WO2022202477A1 - アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to pharmaceutical compositions for preventing or treating side effects of anthracycline anticancer agents.
- Anthracycline anticancer agents including doxorubicin, are used to treat many cancers, including leukemia, lymphoma, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, and lung cancer. Side effects of anthracycline anticancer drugs are likely to appear dose-dependently, and if the dose exceeds a certain level, an irreversible myocardial contractile disorder called anthracycline (doxorubicin) cardiomyopathy occurs, and the life prognosis after onset is extremely poor. It is bad. Therefore, the cumulative dose of anthracycline anticancer drugs is strictly limited (500 mg/m 2 or less for doxorubicin) in clinical practice guidelines.
- Dexrazoxane is known as a therapeutic drug for extravasation in intravenous administration of anthracycline anticancer drugs (Non-Patent Document 1).
- dexrazoxane is known as a therapeutic agent for the side effects of anthracycline anticancer agents, but in Japan, its applicable scenes are limited to extravasation of the drug.
- Dexrazoxane is approved as a prophylactic agent for doxorubicin cardiomyopathy in the United States and other overseas countries, but there is concern that dexrazoxane may weaken the antitumor effect of doxorubicin.
- dexrazoxane itself has side effects such as myelosuppression, nausea, fever/pain at the injection site, and vomiting. Currently, the use of dexrazoxane itself is severely restricted.
- an anthracycline anticancer agent in combination with 5-aminolevulinic acids (ALAs)
- ALAs 5-aminolevulinic acids
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for reducing toxicity of anthracycline anticancer agents, which contains 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof as active ingredients.
- the pharmaceutical composition further contains an iron compound.
- An embodiment of the present invention is characterized in that the toxicity is a decrease in cardiac function or an increase in lipid peroxide.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the pharmaceutical composition is administered orally or intravenously.
- the 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof are prepared to be administered to the subject at a dose of 0.5 mg/kg to 20 mg/kg.
- the pharmaceutical composition is characterized by containing 5 mg to 1500 mg of 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the pharmaceutical composition is administered to the subject simultaneously with administration of the anthracycline anticancer agent or 2 hours to 7 days before administration.
- An embodiment of the present invention is characterized in that the pharmaceutical composition is administered to the subject daily for a period of 1 to 15 days before administration of the anthracycline anticancer drug.
- the pharmaceutical composition is administered from at least 3 days (preferably 7 days) before administration of the anthracycline anticancer agent to at least 7 days after administration of the anthracycline anticancer agent. It is characterized in that it is administered to said subject continuously for up to 7 days (preferably 14 days).
- the administration cycle is repeated every 1 to 4 weeks.
- the 5-aminolevulinic acid is a compound represented by the following formula (I) (wherein R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group) or a pharmacologically acceptable It is characterized by being a salt or ester that is
- the iron compound is ferrous citrate, ferrous sodium citrate, ferrous sodium citrate, ferric ammonium citrate, ferric pyrophosphate, heme iron, dextran iron, lactic acid Iron, Ferrous Gluconate, Iron DTPA, Sodium Diethylenetriaminepentaacetate, Ammonium Ferrous Diethylenetriaminepentacetate, Sodium Ferrous Ethylenediaminetetraacetate, Ammonium Ferrous Ethylenediaminepentaacetate, Iron Triethylenetetraamine, Sodium Ferrous Dicarboxymethylglutamate, Dicarboxy Ammonium methylglutamate ferric ammonium, ferric lactoferrin, ferric transferrin, ferric chloride, ferrous sesquioxide, sodium ferric chlorophyllin, ferric ferritin, ferrous fumarate, ferrous pyrophosphate, saccharified iron oxide, ferric acetate, oxalic acid It is characterized by being one or more iron
- the anthracycline anticancer agent comprises doxorubicin, aclarubicin, pirarubicin, idarubicin, epirubicin, daunorubicin, amrubicin, derivatives thereof, and pharmacologically acceptable salts thereof. It is characterized by being an anticancer agent selected from the group consisting of:
- Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition for suppressing tumor growth containing an anthracycline anticancer agent as an active ingredient, wherein the pharmaceutical composition comprises 5-aminolevulinic acids or
- the present invention relates to pharmaceutical compositions characterized in that they are used together with derivatives or salts thereof.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof are administered to the subject together with an iron compound.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof are administered to reduce the toxicity of the anthracycline anticancer drug.
- An embodiment of the present invention is characterized in that the toxicity is a decrease in cardiac function or an increase in lipid peroxide.
- One embodiment of the present invention is characterized in that the 5-aminolevulinic acids, derivatives thereof, or salts thereof are orally administered.
- the therapeutically effective amount of the anthracycline anticancer agent is administered in combination with 0.5 mg/kg to 20 mg/kg of the 5-aminolevulinic acids or derivatives thereof or salts thereof. characterized by
- the 5-aminolevulinic acids or derivatives thereof or salts thereof are administered simultaneously with the administration of the anthracycline anticancer agent or 2 hours to 7 days before the administration.
- the 5-aminolevulinic acids or derivatives thereof or is administered daily.
- the 5-aminolevulinic acids or derivatives thereof or salts thereof are added for at least 3 days (preferably 7 days) before administration of the anthracycline anticancer agent. It is characterized by being continuously administered to the subject for at least 7 days (preferably 14 days) after administration of the anticancer agent.
- the administration cycle is repeated every 1 to 4 weeks.
- Another embodiment of the present invention is a method of reducing the toxicity of an anthracycline anticancer drug in a subject, comprising administering an anthracycline anticancer drug to the subject concurrently or at different times with administration of an anthracycline anticancer drug to the subject.
- a method comprising the step of administering aminolevulinic acids or derivatives thereof or salts thereof.
- Another embodiment of the present invention is a method for suppressing tumor growth in a subject, comprising administering 5-aminolevulinic acids or derivatives thereof or salts thereof and an anthracycline anticancer agent simultaneously or metachronously. It relates to a method comprising administering to said subject.
- 5-Aminolevulinic acid is a natural amino acid that is used as a precursor of heme in the body, and is also used for various purposes such as pharmaceuticals and supplements. Since 5-aminolevulinic acid is a substance whose high safety has been confirmed, it can be used for a wide range of subjects as a prophylactic or therapeutic agent for the side effects of anthracycline anticancer agents.
- FIG. 1 shows that the increase in lipid peroxides caused by doxorubicin was suppressed by administration of 5'ALA.
- FIG. 2 shows that doxorubicin-induced cell death was suppressed by administration of 5'ALA.
- Fig. 3 shows that in an in vivo experimental system, the administration of 5'ALA ameliorated the decrease in left ventricular systolic function indicated by the left ventricular ejection fraction (LVEF) due to the influence of doxorubicin. show.
- FIG. 4 shows that administration of 5'ALA suppressed the increase in lipid peroxide (acrolein, MDA) caused by doxorubicin in an in vivo experimental system.
- FIG. MDA lipid peroxide
- FIG. 5 shows that administration of 5'ALA inhibited cell death due to the effects of various anthracycline anticancer agents.
- FIG. 6 shows that the action of doxorubicin reduces ALAS1, the rate-limiting enzyme in the heme synthesis pathway, in myocardial cells and myocardial tissue.
- FIG. 7 shows that the action of doxorubicin reduces protoporphyrin IX (PpIX), an intermediate metabolite of the heme synthesis pathway, in cardiomyocytes.
- FIG. 8 shows that the action of doxorubicin causes iron overload and impaired heme synthesis in cardiomyocytes, whereas the action of 5'-ALA normalizes the conditions.
- FIG. 1 shows that administration of 5'ALA inhibited cell death due to the effects of various anthracycline anticancer agents.
- FIG. 6 shows that the action of doxorubicin reduces ALAS1, the rate-limiting enzyme in the heme synthesis pathway, in myocardial
- the present invention is based on the discovery that the combined use of anthracycline anticancer agents and 5-aminolevulinic acids (ALAs) can reduce side effects while maintaining the efficacy of anthracycline anticancer agents. That is, the present invention relates to the use of ALA as a prophylactic or therapeutic agent for the side effects of anthracycline anticancer agents, or the combination of anthracycline anticancer agents and ALAs. Alternatively, the invention relates to the use of ALAs in standard treatment regimens with anthracycline anticancer agents.
- ALAs 5-aminolevulinic acids
- the anthracycline anticancer agent and ALAs may be administered to the subject at the same time, or may be administered at different times, but prior to administration of the anthracycline anticancer agent to the subject, It is preferred that the ALAs be administered at the same time.
- ALAs are administered once, for example, ALAs are administered to the subject at the same time as administration of the anthracycline anticancer agent to the subject, or at any timing from 2 hours to 7 days before administration. good.
- the term “simultaneously” does not mean strict synchronism in minutes, but substantial synchronism in consideration of clinical practice (for example, within 2 hours before and after administration of an anthracycline anticancer agent).
- ALAs may be continuously administered to the subject from at least 3 days (preferably 7 days) before the anthracycline anticancer drug.
- ALAs may be further administered to the subject for at least 7 days (preferably 14 days) after administration of the anthracycline anticancer drug.
- the treatment cycle with the combination of the anthracycline anticancer drug and ALAs may be repeated multiple times.
- anthracycline anticancer agents refer to a group of antitumor antibiotics derived from Streptomyces microorganisms, and are also called anthracycline antibiotics.
- Representative anthracycline anticancer agents include doxorubicin, aclarubicin, pirarubicin, idarubicin, epirubicin, daunorubicin, amrubicin and the like, but the anthracycline anticancer agent in the present invention is not limited to these. All agents generally classified as anthracycline anticancer agents may be included.
- the scope of the present invention broadly includes derivatives having the same pharmacological activity as these compounds, formulations of these compounds, and the like.
- the type of cancer to which the present invention is applied is not limited, and may be any type of cancer for which the effects of anthracycline anticancer drugs have been confirmed.
- Specific non-limiting examples include malignant lymphoma, lung cancer, gastrointestinal cancer (stomach cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, colon cancer, etc.), bladder cancer, urinary Road surface cancer, osteosarcoma, breast cancer, endometrial cancer, bone/soft tissue tumor, bone tumor, multiple myeloma, pediatric solid tumor (Ewing sarcoma family tumor, rhabdomyosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nephroblastoma, etc.).
- anthracycline anticancer agents include cardiotoxicity (e.g., decreased cardiac function, increased lipid peroxide in myocardial cells or tissue, increased free iron in mitochondria in myocardial cells or tissue) and myelosuppression. etc., the present invention may be applied particularly for the prevention or treatment of cardiotoxicity.
- the route of administration of the anthracycline anticancer drug to the subject is not limited, but may be, for example, the route of administration according to the instructions in the package insert of the drug (eg, intravenous administration).
- the dosage of the anthracycline anticancer agent to the subject is also not limited, and the optimal dosage may be determined by a person skilled in the art (eg, a doctor) according to the treatment stage, symptoms, etc. of the subject.
- ALA means 5-aminolevulinic acid.
- ALA also called ⁇ -aminolevulinic acid, is one of natural amino acids.
- ALA derivatives refer to compounds that are metabolized in vivo to produce PpIX, and can be exemplified by compounds represented by the following formula (I).
- R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
- R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
- ALA corresponds to the case where R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
- the acyl group for R 1 in formula (I) includes linear or branched C 1-8 acyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, and benzylcarbonyl groups.
- Examples include an alkanoyl group and an aroyl group having 7 to 14 carbon atoms such as benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl groups.
- the alkyl group for R 2 in formula (I) includes straight-chain or A branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms can be mentioned.
- Cycloalkyl groups for R 2 in formula (I) include saturated or partially unsaturated bonds such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclododecyl and 1-cyclohexenyl groups.
- a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms may be mentioned.
- aryl group for R 2 in formula (I) examples include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl groups.
- the aryl moiety can be exemplified the same as the above aryl group, and the alkyl moiety can be exemplified the same as the alkyl group.
- benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenyl Examples include aralkyl groups having 7 to 15 carbon atoms such as butyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl and naphthylethyl groups.
- salts of ALA or derivatives thereof include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, and the like.
- Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, formate, acetate, propionate, and toluenesulfonic acid. salt, succinate, oxalate, lactate, tartrate, glycolate, methanesulfonate, butyrate, valerate, citrate, fumarate, maleate, malate, etc.
- Organic acid addition salts can be exemplified.
- metal salts include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, and metal salts such as aluminum and zinc.
- ammonium salts include alkylammonium salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts.
- organic amine salts include salts such as triethylamine salts, piperidine salts, morpholine salts, and toluidine salts.
- esters of ALAs include, but are not limited to, methyl esters, ethyl esters, propyl esters, butyl esters, pentyl esters, hexyl esters, heptyl esters, and the like.
- the route of administration to subjects is not limited, and various routes of administration can be selected.
- oral administration including sublingual administration, inhalation administration, direct administration to the target tissue or organ using a catheter, intravenous administration including infusion, transdermal administration using patches, etc., suppository, nasogastric tube, nasal administration
- Parenteral administration such as administration by forced enteral nutrition using an intestinal tube, a gastrostomy tube, or an intestinal fistula tube can be mentioned.
- Oral administration can be mentioned as the simplest method of administration.
- a person skilled in the art may determine the optimal dosage of ALAs to a subject according to the treatment stage, symptoms, etc. of the subject. Specifically, 0.1 mg to 1000 mg/day, preferably 0.2 mg to 500 mg/day, 0.3 mg to 250 mg/day, and even more preferably 0.4 mg to 100 mg/day in terms of ALA is used per kg body weight of the subject.
- the dosage may be from 0.5 mg to 20 mg/day, most preferably from 0.5 mg to 20 mg/day.
- ALAs may be applied to the subject together with iron compounds.
- iron compounds include ferrous citrate, sodium ferrous citrate (SFC), sodium ferrous citrate, ferric ammonium citrate, ferric pyrophosphate, heme iron, dextran iron, lactate Iron, Ferrous Gluconate, Iron DTPA, Sodium Diethylenetriaminepentaacetate, Ammonium Ferrous Diethylenetriaminepentacetate, Sodium Ferrous Ethylenediaminetetraacetate, Ammonium Ferrous Ethylenediaminepentaacetate, Iron Triethylenetetraamine, Sodium Ferrous Dicarboxymethylglutamate, Dicarboxy Ammonium methylglutamate ferric ammonium, ferric lactoferrin, ferric transferrin, ferric chloride, ferrous sesquioxide, sodium ferric chlorophyllin, ferric ferritin, ferrous fumarate, ferrous pyrophosphate, saccharified iron oxide, ferric acetate
- SFC sodium ferrous
- Fig. 1 shows the test results.
- the addition of 5'ALA inhibited the increase in lipid peroxides in cardiac cells due to the effects of doxorubicin.
- its inhibitory effect was comparable to that of Fer-1, which is known as a ferroptosis inhibitor.
- Hearts removed from neonatal rats were isolated by trypsin and collagenase treatment and seeded on petri dishes. After culturing for several days, the medium was changed to serum-free medium (DMEM), and 2 ⁇ M (final concentration) of doxorubicin was added to the serum-free medium after 24 hours.
- Aminolevulinic acid (5′ALA, 1 mM) or ferrostatin-1 (Fer-1, 50 ⁇ M) was added 1 hour before doxorubicin addition.
- Cell counting kit-F (Dojindo) was used 24 hours after the addition of doxorubicin, and a cell death evaluation assay was performed based on fluorescence intensity with a plate reader (Varioskan LUX Multimode Microplate Reader). The control group was normalized to 1 and presented as data.
- Fig. 2 shows the test results. As shown in the figure, the addition of 5'ALA inhibited doxorubicin-induced cardiac cell death (ferrotosis). In addition, its inhibitory effect was comparable to that of Fer-1, which is known as a ferroptosis inhibitor.
- Fig. 3 shows the test results. As shown in the figure, pretreatment with 5'ALA significantly ameliorated decreased left ventricular contractility in the doxorubicin cardiomyopathy model.
- Fig. 4 shows the test results. As shown in the figure, pre-administration of 5'ALA significantly suppressed the increase in lipid peroxide (acrolein, MDA) in cardiac cells of the doxorubicin cardiomyopathy model.
- 5'ALA significantly suppressed the increase in lipid peroxide (acrolein, MDA) in cardiac cells of the doxorubicin cardiomyopathy model.
- Cell counting kit-F (Dojindo) was used 26 hours after the addition of doxorubicin, and a cell death evaluation assay was performed by fluorescence intensity measurement with a plate reader (Varioskan LUX Multimode Microplate Reader). The control group was normalized to 1 and presented as data.
- Fig. 5 shows the test results.
- cardiac cell death (ferrotosis) was observed with increasing dose of anticancer drugs in all administration groups.
- pre-administration of 5'ALA inhibited cardiac cell death.
- 5'-ALA (1 mM) was added to rat primary isolated cardiomyocytes, and doxorubicin (2 ⁇ M) was added 1 hour later. Twenty-four hours after the addition of doxorubicin, the cells were collected with PBS, and mitochondria were isolated using a mitochondria isolation kit (P507L, 101 Bio, LLC, Mountain View, CA, USA). Protein was extracted from the isolated mitochondria with RIPA buffer, and mitochondrial heme was measured using QuantiChrom Heme Assay Kit (BioAssay Systems, Hayward, Calif., USA).
- doxorubicin (6 mg/kg/dose) three times through the tail vein on days 0, 2, and 4.
- 5'-ALA was added to the drinking water 3 days before the first dose of doxorubicin (1.875 mg/kg/day, assuming that the amount of drinking water was 4 mL/day per 25 g mouse, 5'-ALA was administered orally at 300 mg/kg/day). mL)).
- the tissue was collected and immediately cryopreserved in liquid nitrogen. Mitochondria were isolated from the collected frozen heart tissues by centrifugation using HES buffer, and proteins were extracted with RIPA buffer.
- doxorubicin (6 mg/kg/dose) three times through the tail vein on days 0, 2, and 4.
- 5'-ALA was added to the drinking water 3 days before the first dose of doxorubicin (1.875 mg/kg/day, assuming that the amount of drinking water was 4 mL/day per 25 g mouse, 5'-ALA was administered orally at 300 mg/kg/day). mL)).
- the tissue was collected and immediately cryopreserved in liquid nitrogen. Mitochondria were isolated from the collected frozen heart tissue by centrifugation using HES buffer.
- Proteins were extracted from the isolated mitochondria with RIPA buffer, and mitochondrial heme was measured using QuantiChrom Heme Assay Kit (BioAssay Systems, Hayward, CA, USA). Five minutes after adding the alkaline solution to the protein extract, the absorbance at 400 nm was measured with a plate reader (Varioskan LUX Multimode Microplate Reader), and the amount of heme was estimated from the calibration curve. The measured amount of heme was corrected by dividing it by the protein concentration of the protein extract.
- EL-4 cells which are mouse malignant lymphoma cells
- 5'-ALA (1 mM) was added, and after 1 hour doxorubicin (1 ⁇ M) was added.
- Cells were collected 24 hours after the addition of doxorubicin, dead cells were stained with Trypan Blue staining, and the number of live cells and dead cells was counted with an automatic cell counter (Countess II FL, Thermo Fisher Scientific). Cell viability was evaluated based on the ratio (%) of the number of viable cells to the total number of cells. The results are shown in FIG. 10A.
- HeLa cells which are human cervical cancer cells
- 5'-ALA (1 mM) was added, and after 1 hour, doxorubici (2 ⁇ M) was added.
- Cell counting kit-F (Dojindo) was used 24 hours after the addition of doxorubicin, and a cell death evaluation assay was performed by fluorescence intensity measurement (ex 490 nm/em 520 nm) with a plate reader (Varioskan LUX Multimode Microplate Reader). Data are presented normalized to 1 for the control group. The results are shown in FIG. 10B.
- EL-4 cells which are mouse malignant lymphoma cells
- HeLa cells which are human cervical cancer cells
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Abstract
【課題】 適用範囲が広く安全な、アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤の提供。 【解決手段】 アントラサイクリン系抗がん剤によるがんの治療において、５－アミノレブリン酸類を併用する。
Description
本発明は、アントラサイクリン系抗がん剤の副作用を予防又は治療するための医薬組成物に関する。
ドキソルビシンをはじめとするアントラサイクリン系抗がん剤は、白血病、リンパ腫、乳がん、子宮がん、卵巣がん、肺がんを含む多くのがんの治療に用いられている。アントラサイクリン系抗がん剤は用量依存的に副作用が現れやすく、一定の投与量を越えるとアントラサイクリン（ドキソルビシン）心筋症と呼ばれる不可逆性の心筋収縮障害を来し、発症後の生命予後は極めて不良である。そのためアントラサイクリン系抗がん剤の累積投与量は診療ガイドラインにて厳格に制限（ドキソルビシンでは５００ｍｇ／ｍ２以下）されている。しかしながら特に、寛解・再発を繰り返す血液腫瘍についてはこの限界投与量に至ることは稀でなく、この制限に伴い第一選択の治療レジメンを断念せざるを得ず、悪性腫瘍に対する化学療法は不十分となっている現状がある。さらに厳格な投与量制限にも関わらずアントラサイクリン系抗がん剤を投与した患者の２割弱に心臓毒性が発生し、その大半は化学療法終了から１年以内に発生するという報告もある。従って、心筋症を発症することなく、悪性腫瘍に対する十分な化学療法を行うためにはアントラサイクリン（ドキソルビシン）心筋症の予防法の確立が不可欠である。しかし、心臓毒性が発現するメカニズムは明確には解明されておらず、有効な対処方法も確立されていない。
アントラサイクリン系抗がん剤の静脈内投与における血管外漏出治療薬として、デクスラゾキサン（Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）が知られている（非特許文献１）。
Langer S.W. Dexrazoxane for the treatment of chemotherapy-related side effects. Cancer Manag. Res. 2014;6:357-363.
上記のとおり、アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の治療薬としてデクスラゾキサンが知られているが、日本においては適用可能な場面は薬剤の血管外漏出に限られている。デクスラゾキサンは米国を中心とした海外ではドキソルビシン心筋症の予防薬として認可されているが、デクスラゾキサンによるドキソルビシンの抗腫瘍効果の減弱が懸念されている。さらに、デクスラゾキサン自体にも骨髄抑制、悪心、注射部位の発熱・疼痛、嘔吐等の副作用が認められているだけでなく、二次性の悪性腫瘍を誘発する可能性も報告されており、FDAによりデクスラゾキサン自体の使用が厳格に制限されているのが現状である。アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性出現を抑制する薬剤の開発とその併用により、抗がん剤としての安全な使用が強く望まれている。そのため、より適用範囲が広く安全な、抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤の開発が求められている。
本発明者らは、驚くべきことに、アントラサイクリン系抗がん剤と５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）とを併用することにより、アントラサイクリン系抗がん剤の薬効を維持したまま、副作用を低減することができることを見出した。
すなわち本発明は、一実施形態において、５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗がん剤の毒性を低減するための医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が、さらに鉄化合物を含むことを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記毒性が、心機能低下又は過酸化脂質の上昇であることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が経口、もしくは経静脈投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与されるように調製されていることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が、５ｍｇ～１５００ｍｇの５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を含有することを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時に、又は投与の２時間～７日前に前記対象へ投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与の１日から１５日前の期間に渡って、前記対象へ毎日投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記医薬組成物が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与前の少なくとも３日間（好ましくは７日間）から、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与後少なくとも７日間（好ましくは１４日間）まで、連続して前記対象へ投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記の投与サイクルが１週間～４週間毎に繰り返されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類が、下記式（Ｉ）で示される化合物
（式中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す）又はその薬理学的に許容される塩若しくはエステルであることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ＤＴＰＡ鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム鉄アンモニウム、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、塩化第二鉄、三二酸化鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、フマル酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、含糖酸化鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、硫酸鉄、及び硫化グリシン鉄からなる群より選ばれる１種又は２種以上の鉄化合物であることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記アントラサイクリン系抗がん剤が、ドキソルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アムルビシン、これらの誘導体、およびこれらの薬理学的に許容される塩、からなる群から選択される抗がん剤であることを特徴とする。
本発明の他の実施形態は、アントラサイクリン系抗がん剤を有効成分として含有する、腫瘍の増殖を抑制するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩とともに用いられることを特徴とする、医薬組成物に関する。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が、鉄化合物とともに前記対象へ投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の毒性を低減するために投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記毒性が、心機能低下又は過酸化脂質の上昇であることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が経口投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記治療有効量のアントラサイクリン系抗がん剤が、０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩と組み合わせて投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時に、又は投与の２時間～７日前に前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与の１日から１５日前（好ましくは１日から３日前）の期間に渡って、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が毎日投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与前の少なくとも３日間（好ましくは７日間）から、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与後少なくとも７日間（好ましくは１４日間）まで、連続して前記対象に投与されることを特徴とする。
本発明の一実施形態においては、前記の投与サイクルが１週間～４週間毎に繰り返されることを特徴とする。
本発明の他の実施態様は、対象におけるアントラサイクリン系抗がん剤の毒性の低減方法であって、前記対象へのアントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時又は異時に、前記対象へ５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を投与するステップを含む、方法に関する。
本発明の他の実施態様は、対象における腫瘍の増殖を抑制するための方法であって、５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩とアントラサイクリン系抗がん剤とを、同時又は異時に前記対象に投与するステップを含む、方法に関する。
上記の本発明の一又は複数の特徴を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。
５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）は生体においてヘムの前駆体として利用される天然アミノ酸の１種であり、医薬品やサプリメント等の様々な用途にも利用されている。５－アミノレブリン酸は高い安全性が確認されている物質であるため、アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤や治療剤として幅広い対象に使用し得る。
本発明はアントラサイクリン系抗がん剤と５－アミノレブリン酸類（ＡＬＡ類）とを併用することにより、アントラサイクリン系抗がん剤の薬効を維持しつつ副作用を低減し得るという発見に基づく。すなわち、本発明はＡＬＡ類のアントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤としての用途、又は、アントラサイクリン系抗がん剤とＡＬＡ類との組み合わせに関する。あるいは、本発明は、アントラサイクリン系抗がん剤を用いた標準治療レジメンにおけるＡＬＡ類の使用に関する。
本開示において、アントラサイクリン系抗がん剤とＡＬＡ類とは、対象に同時に投与されてもよいし、異時に投与されてもよいが、対象へのアントラサイクリン系抗がん剤の投与に先立ってＡＬＡ類が投与されることが好ましい。ＡＬＡ類を１回投与する場合には、例えば、対象へのアントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時に、又は投与の２時間～７日前のいずれかのタイミングで対象へＡＬＡ類を投与してよい。なお、本開示において「同時に」という場合は、分単位での厳密な同時性ではなく、医療現場を考慮した実質的な同時性（例えば、アントラサイクリン系抗がん剤の投与の前後２時間以内にＡＬＡ類を投与する、等）を意味する。ＡＬＡ類を複数回に渡って投与する場合には、例えば、アントラサイクリン系抗がん剤の少なくとも３日前（好ましくは７日前）から継続的に対象にＡＬＡ類を投与してよい。また、アントラサイクリン系抗がん剤の投与後少なくとも７日間（好ましくは１４日間）に渡って、さらに対象にＡＬＡ類を投与してもよい。がんの治療のためにアントラサイクリン系抗がん剤が複数回投与される場合は、上記のアントラサイクリン系抗がん剤とＡＬＡ類との組み合わせによる治療サイクルを複数回繰り返し行ってよい。
一般的に、アントラサイクリン系抗がん剤はストレプトマイセス属微生物に由来する抗腫瘍性抗生物質の一群を意味し、アントラサイクリン系抗生物質とも呼ばれる。代表的なアントラサイクリン系抗がん剤としてはドキソルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アムルビシン等を挙げることができるが、本発明におけるアントラサイクリン系抗がん剤はこれらに限定されず、一般的にアントラサイクリン系抗がん剤として分類される薬剤を全て含んでよい。また、本発明の範囲には、これらの化合物と同様の薬理学的活性を有する誘導体や、これらの化合物の製剤等を広く含む。
本発明の適用対象となるがんの種類は限定されず、これまでアントラサイクリン系抗がん剤の効果が確認されているがんの種類であってよい。非限定的な具体例としては、悪性リンパ腫、肺がん、消化器がん（胃がん、胆のうがん、胆管がん、膵臓がん、肝細胞がん、大腸がん、等）、膀胱がん、尿路上皮がん、骨肉腫、乳がん、子宮体がん、骨・軟部腫瘍、骨腫瘍、多発性骨髄腫、小児固形腫瘍（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫、腎芽腫、等）を挙げることができる。
アントラサイクリン系抗がん剤の副作用は、心臓毒性（例えば、心機能の低下、心筋細胞又は心筋組織における過酸化脂質の上昇、心筋細胞又は心筋組織中のミトコンドリアにおける遊離鉄の上昇）や骨髄抑制等が知られているが、本発明は、特に心臓毒性の予防又は治療のために適用されてよい。
アントラサイクリン系抗がん剤の対象への投与経路は限定されないが、例えば、薬剤の添付文書の指示に従った投与経路（例えば、静脈内投与）としてよい。アントラサイクリン系抗がん剤の対象への投与量も限定されず、対象の治療ステージや症状等に応じて、当業者（例えば、医師）が最適な投与量を決定してよい。
本明細書において、ＡＬＡは、５－アミノレブリン酸を意味する。ＡＬＡは、δ－アミノレブリン酸ともいい、天然アミノ酸の１種である。
本発明において、ＡＬＡの誘導体は、生体内で代謝されてＰｐＩＸを生じる化合物を差し、下記式（Ｉ）で表される化合物を例示することができる。式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分岐状アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。なお、式（Ｉ）において、ＡＬＡは、Ｒ１およびＲ２が水素原子の場合に相当する。
式（Ｉ）のＲ１におけるアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ベンジルカルボニル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルカノイル基や、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル基等の炭素数７～１４のアロイル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等の直鎖又は分岐状の炭素数１～８のアルキル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１－シクロヘキセニル基等の飽和、又は一部不飽和結合が存在してもよい、炭素数３～８のシクロアルキル基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等の炭素数６～１４のアリール基を挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２におけるアラルキル基としては、アリール部分は上記アリール基と同じ例示ができ、アルキル部分は上記アルキル基と同じ例示ができ、具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル基等の炭素数７～１５のアラルキル基を挙げることができる。
ＡＬＡ類のうち、ＡＬＡ又はその誘導体の塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等を挙げることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の各無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の各有機酸付加塩を例示することができる。金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム塩等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩を例示することができる。アンモニウム塩としては、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等のアルキルアンモニウム塩等を例示することができる。有機アミン塩としては、トリエチルアミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トルイジン塩等の各塩を例示することができる。
ＡＬＡ類のエステルとしては、これに限定されるものではないが、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル等を挙げることができる。
ＡＬＡ類は安全性の高い物質であるため、対象への投与経路は限定されず、様々な投与経路を選択することができる。例えば、舌下投与を含む経口投与、吸入投与、カテーテルによる標的組織又は臓器への直接投与、点滴を含む静脈内投与、貼付剤等による経皮投与、座薬、又は、経鼻胃管、経鼻腸管、胃ろうチューブ若しくは腸ろうチューブを用いる強制的経腸栄養法による投与等の非経口投与などを挙げることができる。最も単純な投与方法としては、経口投与を挙げることができる。
ＡＬＡ類の対象への投与量は、対象の治療ステージや症状等に応じて、当業者（例えば、医師）が最適な投与量を決定してよい。具体的には、ＡＬＡ換算で対象の体重１ｋｇあたり、０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．２ｍｇ～５００ｍｇ／日、０．３ｍｇ～２５０ｍｇ／日、さらにより好ましくは０．４ｍｇ～１００ｍｇ／日、最も好ましくは０．５ｍｇ～２０ｍｇ／日の投与量であってよい。
本開示において、ＡＬＡ類は鉄化合物とともに対象に適用されてよい。鉄化合物の非限定的な例としては、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄ナトリウム（ＳＦＣ）、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ＤＴＰＡ鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム鉄アンモニウム、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、塩化第二鉄、三二酸化鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、フマル酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、含糖酸化鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、硫酸鉄、硫化グリシン鉄を挙げることができる。
本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。
ラット新生仔より摘出した心臓をトリプシンおよびコラゲナーゼ処理にて単離し、シャーレ上に播種した。数日間の培養後に無血清培地（ＤＭＥＭ）へ交換し、無血清培地２４時間後からドキソルビシン２μＭ（終濃度）を添加し、２４時間後にＲＩＰＡバッファーにて回収した。なお、アミノレブリン酸（５’ＡＬＡ，１ｍＭ）又はフェロスタチン－１（Ｆｅｒ－１，５０μＭ）は、ドキソルビシン添加の１時間前に添加した。回収したサンプルを用いて、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＴＢＡＲＳ）ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によるｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ（ＭＤＡ）の測定を行った。ＢＣＡ法にてそれぞれの蛋白濃度を測定し、ＭＤＡ濃度を蛋白濃度で補正（ｎｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）し、コントロール群の平均値を１として規格化した。
試験結果を図１に示す。図に示すとおり、５’ＡＬＡの添加により、ドキソルビシンの影響による心臓細胞における過酸化脂質の増加が抑制された。また、その抑制効果は、フェロトーシス阻害剤として知られているＦｅｒ－１の効果と同程度であった。
ラット新生仔より摘出した心臓をトリプシンおよびコラゲナーゼ処理にて単離し、シャーレ上に播種した。数日間の培養後に無血清培地（ＤＭＥＭ）へ交換し、無血清培地２４時間後からドキソルビシン２μＭ（終濃度）を添加した。なお、アミノレブリン酸（５’ＡＬＡ，１ｍＭ）又はフェロスタチン－１（Ｆｅｒ－１，５０μＭ）は、ドキソルビシン添加の１時間前に添加した。ドキソルビシン添加２４時間後にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－Ｆ（同仁堂）を用い、プレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）にて蛍光強度により、細胞死評価アッセイを行った。コントロール群を１として規格化し、データ提示とした。
試験結果を図２に示す。図に示すとおり、５’ＡＬＡの添加により、ドキソルビシンにより誘導される心臓細胞の細胞死（フェロトーシス）が抑制された。また、その抑制効果は、フェロトーシス阻害剤として知られているＦｅｒ－１と同程度であった。
８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに尾静脈より第０，２，４日目に計３回のドキソルビシン（６ｍｇ／ｋｇ／回）投与を行った。アミノレブリン酸の投与はマウス１日の飲水量を４ｍｌ／日と仮定し、３００ｍｇ／ｋｇ／日のアミノレブリン酸の投与量となるように飲水ボトルに溶解し、ドキソルビシン投与３日前より飲水投与を開始した。ドキソルビシン投与開始７日目、１４日目で心エコー（Ｖｅｖｏ １１００，ＦＵＪＩＦＩＬＭ ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ）による計測を行った。
試験結果を図３に示す。図に示すとおり、５’ＡＬＡの前投与により、ドキソルビシン心筋症モデルにおける左室収縮能の低下が有意に改善された。
１４日目に心エコー後に、マウスの安楽死後に組織の回収を行い、速やかに液体窒素にて凍結保存を行った。回収した凍結組織からＲＩＰＡバッファーを用いて蛋白抽出を行い、抽出した蛋白をｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法によりａｃｒｏｌｅｉｎ（ＪａＩＣＡ， ＭＡＲ－０２０ｎ）を用いて免疫染色を行った。得られた画像をｉｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）により定量解析を行った。なお、内在性コントロールとしてＧＡＰＤＨ （Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．， ｓｃ－３２２３３）を用いた。
同様に、回収した凍結組織からＲＩＰＡバッファーを用いて蛋白抽出を行い、抽出したサンプルを用いて、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ （ＴＢＡＲＳ） ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によるｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ （ＭＤＡ）の測定を行った。ＢＣＡ法にてそれぞれの蛋白濃度を測定し、ＭＤＡ濃度を蛋白濃度で補正（ｎｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）し、コントロール群の平均値を１として規格化した。
同様に、回収した凍結組織からＲＩＰＡバッファーを用いて蛋白抽出を行い、抽出したサンプルを用いて、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ （ＴＢＡＲＳ） ａｓｓａｙ ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によるｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ （ＭＤＡ）の測定を行った。ＢＣＡ法にてそれぞれの蛋白濃度を測定し、ＭＤＡ濃度を蛋白濃度で補正（ｎｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）し、コントロール群の平均値を１として規格化した。
試験結果を図４に示す。図に示すとおり、５’ＡＬＡの前投与により、ドキソルビシン心筋症モデルの心臓細胞における過酸化脂質（アクロレイン、MDA）の増加が有意に抑制された。
ラット新生仔より摘出した心臓をトリプシンおよびコラゲナーゼ処理にて単離し、シャーレ上に播種した。数日間の培養後に無血清培地（ＤＭＥＭ）へ交換し、無血清培地２４時間後からドキソルビシン（ＤＯＸ；１もしくは２μＭ）、ダウノルビシン（ＤＮＲ；１もしくは２μＭ）、ピラルビシン（ＴＨＰ；１もしくは２μＭ）、イダルビシン（ＩＤＲ；１もしくは２μＭ）、エピルビシン（ＥＰＩ；１もしくは２μＭ）を添加した（全て終濃度）。なお、アミノレブリン酸（５’ＡＬＡ，１ｍＭ）は、ドキソルビシン添加の２時間前に添加した。ドキソルビシン添加２６時間後にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－Ｆ（同仁堂）を用い、プレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）による蛍光強度測定により、細胞死評価アッセイを行った。コントロール群を１として規格化し、データ提示とした。
試験結果を図５に示す。図に示すとおり、いずれの投与群においても、抗がん剤の投与量の増加に伴って心臓細胞の細胞死（フェロトーシス）がみられた。しかし、いずれの投与群においても、５’ＡＬＡの前投与により心臓細胞の細胞死が抑制された。
ラット初代単離心筋細胞においてドキソルビシン（２μＭ、２４時間）添加した後、ＲＩＰＡバッファーを用いて蛋白抽出を行い、抽出した蛋白をｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法によりＡｌａｓ１（Ａｂｃａｍ， ａｂ８４９６２）を用いて免疫染色を行った。得られた画像をｉｍａｇｅ Ｊ（ＮＩＨ）により定量解析を行った。なお、内在性コントロールとしてβ－ａｃｔｉｎ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ， ｓｃ－４７７７８）を用いた。結果を図６Ａに示す。
次に、８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに尾静脈より第０，２，４日目に計３回のドキソルビシン（６ｍｇ／ｋｇ／回）投与を行った。第７日目にマウスの安楽死後に組織の回収を行い、速やかに液体窒素にて凍結保存を行った。回収した心臓の凍結組織からＲＩＰＡバッファーを用いて蛋白抽出を行い、抽出した蛋白をｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ法によりＡｌａｓ１（Ａｂｃａｍ， ａｂ８４９６２）を用いて免疫染色を行った。得られた画像をｉｍａｇｅ Ｊ （ＮＩＨ）により定量解析を行った。なお、内在性コントロールとしてＧＡＰＤＨを用いた。結果を図６Ｂに示す。
図６Ａ、図６Ｂに示すとおり、ドキソルビシンの作用により、心筋細胞及び心筋組織においてヘム合成経路の律速酵素であるＡＬＡＳ１が低下することが明らかとなった。
ラット初代単離心筋細胞においてドキソルビシン（２μＭ、２４時間）添加した後、ＰＢＳで回収した。５０％酢酸とｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ （ＤＭＦ）／２－ｐｒｏｐａｎｏｌ（ＩＰＡ）の混合液を回収サンプルに添加し、激しくボルテックスにて混和した。遠心後に上清を回収し（上清１）、ペレットに再度ＤＭＦ／ＩＰＡ混合液を加え、再度遠心を行った。遠心後の上清（上清２）を上清１と合わせてＰｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ抽出液とした。抽出液にアセトアニリルを添加し、脱蛋白を行った後、２００００ｇ×２０分間の遠心を行った。その後、上清を質量分析器（カラム：１．８μＭ，２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ，ＭＡ，ＵＳＡ、測定機器：Ｑ ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００； Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）にて心筋細胞中のＰｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ ＩＸ（ＰＰＩＸ）を測定した。結果を図７に示す。
図７に示すとおり、ドキソルビシンの作用により、心筋細胞においてヘム合成経路の中間代謝物質であるプロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）が低下することが明らかとなった。
ラット初代単離心筋細胞において５’－ＡＬＡ（１ｍＭ）を添加し、１時間後よりドキソルビシン（２μＭ）を添加した。ドキソルビシン添加２４時間後にＰＢＳで１回洗浄し、ミトコンドリア鉄を蛍光染色するＭｉｔｏ－ＦｅｒｒｏＧｒｅｅｎ（５μＭ）を添加した培地で３０分培養した。再度ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８００， Ｋｅｙｅｎｃｅ）を用いて観察した（図８Ａ）。得られた画像のシグナル強度をｉｍａｇｅ Ｊ （ＮＩＨ）により定量解析を行った。結果を図８Ｂに示す。
図８Ａ、図８Ｂに示すとおり、ドキソルビシンの作用により心筋細胞において鉄過剰状態が生じるが、５’－ＡＬＡの作用により当該鉄過剰状態が正常化されることが明らかとなった。
ラット初代単離心筋細胞において５’－ＡＬＡ（１ｍＭ）を添加し、１時間後よりドキソルビシン（２μＭ）を添加した。ドキソルビシン添加２４時間後に細胞をＰＢＳで回収し、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｐ５０７Ｌ， １０１ Ｂｉｏ， ＬＬＣ， Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いてミトコンドリアを単離した。単離したミトコンドリアからＲＩＰＡバッファーで蛋白抽出し、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ Ｈｅｍｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ （ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｈａｙｗａｒｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いてミトコンドリアヘムを測定した。蛋白抽出溶液にアルカリ溶液を加えて５分後にプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）にて４００ｎｍの吸光度を測定し、検量線よりヘム量を推定した。測定したヘム量は蛋白抽出液の蛋白濃度で除して補正した。結果を図８Ｃに示す。
図８Ｃに示すとおり、ドキソルビシンの作用により心筋細胞においてヘムの合成障害が生じるが、５’－ＡＬＡの作用により当該障害が正常化されることが明らかとなった。
８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに尾静脈より第０，２，４日目に計３回のドキソルビシン（６ｍｇ／ｋｇ／回）投与を行った。５’－ＡＬＡはドキソルビシン初回投与の３日前より飲水に添加（２５ｇマウス１匹あたり４ｍＬ／日の飲水量と推定して５’－ＡＬＡ ３００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与となるよう１．８７５ｍｇ／ｍＬで溶解）して投与した。第１４日目にマウスの安楽死後に組織の回収を行い、速やかに液体窒素にて凍結保存を行った。回収した心臓の凍結組織からＨＥＳバッファーを用いた遠心分離法でミトコンドリアを単離し、ＲＩＰＡバッファーで蛋白を抽出した。蛋白抽出液にＨＣｌを加えてｐＨ ２－３に調整し、遠心分離して得た上清をメタロアッセイキット（Ｍｅｔａｌｌｏ Ａｓｓａｙ Ｉｒｏｎ ＬＳ， Ｍｅｔａｌｌｏｇｅｎｉｃｓ， Ｃｈｉｂａ， Ｊａｐａｎ）を用いたフェロジン法により５６０ｎｍで吸光度を測定し、検量線より総鉄量を推定した。総鉄量は蛋白抽出液の蛋白濃度で除して補正した。結果を図９Aに示す。
図９Ａに示すとおり、ドキソルビシンの作用により心筋組織において鉄過剰状態が生じるが、５’－ＡＬＡの作用により当該鉄過剰状態が正常化されることが明らかとなった。
８週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに尾静脈より第０，２，４日目に計３回のドキソルビシン（６ｍｇ／ｋｇ／回）投与を行った。５’－ＡＬＡはドキソルビシン初回投与の３日前より飲水に添加（２５ｇマウス１匹あたり４ｍＬ／日の飲水量と推定して５’－ＡＬＡ ３００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与となるよう１．８７５ｍｇ／ｍＬで溶解）して投与した。第１４日目にマウスの安楽死後に組織の回収を行い、速やかに液体窒素にて凍結保存を行った。回収した心臓の凍結組織からＨＥＳバッファーを用いた遠心分離法でミトコンドリアを単離した。単離したミトコンドリアからＲＩＰＡバッファーで蛋白を抽出し、ＱｕａｎｔｉＣｈｒｏｍ Ｈｅｍｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ （ＢｉｏＡｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｈａｙｗａｒｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いてミトコンドリアヘムを測定した。蛋白抽出液にアルカリ溶液を加えて５分後にプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）にて４００ｎｍの吸光度を測定し、検量線よりヘム量を推定した。測定したヘム量は蛋白抽出液の蛋白濃度で除して補正した。
図９Ｂに示すとおり、ドキソルビシンの作用により心筋組織においてヘムの合成障害が生じるが、５’－ＡＬＡの作用により当該障害が正常化されることが明らかとなった。
マウス悪性リンパ腫細胞であるＥＬ－４細胞において、５’－ＡＬＡ（１ｍＭ）を添加し、１時間後にドキソルビシン（１μＭ）を添加した。ドキソルビシン添加２４時間後に細胞を回収し、Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ染色にて死細胞を染色し、自動セルカウンターにより生細胞と死細胞の細胞数をカウントした（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ， Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。総細胞数のうち生細胞数の割合（％）にて細胞生存評価を行った。結果を図１０Ａに示す。
ヒト子宮頸がん細胞であるＨｅＬａ細胞において、５’－ＡＬＡ（１ｍＭ）を添加し、１時間後にドキソルビシ（２μＭ）を添加した。ドキソルビシン添加２４時間後にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－Ｆ（同仁堂）を用い、プレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）による蛍光強度測定（ｅｘ ４９０ｎｍ／ｅｍ ５２０ｎｍ）により、細胞死評価アッセイを行った。コントロール群を１として規格化し、データを提示した。結果を図１０Ｂに示す。
図１０Ａ、図１０Ｂに示すとおり、癌細胞（マウス悪性リンパ腫細胞であるＥＬ－４細胞、ヒト子宮頸がん細胞であるＨｅＬａ細胞）において、ドキソルビシンの薬効である細胞死誘導効果が見られたが、その効果は５’－ＡＬＡの適用によって減弱されることはなかった。
Claims (28)
- ５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗がん剤の毒性を低減するための医薬組成物。
- さらに鉄化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記毒性は、心機能低下又は過酸化脂質の上昇である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 経口投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの投与量で前記対象に投与されるように調製された、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ５ｍｇ～１５００ｍｇの５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を含有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時に、又は投与の２時間～７日前に前記対象へ投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与の１日から１５日前の期間に渡って、前記対象へ毎日投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与前の少なくとも３日間（好ましくは７日間）から、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与後少なくとも７日間（好ましくは１４日間）まで、連続して前記対象へ投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記の投与サイクルが１週間～４週間毎に繰り返される、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類が、下記式（Ｉ）で示される化合物
- 前記鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ＤＴＰＡ鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム鉄アンモニウム、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、塩化第二鉄、三二酸化鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、フマル酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、含糖酸化鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、硫酸鉄、及び硫化グリシン鉄からなる群より選ばれる１種又は２種以上の鉄化合物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤が、ドキソルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アムルビシン、これらの誘導体、およびこれらの薬理学的に許容される塩、からなる群から選択される抗がん剤である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アントラサイクリン系抗がん剤を有効成分として含有する、腫瘍の増殖を抑制するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩とともに用いられることを特徴とする、
医薬組成物。 - 前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が、鉄化合物とともに前記対象へ投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩は、前記アントラサイクリン系抗がん剤の毒性を低減するために投与される、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
- 前記毒性は、心機能低下又は過酸化脂質の上昇である、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が経口投与される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量のアントラサイクリン系抗がん剤が、０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩と組み合わせて投与される、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時に、又は投与の２時間～７日前に前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が投与される、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与の１日から１５日前（好ましくは１日から３日前）の期間に渡って、前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が毎日投与される、請求項１４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩が、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与前の少なくとも３日間（好ましくは７日間）から、前記アントラサイクリン系抗がん剤の投与後少なくとも７日間（好ましくは１４日間）まで、連続して前記対象に投与される、請求項１４から１9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記の投与サイクルが１週間～４週間毎に繰り返される、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 前記５－アミノレブリン酸類が、下記式（１）で示される化合物
- 前記鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ＤＴＰＡ鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム鉄アンモニウム、ラクトフェリン鉄、トランスフェリン鉄、塩化第二鉄、三二酸化鉄、鉄クロロフィリンナトリウム、フェリチン鉄、フマル酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、含糖酸化鉄、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、硫酸鉄、及び硫化グリシン鉄からなる群より選ばれる１種又は２種以上の鉄化合物である、請求項１４から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アントラサイクリン系抗がん剤が、ドキソルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アムルビシン、これらの誘導体、およびこれらの薬理学的に許容される塩、からなる群から選択される抗がん剤であることを特徴とする、請求項１４から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象におけるアントラサイクリン系抗がん剤の毒性の低減方法であって、
前記対象へのアントラサイクリン系抗がん剤の投与と同時又は異時に、前記対象へ５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩を投与するステップを含む、
方法。 - 対象における腫瘍の増殖を抑制するための方法であって、
５－アミノレブリン酸類若しくはその誘導体又はそれらの塩とアントラサイクリン系抗がん剤とを、同時又は異時に前記対象に投与するステップを含む、
方法。
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Also Published As
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