  • the subjective perception of the use of methylxanthine-containing oral care products with remineralizing calcium phosphate compounds in terms of reducing pain-sensitive teeth and gum regeneration proved to be significantly better than that of methylxanthine-containing oral care products with calcium phosphate compounds that are used as cleaning agents.
  • a CasCPC MOFI suitable according to the invention is described, for example, in DE 10 2016 114 189.5.
  • the CasCPC MOFI) used according to the invention is preferably produced synthetically. This means that the CasCPC MOFI) used according to the invention is preferably not produced by burning out the organic Components derived from animal material such as bones.
  • the calcium phosphate compounds used according to the invention can be present both in pure form and in the form of substituted compounds and as mixtures thereof.
  • a pure form is present according to the invention when the ions contained in the respective calcium phosphate compound are each less than 1%, preferably less than 0.5%, even more preferably less than 0.1% substituted by one or more other ions.
  • the Ca 2+ ions are substituted by, for example, Mg 2+ or Zn 2+ to an extent of less than 1%, preferably less than 0.5%, even more preferably less than 0.1%.
  • the calcium phosphate compounds preferably contain no doping, such as, for example, a zinc carbonate doping.
  • doped calcium phosphate compounds can also be used.
  • a sample of the calcium phosphate compounds is first sonicated in an ultrasonic homogenizer with an energy output of 96 W for 9 minutes and then for a further 3 minutes in a device for sample preparation.
  • the subsequent particle size distribution measurement (laser diffraction) is carried out in a particle size determination instrument at a temperature of 25°C ⁇ 0.3°C and the corresponding values are calculated according to the Mie theory.
  • the measuring instruments used are exclusively commercially available devices.
  • the calcium phosphate compound is Cas(P0 4 ) 3 (OH) and has a hexagonal crystal lattice in which the length of the a-axis is 0.930 to 0.950 nm, preferably 0.933 to 0.948 nm, particularly preferably 0.936 to 0.945 nm and the length of the c-axis is 0.680 to 0.700 nm, preferably 0.682 to 0.696 nm, particularly preferably 0.685 to 0.692 nm.
  • the lengths of the a-axis and the c-axis are determined by a Rietveld analysis of the corresponding X-ray powder diffractograms.
  • the X-ray powder diffractograms themselves are obtained by means of a measurement using a conventional powder diffractometer with the routine settings.
  • the oral care product contains at least one compound selected from the group consisting of antibacterial substances, moisturizing or care substances, desensitizing substances and abrasives.
  • methylxanthines in combination with antibacterial substances in particular tin salts, chlorhexidine, cetylpyridinium chloride, triclosan, o-cymen-5-ol, enzymes, proteins and citrus extract, have a synergistic effect.
  • methylxanthines bring about a synergistic effect in combination with cleaning bodies, in particular calcium carbonate and sodium bicarbonate.
  • the methylxanthine is in the form of an oral gel, it does not have to be spat out, but can also be absorbed over a longer period of more than 3 minutes, preferably between 5 minutes and 12 hours, particularly preferably between 10 minutes and 1 hour. Due to the gel-like composition, the adhesion of the methylxanthine directly to the gums or the gum line is supported, so that the methylxanthine is in direct contact with them over a longer period of time, as a result of which a high absorption rate is achieved.
  • the methylxanthine is dosed differently depending on the user group.
  • the oral care composition preferably contains at least one surfactant selected from the group consisting of taurates, glycinates, sarcosinates and quaternary ammonium compounds, preferably sodium methyl cocoyl taurate, sodium cocoyl glycinate, sodium lauroyl sarcosinate, benzalkonium chloride or cetyl pyridinium chloride.
  • at least one surfactant selected from the group consisting of taurates, glycinates, sarcosinates and quaternary ammonium compounds, preferably sodium methyl cocoyl taurate, sodium cocoyl glycinate, sodium lauroyl sarcosinate, benzalkonium chloride or cetyl pyridinium chloride.
  • the oral care product according to the invention can also be free of sodium lauryl sulfate and instead contain other surfactants that cause less irritation to the mucous membranes than Bring sodium lauryl sulfate, like taurates, preferred
  • the tin salt can be, for example, tin chloride.
  • An example of an amino acid is arginine.
  • Examples of possible enzymes are lactoferrin or lysozyme.
  • the oral care product according to the invention preferably contains no diamond particles.
  • Diamond is a abrasive with a high relative hardness and can damage teeth.
  • the oral care product according to the invention does not contain any abrasives Polymer particles fmicrobeads” (e.g. polyethylene beads). Such polymer particles can have harmful effects on the environment.
  • the oral care product according to the invention preferably also contains no enzymes and is therefore a vegan product.
  • the oral care composition according to the invention can be used to treat (dental) diseases/conditions selected from caries, tooth erosion, tooth abrasion, attrition, bruxism, molar incisor hypomineralization (MIH), amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta and fluorosis.
  • caries is familiar to those skilled in the art. Caries is generally understood to mean a destructive disease of hard tooth tissue, tooth enamel and dentine.
  • Tooth (fluorosis) (also: dental fluorosis) is a non-inflammatory disease (“mottled teeth”), which is caused by excessive fluoride intake, particularly during the ontogenetic development of the teeth. It has been found that the above tooth (diseases) can be prevented and/or their progression at least significantly slowed down and/or complete restoration of the tooth substance, in particular the hard tooth substance, can be achieved by the use according to the invention. In particular, it was found that the use according to the invention or after its application shows significantly reduced or no longer detectable structural damage to the tooth enamel.
  • the first visual changes in the enamel surface are visible after the tooth has dried.
  • the changes can be opacity, whitish or brownish discolouration.
  • Code 5 caries shows clear cavity formation with visible dentine. The loss of enamel is clearly visible on the dried tooth. If necessary, the WHO probe can be used to palpate the exposed dentine.
  • the oral care product according to the invention can be used both for cosmetic and for medical purposes. This means that it can be used not only for the treatment of the above-mentioned (dental) diseases, but also for cosmetic purposes such as beautifying the appearance of the teeth.
  • the CasCPC MOH) contained in the oral care product according to the invention is the only apatite component of the oral care product.
  • the oral care composition according to the invention comprises 0.01 to 80% by weight, preferably 0.2 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 30% by weight, in particular 1.0 to 20% by weight, of calcium phosphate compounds in one
  • the oral care product according to the invention can contain 1% by weight, 2% by weight, 3% by weight, 4% by weight, 5% by weight, 6% by weight, 7% by weight, 8% by weight, 9% by weight %, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% or 25% by weight of calcium phosphate compounds.
  • the oral care product according to the invention comprises one or more calcium salts which have a solubility of at least 10 mg/l H2O at 20°C.
  • the solubility is determined according to methods known to those skilled in the art or can be found in the relevant specialist literature.
  • the oral care product according to the invention can contain one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients.
  • pharmaceutical or cosmetic ingredients are described, for example, in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, Ist edition, 2013.
  • the one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients include xylitol, antimicrobials, pH regulators, abrasives, flavorings, and humectants, particularly xylitol, pH regulators, abrasives, and flavorings.
  • Antimicrobial substances are substances that can kill microorganisms, such as bacteria, or greatly reduce their reproduction. In addition to antimicrobial substances with a non-specific defense against bacteria and fungi, there are also those that only work against targeted bacteria, for example. The use of antimicrobial substances can also combat bad breath, for example.
  • Antimicrobial substances can preferably be contained in the oral care product according to the invention in an amount of 0.01 to 2.0% by weight, preferably 0.05 to 1.0% by weight.
  • Examples of the antimicrobial substances used in oral care are zinc compounds such as zinc chloride and zinc citrate, as well as cetylpyridinium chloride, essential oils and surfactants.
  • the oral care composition according to the invention is free from fluorides and/or tin salts and/or chlorhexidine and/or cetylpyridinium chloride and/or triclosan.
  • pH regulators are substances that can set a specific pH range, preferably a range from pH 5.5 to 8.0. If the composition was too acidic, there would be a risk of demineralization of the tooth structure (erosion).
  • pH regulators are acetic acid, acetates, lactic acid, lactates, malic acid, malates, fumaric acid, citric acid, citrates, tartaric acid, tartrates, orthophosphates, di-, tri- and polyphosphates, hydrochloric acid, chlorides, sulfuric acid, sulfates, hydroxides, oxides, Adipic acid, adipates, gluconic acid, gluconates, phosphoric acid, calcium carbonate or a hydrate thereof.
  • a preferred example of a pH regulator that can be added when a lower pH is desired is phosphoric acid (H3PO4).
  • the oral care product according to the invention contains one or more flavorings which can give it the desired taste.
  • These one or more flavorings can be natural, nature-identical, synthetic flavorings and/or mixtures thereof. Examples of flavorings are limonene, geraniol, citronellol and eugenol.
  • flavorings can stimulate saliva, whereby the moisture in the saliva can have a positive effect on the remineralization of the tooth.
  • An example of a salivary flavorant is pellitorin, particularly trans-pellitorin.
  • Humectants are additives that prevent the oral care product according to the invention from drying out by binding water added during production (ie preventing evaporation) or by attracting atmospheric moisture during storage.
  • humectants are glycerin, propane-1,2-diol, hexane
  • Moisturizers can be contained in the oral care product according to the invention in an amount of 0 to 25% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, based on the total weight of the oral care product according to the invention.
  • surfactants preferably about 1.0% by weight sodium cocoyl glycinate or sodium methyl cocoyl taurate,
  • antimicrobial substance in particular cetylpyridinium chloride and/or zinc chloride,
  • pH regulator in particular phosphoric acid
  • humectant in particular glycerol and/or hexane-1,2-diol, the information in % by weight being based on the total weight of the oral care product.
  • the remainder is distilled water, if any.
  • the oral care product When the oral care product is in the form of an oral gel, it contains gelling agents, where the gelling agent consists of synthetic and/or natural polymeric materials.
  • the gelling agent is selected from the group containing cellulose and cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agarose, agar, pectins, sclerotium gum, xanthan gum, guar gum, carrageenan, alginic acid , polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and mixtures thereof.
  • cellulose and cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agarose, agar, pectins, sclerotium gum, xanthan gum, guar gum, carrageenan, alginic acid , polyvinyl alcohol, polyvinylpyr
  • Such an oral gel preferably contains gel formers in an amount of 1.0 to 4.0 percent by weight, particularly preferably 1.5 to 3.0 percent by weight and in particular about 2.0 percent by weight, based in each case on the total weight of the oral gel.
  • the pH is in the range of pH 5.0-9.0, preferably 6.5 to 7.5.
  • the invention is explained below using examples.
  • composition of oral care products according to the invention in the form of toothpastes (in % by weight):
  • P13-A biological test series 1 with two independent investigations 2.
  • the initial cell number was 5,000 cells/well in 100 ⁇ l culture medium.
  • the culture medium was FlaCaT medium (DMEM supplemented with 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin, 0.5% fungizone).
  • the treatment groups were as follows:
  • the test duration was 24, 48 and 72 hours.
  • the investigation was carried out in the form of a colorimetric MTT investigation.
  • the initial cell number was 5,000 cells/well in 1,500 ⁇ l culture medium.
  • the test duration was 24, 48 or 72 hours.
  • the investigation was carried out using a fluorimetric CyQUANT assay, measuring the DNA content, which reflects cell proliferation.
  • human HaCaT keratinocytes were subjected to Q-PCR and ELISA, with the following series of experiments being carried out:
  • ELISA 140,000 cells/well in 1,500mI culture medium.
  • the culture medium was HaCaT medium (DMEM supplemented with 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin, 0.5% fungizone).
  • the test duration was for
  • Fig. 6 Results-Experiment 1-Q-PCR-VEGF-24h Fig. 7 Results-Experiment 2-Q-PCR-VEGF-24h Fig. 8 Results-Experiment 1&2-ELISA-VEGF-48h Fig. 9 Results-Experiment 1 -Q-PCR-TGFß1-24h Fig. 10 Results-Experiment 2-Q-PCR-TGFß1 -24h Fig. 11 Results-Experiment 1-Q-PCR-TGFß2-24h Fig. 12 Results-Experiment 2-Q-PCR- TGF ⁇ 2 -24h Fig. 13 Results-Experiment 1-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 14 Results-Experiment 2-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 15 Results-Experiment 1&2-ELISA-GM-CSF -48h shown.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mundpflegemittel, insbesondere Zahnpasta, oder Mundspülung. Um ein biomimetisches oder bioinspiriertes Mundpflegemittel, insbesondere zur Prophylaxe von Karies und Zahnfleischerkrankungen, und zur schonenden und gleichzeitig effektiven Zahnreinigung zu schaffen, welches die Nachteile des Standes der Technik vermeidet, wird im Rahmen der Erfindung vorgeschlagen, dass das Mundpflegemittel ein Methylxanthin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theobrom in und Theophyllin, und eine Calciumphosphatverbindung, vorzugsweise in partikulärer Form, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM), Monocalciumphosphat-Anhydrat (MCPA), Octacalciumphosphat (OCP), amorphem Calciumphosphat (ACP), amorphem Calciumphosphat (ACP), Calcium-defizitärem Hydroxylapatit (CDHA), Hydroxylapatit (HA oder HAP) und Tetracalciumphosphat (TTCP), besonders bevorzugt Hydroxylapatit, enthält. Es hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass durch die Zugabe von Methylxanthinen, von denen bevorzugt Coffein eingesetzt wird, in Kombination mit den anderen Verbindungen ein synergistischer Effekt erzielt wird.

Description

BESCHREIBUNG
Mundpflegemittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mundpflegemittel, insbesondere eine Zahnpasta oder Mundspülung.
Eine Zahnpasta, auch als Zahncreme bezeichnet, kann in Kombination mit einer Zahnbürste zur mechanischen Reinigung von Zähnen und Zahnfleisch verwendet werden, und ist eine weiche oder halbfeste Zusammensetzung zur oralen Anwendung. Ein Oralgel wird in gleicher Weise angewendet, hat jedoch eine gelförmige Zusammensetzung.
Ein Mundwasser, auch als Mundspülung bezeichnet, ist eine flüssige Formulierung, die unter anderem zur Prophylaxe von Karies und anderen Erkrankungen im Mundraum eingesetzt werden kann.
Schon allein wegen der weltweit immer kohlenhydratreicheren Ernährung gewinnt die Zahnpflege immer mehr an Bedeutung. So wird neben ästhetischen Aspekten zunehmend besonderer Wert auf die Vorsorge gelegt, wobei hier vor allem die Verminderung oder gar Vermeidung von Plaque, Karies, und/oder Halitosis (Mundgeruch) sowie ein gesundes Zahnfleisch im Mittelpunkt stehen.
Das Zahnfleisch zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es die Zähne zervikal umgibt. Dabei umschließt das Zahnfleisch den Zahnhals, wodurch die Eintrittsstelle des Zahnes in den Kieferknochen der Mundhöhle abgedichtet wird. Das Zahnfleisch dient somit unter anderem dem Schutz und als Halterung des Zahnes.
Die verschiedenen Teile eines natürlichen Zahnes sind Zahnkrone, Zahnhals und Zahnwurzel, wobei diese aus mehreren Schichten aufgebaut sind. Von diesen Schichten sieht man normalerweise nur den außenliegenden Zahnschmelz (Enamelum), der das Dentin und weitere Schichten umschließt. Um beispielsweise Nahrung ohne Schaden an den Zähnen zerbeißen oder zermahlen zu können, ist der Zahnschmelz sehr hart. Er besteht zu etwa 97 Gew.-% aus Hydroxylapatit (HAP), welcher die Summenformel CasCPC MOH) aufweist. Das Dentin gilt auch als Zahnhartsubstanz und besteht zu etwa zwei Dritteln ebenfalls aus Hydroxylapatit. Dentin enthält neben Hydroxylapatit aber auch noch Proteine (z.B. Kollagen) und Wasser und ist aus diesem Grund weicher als der Zahnschmelz.
Zahnerkrankungen wie Karies können auf der Bildung von bakteriellen Mikrofilmen basieren und/oder auf bakteriellen Entzündungen beruhen. Obwohl durch Vorsorge eigentlich häufig vermeidbar, bleibt Karies eine der häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen und es besteht weltweit ein großer Bedarf an Produkten zur Prävention und Heilung von an Karies befallenen Zähnen.
Es ist dokumentiert, dass der Speichel aufgrund seiner Übersättigung an Ca2+- und P04 3-lonen in bioverfügbarer Form einen remineralisierenden Effekt hat. Allerdings ist der durch den Speichel bewirkte remineralisierende Effekt nicht nur langsam, sondern augenscheinlich auch unzureichend, Personen vor Karies zu schützen und/oder bereits bestehende Zahnläsionen ohne Zugabe von Mineralisationsverstärkenden Zusätzen zu remineralisieren.
Karies gilt als eine von mehreren Einflüssen abhängige Erkrankung insbesondere von Zahnschmelz und Dentin unter Beteiligung von Mikroorganismen. So kann sich in einem ersten Schritt auf der Zahnoberfläche ein Niederschlag, auch Pellicle genannt, unter anderem aus Speicheleiweiß bilden. Je rauer die Zahnoberfläche ist, desto einfacher kann sich der Niederschlag darauf bilden bzw. daran haften. Aus diesem Pellicle wird dann nach einiger Zeit ein die Zahnoberfläche bedeckender, wenige Mikrometer dicker Film gebildet. Auf diesem Film können sich dann Bakterien weiter vermehren und ausbreiten, wobei dieser Film als Biofilm betrachtet werden kann. Weiterhin können die genannten Bakterien aus in der heutigen Nahrung häufig enthaltenen niedermolekularen Kohlenhydraten organische Säuren, wie beispielweise Glucon- und Milchsäure, produzieren. Sowohl diese durch Bakterien hergestellten organischen Säuren als auch die über die Nahrung zugeführten Säuren, wie beispielsweise Fruchtsäuren, können eine Erosion der Zahnhartsubstanz bewirken. Hierbei werden unter anderem Calciumphosphate aus dem Zahnschmelz gelöst. Wird dieser Prozess nicht aufgehalten oder bevorzugt sogar umgekehrt, kann es nach einiger Zeit zu einer Demineralisierung des Zahnschmelzes und gegebenenfalls auch des Dentins kommen. Ein so entstandener Defekt an der Zahnhartsubstanz wird als kariöse Läsion bezeichnet, wobei man beispielsweise kariöse Läsionen an der Dentinschicht an einer Gelb- bis Braunfärbung der entsprechenden Stelle des Zahnes erkennen kann. Während also kariöse Läsionen am Zahnschmelz allein häufig noch durch erneutes Mineralisieren des Zahnschmelzes vermindert oder beseitigt werden können, wird bei kariösen Läsionen, die neben dem Zahnschmelz auch noch weitere Schichten betreffen, in der Regel der beschädigte Teil des Zahns entfernt und das entstandene Loch (Kariesläsion) mit einem Füllmaterial verschlossen. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Kariesbildung durch das Zusammenwirken folgender Faktoren begünstigt werden kann:
- spezielle am Pellicle haltende Bakterien geringe Zahnqualität bzw. Mineralqualität des Zahnes Plaque
- niedermolekulare Kohlenhydrate enthaltende Nahrung
- Zeit.
Eine Möglichkeit zur Kariesprophylaxe könnte dementsprechend in der Zufuhr von Calciumphosphatverbindungen, insbesondere von Hydroxylapatit liegen. Darüber hinaus gibt es verschiedene Ansätze, die alle darauf abzielen, Karies zu verhindern, um vorstehend genannte Behandlungen zu vermeiden. Als aktueller Standard kann die Kariesprophylaxe mit fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten angesehen werden. J. M. ten Cate: “Contemporary perspective on the use of fluoride products in caries prevention", British Dental Journal, 23. Februar 2013, vol. 214, no. 4, S. 161-167, beschreibt in einer Übersichtsarbeit den Gebrauch und die Wirkungsweise von fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten wie Zahnpasta und Mundwasser. Es wird insbesondere darauf hingewiesen, dass bei diesen fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten die Verminderung von Karies durch ihren regelmäßigen Gebrauch erreicht wird. Als Modellvorstellung wird hierbei angenommen, dass Fluorid die natürliche Mineralisation aus dem Speichel beschleunigt.
Als Fluoridquellen in den genannten Zahnpflegeprodukten eignen sich verschiedene Fluoridverbindungen, wie beispielsweise Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluoride und Natriummonofluorphosphat). J. M. ten Cate: “The Need for Antibacterial Approaches to Improve Caries Control", Adv Dent Res 21 :8-12, August 2009, S. 8-12, beschäftigt sich damit, dass eine Fluoridbereitstellung allein möglicherweise nicht genügt, um eine ausreichende Kariesprävention zu erzielen, da wie oben erwähnt bei der Kariesbildung auch Bakterien eine entscheidende Rolle spielen. Das Fluoridion selbst zeigt jedoch keine ausgeprägte antimikrobielle Wirkung gegen Bakterien, die Karies verursachen können. Aus diesem Grund werden Zusammensetzungen zur Kariesprophylaxe in Betracht gezogen, die neben Fluorid auch eine oder mehrere antimikrobielle Substanz(en) enthalten sollen. Ein Beispiel hierfür ist das Chlorhexidin (CFIX), dessen antimikrobielle Wirkung in der Mundhöhle in vielen Studien untersucht wurde.
Die Verwendung von Fluoriden in Zahnpflegeprodukten wird jedoch auch kontrovers diskutiert, da negative Nebeneffekte befürchtet werden. Als einer hiervon wird die sogenannte Dentalfluorose genannt, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr während der Zahnbildung entsteht. Akute toxische Effekte sind u.a. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Weitere Beispiele sind die Knochenfluorose, welche sich durch Verdickung der äußeren Knochenschicht und dem damit einhergehenden Verlust an Elastizität und Belastbarkeit der Knochen zeigt, und die Schmelzfluorose, welche am Auftreten von weißlichen Schmelzflecken auf der Zahnoberfläche erkennbar ist. Zudem wird berichtet, dass durch das Verschlucken von hochdosierten Zahnpflegeprodukten gerade bei Kindern eine akute Fluoridvergiftung ausgelöst werden kann, die gelegentlich sogar tödlich enden kann (Bashash, M. et al. Prenatal fluoride exposure and cognitive outcomes in children at 4 and 6-12 years of age in Mexico. Environ. Health Perspect. 125, 097017 (2017)). Weiterhin wird berichtet, dass die WFIO nicht in der Lage ist, einen Wert für einen täglichen Fluoridbedarf festzulegen, da Fluorid kein essentielles Spurenelement ist und es somit keine diagnostischen Parameter und keinen Beweis für die Existenz klinischer Symptome eines “Fluoridmangels" gibt.
Auch der Einsatz von einer antimikrobiellen Substanz wie Chlorhexidin ist in der Zahnpflege, insbesondere der Kariesprophylaxe, umstritten. Es wurde berichtet, dass ein relevanter Effekt für die Kariesprophylaxe nicht immer reproduzierbar ist und nur in einem Teil der untersuchten Fälle auftritt. Weiterhin ist der antimikrobielle Effekt des Chlorhexidins nicht auf die bei Kariesbildung mitwirkenden Bakterien im Mundraum beschränkt, sondern schließt auch nützliche Bakterien mit ein. Darüber hinaus führt eine Langzeitbehandlung mit chlorhexidinhaltigen Produkten zu unerwünschten Nebeneffekten, wie Zahnverfärbung und Geschmacksstörungen.
Biomimetisch wirkende Zahn- und Mundspüllösungen mit künstlichem Zahnschmelz können z.B. Zink-Carbonat-Hydroxylapatit enthalten. Dieser Zink-Carbonat- Hydroxylapatit wird kommerziell auch als Microrepair bezeichnet. Zink-Carbonat- Hydroxylapatit basierende Produkte können die initiale bakterielle Kolonisation auf der Zahnschmelzoberfläche reduzieren, ohne dabei antimikrobielle Eigenschaften zu haben, welche das ökologische Gleichgewicht des Mundraums stören können. Überdies sollen diese Produkte unter anderem zur Remineralisierung und der Reparatur mikrofeiner Defekte im Zahnschmelz sowie der Ausbildung einer Schutzschicht dienen.
Aufgrund der obenstehenden Einschränkungen sowohl bei dem homöostatischen Mechanismus durch den Speichel wie auch bei den auf Fluoridzugabe basierenden Ansätzen bei der Kariesvorbeugung und Mineralisation gibt es einen Bedarf an alternativen Strategien, die der Effizienz der Fluoridzugabe bei der Mineralisation mindestens gleichwertig sind, ohne jedoch die entsprechenden unerwünschten Nebeneffekte zu zeigen.
Weiterhin gibt es biometrische Zahnpflegeprodukte, die auf der Verwendung von Hydroxylapatit basieren. So beschreiben beispielsweise die DE 102002001 823 A1, WO 2018/024649 A1 , DE 102017009626 A1 und DE 102018 102365 Oralpflegezusammensetzungen, welche synthetischen Hydroxylapatit enthalten, wobei Hydroxylapatit, wie obenstehend angedeutet, ein bioaktives und -kompatibles Material mit einer ähnlichen chemischen Zusammensetzung wie der Apatit des menschlichen Zahnschmelzes ist.
Auch Methylxanthine, insbesondere Coffein, Theobromin und Theophyllin, werden aufgrund ihrer stimulierenden Wirkung in vielen Bereichen der Kosmetik und Körperhygiene eingesetzt.
Die DE 29806937 U1 beschreibt eine Zahncreme, der eine oder mehrere anregende Substanzen zugefügt sind, die beispielsweise Coffein oder Nicotin sein können.
Die DE 201 19966 U1 beschreibt ebenfalls eine mit belebenden Stoffen angereicherte Zahnpasta, wobei Coffein und/oder Teein oder andere stimulierende Stoffe in der Zahnpastenrezeptur enthalten sind.
Eine coffeinhaltige Zahncreme ist auch aus der JP 2010/275261 A1 bekannt.
Auch aus der Veröffentlichung „Neurophysiological effect of flavor and caffeine added to toothpaste“, Sangyo Eiseigaku Zasshi, Vol. 52, Issue 4, Pages 172-181, 2010:1478424 CAN156:675063 ist es bekannt, Zahnpasta zur Reduzierung von Müdigkeit unter anderem mit Coffein anzureichern.
Aus der WO 2021/013283 A1 sind Zusammensetzungen für Mundhygienemittel, insbesondere Zahnpasten, bekannt, die Coffein und lysinhaltige Bitterblocker enthalten. Da Mundhygienemittel in der Regel nicht geschluckt, sondern ausgespuckt werden, muss das Coffein, damit es wirksam ist, in einer ausreichend hohen Konzentration vorliegen. Die Bitterblocker dienen dazu, auch bei diesen sehr hohen Coffeinkonzentrationen noch ein angenehmes Geschmackserlebnis zu erzielen.
Schließlich wird auch von Johnson & Johnson eine coffeinhaltige Mundspülung unter der Bezeichnung „LISTERINE GREEN TEA“ angeboten.
Die Verweildauer von Zahnpasta bzw. Mundspülung/Mundwasser im Mundraum beschränkt sich jedoch auf ca. 30 Sekunden bis maximal 3 Minuten, so dass während der Dauer der Zahnpflege nur wenig Coffein mit dem Zahnfleisch interagieren kann. Anschließend werden diese in der Regel ausgespuckt und in der Regel auch mit Wasser ausgespült. Dies führt dazu, dass die effektive Konzentration an Coffein in der Mundhöhle sehr schnell abnimmt. Derartige Mundhygienemittel dienen der Pflege, der Befeuchtung und dem Abtöten von Bakterien, haben jedoch keine langfristige positive Wirkung auf die Zellen des Zahnfleisches.
Coffein hat einen positiven Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System. In der Studie Spyridopoulos et al. (2008), Arterioscler Thromb Vase Biol, 28, 1967-1974, wurde gezeigt, dass bei Menschen nach dem Genuss von vier Tassen Kaffee eine Coffeinkonzentration von 20-50 Mikromol/Liter im Blutserum erreicht wird, was einer Gesamtmenge von 15-35 Milligramm entspricht.
Coffein in diesen physiologischen Konzentrationen führte zu Funktionsverbesserungen der Zellen der innersten Schicht der Blutgefäßwand, den Endothelzellen, und ihrer Vorläufer. Interessanterweise waren diese Phänomene abhängig von intakten Mitochondrien, was diesen Zellorganellen eine zentrale Rolle bei der Funktionsverbesserung der Endothelzellen durch Coffein zuweist.
Mitochondrien stellen die für den Körper benötigte Energie in Form des Moleküls Adenosintriphosphat (ATP) bereit. Die dafür benötigten Substrate, so genannte Reduktionsäquivalente (NADFTFT und FADFI2) entstammen z.B. dem Zitratzyklus und der Fettsäureoxidation, Prozessen, die auch in den Mitochondrien ablaufen.
Die Reduktionsäquivalente werden in die Atmungskette eingeschleust, wo sie genutzt werden, um Sauerstoff zu Wasser zu reduzieren. Als Nebenprodukt der Atmungskette entstehen fortwährend Sauerstoffradikale, die Makromoleküle wie Proteine, Lipide und die in den Mitochondrien vorhandene DNA schädigen und letztlich die Funktionsweise der Mitochondrien schädigen können.
Die Produktion von Sauerstoffradikalen steigt mit fortschreitendem Alter an und ist auch bei kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus Typ 2 erhöht, was den Funktionsverlust der Mitochondrien sowohl im Alter als auch bei den genannten Krankheitsbildern erklärt.
Neuere Untersuchungen geben Hinweise auf den molekularen Mechanismus von Coffein auf Mitochondrien. Nach neueren Untersuchungen wirkt Coffein verstärkend auf den Import von p27 (CDKNIB, „Cyclin Dependent Kinase Inhibitor IB”) in Mitochondrien. Dies ging mit einer Funktionsverbesserung von verschiedenen Zelltypen des Herzens einher. So wurden Herzmuskelzellen vor Zelltod, wie er z.B. beim Herzinfarkt auftritt, geschützt. Des Weiteren konnten Bindegewebszellen des Herzens, kardiale Fibroblasten, besser in Myofibroblasten differenzieren. Myofibroblasten kompensieren durch die Bildung von Narbengewerbe abgestorbene Herzmuskelzellen. Weiterhin zeigten Endothelzellen eine verstärkte Migrationsfähigkeit, diese ist essentiell für die Heilung von Gefäßschäden. In Mäusen konnte durch Gabe von Coffein in Abhängigkeit von p27 die Funktionalität der Mitochondrien aus alten Tieren wieder auf das Niveau von jüngeren Tieren gebracht werden. Letztendlich verringerte die Gabe von Coffein im Trinkwasser von Mäusen die Schädigungen nach einem experimentellen Herzinfarkt, die zuvor mittels spezieller Diäten auf den physiologischen Stand eines Typ-2-Diabetikers gebracht wurden. Diese Studien unterstützen die Erkenntnisse aus epidemiologischen Studien, nach denen moderater Coffeinkonsum einen positiven Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem hat.
Schon seit längerem ist darüber hinaus die Erhöhung der analgetischen Wirkstärke von Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein bekannt.
Weitere Anwendungen von Coffein sind, neben der Steigerung von Aufmerksamkeit bzw. der Beseitigung von Ermüdungserscheinungen, Kreislauf- und Atmungsstimulation, Vorbeugung der bronchopulmonalen Dysplasie sowie weitere Wirkungen auf Haut und Haare.
Es sind auch coffeinhaltige Mundpflegemittel bekannt, wobei bei diesen Mundpflegemitteln auf die obigen Wirkungen des Coffeins abgestellt wird.
Die DE 29806937 U1 beschreibt eine Zahncreme, der eine oder mehrere anregende Substanzen zugefügt sind, die beispielsweise Coffein oder Nicotin sein können.
Die DE 201 19966 U1 beschreibt ebenfalls eine mit belebenden Stoffen angereicherte Zahnpasta, wobei Coffein und/oder Teein oder andere stimulierende Stoffe in der Pastenrezeptur enthalten sind.
Eine coffeinhaltige Zahncreme ist auch aus der JP 2010/275261 A1 bekannt.
Auch aus der Veröffentlichung „Neurphysiological effect of flavor and caffeine added to toothpaste“, Sangyo Eiseigaku Zasshi, Vol. 52, Issue 4, Pages 172-181, 2010:1478424 CAN156:675063 ist es bekannt, Zahnpasta zur Reduzierung von Müdigkeit unter anderem mit Coffein anzureichern.
Aus der WO 2021/013283 A1 sind Zusammensetzungen für Mundhygienemittel, insbesondere Zahnpasten, bekannt, die Coffein und lysinhaltige Bitterblocker enthalten. Da Mundhygienemittel in der Regel nicht geschluckt, sondern ausgespuckt und mit Wasser ausgespült werden, muss das Coffein, damit es wirksam sein kann, in einer ausreichend hohen Konzentration vorliegen. Die Bitterblocker dienen dazu, auch bei hohen Coffeinkonzentrationen noch ein angenehmes Geschmackserlebnis zu erzielen.
Von Johnson & Johnson wird eine grünteeextrakthaltige Mundspülung unter der Bezeichnung „LISTERINE GREEN TEA“ angeboten.
Ebenso wird von dem Hersteller Splat Global unter der Bezeichnung „Energy Mint Whitening Coffee Out Toothpaste“ eine Zahncreme angeboten, die unter anderem Coffein sowie Tricalciumphosphat und Calciumpyrophosphat als Putzkörper enthält.
Von dem Hersteller Carbon & Clay wird unter der Bezeichnung „Magical Mint CBD Hemp Oil + Silver Toothpaste“ eine Zahncreme angeboten, die unter anderem Theobrom in enthält.
Der Hersteller Dr. Kaschny Healthcare bietet unter der Bezeichnung „Mouthwash with Coffeine“ ein Mundspülmittel an, das unter anderem Coffein enthält.
Aus der JP 2010-275261 A ist eine Zahncreme, die Xanthinderivate, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theophyllin, Theobromin und deren Salzen, Wasser, Glycerin und ein Bindemittel enthält. Diese Zahncreme kann auch Putzkörper enthalten.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an einem Mundpflegemittel zur Behandlung oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen.
Zahnpasta gemäß dem Stand der Technik enthält Abrasivstoffe, auch als Putzkörper oder Schleifstoffe bezeichnet, die während des Zahnreinigungsvorgangs meist zusammen mit der Zahnbürste Plaque und schädliche Bakterien von der Zahnoberfläche entfernen und ebenfalls für eine Aufhellung (Whitening-Effekt) sorgen können. Abrasivstoffe bzw. Putzkörper sind in Zahnpasten in einer Menge von bis zu 15 Gew.%, oder darüber hinaus bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpasta enthalten. Beispiele für Abrasivstoffe sind Schlämmkreide, Marmorpulver und/oder Silikatverbindungen wie Silica. Weltweit am häufigsten werden Polykieselsäuren (Hydrated Silica / Silica) und Calciumcarbonat verwendet. Nachteilig ist, dass mit Ausnahme von Calciumphosphatverbindungen (z.B. Hydroxylapatit) - alle Putzkörpertypen körperfremd sind und nicht dem natürlichen Zahnmineral (Hydroxylapatit) entsprechen. So kann beispielsweise bei Putzkörpern mit einer hohen relativen Härte die Zahnhartsubstanz irreparabel geschädigt werden. Hat der Putzkörper eine zu geringe Härte, kann die Reinigungsleistung der Zahnpastagesamtformulierung zu gering sein, um Plaque während des Zähneputzens wirksam zu entfernen (erhöhtes Karies- und Parodontitisrisiko).
Weiterhin soll bei der Verwendung des Produkts das ökologische Gleichgewicht im Oralbereich nicht signifikant gestört und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung riskiert werden.
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Mundpflegemittels, insbesondere einer Zahnpasta oder eines Mundwassers, mit einem oder mehreren biomimetischen bzw. bioinspirierten Wirkstoff(en), insbesondere zur Prophylaxe von Karies, das die oben beschriebenen Nachteile des Standes der Technik vermeidet. Insbesondere soll ein Mundpflegemittel, insbesondere eine Zahnpasta oder ein Mundwasser, bereitgestellt werden, welches bereits vorhandene, kleinere Kariesläsionen mineralisiert und/oder mikrofeine Defekte im Zahnschmelz repariert. Des Weiteren soll eine Schutzschicht auf dem Zahn aufgebracht und/oder offene Dentintubuli verschlossen werden. Hierzu sollen die oben genannten Effekte erreicht werden, wobei die Nachteile, welche mit der Verwendung von Fluorid einhergehen können, vermieden werden sollen. Des Weiteren soll die Adhäsion von Bakterien auf dem Zahnschmelz vorteilhaft vermindert werden, ohne das ökogische Gleichgewicht im Mundraum signifikant zu stören und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung zu riskieren. Das Mundpflegemittel soll zudem keine schleimhautreizende Wirkung haben.
Diese Aufgaben werden bei einem Mundpflegemittel gemäß dem Oberbegriff dadurch gelöst, dass das Mundpflegemittel ein Methylxanthin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theobromin und Theophyllin und eine Calciumphosphatverbindung, vorzugsweise in partikulärer Form, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM), Monocalciumphosphat-Anhydrat (MCPA), Octacalciumphosphat (OCP), amorphem Calciumphosphat (ACP), Calcium-defizitärem Hydroxylapatit (CDHA), Hydroxylapatit (HA oder HAP) und Tetracalciumphosphat (TTCP), besonders bevorzugt Hydroxylapatit, enthält.
Es hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit den genannten Calciumphosphatverbindungen, welche remineralisierend wirken und nicht etwa hauptsächlich zur Verwendung als Putzkörper bestimmt sind, einen synergistischen Effekt mit sich bringen. Durch die Zugabe von Methylxanthinen, von denen bevorzugt Coffein eingesetzt wird, wird die Bindung der genannten Calciumphosphatverbindungen an die Zähne und/oder das Zahnfleisch signifikant gesteigert. Umgekehrt binden die genannten Calciumphosphatverbindungen auch Methylxanthine an die Zähne und/oder das Zahnfleisch, wodurch ein Depoteffekt erzielt wird. Im vorliegenden Fall wird das Methylxanthin also nicht wegen seiner anregenden Wirkung, sondern wegen dieses synergistischen Effekts dem Mundpflegemittel sowie seiner zahnfleischregenerierenden Wirkung zugesetzt.
Die Calciumphosphatverbindung kann in unterschiedlichen Kristallformen vorliegen, auch in Form von Mischungen dieser Kristallformen, wobei eher runde Kristallformen gegenüber eher spitzen Kristallformen (beispielsweise nadelförmigen Kristallen) bevorzugt werden. Ebenso können sie unterschiedliche Kristall- und Aggregatsgrößen aufweisen, auch in gemischter Form und unterschiedliche Kr i sta Min itäten aufweisen, ebenfalls auch in gemischter Form.
Andere Calciumphosphatverbindungen, die als Putzkörper eingesetzt werden, insbesondere Calciumpyrophosphat, Calciumdiphosphat sowie Tricalciumphosphat (a-TCP, ß-TCP) haben sich hingegen überraschenderweise in Kombination mit einem Methylxanthin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein,
Theobromin und Theophyllin als signifikant weniger wirksam in Remineralisation, Reduktion der Biofilmbildung und Reduktion von schmerzempfindlichen Zähnen sowie Zahnfleischregeneration erwiesen, so dass das vorliegende Mundpflegemittel frei ist von den vorgenannten Verbindungen. Das subjektive Anwendungsempfinden hinsichtlich der Reduktion von schmerzempfindlichen Zähnen und Zahnfleischregeneration bei methylxanthinhaltigem Mundpflegemitteln mit remineralisierenden Calciumphosphatverbindungen hat sich in einer Anwendungsstudie mit 50 Teilnehmern als signifikant besser erwiesen als dasjenige von methylxanthinhaltigen Mundpflegemitteln mit Calciumphosphatverbindungen, die als Putzkörper eingesetzt werden.
Flydroxylapatit (CasCPC MOFI)) ist auch als Hydroxyapatit bekannt. Es ist ein Mineral aus der Mineralklasse der Phosphate, welches in einem hexagonalen Kristallsystem kristallisiert. Zudem ist Hydroxylapatit ein Mitglied der Apatitgruppe und bildet mit Chlorapatit und Fluorapatit eine lückenlose Mischreihe.
Ein erfindungsgemäß geeigneter CasCPC MOFI) wird beispielsweise in der DE 10 2016 114 189.5 beschrieben. Der erfindungsgemäß verwendete CasCPC MOFI) wird vorzugsweise synthetisch hergestellt. Das bedeutet, dass der erfindungsgemäß verendete CasCPC MOFI) vorzugsweise nicht durch Ausbrennen der organischen Bestandteile aus tierischem Material wie beispielsweise Knochen gewonnen wird.
Die erfindungsgemäß verwendeten Calciumphosphatverbindungen können sowohl in reiner Form vorliegen als auch in Form von substituierten Verbindungen sowie als Mischungen hiervon. Eine reine Form liegt erfindungsgemäß dann vor, wenn die in der jeweiligen Calciumphosphatverbindung enthaltenden Ionen jeweils weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % durch ein oder mehrere andere Ionen substituiert sind. Beispielsweise sind in reinem Flydroxylapatit die Ca2+-lonen durch beispielsweise Mg2+ oder Zn2+ zu weniger als 1 %, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % substituiert.
Weiterhin bevorzugt enthalten die Calciumphosphatverbindungen bevorzugt keine Dotierung, wie beispielsweise eine Zink-Carbonat-Dotierung. Es können aber auch dotierte Calciumphosphatverbindungen eingesetzt werden.
Der Xöo-Wert der volumen-basierten Partikelgrößenverteilung der Calciumphosphatverbindungen beträgt 1,0 nm bis 100,0 pm, bevorzugt 10 nm bis 10,0 pm, mehr bevorzugt 50 nm bis 1 pm, besonders bevorzugt 100 nm bis 5500 nm, wobei derX5o-Wert der volumen-basierten Partikelgrößenverteilung mittels Laserbeugung gemessen wird.
Hierzu wird eine Probe der Calciumphosphatverbindungen erst in einem Ultraschall- Homogenisator mit einer Energieleistung von 96 W für 9 Minuten und danach noch für 3 Minuten in einem Gerät zur Probenvorbereitung beschallt. Die darauffolgende Partikelgrößenverteilungsmessung (Laserbeugung) wird in einem Partikelgrößen bestimmungsinstrument bei einer Temperatur von 25°C ± 0,3°C durchgeführt und die entsprechenden Werte gemäß der Mie-Theorie berechnet. Bei den verwendeten Messinstrumenten handelt es sich ausschließlich um kommerziell erhältliche Geräte.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist die Calciumphosphatverbindung Cas(P04)3(0H) und weist ein hexagonales Kristallgitter auf, bei dem die Länge der a-Achse 0,930 bis 0,950 nm, bevorzugt 0,933 bis 0,948 nm, besonders bevorzugt 0,936 bis 0,945 nm und die Länge der c-Achse 0,680 bis 0,700 nm, bevorzugt 0,682 bis 0,696 nm, besonders bevorzugt 0,685 bis 0,692 nm beträgt. Die Längen der a-Achse und der c-Achse werden durch eine Rietveld- Auswertung der entsprechenden Röntgenpulverdiffraktogramme bestimmt. Die Röntgenpulverdiffraktogramme selbst werden mittels einer Messung mit einem herkömmlichen Pulverdiffraktometer bei den routinemäßigen Einstellungen erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die mindestens eine Calciumphosphatverbindung in aggregierter Form vor. Unter einer Aggregation wird in diesem Fall eine Zusammenlagerung von Molekülen oder Partikeln zu einem größeren Verband, dem Aggregat, verstanden. Diese Zusammenlagerung oder Aggregat wird durch verschiedene Kräfte und/oder Bindungsarten, wie ionische Bindung, Van-der-Waals-Kräfte, zwischenmolekulare Kräfte oder andere chemische Bindungsarten hervorgerufen und zusammengehalten. Der Grad an Aggregation und auch die Größe des Aggregats können mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden.
Es hat sich im Rahmen der Erfindung als vorteilhaft erwiesen, dass das Mundpflegemittel mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend antibakterielle Substanzen, befeuchtende bzw. pflegende Substanzen, desensibilisierende Substanzen und Putzkörper enthält.
Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit antibakteriellen Substanzen, insbesondere Zinnsalzen, Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid, Triclosan, o-cymen-5-ol, Enzymen, Proteinen und Zitrusextrakt, einen synergistischen Effekt aufweisen.
Ebenfalls hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit befeuchtenden bzw. pflegenden Substanzen, insbesondere Hyaluron, Hyaluronsalzen, Allantoin, Panthenol, Naturextrakten (z.B. Ectoin) und Aminosäuren (z.B. Arginin), einen synergistischen Effekt mit sich bringen. Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit desensibilisierenden Substanzen, insbesondere Strontiumsalzen, einen synergistischen Effekt mit sich bringen.
Gleichfalls hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit Putzkörpern, insbesondere Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, einen synergistischen Effekt mit sich bringen.
Außerdem hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend gezeigt, dass Methylxanthine in Kombination mit weichen Putzkörpern zur Plaqueentfernung, insbesondere Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, einen synergistischen Effekt zeigen.
Die vorgenannten Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen können jeweils einzeln mit einem oder mehreren Methylxanthinen kombiniert werden oder aber mehrere der obengenannten Wirkstoffe oder Wirkstoffgruppen mit einem oder mehreren Methylxanthinen.
Weiterhin hat sich im Rahmen der Erfindung überraschend herausgestellt, dass durch das erfindungsgemäße Mundpflegemittel eine signifikante Aktivierung des Zellstoffwechsels und somit eine wirksame Behandlung und/oder Prävention von Parodontitis/Gingivitis sowie von Zahnfleischrückgang möglich ist.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel ist zur täglichen Anwendung mit einer bis zwei Anwendungen pro Tag vorgesehen.
Insofern es als Oralgel vorliegt, muss es nicht ausgespuckt werden, sondern kann auch über einen längeren Zeitraum von mehr als 3 Minuten, vorzugsweise zwischen 5 Minuten und 12 Stunden, besonders bevorzugt zwischen 10 Minuten und 1 Stunden absorbiert werden. Aufgrund der gelförmigen Zusammensetzung wird das Anhaften des Methylxanthins direkt an dem Zahnfleisch bzw. dem Zahnfleischsaum unterstützt, so dass das Methylxanthin über einen längeren Zeitraum in direktem Kontakt hiermit steht, wodurch eine hohe Absorptionsrate erreicht wird. Hierbei wird das Methylxanthin je nach Anwendergruppe unterschiedlich dosiert. Es soll eine Tagesdosis von 0,3 mg Methylxanthin/kg Körpergewicht (EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, 2015, Scientific opinion on the safety of caffeine, EFSA Journal 2015; 13 (5); 4102, 120 pp. Doi:10.2903/j.efsa.2015.4102) nicht überschritten werden, die sowohl über eine einmalige Anwendung als auch über mehrere Anwendungen im Laufe eines Tages (wobei 1 bis 3 Anwendungen pro Tag bevorzugt werden) aufgenommen werden kann.
Bevorzugt enthält das Mundpflegemittel Methylxanthin in einer Menge von 0,00001 bis 4,0 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 0,0005 bis 0,001 , insbesondere 0,005 Gewichtsprozent enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.
Als Tenside können anionische, nicht-ionische, kationische und zwitterionische Tenside in Frage kommen, wobei oft nichtionische Tenside wegen ihrer nachteiligen Einflüsse auf die antibakterielle Verbindung vermieden werden; ebenso werden kationische und zwitterionische Tenside oft vermieden, da sie die Zähne fleckig oder dunkel machen. Demzufolge werden anionische Tenside als reinigende Komponente in dem Mundpflegemittel verwendet, wobei Natriumlaurylsulfat und andere höhere Alkylsulfate mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest häufig verwendet werden, wenngleich auch andere bekannte sulfatierte und sulfonierte Tenside teilweise oder vollständig als solche eingesetzt werden können.
Vorzugsweise enthält das Mundpflegemittel mindestens ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tauraten, Glycinaten, Sarcosinaten und quartären Ammoniumverbindungen, bevorzugt Natriummethylcocoyltaurat, Natriumcocoylglycinat, Natrium lauroylsarcosinat, Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid.
Da Natrium laurylsulfat aber auch schleimhautreizend ist, kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel auch frei von Natriumlaurylsulfat sein und stattdessen andere Tenside enthalten, die eine geringere Schleimhautreizung als Natrium laurylsulfat mit sich bringen, wie Taurate, bevorzugt
Natriummethylcocoyltaurat, Glycinate, bevorzugt Natriumcocoylglycinat, Sarcosinate, bevorzugt Natriumlauroylsarcosinat oder quartäre Ammoniumverbindungen, bevorzugt Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid enthalten. Die Angabe der jeweiligen Tenside umfasst auch alle Varianten derselben (unterschiedliche Alkylketten, Verzweigungen in den Alkylketten, Gegenionen, etc.). Tenside sind für eine Zahnpasta wichtig, da sie dazu beitragen die Wirkstoffe im Mundraum während des Zähneputzens zu verteilen. Auch für die Verbraucher-Convenience sind Tenside wichtig.
Natrium laurylsulfat-freie Mundpflegemittel können z.B. für Personen mit empfindlichem oder gereiztem Zahnfleisch wichtig sein (Kinder, Parodontitis- Patienten, Personen mit Xerostomie/Hyposalivation). Zur Bekämpfung von Plaque sind Natriumlaurylsulfat und Silica die potentesten Wirkstoffe in kosmetischen Mundpflegepräparaten. In der hier vorliegenden Erfindung konnten erstmals die Nachteile dieser beiden Wirkstoffe (Natriumlaurylsulfat: schleimhautreizend; Silica: potenziell zahnschädigend, nicht remineralisierend) überwunden werden; d.h. eine für Schleimhaut und Zahn gleichermaßen schonende, aber effektive Reinigung bei gleichzeitiger effektiver remineralisierender, antibakterieller und vor Karies schützender Wirkung.
Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel vorteilhaft kleinere Kariesläsionen mineralisiert und/oder mikrofeine Defekte im Zahnschmelz repariert, insbesondere auch bei Patienten mit Mundtrockenheit/Speichelarmut. Des Weiteren kann durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Schutzschicht auf dem Zahn aufgebracht werden und weiterhin konnte festgestellt werden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine vorteilhafte Löslichkeit und Beständigkeit gegenüber Säure aufweist. Zudem kann bei der vorliegenden Zusammensetzung auf antimikrobielle Substanzen (wie z.B. Chlorhexidin) als Hilfsstoffe verzichtet werden. So kann eine ausgezeichnete Kariesprophylaxe gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unangenehme Nebeneffekte zu riskieren. Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel Karies vorbeugt und auch Läsionen bis in tiefere Schichten des Zahnes, insbesondere des Zahnschmelzes, mineralisiert werden können. Des Weiteren kann durch das erfindungsgemäße Mundpflegemittel eine Schutzschicht auf dem Zahn und über freigelegtes Dentin aufgebracht und insbesondere offene Dentintubuli verschlossen werden. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist. Zudem kann bei dem vorliegenden Mundpflegemittel auf eine Fluoridanwendung vollständig verzichtet werden; das vorliegende Mundmittel ist frei von Fluoriden. So können die vorstehend positiven Aspekte gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unerwünschte Nebeneffekte, welche beispielsweise bei Verwendung von fluoridhaltigen Oralpflegeprodukten auftreten können, zu riskieren. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mundpflegemittel zur Mineralisation von Zähnen, insbesondere von Zahnschmelz, bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis 100 pm (Tiefenmineralisation).
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel umfasst Calciumphosphatverbindungen in in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere 1 bis 5 Gew.-% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels. Für Mundspülungen beträgt die bevorzugte Menge an Calciumphosphatverbindungen 1 bis 5 Gew.-%, bei Zahnpasten 10 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt mindestens eine Calciumverbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon, vorzugsweise Calciumcarbonat.
Bei einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält das Mundpflegemittel ein Zinnsalz und/oder Chlorhexidin und/oder Triclosan und/oder eine Aminosäure und/oder ein Enzym und/oder Hyaluron und/oder ein Strontiumsalz und/oder Natriumhydrogencarbonat.
Das Zinnsalz kann beispielsweise Zinnchlorid sein. Als Aminosäure kommt beispielsweise Arginin in Frage. Als Enzyme kommen beispielsweise Lactoferrin oder Lysozym in Frage.
Alternativ ist es auch möglich, dass das Mundpflegemittel frei ist von Zinnsalzen und/oder Chlorhexidin und/oder Cetylpyridiniumchlorid und/oder Triclosan.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt kein Perlit. Perlit ist ein Putzkörper mit hoher relativer Härte und kann die Zähne schädigen.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Aluminiumverbindungen. Aluminiumverbindungen können potenziell toxisch ein.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Diamantpartikel. Diamant ist ein Putzkörper mit hoher relativer Härte und kann die Zähne schädigen.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Zellulosefasern (Microcrystalline Cellulose = Putzkörper). Zellulosefasern führen häufig zu einem unangenehmen Mundgefühl, sodass die Anwendercompliance stark eingeschränkt ist.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt kein Natriumhydrogencarbonat. Natriumhydrogencarbonat hat eine nur sehr geringe Reinigungsleistung.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Glucoside. Glucoside können Glucose abspalten, was die unerwünschte Kariesentstehung begünstigt.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält keine abrasiven PolymerpartikelfMicrobeads” (z.B. Polyethylen-Kügelchen). Solche Polymerpartikel können schädliche Wirkungen auf die Umwelt haben.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt keine Sulfate, wie z.B. Natrium laurylsulfat, oder Sulfonate.
Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bevorzugt keine Zinnsalze, wie Zinnfluorid und Zinnchlorid, da diese zu Verfärbungen der Zähne führen können.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel enthält bevorzugt auch keine Peroxide, da diese schleimhautreizend sind.
Weiterhin enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bevorzugt auch keine Enzyme und ist daher ein veganes Produkt.
Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel wird zur Mineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, bevorzugt bis zu 150 pm, insbesondere bis zu 100 pm verwendet. Eine derartige Mineralisation von Zähnen bis in diese Tiefen wird als Tiefenmineralisation bezeichnet, da in diesem Fall nicht nur, wie im Stand der Technik beschrieben, die Zahnoberflächenbereiche bis zu einer Tiefe von ca. 30 pm, sondern auch tieferliegende Bereiche des Zahnes mineralisiert werden.
Es wurde festgestellt, dass das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen/Zuständen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion, Attrition, Bruxismus, Molarer-Inzisiver- Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose eingesetzt werden. Der Begriff Karies ist dem Fachmann geläufig. So wird im Allgemeinen unter Karies eine destruierende Erkrankung des Zahnhartgewebes, Zahnschmelzes und Dentins verstanden.
Unter Zahnerosion werden Schädigungen der Zahnhartsubstanz durch Säuren verstanden, in anderen Worten Defekte am Zahnschmelz und/ oder Zahnbein durch dentale Erosionen, welche, wenn sie zu spät behandelt werden, zu irreversiblen Schäden führen können.
Unter (Zahn)Abrasion wird der Verlust von Zahnhartsubstanz durch Reibung verstanden. Die Attrition ist eine Unterform der Abrasion, nämlich der Zahnhartsubstanzverlust durch reflektorisches Berühren der Zähne.
Bruxismus ist das unbewusste, meist nächtliche, aber auch tagsüber ausgeführte Zähneknirschen oder Aufeinanderpressen der Zähne, indessen Folge nicht nur die Zähne, sondern auch der Zahnhalteapparat und Kaumuskulatur verschlissen werden können.
Die Molaren-Inzisiven-Flypomineralisation (M IH), welche auch unter dem Namen “Kreidezähne“ bekannt ist, ist eine Schmelzbildstörung, d.h. eine Strukturschädigung des Zahnschmelzes.
Amelogenesis imperfecta gilt als eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer Störung der Zahnschmelzbildung kommt. In der Folge haben die Zähne ein erhöhtes Risiko der Kariesbildung und sind besonders temperaturempfindlich.
Dentinogenesis imperfecta ist eine autosomal dominant vererbte Fehlentwicklung/Strukturstörung der Zahndentitionen, die ungefähr bei 1 von 8000 Menschen auftritt und eine starke Abrasion der Zähne zur Folge hat.
Unter Zahn(Fluorose) (auch: Dentalfluorose) wird eine nichtentzündliche Erkrankung (“gesprenkelte Zähne“) verstanden, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr insbesondere während der ontogenetischen Entwicklung der Zähne entstanden ist. Es wurde festgestellt, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung den oben stehenden Zahn(Erkrankungen) vorgebeugt und/oder deren Verlauf zumindest signifikant verlangsamt und/oder vollständige Wiederherstellung der Zahnsubstanz, insbesondere der Zahnhartsubstanz, erreicht werden kann. Insbesondere konnte festgestellt werden, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung bzw. nach deren Anwendung der Zahnschmelz eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel zur Behandlung einer Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt einer Code 3 Karies, eingesetzt werden, bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
Gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) wird Karies in verschiedene Codes (Stufen) eingeteilt, wobei je höher der Code ist, umso stärker der Kariesbefall am Zahn ist und folglich auch seine Auswirkungen auf diesen Zahn.
Bei einer Code 0 Karies sind keine Kariesanzeichen nach Trocknung im Luftstrom für etwa 5 Sekunden sichtbar.
Bei einer Code 1 Karies sind erste visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche nach Trocknung des Zahns sichtbar. Die Veränderungen können Opazitäten, weißliche oder bräunliche Verfärbungen sein.
Bei einer Code 2 Karies liegen deutliche visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche bereits am feuchten Zahn vor. Diese Veränderungen können Opazitäten im Sinne einer White Spot Läsion und/oder bräunliche kariöse Verfärbungen in den Fissuren/Grübchen sein und müssen auch am getrockneten Zahn noch sichtbar sein.
Bei einer Code 3 Karies liegt Demineralisation bzw. Verlust der Schmelzstruktur ohne sichtbare Veränderungen des Dentins vor. Die Opazitäten und/oder bräunliche oder schwarze kariöse Veränderungen dehnen sich über die Grenze der Fissuren/Grübchen hinaus aus und sind auch nach Trocknung des Zahns sichtbar. Gegebenenfalls kann eine WHO-Sonde vorsichtig über den Schmelzdefekt geführt werden, um die Diskontinuität der Schmelzoberfläche zu tasten.
Bei einer Code 4 Karies liegt eine Schattenbildung im Dentin, mit oder ohne Schmelzeinbruch, vor. Die Schattenbildung kann gräulich, bläulich oder bräunlich sein.
Bei einer Code 5 Karies ist deutliche Kavitätenbildung mit sichtbarem Dentin erkennbar. Am getrockneten Zahn ist der Schmelzverlust deutlich sichtbar. Gegebenenfalls kann die WHO-Sonde verwendet werden, um das freiliegende Dentin zu ertasten.
Bei einer Code 6 Karies liegt eine großflächige Kavitätenbildung vor, wobei das Dentin in der Breite und Tiefe des Zahns deutlich sichtbar ist. Mindestens die Hälfte der Schmelzoberfläche ist kariös zerstört. Die Pulpa kann betroffen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel sowohl zu kosmetischen als auch zu medizinischen Zwecken verwendet werden. Das bedeutet, dass es beispielsweise nicht nur zur Behandlung von den obengenannten (Zahn)Erkrankungen, sondern auch zu kosmetischen Zwecken wie Verschönerung des Zahnanblicks eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Mundpflegemittel bei Personen aller Altersklassen, einschließlich Kindern eingesetzt, im Fall von Kindern bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, insbesondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthaltene CasCPC MOH) die einzige Apatitkomponente des Mundpflegemittels. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Mundpflegemittel 0,01 bis 80 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,0 bis 20 Gew.% Calciumphosphatverbindungen In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel 1 Gew.%, 2 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 6 Gew.%, 7 Gew.%, 8 Gew.%, 9 Gew.%, 10 Gew.%, 11 Gew.%, 12 Gew.%, 13 Gew.%, 14 Gew.%, 15 Gew.%, 20 Gew.% oder 25 Gew.% Calciumphosphatverbindungen umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Mundpflegemittel ein oder mehrere Calciumsalze, welche eine Löslichkeit von mindestens 10 mg/l H2O bei 20°C aufweisen. Die Löslichkeit wird gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren bestimmt oder kann aus der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe werden beispielsweise in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, Ist edition, 2013 beschrieben.
Vorzugsweise umfassen der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe Xylit, antimikrobielle Substanzen, pH-Regulatoren, Abrasivstoffe, Aromastoffe und Feuchthaltemittel, insbesondere Xylit, pH- Regulatoren, Abrasivstoffe und Aromastoffe.
Xylit kann die Anzahl von Kariesbakterien minimieren und deren Wachstum hemmen. Weiterhin kann Xylit den Speichelfluss stimulieren. Durch die erhöhte Menge an Speichel fällt eine erhöhte Menge an Phosphat an. Dieses Phosphat kann zusammen mit dem Calcium(ionen) des erfindungsgemäßen Mundpflegemittel zu Hydroxylapatit reagieren. Das erfindungsgemäße Mundpflegemittel kann Xylit in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels enthalten. Neben Xylit kann das erfindungsgemäße Mundpflegemittel weitere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbitol enthalten.
Antimikrobielle Substanzen sind Substanzen, welche Mikroorganismen, wie Bakterien, abtöten oder deren Vermehrung stark reduzieren können. Es gibt neben antimikrobiellen Substanzen mit einer unspezifischen Abwehr von Bakterien und Pilzen ebenfalls solche, die beispielsweise nur gegen gezielte Bakterien wirken. Durch den Einsatz von antimikrobiellen Substanzen kann beispielsweise auch Mundgeruch bekämpft werden. Vorzugsweise können antimikrobielle Substanzen in einer Menge vom 0,01 bis 2,0 Gew.%, bevorzugt 0,05 bis 1 ,0 Gew.% in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel enthalten sein. Beispiele für die in der Oralpflege eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind Zinkverbindungen, wie Zinkchlorid und Zinkcitrat sowie Cetylpyridiniumchlorid, ätherische Öle und Tenside.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Mundpflegemittel frei von Fluoriden und/oder Zinnsalzen und/oder Chlorhexidin und/oder Cetylpyridiniumchlorid und/oder Triclosan. pH-Regulatoren sind Substanzen, die einen bestimmten pH-Wert-Bereich, vorzugsweise einen Bereich von pH 5,5 bis 8,0, einstellen können. Bei einer zu sauren Zusammensetzung würde nämlich das Risiko einer Demineralisation der Zahnhartsubstanz (Erosion) bestehen.
Beispiele für pH-Regulatoren sind Essigsäure, Acetaten, Milchsäure, Lactaten, Äpfelsäure, Malate, Fumarsäure, Citronensäure, Citrate, Weinsäure, Tartrate, Orthophosphaten, Di-, Tri- und Polyphosphate, Salzsäure, Chloriden, Schwefelsäure, Sulfate, Hydroxiden, Oxide, Adipinsäure, Adipate, Gluconsäure, Gluconate, Phosphorsäure, Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon. Ein bevorzugtes Beispiel für einen pH-Regulator, der zugegeben werden kann, wenn ein niedrigerer pH-Wert gewünscht wird, ist Phosphorsäure (H3PO4).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen pH-Regulator in einer Menge von 0,05 bis 3,0 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent, insbesondere bevorzugt 0,2 bis 1 ,5 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel einen oder mehrere Aromastoffe, welche ihm den gewünschten Geschmack geben können. Dieser eine oder diese mehreren Aromastoffe können sowohl natürliche, naturidentische, synthetische Aromastoffe und/oder Mischungen daraus sein. Beispiele für Aromastoffe sind Limonene, Geraniol, Citronellol und Eugenol. Zudem können Aromastoffe speichelanregend sein, wobei die Feuchtigkeit des Speichels einen positiven Einfluss auf die Remineralisierung des Zahnes haben kann. Ein Beispiel für einen speichelanregenden Aromastoff ist Pellitorin, insbesondere trans-Pellitorin.
Aromastoffe können in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel vorzugsweise in einer Menge von 0 bis zu 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels enthalten sein.
Feuchthaltemittel sind Zusatzstoffe, die das Austrocknen des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels verhindern, indem sie bei der Herstellung zugesetztes Wasser binden (d. h. ein Verdunsten verhindern) oder bei der Lagerung Luftfeuchtigkeit an sich ziehen. Beispiele für Feuchthaltemittel sind Glycerin, Propan-1 ,2-diol, Hexan-
1.2-diol, Eidotter, Aloe-Vera-gel, Honig, Melasse, insbesondere Glycerin und Hexan-
1.2-diol. Feuchthaltemittel können in dem erfindungsgemäßen Mundpflegemittel vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Mundpflegemittels enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mundpflegemittel
- 0,01 bis 80 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,01 bis 20 Gew.% Calciumphosphatverbindungen, vorzugsweise Hydroxylapatit, - 0,00001 bis 4,0 Gew.%, bevorzugt 0,0001 bis 1,0 Gew.%, besonders bevorzugt 0,0005 bis 0,1 Gew.% Methylxanthin, insbesondere Coffein,
- 0,3 bis 3 Gew.% Tenside, vorzugsweise etwa 1,0 Gew.-% Natrium Cocoyl Glycinat oder Natrium Methyl Cocoyl Taurat,
- 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% Xylit,
- 0 bis 2,0 Gew.% bevorzugt 0,01 bis 2,0 Gew.%, mehr bevorzugt 0,05 bis 1 ,0 Gew.% antimikrobielle Substanz, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid und/oder Zinkchlorid,
- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 Gew. %, pH-Regulator, insbesondere Phosphorsäure,
- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.%, Aromastoff,
- von 0 bis zu 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% Feuchthaltemittel, insbesondere Glycerin und/oder Hexan-1 ,2-diol, wobei sich die Angaben in Gew.% auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels beziehen. Der Rest ist gegebenenfalls destilliertes Wasser.
Wenn das Mundpflegemittel als Oralgel ausgebildet ist, enthält es Geldbildner, wobei der Gelbildner aus synthetischen und/oder natürlichen Polymermaterialien besteht.
Hierbei ist es vorteilhaft, dass der Gelbildner ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Cellulose und Cellulosederivate wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcelullose, Agaraose, Agar, Pektine, Sclerotium Gum, Xanthan Gum, Guar Gum, Carrageenan, Alginsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen hiervon.
Bevorzugt enthält ein solches Oralgel Gelbildner in einer Menge von 1 ,0 bis 4,0 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt von 1 ,5 bis 3,0 Gewichtsprozent und insbesondere von etwa 2,0 Gewichtsprozent enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Oralgels.
Der pH-Wert liegt in einem Bereich von pH 5, 0-9,0, vorzugsweise 6,5 bis 7,5. Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Ausführungsbeispiele für die Zusammensetzung erfindungsgemäßer Mundpflegemittel in Form von Zahnpasten (in Gew.-%):
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Studie 1 : Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinozyten (Viabilitätsstudie) Um die Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler FlaCaT-Keratinozyten zu untersuchen, wurden Zellversuche an humanen epidermalen FlaCaT-Keratinozyten durchgeführt, wobei folgende Untersuchungen durchgeführt wurden:
1. P13-A biologische Versuchsreihe 1 mit zwei unabhängigen Untersuchungen 2. P13-B biologische Versuchsreihe 2 mit zwei unabhängigen Untersuchungen.
Die anfängliche Zellzahl betrug 5.000 Zellen/well in 100 pl Kulturmedium.
Das Kulturmedium war FlaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone).
Die Behandlungsgruppen waren folgende:
1. Kontrollgruppe (CTRL)
2. 0,00005 % Coffein 3. 0,0001 % Coffein
4. 0,0005 % Coffein 5. 0,001 % Coffein
6. 0,005 % Coffein
Die Versuchsdauer betrug 24, 48 und 72 Stunden.
Die Untersuchung erfolgte in Form einer kolorimetrischen MTT-Untersuchung.
Die Ergebnisse sind in
Fig. 1 Ergebnisse-P13-A-Experiment 1
Fig. 2 Ergebnisse-P13-A-Experiment 2
Fig. 3 Ergebnisse-P13B-Experiment 1
Fig. 4 Ergebnisse-P13-B-Experiment 2 und dargestellt.
Die Studie ergab, dass keine der getesteten Konzentrationen auch bei einer Versuchsdauer von 72 Stunden eine Cytotoxizität zeigte und dass bestimmte Konzentrationen von Coffein die Zahl von lebensfähigen Zellen erhöhte.
Studie 2: Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler FlaCaT-Keratinozyten (Zellproliferationsstudie)
Um die Wirkung von Coffein auf die Zellproliferation humaner epidermaler FlaCaT- Keratinozyten zu untersuchen, wurden humane FlaCaT-Keratinozyten einer CyQUANT Viabilitätsuntersuchung unterzogen, wobei folgende Versuchsreihen durchgeführt wurden:
1. P22 Experiment 1 (biologische Versuchsreihe 1 )
2. P24 Experiment 2 (biologische Versuchsreihe 2).
Die anfängliche Zellzahl betrug 5.000 Zellen/well in 1.500 pl Kulturmedium.
Das Kulturmedium war FlaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone). Die Behandlungsgruppen waren folgende:
1. Kontrollgruppe (CTRL)
2. 0,00005 % Coffein
3. 0,0005 % Coffein
4. 0,005 % Coffein
Die Versuchsdauer betrug 24, 48 bzw. 72 Stunden.
Die Untersuchung erfolgte mittels fluorimetrischer CyQUANT Untersuchung, wobei der DNA-Inhalt gemessen wurde, der die Zellproliferation widerspiegelt.
Die Ergebnisse sind in
Fig. 5 Ergebnisse-CyQuant-Experiment 1&2 Coffein dargestellt.
Die Studie zeigt, dass Coffein die Zellproliferation zu fördern scheinen; die besten proliferationssteigernden Effekte wurden nach 72 Stunden festgestellt.
Studie 3: Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinocyten (Zell-Proliferations-Studie)
Um die Wirkung von Coffein auf die biologischen Funktionen humaner epidermaler HaCaT-Keratinocyten zu untersuchen, wurden humane HaCaT-Keratinocyten Q- PCR und ELISA unterzogen, wobei folgende Versuchsreihen durchgeführt wurden:
1. Für Q-PCR: Bestimmung von VEGF, HGF und EGF mRNA-Expression in Zelllysaten
2. Für ELISA: Bestimmung von VEGF, HGF und EGF Proteinsynthese/-sekretion in das Kulturmedium
Die anfängliche Zellzahl betrug
1. für Q-PCR: 140.000 Zellen/well in 1.500 pl Kulturmedium
2. für ELISA: 140.000 Zellen/well in 1.500mI Kulturmedium. Das Kulturmedium war HaCaT Medium (DMEM mit Zusatz von 10 % FBS, 1 % Penicillin-Streptomycin, 0,5 % Fungizone).
Die Behandlungsgruppen waren folgende:
1. Kontrollgruppe (CTRL)
2. 0,00005 % Coffein
3. 0,0005 % Coffein
4. 0,005 % Coffein
Die Versuchsdauer betrug für
1. Q-PCR 24 Stunden (einfache Behandlung zum Zeitpunkt 0 h)
2. ELISA 48 Stunden (doppelte Behandlung zum Zeitpunkt 0 h und 24 h ohne Medienwechsel).
Die Untersuchung erfolgte
1. für Q-PCR durch Bestimmung von VEGF mRNA-Expression in Zelllysaten
2. für ELISA durch Bestimmung von VEGF-Proteinsynthese/sekretion in dem Kulturmedium.
Die Ergebnisse sind in
Fig. 6 Ergebnisse-Experiment 1- Q-PCR-VEGF-24h Fig. 7 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-VEGF-24h Fig. 8 Ergebnisse-Experimente 1&2-ELISA-VEGF-48h Fig. 9 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-TGFß1-24h Fig. 10 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-TGFß1 -24h Fig. 11 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-TGFß2-24h Fig. 12 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-TGFß2 -24h Fig. 13 Ergebnisse-Experiment 1-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 14 Ergebnisse-Experiment 2-Q-PCR-GM-CSF-24h Fig. 15 Ergebnisse-Experimente 1&2-ELISA-GM-CSF-48h dargestellt.
Die Studie ergab, - Q-PCR (24 Stunden Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Alle Coffein- Konzentrationen scheinen die mRNA-Expression von VEGF im Vergleich zu der Kontrollgruppe zu erhöhen.
- ELISA (48 Stunden Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: 0,0005 %
Coffein erhöhen die Produktion/Sekretion von VEGF-Protein im Vergleich zur Kontrollgruppe in beiden Experimenten. Bei Experiment 2 zeigte auch 0,005 % Coffein Wirkung.
Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass bestimmte Coffein- Konzentrationen die Synthese und Produktion/Sekretion von VEGF in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinocyten erhöhen.
Die Expression von HGF-spezifischer mRNA, HGF-spezifischem Protein, TNFa- spezifischer mRNA, TNFa-spezifischem Protein und TGFßl -spezifischem Protein lag jeweils in beiden Experimenten unter der Detektionsgrenze.
Die Experimente bezüglich GM-CSF zeigen
- Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Alle getesteten Coffein-Konzentrationen steigerten offenbar die mRNA-Expression von VEGF im Vergleich zur Kontrollgruppe.
- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: 0,0005 % Coffein steigerten die Produktion/Sekretion von VEGF-Protein im Vergleich zur Kontrollgruppe in beiden Experimenten. In Experiment 2 zeigten Oj , 005 % Coffein ebenfalls Wirkung.
Zusammengenommen legen diese Daten deutlich nahe, dass bestimmte Konzentrationen von Coffein die Synthese/Produktion/Sekretion von VEGF in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten steigern.
Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Keine der getesteten Coffein-Konzentrationen veränderte die mRNA-Expression von TGFßl Jedoch steigern in Experiment 2 offenbar bestimmte Coffein- Konzentrationen die mRNA-Expression von TGFß2.
- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Das Niveau des TGFßl -spezifischen Proteins lag in beiden Experimenten unter der Nachweisgrenze.
Zusammengenommen legen diese Daten - trotz der widersprüchlichen Ergebnisse in den beiden Q-PCR-Experimenten - nahe, dass Coffein höchstwahrscheinlich nicht die Synthese/Produktion/Sekretion von TGFß2 in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten verändert.
Die Experimente bezüglich TGFßl zeigten
- Q-PCR-Experiment (24 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Keine der getesteten Coffein-Konzentrationen veränderte die mRNA-Expression von TGFßl
- ELISA (48 h Behandlungszeit) - Experimente 1 und 2: Das Niveau des TGFßl -spezifischen Proteins lag in beiden Experimenten unter der Nachweisgrenze.
Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Coffein nicht die Synthese/Produktion/Sekretion von TGFßl in kultivierten humanen epidermalen HaCaT-Keratinozyten verändert.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Mundpflegemittel, insbesondere Zahnpasta oder Mundspülung, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel ein Methylxanthin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Coffein, Theobromin und Theophyllin und eine Calciumphosphatverbindung, vorzugsweise in partikulärer Form, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM), Monocalciumphosphat-Anhydrat (MCPA), Octacalciumphosphat (OCP), amorphem Calciumphosphat (ACP), Calcium-defizitärem Hydroxylapatit (CDHA), Hydroxylapatit (HA oder HAP) und Tetracalciumphosphat (TTCP), besonders bevorzugt Hydroxylapatit, enthält.
2. Mundpflegemittel, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel mindestens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppeumfassend antibakterielle Substanzen, befeuchtende bzw. pflegende Substanzen, desensibilisierende Substanzen und Putzkörper enthält.
3. Mundpflegemittel gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel Methylxanthin in einer Menge von 0,00001 bis 4,0 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,0001 bis 1,0 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 0,0005 bis 0,1 Gewichtsprozent enthält, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.
4. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die antibakteriellen Substanzen Zinnsalze, Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid, Triclosan, o-cymen-5-ol, Enzyme, Proteine und Zitrusextrakt umfassen.
5. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die befeuchtenden bzw. pflegenden Substanzen Hyaluron, Hyaluronsalze, Allantoin, Panthenol, Naturextrakte und Aminosäuren umfassen.
6. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die desensibilisierenden Substanzen Strontiumsalze umfassen.
7. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Putzkörper Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat umfassen.
8. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel mindestens ein Tensid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tauraten, Glycinaten, Sarcosinaten und quartären Ammoniumverbindungen, bevorzugt Natrium methylcocoyltaurat, Natriumcocoylglycinat, Natriumlauroylsarcosinat, Benzalkoniumchlorid oder Cetylpiridiniumchlorid, enthält.
9. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel Calciumphosphatverbindungen in einer Menge von 0,01 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere 1 bis 5 Gew.-% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mundpflegemittels.
10. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel mindestens eine Calciumverbindung enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon, bevorzugt Calciumcarbonat.
11. Mundpflegemittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundpflegemittel frei ist von Fluoriden und/oder Zinnsalzen und/oder Chlorhexidin und/oder Cetylpyridiniumchlorid und/oder Triclosan.
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