CN114081885A - 右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用，本发明实验结果表明，右雷佐生可以降低铂类化疗药物在化疗中引起的毒性，包括心脏毒性、肝脏及代谢毒性、发育延缓和神经毒性。因此，临床上使用铂类化疗药物进行化疗时可将右雷佐生与铂类化疗药物联合用药，以降低相关毒性的风险。
Description
技术领域
本发明涉及右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用。
背景技术
迄今，癌症治疗的技术手段得到快速发展，全球大部分地区癌症死亡率呈下降趋势。但多种抗肿瘤药物在治疗肿瘤的同时，也会造成正常细胞的损伤，引起多种化疗的不良反应，因此肿瘤治疗的预后成为主要的关注点。目前已报道的化疗药物引起的毒性有多种，其中肿瘤心脏病是某些化疗药物或者是其他生物制剂引起的长期或短期并发症，造成临床上不可逆的的心功能障碍疾病。肿瘤心脏病已成为影响肿瘤预后的因素，是癌症幸存者的一个重要问题，并且心脏毒性导致的死亡风险已经超过癌症复发的风险，因此解决肿瘤心脏病的难题迫在眉睫。已知市面上有大量抗肿瘤药物具有心脏毒性,包括蒽环类、烷基化剂类、铂类、抗微管剂类、抗代谢类等。右雷佐生（Dexrazoxane, Dex）作为FDA唯一批准用于降低蒽环类化合物心脏毒性的药物，它是一种铁螯合剂乙二胺四乙酸 (EDTA) 的水溶性闭环类似物，可去除铁，防止自由基的形成，并诱导拓扑异构酶 IIβ 的快速降解，用于预防蒽环类药物引起的心脏损伤。但是关于右雷佐生能否对其他抗肿瘤药物的毒性起抑制作用尚属未知。
铂类抗肿瘤药物是是一种含铂的抗癌药物，主要包括三大类，其中，顺铂是主要代表之一。顺铂（Cisplatin, DDP）是最好的也是最早的金属基化疗药物之一。据报道，全球约有 20亿美元的铂类抗癌药物销售，近 50% 的患者接受顺铂治疗。顺铂是一种含铂的抗癌药物，临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。顺铂的抗肿瘤机制主要是顺铂参与活性氧的生成，影响肿瘤的抑制蛋白 p53，通过死亡受体-肿瘤坏死因子相互作用和内在半胱天冬酶诱导细胞凋亡，导致线粒体功能障碍，并且通过对内质网 (ER) 的压力影响细胞中的钙信号，从而导致肿瘤细胞凋亡。但是顺铂与DNA相互作用，并与嘌呤DNA碱基形成共价加合物，引起大量毒副作用，主要包括肾毒性、肝毒性和心脏毒性，它极大的限制了其在临床的广泛应用，临床上几乎没有针对此的有效措施。因此，开发新的治疗方法，以降低顺铂的心脏毒性对于发挥其抗癌作用，提高癌症治疗水平，具有重大临床意义。
综上所述，临床上尚未有解决铂类化疗药物引起的不良反应的成熟方法。右雷佐生对蒽环类化合物具有已知的心肌保护作用，但对顺铂的心脏毒性的防治作用依然未知。本发明在体外细胞水平及体内整体动物水平，通过合理的实验设计及客观的实验分析，首次确定右雷佐生具有明显的治疗铂类化疗药物引起的不良反应的活性，为未来临床铂类化疗药物联合用药提供新的手段及方法。
发明内容
铂类化疗药物的临床使用严重受限于其引起的不良反应，目前临床尚未有成熟的防治方法。针对这一难题，本发明提供了右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用，本发明使用右雷佐生治疗铂类化疗药物引起的不良反应，可降低铂类化疗药物引起的不良反应，为临床提供更安全有效的方法，同时为右雷佐生临床应用提供新的方法。
为实现上述目的，所采取的技术方案：右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用。
优选地，所述右雷佐生的结构如式（I），
（I）。
优选地，所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂或奥沙利铂。顺铂的结构式如式（II），卡铂的结构式如式（III），奥沙利铂的结构式如式（IV），
（II）
（III）
（IV）。
优选地，所述不良反应为心脏毒性、肝脏毒性、代谢毒性、发育延缓或神经毒性。
优选地，所述药物的剂型选自片剂、胶囊、颗粒、注射剂、吸入剂、栓剂、膏剂以及经口服、注射或体内植入型控缓释剂型、通过介入性导管给药的相应剂型。
本发明还提供了右雷佐生和铂类化疗药物的组合物或联合使用在制备不良反应少的抗肿瘤药物或者药物组合物中的应用。
本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述抗肿瘤药物组合物包括右雷佐生和铂类化疗药物。
有益效果：本发明提供了右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用，本发明实验结果表明，右雷佐生可以降低铂类化疗药物在化疗中引起的毒性，包括心脏毒性、肝脏及代谢毒性、发育延缓和神经毒性。因此，临床上使用铂类化疗药物进行化疗时可将右雷佐生与铂类化疗药物联合用药，以降低相关毒性的风险。
附图说明
图1 :右雷佐生对不同浓度顺铂对斑马鱼胚胎存活率的影响。**P＜0.01，***P＜0.001与Model组比较。
图2：72hpf胚胎各处理组胚胎整体形态（白光）和胚胎心脏结构（绿色荧光）。
图3：右雷佐生对顺铂诱导的斑马鱼胚胎整体毒性的治疗作用。A.各处理组72hpf胚胎的心率 ；B.各处理组72hpf胚胎的收缩分数；C.各处理组72hpf胚胎的心室容积；D.各处理组72hpf胚胎的心脏每博出量；###P＜0.001，与Control组比较；***P＜0.001，与Model组比较。
图4 :右雷佐生对顺铂诱导的H9C2心肌细胞细胞毒性的抑制作用。A.顺铂处理的H9C2细胞活力B.顺铂给予右雷佐生预处理的H9C2细胞活力；**P＜0.01，与Control组比较；##P＜0.01，与Model组比较。
具体实施方式
本发明在多种模型上对右雷佐生治疗铂类化疗药物引起的不良反应进行评价，包括：1）H9C2大鼠心肌细胞系；2）Tg[myl7:GFP]斑马鱼系。以证明右雷佐生对铂类化疗药物引起的不良反应的治疗作用。
本发明所使用的右雷佐生治疗铂类化疗药物引起的不良反应的证明方法，包括：1）在斑马鱼模型上，通过急性毒性、组织器官毒性以及心脏毒性三个维度进行评价。在急性毒性上，根据相对应浓度的处理后的斑马鱼胚胎存活率，计算胚胎的LC50值。其次在组织器官毒性以及心脏毒性上，分析药物处理达到实验终点时，观察斑马鱼胚胎出现的毒性，计算收缩分数、心室容积和心脏输出量；2）在哺乳动物细胞模型上，通过测定不同实验浓度下细胞活力评价药物的治疗作用。
本发明实验结果表明，右雷佐生可以治疗顺铂引起的不良反应，具体表现在：1）胚胎的存活率明显上升，降低顺铂引起的急性毒性；2）改善心脏畸形结构、肝脏及代谢毒性、发育延缓和神经毒性；3）提高心率、心脏收缩分数、心室容积和心脏输出量；4）提高H9C2细胞活力。
实施例1
右雷佐生在Tg[myl7:GFP]斑马鱼系上，提高斑马鱼胚胎的存活率，实验结果见图1。
挑选发育正常的24 hpf（hours post-fertilization）斑马鱼胚胎置于24孔板中，每孔加入20颗卵，以每孔加入1 mL配制至相对应浓度的药液到孔板中。置24孔板于温度为28.5 ℃的恒温培养箱中进行培养，在96 hpf 时使用研究型倒置显微镜对胚胎的存活状况进行统计，以胚胎心脏停止跳动为判定死亡的标准。最后根据每种药物给药72 h的存活率，计算胚胎96 hpf的LC50值，其结果如图1所示。该结果表明，胚胎存活率随着顺铂浓度的增加而降低，呈现出明显的浓度依赖性。顺铂（DDP）对胚胎的半数致死浓度（LC50）为437.655 μmol/L（401.061-475.08 μmol/L）。在顺铂联合右雷佐生(DDP+Dex)处理后，其存活率如图1所示。胚胎存活率显著提高，此时半数致死浓度（LC50）为639.448 μmol/L（590.582-725.419μmol/L），与顺铂组比较具有显著差异（P＜0.001）。
实施例2
右雷佐生在Tg[myl7:GFP]斑马鱼系上，降低顺铂的不良反应，实验结果见图2和图3。
将健康的斑马鱼胚胎置于24孔板，以每孔加入1 mL配制至相对应浓度的药液到孔板中，待胚胎在72 hpf时（给药48 h），使用质量分数为4%的甲基纤维素将斑马鱼侧躺固定在载玻片上，身体平直，两眼重叠，置于研究型正置显微镜下，对胚胎进行拍照。选用EGFP通道拍摄斑马鱼心脏部位，用录像系统记录15 s心跳次数，以获得最终每分钟心跳次数。通过录像系统获得的录像视频使用Adobe Premiere Pro CC 2018Adobe Photoshop CS6软件进行逐帧播放，选取每条斑马鱼的一个心跳周期的心脏舒张收缩末期的那一帧导出图片。将导出的图片使用Adobe Photoshop CS6的测量工具对心室进行测量，计算收缩分数、心室容积和心脏输出量。结果为胚胎在暴露于顺铂（420μM）后，卵黄囊肿大、身体脊椎弯曲、小眼畸形、心脏轻微畸形、心室和心房容积减少，心脏轻微畸形（图2 ），心率、心脏收缩分数、心室容积和心脏输出量显著降低（P＜0.001）（图3）。与对照相比，单独的右雷佐生（80μM）处理，未引起组织器官或功能的任何显着变化。顺铂（420μM）联合右雷佐生（60、80和100μM）处理组，与顺铂组有显著性差异（P＜0.001），产生的组织器官毒性均有显著性改善（P＜0.001）（图2和图3）。
实施例3
右雷佐生在H9C2细胞系上，治疗（降低）顺铂引起的细胞毒性，实验结果见图4。
将H9C2细胞以6000个的细胞密度接种至96孔板中，每孔加入100 μL培养基然后将孔板置于培养箱中培养48 h。弃去培养基，每孔加入100 μL配制为实验浓度的药液，继续培养24 h，采用CCK-8法使用酶标仪测量450 nm处的OD值，从而获得药物的毒性曲线(如图4A)。根据细胞毒性曲线，确定细胞活力值在约50%的药物浓度，采用预处理的给药方式，先给予Dex处理24 h，最后测定OD值，从而获得给药后的活力曲线。
由此可知，顺铂呈现剂量依赖性地降低H9C2细胞活力，0、25、50、100、200 μmol /L顺铂处理后细胞活力分别为（100±8.84）％、（63.19±8.61）％、（43.48±1.43）％、（30.88±1.55）％、（27.24±2.18）％。
使用不同浓度（1.25、2.5、5、10 μmol /L）的右雷佐生分别预处理细胞24h，然后选用30 μmol /L 顺铂处理细胞24 h，CCK-8测定细胞活力，结果如图4 B所示。右雷佐生能显著缓解顺铂的心肌细胞毒性（P＜0.01），使细胞存活率升高，其中1.25 μmol/L作用最明显。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
1.右雷佐生在制备预防或治疗铂类化疗药物在化疗中引起的不良反应的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述右雷佐生的结构如式（I），
（I）。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂或奥沙利铂。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述不良反应为心脏毒性、肝脏毒性、代谢毒性、发育延缓或神经毒性。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自片剂、胶囊、颗粒、注射剂、吸入剂、栓剂和膏剂以及经口服、注射或体内植入型控缓释剂型、通过介入性导管给药的相应剂型。
6.右雷佐生和铂类化疗药物的组合物或联合使用在制备不良反应少的抗肿瘤药物或者药物组合物中的应用。
7.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物包括右雷佐生和铂类化疗药物。
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