JP7240704B2 - 液体クロマトグラフ分析方法及び液体クロマトグラフ分析装置 - Google Patents
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Description
TDMにおいては、患者ごとに投与されている薬物が事前に明確であるため、その薬物を測定対象として、効率よく迅速に定量分析することが要求される。
これらの方法では抗体と専用試薬が必要であり、専門知識を要すると共に、抗体を用いるために標的の対象薬物とは別の物質との交差反応が起こる場合があるため定量精度が十分でない場合がある。
一方、例えば上記TDMにおいては、患者ごとに投与されている薬物が事前に明確であるため、その薬物を測定対象として、効率よく迅速に定量分析ができることが要求される。試料は全血や血清であり、複雑な試料中マトリクスを含んでいるため、分析の際には対象成分を単一のピークとして得ることができれば、より効率的と考えられる。
又、各成分の溶出時間T1が類似したものとなるので、測定条件が大きく異なることがなく、定量精度が向上する。
さらに、各成分の溶出時間T1が±10%以内で類似すると、分析時間がほぼ一定となるので、試料への分析影響も一定となり、測定上のトラブルがあったときに原因を解析し易い。また、各成分の溶出時間T1が±10%以内で類似すると、内部標準として添加する化合物を選択しやすい。
又、複数の成分が混在したまま一回の液体クロマトグラフで測定する場合は、単一波長で測定せざるを得ず、各成分に対する最適な波長とならずに検出感度が低下する場合がある。そこで、予め個々の成分を単離し、各成分に最適な条件(最適波長、最適な移動相組成等)を調整すれば、検出感度が向上する。
この液体クロマトグラフ分析方法によれば、各成分に分離カラムや移動相を変える必要がなく、1つの液体クロマトグラフ分析装置で各成分の測定をし易くなる。又、各成分の測定を自動化できる。
この液体クロマトグラフ分析方法によれば、移動相を溶離液の入った瓶ごと物理的に取り替える必要がなく、各成分について混合機(ミキサー)を制御して溶離液の混合比を変えればよく、1つの液体クロマトグラフ分析装置で各成分の測定をし易くなる。又、各成分の測定を自動化できる。
溶出時間T1は、予備実験によりどの程度の範囲になるかがわかっており、T1が閾値を超えた場合には、液体クロマトグラフ分析装置に何等かの不具合が生じたとみなすことができ、異常をユーザに報知できる。
前記複数の成分は、血中の薬物であってもよい。
図1は、本発明の実施形態に係る液体クロマトグラフ分析装置100の構成を示す図である。
液体クロマトグラフ分析装置100は、全体を制御するデータ処理装置(制御部)10、2種類の移動相3,4、移動相3,4をそれぞれ送液するポンプ1、2、各移動相3,4の組成を100:0~0:100(%)の範囲で混合するミキサー5、試料を注入するオートサンプラ6、成分を分離する分離カラム7、分離カラム7を恒温にするカラムオーブン8、分離された成分を検出する検出器9、廃液瓶11を備える。
データ処理装置10は、分析を実行し分析結果を解析する制御部(CPU)、分析結果または解析結果を保存する記憶部(ハードディスク等)10a、分析結果や解析結果を表示する表示部(モニタ)を有するコンピュータから構成される。
データ処理装置10が、特許請求の範囲の「定量手段」、「異常判定手段」に相当する。記憶部10aが、特許請求の範囲の「測定条件記憶手段」に相当する。
そして、特定の固相フィルタ20にて、目的とする個々の成分を吸着し、かつ夾雑成分を除去し、固相フィルタ20に吸着した目的成分を所定の溶出用溶液で溶出し、回収容器21に回収して単離する前処理を実施する。前処理によって単離された成分は、そのままラック6aから直ちにオートサンプラ6に導入され、測定に供される。
固相フィルタ20及び溶出液は、単離する成分に応じて選択される。なお、分析する際は固相フィルタ20は回収容器21から取り外して使用する。
次に、蒸留水または精製水など夾雑成分が極力含まない水を同様に固相フィルタ20に添加して、回収容器21ごと固相フィルタ20を遠心し、残留したアセトニトリルを固相フィルタ20から除去する。この状態の固相フィルタ20に測定試料を入れる。この操作により、固相フィルタ20に測定試料中の特定の成分を吸着させる(吸着ステップ)。
固相フィルタ20を再度遠心後、通過した液(血清)は廃棄し、固相フィルタ20には蒸留水または精製水などを添加して、再度遠心操作をおこない洗浄する(洗浄ステップ)。
次に、固相フィルタに吸着した成分を溶出させて単離するために、溶出液としてアセトニトリル水溶液を固相フィルタ20に添加し、固相フィルタ20に遠心操作をおこなって目的成分を溶出させ、目的成分の含まれた溶液を回収する(溶出ステップ)。
なお、回収容器21をそのままオートサンプラ6のラック6aにセットしてもよいし、回収容器21に回収した測定試料を、別の試料溶液を保持する容器(いわゆるサンプルバイアル)に移して使用してもよい。
上記したように、測定試料に含まれる複数の成分は予め前処理されて個々の成分に単離された状態になっている。単離した個々の成分をそれぞれ含む前処理後溶液は、それぞれ別個にオートサンプラ6のインジェクタ(図示せず)から注入され、ポンプ1、2から送液される移動相3,4の混合液とともに分離カラム7を通過し、個々の成分(単一の成分)が分離カラム7で展開される。この点で、分離カラム7は、通常のHPLC分析における試料中の複数の成分を各ピークに分離することを主目的としていない。
個々の成分は、検出器9で検出される。検出器9の信号はデータ処理装置10に送られてデータ処理が行われる。
図2は、測定試料である血液に含まれる上記した6つの成分を混在したまま、一回の液体クロマトグラフで各成分を分離して定量したときのクロマトグラムである。このクロマトグラムの6つの成分が溶出し終わる溶出時間T0は約10分である。
図3~図8に、単離したそれぞれカルバマゼピン、ラモトリギン、キニジン、ボリコナゾール、イマチニブ、ジソピラミドのクロマトグラムを示す。
又、各成分の溶出時間T1の例、前処理条件及び測定条件を図9に示す。
なお、図9の「移動相(溶離液)の混合比」は、移動相3,4の混合比(体積比に相当)であり、移動相3はアセトニトリル、移動相4は10 mM 酢酸アンモニウム緩衝液である。従って、例えば図9の40:60は、移動相3が40%、移動相4が60%の混合溶液を移動相としたことを示す。
又、各成分は同一の分離カラムを用いた。
さらに、各成分の溶出時間T1が±10%以内で類似すると、分析時間がほぼ一定となるので、試料への分析影響も一定となり、測定上のトラブルがあったときに原因を解析し易い。また、各成分の溶出時間T1が±10%以内で類似すると、内部標準として添加する化合物を選択しやすい。
これにより、例えば液体クロマトグラフ分析装置100上でユーザが所定の成分を指定すると、データ処理装置10が記憶部10aを読みだして前処理条件を画面に表示させるので、それをガイドとして、固相フィルタ20及び溶出液をユーザが準備できる。
又、ユーザが所定の成分を指定すると、データ処理装置10が記憶部10aを読みだして測定条件を設定し、自動的に測定することができる。例えば、図9の例では、分離カラム7に移動相3,4を送液する流速、移動相の混合比、検出器9のUV波長をデータ処理装置10が自動的に設定したうえで測定する。
又、本実施形態においては、図9に示すように、移動相は、2種類以上の溶離液を含み、成分毎に各溶離液の混合比を変える。これにより、移動相をビンごとの物理的に取り替える必要がなく、成分ごとにミキサー5を制御して溶離液の混合比を変えればよく、1つの液体クロマトグラフ分析装置で各成分の測定をし易くなる。又、各成分の測定を自動化できる。
なお、T1とTtの大小関係は、例えば、時間Ttのときのクロマトグラムのピーク高さが所定値以上の場合に、溶出が終わっていないとみなして、T1がTtを超えたと判定すればよい。
これにより、検体の取り違えや、検体の設置忘れを防止できる。
7 分離カラム
6 オートサンプラ
9 検出器
10 データ処理装置(制御部)
100 液体クロマトグラフ分析装置
Claims (10)
- 測定試料に含まれる複数の成分を液体クロマトグラフで定量する液体クロマトグラフ分析方法であって、
前記複数の成分から個々の成分を単離する前処理工程と、
前記複数の成分が混在したまま一回の液体クロマトグラフで各成分を定量したときの溶出時間をT0としたとき、単離した前記個々の成分毎に、それぞれT0未満の溶出時間で、かつ前記個々の成分の溶出時間の差が±10%以内で、前記液体クロマトグラフで定量できるよう、成分毎の前記液体クロマトグラフの測定条件を調整して定量を行う定量工程と、
を有することを特徴とする液体クロマトグラフ分析方法。 - 前記測定条件において、分離カラムと移動相を同一とする請求項1に記載の液体クロマトグラフ分析方法。
- 前記移動相は、2種類以上の溶離液を含み、前記成分毎に各溶離液の混合比を変える請求項2に記載の液体クロマトグラフ分析方法。
- 前記各成分の前記溶出時間が所定の閾値を超えた場合に、分析が異常であると判定する異常判定工程をさらに有する請求項1~3のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ分析方法。
- 前記複数の成分は、血中の薬物である請求項1~4のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ分析方法。
- 測定試料に含まれる複数の成分を液体クロマトグラフで定量する液体クロマトグラフ分析装置であって、
前記複数の成分から前処理により個々の成分が単離された状態で、
前記複数の成分が混在したまま一回の液体クロマトグラフで各成分を定量したときの溶出時間をT0としたとき、単離した前記個々の成分毎に、それぞれT0未満の溶出時間T1でかつ前記個々の成分の前記溶出時間T1の差が±10%以内で、前記液体クロマトグラフで定量できるよう、各成分の前記液体クロマトグラフの測定条件を記憶する測定条件記憶手段と、
前記測定条件を参照し、前記各成分に前記液体クロマトグラフで定量を行う定量手段と、
を有することを特徴とする液体クロマトグラフ分析装置。 - 前記測定条件において、分離カラムと移動相を同一とする請求項6に記載の液体クロマトグラフ分析装置。
- 前記移動相は、2種類以上の溶離液を含み、前記各成分に各溶離液の混合比を変える請求項7に記載の液体クロマトグラフ分析装置。
- 前記各成分の前記溶出時間T1が所定の閾値Ttを超えた場合に、分析が異常であると判定する異常判定手段をさらに有する請求項6~8のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ分析装置。
- 前記複数の成分は、血中の薬物である請求項6~9のいずれか一項に記載の液体クロマトグラフ分析装置。
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