WO2022131167A1 - 検体前処理装置の制御方法 - Google Patents

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晋弥 松岡
大介 海老原
純明 松尾
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株式会社日立ハイテク
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    • G—PHYSICS
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    • G01N2035/00465—Separating and mixing arrangements

Definitions

  • the present invention is a sample pretreatment apparatus for automating a pretreatment step in a sample inspection automation system for the purpose of analyzing the concentration of a predetermined component in a biological sample (hereinafter referred to as a sample) such as blood or urine. Regarding the control method.
  • Patent Document 1 describes hemolysis that measures the presence or absence of hemorrhage, milkiness, and jaundice in serum in a sample test automation system having a dispensing device and an automatic analyzer.
  • a sample test automation system having a serum and sedation measuring device, characterized in that measurement results of hemolysis, sprouting and sedation and selection of test items for an automated analyzer are described.
  • Phosphorlipids contained in biological samples such as serum and plasma cause inhibition of ionization of the target component (hereinafter referred to as ion suppression) in measurement with a liquid chromatograph mass spectrometer (LC / MS), and in particular, phospholipids. It occurs remarkably in a high-lipid-containing sample containing a high value of.
  • ion suppression does not occur only in phospholipids, and in an analyzer using the electrospray ionization method (ESI method), the ESI method has the characteristic of preferentially ionizing molecules that are easily ionized.
  • the device will be contaminated and the detector of the mass spectrometer will be contaminated, resulting in malfunction or damage to the device. Alternatively, it may accelerate the deterioration of the device.
  • the pretreatment step of the injected sample is also very important to prevent contamination of the mass spectrometer and detector.
  • the sample pretreatment process for high lipid-containing specimens is important to prevent contamination of columns used in liquid chromatographs (LCs). Injecting a sample containing more lipid than usual may degrade the performance of the column and shorten the life of the column.
  • LCs liquid chromatographs
  • a cleaning method for removing lipids there are known methods such as using a cleaning process using hydrophobic interaction, but when the polarity of the target component is low, the component to be measured is retained together with the phospholipid. Both are removed by the cleaning process, which can reduce the sensitivity of the object to be measured in mass spectrometry.
  • the blood collection tube to which a separating agent, a coagulation promoter, an anticoagulant and the like having various properties are added is transported.
  • a separating agent, a coagulation promoter, an anticoagulant and the like having various properties are added is transported.
  • those that affect the spectrum of the mass spectrometer and those that may cause ion suppression may be included.
  • Patent Document 1 It is described in Patent Document 1 that the sample test automation system does not flag the measurement result or perform the subsequent measurement with an automatic analyzer for the sample in which hemolysis, milkiness, and jaundice in serum are observed. However, interrupting the measurement itself may lead to a delay in reporting the measurement results.
  • An object of the present invention is to provide a sample pretreatment device capable of maintaining the measurement accuracy of a mass spectrometer without installing new components and without significantly changing the measurement process of the automatic analyzer. It is to provide a control method.
  • the present application includes a plurality of means for solving the above problems, and one example thereof is a sample pretreatment device for performing pretreatment of a sample used in mass analysis, a mass analyzer, and another automated analyzer.
  • a control method of the sample pretreatment device of the sample test automation system to which is connected and the serum information is determined by referring to the measurement result or the previous value information of the sample by the other automated analyzer, and the serum information is described.
  • the conditions of the washing process for removing impurities contained in the sample during the sample pretreatment are determined, and the washing solution is dispensed into the reaction vessel in which the sample and the reagent are mixed based on the above conditions. And.
  • a sample pretreatment device capable of maintaining the measurement accuracy of a mass spectrometer without installing new components and without significantly changing the measurement process of the automatic analyzer.
  • a control method can be provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing an overall configuration of a sample pretreatment device of this embodiment.
  • the sample pretreatment device 1 shown in FIG. 1 is a device that reacts a sample with a reagent and performs sample pretreatment using a device for measuring the reaction solution, and is a transfer line 100 and a sample dispensing mechanism 101. , Reagent disk 102, Incubator 103, Magazine 104, Transfer mechanism 105, Reagent dispensing mechanism 106, Magnetic particle stirring mechanism 107, Cleaning unit 110, Cleaning liquid storage 111, Cleaning liquid supply mechanism 112, Cleaning liquid nozzle 113, Chamber 114, Magnetic separator It includes 115, a mixer 116, an elution unit 117, a supernatant separation unit 118, a liquidity adjusting unit 119, a calculation unit 130, a control unit 131, a recording device 132, a display device 133, an input device 134, and an LC transfer 140.
  • the transport line 100 is a line for transporting a rack 100B on which a plurality of sample containers 100A containing a sample can be placed to a sample dispensing position or the like.
  • the sample dispensing mechanism 101 is a nozzle for sucking the sample contained in the sample container 100A and discharging it to the reaction container 108 on the incubator 103.
  • the incubator 103 is a disk for performing the reaction between the sample and the reagent at a constant temperature, and by keeping the temperature at a predetermined temperature by a heater (not shown), the reaction between the sample and the reagent is promoted.
  • a plurality of reaction vessels 108 are held in the incubator 103, and serve as a place for mixing and reacting a sample and a reagent.
  • the magazine 104 stores the reaction container 108 in which the sample and the reagent separated by the sample dispensing mechanism 101 are put and reacted when the sample is sorted and dispensed.
  • the transport mechanism 105 transports the unused reaction vessel 108 held in the magazine 104 to the incubator 103, and transports the used reaction vessel 108 to the reaction vessel disposal unit (not shown).
  • the reagent disk 102 is a disk for storing a reagent container 121 for storing magnetic particles and reagents used for sample pretreatment and analysis, and is kept cold in order to suppress deterioration of the reagents.
  • the reagent dispensing mechanism 106 is a nozzle for sucking the reagent stored in the reagent container 121 in the reagent disk 102 and discharging it to the reaction container 108.
  • the magnetic particle stirring mechanism 107 stirs the magnetic particle solution among the reagents in the reagent disk 102.
  • the calculation unit 130 checks and determines the serum information of the sample by referring to the information based on either the measurement result of the sample by another automatic analyzer, the previous value information, or both of them. You may refer to the information stored in the recording device 132.
  • the control unit 131 determines the conditions of the cleaning process performed in the cleaning unit 110 based on the determination of the serum information of the sample in the calculation unit 130.
  • the control unit 131 determines the conditions of the cleaning process and controls various operations of each unit.
  • the control of the operation of each device by the control unit 131 is executed by various programs. This program is stored in a recording device 132 or the like, is read by a CPU, and is executed.
  • the operation control process executed by the control unit 131 may be integrated into one program, may be divided into a plurality of programs, or may be a combination thereof. Further, a part or all of the program may be realized by dedicated hardware or may be modularized.
  • the recording device 132 records various computer programs for executing control of the operation of each connected device such as a sample preprocessing device and a mass spectrometer, and has various display functions and analysis results by the mass spectrometer. Also recorded. It is composed of a recording medium such as a flash memory or a magnetic disk such as an HDD.
  • the recording device 132 records each condition of the cleaning process performed by the cleaning unit, such as the type of cleaning liquid, the mixing ratio of the cleaning liquid, the number of cleanings, and the cleaning temperature, and the cleaning pattern in which each is combined is also recorded.
  • the display device 133 is a display device such as a liquid crystal display that displays information related to the analysis result and the progress of the analysis.
  • the input device 134 is composed of a keyboard, a mouse, etc. for inputting data.
  • the cleaning unit 110 executes a cleaning process in the sample pretreatment for removing impurities in the sample based on the cleaning process determined by the control unit 131.
  • the cleaning liquid storage 111 is an area for storing necessary and selectable cleaning liquid, and is connected to the cleaning liquid supply mechanism 112. Based on the conditions determined by the control unit 131, the required cleaning liquid is supplied to the chamber 114 in the required amount by the cleaning liquid supply mechanism 112.
  • the cleaning liquid nozzle 113 is provided with two nozzles, a cleaning liquid suction nozzle and a cleaning liquid discharge nozzle (not shown), and it is possible to perform both drainage after cleaning and supply of cleaning liquid.
  • the cleaning liquid supplied to the chamber 114 is dispensed into the reaction vessel 108 by the cleaning liquid discharge nozzle.
  • the mixer 116 stirs the dispensed cleaning liquid and the sample by a rotary operation. Each unit of the reaction vessel 108 is transferred by the transfer mechanism 105.
  • the magnetic separator 115 performs a magnetic separation process on the reaction vessel 108 into which the magnetic particle solution and the cleaning liquid are dispensed.
  • the cleaning step performed in the magnetic separator 115 is performed to remove impurities derived from the biological sample remaining in the mixed solution of the sample, the reagent, and the magnetic particles. After a certain period of time has elapsed and after the magnetic separation is completed, drainage after cleaning is performed by the cleaning liquid suction nozzle.
  • the organic solvent is discharged to elute the substance to be measured that has been adsorbed on the magnetic particles.
  • the separated substance to be measured is dispensed into a new reaction vessel 108 transported by the transport mechanism 105.
  • liquid property adjusting unit 119 in order to adjust the liquid property suitable for separation by LC, a diluted solution or the like is adjusted and stirred.
  • the LC transfer 140 transfers a sample for which a series of sample pretreatments has been completed to the LC.
  • the overall flow of sample pretreatment in the sample pretreatment device 1 of the present embodiment shown in FIG. 1 will be outlined with reference to FIGS. 2 and 3.
  • a cleaning process using magnetic particles will be described.
  • the user installs necessary assay reagents and consumables such as the reaction vessel 108 on the reagent disk 102 and the magazine 104 in the analyzer, respectively.
  • the user puts the rack 100B into the mass spectrometer and the automatic analyzer with the sample such as blood or urine to be analyzed put in the sample container 100A (S1).
  • the calculation unit 130 checks whether or not the sample checker module is connected in addition to the sample pretreatment device and the mass spectrometer that perform the pretreatment of the sample used in the mass spectrometry (S2), and the sample checker module is used. If connected, the existing technique detects serum information (S2A).
  • the calculation unit 130 checks whether other modules such as an automatic biochemical analyzer, an automatic immunoanalyzer, an electrolyte analyzer, and a sample checker module are connected (S3). If other modules are connected, their existing techniques will detect serum information (S3A).
  • the arithmetic unit 130 checks the electronic medical record and recording device, and checks the patient information such as the previous value information and the medical history.
  • the calculation unit 130 refers to the information from S2 to S4 or the measurement results of other connection modules, and the sample information is a high-lipid sample or a sample suspected of having a high phospholipid level in other related items, or it affects other measurements. It is determined whether or not there is serum information to be given (S5).
  • Serum information transmitted from the calculation unit 130 is transmitted to the control unit 131, and the cleaning conditions are determined in the control unit 131 (S6).
  • cleaning is performed using two types of cleaning solutions in sequence.
  • the cleaning liquid A uses an aqueous solution and mainly removes coexisting substances such as inorganic salts.
  • As the cleaning liquid B a solution containing an organic solvent is used, and coexisting substances such as lipids and proteins are mainly removed. If no abnormalities are found in the normal lipid range and other serum information, for example, 100% acetonitrile and one wash are selected as the wash solution, and the wash conditions are transmitted to the wash unit (S7).
  • the transport mechanism 105 transports the unused reaction vessel 108 to the incubator 103.
  • the sample is dispensed into the reaction vessel 108 by the sample dispensing mechanism 101.
  • the internal standard solution containing the isotope of the measurement target at a predetermined concentration is dispensed.
  • the reaction vessel 108 is kept at a constant temperature of 37 ° C. in the incubator 103.
  • the reagent dispensing mechanism 106 accesses the reagent disk 102, the assay reagent stored in the reagent container 121 and used for mass spectrometry is dispensed into the reaction vessel 108 on the incubator 103, and the sample and the sample are dispensed.
  • the reagent reaction begins.
  • reaction vessel 108 After the reaction between the sample and the assay reagent starts, magnetic particles having the antibody bound to the surface are further added to the reaction vessel 108 at a specific timing. Also at this time, the reaction vessel 108 is kept at a constant temperature of 37 ° C. in the incubator 103. The reaction vessel 108 placed in the incubator 103 for a predetermined time is transferred to the cleaning unit 110 by the transfer mechanism 105.
  • Cleaning is performed based on the cleaning process determined by the control unit 131 (S9).
  • the cleaning liquid matching the cleaning conditions is discharged from the cleaning liquid supply mechanism 112 to the chamber 114.
  • the reaction vessel 108 is transported to the mixer 116 by the transport mechanism 105, and the cleaning liquid and the sample are stirred.
  • reaction vessel 108 is conveyed to the magnetic separator 115 by the transfer mechanism 105, and the magnetic separation in the reaction vessel 108 is performed. After that, unnecessary cleaning liquid is discharged by the cleaning liquid nozzle 113.
  • the reaction vessel 108 is transported to the elution unit 117 by the transfer mechanism 105.
  • the eluate using an organic solvent such as acetonitrile is dispensed into the reaction vessel 108 and stirred by the mixer 116. It is eluted at 37 ° C. for a predetermined time, and the substance to be measured that has been bound to the magnetic particles is eluted in the eluate (S10).
  • the reaction vessel 108 in which the substance to be measured is eluted in the elution unit 117 is transported to the supernatant separation unit 118 by the transfer mechanism 105.
  • the supernatant separation unit 118 the remaining magnetic particles are again aggregated by magnetic separation, and the supernatant is collected during that time (S11).
  • a diluted solution for adjusting the supernatant to a liquid property suitable for separation by LC is dispensed (S12).
  • the sample subjected to a series of pretreatments is finally transferred to LC by LC transfer 140 (S13).
  • LC transfer 140 After separation by LC, it is transferred to the mass spectrometry (MS) module, measured by the detector of the MS module, the concentration of the substance to be measured in the sample is obtained, and the result is displayed on the display device 133 and notified to the user. At the same time, it is recorded in the recording device 132 (S14).
  • MS mass spectrometry
  • reaction vessel 108 is transported to the reaction vessel disposal section (not shown) by the LC transfer 140 and discarded.
  • the calculation unit 130 refers to the information from S2 to S4 or the measurement results of other connection modules, and the sample information is a high-lipid sample or a sample suspected of having a high phospholipid level in other related items, or other. It is determined whether there is any serum information that affects the measurement of (S5). Judgment criteria are stored in the calculation unit, and as an example, according to the guidelines for dyslipidemia, judgment is made by applying the criteria of LDL cholesterol ⁇ 140 mg / dL, HDL cholesterol ⁇ 40 mg / dL, and triglyceride ⁇ 150 mg / dL. Determine if the sample is out of the standard.
  • apoprotein (apolipoprotein) AI apo Calculations for test items such as protein (apolipoprotein) A-II, apoprotein (apolipoprotein) B, apoprotein (apolipoprotein) C-II, apoprotein (apolipoprotein) C-III, apoprotein (apolipoprotein) It may be determined whether the measurement result exceeds the reference range in the unit.
  • the previous value information of the above-mentioned item may be determined by the calculation unit 130.
  • the calculation department determined whether or not there was a history of hyperlipidemia, diabetes, nephrosis syndrome, hypothyroidism, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, obesity, Cushing's syndrome, etc. in the past, and there was a corresponding history. In some cases, it is also possible to determine that the high lipid content sample is likely.
  • the cleaning solution in the cleaning process is washed in the washing unit with 5% water, 95% acetonitrile, and two washings as an example. Select the conditions and transmit the cleaning conditions to the cleaning unit. If the number of washes is set multiple times, transfer the reaction vessel to another wash unit and repeat the wash process.
  • the cleaning process is usually carried out at room temperature, but when a temperature such as 37 ° C. or higher is set, a temperature control mechanism (not shown) is installed in the magnetic separator 115 and the cleaning process is carried out at a specified temperature. be able to.
  • This cleaning condition has some patterned combinations in the control unit 131.
  • pattern 1 As an example, when sample information of triglyceride of 150 to 200 mg / dL is obtained, pattern 1. As the above-mentioned "water 5%, acetonitrile 95%, washing frequency 2 times" is selected. When the triglyceride content is 200 mg / dL or more, the ratio of the hydrophobic cleaning solution is further reduced. "Water 8%, acetonitrile 92%, washing frequency 2 times, temperature setting 37 ° C.” may be selected.
  • the cleaning conditions are displayed in the maintenance item column of the analysis screen of the display device 133, and the user can manually select and set each condition.
  • the user can confirm under what conditions the current cleaning process is being carried out. Alternatively, when the user confirms the analysis result, it is possible to add the conditions of the cleaning process performed to the measurement result.
  • the washing conditions for the high-lipid sample were described, but in the above pattern, the serum information refers to hemolysis, jaundice, information on the blood collection tube used, etc. in the calculation unit, and the control unit. It is also possible to select a cleaning pattern suitable for each.
  • the sample pretreatment device for pretreating the sample used in mass spectrometry other biochemical automatic analyzers, immunological automatic analyzers, electrolyte analyzers, sample checker modules, etc.
  • connection module Using the information of the connection module and the measurement results, for high-lipid samples, samples with suspected high phospholipid levels, or samples judged to be serum other than milk such as hemolysis and jaundice, before the sample. It is possible to change the type and ratio of the cleaning liquid used for the cleaning performed in the cleaning unit at the time of processing, the number of cleanings, and the cleaning temperature.
  • the sample pretreatment device 1 of the present embodiment described above can identify a high-lipid-containing sample that is likely to be overlooked by automating the sample pretreatment that has been performed by a conventional method by a user. Will be. It is an effective method in the mass spectrometer that can be connected to other biochemical automatic analyzers, immunological automatic analyzers, electrolyte analyzers, sample checker modules, etc. and can use the information of other modules.
  • the cleaning process in this embodiment prevents contamination of the sample pretreatment device, LC piping, MS main body, MS detector, etc. with lipids, thereby causing deterioration or malfunction of the device or malfunction of the MS detector. And damage can be prevented.
  • the cleaning process in this embodiment prevents contamination of the column used in LC, it can be used without shortening the life as a consumable item.
  • connection modules may be connected to each other. Also, the order is not specified.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiment, but includes various modifications.
  • the above-described embodiment has been described in detail in order to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and is not necessarily limited to the one including all the described configurations.
  • Specimen pretreatment device 100: Transfer line, 100A: Specimen container, 100B: Rack, 101: Specimen dispensing mechanism, 102: Reagent disk, 103: Incubator, 104: Magazine, 105: Transfer mechanism, 106: Reagent component Note mechanism, 107: Magnetic particle stirring mechanism, 108: Reaction vessel, 110: Cleaning unit, 111: Cleaning liquid storage, 112: Cleaning liquid supply mechanism, 113: Cleaning liquid nozzle, 114: Chamber, 115: Magnetic separator, 116: Mixer, 117: Elution unit, 118: Supernatant separation unit, 119: Liquid property adjustment unit, 130: Calculation unit, 131: Control unit, 132: Recording device, 133: Display device, 134: Input device, 140: LC transfer

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Abstract

質量分析で使用する検体の前処理を実施する検体前処理装置と、質量分析装置と、他の自動分析装置とが接続されている検体検査自動化システムの検体前処理装置１の制御方法であって、前記他の自動分析装置による前記検体の測定結果または前回値情報を参照して血清情報を判断し、前記血清情報に基づいて、検体前処理時に検体に含まれた夾雑物を排除する洗浄プロセスの条件を決定し、前記検体と試薬を混合する反応容器に、前記条件に基づいて洗浄液を分注する。これにより、新規に構成部品を設置することなく、また、自動分析装置による測定プロセスを大きく変更することなく、質量分析装置での測定精度を保持することが可能である。

Description

検体前処理装置の制御方法
　本発明は、血液や尿等の生体試料（以下、検体と記載する）中の所定成分の濃度を分析することを目的とした検体検査自動化システムにおいて、前処理工程を自動化する検体前処理装置の制御方法に関する。
　前処理工程を自動化した検体検査自動化システムの一例として、特許文献１には、分注装置、自動分析装置を有する検体検査自動化システムにおいて、血清中の溶血、乳び、黄疸の有無を測定する溶血、乳び、黄疸測定装置を有し、溶血、乳び、黄疸の測定結果と自動分析装置への検査項目の選択を行うことを特徴とする検体検査自動化システムが記載されている。
特開平７－２８０８１４号公報
　前処理工程を自動化した質量分析装置においては、従来目視で確認していた血清情報を自動で処理することで、測定に影響を与える高脂質含有検体等の見過ごしが生じる可能性がある。
　さらに、前処理工程を自動化した質量分析装置においては、従来用主法で実施していた検体前処理を自動で処理することで、測定に影響を与えるリン脂質の除去が不十分になる可能性も考えられる。
　血清や血漿などの生体試料に含まれているリン脂質は液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ／ＭＳ）での測定において目的成分のイオン化抑制（以下、イオンサプレッションと記載する）を引き起こし、特にリン脂質を高値で含む高脂質含有検体においては顕著に発生する。また、イオンサプレッションはリン脂質に限り発生するものではなく、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ法）を用いた分析装置においては、ＥＳＩ法がイオン化しやすい分子を優先的にイオン化する特徴があるため、測定対象物質と夾雑物が未分離な状態、かつ測定対象物質よりもイオン化しやすい夾雑物が含まれている場合、または測定対象物質分子のイオン蒸発を妨害するような夾雑物が含まれている場合においてもイオンサプレッションは生じる。
　液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ法）では、目的成分のイオン化の際に生体試料中の夾雑物やリン脂質によってイオンサプレッションが生じ、存在するはずの分析対象成分が全く検出できない、測定結果の偽低値が生じる等、質量分析の定量性が低下するという課題がある。質量分析の定量性が確保されない状態で質量分析装置を使用した場合、例えば免疫抑制剤による治療中の患者検体における血中薬物モニタリング（ＴＤＭ）の測定を行った場合、正確な病態管理、投薬管理が実施できない恐れがある。
　また、高脂質含有検体を見過ごした場合、通常を超えた脂質を含む検体が質量分析装置に注入されると、装置の汚染および質量分析装置の検出器の汚染が生じ、装置の不具合や破損、あるいは装置の劣化を早める可能性がある。質量分析装置および検出器の汚染を防止するためにも注入される検体の前処理工程は非常に重要である。
　質量分析装置および検出器の汚染リスクと同様に、液体クロマトグラフ（ＬＣ）で使用されるカラムの汚染を防止するためにも高脂質含有検体の検体前処理工程は重要である。通常を超えた脂質を含む検体の注入により、カラムの性能劣化やカラムの寿命を縮小する可能性がある。
　脂質を除去するための洗浄法として、疎水性相互作用を利用した洗浄プロセスを利用する等の既知の手法があるが、対象成分の極性が低い場合にはリン脂質とともに測定対象成分も保持され、洗浄プロセスにより共に除去され、質量分析における測定対象物の感度が低下する可能性がある。
　従来の質量分析法において、検体マトリックスによるイオンサプレッションを防止することと、測定対象物質を高い回収率で回収し定量性を確保することはトレードオフの関係にあった。イオンサプレッションを防止するため、前記疎水性相互作用を利用した洗浄プロセスを実施すると、測定対象物質の回収率が低下し測定感度が低下してしまう。従来、乳び等の通常を超えた脂質が含まれた検体においては、前記イオンサプレッションを防止することと、測定感度を維持することの両立をあきらめ、通常の測定後に再検査を実施するケースもあった。
　さらに、他のイオンサプレッションを生じる可能性のある夾雑物として可塑剤がある。検体前処理を自動化した質量分析装置においては、様々な性状の分離剤、凝固促進剤、抗凝固剤等を添加された採血管が搬送される。分離剤、凝固促進剤等の種類によっては、質量分析装置のスペクトルに影響を与えるもの、イオンサプレッションを生じる可能性があるものが含まれている可能性がある。
　特許文献１の検体検査自動化システムでは血清中の溶血、乳び、黄疸が見られる検体においては、測定結果にフラグをつける、あるいはその後の自動分析装置での測定自体を行わないと記載されているが、測定自体を中断してしまうことにより測定結果報告の遅延につながる可能性がある。
　また、特許文献１の検体検査自動化システムでは、溶血、乳び、黄疸などの検体情報によって測定が中断されていないか常に監視する必要が生じ、検査業務に更に負担を生じることになる。
　本発明の目的は、新規に構成部品を設置することなく、また、自動分析装置による測定プロセスを大きく変更することなく、質量分析装置での測定精度を保持することが可能な検体前処理装置の制御方法を提供することにある。
　上記課題を解決するために、例えば特許請求の範囲に記載の構成を採用する。
　本願は上記課題を解決する手段を複数含んでいるが、その一例を挙げるならば質量分析で使用する検体の前処理を実施する検体前処理装置と、質量分析装置と、他の自動分析装置とが接続されている検体検査自動化システムの検体前処理装置の制御方法であって、前記他の自動分析装置による前記検体の測定結果または前回値情報を参照して血清情報を判断し、前記血清情報に基づいて、検体前処理時に検体に含まれた夾雑物を排除する洗浄プロセスの条件を決定し、前記検体と試薬を混合する反応容器に、前記条件に基づいて洗浄液を分注することを特徴とする。
　本発明によれば、新規に構成部品を設置することなく、また、自動分析装置による測定プロセスを大きく変更することなく、質量分析装置での測定精度を保持することが可能な検体前処理装置の制御方法を提供することができる。
　上記した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施例の説明により明らかにされる。
実施例に係る検体前処理装置の全体構成を示す図。 実施例に係る検体前処理装置における、磁性粒子を用いた洗浄プロセスを示す図。 実施例に係る検体前処理装置における、検体前処理のフローチャート。
　以下、図面を用いて実施例を説明する。
　ここで、以下の実施例では、磁性粒子を用いた検体前処理装置を使用する方法を一例として説明する。しかし、本方式を用いた洗浄プロセスは磁性粒子を用いた方法に限られるものではない。
　最初に、本実施例の磁性粒子を用いた検体前処理装置の全体構成について、図１を用いて説明する。図１は、本実施例の検体前処理装置の全体構成を示す図である。
　図１に示す検体前処理装置１は、検体と試薬を反応させ、この反応溶液を測定するための装置を使用して検体前処理を行う装置であり、搬送ライン１００と、検体分注機構１０１、試薬ディスク１０２、インキュベータ１０３、マガジン１０４、搬送機構１０５、試薬分注機構１０６、磁性粒子撹拌機構１０７、洗浄ユニット１１０、洗浄液ストレージ１１１、洗浄液供給機構１１２、洗浄液ノズル１１３、チャンバ１１４、磁気分離器１１５、ミキサー１１６、溶出部１１７、上清分離部１１８、液性調整部１１９、演算部１３０、制御部１３１、記録装置１３２、表示装置１３３、入力装置１３４、ＬＣ移送１４０を備えている。
　搬送ライン１００は、検体を収容した検体容器１００Ａを複数載置可能なラック１００Ｂを検体分注位置等へ搬送するためのラインである。
　検体分注機構１０１は、検体容器１００Ａに収容された検体を吸引し、インキュベータ１０３上の反応容器１０８に対して吐出するためのノズルである。
　インキュベータ１０３は、検体と試薬の反応を恒温で行うためのディスクであり、その温度をヒータ（図示省略）によって所定の温度に保つことで、検体と試薬との反応を促進させている。反応容器１０８は、インキュベータ１０３に複数保持されており、検体と試薬を混合して反応させる場となる。
　マガジン１０４は、検体の分取・分注を行う際に検体分注機構１０１により分取された検体および試薬を入れ反応を行う反応容器１０８を保管する。
　搬送機構１０５は、マガジン１０４に保持された未使用の反応容器１０８をインキュベータ１０３へ搬送し、また使用済の反応容器１０８を反応容器廃棄部（図示省略）に搬送する。
　試薬ディスク１０２は、磁性粒子や検体前処理、分析に使用する試薬を収容する試薬容器１２１を保管するディスクであり、試薬の劣化を抑制するために保冷されている。
　試薬分注機構１０６は、試薬ディスク１０２内の試薬容器１２１に保管された試薬を吸引し、反応容器１０８に対して吐出するためのノズルである。
　磁性粒子撹拌機構１０７は、試薬ディスク１０２内の試薬のうち、磁性粒子溶液を撹拌する。
　演算部１３０は、他の自動分析装置での検体の測定結果または前回値情報等のいずれか一方、あるいはその両方に基づいた情報を参照し、検体の血清情報をチェックし判断する。記録装置１３２に保存された情報を参照しても良い。
　制御部１３１は、演算部１３０での検体の血清情報の判断に基づいて、洗浄ユニット１１０において実施する洗浄プロセスの条件を決定する。なお、制御部１３１は洗浄プロセスの条件を決定するとともに、各ユニットの様々な動作を制御する。制御部１３１による各機器の動作の制御は各種プログラムで実行される。このプログラムは記録装置１３２等に格納されており、ＣＰＵによって読み出され、実行される。
　なお、制御部１３１で実行される動作の制御処理は、１つのプログラムにまとめられていても、それぞれが複数のプログラムに別れていてもよく、それらの組み合わせでもよい。また、プログラムの一部または全ては専用ハードウェアで実現してもよく、モジュール化されていても良い。
　記録装置１３２は、検体前処理装置および質量分析装置等、接続された各機器の動作の制御等を実行するための様々なコンピュータプログラムを記録しており、各種表示機能、質量分析装置による分析結果も記録している。フラッシュメモリ等やＨＤＤ等の磁気ディスク等の記録媒体で構成される。
　記録装置１３２には、洗浄液の種類、洗浄液の混合比率、洗浄回数、洗浄温度等、洗浄ユニットで実施する洗浄プロセスの各条件が記録されており、それぞれを組み合わせた洗浄パターンも記録されている。
　表示装置１３３は、分析結果や分析の進行状況に関係する情報を表示する液晶ディスプレイ等の表示機器である。
　入力装置１３４は、データを入力するためのキーボードやマウス等で構成される。
　洗浄ユニット１１０は、制御部１３１により決定された洗浄プロセスに基づいて検体中の夾雑物を除去する検体前処理における洗浄プロセスを実行する。
　洗浄液ストレージ１１１は、必要かつ選択可能な洗浄液を保管しておくエリアであり、洗浄液供給機構１１２と連結している。制御部１３１に決定された条件に基づいて、洗浄液供給機構１１２により、必要な洗浄液が必要な分量で、チャンバ１１４に供給される。
　洗浄液ノズル１１３には、図示しない洗浄液吸引ノズルと洗浄液吐出ノズルの２本のノズルが設置されており、洗浄後の排水と洗浄液の供給の両方を実施することが可能である。チャンバ１１４に供給された洗浄液は、洗浄液吐出ノズルにより、反応容器１０８に分注される。
　ミキサー１１６は、分注された洗浄液と検体を回転動作により撹拌する。反応容器１０８は、搬送機構１０５により各ユニットを移送される。
　磁気分離器１１５は、磁性粒子溶液と洗浄液が分注された反応容器１０８の磁気分離処理を行う。磁気分離器１１５において実施される洗浄工程は、検体と試薬、磁性粒子の混合溶液中に残存している生体試料由来の夾雑物を除去するために実施する。一定時間経過後、磁気分離が終了した後、洗浄液吸引ノズルにより洗浄後の排水が実施される。
　溶出部１１７では、有機溶媒を吐出して磁性粒子に吸着されていた測定対象物質の溶出を実施する。
　上清分離部１１８では、分離した測定対象物質を搬送機構１０５によって搬送された新規の反応容器１０８に分注する。
　液性調整部１１９では、検体をＬＣによる分離に適した液性に調整するために、希釈液等を調整し、撹拌する。
　ＬＣ移送１４０は、一連の検体前処理が完了した検体をＬＣに移送する。
　次に、図１に示す本実施例の検体前処理装置１における全体的な検体前処理の流れについて、図２および図３を用いて概略を説明する。洗浄プロセスの一例として、今回は磁性粒子を使用した洗浄プロセスについて記載する。なお、検体前処理開始前に、ユーザは必要なアッセイ試薬や反応容器１０８などの消耗品を分析装置内の試薬ディスク１０２やマガジン１０４にそれぞれ設置する。
　まず、ユーザは分析対象の血液や尿等の検体を検体容器１００Ａに入れた状態で、ラック１００Ｂを質量分析装置および自動分析装置に投入する（Ｓ１）。
　このとき、演算部１３０において質量分析で使用する検体の前処理を実施する検体前処理装置および質量分析装置の他にサンプルチェッカーモジュールが接続されているかどうかをチェックし（Ｓ２）、サンプルチェッカーモジュールが接続されている場合は既存技術で血清情報を検出する（Ｓ２Ａ）。
　また、演算部１３０において、生化学自動分析装置、免疫自動分析装置、電解質分析装置、サンプルチェッカーモジュール等、他のモジュールが接続されているかをチェックする（Ｓ３）。他のモジュールが接続されている場合は、それらの既存技術で血清情報を検出する（Ｓ３Ａ）。
　それらのいずれのモジュールも接続されていない場合は、演算部１３０において、電子カルテおよび記録装置をチェックし、前回値情報、既往歴などの患者情報をチェックする。
　Ｓ２～Ｓ４までの情報あるいは他の接続モジュールの測定結果を演算部１３０が参照し、検体情報に高脂質検体あるいは他の関連項目においてリン脂質高値が疑われる検体か、あるいはその他の測定に影響を与える血清情報がないか判断する（Ｓ５）。
　演算部１３０から伝送された血清情報が制御部１３１に伝送され、制御部１３１において洗浄条件が決定される（Ｓ６）。例として、２種類の洗浄液を順次用いて洗浄を行う。洗浄液Ａは水溶液を用い、主に無機塩類などの共存物質を除去する。洗浄液Ｂは有機溶媒を含む溶液を用い、主に脂質やタンパク質などの共存物質を除去する。通常の脂質範囲、およびその他血清情報に異常な点が見られなかった場合は、例えば洗浄液にアセトニトリル１００％、洗浄回数１回を選択し、洗浄ユニットに洗浄条件を伝送する（Ｓ７）。
　この間、検体前処理装置においては検体前処理が継続されている（Ｓ８）。以下、検体前処理装置での検体前処理の概略について説明する。搬送機構１０５により、未使用の反応容器１０８がインキュベータ１０３に搬送される。ラック１００Ｂが搬送ライン１００を通過して検体分注位置に到達すると、検体分注機構１０１により検体が反応容器１０８に分注される。反応容器１０８に検体分注後、測定対象物の同位体を所定の濃度で含ませた内部標準液を分注する。このとき、反応容器１０８はインキュベータ１０３において３７℃で恒温保持される。
　その後、試薬分注機構１０６が試薬ディスク１０２内にアクセスすることにより、試薬容器１２１内に保管された、質量分析に使用されるアッセイ試薬がインキュベータ１０３上の反応容器１０８に分注され、検体と試薬の反応が開始される。
　検体とアッセイ試薬の反応が開始した後に、特定のタイミングで抗体を表面に結合させた磁性粒子を更に反応容器１０８に添加する。このときも反応容器１０８はインキュベータ１０３において３７℃で恒温保持される。所定時間だけインキュベータ１０３に置かれた反応容器１０８は、搬送機構１０５によって洗浄ユニット１１０に搬送される。
　制御部１３１にて判断された洗浄プロセスに基づいて洗浄を実施する（Ｓ９）。洗浄液供給機構１１２より洗浄条件に合致した洗浄液がチャンバ１１４に吐出される。洗浄液吐出後、反応容器１０８は搬送機構１０５によりミキサー１１６に搬送され、洗浄液と検体が撹拌される。
　その後、反応容器１０８は搬送機構１０５により磁気分離器１１５に搬送され、反応容器１０８中の磁気分離が行われる。その後、洗浄液ノズル１１３により不要な洗浄液が排出される。
　磁気分離のプロセス終了後、搬送機構１０５により、反応容器１０８が溶出部１１７に輸送される。アセトニトリル等の有機溶媒を用いた溶出液を反応容器１０８に分注し、ミキサー１１６により撹拌される。３７℃で所定の時間溶出させ、磁性粒子と結合していた測定対象物質が溶出液中に溶出される（Ｓ１０）。
　溶出部１１７にて測定対象物質が溶出した反応容器１０８は、搬送機構１０５により上清分離部１１８に搬送される。上清分離部１１８において、再度残りの磁性粒子を磁気分離にて集約し、その間に上清を回収する（Ｓ１１）。
　液性調整部１１９では、前記上清をＬＣによる分離に適した液性に調整するための希釈液を分注する（Ｓ１２）。一連の前処理を実施された検体は、最終的にＬＣ移送１４０によりＬＣへ移送される（Ｓ１３）。ＬＣでの分離後、質量分析（ＭＳ）モジュールへ移送され、ＭＳモジュールの検出器にて測定され、検体中の測定対象物質の濃度を求め、結果は表示装置１３３に表示されてユーザに通知されるとともに、記録装置１３２に記録される（Ｓ１４）。
　全ての測定が完了した後、反応容器１０８は、ＬＣ移送１４０により反応容器廃棄部（図示省略）に輸送され、廃棄される。
　次に、検体情報が乳びであると演算部１３０により判断された高脂質含有検体における本実施例の検体前処理装置１で用いられる洗浄法の概要について説明する。
　通常血清と同様にＳ２～Ｓ４までの情報あるいは他の接続モジュールの測定結果を演算部１３０が参照し、検体情報に高脂質検体あるいは他の関連項目においてリン脂質高値が疑われる検体か、あるいはその他の測定に影響を与える血清情報がないか判断する（Ｓ５）。判断基準は演算部に格納されており、一例として脂質異常症のガイドラインにより、ＬＤＬコレステロール≧１４０ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬコレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ、中性脂肪≧１５０ｍｇ／ｄＬの基準にあてはめて判断し、判断基準から外れる検体であるかどうか判断する。
　また、前記他の接続モジュールの中性脂肪、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、総コレステロール、β－リポ蛋白、リポ蛋白（ａ）、レムナント様リポ蛋白－コレステロール、アポ蛋白（アポリポ蛋白）Ａ－Ｉ、アポ蛋白（アポリポ蛋白）　Ａ‐ＩＩ、アポ蛋白（アポリポ蛋白）　Ｂ、アポ蛋白（アポリポ蛋白）　Ｃ－ＩＩ、アポ蛋白（アポリポ蛋白）　Ｃ‐ＩＩＩ、アポ蛋白（アポリポ蛋白）　等の検査項目においても演算部において測定結果が基準範囲を超えているか判断しても良い。
　あるいは、当該検査時に他の接続モジュールより前記記載の検査項目の測定結果が記録されていなかった場合は、記録装置１３２またはＨＩＳ、ＬＩＳ、ＳＴＳ等を用いた院内電子カルテ等に接続された患者情報および前記記載の項目の前回値情報を演算部１３０にて判断しても良い。過去に高脂血症、糖尿病、ネフローゼ症候群、甲状腺機能低下症、急性膵炎、慢性膵炎、肥満、クッシング症候群等の既往歴があるかどうかを演算部にて判断し、該当する既往歴があった場合において、高脂質含有検体の可能性が高い判断することも可能である。
　前記演算部による判断（Ｓ５）により血清情報が高脂質含有検体であると判断された場合、洗浄ユニットにおいて、洗浄プロセスにおける洗浄液を、一例として水５％、アセトニトリル９５％、洗浄回数２回の洗浄条件を選択し、洗浄条件を洗浄ユニットに伝送する。洗浄回数が複数回設定されている場合は、別の洗浄ユニットに反応容器を移送し、再度洗浄プロセスを実施する。
　また、洗浄プロセスは通常室温で実施されるが、３７℃以上などの温度を設定する場合は、磁気分離器１１５において温度調整機構（図示省略）を設置し、指定の温度において洗浄プロセスを実施することができる。
　この洗浄条件は制御部１３１にいくつかのパターン化された組み合わせがある。一例として、中性脂肪が１５０～２００ｍｇ／ｄＬの検体情報が得られた場合は、パターン１．として、前記“水５％、アセトニトリル９５％、洗浄回数２回”を選択する。中性脂肪が２００ｍｇ／ｄＬ以上の場合は疎水性洗浄液の比率をそれ以上に低下したパターン２．“水８％、アセトニトリル９２％、洗浄回数２回、温度設定３７℃”を選択しても良い。
　洗浄条件は、表示装置１３３の分析画面のメンテナンス項目欄などに表示され、ユーザが手動でそれぞれの条件を選択し設定することも可能である。
　また、表示装置１３３の分析画面のメンテナンス項目欄では、ユーザが現在の洗浄プロセスがどの条件で実施されているかを確認することもできる。あるいはユーザが分析結果を確認する際、その測定結果に実施した洗浄プロセスの条件を付記することも可能である。
　今回の実施例中には高脂質検体における洗浄条件を記載したが、前記のパターンには、血清情報が溶血、黄疸、あるいは使用している採血管の情報等を演算部で参照し、制御部にてそれぞれに適した洗浄パターンを選択することも可能である。
　以上説明したごとく、本実施例では、質量分析で使用する検体の前処理を実施する検体前処理装置において、生化学自動分析装置、免疫自動分析装置、電解質分析装置、サンプルチェッカーモジュール等、他の接続モジュールの情報および測定結果を利用して、検体情報によって高脂質検体、リン脂質高値が疑われる検体、または、溶血、黄疸等の乳び以外の血清と判断された検体に対して、検体前処理時に洗浄ユニットにおいて実施する洗浄に使用する洗浄液の種類、比率や、洗浄回数、洗浄温度を変更することを可能とする。
　次に、本実施例の効果について説明する。
　上述した本実施例の検体前処理装置１は、従来ユーザによる用手法で実施されていた検体前処理を自動化することによって、見過ごされる可能性の高かった高脂質含有検体の識別をすることが可能となる。他の生化学自動分析装置、免疫自動分析装置、電解質分析装置、サンプルチェッカーモジュール等と接続可能で、他のモジュールの情報を利用することが可能な当該質量分析装置において有効な方法となる。
　従来の質量分析法における、前記イオンサプレッションの防止と測定対象物質の高い回収率のトレードオフの関係から、一様に同じ洗浄方法を適用せず、通常範囲を超えた高脂質含有検体を的確に識別し本実施例中の洗浄プロセスを実施することで、通常の洗浄条件で十分な検体の測定感度を保持しつつ、イオンサプレッションを防止し測定感度の保持と測定の定量性を確保することが可能となる。
　上述した特許文献１に開示された検体検査自動化システムにあるように、測定結果にフラグをつけ、測定自体を中断すると測定結果報告の遅延が生じる。そのため、測定中常に血清情報を監視する必要があったが、本実施例中の洗浄プロセスにより、他の接続されたモジュールの情報に基づいて自動で演算部と制御部で洗浄プロセスを判断するので、ユーザによる装置の監視が不要で、複数業務をこなすユーザの負担を減らすことができる。
　また、本実施例中の洗浄プロセスにより、検体前処理装置、ＬＣの配管、ＭＳ本体、ＭＳの検出器等の脂質による汚染を防止することで、装置の劣化や不具合、またはＭＳ検出器の不具合や破損を防止することができる。
　さらに、本実施例中の洗浄プロセスにより、ＬＣで使用するカラムの汚染も防止されるため、消耗品としての寿命を縮めることなく使用することができる。
　本実施例中の洗浄プロセスは、新たなユニットや構成部品を設置することなく実施可能であるため、装置の大型化を防止することが可能となる。
　前記検体前処理装置において、他の接続モジュールは１台でも、それぞれ複数台接続していても良い。また、その順序は指定されない。
　なお、本発明は上記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上記した実施例は本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。
　１：検体前処理装置、１００：搬送ライン、１００Ａ：検体容器、１００Ｂ：ラック、１０１：検体分注機構、１０２：試薬ディスク、１０３：インキュベータ、１０４：マガジン、１０５：搬送機構、１０６：試薬分注機構、１０７：磁性粒子撹拌機構、１０８：反応容器、１１０：洗浄ユニット、１１１：洗浄液ストレージ、１１２：洗浄液供給機構、１１３：洗浄液ノズル、１１４：チャンバ、１１５：磁気分離器、１１６：ミキサー、１１７：溶出部、１１８：上清分離部、１１９：液性調整部、１３０：演算部、１３１：制御部、１３２：記録装置、１３３：表示装置、１３４：入力装置、１４０：ＬＣ移送

Claims (5)

  1. 　質量分析で使用する検体の前処理を実施する検体前処理装置と、質量分析装置と、他の自動分析装置とが接続されている検体検査自動化システムの検体前処理装置の制御方法であって、
    　前記他の自動分析装置による前記検体の測定結果または前回値情報を参照して血清情報を判断し、
    　前記血清情報に基づいて、検体前処理時に検体に含まれた夾雑物を排除する洗浄プロセスの条件を決定し、
    　前記検体と試薬を混合する反応容器に、前記条件に基づいて洗浄液を分注する、
    検体前処理装置の制御方法。
  2. 　請求項１に記載の検体前処理装置の制御方法であって、
    　前記他の自動分析装置での検体の測定結果または前記前回値情報を参照し、前記検体が質量分析においてイオン化抑制を生じる可能性のある検体かどうかを判断する、
    検体前処理装置の制御方法。
  3. 　請求項２に記載の検体前処理装置の制御方法であって、
    　前記血清情報に基づいて、前記洗浄液の種類または前記洗浄液の混合比率を変更する、
    検体前処理装置の制御方法。
  4. 　請求項３に記載の検体前処理装置の制御方法であって、
    　前記血清情報に基づいて、前記洗浄プロセスにおける洗浄回数または洗浄温度を変更する、
    検体前処理装置の制御方法。
  5. 　請求項１乃至４のいずれか１項に記載の検体前処理装置の制御方法において、
    　前記反応容器中に磁性粒子を含む試薬を分注し、前記反応容器中の磁性成分と非磁性成分とを分離し、前記洗浄プロセスを実施する、
    検体前処理装置の制御方法。
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