WO2022229489A2 - Tratamientos de la enfermedad de parkinson - Google Patents

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María Inmaculada GARCIA FERNANDEZ
Elisa MARTIN MONTAÑEZ
Estrella LARA FERNANDEZ
Nadia VALVERDE MORENO
José PAVIA MOLINA
David LADRON DE GUEVARA MIRANDA
Luis Javier SANTIN NUÑEZ
Carmelo MILLON PEÑUELA
Silvana Yanina ROMERO ZERBO
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention is framed within the field of biomedicine. It specifically relates to insulin growth factor receptor agonists and their use in the treatment of Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease is a disorder of voluntary movement in which muscles become stiff and sluggish, movement becomes clumsy and difficult, and uncontrollable, rhythmic jerking of muscle groups produces a characteristic tremor.
  • the disease is believed to be caused by a degeneration of presynaptic dopaminergic neurons in the brain. The absence of adequate release of the chemical transmitter dopamine during neuronal activity thus leads to parkinsonian symptomatology.
  • L-DOPA a dopamine precursor that acts indirectly by replacing the missing dopamine.
  • a peripheral dopa decarboxylase inhibitor such as carbidopa or benzaseride.
  • These inhibitors prevent the peripheral breakdown of levodopa to dopamine, thereby allowing more of the drug to enter the brain and limiting peripheral side effects.
  • This treatment improves the quality of life of patients, but does not stop the progression of the disease.
  • adverse effects including nausea, vomiting, bloating, and psychiatric side effects (eg, toxic confusional states, paranoia, and hallucinations).
  • bromocriptine An alternative form of therapy is the administration of postsynaptic dopaminergic agonists, for example, ergot alkaloids such as bromocriptine, however, this approach is also associated with side effects. For example, patients receiving bromocriptine often experience dyskinesia problems and in a small number of cases they experience vasospastic phenomena and angina. In addition, bromocriptine also causes psychiatric side effects, such as hallucinations.
  • IGF-2 has antioxidant and neuroprotective effects on cells positive for tyrosine hydroxylase (TH)+ (dopaminergic cells), especially at the mitochondrial level, where IGF-2 protects cells from oxidative damage and inhibits cell death in specific motor areas, preventing the onset of motor symptoms of Parkinson's disease.
  • TH tyrosine hydroxylase
  • the inventors have shown that, in substantia nigra dopaminergic cells incubated with 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), treatment with IGF-2 led to a decrease in certain parameters that were increased as a consequence of the damage caused. by the presence of MPP+, such as cell death, lipid peroxidation, protein oxidation, production of superoxide radicals, levels of the inducible mitochondrial enzyme SOD, as well as mitochondrial damage.
  • MPP+ 1-methyl-4-phenylpyridinium
  • IGF-2 was able to restore the activity of the diaphorase enzyme, to increase the activity of glutathione-S-transferase, as well as to restore the expression of the TH enzyme, through the IGF receptor.
  • mice exposed to the toxic 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine where the inventors have shown that IGF-2 reduces neuronal damage, latency time in the Rotarod motor function test, as well as mortality.
  • the invention relates to a specific agonist of the insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor or to a pharmaceutically acceptable salt. acceptable thereof for use in the prevention and/or treatment of Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the invention in a second aspect, relates to a composition comprising a specific insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor agonist and a compound suitable for the treatment and/or prevention of Alzheimer's disease. Parkinson and disorders associated with parkinsonism.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the invention relates to the composition of the second aspect of the invention for use in medicine.
  • the invention relates to the composition of the second aspect of the invention for use in the treatment of Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders.
  • the invention relates to an in vitro method for identifying a suitable compound for the treatment and/or prevention of Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders comprising (a) contacting a candidate compound with a cell that expresses the IGF-2 receptor under conditions suitable for the binding of the compound and the IGF-2 receptor and
  • Figure 1 Expression quantitative trait loci (eQTL) between rs680 and IFG-2 in frontal cortex.
  • Figure 2 IGF-2 receptor immunocytochemistry in SN4741 dopaminergic neurons.
  • Figure 3 Experimental design to study the neuroprotective effects of IGF-2 on neuronal survival and redox homeostasis.
  • Figure 4 Experimental design for the study of the neuroprotective effects of IGF-2 in a Parkinson's model in mice.
  • Figure 5 Pathways of oxidative homeostasis, survival and neuronal function with the parameters studied.
  • FIG. 6 Cytotoxicity of MPP+ in SN4741 neurons after 6 hours of incubation, in the presence of IGF-2, BMS (Bristol-Myers Squibb, CAS No. 468740-43-4) (IGF-I receptor antagonist and insulin ), AB (selective antibody to IGF-2r).
  • Cellular damage was measured by quantifying the release of LDH expressed in % of control a: p ⁇ 0.05 vs. control, b: p ⁇ 0.05 vs. MPP, c: p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF- 2, d: p ⁇ 0.05 against MPP+IGF-2+BMS, e: p ⁇ 0.05 against IGF-2.
  • Figure 7 Oxidative damage evaluated as lipid peroxidation and oxidized proteins per milligram of protein in SN4741 dopaminergic neurons.
  • a p ⁇ 0.05 vs. control
  • b p ⁇ 0.05 vs. MPP
  • c p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF-2
  • d p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF- 2+AB
  • Figure 8 Superoxide radical production in SN4741 dopaminergic neurons, determined by flow cytometry using the dihydroethidine probe.
  • Figure 9 Measurement of mitochondrial superoxide dismutase enzyme activity in SN4741 dopaminergic neurons.
  • a p ⁇ 0.05 vs. control
  • b p ⁇ 0.05 vs. MPP
  • c p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF-2
  • d p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF- 2+AB.
  • Figure 10 Measurement of mitochondrial membrane potential by flow cytometry using JC-1 as marker, and of cytochrome c oxidase activity in SN4741 dopaminergic neurons.
  • a p ⁇ 0.05 vs control
  • b p ⁇ 0.05 vs MPP
  • c p ⁇ 0.05 vs MPP+IGF-2
  • d p ⁇ 0.05 vs MPP+IGF-2+AB.
  • FIG. 11 Electron microscopy of the mitochondria of the SN4741 dopaminergic neurons.
  • CO untreated neurons
  • IGF-2 neurons treated with 25 ng/ml of IGF-2
  • MPP neurons treated with 400 mM of MPP+
  • MPP+IGF-2 neurons treated with IGF-2 in the presence of MPP.
  • Figure 12 Measurement of the enzymatic activity of the enzymes glutathione S-transferase and diaphorase in dopaminergic neurons SN4741.
  • d p ⁇ 0.05 vs. MPP+IGF- 2+AB.
  • Figure 13 Confocal microscopy of the immunocytochemistry of tyrosine hydroxylase (TH) in SN4741 dopaminergic neurons.
  • a p ⁇ 0.05 vs control
  • b p ⁇ 0.05 vs MPP.
  • Figure 14 Study of the effect of Leu[27]IGF, a full IGF-2r agonist, on the following parameters: neuronal survival (A), ROS production (B), mitochondria membrane potential (C), proteins oxidized (D), activity of antioxidant enzymes (E) and expression of neuronal TH (F).
  • A neuronal survival
  • B ROS production
  • C mitochondria membrane potential
  • D proteins oxidized
  • E antioxidant enzymes
  • F neuronal TH
  • Figure 15 Stereological analysis and representative images of TH immunohistochemistry in substantia nigra compacta neurons in C57BL/6J mice treated with IGF-2 or vehicle in the case of controls, in the presence or absence of MPTP (plus probenecid) for 44 hours. days. * p ⁇ 0.05 vs. other groups.
  • FIG. 16 Determination of motor activity by Rotarod in mice treated with IGF-2 in the presence or absence of MPTP.
  • Rotarod mean latency to fall (A) and correlation between Rotarod latency to fall and TH-positive neurons in the SNc (B). * p ⁇ 0.05 vs. other groups.
  • Figure 17 Effect of IGF-2 administration on the survival of mice in the MPTP-induced toxicity model.
  • the invention relates to a specific insulin-like growth factor 2 (IGF-2) receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and/or treatment of Alzheimer's disease. Parkinson and disorders associated with parkinsonism.
  • IGF-2 insulin-like growth factor 2
  • IGF-2R insulin-like growth factor-2 receptor
  • IGF-2R specific agonist refers to a ligand that binds the IGF-2 receptor with higher affinity than the IGF-2 receptors. other insulin receptor subtypes and that, when bound, mimics the effects of endogenous ligand binding.
  • the specific IGF-2R agonist binds to the same IGF-2R binding site as IGF-2.
  • said binding site is in segment 11 of the IGF-2R ectodomain, with residues in domain 13 that increase affinity.
  • the specific IGF-2R agonist mimics the effect of IGF-2 binding to IGF-2R.
  • the specific IGF-2R agonist binds to the same IGF-2R binding site as IGF-2 and mimics the binding effect of IGF-2 to IGF-2R.
  • IGF-2R specific agonist includes the endogenous IGF-2R ligand, ie, IGF-2.
  • Assays capable of determining whether a compound specifically binds IGF-R2 include, without limitation, ligand binding assays and immunohistochemistry, such as the assays described in Asha Amritraj et al., Endocrinology, 2012, 153, 4784 -4798 and Cheryl Hawkes et al., J Neuroscience 2006; 26: 585-596.
  • ligand binding assays and immunohistochemistry such as the assays described in Asha Amritraj et al., Endocrinology, 2012, 153, 4784 -4798 and Cheryl Hawkes et al., J Neuroscience 2006; 26: 585-596.
  • Non-limiting examples of assays capable of determining whether an IGF-2R binding compound mimics the effect of IGF-2 binding to IGF-2R include, without limitation, the following:
  • IGF2R Insulin-like growth factor 2 receptor
  • CD-MPR cation-independent mannose 6-phosphate receptor
  • IGF2R is a protein that in humans is encoded by the IGF2R gene.
  • the human gene appears in the database under accession number ENSG00000197081 (Ensembl published 102, November 2020).
  • IGF2R is a multifunctional receptor protein that binds to insulin-like growth factor 2 (IGF2) on the cell surface and to proteins containing mannose-6-phosphate (M6P) residues in the trans-Golgi network.
  • the IGF system includes four receptors: the insulin receptor (IR), the IGF-1 R, the IGF-2R, and hybrid receptors consisting of half IR and half IGF-1 R.
  • IGF-1 and IGF-2 interact with three major ligands : insulin, IGF-1 and IGF-2.
  • IR, IGF-1 R, and IGF 2R have the highest binding affinity for their respective ligands, whereas the binding of insulin to IGF-1 R and of IGF-1 to IR is at least 100-fold lower.
  • IGF-1 and IGF-2 signaling is mediated by the IGF-1 R; but IGF-1 has at least 3-fold higher binding affinity than IGF-2.
  • the specific IGF-2R agonist binds to the IGF-2 receptor with approximately 1000-fold greater affinity than IGF-I and does not interact with insulin. IGF-2R specific agonist can specifically increase IGF-2R mediated signaling activity.
  • the IGF-2R agonist preferentially activates the IGF-2R relative to the IGF-1 R, that is, at a given concentration, the specific IGF-2R agonist increases IGF-2R-mediated signaling. to a greater extent than it increases IGF-1 R-mediated signaling.
  • the IGF-2R-specific agonist binds IGF-2R with an affinity that is at least 1.2-fold, at least 1. 5 times, at least 2 times, at least 5 times, at least 10 times, at least 15 times, at least 20 times, at least 25 times, at least 30 times, at least 35 times, at least 40 times, at least 45-fold, at least 50-fold, at least 75-fold, at least 100-fold stronger than its IGF-1R binding affinity.
  • the IGF-2R-specific agonist binds IGF-2R with a affinity that is at least 20-fold to 50-fold stronger than its affinity for binding IGF-1 R, more particularly 24-fold to 45-fold.
  • the affinity of an agonist to bind IGF1R or IGF-2R can be determined using a binding assay such as that described by Beukers et al., Endocrinology 1991; 1201-1203; Rongshi Li et al., J Med Chem. 2009; 52: 4981-5004; Hawkes C et al., J Neuroscience 2006;26:585-596.
  • the IGF-2R-specific agonist does not detectably bind to the IGF-1 R.
  • the IGF-2R-specific agonist activates IGF-2R signaling to a level that is at least 1, 2-fold, at least 1.5-fold, at least 2-fold, at least 5-fold, or at least 10-fold greater than that which activates IGF-1 R signaling.
  • the specific IGF-2R agonist does not activate a detectable level of IGF-1 R.
  • Non-limiting examples of specific IGF-2R agonists include, without limitation, IGF-2, Leu[27]IGF-2, M6PRBP1, (Arg6)IGF-2, and Des[1-6 ] Insulin-like Growth Factor-2 (IGF-2).
  • 'Pharmaceutically acceptable salt' refers to those salts which preserve the biological efficacy and optionally other properties of the free bases and that are obtained by reaction with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, malic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid and the like.
  • inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, malic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid and the like.
  • salts are within the scope of the present invention.
  • Reference to a compound or to a compound used in the composition or pharmaceutical composition of the invention described herein is understood to include reference to salts thereof, unless otherwise indicated.
  • the term “salt(s)” as used herein denotes acidic and/or basic salts formed with inorganic and/or organic acids and bases.
  • zwitterions inner salts
  • Salts of the compounds can be formed, for example, by reacting the compound with an amount of acid or base, as an equivalent amount, in a medium such as one in which the salt precipitates or in an aqueous medium followed by lyophilization.
  • Embodiments of the compounds containing a basic moiety can form salts with a variety of organic and inorganic acids.
  • acid addition salts include acetates (such as those formed with acetic acid or trihaloacetic acid, eg, trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodecyl sulfates, ethanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycerophosphates, hemisulfates, heptanoates, hexanoates, hydrochlorides (formed with hydrochloric acid), hydrobromides (formed with hydrogen bromide), hydroiodides, 2-hydroxyethanesulfon
  • methanesulfonates formed with methanesulfonic acid
  • 2-naphthalenesulfonates nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phenylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (such as those form with sulfuric acid), sulfonates (such as those mentioned herein), tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates such as tosylates, undecanoates, and the like.
  • Embodiments of compounds containing an acidic moiety can form salts with a variety of organic and inorganic bases.
  • basic salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium, lithium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases (eg organic amines) such as benzathines dicyclohexylamines , hydrabamines (formed with N,N-bis(dehydroabietyl)ethylenediamine), N-methyl-D-glucamines, N-methyl-D-glucamides, t-butylamines, and salts with amino acids such as arginine, lysine, and the like.
  • organic bases eg organic amines
  • benzathines dicyclohexylamines e.g benzathines dicyclohexylamines , hydrabamines (formed with N,N-bis(dehydroabietyl)ethylened
  • prevention refers to the administration of the IGF-2R receptor-specific agonist to a subject who has not been diagnosed with Parkinson's disease or the disorders associated with parkinsonism, but who would normally be expected to develop the disease or be at increased risk of developing it. Prevention aims to prevent the onset of the disease. Prevention can be complete (for example, the total absence of the disease). Prevention may also be partial, such that, for example, the occurrence of a disease in a subject is less than that which would have occurred without the administration of the inhibitor of the present invention. Prevention also refers to reducing susceptibility to a clinical condition.
  • treatment includes any type of therapy that aims to terminate, prevent, improve and/or reduce susceptibility to a clinical condition as described in this document, for example, Parkinson's disease or disorders associated with parkinsonism.
  • treatment refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect, encompassing any treatment of a pathological condition or disorder in a mammal, including a human.
  • the effect may be prophylactic in terms of total or partial prevention of a disorder or symptom thereof and/or it may be therapeutic in terms of partial or complete cure of a disorder and/or adverse effect attributable to the disorder.
  • treatment includes (1) preventing the disorder from occurring or recurring in a subject, (2) inhibiting the disorder, such as stopping its development, (3) stopping or terminating the disorder or at least the associated symptoms, such that the person no longer suffers from the disorder or its symptoms, such as causing regression of the disorder or its symptoms, for example, by restoring or repairing a lost, absent, or defective function, or by stimulating an ineffective process, or (4) palliating, relieving or improving the disorder or the symptoms associated therewith, where improving is used in a broad sense to refer to at least a reduction in the magnitude of a parameter.
  • Treatment can also mean survival is prolonged compared to that expected if no treatment is received. People who need treatment include those who already have the disease or disorder, as well as those who are prone to it or those in whom prevention is desired.
  • the insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor-specific agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for use in the prevention and/or treatment of Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease refers to a progressive, neurodegenerative brain disorder that ultimately affects an individual's muscle movement.
  • a hallmark of PD is the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and the consequent deficiency of striatal dopamine.
  • Parkinson's disease Many of the signs and symptoms associated with Parkinson's disease can predate typical Parkinson's disease, in some cases by many years.
  • the motor features of Parkinson's disease are characterized by muscle rigidity, tremor, gait and posture abnormalities, slowing of physical movement (bradykinesia) and, in extreme cases, loss of physical movement (akinesia).
  • the primary symptoms are the result of decreased stimulation of the motor cortex and other brain areas by the basal ganglia, usually caused by insufficient formation and action of dopamine, which is produced by dopaminergic neurons in the brain.
  • the motor features of Parkinson's disease are only one component of a much more widespread disorder that causes an abundance of non-motor signs and symptoms. such as olfactory dysfunction, REM sleep behavior disorder (RBD), constipation, depression, and cognitive deficits. Importantly, many of these signs and symptoms may precede motor symptoms by years or even a decade or more.
  • Parkinson's disease can be made by following the Movement Disorders Society (MDS) Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson's disease (PD) (Ronald B Postuma et al., Mov Disord 2015, Oct 30(12) , 1591-601).
  • MDS Movement Disorders Society
  • PD Parkinson's disease
  • the Movement Disorders Society Criteria for PD are intended for use in clinical research, but can also be used to guide clinical diagnosis.
  • the benchmark for these criteria is expert clinical diagnosis; The criteria aim to systematize the diagnostic process, so that it is reproducible between centers and applicable by clinicians with less experience in diagnosing PD.
  • motor abnormalities remain central, increasing recognition has been given to non-motor manifestations; these are incorporated both into the current criteria and, in particular, into the separate criteria for prodromal PE.
  • the Movement Disorders Society criteria for PD maintain motor parkinsonism as the main feature of the disease, defined as bradykinesia plus resting tremor or rigidity. Once parkinsonism is documented, determination of PD as a cause of parkinsonism is based on three categories of diagnostic features: absolute exclusion criteria (which rule out PD), red flags (which must be supplemented by additional supporting criteria to allow diagnosis of PD) and supporting criteria (positive characteristics that increase confidence in the diagnosis of PD). As the skilled person will know, as understanding of PD expands, the Movement Disorders Society criteria will need continual revision to accommodate new developments.
  • bradykinesia is defined as slowness of movements and decrease in amplitude or speed (or progressive hesitation/stopping) as movements are continued. Bradykinesia can be assessed by finger tapping (MDS-UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 3.4), hand movements (3.5), pronation/supination movements (3.6), hand tapping the toes (3.7) and the tapping of the feet (3.8). Although bradykinesia also occurs in the voice domains, face and axial/throat movement, limb bradykinesia must be documented to establish the diagnosis of PD.
  • MDS-UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Scale
  • Bradykinesia as defined here, combines the definitions of bradykinesia (slowness) and akinesia/hypokinesia (decreased range of motion) into one term; both are usually present on examination, although not always simultaneously (ie, patients cannot move at normal speed with normal amplitude).
  • bradykinesia slowness
  • akinesia/hypokinesia decreased range of motion
  • parkinsonism caused by PD a decrease in velocity or amplitude is seen as movements are continued, a feature that is sometimes not seen in parkinsonism caused by other diseases.
  • Stiffness is judged based on "slow passive motion of major joints with the patient in a relaxed position and the examiner manipulating the extremities and neck.” Stiffness refers to "lead pipe” strength; that is, to velocity-independent resistance to passive movement that does not solely reflect lack of relaxation (ie, other than spasticity or paratonia).
  • Resting tremor refers to a 4 to 6 Hz tremor in the limb at rest, which is suppressed during initiation of movement. Resting tremor can be assessed throughout the interview and examination (MDS-UPDRS 3.17, 3.18). Postural and kinetic tremors alone (MDS-UPDRS 3.15 and 3.16) do not meet the criteria for parkinsonism. In PD, a resting parkinsonian tremor may also be seen in the hand with prolonged posture (ie, a "reemergent" tremor); however, to meet the criteria, tremor must also be noted at rest. In patients with associated postural or kinetic tremor, care must be taken that the limb is fully relaxed during examination. The frequency of a true resting tremor is usually slower than the associated action tremor.
  • Disease models for PD include, but are not limited to, toxin-based models such as MPTP mice, MPTP monkeys, 6-OHDA rats, Rotenone, Paraquat/maneb, and MET/MDMA; genetic models such as animals with altered genes for a-synuclein, LRKK2, PINK1, PARKIN, DJ-1, ATP13A2, SHH,
  • the insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor-specific agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof is for use in the prevention and/or treatment of parkinsonism or associated disorders. to parkinsonism.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the term "parkinsonism-associated disorders" includes several other conditions that have the characteristics of Parkinson's disease and are variously called “parkinsonism”, “Parkinson-like disease”, “secondary parkinsonism”, “Parkinson's syndrome” or “atypical Parkinson's”. ".
  • Parkinsonism is a general term that refers to a group of neurological disorders that cause movement problems similar to those seen in Parkinson's disease, such as tremors, slowness of movement, and stiffness. Under the category of parkinsonism there are a number of disorders. Early in the disease process, it's often difficult to tell whether a person has idiopathic (meaning "of unknown origin") Parkinson's disease or a syndrome that mimics it. These syndromes tend to progress more rapidly than Parkinson's disease, present with additional symptoms such as early falls, dementia, or hallucinations, and do not respond or respond only briefly to levodopa therapy. The underlying causes of Parkinson's-like disease or parkinsonism are numerous, and diagnosis can be complex.
  • a wide range of etiologies can give rise to a similar set of symptoms, including some toxins, a few metabolic diseases, and a handful of neurological conditions unrelated to Parkinson's.
  • a common cause is the side effect of medications, primarily neuroleptic antipsychotics, especially phenothiazines (such as perphenazine and chlorpromazine), thioxanthenes (such as flupenthixol and zuclopenthixol), and butyrophenones (such as haloperidol (Haldol)), piperazines (such as ziprasidone); and, rarely, antidepressants.
  • olivopontocerebellar degeneration progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, temporofrontal dementia
  • drugs such as antipsychotics, prochlorperazine, metoclopromide
  • carbon monoxide poisoning head injuries and Parkinsonism of Huntington's disease.
  • alpha-synucleinopathies can lead to Parkinson-like disease, secondary parkinsonism, Parkinson's syndrome, or atypical Parkinson's.
  • disorders associated with parkinsonism include, without limitation, drug-induced parkinsonism, early-onset Parkinson's disease, supranuclear palsy, multiple system atrophy, Lewy body disease or dementia with Lewy bodies, primary lateral sclerosis, multiple sclerosis, corticobasal degeneration and vascular parkinsonism.
  • Drug-induced parkinsonism refers to a drug-induced movement disorder caused by any drug that interferes with dopamine transmission. DIP is one of the most common causes of non-degenerative parkinsonism. Drug-induced parkinsonism usually affects both sides of the body equally, while PD is almost always asymmetric, affecting one side of the body more than the other.
  • the prototypical drugs are dopamine receptor blocking agents, specifically those that block D2.
  • “Young-onset Parkinson's disease” refers to a rare, genetic parkinsonian disorder characterized by an age of onset between 21 and 45 years, rigidity, painful cramps followed by tremor, bradykinesia, dystonia, gait disturbance and falls, and other non-motor symptoms. Slow disease progression and a more pronounced response to dopaminergic therapy are also seen in most forms of this disease.
  • SPP serotonar palsy
  • progressive supranuclear palsy refers to a rare brain disorder that affects movement, gait control and balance, speech, swallowing, vision, mood and behavior, and thought.
  • the disease is the result of damage to nerve cells in the brain.
  • the long name of the disorder indicates that the disease worsens (progressive) and causes weakness (paralysis) by damaging certain parts of the brain above groups of nerve cells called nuclei (supranuclear). These nuclei especially control eye movements.
  • nuclei nerve cells
  • PSP and Parkinson's disease cause stiffness, movement difficulties, and clumsiness, but PSP is more rapidly progressive than Parkinson's disease. People with PSP are often exceptionally straight or occasionally even tilt their heads back (and tend to fall backwards). This is called "axial stiffness”. Those with Parkinson's disease often lean forward. Speech and swallowing problems are much more common and severe in PSP than in Parkinson's disease, and they tend to appear earlier in the course of the disease. Eye movements are abnormal in PSP but nearly normal in Parkinson's disease. Both diseases share other characteristics: onset in older adults, bradykinesia (slowness of movement) and muscle rigidity. Tremor, very common in individuals with Parkinson's disease, is rare in PSP.
  • multiple system atrophy refers to a progressive neurodegenerative disorder characterized by a combination of symptoms that affect both the autonomic nervous system (the part of the nervous system that controls involuntary actions, such as blood pressure or digestion) and movement. The symptoms reflect the progressive loss of function and death of different types of nerve cells in the brain and spinal cord. Symptoms of autonomic failure that may be seen in AMS include fainting and heart rate problems, erectile dysfunction, and bladder control. Motor disturbances (loss or limitation of muscle control or movement, or limitation of mobility) may include tremors, stiffness, and/or loss of muscle coordination, as well as difficulties with speech and gait (the way a person walk).
  • AMS Alzheimer's disease
  • glia the cells that support nerve cells in the brain.
  • These alpha-synuclein deposits are produced on all in oligodendroglia, a type of cell that makes myelin (a lining of nerve cells that allows them to rapidly conduct electrical signals).
  • This protein also accumulates in Parkinson's disease, but in nerve cells. Because both have a buildup of alpha-synuclein in cells, AMS and Parkinson's disease are sometimes called synucleinopathies.
  • Lewy body disease or “Lewy body dementia (LBD)” is one of the most common types of progressive dementia.
  • the main features of MCI are progressive cognitive decline, "fluctuations” in alertness and attention, visual hallucinations, and parkinsonian motor symptoms such as slowness of movement, difficulty walking, or stiffness. People can also suffer from depression. MCI symptoms are caused by the buildup of Lewy bodies (clumps of alpha-synuclein protein) within the nuclei of neurons in areas of the brain that control certain aspects of memory and motor control.
  • PES primary lateral sclerosis
  • PEL refers to a rare neuromuscular disease with slowly progressive weakness in voluntary muscle movement.
  • PEL belongs to a group of disorders known as motor neuron diseases. PEL affects upper motor neurons (also called corticospinal neurons) in the arms, legs, and face. It occurs when nerve cells in the motor regions of the cerebral cortex (the thin layer of cells that lines the brain and is responsible for mental functions higher level) gradually degenerate, causing movements to be slow and labored.
  • the disorder usually affects the legs first, followed by the body, trunk, arms, and hands, and finally the bulbar muscles (muscles that control speech, swallowing, and chewing).
  • Symptoms include muscle weakness, stiffness and spasticity, clumsiness, slowness of movement, and problems with balance and speech.
  • PLD is more common in men than in women, with a gradual and varied onset that usually occurs between the ages of 40 and 60. ELP progresses gradually over several years, or even decades.
  • Bots do not believe that ELP has a simple hereditary cause.
  • Diagnosis of PLD requires extensive testing to exclude other diseases. When symptoms begin, PLD can be confused with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or spastic paraplegia.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Most neurologists follow the clinical course of an affected individual for at least 3 to 4 years before making a diagnosis of PLD.
  • MS multiple sclerosis
  • MS also damages nerve cell bodies, which are found in the gray matter of the brain, as well as the brain's own axons, spinal cord, and optic nerves that transmit visual information from the eye to the brain.
  • the outermost layer of the brain called the cerebral cortex, shrinks (known as cortical atrophy).
  • the term multiple sclerosis refers to the distinctive areas of scar tissue (sclerosis, also called plaques or lesions) that result from the immune system attacking myelin. These plaques are visible by MRI in the white and/or gray matter of people with MS. Plaques can be as small as the head of a pin or as large as a golf ball.
  • MS During an MS exacerbation, most of the myelin, and to a lesser extent the axons within the affected area, are damaged or destroyed by different types of immune cells (also known as immune cells). such as inflammation).
  • immune cells also known as immune cells.
  • the symptoms of MS depend on the severity of the inflammatory reaction, as well as the location and extent of the plaques, which appear mainly in the brainstem, the cerebellum (which is involved in balance and coordination of movement, among other functions), the spinal cord, the optic nerves, and the white matter that surrounds the brain's ventricles (fluid-filled spaces).
  • corticobasal degeneration refers to a progressive neurological disorder characterized by nerve cell loss and atrophy (shrinkage) of multiple areas of the brain, including the cerebral cortex and basal ganglia. Corticobasal degeneration progresses gradually. Initial symptoms, which usually begin in or around the age of 60, may first appear on one side of the body (unilateral), but eventually affect both sides as the disease progresses. Symptoms are similar to those of Parkinson's disease, including poor coordination, akinesia (absence of movement), rigidity (resistance to imposed movement), disequilibrium (impaired balance), and limb dystonia (muscle postures abnormal).
  • apraxia loss of the ability to perform familiar and purposeful movements
  • myoclonus muscle jerks
  • dysphagia diffusety swallowing
  • V vascular parkinsonism
  • Vascular parkinsonism is a form of atypical parkinsonism, in which the parkinsonian features are of vascular origin, in contrast to typical Parkinson's disease (PD), of neurodegenerative aetiology. It represents between 4.4% and 12% of all cases of parkinsonism. Parkinsonian symptoms (slow movements, tremors, difficulty walking and maintaining balance, stiffness, and stiffness) are usually caused by one or more small strokes, rather than by the gradual loss of nerve cells, as seen in the most typical neurodegenerative Parkinson's disease.
  • the invention relates to a method for treating and/or preventing Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders, which method comprises administering to a patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a specific insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the invention relates to the use of a specific insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor agonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease and disorders associated with parkinsonism.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the specific IFG-2 receptor agonist is selected from the group consisting of IGF-2, Leu[27]IGF-2, M6PRBP1, (Arg6)IGF-2 and Des[1-6] Growth Factor. insulin-like-2 (IGF-2).
  • insulin-like growth factor 2 also known as “IGF-2”, “IGF-M” or “somatomedin” refers to insulin-like growth factor -2 from any species, including bovine, ovine, porcine, equine and human, preferably human, and, if it refers to exogenous administration, from any source, whether natural, synthetic or recombinant. It can be prepared by the method described in, for example, EP 128,733. In a preferred embodiment, the IGF-2 is human IGF-2.
  • IGF-2 a 7.5 kDa peptide containing 67 amino acids
  • IGF-2 a biologically inactive pro-IGF-2 peptide (156 amino acids), which subsequently undergoes regulated endoproteolytic cleavage to the form mature.
  • pro-IGF-2 peptide 156 amino acids
  • IGF-2 two "large" variants, IGF-2 (1-87) and IGF-2 (1-104), have been identified in human and bovine serum. They are 11-17 kDa in size, contain 87 or 104 amino acids, respectively, and differ in glycosylation.
  • IGF-2 is the protein encoded by the human gene shown in the Ensembl database under accession number ENSG00000167244 (Ensembl version 102, November 2020).
  • the IGF-2 is the protein of SEQ ID NO: 1, which is shown in the UniProt database with the access number P01344 (entry version 246, February 10, 2021, sequence version 1 , July 21, 1986).
  • the IGF-2 is the protein of SEQ ID NO: 2, which corresponds to the protein shown in UniProt database with accession number P01344 (entry version 246, February 10, 2021, sequence version 1, July 21, 1986) without the first 24 amino acids of the signal peptide.
  • the IGF-2 is the protein of SEQ ID NO: 3, which corresponds to the mature IGF-2 protein of 67 amino acids. In another embodiment, the IGF-2 is the 87 amino acid protein of SEQ ID NO: 4 or the 104 amino acid protein of SEQ ID NO: 5.
  • Leu[27]IGF-2 or “Leu27IGF-2” refers to an analog of human IGF-2 that has a substitution of Leu (L) instead of Tyr (Y) in the position 27 (SEQ ID NO: 7) of the IGF-2 amino acid sequence and selectively interacts with the IGF-2R.
  • M6PRBP1 mannose-6-phosphate receptor binding protein 1
  • M6PRBP1 refers to a protein that interacts with the cytoplasmic domains of cation-independent and cation-dependent MPRs, and is necessary for transport from the endosome to the Golgi. This protein also binds directly to the GTPase RAB9 (RAB9A), a member of the RAS oncogene family.
  • RAB9A GTPase RAB9
  • M6PRBP1 is the protein encoded by the human gene that appears in the Ensembl database with access number ENSG00000105355. Multiple transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene.
  • (Arg6) IGF-2 or [Arg6] Insulin-like Growth Factor-2 [R6]IGF-2” refers to an analog of human IGF-2, which has an Arg substitution in place of Glu at position 6 of the IGF-2 amino acid sequence (SEQ ID NO: 8).
  • IGF-2 Insulin-like Growth Factor-2
  • SEQ ID NO: 6 The term Des[1-6] Insulin-like Growth Factor-2 refers to a 61 amino acid analog of human IGF-2 that lacks the N-terminal hexapeptide Ala-Tyr-Arg-Pro- Ser-Glu (SEQ ID NO: 6)
  • the specific IGF-2 receptor agonist for use according to the invention is IGF2 or a functionally equivalent variant thereof.
  • “Functionally equivalent variant” is understood as all those IGF-2 proteins derived from IGF-2, by modification, substitution, insertion and/or deletion of one or more amino acids, provided that the function is substantially maintained.
  • the activity of a functionally equivalent variant can be assessed by measuring the activation of the IGF-2 receptor caused by said variants.
  • useful essays to determine variant activity include, without limitation, those based on biological activity triggered by IGF-2 receptor activation, such as measurement of Chinese hamster ovary (CHO) cell proliferation (EC50 ⁇ 150 ng/ml) or stimulation of protein synthesis in rat myoblasts, (Mamounas M et al., 1989, PNAS, vol. 86, pp 9294-9298 and Bach LA et al., Endocrinology. 1995 Nov;136( 11 ):5061-9), in combination with assays suitable for screening for specific IGF-2 agonists, such as binding assays and immunohistochemistry, as mentioned above.
  • variants of specific IGF-2R agonists are (i) those in which one or more amino acid residues are replaced by a conserved or non-conserved amino acid residue (preferably a conserved amino acid residue) and said amino acid substituted may or may not be encoded by the genetic code, (ii) those in which there are one or more modified amino acid residues, for example, residues modified by substituent linkage, (iii) those resulting from alternative processing of a similar mRNA, (iv) fragments of specific IGF-2R agonists and/or (v) those resulting from the fusion of the specific IGF-2R agonist or of the variants defined above in (i) to (iii) with another polypeptide, such as a secretory leader sequence, a sequence that is used for purification (eg, His tag), for detection (eg, Sv5 epitope tag), or for reaching a specific target cell.
  • Fragments include polypeptides generated by proteolytic cleavage (including multisite
  • Sequence variants can be both natural and artificial.
  • the expression "natural variant” refers to all those variants of the endogenous human specific IGF-2 receptor that occur naturally in other species, that is, the orthologs of IGF-2.
  • a functionally equivalent variant may be derived from the specific IGF-2R agonists comprising the addition, substitution, or modification of one or more amino acid residues.
  • functionally equivalent variants may include the specific IGF-2R agonist amino acid sequence comprising the addition of 1 amino acid, 2 amino acids, 3 amino acids, 4 amino acids, 5 amino acids, 10 amino acids, 15 amino acids, 20 amino acids , 25 amino acids, 30 amino acids, 35 amino acids, 40 amino acids, 45 amino acids, 50 amino acids, 60 amino acids, 70 amino acids, 80 amino acids, 90 amino acids, 100 amino acids, 150 amino acids, 200 amino acids, at least 500 amino acids, at least 1000 amino acids or more in the amino terminus of the amino acid sequence of specific IGF-2R agonists; and/or comprising the addition of 1 amino acid, 2 amino acids, 3 amino acids, 4 amino acids, 5 amino acids, 10 amino acids, 11 amino acids, 12 amino acids, 13 amino acids, 14 amino acids, 15 amino acids, 20 amino acids, 25 amino acids, 30 amino acids , 35 amino acids, 40 amino acids
  • the equivalent functional variant of IGF-2 has at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98% or at least 99% identity of sequence with IGF-2.
  • the functionally equivalent variant of IGF-2 has at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91% , at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, or at least 99% identity sequence with the protein identified by accession number UniProt P01344.
  • the functionally equivalent variants of the invention are those that maintain at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 91%, at least 92%, at least 93%, at least 94%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98% , at least 99%, or at least 100% of IGF-2 protein activity, as defined above.
  • identity in the context of two or more amino acid sequences, refer to two or more sequences or subsequences that are the same or have a specified percentage of amino acid residues that are the same. , when compared and aligned (introducing gaps, if necessary) to obtain the closest match, without considering any conservative amino acid substitutions as part of sequence identity. Percent identity can be measured using sequence comparison software or algorithms or by visual inspection. Various algorithms and computer programs are known which can be used to obtain nucleotide or amino acid sequence alignments. A non-limiting example of a sequence alignment algorithm is that described in Karlin et al., 1990, Proc. Nati. Acad.
  • Gapped BLAST can be used as described in Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-402.
  • BLAST-2 Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology, 266:460-80
  • ALIGN ALIGN-2
  • Megalign Megalign
  • the percent identity between two nucleotide sequences is determined using the GCG software program GAP (for example, using an NWSgapdna CMP array and a gap weight of 40, 50, 60, 70, or 90 and a weight length of 1 , 2, 3, 4, 5 or 6).
  • GAP program of the GCG software package which incorporates the algorithm of Needleman and Wunsch (J. Mol.
  • Biol. 48:444-53 (1970) can be used to determine the percent identity between two sequences of amino acids (for example, using a Blossum 62 matrix or a PAM250 matrix, and a split weight of 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4 and a length weight of 1, 2, 3, 4, 5 ).
  • percent identity between nucleotide or amino acid sequences is determined using the algorithm of Myers and Miller (CABIOS, 4:11-7 (1989)).
  • percent identity can be determined using the ALIGN program (version 2.0) and using a PAM120 table with residuals, a gap length penalty of 12, and a gap penalty of 4.
  • Appropriate parameters for maximum alignment using a particular alignment software can be determined by one skilled in the art.
  • the default parameters of the alignment software are used.
  • the percent identity "X" of a first amino acid sequence to a second amino acid sequence is calculated as 100 x (Y/Z), where Y is the number of amino acid residues qualified as identically matched. the alignment of the first and second sequences (as aligned by visual inspection or a particular sequence alignment program) and Z is the total number of residues in the second sequence. If the second sequence is longer than the first, the percentage identity can be determined only in the region of overlap between said first and second sequences. In this case, the same formula above can be used, but using as Z value the length of the region in which the first and second sequences overlap, said region having a length substantially equal to that of the first sequence.
  • sequence identity is determined over the full length of the IGF-2, or over the full length of the variant, or both.
  • conservative substitution refers to the substitution of an amino acid present in the native sequence with a naturally occurring or non-naturally occurring amino acid or with a peptidomimetic having properties. similar sterics.
  • the conservative substitution must be made with a natural amino acid, a non-natural amino acid, or with a peptidomimetic moiety that is also polar or hydrophobic (in addition to having the same steric properties). than the side chain of the substituted amino acid).
  • the substituting amino acid must have the same or a similar functional group on the side chain as the original amino acid.
  • non-conservative substitutions or “non-conserved amino acid residue”, as used herein, refers to the substitution of the amino acid as it is present in the original sequence by another amino acid of natural origin or not. natural, with different electrochemical and/or steric properties.
  • the side chain of the substitute amino acid may be significantly larger (or less) than the side chain of the substituted native amino acid and/or may have functional groups with electronic properties significantly different from those of the substituted amino acid.
  • Non-conservative substitutions include the substitution of phenylalanine or cyclohexylmethylglycine for alanine, isoleucine for glycine, or -NH-CH[(-CH2)5-COOH]-CO- for aspartic acid.
  • Non-conservative substitutions that fall within the scope of the present invention are those that still constitute a peptide with anti-proliferative properties.
  • the specific IGF-2R agonists of the present invention may also comprise non-amino acid groups, such as hydrophobic groups (various linear, branched, cyclic, polycyclic or heterocyclic hydrocarbons and hydrocarbon derivatives) attached thereto; various protecting groups, which are attached to the terminals of the compound to decrease degradation. Suitable protecting functional groups are described in Green and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Chapters 5 and 7, 1991 .
  • Chemical groups may be included to improve various physiological properties, such as decreased degradation or clearance; decreased repulsion by various cellular pumps, improved immunogenic activities, improved various modes of administration (such as binding of various sequences that allow penetration through various barriers, through the gut, etc.); increased specificity, increased affinity, increased stability, bioavailability, solubility, decreased toxicity, and the like.
  • Variants of the invention may encompass native peptides (whether degradation products, synthetically synthesized peptides, or recombinant peptides), analogs, derivatives, salts, retro-inverso isomers, mimics, mimetics, or peptidomimetics (typically synthetically synthesized peptides), as well as peptoids. and semipeptoids.
  • analogs include molecules that mimic the chemical structure of a peptide structure and retain the functional properties of said structure.
  • Approaches to design peptide analogs, derivatives, and mimetics are known in the art. For example, see Farmer, P.S. in Dmg Design (E.J. Ariens, ed.) Academic Press, New York, 1980, vol. 10, p. 119-
  • Variants of the invention may also include derivatives.
  • a "derivative" eg, a peptide or an amino acid
  • Examples of derivatives include peptides in which an amino acid side chain, the peptide backbone, or the amino or carboxy terminus has been derivatized (eg, peptide compounds with methylated amide bonds).
  • An “analog” of a compound X includes compounds that retain chemical structures necessary for functional activity, but also contain certain chemical structures that differ.
  • a "mimetic" of a compound includes compounds in which the chemical structures of the compound necessary for functional activity have been replaced by other chemical structures that mimic the conformation of the compound.
  • Examples of peptidomimetics include peptide compounds in which the peptide backbone is replaced by one or more benzodiazepine molecules (see, eg, James, G. L. et al.
  • oligomers that mimic peptide secondary structure through the use of amide bond isoters and/or modification of the native peptide backbone, including chain extension or incorporation of heteroatoms; examples of which include azapeptides, oligocarbamates, oligoureas, beta-peptides, gamma-peptides, oligo(phenylene-ethynylene)s, vinyl sulfonopeptides, poly-N-substituted glycines (peptoids), and the like.
  • Methods for preparing peptidomimetic compounds are well known in the art and are specified, for example, in Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992).
  • the specific IGF-2 receptor agonist for use according to the invention is comprised in a pharmaceutical composition with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition refers to a composition comprising a therapeutically effective amount of the agents according to the present invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutical compositions that can be used in the medical uses of the invention can be prepared, for example, as injectables, as liquid solutions, suspensions and emulsions.
  • terapéuticaally effective amount refers to the sufficient amount of the specific IGF-2R agonist to provide the desired effect. , that is, to achieve appreciable prevention, cure, delay, reduction in severity or improvement of one or more symptoms derived from a disease, and will generally be determined, among other causes, by the characteristics of the agent itself and the therapeutic effect that you want to get. It will also depend on the subject to be treated, the severity of the disease suffered by said subject, the chosen pharmaceutical form, etc. For this reason, the doses mentioned in this invention should be considered only as guides for those skilled in the art, who should adjust the doses based on the variables mentioned. In one embodiment, the effective amount results in amelioration of one or more symptoms of the disease being treated.
  • the dose necessary to provide an effective amount of said compound will vary depending on age, health, physical condition, gender, diet, weight, degree of receptor alteration, frequency of treatment and nature and extent of impairment or disease, medical condition of the patient, route of administration, pharmacological considerations such as activity, efficacy, pharmacokinetic and toxicological profile of the compound particular drug used, whether a drug delivery system is used, and whether the compound is administered as part of a drug combination.
  • pharmaceutically acceptable excipient or “pharmaceutically acceptable carrier” refer to any compound or combination of compounds that is essentially non-toxic to the subject at the dose and concentration employed, and is compatible with the other components of a pharmaceutical composition. Therefore, an excipient is an inactive substance formulated together with the active ingredient of a pharmaceutical composition, for the purpose of giving size and shape to compositions containing said active ingredients. Shaping and sizing allows for convenient and precise dispensing of a drug substance when producing a dosage form.
  • Excipients may also serve various therapeutic enhancement purposes, such as facilitating absorption or solubility of the compound (drug), or other pharmacokinetic considerations. Excipients may also be useful in the manufacturing process, to aid handling of the active ingredient in question, for example by facilitating powder flow or non-stick properties, as well as aiding in vitro stability, such as prevention of denaturation during the expected useful life. The selection of suitable excipients depends on the route of administration and the pharmaceutical form, as well as the active ingredient and other factors. An excipient may be a non-toxic solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material or formulation aid of any conventional type.
  • excipients or carriers include water, saline solutions, alcohol, dextrose, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc , surfactants, silicic acid, viscous paraffin, perfume oil, monoglycerides and diglycerides of fatty acids, petroethral fatty acid esters, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention is for parenteral administration.
  • said specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist suitable for parenteral injection include physiologically acceptable aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or may comprise Sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • aqueous or non-aqueous excipients or carriers examples include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, and the like), suitable mixtures thereof, triglycerides, including vegetable oils such as olive oil, or injectable organic asters such as ethyl oleate.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist is for use in the present invention for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration.
  • pharmaceutical compositions for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration are solutions in sterile isotonic aqueous buffer.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention also includes a local anesthetic to ameliorate any pain at the site of injection.
  • the ingredients are usually supplied separately or mixed in unit dosage form, for example, as a freeze-dried dry powder or concentrate without water in an airtight container such as an ampoule or sachet indicating the amount of active ingredient.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is administered by infusion, it may be dispensed with an infusion bottle containing sterile pharmaceutical grade water or saline.
  • an ampoule of sterile water for injection or saline may be provided so that the ingredients can be mixed prior to administration.
  • Solid dosage forms for oral administration include conventional capsules, sustained release capsules, conventional tablets, sustained release tablets, chewable tablets, sublingual tablets, effervescent tablets, pills, suspensions, powders, granules, and gels.
  • the active ingredient (the specific IGF-2R agonist) is mixed with at least one suitable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate or (a) fillers or extenders, such as starches , lactose, sucrose, mannitol or silicic acid; (b) binders, such as carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, or acacia; (c) humectants, such as glycerol; (d) disintegrating agents, such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, or sodium carbonate; (e) dissolution retarding agents, such as paraffin; (f)
  • Solid formulations of a similar type can also be used as fillers in soft or hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols, and the like.
  • Solid dosage forms such as tablets, capsules, and coated granules, can be prepared with coatings or shells, such as enteric coatings and others known in the art. They may also contain opacifying agents, and may be formulated so as to release the active ingredient(s) in a delayed manner. Examples of embedding formulations that can be used are polymeric substances and waxes.
  • the active ingredients may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients mentioned.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs containing suitable excipients or carriers used in the art.
  • the liquid dosage form may contain one or more excipients or carriers commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing and emulsifying agents, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ, olive oil, castor oil, sesame seed oil, Miglyol®, glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols, sorbitan fatty acid esters, or mixtures of these substances, and Similar.
  • the formulation may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and perfuming agents.
  • Suspensions in addition to the active ingredient(s), may contain suspending agents, such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxylated sorbitol or sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar or tragacanth, or mixtures of these. substances, and the like.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the composition Pharmaceutical drug containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention may also be administered in the form of transdermal patches or iontophoresis devices.
  • a compound for use according to the invention is administered as a transdermal patch, for example, in the form of a sustained release transdermal patch.
  • Suitable transdermal patches are described in more detail, for example, in US5262165, US5948433, US6010715 and US6071531.
  • Various drug delivery systems are known that can be used to administer the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention, including, for For example, encapsulation in liposomes, microbubbles, emulsions, microparticles, microcapsules or through other nanotechnological systems such as, for example, polymeric therapeutics and the like.
  • the required dose can be administered as a single unit or in a sustained release form.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the IGF-2R agonist for use in the present invention is administered orally.
  • the orally administrable form of the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use according to the invention can be in a sustained-release form that can also comprise a coating or matrix.
  • the sustained release coating or matrix includes, without limitation, modified water-insoluble natural, semi-synthetic or synthetic polymers, waxes, fats, fatty alcohols, fatty acids, natural semi-synthetic or synthetic plasticizers, or a combination of two or more thereof.
  • Enteric coatings can be applied by conventional processes known to those of skill in the art.
  • the specific IGF-2R agonist or the pharmaceutical compositions comprising it may be in any dosage form that is suitable for administration to the animal body, including the human body, especially in any form that is conventional for oral administration, for example in solid form as (additives/supplements for) food or feed, premixes for food or feed, fortified food or feed, tablets, pills, granules, dragees, capsules and effervescent formulations such as powders and tablets, or in liquid form as solutions, emulsions or suspensions such as beverages, pastes and oily suspensions.
  • the pastes can be filled into soft or hard shell capsules. Examples of other application forms are transdermal, parenteral or injectable administration forms.
  • the dietary and pharmaceutical compositions may be presented in the form of controlled (delayed) release formulations.
  • Some examples of foods are dairy products, such as yogurts.
  • Beverages include both non-alcoholic and alcoholic beverages, as well as liquid preparations added to drinking water and liquid foods.
  • Non-alcoholic beverages include, for example, soft drinks, sports drinks, fruit juices, lemonade, near-aquatic beverages (i.e. low-calorie water-based beverages), teas and milk-based drinks.
  • Liquid foods are, for example, soups and dairy products (eg muesli drinks).
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention is administered via fortified food.
  • Fortified foods are products to which vitamins, minerals or other substances with a nutritional or physiological effect are added.
  • the fortified food product of the present invention is suitable for human or animal consumption, and can also be a food for special purposes, such as baby food, medical food, sports food, performance food or nutritional bars.
  • the fortified food product includes, but is not limited to, gelatin-type confections, canned fruits and vegetables, dairy products such as milk, infant formula, yogurt, cheese, butter, margarine, milkshakes, or ice cream.
  • by-products such as soy milk, soy yogurt or soy cheese, vegetable milk such as almond or rice milk, beverages, syrups, desserts such as flans, custard or other pasty or creamy foods, and confectionery formulations, such as chewing gum, chocolates, chewy candies, hard candies, boiled candies, caramel, fudge, jellies, jellies, jelly beans, or hard and soft baked goods.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention may be added directly to the fortified food product, or may be supplied in separate sachets.
  • the specific IGF-2R agonist for use according to the invention or the pharmaceutical composition containing the specific IGF-2R agonist for use in the present invention can be added directly to a gelatin-like formulation in ready-to-eat desserts or children's products. .
  • the fortified food product of the invention contains 0.001% to 10% by weight of the specific IGF-2R agonist, preferably 0.01 to 1%.
  • the fortified food is selected from the group consisting of natural milk, artificial milk and colostrum.
  • the invention in a second aspect, relates to a composition comprising a specific insulin-like growth factor-2 (IGF-2) receptor agonist and a compound suitable for the treatment and/or prevention of Alzheimer's disease. Parkinson and disorders associated with parkinsonism.
  • IGF-2 insulin-like growth factor-2
  • the amount of the specific IGF-2R agonist present in the composition of the invention can vary within a wide range, however, in a particular embodiment, the percentage by weight of the specific IGF-2R agonist with respect to the total composition of the invention is at least 0.10% 0.50%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or at least 95%.
  • the proportion by weight of the specific IGF-2R agonist and of the at least the second component of the composition in the composition of the invention can vary within a wide range, however, in general, the proportion is chosen, taking into account factors such as the condition being treated, the age, sex, weight, etc., of the subject receiving the inventive composition.
  • said proportion by weight of the specific IGF-2R agonist and of the second component of the invention is one that results in a beneficial effect, in particular, an increase in the effect therapeutic value of the composition of the invention in relation to each of its components, so that the same result can be achieved with lower doses of each of the components, thus reducing side effects in the subject receiving the composition of the invention .
  • the compound of the composition of the invention suitable for the treatment of a disease associated with the formation of amyloid deposits is selected from the group consisting of:
  • Dopamine precursors include, without limitation, levodopa and its prodrugs, such as melevodopa, levodopa methyl ester, which is disclosed in EP 252,290 B.
  • DOPA decarboxylase inhibitor refers to a drug that inhibits the peripheral metabolism of levodopa to dopamine by aromatic L-amino acid decarboxylase, such as carbidopa and benserazide, "Dopamine Agonist”, as used as used herein, it refers to a compound that is capable of binding to one or more subsets of dopamine receptors, thereby producing a beneficial therapeutic effect in an individual treated with the agonist.
  • the dopamine agonists described herein are typically agonists of at least the D2 subgroup of dopamine receptors, and may also be agonists of D1 and/or D3 receptors.
  • Dopamine agonists include, without limitation, apomorphine, lisuride, pergolide, bromocriptine, pramipexole, ropinerole, or rotigotine, or a combination of two or more of these dopamine agonists.
  • Monoamine oxidase inhibitors are a class of drugs that inhibit the activity of one or both monoamine oxidase enzymes: monoamine oxidase A (MAO-A) and monoamine oxidase B (MAO-B). They are known as highly effective antidepressants as well as effective therapeutic agents for panic disorder and social phobia.
  • Non-limiting examples of MAOIs include, but are not limited to, non-selective MAO-A/MAO-B inhibitors such as hydrazine (antidepressant), isocarboxazid (Marplan), hydracarbazine, phenelzine (Nardil), non-hydrazines, tranylcypromine (Parnate, Jatrosom), selective MAO-A inhibitors, biphemelan (Alnert, Celeport) (available in Japan), Moclobemide (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol) (available in Russia), Toloxatone (Humoryl) (available in France) and selective MAO-B inhibitors such as Rasagiline (Azilect), Selegiline (Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar), Safinamide (Xadago) or the reversible MAOIs Linezolid and Methylene Blue.
  • a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor is a drug that inhibits the enzyme catechol-O-methyltransferase. This enzyme methylates catecholamines such as dopamine, norepinephrine, and epinephrine. It also methylates levodopa.
  • COMT inhibitors include, without limitation, entacapone (Comtan, Comtess, Stalevo), nebicapone, nitecapone, opicapone (Ongentys), and tolcapone (Tasmar).
  • Anticholinergics are a group of substances that block the action of the neurotransmitter called acetylcholine (ACh) at synapses in the central and peripheral nervous system. Broadly speaking, anticholinergics are divided into two categories according to their specific targets in the central and peripheral nervous system and at the neuromuscular junction: antimuscarinic agents and antinicotinic agents (ganglionic blockers, neuromuscular blockers).
  • anticholinergic is commonly used to refer to antimuscarinics that competitively inhibit ACh binding to muscarinic acetylcholine receptors; Such agents do not antagonize binding to nicotinic acetylcholine receptors at the neuromuscular junction, although the term is sometimes used to refer to agents that do.
  • antimuscarinic agents are Antipsychotics (clozapine, quetiapine), Atropine, Benztropine, Biperiden, Chlorpheniramine, Paroxetine, Dicyclomine (dicycloverine), Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Doxepin, Doxylamine, Glycopyrrolate, Glycopyrronium, Hyoscyamine, Ipratropium, Orphenadrine, Oxytropium, Oxybutynin, Promethazine, Propantheline Bromide, Scopolamine, Solifenacin, Tolterodine, Tiotropium, Tricyclic Antidepressants, Trihexyphenidyl, Tropicamide and Umeclidinium.
  • Antipsychotics clozapine, quetiapine
  • Atropine Benztropine
  • Biperiden Chlorpheniramine
  • Paroxetine Dicyclomine (dicycloverine)
  • Dimenhydrinate Diphenhydramine
  • antinicotinic agents examples include, without limitation, Bupropion, Dextromethorphan, Doxacurium, Hexamethonium, Mecamylamine, and Tubocurarine. Nicotinic antagonists are a type of anticholinergic drug that inhibit the action of acetylcholine (ACh) at nicotinic acetylcholine receptors.
  • ACh acetylcholine
  • nicotinic antagonists include, without limitation, Hexamethonium, Mecamylamine, Trimethaphan, Atracurium, Doxacurium, Mivacurium, Pancuronium, Tubocurarine, Mecamylamine, Vecuronium, Succinylcholine, 18-Methoxycoronaridine, Dextromethorphan, Dextrorphan, 3-Methoxymorphinan, and Botulinum Toxin.
  • the dopamine precursor is Levodopa and the DOPA decarboxylase inhibitor is Carvidopa;
  • the dopamine agonist is selected from pramipexole, ropinirole, rotigotine and apomorphine;
  • the MAO inhibitor is selected from selegiline, rasagiline and safinamide;
  • the catechol O-methyltransferase (COMT) inhibitor is selected from Entacapone and Tolcapone;
  • the anticholinergic is selected from benztropine and trihexyphenidyl
  • the nicotinic antagonist and/or a non-competitive NMDA antagonist is Amantadine.
  • the invention relates to the composition according to the invention for use in medicine.
  • the invention relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament.
  • the invention relates to the composition of the invention for use in the treatment of Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders.
  • the invention relates to a method of treating and/or preventing Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders, which method comprises administering a composition according to the invention to a patient in need of such treatment.
  • the invention relates to the use of a composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease and disorders associated with parkinsonism.
  • the parkinsonism-associated disorder is selected from young-onset Parkinson's disease, supranuclear palsy, multiple system atrophy, Lewy body disease or Lewy body dementia and corticobasal degeneration.
  • the invention relates to an in vitro method for identifying a suitable compound for the treatment and/or prevention of Parkinson's disease and Parkinsonism-associated disorders comprising
  • in vitro means that the method is not carried out in the body of a human or animal subject, but rather in cells or fluids isolated from said subject or in a test tube.
  • contact refers to the process by which the candidate compound comes into contact with the cell or cell population that expresses the IGF-2 receptor and includes any possible method that allows the compound to candidate interacts with the cell population expressing IGF-2R.
  • the candidate compound binds to the IGF-2R, giving rise to its activation.
  • the means of contact of the candidate compound with the cell or cell population expressing the IGF-2R varies depending on the environment of the cell.
  • the candidate compound can be administered to a cell in culture by adding the candidate compound to the cell culture medium.
  • the candidate compound is administered to a cell culture or to an extracted tissue.
  • the candidate compound is introduced into a sample that has at least one cell, or population of cells, in a test tube, flask, tissue culture, plate or the like and is incubated at a temperature and time sufficient to allow interaction of the candidate compound with the IGF-2R receptor.
  • the term "determine” includes the evaluation and measurement of IGF-2R activation, for example, by evaluating any of the parameters tested in the examples of this application, such as reduction of cell death, lipid peroxidation , protein oxidation, superoxide radical production or levels of the inducible mitochondrial enzyme SOD, mitochondrial damage, as well as restoration of diaphorase enzyme activity, glutathione S-transferase activity or expression of TH enzyme.
  • IGF-2 receptor activity after being contacted with IGF-2 is greater than a reference value" preferably, but not necessarily, refers to an IGF-2R activity that is at least 10%, more preferably at least 50%, even more preferably at least 100%, and even more preferably at least 150% higher in IGF-2R activity than control.
  • Increased activity may be the result of increased basal IGF-2R activity, prolonged stimulation, delayed degradation, or overexpression, for example due to increased ligand binding, to promiscuous or inappropriate ligand binding, to constitutive receptor activation, to impaired recycling leading to increased signaling or delayed degradation.
  • the activity of the IGF-2 receptor that has to be determined in the method of the invention is one of the activities that is triggered by the binding of IGF-2 to the IGF-2 receptor.
  • a list of these activities has already been mentioned when describing the specific IGF-2 receptor agonists.
  • Illustrative non-limiting examples of assays for IGF-2R activity are assays capable of determining whether a compound that binds to IGF-2R mimics the effect of IGF-2 binding to IGF-2R mentioned above.
  • control refers to a predetermined criterion used as a reference to evaluate the values or data obtained from the test samples.
  • the reference value or reference level may be an absolute value; a relative value; a value that has an upper or lower limit; a range of values; an average value; a median value; a mean value; or a value compared to a particular control or reference value.
  • a reference value may be based on an individual sample value, such as a value obtained from a sample of the subject being tested, but at an earlier time. The reference value can be based on a large number of samples, or on a set of samples that includes or excludes the sample to be tested.
  • the reference value corresponds to IGF-2 receptor activity prior to contacting the cell or cell population with the candidate compound.
  • the reference value corresponds to IGF-2 receptor activity in a cell or cell population that has not been contacted with the candidate compound.
  • mice Two studies on the effect of treatment with IGF-2 are described below. The first one is on cultured dopaminergic neurons (SN4741 cells) and the second on a Parkinson's model in male mice (C57BL/6J).
  • the substantia nigra dopaminergic neuron cell line SN4741 (provided by Prof. Ernest Arena, Karolinska Institute, Sweden) was used to develop this experiment. These cells express receptors for IGF-2, as shown by the immunocytochemistry of the receptor shown in Figure 2.
  • BS-536924 TOCRIS
  • TOCRIS tyrosine kinase effect of IGF-lr and Rlns receptors. Since there are no specific antagonists to inhibit the effects of IGF-2 mediated by its own receptor, an antibody against it (AF-292 R&D System) was used.
  • mice of the C57BL/6J strain (10 weeks old, approximately 30 g) distributed into the following 4 groups following the scheme shown in figure 4 were used:
  • Figure 5 shows the pathways of REDOX homeostasis with the parameters evaluated in bold.
  • LDH was quantified and the percentage of cell death was analyzed after coincubation with MPP+ in the presence and absence of IGF-2; Oxidative damage was also evaluated by quantifying lipid hydroperoxides and oxidized proteins (Mart ⁇ n-Montanez et al., 2014), as well as the production of superoxide radicals by flow cytometry using the dihydroethidine probe and the activity of the antioxidant enzyme superoxide dismutase. (Mart ⁇ n-Montanez et al., Biochim Biophis Acta, 2014, 1842(7): 1041-51).
  • the study of mitochondrial function was performed by measuring the potential of the mitochondrial membrane by flow cytometry with the JC1 probe and the activity of the cytochrome c oxidase enzyme of the electron transport chain by spectrophotometric methods using the COBAS MIRA autoanalyzer (Mart ⁇ n-Montanez et al., Redox Biol., 2017, 13: 69-81). Analysis of mitochondrial morphology was performed by electron microscopy.
  • Nrf2 The activities of the antioxidant enzymes GST and diaphorase induced by Nrf2 were also quantified by spectrophotometric methods using the COBAS MIRA autoanalyzer (Mart ⁇ n-Monta ⁇ ez et al., Free Rardic Biol Med., 2019, 137: 116-30).
  • TH thyroxine hydroxylase
  • Dopaminergic neurons of the substantia nigra express receptors for IGF-2, as demonstrated in the immunocytochemistry for the receptor shown in Figure 2, which makes them useful for studying the parameters determined in the cell model described above.
  • Mitochondrial function was studied by measuring mitochondrial membrane potential, cytochrome c oxidase activity, and morphological studies using electron microscopy.
  • membrane potential cytochrome c oxidase
  • morphology studies mitochondrial damage induced by MPP+ was found to be reversed by coincubation of MPP+ with IGF-2 (figures 10-11).
  • IGF-2 the neuroprotective effect of IGF-2 was mediated by interaction with its specific receptor IGF-2r.

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo. La invención también se refiere a composiciones que comprenden un agonista específico del receptor IGF-II y un compuesto adecuado para el tratamiento de una enfermedad asociada con la formación de depósitos amiloides, y a los usos médicos de dicha composición. La invención también se refiere a un método in vitro para identificar un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.

Description

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Tratamientos de la enfermedad de Parkinson
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención está encuadrada dentro del campo de la biomedicina. Se refiere específicamente a los agonistas del receptor del factor de crecimiento de la insulina y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Parkinson es una alteración del movimiento voluntario en la que los músculos se vuelven rígidos y lentos, el movimiento se vuelve torpe y difícil y las sacudidas rítmicas e incontrolables de grupos de músculos producen un temblor característico. Se cree que la enfermedad está causada por una degeneración de las neuronas dopaminérgicas presinápticas en el cerebro. La ausencia de una liberación adecuada del transmisor químico dopamina durante la actividad neuronal conduce así a la sintomatología parkinsoniana.
Actualmente, el tratamiento más utilizado para la enfermedad de Parkinson es la administración de L-DOPA, un precursor de la dopamina que actúa indirectamente sustituyendo la dopamina que falta. Sin embargo, el uso de la L-DOPA conlleva desventajas, por ejemplo, los pacientes suelen sufrir efectos secundarios como la discinesia y los efectos on-off, y es necesario administrar la L-DOPA junto con un inhibidor periférico de la dopa-decarboxilasa, como la carbidopa o la benzaserida. Estos inhibidores impiden la degradación periférica de la levodopa en dopamina, permitiendo así que entre más fármaco en el cerebro y limitando los efectos secundarios periféricos. Este tratamiento mejora la calidad de vida de los pacientes, pero no detiene la progresión de la enfermedad. Además, dicho tratamiento se asocia a una serie de efectos adversos, como náuseas, vómitos, distensión abdominal y efectos secundarios psiquiátricos (por ejemplo, estados confusos tóxicos, paranoia y alucinaciones).
Una forma alternativa de terapia es la administración de agonistas dopaminérgicos postsinápticos, por ejemplo, alcaloides del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, sin embargo, este enfoque también está asociado a efectos secundarios. Por ejemplo, los pacientes que reciben bromocriptina suelen experimentar problemas de disquinesia y en un pequeño número de casos experimentan fenómenos vasoespásticos y angina. Además, la bromocriptina también provoca efectos secundarios psiquiátricos, como alucinaciones.
A la vista de lo anterior, es evidente que sigue siendo necesario suministrar medicamentos eficaces y seguros para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo. BREVE EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la invención han descubierto que el IGF-2 tiene efectos antioxidantes y neuroprotectores sobre células positivas para tirosina hidroxilasa (TH)+ (células dopaminérgicas), especialmente a nivel mitocondrial, donde el IGF-2 protege a las células del daño oxidativo e inhibe la muerte celular en áreas motoras específicas, evitando la aparición de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.
Más concretamente, los inventores han demostrado que, en células dopaminérgicas de la sustancia negra incubadas con 1 -metil-4-fenilpiridinio (MPP+), el tratamiento con IGF-2 llevó a una disminución de ciertos parámetros que estaban aumentados como consecuencia del daño causado por la presencia de MPP+, como la muerte celular, la peroxidación de lípidos, la oxidación de proteínas, la producción de radicales superóxido, los niveles de la enzima mitocondrial SOD inducible, así como el daño mitocondrial. Asimismo, el IGF-2 fue capaz de restaurar la actividad de la enzima diaforasa, de aumentar la actividad de la glutatión-S-transferasa, así como de restaurar la expresión de la enzima TH, a través del receptor del IGF. Estos resultados también se han confirmado en ratones expuestos al tóxico 1 -metil-4-fenil-1 ,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP), donde los inventores han demostrado que el IGF-2 reduce el daño neuronal, el tiempo de latencia en la prueba de función motora Rotarod, así como la mortalidad. Los inventores también han demostrado que la acción del IGF-2 tiene lugar a través del receptor IGF-2R, por lo que apoyan la idoneidad de los agonistas del IGF-2R para tratar la enfermedad de Parkinson y otros trastornos asociados al parkinsonismo.
Así, en un primer aspecto la invención se refiere a un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson y de los trastornos asociados al parkinsonismo.
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF- 2) y un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a la composición del segundo aspecto de la invención para su uso en medicina.
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a la composición del segundo aspecto de la invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
Por último, la invención se refiere a un método in vitro para identificar un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo que comprende (a) poner en contacto un compuesto candidato con una célula que exprese el receptor del IGF-2 en condiciones adecuadas para la unión del compuesto y el receptor del IGF-2 y
(b) determinar la actividad del receptor del IGF-2, donde si la actividad del receptor del IGF-2 después de entrar en contacto con el compuesto candidato es mayor que un valor de referencia, el compuesto candidato es adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) entre el rs680 y el IFG-2 en la corteza frontal.
Figura 2: Inmunocitoquímica del receptor IGF-2 en las neuronas dopaminérgicas SN4741. Figura 3: Diseño experimental para el estudio de los efectos neuroprotectores del IGF- 2 sobre la supervivencia neuronal y la homeostasis redox. Figura 4: Diseño experimental para el estudio de los efectos neuroprotectores del IGF- 2 en un modelo de Parkinson en ratones.
Figura 5: Vías de homeostasis oxidativa, supervivencia y función neuronal con los parámetros estudiados.
Figure 6: Citotoxicidad del MPP+ en las neuronas SN4741 tras 6 horas de incubación, en presencia del IGF-2, BMS (Bristol-Myers Squibb, CAS No. 468740-43-4) (antagonista de los receptores del IGF-I e insulina), AB (anticuerpo selectivo del IGF- 2r). El daño celular se midió cuantificando la liberación de LDH expresada en % del control a: p<0,05 frente a control, b: p<0,05 frente a MPP, c: p<0,05 frente a MPP+IGF- 2, d: p<0,05 frente a MPP+IGF-2+BMS, e: p<0,05 frente a IGF-2.
Figura 7: Daño oxidativo evaluado como peroxidación lipídica y proteínas oxidadas por miligramo de proteína en las neuronas dopaminérgicas SN4741. a: p<0,05 frente a control, b: p<0,05 frente a MPP, c: p<0,05 frente a MPP+IGF-2, d: p<0,05 frente a MPP+IGF-2+AB
Figura 8: Producción de radical superóxido en las neuronas dopaminérgicas SN4741 , determinada por citometría de flujo utilizando la sonda dihidroetidina.
Figura 9: Medición de la actividad de la enzima superóxido dismutasa mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas SN4741. a: p<0,05 frente al control, b: p<0,05 frente al MPP, c: p<0,05 frente al MPP+IGF-2, d: p<0,05 frente al MPP+IGF-2+AB.
Figura 10: Medición del potencial de la membrana mitocondrial por citometría de flujo utilizando JC-1 como marcador, y de la actividad de la citocromo c oxidasa en las neuronas dopaminérgicas SN4741. a: p<0.05 vs control, b: p<0.05 vs MPP, c: p<0.05 vs MPP+IGF-2, d: p<0.05 vs MPP+IGF-2+AB.
Figura 11 : Microscopía electrónica de las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas SN4741 . CO: neuronas no tratadas, IGF-2: neuronas tratadas con 25 ng/ml del IGF-2, MPP: neuronas tratadas con 400 mM de MPP+, MPP+IGF-2: neuronas tratadas con IGF-2 en presencia de MPP.
Figura 12: Medición de la actividad enzimática de la enzimas glutatión S-transferasa y la diaforasa en las neuronas dopaminérgicas SN4741. a: p<0,05 frente a control, b: p<0,05 frente a MPP, c: p<0,05 frente a MPP+IGF-2, d: p<0,05 frente a MPP+IGF- 2+AB. Figura 13: Microscopía confocal de la inmunocitoquímica de la tirosina hidroxilasa (TH) en las neuronas dopaminérgicas SN4741 . a: p<0,05 vs control, b: p<0,05 vs MPP.
Figura 14: Estudio del efecto de Leu[27]IGF, un agonista completo del IGF-2r, sobre los siguientes parámetros: supervivencia neuronal (A), producción de ROS (B), potencial de membrana de las mitocondrias (C), proteínas oxidadas (D), actividad de enzimas antioxidantes (E) y expresión de TH neuronal (F). a: p<0,05 vs control, b: p<0,05 vs MPP.
Figura 15: Análisis estereológico e imágenes representativas de la inmunohistoquímica de TH en neuronas de sustancia negra compacta en ratones C57BL/6J tratados con IGF-2 o vehículo en el caso de los controles, en presencia o ausencia de MPTP (más probenecid) durante 44 días. * p<0,05 frente a otros grupos.
Figura 16: Determinación de la actividad motora mediante Rotarod en ratones tratados con IGF-2 en presencia o ausencia de MPTP. Latencia media del Rotarod a la caída (A) y correlación entre la latencia del Rotarod a la caída y las neuronas TH positivas en la SNc (B). * p<0,05 frente a otros grupos.
Figura 17: Efecto de la administración del IGF-2 en la supervivencia de los ratones en el modelo de toxicidad inducida por MPTP.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
Agonista específico del IGF-2R y sus usos
En un primer aspecto, la invención se refiere a un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
Un "agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2R)" o "agonista específico del IGF-2R" se refiere a un ligando que se une al receptor IGF-2 con mayor afinidad que a los otros subtipos de receptores de insulina y que, al unirse, imita los efectos de la unión del ligando endógeno. En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R se une al mismo sitio de unión del IGF-2R que el IGF-2. En una realización particular, dicho sitio de unión está en el segmento 11 del ectodominio del IGF-2R, con residuos en el dominio 13 que aumentan la afinidad de la interacción (Olson LJ et al., Glycobiology 2015, 25, 591-606, Dahms et al., J Biol Chem 1994, 269(5): 3802-9 y Garmroudi y MacDonald, J Biol Chem 1994, 269(43): 26944-52). En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R imita el efecto de la unión del IGF-2 al IGF-2R. En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R se une al mismo sitio de unión del IGF-2R que el IGF-2 e imita el efecto de la unión del IGF-2 al IGF-2R. El término agonista específico del IGF-2R incluye el ligando endógeno del IGF-2R, es decir, el IGF-2.
Como sabrá el experto, para determinar si un compuesto es un agonista específico del IGF-2R es necesario utilizar dos tipos de ensayos: ensayos capaces de determinar si dicho compuesto se une específicamente al IGF-2R y ensayos capaces de determinar si dicho compuesto imita el efecto del ligando endógeno del IGF-2R, en este caso, el efecto desencadenado por la unión del IGF-2 al IGF-2R. Los ensayos capaces de determinar si un compuesto se une específicamente al IGF-R2 incluyen, sin limitación, ensayos de unión de ligandos e inmunohistoquímica, como, por ejemplo, los ensayos descritos en Asha Amritraj et al., Endocrinology, 2012, 153, 4784-4798 y Cheryl Hawkes et al., J Neuroscience 2006; 26: 585-596. Se han descrito varios efectos desencadenados por la unión del IGF-2 a IGF-2R, tales como:
- entrada de calcio en fibroblastos de embrión de ratón (Nishimoto I, et al., J Biol Chem. 1987; 262(25):12120-6) y en osteoblastos de cráneo de rata (Martínez DA, et al., J Cell Biochem, 1995; 59(2):246-57) y
- aumento de la fosforilación de proteínas (Hammerman MR, Gavin JR 3rd, J Biol Chem. 1984; 259(21 ):13511-7) y
- aumento de la alcalinización en las células del túbulo renal proximal (Mellas J, Gavin JR 3rd, Hammerman MR, J Biol Chem. 1986; 261 (31): 14437-42),
- estimulación del intercambio Na+/H+ y de la producción de inositol trisfosfato en células renales caninas (Rogers SA, Hammerman MR, Proc Nati Acad Sci U S A. 1988; 85(11 ):4037-41),
-aumento de la captación de aminoácidos en células musculares (Shimizu M, et al., Am J Physiol. 1986; 251(5 Pt 1 ):E611-5),
- aumento de la síntesis de glucógeno en células de hepatoma (Hari J, et al., EMBO J. 1987; 6(11 ):3367-71 ) y
- la síntesis de proteoglicanos en células de condrosarcoma humano (Takigawa M, et al., Endocrinology. 1997; 138(10):4390-400),
- movilización de calcio en condrocitos articulares de conejo (Poiraudeau S, et al., J Cell Biochem. 1997; 64(3):414-22), la motilidad celular en células de rabdomiosarcoma (El-Badry OM, et al., Cell Growth Differ. 1990; 1(7):325-31 y Minniti CP, et al., J Biol Chem. 1992; 267(13):9000-4), la actividad de la aromatasa en los citotrofoblastos de la placenta (Nestler JE, Endocrinology. 1990; 127(5):2064-70),
- la migración de trofoblastos extravellosos humanos (McKinnon T, et al., J Clin Endocrinol Metab. 2001 ; 86(8):3665-74), exocitosis de insulina por las células b pancreáticas Zhang Q, et al., Proc Nati Acad Sci U S A. 1997; 94(12):6232-7)
- regulación de la liberación endógena de acetilcolina y GABA en el cerebro de la rata adulta (Hawkes C, et al., J Neurosci. 2006; 26(2):585-96 y Amritraj A, et al., Neuroscience. 2010; 170(3):722-30).
Ejemplos no limitantes de ensayos capaces de determinar si un compuesto que se une a IGF- 2R imita el efecto de la unión del IGF-2 a IGF-2R incluyen, sin limitación, los siguientes:
- Medición de la proliferación de las células CHO tras la estimulación con el agonista específico. Típicamente, la estimulación de las células CHO con 75 ng/ml del IGF-2 alcanza una velocidad máxima de estimulación igual a la que se obtiene con insulina a 8 ng/ml (Mamounas M et al., 1989, PNAS, vol. 86, pp 9294- 9298). Los expertos en la materia también podrían medir la activación del IGF- 2R y diseñar ensayos específicos capaces de analizar su activación.
- La medición de los niveles de fosfoproteína quinasa Ca (PKCa) intracelular o de sus sustratos dependientes MARCKS y GAP-43, como se describe en Hawkes et al., The Journal of Neuroscience, 2006, 26(2): 585-596.
El "receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 2" (IGF2R), también llamado "receptor de mañosa 6-fosfato independiente de cationes" (CD-MPR), es una proteína que en humanos está codificada por el gen IGF2R. El gen humano aparece en la base de datos con el número de acceso ENSG00000197081 (Ensembl publicada 102, noviembre de 2020). El IGF2R es un receptor proteico multifuncional que se une al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2) en la superficie celular y a proteínas que contienen residuos manosa-6-fosfato (M6P) en la red trans-Golgi. El sistema del IGF incluye cuatro receptores: el receptor de la insulina (IR), el IGF-1 R, el IGF-2R y los receptores híbridos que consisten en medio IR y medio IGF-1 R. Estos receptores interactúan con tres ligandos principales: la insulina, el IGF-1 y el IGF-2. El IR, el IGF-1 R y el IGF 2R tienen la mayor afinidad de unión a sus respectivos ligandos, mientras que la unión de la insulina al IGF-1 R y del IGF-1 al IR es al menos 100 veces menor. La señalización del IGF-1 e IGF-2 está mediada por el IGF-1 R; pero el IGF-1 tiene una afinidad de unión al menos 3 veces mayor que el IGF-2. En otra realización, el agonista específico del IGF-2R se une al receptor del IGF-2 con una afinidad aproximadamente 1000 veces mayor que el IGF-I y no interactúa con la insulina. El agonista específico del IGF-2R puede aumentar específicamente la actividad de señalización mediada por el IGF-2R. Por específico se entiende que el agonista del IGF-2R activa preferentemente el IGF-2R en relación con el IGF-1 R, es decir, a una concentración dada, el agonista específico del IGF-2R aumenta la señalización mediada por el IGF-2R en mayor medida que la que aumenta la señalización mediada por el IGF-1 R. En algunas realizaciones, el agonista específico del IGF-2R se une a IGF-2R con una afinidad que es al menos 1 ,2 veces, al menos 1 ,5 veces, al menos 2 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 15 veces, al menos 20 veces, al menos 25 veces, al menos 30 veces, al menos 35 veces, al menos 40 veces, al menos 45 veces, al menos 50 veces, al menos 75 veces, al menos 100 veces más fuerte que su afinidad de unión a IGF-1 R. En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R se une a IGF-2R con una afinidad que es al menos entre 20 veces y 50 veces más fuerte que su afinidad para unirse a IGF-1 R, más particularmente entre 24 veces y 45 veces. La afinidad de un agonista para unirse a IGF1 R o IGF-2R puede determinarse utilizando un ensayo de unión como, por ejemplo, el descrito por Beukers et al., Endocrinology 1991 ; 1201-1203; Rongshi Li et al., J Med Chem. 2009; 52: 4981-5004; Hawkes C et al., J Neuroscience 2006;26:585-596. En algunas realizaciones, el agonista específico del IGF-2R no se une de forma detectable al IGF-1 R. En algunas realizaciones, el agonista específico del IGF-2R activa la señalización del IGF-2R a un nivel que es al menos 1 ,2 veces, al menos 1 ,5 veces, al menos 2 veces, al menos 5 veces o al menos 10 veces mayor que el que activa la señalización del IGF-1 R. En algunas realizaciones, el agonista específico del IGF-2R no activa un nivel detectable del IGF-1 R. Ejemplos no limitantes de agonistas específicos del IGF-2R incluyen, sin limitación, IGF-2, Leu[27]IGF-2, M6PRBP1 , (Arg6) IGF-2 y Des [1-6] Factor de Crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2).
'Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y opcionalmente otras propiedades de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, el ácido málico, el ácido maleico, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido cítrico y similares.
En el caso de que las realizaciones de los compuestos divulgados formen sales, estas sales están dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto o a un compuesto utilizado en la composición o en la composición farmacéutica de la invención aquí descrita se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", tal y como se emplea aquí, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto contiene tanto una fracción básica como una fracción ácida, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") que se incluyen en el término "sal(es)" tal como se emplea aquí. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en los pasos de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las realizaciones de los compuestos que contienen una fracción básica pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen acetatos (como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos alcanforesulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros (formados con ácido clorhídrico), hidrobromuros (formados con bromuro de hidrógeno), hidroyoduros, 2- hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (como los mencionados en este documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos como tosilatos, undecanoatos, y similares.
Realizaciones de compuestos que contienen una fracción ácida pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como las sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como las sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) como las benzatinas diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N- bis(dehidroabietyl)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t- butilaminas y sales con aminoácidos como arginina, lisina y similares.
El término "prevención", "previniendo" o "prevenir", tal y como se utiliza aquí, se refiere a la administración del agonista específico del receptor IGF-2R a un sujeto al que no se le ha diagnosticado la enfermedad de Parkinson o los trastornos asociados al parkinsonismo, pero que normalmente se esperaría que desarrollara dicha enfermedad o que tuviera un mayor riesgo de padecerla. La prevención pretende evitar la aparición de la enfermedad. La prevención puede ser completa (por ejemplo, la ausencia total de la enfermedad). La prevención también puede ser parcial, de manera que, por ejemplo, la aparición de una enfermedad en un sujeto es menor que la que se habría producido sin la administración del inhibidor de la presente invención. La prevención también se refiere a la reducción de la susceptibilidad a una condición clínica.
El término "tratamiento", tal y como se utiliza en el presente documento, comprende cualquier tipo de terapia que tenga como objetivo terminar, prevenir, mejorar y/o reducir la susceptibilidad a una condición clínica tal y como se describe en el presente documento, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson o los trastornos asociados al parkinsonismo. Por lo tanto, "tratamiento", "tratar" y similares, tal como se usan aquí, se refieren a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado, que abarca cualquier tratamiento de una condición o trastorno patológico en un mamífero, incluyendo un humano. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención total o parcial de un trastorno o síntoma del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de curación parcial o completa de un trastorno y/o efecto adverso atribuible al trastorno. Es decir, el "tratamiento" incluye (1) evitar que el trastorno se produzca o reaparezca en un sujeto, (2) inhibir el trastorno, tal como detener su desarrollo, (3) detener o poner fin al trastorno o al menos a los síntomas asociados al mismo, de modo que la persona ya no sufra el trastorno o sus síntomas, como provocar la regresión del trastorno o sus síntomas, por ejemplo, restaurando o reparando una función perdida, ausente o defectuosa, o estimulando un proceso ineficaz, o (4) paliando, aliviando o mejorando el trastorno o los síntomas asociados al mismo, donde mejorar se utiliza en un sentido amplio para referirse al menos a una reducción de la magnitud de un parámetro. "Tratamiento" también puede significar la prolongación de la supervivencia en comparación con la esperada si no se recibe tratamiento. Entre las personas que necesitan tratamiento se encuentran las que ya padecen la enfermedad o el trastorno, así como las que son propensas a padecerla o aquellas en las que se desea prevenirla.
En una realización particular, el agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Como se usa aquí, la "enfermedad de Parkinson" o "EP" se refiere a un desorden cerebral progresivo y neurodegenerativo que finalmente afecta el movimiento muscular de un individuo. Una característica distintiva de la EP es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta y la consecuente deficiencia de dopamina estriatal.
Muchos de los signos y síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson pueden precederá la enfermedad de Parkinson típica, en algunos casos durante muchos años. La afectación de la sustancia negra dopaminérgica, que subyace a las características motoras primarias de la enfermedad, se produce en un momento en el que la enfermedad está muy avanzada a nivel neuropatológico, una observación que puede explicar las dificultades para probar con éxito nuevos fármacos en busca de posibles propiedades moduladoras de la enfermedad sólo después de que ésta sea evidente. Los rasgos motores de la enfermedad de Parkinson se caracterizan por la rigidez muscular, el temblor, las anomalías de la marcha y la postura, la ralentización del movimiento físico (bradicinesia) y, en casos extremos, la pérdida de movimiento físico (acinesia). Los síntomas primarios son el resultado de la disminución de la estimulación de la corteza motora y otras áreas del cerebro por parte de los ganglios básales, normalmente causada por la insuficiente formación y acción de la dopamina, que se produce en las neuronas dopaminérgicas del cerebro. Las características motoras de la enfermedad de Parkinson son sólo un componente de un trastorno mucho más extendido que causa una abundancia de signos y síntomas no motores, como la disfunción olfativa, el trastorno conductual del sueño REM (RBD), el estreñimiento, la depresión y los déficits cognitivos. Es importante destacar que muchos de estos signos y síntomas pueden preceder a los síntomas motores durante años o incluso una década o más.
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson puede realizarse siguiendo los Criterios de Diagnóstico Clínico de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) para la enfermedad de Parkinson (EP) (Ronald B Postuma et al., Mov Disord 2015, Oct 30(12), 1591 -601 ). Los Criterios de la Sociedad de T rastornos del Movimiento para la EP están pensados para su uso en la investigación clínica, pero también pueden utilizarse para guiar el diagnóstico clínico. El punto de referencia para estos criterios es el diagnóstico clínico experto; los criterios tienen como objetivo sistematizar el proceso de diagnóstico, para que sea reproducible entre los centros y aplicable por los clínicos con menos experiencia en el diagnóstico de la EP. Aunque las anomalías motoras siguen siendo fundamentales, se ha dado un reconocimiento cada vez mayor a las manifestaciones no motoras; éstas se incorporan tanto a los criterios actuales como, en particular, a los criterios separados para la EP prodrómica. Al igual que los criterios anteriores, los criterios de EP de la Sociedad de Trastornos del Movimiento mantienen el parkinsonismo motor como la característica principal de la enfermedad, definida como bradicinesia más temblor en reposo o rigidez. Una vez documentado el parkinsonismo, la determinación de la EP como causa del parkinsonismo se basa en tres categorías de características diagnósticas: criterios de exclusión absoluta (que descartan la EP), banderas rojas (que deben ser completadas con criterios adicionales de apoyo para permitir el diagnóstico de EP) y criterios de apoyo (características positivas que aumentan la confianza en el diagnóstico de EP). Como sabrá la persona experta, a medida que se amplía el conocimiento de la EP, los criterios de la Sociedad de Trastornos del Movimiento necesitarán una revisión continua para adaptarse a los nuevos avances.
El término bradicinesia se define como la lentitud de los movimientos y la disminución de la amplitud o la velocidad (o progresivas vacilaciones/paradas) a medida que se continúan los movimientos. La bradicinesia puede evaluarse mediante el golpeteo de los dedos (MDS-UPDRS (Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson) 3.4), los movimientos de las manos (3.5), los movimientos de pronación/supinación (3.6), el golpeteo de los dedos de los pies (3.7) y el golpeteo de los pies (3.8). Aunque la bradicinesia también se produce en los dominios de la voz, la cara y el movimiento axial/de garganta, la bradicinesia de las extremidades debe documentarse para establecer el diagnóstico de EP. La bradicinesia, tal y como se define aquí, combina en un solo término las definiciones de bradicinesia (lentitud) y acinesia/hipocinesia (disminución de la amplitud del movimiento); ambas suelen estar presentes en la exploración, aunque no siempre de forma simultánea (es decir, los pacientes no pueden moverse a una velocidad normal con una amplitud normal). En el parkinsonismo causado por la EP, se observa una disminución de la velocidad o de la amplitud a medida que se continúan los movimientos, una característica que a veces no se observa en el parkinsonismo causado por otras enfermedades.
Tal y como se indica en la MDS-UPDRS, la rigidez se juzga en función del "movimiento pasivo lento de las principales articulaciones con el paciente en posición relajada y el examinador manipulando las extremidades y el cuello". La rigidez se refiere a la resistencia "en tubo de plomo"; es decir, a la resistencia independiente de la velocidad al movimiento pasivo que no refleja únicamente la falta de relajación (es decir, distinta de la espasticidad o la paratonia).
Aunque el fenómeno de rueda dentada suele estar presente (y puede reflejar el temblor que se percibe incidentalmente al evaluar el tono), el "temblor de rueda dentada" aislado sin la rigidez "tubería de plomo" no cumple los requisitos mínimos de rigidez.
El temblor de reposo se refiere a un temblor de 4 a 6 Hz en la extremidad en reposo, que se suprime durante la iniciación del movimiento. El temblor de reposo puede evaluarse durante toda la entrevista y la exploración (MDS-UPDRS 3.17, 3.18). Los temblores cinéticos y posturales por sí solos (MDS-UPDRS 3.15 y 3.16) no cumplen los criterios de parkinsonismo. En la EP, también puede observarse un temblor parkinsoniano de reposo en la mano con una postura prolongada (es decir, un temblor "reemergente"); sin embargo, para cumplir los criterios, también debe observarse el temblor durante el reposo. En los pacientes con temblor postural o cinético asociado, hay que tener cuidado de que la extremidad esté totalmente relajada durante la exploración. La frecuencia de un verdadero temblor de reposo suele ser más lenta que el temblor de acción asociado.
Los modelos de enfermedad para la EP incluyen, pero no se limitan a, modelos basados en toxinas como los ratones MPTP, los monos MPTP, las ratas 6-OHDA, la Rotenona, el Paraquat/maneb y el MET/MDMA; modelos genéticos como los animales con genes alterados de a-sinucleína, LRKK2, PINK1 , PARKIN, DJ-1 , ATP13A2, SHH,
Nurrl, Engrailed 1 , Pitx3, C-Rel-NFKB, MitoPark, Atg7 y/o VMAT2. En una realización particular, el agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en la prevención y/o tratamiento del parkinsonismo o de los trastornos asociados al parkinsonismo. El término "trastornos asociados al parkinsonismo" incluye varias otras condiciones que tienen las características de la enfermedad de Parkinson y se denominan indistintamente "parkinsonismo", "enfermedad similar al Parkinson", "parkinsonismo secundario", "síndrome de Parkinson" o "Parkinson atípico".
El parkinsonismo es un término general que hace referencia a un grupo de trastornos neurológicos que causan problemas de movimiento similares a los que se observan en la enfermedad de Parkinson, como temblores, lentitud de movimientos y rigidez. Bajo la categoría de parkinsonismo hay una serie de trastornos. Al principio del proceso de la enfermedad, a menudo es difícil saber si una persona tiene la enfermedad de Parkinson idiopática (que significa "de origen desconocido") o un síndrome que la imita. Estos síndromes tienden a progresar más rápidamente que la enfermedad de Parkinson, se presentan con síntomas adicionales como caídas tempranas, demencia o alucinaciones, y no responden o responden sólo por poco tiempo a la terapia con levodopa. Las causas subyacentes de la enfermedad similar al Parkinson o del parkinsonismo son numerosas, y el diagnóstico puede ser complejo. Una amplia gama de etiologías puede dar lugar a un conjunto de síntomas similares, incluyendo algunas toxinas, unas pocas enfermedades metabólicas y un puñado de condiciones neurológicas no relacionadas con el Parkinson. Una causa común es el efecto secundario de los medicamentos, principalmente los antipsicóticos neurolépticos, especialmente las fenotiazinas (como la perfenazina y la clorpromazina), los tioxantenos (como el flupentixol y el zuclopentixol) y las butirofenonas (como el haloperidol (Haldol)), las piperazinas (como la ziprasidona) y, rara vez, los antidepresivos. Otras causas son, entre otras, la degeneración olivopontocerebelosa, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la demencia temporofrontal; inducidas por fármacos como los antipsicóticos, la proclorperazina, la metoclopromida; la intoxicación por monóxido de carbono; los traumatismos craneales y el parkinsonismo de la enfermedad de Huntington. En algunos casos, las alfa-sinucleinopatías pueden dar lugar a una enfermedad parecida al Parkinson, al parkinsonismo secundario, al síndrome de Parkinson o al Parkinson atípico. Los ejemplos de trastornos asociados al parkinsonismo incluyen, sin limitación, el parkinsonismo inducido por fármacos, la enfermedad de Parkinson de aparición temprana, la parálisis supranuclear, la atrofia multisistémica, la enfermedad de los cuerpos de Lewy o la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral primaria, la esclerosis múltiple, la degeneración corticobasal y el parkinsonismo vascular.
El parkinsonismo inducido por fármacos (DIP), tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un trastorno del movimiento inducido por fármacos y causado por cualquier medicamento que interfiera en la transmisión de la dopamina. El DIP es una de las causas más comunes de parkinsonismo no degenerativo. El parkinsonismo inducido por fármacos suele afectar a ambos lados del cuerpo por igual, mientras que la EP es prácticamente siempre asimétrica, afectando a un lado del cuerpo más que al otro. Los fármacos prototípicos son los agentes bloqueadores de los receptores de la dopamina, concretamente los que bloquean el D2.
La "enfermedad de Parkinson de inicio joven" se refiere a un trastorno parkinsoniano raro y genético que se caracteriza por una edad de inicio entre los 21 y los 45 años, rigidez, calambres dolorosos seguidos de temblor, bradicinesia, distonía, molestias en la marcha y caídas, y otros síntomas no motores. En la mayoría de las formas de esta enfermedad también se observa una lenta progresión de la enfermedad y una respuesta más pronunciada a la terapia dopaminérgica.
El término "parálisis supranuclear (PSP)" o "parálisis supranuclear progresiva" se refiere a un trastorno cerebral poco común que afecta al movimiento, al control de la marcha y el equilibrio, al habla, a la deglución, a la visión, al estado de ánimo y al comportamiento, y al pensamiento. La enfermedad es el resultado de un daño en las células nerviosas del cerebro. El nombre largo del trastorno indica que la enfermedad empeora (progresiva) y causa debilidad (parálisis) al dañar ciertas partes del cerebro por encima de los grupos de células nerviosas llamados núcleos (supranucleares). Estos núcleos controlan especialmente los movimientos oculares. Uno de los signos clásicos de la enfermedad es la incapacidad de apuntar y mover los ojos correctamente, que los individuos pueden experimentar como visión borrosa. Tanto la PSP como la enfermedad de Parkinson provocan rigidez, dificultades de movimiento y torpeza, pero la PSP es más rápidamente progresiva que la enfermedad de Parkinson. Las personas con PSP suelen estar excepcionalmente rectas u ocasionalmente incluso inclinan la cabeza hacia atrás (y tienden a caerse hacia atrás). Esto se denomina "rigidez axial". Los que padecen la enfermedad de Parkinson suelen inclinarse hacia delante. Los problemas del habla y la deglución son mucho más comunes y graves en la PSP que en la enfermedad de Parkinson, y tienden a aparecer antes en el curso de la enfermedad. Los movimientos oculares son anormales en la PSP, pero casi normales en la enfermedad de Parkinson. Ambas enfermedades comparten otras características: comienzo en adultos mayores, bradicinesia (lentitud de movimientos) y rigidez muscular. El temblor, muy común en los individuos con enfermedad de Parkinson, es raro en la PSP. Aunque los individuos con la enfermedad de Parkinson se benefician notablemente del fármaco levodopa, las personas con PSP responden mínimamente y sólo brevemente a este fármaco. Además, las personas con PSP muestran una acumulación de la proteína tau en las células cerebrales afectadas, mientras que las personas con enfermedad de Parkinson muestran una acumulación de una proteína diferente, llamada alfa-sinucleína. Los síntomas de la PSP están causados por un deterioro gradual de las células cerebrales en unas pocas áreas específicas del cerebro, principalmente en la región llamada tronco cerebral. Una de estas zonas, la sustancia negra, también se ve afectada en la enfermedad de Parkinson, y el daño en esta región del cerebro explica en parte los síntomas motores que tienen en común la PSP y el Parkinson. El sello distintivo de la enfermedad es la acumulación de depósitos anormales de la proteína tau en las células nerviosas del cerebro, de modo que éstas no funcionan correctamente y mueren.
Tal y como se utiliza en este documento, la "atrofia multisistémica (AMS)" se refiere a un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por una combinación de síntomas que afectan tanto al sistema nervioso autónomo (la parte del sistema nervioso que controla las acciones involuntarias, como la presión arterial o la digestión) como al movimiento. Los síntomas reflejan la pérdida progresiva de la función y la muerte de diferentes tipos de células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Los síntomas de insuficiencia autonómica que pueden observarse en la AMS incluyen desmayos y problemas de frecuencia cardíaca, disfunción eréctil y control de la vejiga. Las alteraciones motoras (pérdida o limitación del control muscular o del movimiento, o limitación de la movilidad) pueden incluir temblores, rigidez y/o pérdida de la coordinación muscular, así como dificultades en el habla y la marcha (la forma en que una persona camina). Algunas de estas características son similares a las que se observan en la enfermedad de Parkinson, y al principio del curso de la enfermedad a menudo puede ser difícil distinguir estos trastornos. Un rasgo distintivo de la AMS es la acumulación de la proteína alfa-sinucleína en la glía, las células que sostienen las células nerviosas en el cerebro. Estos depósitos de alfa-sinucleína se producen sobre todo en la oligodendroglía, un tipo de célula que fabrica la mielina (un revestimiento de las células nerviosas que les permite conducir rápidamente las señales eléctricas). Esta proteína también se acumula en la enfermedad de Parkinson, pero en las células nerviosas. Dado que ambas presentan una acumulación de alfa-sinucleína en las células, la AMS y la enfermedad de Parkinson se denominan a veces sinucleinopatías.
La "enfermedad de los cuerpos de Lewy" o "demencia con cuerpos de Lewy (DCL)" es uno de los tipos más comunes de demencia progresiva. Los rasgos principales de la DCL son el deterioro cognitivo progresivo, las "fluctuaciones" en el estado de alerta y la atención, las alucinaciones visuales y los síntomas motores parkinsonianos, como la lentitud de movimientos, la dificultad para caminar o la rigidez. Las personas también pueden sufrir depresión. Los síntomas de la DCL están causados por la acumulación de cuerpos de Lewy (acumulaciones de proteína alfa-sinucleína) en el interior de los núcleos de las neuronas de las zonas del cerebro que controlan determinados aspectos de la memoria y el control motor. Los investigadores no saben exactamente por qué la alfa-sinucleína se acumula en los cuerpos de Lewy ni cómo los cuerpos de Lewy causan los síntomas de la DCL, pero sí saben que la acumulación de alfa- sinucleína también está relacionada con la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica y varios otros trastornos, que se denominan "sinucleinopatías". La similitud de los síntomas entre la DCL y la enfermedad de Parkinson, y entre la DCL y la enfermedad de Alzheimer, puede dificultar a menudo el diagnóstico definitivo por parte del médico. Además, los cuerpos de Lewy suelen encontrarse también en los cerebros de los enfermos de Parkinson y Alzheimer. Estos hallazgos sugieren que, o bien la DCL está relacionada con estas otras causas de demencia, o bien una persona puede padecer ambas enfermedades al mismo tiempo. La DCL suele aparecer de forma esporádica, en personas sin antecedentes familiares conocidos de la enfermedad. Sin embargo, ocasionalmente se han descrito casos familiares poco frecuentes.
El término "esclerosis lateral primaria (ELP)" se refiere a una rara enfermedad neuromuscular con debilidad lentamente progresiva en el movimiento muscular voluntario. La ELP pertenece a un grupo de trastornos conocidos como enfermedades de las neuronas motoras. La ELP afecta a las neuronas motoras superiores (también llamadas neuronas corticoespinales) de los brazos, las piernas y la cara. Se produce cuando las células nerviosas de las regiones motoras de la corteza cerebral (la fina capa de células que recubre el cerebro y que es responsable de las funciones mentales de nivel superior) degeneran gradualmente, provocando que los movimientos sean lentos y con esfuerzo. El trastorno suele afectar primero a las piernas, seguido del cuerpo, el tronco, los brazos y las manos y, por último, los músculos bulbares (músculos que controlan el habla, la deglución y la masticación). Los síntomas incluyen debilidad, rigidez y espasticidad muscular, torpeza, lentitud de movimientos y problemas de equilibrio y habla. El ELP es más frecuente en los hombres que en las mujeres, con un inicio gradual y variado que suele producirse entre los 40 y los 60 años. El ELP progresa gradualmente a lo largo de varios años, o incluso décadas. Los científicos no creen que el ELP tenga una simple causa hereditaria. El diagnóstico del ELP requiere pruebas exhaustivas para excluir otras enfermedades. Cuando comienzan los síntomas, el ELP puede confundirse con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la paraplejia espástica. La mayoría de los neurólogos siguen el curso clínico de un individuo afectado durante al menos 3 o 4 años antes de hacer un diagnóstico de ELP.
El término "esclerosis múltiple (EM)" hace referencia a la enfermedad neurológica discapacitante más común entre los adultos jóvenes, cuyos síntomas suelen aparecer entre los 20 y los 40 años. En la EM, las células del sistema inmunitario que normalmente nos protegen de los virus, las bacterias y las células enfermas atacan por error la mielina del sistema nervioso central (cerebro, nervios ópticos y médula espinal), una sustancia que constituye la vaina protectora (llamada vaina de mielina) que recubre las fibras nerviosas (axones). La EM es una enfermedad crónica que afecta a las personas de forma diferente. La EM ataca a los axones del sistema nervioso central protegidos por la mielina, que suelen llamarse materia blanca. La EM también daña los cuerpos de las células nerviosas, que se encuentran en la materia gris del cerebro, así como los propios axones del cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos que transmiten la información visual del ojo al cerebro. A medida que la enfermedad avanza, la capa más externa del cerebro, llamada corteza cerebral, se reduce (lo que se conoce como atrofia cortical). El término esclerosis múltiple se refiere a las áreas distintivas de tejido cicatrizado (esclerosis, también llamadas placas o lesiones) que resultan del ataque a la mielina por parte del sistema inmunitario. Estas placas son visibles mediante resonancia magnética en la materia blanca y/o gris de las personas con EM. Las placas pueden ser tan pequeñas como la cabeza de un alfiler o tan grandes como una pelota de golf. Durante una exacerbación de la EM, la mayor parte de la mielina, y en menor medida los axones dentro de la zona afectada, es dañada o destruida por diferentes tipos de células inmunitarias (también conocidas como inflamación). Los síntomas de la EM dependen de la gravedad de la reacción inflamatoria, así como de la localización y la extensión de las placas, que aparecen principalmente en el tronco cerebral, el cerebelo (que interviene en el equilibrio y la coordinación del movimiento, entre otras funciones), la médula espinal, los nervios ópticos y la materia blanca que rodea los ventrículos cerebrales (espacios llenos de líquido).
Tal y como se utiliza aquí, la "degeneración corticobasal" se refiere a un trastorno neurológico progresivo caracterizado por la pérdida de células nerviosas y la atrofia (encogimiento) de múltiples áreas del cerebro, incluyendo la corteza cerebral y los ganglios básales. La degeneración corticobasal progresa gradualmente. Los síntomas iniciales, que suelen comenzar a los 60 años o alrededor de esa edad, pueden aparecer primero en un lado del cuerpo (unilateral), pero acaban afectando a ambos lados a medida que la enfermedad progresa. Los síntomas son similares a los de la enfermedad de Parkinson, como la mala coordinación, la acinesia (ausencia de movimientos), la rigidez (resistencia al movimiento impuesto), el desequilibrio (alteración del equilibrio) y la distonía de las extremidades (posturas musculares anormales). También pueden aparecer otros síntomas, como alteraciones cognitivas y visuales-espaciales, apraxia (pérdida de la capacidad de realizar movimientos familiares y con propósito), habla vacilante y entrecortada, mioclonías (sacudidas musculares) y disfagia (dificultad para tragar). Una persona con degeneración corticobasal acaba siendo incapaz de caminar.
El término "parkinsonismo vascular (PV)", también conocido como "multiinfarto", hace referencia a un trastorno del movimiento hipocinético caracterizado por acinesia/bradicinesia, temblores en reposo y rigidez extrapiramidal. El "parkinsonismo vascular (PV)" es una forma de parkinsonismo atípico, en el que los rasgos parkinsonianos son de origen vascular, en contraste con la enfermedad de Parkinson (EP) típica, de etiología neurodegenerativa. Representa entre el 4,4% y el 12% de todos los casos de parkinsonismo. Por lo general, los síntomas parkinsonianos (movimientos lentos, temblores, dificultad para caminar y mantener el equilibrio, rigidez y agarrotamiento) se producen por uno o más pequeños accidentes cerebrovasculares, en lugar de por la pérdida gradual de células nerviosas, como se observa en la enfermedad de Parkinson neurodegenerativa más típica.
Alternativamente, la invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo, cuyo método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se definirá más adelante al referirse a las composiciones farmacéuticas.
Alternativamente, la invención se refiere al uso de un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
En una realización preferida, el agonista específico del receptor IFG-2 se selecciona del grupo que consiste en IGF-2, Leu[27]IGF-2, M6PRBP1 , (Arg6) IGF-2 y Des [1-6] Factor de Crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2).
Tal como se utiliza en el presente documento, el "factor de crecimiento similar a la insulina 2", también conocido como "IGF-2", "IGF-M" o "somatomedina", se refiere al factor de crecimiento similar a la insulina-2 de cualquier especie, incluyendo bovina, ovina, porcina, equina y humana, preferentemente humana, y, si se refiere a la administración exógena, de cualquier fuente, ya sea natural, sintética o recombinante. Puede prepararse por el método descrito en, por ejemplo, el documento EP 128,733. En una realización preferida, el IGF-2 es IGF-2 humano. El IGF-2 humano maduro, un péptido de 7,5 kDa que contiene 67 aminoácidos, se sintetiza originalmente como un péptido pro-IGF-2 biológicamente inactivo (156 aminoácidos), que posteriormente se somete a una escisión endoproteolítica regulada hasta alcanzar la forma madura. Además del IGF-2 maduro, se han identificado dos variantes "grandes", el IGF-2 (1- 87) y el IGF-2 (1-104), en suero humano y bovino. Tienen un tamaño de 11-17 kDa, contienen 87 o 104 aminoácidos, respectivamente, y difieren en la glicosilación.
En una realización particular, el IGF-2 es la proteína codificada por el gen humano que se muestra en la base de datos de Ensembl con el número de acceso ENSG00000167244 (Ensembl versión 102, noviembre de 2020). En otra realización particular, el IGF-2 es la proteína de SEQ ID NO: 1 , que se muestra en la base de datos UniProt con el número de acceso P01344 (versión de entrada 246, 10 de febrero de 2021 , versión de secuencia 1 , 21 de julio de 1986). En otra realización particular, el IGF-2 es la proteína de SEQ ID NO: 2, que corresponde a la proteína mostrada en la base de datos UniProt con el número de acceso P01344 (versión de entrada 246, 10 de febrero de 2021 , versión de secuencia 1 , 21 de julio de 1986) sin los 24 primeros aminoácidos del péptido señal. En una realización preferida, el IGF-2 es la proteína de SEQ ID NO: 3, que corresponde a la proteína IGF-2 madura de 67 aminoácidos. En otra realización, el IGF-2 es la proteína de 87 aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 o la proteína de 104 aminoácidos de la SEQ ID NO: 5.
En el presente documento, el término "Leu[27]IGF-2" o "Leu27IGF-2" se refiere a un análogo del IGF-2 humano que tiene una sustitución de Leu (L) en lugar de Tyr (Y) en la posición 27 (SEQ ID NO: 7) de la secuencia de aminoácidos del IGF-2 e interactúa selectivamente con el IGF-2R.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "proteína de unión al receptor de manosa-6-fosfato 1 " o "M6PRBP1 " se refiere a una proteína que interactúa con los dominios citoplásmicos de los MPR independientes y dependientes de cationes, y es necesaria para el transporte del endosoma al Golgi. Esta proteína también se une directamente a la GTPasa RAB9 (RAB9A), un miembro de la familia del oncogén RAS. En una realización particular, la M6PRBP1 es la proteína codificada por el gen humano que aparece en la base de datos Ensembl con el número de acceso ENSG00000105355. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.
El término "(Arg6) IGF-2 o" [Arg6] Factor de Crecimiento similar a la insulina-2 [R6]IGF- 2" se refiere a un análogo del IGF-2 humano, que tiene una sustitución de Arg en lugar de Glu en la posición 6 de la secuencia de aminoácidos del IGF-2 (SEQ ID NO: 8).
El término Des [1-6] Factor de Crecimiento similar a la insulina-2 (IGF-2) se refiere a un análogo de 61 aminoácidos del IGF-2 humano que carece del hexapéptido N- terminal Ala-Tyr-Arg-Pro-Ser-Glu (SEQ ID NO: 6)
En una realización preferida, el agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la invención es IGF2 o una variante funcionalmente equivalente del mismo.
"Variante funcionalmente equivalente" se entiende como todas aquellas proteínas IGF- 2 derivadas del IGF-2, por modificación, sustitución, inserción y/o supresión de uno o más aminoácidos, siempre que la función se mantenga sustancialmente.
La actividad de una variante funcionalmente equivalente puede evaluarse midiendo la activación del receptor del IGF-2 provocada por dichas variantes. Los ensayos útiles para determinar la actividad de la variante incluyen, sin limitación, los basados en la actividad biológica desencadenada por la activación del receptor del IGF-2, como la medición de la proliferación de las células de ovario de hámster chino (CHO) (EC50< 150 ng/ml) o la estimulación de la síntesis de proteínas en mioblastos de rata, (Mamounas M et al., 1989, PNAS, vol. 86, pp 9294-9298 y Bach LA et al., Endocrinology. 1995 Nov;136(11 ):5061-9), en combinación con ensayos adecuados para el cribado de agonistas específicos del IGF-2, como los ensayos de unión y la inmunohistoquímica, como se ha mencionado anteriormente.
Preferentemente, las "variantes" de los agonistas específicos del IGF-2R son (i) aquellas en las que uno o más residuos de aminoácidos son sustituidos por un residuo de aminoácido conservado o no conservado (preferentemente un residuo de aminoácido conservado) y dicho aminoácido sustituido puede estar codificado o no por el código genético, (ii) aquellos en los que hay uno o más residuos de aminoácidos modificados, por ejemplo, residuos modificados por unión de sustituyentes, (iii) los resultantes del procesamiento alternativo de un ARNm similar, (iv) los fragmentos de agonistas específicos del IGF-2R y/o (v) los resultantes de la fusión del agonista específico del IGF-2R o de las variantes definidas anteriormente en (i) a (iii) con otro polipéptido, como una secuencia líder secretora, una secuencia que se utiliza para la purificación (por ejemplo, etiqueta His), para la detección (por ejemplo, etiqueta epitópica Sv5) o para la llegar a una célula diana específica. Los fragmentos incluyen polipéptidos generados mediante corte proteolítico (incluida la proteólisis multisitio) de una secuencia original. La variante funcionalmente equivalente puede ser el resultado de una modificación postraduccional o química. Tales variantes serán evidentes para los expertos en la materia.
Las variantes de las secuencias pueden ser tanto naturales como artificiales. La expresión "variante natural" se refiere a todas aquellas variantes del receptor IGF-2 específico humano endógeno que aparecen de forma natural en otras especies, es decir, los ortólogos del IGF-2.
Una variante funcionalmente equivalente puede derivarse de los agonistas específicos del IGF-2R comprendiendo la adición, sustitución o modificación de uno o más residuos de aminoácidos. A modo de ilustración, las variantes funcionalmente equivalentes pueden incluir la secuencia de aminoácidos del agonista específico del IGF-2R que comprende la adición de 1 aminoácido, 2 aminoácidos, 3 aminoácidos, 4 aminoácidos, 5 aminoácidos, 10 aminoácidos, 15 aminoácidos, 20 aminoácidos, 25 aminoácidos, 30 aminoácidos, 35 aminoácidos, 40 aminoácidos, 45 aminoácidos, 50 aminoácidos, 60 aminoácidos, 70 aminoácidos, 80 aminoácidos, 90 aminoácidos, 100 aminoácidos, 150 aminoácidos, 200 aminoácidos, al menos 500 aminoácidos, al menos 1000 aminoácidos o más en el aminoterminal de la secuencia de aminoácidos de los agonistas específicos del IGF-2R; y/o que comprende la adición de 1 aminoácido, 2 aminoácidos, 3 aminoácidos, 4 aminoácidos, 5 aminoácidos, 10 aminoácidos, 11 aminoácidos, 12 aminoácidos, 13 aminoácidos, 14 aminoácidos, 15 aminoácidos aminoácidos, 20 aminoácidos, 25 aminoácidos, 30 aminoácidos, 35 aminoácidos, 40 aminoácidos, 45 aminoácidos, 50 aminoácidos, 60 aminoácidos, 70 aminoácidos, 80 aminoácidos, 90 aminoácidos, 100 aminoácidos, 150 aminoácidos, 200 aminoácidos, al menos 500 aminoácidos, al menos 1000 aminoácidos o más en el extremo carboxi del agonista específico del IGF-2R. En una realización particular, la variante funcional equivalente del IGF-2 tiene al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 91 %, al menos un 92%, al menos un 93%, al menos un 94%, al menos un 95%, al menos un 96%, al menos un 97%, al menos un 98% o al menos un 99% de identidad de secuencia con IGF-2. En una realización más particular, la variante funcionalmente equivalente del IGF-2 tiene al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 91 %, al menos un 92%, al menos un 93%, al menos un 94%, al menos un 95%, al menos un 96%, al menos un 97%, al menos un 98% o al menos un 99% de identidad de secuencia con la proteína identificada por el número de acceso UniProt P01344.
Las variantes funcionalmente equivalentes de la invención son aquellas que mantienen al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 91 %, al menos el 92%, al menos el 93%, al menos el 94%, al menos el 95%, al menos el 96%, al menos el 97%, al menos el 98%, al menos el 99%, o al menos el 100% de la actividad de la proteína IGF-2, como se ha definido anteriormente.
Los términos "identidad", "idéntico" o "porcentaje de identidad" en el contexto de dos o más secuencias de aminoácidos, se refieren a dos o más secuencias o subsecuencias que son iguales o tienen un porcentaje especificado de residuos de aminoácidos que son iguales, cuando se comparan y alinean (introduciendo huecos, si es necesario) para obtener la máxima correspondencia, sin considerar ninguna sustitución conservadora de aminoácidos como parte de la identidad de la secuencia. El porcentaje de identidad puede medirse utilizando software o algoritmos de comparación de secuencias o mediante inspección visual. Se conocen varios algoritmos y programas informáticos que pueden utilizarse para obtener alineaciones de secuencias de aminoácidos o nucleótidos. Un ejemplo no limitativo de un algoritmo de alineación de secuencias es el descrito en Karlin et al., 1990, Proc. Nati. Acad. Sci., 87:2264-8, modificado en Karlin et al., 1993, Proc. Acad. Sci., 90:5873-7, e incorporado en los programas NBLAST y XBLAST (Altschul et al., 1991 , Nucleic Acids Res., 25:3389-402). En ciertas realizaciones, se puede utilizar Gapped BLAST como se describe en Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-402. BLAST-2, WU- BLAST-2 (Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology, 266:460-80), ALIGN, ALIGN- 2 (Genentech, South San Francisco, California) o Megalign (DNASTAR) son otros programas informáticos disponibles públicamente que pueden utilizarse para alinear secuencias. En ciertas realizaciones, el porcentaje de identidad entre dos secuencias de nucleótidos se determina utilizando el programa GAP del software GCG (por ejemplo, utilizando una matriz CMP NWSgapdna. y un peso de separación de 40, 50, 60, 70 o 90 y un peso de longitud de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6). En ciertas realizaciones alternativas, el programa GAP del paquete de software GCG, que incorpora el algoritmo de Needleman y Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-53 (1970)) puede utilizarse para determinar el porcentaje de identidad entre dos secuencias de aminoácidos (por ejemplo, utilizando una matriz Blossum 62 o una matriz PAM250, y un peso de separación de 16, 14, 12, 10, 8, 6, o 4 y un peso de longitud de 1 , 2, 3, 4, 5). Alternativamente, en ciertas realizaciones, el porcentaje de identidad entre las secuencias de nucleótidos o aminoácidos se determina utilizando el algoritmo de Myers y Miller (CABIOS, 4:11-7 (1989)). Por ejemplo, el porcentaje de identidad puede determinarse utilizando el programa ALIGN (versión 2.0) y utilizando una tabla PAM120 con residuos, una penalización de longitud de separación de 12 y una penalización de separación de 4. Los parámetros apropiados para un alineamiento máximo mediante un software de alineamiento particular pueden ser determinados por un experto en la materia. En ciertas realizaciones, se utilizan los parámetros por defecto del software de alineación. En ciertas realizaciones, el porcentaje de identidad "X" de una primera secuencia de aminoácidos con respecto a una segunda secuencia de aminoácidos se calcula como 100 x (Y/Z), donde Y es el número de residuos de aminoácidos calificados como idénticos coinciden en el alineamiento de la primera y la segunda secuencia (tal y como se alinean mediante inspección visual o un programa de alineamiento de secuencias concreto) y Z es el número total de residuos de la segunda secuencia. Si la segunda secuencia es más larga que la primera, el porcentaje de identidad puede determinarse solo en la región de solapamiento entre dichas secuencias primera y segunda. En este caso, se puede utilizar la misma fórmula anterior, pero utilizando como valor Z la longitud de la región en la que se solapan la primera y la segunda secuencia, teniendo dicha región una longitud sustancialmente igual a la de la primera secuencia.
En una realización particular, la identidad de la secuencia se determina a lo largo de toda la longitud del IGF-2, o a lo largo de toda la longitud de la variante, o ambos.
El término "sustitución conservadora" o "residuo de aminoácido conservado", tal y como se utiliza aquí, se refiere a la sustitución de un aminoácido presente en la secuencia nativa por un aminoácido de origen natural o no natural o por un peptidomimético que tenga propiedades estéricas similares. Cuando la cadena lateral del aminoácido nativo que se va a sustituir es polar o hidrofóbica, la sustitución conservadora debe hacerse con un aminoácido natural, un aminoácido no natural o con una fracción peptidomimética que también sea polar o hidrofóbica (además de tener las mismas propiedades estéricas que la cadena lateral del aminoácido sustituido).
Como los aminoácidos naturales se agrupan típicamente según sus propiedades, las sustituciones conservadoras por aminoácidos naturales pueden determinarse fácilmente teniendo en cuenta el hecho de que, de acuerdo con la invención, la sustitución de aminoácidos cargados por aminoácidos no cargados estéricamente similares se consideran sustituciones conservadoras.
Para producir sustituciones conservadoras por aminoácidos no naturales también es posible utilizar análogos de aminoácidos (aminoácidos sintéticos) bien conocidos en la técnica.
Cuando se trata de sustituciones conservadoras, el aminoácido sustituyente debe tener el mismo o un grupo funcional similar en la cadena lateral que el aminoácido original.
La frase "sustituciones no conservadoras" o "residuo de aminoácido no conservado", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a la sustitución del aminoácido tal y como está presente en la secuencia original por otro aminoácido de origen natural o no natural, con propiedades electroquímicas y/o estéricas diferentes. Así, la cadena lateral del aminoácido sustituto puede ser significativamente mayor (o menor) que la cadena lateral del aminoácido nativo sustituido y/o puede tener grupos funcionales con propiedades electrónicas significativamente diferentes a las del aminoácido sustituido. Ejemplos de sustituciones no conservadoras de este tipo incluyen la sustitución de fenilalanina o cicohexilmetilglicina por alanina, isoleucina por glicina, o -NH-CH[(- CH2)5-COOH]-CO- por ácido aspártico. Las sustituciones no conservadoras que entran en el ámbito de la presente invención son aquellas que siguen constituyendo un péptido con propiedades anti proliferativas.
Los agonistas específicos del IGF-2R de la presente invención también pueden comprender grupos no aminoácidos, como por ejemplo, grupos hidrofóbicos (varios hidrocarburos lineales, ramificados, cíclicos, policíclicos o heterocíclicos y derivados de hidrocarburos) unidos a ellos; varios grupos protectores, que se unen a los terminales del compuesto para disminuir la degradación. Los grupos funcionales protectores adecuados se describen en Green y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, capítulos 5 y 7, 1991 .
Los grupos químicos (no aminoácidos) pueden incluirse para mejorar diversas propiedades fisiológicas, como la disminución de la degradación o el aclaramiento; la disminución de la repulsión por diversas bombas celulares, la mejora de las actividades inmunogénicas, la mejora de diversos modos de administración (como la unión de diversas secuencias que permiten la penetración a través de diversas barreras, a través del intestino, etc.); el aumento de la especificidad, el aumento de la afinidad, el aumento de la estabilidad, la biodisponibilidad, la solubilidad, la disminución de la toxicidad y similares.
Las variantes de la invención pueden abarcar péptidos nativos (ya sean productos de degradación, péptidos sintetizados sintéticamente o péptidos recombinantes), análogos, derivados, sales, isómeros retro- inversos, mímicos, miméticos o peptidomiméticos (típicamente péptidos sintetizados sintéticamente), así como peptoides y semipeptoides.
Los términos "análogo", "derivado" y "mimético" incluyen moléculas que imitan la estructura química de una estructura peptídica y conservan las propiedades funcionales de dicha estructura. Los enfoques para diseñar análogos peptídicos, derivados y miméticos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase Farmer, P. S. en Dmg Design (E. J. Ariens, ed.) Academic Press, Nueva York, 1980, vol. 10, pp. 119-
143; Ball, J. B. y Alewood, P. F. (1990) J. Mol. Recognition 3:55. Morgan, B. A. y Gainor,
J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem. 24:243; y Freidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:270. Véase también Sawyer, T. K. (1995) Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide Metabolism en Taylor, M. D. y Amidon, G. L. (eds.) Peptide-Based Drug Design: Controlling Transport and Metabolism, Capítulo 17; Smith, A. B. 3rd, et al. (1995)J. Am. Chem. Soc. 117: 11113-11123; Smith, A. B. 3rd, et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116:9947-9962; y Hirschman, R., et al. (1993) J. Am. Chem. Soc. 115: 12550-12568.
Las variantes de la invención también pueden incluir derivados. Un "derivado" (por ejemplo, un péptido o un aminoácido) incluye formas en las que uno o más grupos de reacción del compuesto se han derivado con un grupo sustituyente. Entre los ejemplos de derivados se incluyen los péptidos en los que se ha derivado una cadena lateral de aminoácidos, la columna vertebral del péptido o el amino o carboxi-terminal (por ejemplo, compuestos peptídicos con enlaces amídicos metilados). Un "análogo" de un compuesto X incluye compuestos que conservan estructuras químicas necesarias para la actividad funcional, pero que también contienen ciertas estructuras químicas que difieren.
Un "mimético" de un compuesto incluye compuestos en los que las estructuras químicas del compuesto necesarias para la actividad funcional han sido sustituidas por otras estructuras químicas que imitan la conformación del compuesto. Entre los ejemplos de peptidomiméticos se encuentran los compuestos peptídicos en los que la columna vertebral del péptido está sustituida por una o más moléculas de benzodiazepina (véase, por ejemplo, James, G. L. et al. (1993) Science 260: 1937- 1942) u oligómeros que imitan la estructura secundaria del péptido mediante el uso de isóteros de enlaces amídicos y/o la modificación de la columna vertebral del péptido nativo, incluyendo la extensión de la cadena o la incorporación de heteroátomos; ejemplos de los cuales incluyen azapéptidos, oligocarbamatos, oligoureas, beta- péptidos, gamma-péptidos, oligo(fenileno-etinileno)s, sulfonopéptidos vinílicos, glicinas poli-N-sustituidas (peptoides) y similares. Los métodos para preparar compuestos peptidomiméticos son bien conocidos en la técnica y se especifican, por ejemplo, en Quantitative Drug Design, C.A. Ramsden Gd., Capítulo 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992).
En otra realización, el agonista específico del receptor IGF-2 para su uso según la invención está comprendido en una composición farmacéutica con un portador farmacéuticamente aceptable.
El término "composición farmacéutica", tal como se utiliza aquí, se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los agentes según la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que pueden utilizarse en los usos médicos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, como inyectables, como soluciones líquidas, suspensiones y emulsiones.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal y como se utiliza aquí en relación con el agonista específico del IGF-2R para los usos médicos de la invención, se refiere a la cantidad suficiente del agonista específico del IGF-2R para proporcionar el efecto deseado, es decir, para lograr una prevención, curación, retraso, reducción de la gravedad o mejora apreciables de uno o más síntomas derivados de una enfermedad, y generalmente estará determinado, entre otras causas, por las características del propio agente y el efecto terapéutico que se desea conseguir. También dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad de la enfermedad que padezca dicho sujeto, de la forma farmacéutica elegida, etc. Por esta razón, las dosis mencionadas en esta invención deben considerarse sólo como guías para el experto en la materia, que deberá ajustar las dosis en función de las variables mencionadas. En una realización, la cantidad efectiva produce la mejora de uno o más síntomas de la enfermedad que se está tratando.
Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los rangos óptimos para las cantidades efectivas del compuesto de la invención pertenece a la experiencia común de los expertos en la materia. En general, la dosis necesaria para proporcionar una cantidad eficaz de dicho compuesto, que puede ser ajustada por un experto en la materia, variará en función de la edad, la salud, el estado físico, el sexo, la dieta, el peso, el grado de alteración del receptor, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza y el alcance del deterioro o la enfermedad, la condición médica del paciente, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas como la actividad, la eficacia, el perfil farmacocinético y toxicológico del compuesto particular utilizado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos, y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.
Los expertos en la materia están familiarizados con los principios y procedimientos discutidos en fuentes ampliamente conocidas y disponibles como Remington's Pharmaceutical Science (17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985) y Goodman and Gilman's Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "portador farmacéuticamente aceptable", se refieren a cualquier compuesto o combinación de compuestos que es esencialmente no tóxico para el sujeto en la dosis y concentración empleada, y es compatible con los otros componentes de una composición farmacéutica. Por lo tanto, un excipiente es una sustancia inactiva formulada junto al ingrediente activo de una composición farmacéutica, con el propósito de dar tamaño y forma a las composiciones que contienen dichos ingredientes activos. El dar forma y tamaño, permite una dispensación conveniente y precisa de una sustancia farmacéutica cuando se produce una forma de dosificación. Los excipientes también pueden servir para varios propósitos de mejora terapéutica, como facilitar la absorción o solubilidad del compuesto (fármaco), u otras consideraciones farmacocinéticas. Los excipientes también pueden ser útiles en el proceso de fabricación, para ayudar a la manipulación del principio activo en cuestión, por ejemplo, facilitando la fluidez del polvo o las propiedades antiadherentes, además de ayudar a la estabilidad in vitro, como la prevención de la desnaturalización durante la vida útil prevista. La selección de los excipientes adecuados depende de la vía de administración y de la forma farmacéutica, así como del principio activo y de otros factores. Un excipiente puede ser un relleno sólido, semisólido o líquido no tóxico, un diluyente, un material de encapsulación o un auxiliar de formulación de cualquier tipo convencional. Entre los ejemplos ilustrativos, no limitativos, de excipientes o portadores se encuentran el agua, las soluciones salinas, el alcohol, la dextrosa, los aceites vegetales, los polietilenglicoles, la gelatina, la lactosa, la amilosa, el estearato de magnesio, el talco, los tensioactivos, el ácido silícico, la parafina viscosa, el aceite de perfume, los monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, los ásteres de ácidos grasos petroetrales, la hidroximetilcelulosa, la polivinilpirrolidona y otros similares.
En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R para uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF- 2R para uso en la presente invención es para administración parenteral. Así, dicho agonista específico del IGF-2R para uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R adecuado para inyección parenteral, incluyen soluciones acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o pueden comprender polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de excipientes o portadores acuosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos adecuados se incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), las mezclas adecuadas de los mismos, los triglicéridos, incluidos los aceites vegetales como el aceite de oliva, o los ásteres orgánicos inyectables como el oleato de etilo. En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R para uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R es para uso en la presente invención para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Típicamente, las composiciones farmacéuticas para la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Si es necesario, el agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R para su uso en la presente invención también incluye un anestésico local para mejorar cualquier dolor en el lugar de la inyección. Por lo general, los ingredientes se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como polvo seco liofilizado o concentrado sin agua en un recipiente hermético como una ampolla o una bolsita que indica la cantidad de ingrediente activo. Cuando la composición farmacéutica se administre por infusión, puede dispensarse con un frasco de infusión que contenga agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición farmacéutica se administre por inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes puedan mezclarse antes de la administración.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas convencionales, cápsulas de liberación sostenida, comprimidos convencionales, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, píldoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. En las formas farmacéuticas sólidas, el principio activo (el agonista específico de la IGF-2R) se mezcla con al menos un excipiente o portador adecuado, como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) cargas o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol o ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa o acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegradores, como, por ejemplo, el agar-agar, el carbonato de calcio, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos complejos o el carbonato de sodio; (e) agentes retardadores de la disolución, como, por ejemplo, la parafina; (f) aceleradores de la absorción, como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetílico o monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como, por ejemplo, caolín o bentonita; y/o (i) lubricantes, como, por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas y los comprimidos, las formas farmacéuticas también pueden incluir agentes amortiguadores.
Las formulaciones sólidas de tipo similar también pueden utilizarse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas o duras utilizando excipientes como la lactosa o el azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas farmacéuticas sólidas, como los comprimidos, las cápsulas y los gránulos recubiertos, pueden prepararse con recubrimientos o envolturas, como los recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacificantes, y pueden formularse de manera que liberen el ingrediente o ingredientes activos de forma retardada. Ejemplos de formulaciones de incrustación que pueden utilizarse son las sustancias poliméricas y las ceras. Los ingredientes activos también pueden estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o más de los excipientes mencionados.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen excipientes o portadores adecuados utilizados en la técnica. Además del principio activo (es decir, el agonista específico del IGF-2 o una variante funcionalmente equivalente) la forma farmacéutica líquida puede contener uno o más excipientes o portadores comúnmente utilizados en la técnica, como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en particular aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo, Miglyol®, glicerol, alcohol tetra h id rofu rf u r íl i co , polietilenglicoles, ásteres de ácidos grasos de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la formulación puede incluir también adyuvantes, como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del ingrediente o ingredientes activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol polioxilado o ásteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar o tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
El agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R para su uso en la presente invención puede administrarse también en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Así, en una realización específica, un compuesto para uso según la invención se administra como un parche transdérmico, por ejemplo, en forma de parche transdérmico de liberación sostenida. Los parches transdérmicos adecuados se describen con más detalle, por ejemplo, en los documentos US5262165, US5948433, US6010715 y US6071531 .
Se conocen varios sistemas de administración de fármacos que pueden utilizarse para administrar el agonista del específico IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R para su uso en la presente invención, incluyendo, por ejemplo, la encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, micropartículas, microcápsulas o mediante otros sistemas nanotecnológicos como, por ejemplo, la terapéutica polimérica y similares. La dosis requerida puede administrarse como una sola unidad o en una forma de liberación sostenida.
Las formas de liberación sostenida y los materiales y métodos apropiados para su preparación se describen en el estado de la técnica.
En una realización particular, el agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista del IGF-2R para su uso en la presente invención se administra por vía oral.
La forma administrable por vía oral del agonista específico del IGF-2R específico para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención puede estar en una forma de liberación sostenida que además puede comprender un recubrimiento o matriz. El recubrimiento o matriz de liberación sostenida incluye, sin limitación, polímeros naturales, semisintéticos o sintéticos insolubles en agua, modificados, ceras, grasas, alcoholes grasos, ácidos grasos, plastificantes naturales semisintéticos o sintéticos, o una combinación de dos o más de ellos. Los recubrimientos entéricos pueden aplicarse mediante procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El agonista específico del IGF-2R o las composiciones farmacéuticas que lo comprenden pueden estar en cualquier forma galénica que sea adecuada para su administración al cuerpo animal, incluido el cuerpo humano, especialmente en cualquier forma que sea convencional para la administración oral, por ejemplo en forma sólida como (aditivos/suplementos para) alimentos o piensos, premezclas para alimentos o piensos, alimentos o piensos fortificados, comprimidos, píldoras, gránulos, grageas, cápsulas y formulaciones efervescentes como polvos y comprimidos, o en forma líquida como soluciones, emulsiones o suspensiones como, por ejemplo, bebidas, pastas y suspensiones oleosas. Las pastas pueden rellenarse en cápsulas de cubierta dura o blanda. Ejemplos de otras formas de aplicación son las formas de administración transdérmica, parenteral o inyectable. Las composiciones dietéticas y farmacéuticas pueden presentarse en forma de formulaciones de liberación controlada (retardada).
Algunos ejemplos de alimentos son los productos lácteos, como los yogures.
Las bebidas abarcan tanto las no alcohólicas como las alcohólicas, así como los preparados líquidos que se añaden al agua potable y los alimentos líquidos. Las bebidas no alcohólicas son, por ejemplo, los refrescos, las bebidas deportivas, los zumos de frutas, la limonada, las bebidas casi acuáticas (es decir, las bebidas a base de agua con un bajo contenido en calorías), los tés y las bebidas a base de leche. Los alimentos líquidos son, por ejemplo, sopas y productos lácteos (por ejemplo, bebidas de muesli).
En una realización preferida, el agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención se administra a través de alimentos enriquecidos. Los alimentos enriquecidos son productos a los que se añaden vitaminas, minerales u otras sustancias con un efecto nutricional o fisiológico.
El producto alimentario enriquecido de la presente invención es apropiado para el consumo humano o animal, y también puede ser un alimento para fines especiales, como alimentos para bebés, alimentos médicos, alimentos para deportistas, alimentos para el rendimiento o barras nutricionales. En las realizaciones de la presente invención, el producto alimentario enriquecido incluye, pero no se limita a, confecciones de tipo gelatina, conservas de frutas y verduras, productos lácteos como leches, fórmulas infantiles, yogures, quesos, mantequilla, margarina, batidos o helados, subproductos como leches de soja, yogures de soja o quesos de soja, leches vegetales como la de almendras o la de arroz, bebidas, jarabes, postres como flanes, natillas u otros alimentos pastosos o cremosos, y formulaciones de confitería, como chicles, chocolates, caramelos masticables, caramelos duros, caramelos hervidos, caramelo, dulce de leche, jaleas, gominolas, caramelos de gelatina o productos de panificación duros y blandos. El agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF- 2R para su uso en la presente invención pueden añadirse directamente al producto alimentario enriquecido, o pueden suministrarse en sobres separados. El agonista específico del IGF-2R para su uso según la invención o la composición farmacéutica que contiene el agonista específico del IGF-2R para su uso en la presente invención puede añadirse directamente a una formulación de tipo gelatina en postres listos para comer o productos infantiles.
El producto alimentario enriquecido de la invención contiene del 0,001% al 10% en peso del agonista específico del IGF-2R, preferentemente del 0,01 al 1 %.
En una realización preferida, el alimento enriquecido se selecciona del grupo que consiste en leche natural, leche artificial y calostro.
Composiciones
En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-2 (IGF- 2) y un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
Los términos "agonista específico del IGF-2R", "enfermedad de Parkinson" y "asociado al parkinsonismo" se han definido en el contexto del primer aspecto de la invención y se aplican igualmente al presente aspecto de la invención.
La cantidad del agonista específico del IGF-2R presente en la composición de la invención puede variar dentro de un amplio rango, sin embargo, en una realización particular, el porcentaje en peso del agonista específico del IGF-2R con respecto a la composición total de la invención es de al menos 0,10% 0,50%, 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15% 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o, al menos, 95%.
La proporción en peso del agonista específico del IGF-2R y del al menos el segundo componente de la composición en la composición de la invención puede variar dentro de un amplio rango, sin embargo, en general, la proporción se elige, teniendo en cuenta factores como la condición que se está tratando, la edad, el sexo, el peso, etc., del sujeto que recibe la composición inventiva. Preferentemente, dicha proporción en peso del agonista específico del IGF-2R y del segundo componente de la invención es una que resulta en un efecto beneficioso, en particular, un aumento del efecto terapéutico de la composición de la invención en relación con cada uno de sus componentes, de manera que puede alcanzar el mismo resultado con dosis más bajas de cada uno de los componentes, reduciendo así los efectos secundarios en el sujeto que recibe la composición de la invención. En una realización, el compuesto de la composición de la invención adecuado para el tratamiento de una enfermedad asociada a la formación de depósitos amiloides se selecciona del grupo que consiste en:
(i) un precursor de la dopamina y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (DDCI),
(ii) un agonista de la dopamina, (iii) un inhibidor de la MAO-B,
(iv) un inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT),
(v) un anticolinérgico, y
(vi) un antagonista nicotínico y/o un antagonista NMDA no competitivo.
Los precursores de la dopamina incluyen, sin limitación, la levodopa y sus profármacos, como la melevodopa, el éster metílico de la levodopa, que se divulga en el documento EP 252,290 B.
El término "inhibidor de la DOPA descarboxilasa" se refiere a un fármaco que inhibe el metabolismo periférico de la levodopa a dopamina por la L-aminoácido descarboxilasa aromática, como la carbidopa y la benserazida, "Agonista de la dopamina", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto que es capaz de unirse a uno o más subgrupos de receptores de dopamina, lo que produce un efecto terapéutico beneficioso en un individuo tratado con el agonista. Los agonistas de la dopamina descritos en el presente documento suelen ser agonistas de al menos el subgrupo D2 de los receptores de la dopamina, y también pueden ser agonistas de los receptores D1 y/o D3. Los agonistas de la dopamina incluyen, sin limitación, la apomorfina, la lisurida, la pergolida, la bromocriptina, el pramipexol, el ropinerole o la rotigotina, o una combinación de dos o más de estos agonistas de la dopamina.
Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) son una clase de fármacos que inhiben la actividad de una o ambas enzimas de la monoamino oxidasa: la monoamino oxidasa A (MAO-A) y la monoamino oxidasa B (MAO-B). Son conocidos como antidepresivos de gran eficacia, así como agentes terapéuticos efectivos para el trastorno de pánico y la fobia social. Entre los ejemplos no limitantes de IMAO se incluyen, sin limitación, los inhibidores no selectivos de la MAO-A/MAO-B, como la hidracina (antidepresivo), la isocarboxazida (Marplan), la hidracarbazina, la fenelzina (Nardil), las no hidracinas, la tranilcipromina (Parnate, Jatrosom), los inhibidores selectivos de la MAO-A, el bifemelano (Alnert, Celeport) (disponible en Japón), Moclobemida (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol) (disponible en Rusia), Toloxatona (Humoryl) (disponible en Francia) e inhibidores selectivos de la MAO-B como Rasagilina (Azilect), Selegilina (Deprenyl, Eldepryl, Emsam, Zelapar), Safinamida (Xadago) o los IMAOs reversibles Linezolid y Azul de Metileno.
Un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) es un fármaco que inhibe la enzima catecol-O-metiltransferasa. Esta enzima metila catecolaminas como la dopamina, la norepinefrina y la epinefrina. También metila la levodopa. Ejemplos no limitantes de inhibidores COMT incluyen, sin limitación, entacapona (Comtan, Comtess, Stalevo), nebicapona, nitecapona, opicapona (Ongentys) y tolcapona (Tasmar).
Los anticolinérgicos (agente anticolinérgico) son un grupo de sustancias que bloquean la acción del neurotransmisor llamado acetilcolina (ACh) en las sinapsis del sistema nervioso central y periférico. A grandes rasgos, los anticolinérgicos se dividen en dos categorías de acuerdo con sus objetivos específicos en el sistema nervioso central y periférico y en la unión neuromuscular: agentes antimuscarínicos y agentes antinicotínicos (bloqueadores ganglionares, bloqueadores neuromusculares).
El término "anticolinérgico" se utiliza normalmente para referirse a los antimuscarínicos que inhiben de forma competitiva la unión de la ACh a los receptores muscarínicos de acetilcolina; dichos agentes no antagonizan la unión a los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular, aunque el término se utiliza a veces para referirse a agentes que sí lo hacen. Algunos ejemplos de agentes antimuscarínicos son Antipsicóticos (clozapina, quetiapina), Atropina, Benztropina, Biperiden, Clorfeniramina, Paroxetina, Diciclomina (dicicloverina), Dimenhidrinato, Difenhidramina, Doxepina, Doxilamina, Glicopirrolato, Glicopirronio, Hiosciamina, Ipratropio, Orfenadrina, Oxitropio, Oxibutinina, Prometazina, Bromuro de propantelina, Escopolamina, Solifenacina, Tolterodina, Tiotropio, Antidepresivos tricíclicos, Trihexifenidilo, Tropicamida y Umeclidinio. Los ejemplos de agentes antinicotínicos incluyen, sin limitación, Bupropión, Dextrometorfano, Doxacurio, Hexametonio, Mecamilamina y Tubocurarina. Los antagonistas nicotínicos son un tipo de fármaco anticolinérgico que inhibe la acción de la acetilcolina (ACh) en los receptores nicotínicos de acetilcolina. Los ejemplos de antagonistas nicotínicos incluyen, sin limitación, Hexamethonium, Mecamylamine, Trimethaphan, Atracurium, Doxacurium, Mivacurium, Pancuronium, Tubocurarine, Mecamylamine, Vecuronium, Succinylcholine, 18-Methoxycoronaridine, Dextromethorphan, Dextrorphan, 3-Methoxymorphinan y Botulinum Toxin.
En una realización preferida,
(i) el precursor de la dopamina es Levodopa y el inhibidor de la DOPA descarboxilasa es Carvidopa;
(ii) el agonista de la dopamina se selecciona entre pramipexol, ropinirol, rotigotina y apomorfina;
(iii) el inhibidor de la MAO se selecciona entre la selegilina, la rasagilina y la safinamida;
(iv) el inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT) se selecciona entre la Entacapona y la Tolcapona;
(v) el anticolinérgico se selecciona entre la benztropina y el trihexifenidilo;
(vi) el antagonista nicotínico y/o un antagonista NMDA no competitivo es Amantadina.
En otro aspecto, la invención se refiere a la composición según la invención para su uso en medicina.
Alternativamente, la invención se refiere al uso de una composición según la invención para la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, la invención se refiere a la composición de la invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
Alternativamente, la invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson y de los trastornos asociados al parkinsonismo, cuyo método comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una composición según la invención.
Además, la invención se refiere al uso de una composición según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
En una realización particular, el trastorno asociado al parkinsonismo se selecciona entre la enfermedad de Parkinson de inicio joven, la parálisis supranuclear, la atrofia multisistémica, la enfermedad de cuerpos de Lewy o la demencia con cuerpos de Lewy y la degeneración corticobasal.
Método de invención
En un último aspecto, la invención se refiere a un método in vitro para identificar un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo que comprende
(a) poner en contacto un compuesto candidato con una célula que expresa el receptor del IGF-2 en condiciones apropiadas para la unión del compuesto y el receptor del IGF-2 y
(b) determinar la actividad del receptor del IGF-2, en el que si la actividad del receptor del IGF-2 después de entrar en contacto con el compuesto candidato es superior a un valor de referencia, el compuesto candidato es adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
Los términos "enfermedad de Parkinson", "asociado al parkinsonismo" e "IGF-2R" ya se han descrito y se aplican igualmente al presente aspecto de la invención.
El término "in vitro", tal como se utiliza aquí, se refiere a que el método no se lleva a cabo en el cuerpo de un sujeto humano o animal, sino en células o fluidos aislados de dicho sujeto o en un tubo de ensayo. El término "contacto", tal y como se utiliza aquí, se refiere al proceso por el que el compuesto candidato entra en contacto con la célula o población celular que expresa el receptor del IGF-2 e incluye cualquier método posible que permita que el compuesto candidato interactúe con la población celular que expresa el IGF-2R. Así, al entrar en contacto el compuesto candidato con la célula o población celular que expresa el IGF-2R, el compuesto candidato se une al IGF-2R dando lugar a su activación. Los medios de contacto del compuesto candidato con la célula o población celular que expresa el IGF-2R varían en función del entorno de la célula. Por ejemplo, el compuesto candidato puede administrarse a una célula en cultivo añadiendo el compuesto candidato al medio de cultivo celular. En una realización particular, el compuesto candidato se administra a un cultivo celular o a un tejido extraído.
En una realización particular, el compuesto candidato se introduce en una muestra que tiene al menos una célula, o población de células, en un tubo de ensayo, matraz, cultivo de tejidos, placa o similar y se incuba a una temperatura y tiempo suficientes para permitir la interacción del compuesto candidato con el receptor IGF-2R.
El término "determinar" incluye la evaluación y medición de la activación del IGF-2R, por ejemplo, mediante la evaluación de cualquiera de los parámetros probados en los ejemplos de la presente solicitud, como la reducción de la muerte celular, la peroxidación de lípidos, la oxidación de proteínas, la producción de radical superóxido o los niveles de la enzima mitocondrial inducible SOD, el daño mitocondrial, así como el restablecimiento de la actividad de la enzima diaforasa, la actividad de la glutatión S-transferasa o la expresión de la enzima TH.
La expresión "la actividad del receptor del IGF-2 después de ser contactado con IGF- 2 es superior a un valor de referencia" se refiere preferentemente, aunque no necesariamente, a una actividad del IGF-2R que es al menos un 10%, más preferentemente al menos un 50%, aún más preferentemente al menos un 100%, y aún más preferentemente al menos un 150% superior en la actividad del IGF-2R en el control. El aumento de la actividad, por ejemplo, puede ser el resultado de un aumento de la actividad basal del IGF-2R, de una estimulación prolongada, de una degradación retardada o de una sobreexpresión, por ejemplo, debida a una mayor unión del ligando, a una unión promiscua o inapropiada del ligando, a una activación constitutiva del receptor, a un reciclaje deteriorado que da lugar a un aumento de la señalización o a una degradación retardada.
En una realización particular, la actividad del receptor del IGF-2 que tiene que determinarse en el método de la invención es una de las actividades que se desencadena por la unión del IGF-2 al receptor del IGF-2. Ya se ha mencionado una lista de estas actividades al describir los agonistas específicos del receptor del IGF-2. Ejemplos ilustrativos no limitativos de ensayos para determinar la actividad del IGF-2R son los ensayos capaces de determinar si un compuesto que se une al IGF-2R imita el efecto de la unión del IGF-2 al IGF-2R mencionado anteriormente.
El término "control" o "valor de referencia", tal como se utiliza aquí, se refiere a un criterio predeterminado utilizado como referencia para evaluar los valores o datos obtenidos de las muestras de ensayo. El valor de referencia o nivel de referencia puede ser un valor absoluto; un valor relativo; un valor que tiene un límite superior o inferior; un rango de valores; un valor promedio; un valor mediano; un valor medio; o un valor en comparación con un control particular o un valor de referencia. Un valor de referencia puede basarse en un valor de muestra individual, como por ejemplo, un valor obtenido de una muestra del sujeto que se está analizando, pero en un momento anterior. El valor de referencia puede basarse en un gran número de muestras, o en un conjunto de muestras que incluyan o excluyan la muestra que se va a analizar. En una realización, el valor de referencia corresponde a la actividad del receptor del IGF- 2 antes de entrar en contacto con la célula o población celular con el compuesto candidato. En otra realización, el valor de referencia corresponde a la actividad del receptor del IGF-2 en una célula o población celular que no ha sido puesta en contacto con el compuesto candidato.
La invención se describirá mediante los siguientes ejemplos, que deben considerarse meramente ilustrativos y no limitativos del alcance de la invención.
Ejemplos
A continuación, se describen dos estudios sobre el efecto del tratamiento con el IGF- 2. El primero de ellos es sobre neuronas dopaminérgicas en cultivo (células SN4741 ) y el segundo sobre un modelo de Parkinson en ratones macho (C57BL/6J).
1.- Caracterización del modelo celular:
Se diseñó un experimento para estudiar los efectos antioxidantes y neuroprotectores del IGF-2 a través de su receptor específico.
Para desarrollar este experimento se utilizó la línea celular SN4741 de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (proporcionada por el Prof. Ernest Arena, Instituto Karolinska, Estocolmo). Estas células expresan receptores para el IGF-2, tal y como demuestra la inmunocitoquímica del receptor mostrada en la figura 2. Para inhibir los otros receptores por los que el IGF-2 tiene menos afinidad, se utilizó el BS- 536924 (TOCRIS), que inhibe el efecto tirosina quinasa de los receptores IGF-lr y Rlns. Dado que no existen antagonistas específicos para inhibir los efectos del IGF-2 mediados por su propio receptor, se utilizó un anticuerpo contra él (AF-292 R&D System). Se estudiaron los efectos protectores del IGF-2 a tiempo final (8 h), y los mecanismos implicados con la homeostasis de la REDOX, así como la función neuronal a tiempo corto (2,5 h) siguiendo el esquema mostrado en la figura 3. En algunos experimentos, relacionados con mecanismos esenciales para la neuroprotección, se incluyó el agonista completo Leu[27]IGF-2 (Gropep) para demostrar la eficacia neuroprotectora de los agonistas del IGF-2r.
2.- Caracterización del modelo animal:
Se utilizaron ratones macho de la cepa C57BL/6J (10 semanas de edad, 30 g aproximadamente) distribuidos en los 4 grupos siguientes siguiendo el esquema mostrado en la figura 4:
- Control (n=8): administración intraperitoneal (ip) de vehículo (PBS) durante 45 días.
- Control+IGF-2 (n=8): administración subcutánea (se) del IGF-2, 1 ,5pg/1 OOg de peso/día dividido en dos dosis durante 44 días.
- MPTP (n=8): administración ip de probenecid 25mg/100g (ip) más administración se de MPTP 2,4mg/100g, dos veces por semana durante 35 días.
- MPTP+IGF-2 (n=11): administración se del IGF-2, 1 ,5pg/1 OOg de peso/día dividido en dos dosis más administración se de MPTP 2,4mg/100g dos veces por semana durante 44 días.
El día 44, se les hizo la prueba motora y el día 45 se les anestesió y perfundió.
3.- Parámetros a estudiar en el modelo celular
La figura 5 muestra las vías de la homeostasis REDOX con los parámetros evaluados en negrita. Para evaluar la eficacia del tratamiento en relación con la supervivencia celular, se cuantificó la LDH y se analizó el porcentaje de muerte celular tras la coincubación con MPP+ en presencia y ausencia del IGF-2; también se evaluó el daño oxidativo mediante la cuantificación de hidroperóxidos lipidíeos y proteínas oxidadas (Martín-Montanez et al., 2014), así como la producción de radicales superóxido mediante citometría de flujo utilizando la sonda dihidroetidina y la actividad de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (Martín-Montanez et al., Biochim Biophis Acta, 2014, 1842(7): 1041-51).
El estudio de la función mitocondrial se realizó midiendo el potencial de membrana mitocondrial por citometría de flujo con la sonda JC1 y la actividad de la enzima citocromo c oxidasa de la cadena de transporte de electrones por métodos espectrofotométricos utilizando el autoanalizador COBAS MIRA (Martín-Montanez et al., Redox Biol., 2017, 13: 69-81). El análisis de la morfología mitocondrial se realizó mediante microscopía electrónica.
También se cuantificaron las actividades de las enzimas antioxidantes GST y diaforasa inducidas por Nrf2 mediante métodos espectrofotométricos utilizando el autoanalizador COBAS MIRA (Martín-Montañez et al., Free Rardic Biol Med., 2019, 137: 116-30).
Finalmente, la función neuronal se evaluó mediante el análisis por inmunohistoquímica y microscopía confocal de la expresión de la enzima tiroxina hidroxilasa (TH) (Andrews et al., Eur J Neurosci., 2006, 24(1 ): 32-6).
4.- Parámetros a estudiar en el modelo animal
Para evaluar el efecto neuroprotector del IGF-2 en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta, se examinó la expresión de TH en cerebros de ratón mediante inmunohistoquímica y posterior análisis estereológico (Andrews et al., 2006, supra). Para evaluar los síntomas motores, se utilizó la prueba Rotarod (De Guevara- Miranda et al., DDM Dis Model Mech., 2017, 10(3): 323-36). Se realizaron estudios para cuantificar la supervivencia mediante el análisis de las curvas de supervivencia.
5.- Resultados
Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SN4741) expresan receptores para el IGF-2, como se demuestra en la inmunocitoquímica para el receptor mostrada en la figura 2, lo que las hace útiles para estudiar los parámetros determinados en el modelo celular descrito anteriormente.
La incubación de las neuronas SN4741 con MPP+ a las dosis utilizadas indujo un daño celular que condujo a un aumento estadísticamente significativo de la muerte neuronal del 23 % en comparación con los controles (figura 6). La coincubación de MPP+ en presencia del IGF-2, redujo el porcentaje de muerte neuronal al mismo nivel que las neuronas de control. Los mismos resultados se obtuvieron cuando se repitieron estos experimentos en presencia de BMS (inhibidor del receptor del IGF-2 y de la insulina), lo que indica que el efecto protector del IGF-2 está mediado por la interacción con su receptor específico IGF-2r; este hecho se confirmó cuando se incluyó en el medio de incubación un anticuerpo contra el receptor IGF-2r, que hizo que el parámetro de muerte celular alcanzara valores muy similares a los obtenidos en el grupo de neuronas incubadas con el MPP+ neurotóxico (figura 6). En cuanto al efecto antioxidante y neuroprotector del IGF-2 mediado por su interacción con el receptor específico del IGF-2r, se obtuvieron los resultados que se describen a continuación:
Tras la incubación de las neuronas con MPP+ se produjo un aumento de la peroxidación lipídica y de la oxidación proteica en comparación con los controles (figura 7). En ambos parámetros, la coincubación de MPP+ en presencia del IGF-2 condujo a valores similares a los obtenidos en el grupo control. De nuevo, utilizando el anticuerpo selectivo para IGF-2r (AB), se demostró que el efecto obtenido se debe a la interacción del IGF-2 con su receptor específico (figura 7).
En cuanto a la producción de radical superóxido, se observó un aumento en las neuronas incubadas con MPP+ en comparación con los controles. Este aumento volvió a valores iguales a los controles cuando el MPP+ fue coincubado en presencia del IGF-2. El bloqueo del receptor del IGF-lr e insulina (BMS) no modificó el efecto antioxidante del IGF-2, demostrando que este comportamiento era el resultado de la interacción del IGF-2 con su receptor específico (figura 8). Como consecuencia del incremento del radical superóxido, se observó un aumento de la enzima SOD mitocondrial inducible en comparación con las células control en el grupo tratado con MPP+. Una vez más, este aumento volvió a valores iguales a los de los controles cuando el MPP+ se coincubó en presencia del IGF-2. Este efecto beneficioso del IGF- 2 fue revertido por la inclusión en el medio de coincubación del anticuerpo contra el IGF-2r (figura 9).
La función mitocondrial se estudió midiendo el potencial de la membrana mitocondrial, la actividad de la citocromo c oxidasa y los estudios morfológicos mediante microscopía electrónica. En los estudios de potencial de membrana, citocromo c oxidasa y morfología, se observó que el daño mitocondrial inducido por el MPP+ se invertía mediante la coincubación del MPP+ con el IGF-2 (figuras 10-11 ). Utilizando las mismas estrategias que en los experimentos anteriores (incubación en presencia de BMS o AB), se demostró que el efecto neuroprotector del IGF-2 estaba mediado por la interacción con su receptor específico IGF-2r.
Cuando se comprobó la actividad de las enzimas antioxidantes dependientes del factor de transcripción antioxidante Nrf2, se encontró una disminución del 70% en la actividad de la diaforasa en las neuronas expuestas al tóxico MPP+. Esta disminución se revirtió a valores similares al control con la coincubación del tóxico en presencia del IGF-2
(figura 12). La actividad de la enzima glutatión-S-transferasa no se vio alterada por la incubación con el tóxico, sin embargo, la adición del IGF-2 al medio de incubación produjo un aumento de la actividad de la enzima del 74% respecto al control. Este efecto fue mediado, por el receptor específico del IGF-2r (figura 12).
En los experimentos de neuroprotección, medida como la expresión de la enzima que limita la síntesis del neurotransmisor dopamina (tirosina hidroxilasa (TH)), se encontró que la incubación de las neuronas con el tóxico MPP+ produjo una disminución de la expresión de la enzima del 63% con respecto al control. La coincubación del tóxico con el IGF-2 aumentó los niveles de expresión de TH por encima de los obtenidos en el grupo control (35%). De nuevo, este efecto fue mediado por el receptor específico del IGF-2r, ya que el bloqueo de los receptores del IGF-lr e insulina con BMS no modificó el aumento de la expresión de TH (figura 13).
Cuando se utilizó el agonista del IGF-2r, Leu[27]IGF-2, en los experimentos celulares, los resultados fueron muy similares a los obtenidos con el agonista natural IGF-2 (figura 14).
Estos datos sobre el efecto neuroprotector conseguido en el modelo celular se confirmaron en el modelo animal. En los ratones, la cuantificación de los experimentos inmunohistoquímicos mostró que las secciones histológicas de los animales tratados con el tóxico MPTPp expresan un 70% menos de células positivas para TH en la sustancia negra pars compacta (figura 15). De nuevo, la coadministración del tóxico junto con el IGF-2 evitó el daño celular, y se obtuvieron valores de células TH-positivas similares a los obtenidos en los animales del grupo control. En cuanto a las manifestaciones motoras, los animales tratados con el tóxico mostraron un rendimiento mucho peor en la prueba Rotarod, con una disminución del tiempo de latencia a la caída del 28% en comparación con los controles. De nuevo, la administración conjunta del tóxico con el IGF-2 recupera el tiempo de latencia a la caída hasta los niveles del grupo control. Esta mejora de los síntomas motores se relacionó con el número de células TH positivas en estos animales (r=0,544, p<0,01 ) (figura 16).
Por último, en cuanto a la mortalidad de los animales de experimentación, se observó una tasa de mortalidad del 33% en el grupo tratado con MPTPp, mientras que no hubo muertes en el grupo que fue coadministrado con el IGF-II (p<0,05) (figura 17).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
2. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la reivindicación
1 caracterizado por que el agonista se selecciona del grupo consistente en IGF-2, Leu[27]IGF-ll y M6PRBP1.
3. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la reivindicación
2 caracterizado por que el agonista es IGF-2 o una variante funcionalmente equivalente del este.
4. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la reivindicación 2 caracterizado por que el agonista es Leu[27]IGF-ll o una variante funcionalmente equivalente del este.
5. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque el uso es en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
6. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado por que el trastorno asociado al parkinsonismo se selecciona del grupo consistente en el parkinsonismo inducido por fármacos, la enfermedad de Parkinson de aparición temprana, la parálisis supranuclear, la atrofia multisistémica, la enfermedad de los cuerpos de Lewy y la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral primaria, la esclerosis múltiple, la degeneración corticobasal y el parkinsonismo vascular.
7. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por que el agonista se administra oralmente.
8. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la reivindicación
7 caracterizado por que el agonista se administra a través de alimentos fortificados.
9. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según la reivindicación
8 caracterizado por que el alimento fortificado se selecciona del grupo consistente en leche natural, leche artificial y calostro.
10. El agonista específico del receptor del IGF-2 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por que el agonista está comprendido en una composición farmacéutica con un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición que comprende un agonista específico del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) y un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo, en donde el compuesto adecuado para el tratamiento de una enfermedad asociada con la formación de depósitos amiloides se selecciona del grupo consistente en:
(i) un precursor de la dopamina y un inhibidor de la DOPA descarboxilasa (DDCI)
(ii) un agonista de la dopamina,
(iii) un inhibidor de la MAO-B,
(iv) un inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT),
(v) un anticolinérgico, y
(vi) un antagonista nicotínico y/o un antagonista NMDA no competitivo.
12. La composición según la reivindicación 11 caracterizada por que:
(i) el precursor de la dopamina es Levodopa y el inhibidor de la DOPA descarboxilasa es Carvidopa;
(ii) el agonista de la dopamina se selecciona entre pramipexol, ropinirol, rotigotina y apomorfina;
(iii) el inhibidor de la MAO se selecciona entre la selegilina, la rasagilina y la safinamida;
(iv) el inhibidor de la catecol O-metiltransferasa (COMT) se selecciona entre la Entacapona y la Tolcapona;
(v) el anticolinérgico se selecciona entre la benztropina y el trihexifenidilo;
(vi) el antagonista nicotínico y/o un antagonista NMDA no competitivo es Amantadina.
13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 para uso en medicina.
14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para uso tratamiento de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
15. La composición según la reivindicación 14 caracterizado por que el trastorno asociado al parkinsonismo se selecciona del grupo consistente en la enfermedad de Parkinson de aparición temprana, la parálisis supranuclear, la atrofia multisistémica, la enfermedad de los cuerpos de Lewy o la demencia con cuerpos de Lewy, y la degeneración corticobasal.
16. Un método in vitro para identificar un compuesto adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo que comprende
(a) poner en contacto un compuesto candidato con una célula que expresa el receptor del IGF-2 en condiciones apropiadas para la unión del compuesto y el receptor del IGF-2 y
(b) determinar la actividad del receptor del IGF-2; caracterizado por que si la actividad del receptor del IGF-2 después de entrar en contacto con el compuesto candidato es superior a un valor de referencia, el compuesto candidato es adecuado para el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Parkinson y los trastornos asociados al parkinsonismo.
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