WO2022108094A1 - 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트 - Google Patents

경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트 Download PDF

Info

Publication number
WO2022108094A1
WO2022108094A1 PCT/KR2021/013317 KR2021013317W WO2022108094A1 WO 2022108094 A1 WO2022108094 A1 WO 2022108094A1 KR 2021013317 W KR2021013317 W KR 2021013317W WO 2022108094 A1 WO2022108094 A1 WO 2022108094A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
treatment
chronic hepatitis
hepatitis
antigen
prevention
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/013317
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
염정선
안병철
백승희
정수경
Original Assignee
주식회사 차백신연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 차백신연구소 filed Critical 주식회사 차백신연구소
Priority to US18/037,022 priority Critical patent/US20230405112A1/en
Priority to AU2021382954A priority patent/AU2021382954B2/en
Priority to EP21894866.9A priority patent/EP4230209B1/en
Priority to MX2023005431A priority patent/MX2023005431A/es
Priority to CN202180077439.2A priority patent/CN116568309A/zh
Publication of WO2022108094A1 publication Critical patent/WO2022108094A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55516—Proteins; Peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the hepatitis B treatment vaccine CVI-HBV-002 was administered at an antigen dose of 20 ⁇ g or 40 ⁇ g depending on the group to which the subjects were assigned, 3 times at 4-week intervals, 6 times at 4-week intervals, or 6 times at 2-week intervals.
  • the results of the Phase 3 clinical trial (1 year) of TAF were compared with the results of the 1/2a clinical trial of CVI-HBV-002.
  • TDF was used as an active control group, and the detailed results of the clinical trial are the same as the results of the phase 3 clinical trial of Tenofovir alafenamide (TAF) in [Table 4] in the above background.
  • TAF Tenofovir alafenamide
  • the reason for using the results of the TAF phase 3 clinical trial (including the TDF results of the active control group) to compare the 1/2a efficacy results of CVI-HBV-002 is that it includes patients with previous antiviral treatment experience in the TAF phase 3 clinical trial.
  • HBsAg As a result of quantitative analysis of HBsAg, it was confirmed that 15 patients had an additional decrease in HBsAg levels, and 5 of them showed a HBsAg reduction rate of 50% or more, and 2 subjects with a decrease of 99% or more were included. As a result of analyzing HBeAg serum loss, two additional patients showed HBeAg serum loss compared to 12 weeks after the last CVI-HBV-002 administration of the 1/2a clinical trial.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of comparing the HBeAg loss rate in the CVI-HBV-002 long-term follow-up study and the TAF phase 3 clinical trial.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(I:C) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트를 만성 B형 간염 환자에게 투여/사용할 경우, 기존 항바이러스제 투여를 포함하는 표준치료만 받아온 환자 대비, 만성 B형 간염의 치료 지표에서 현저한 상승효과가 발생해 완치가 가능한 효과가 있다.

Description

경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(I:C) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트
본 발명은 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(I:C) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트에 관한 것이다.
현재 만성 B형 간염의 치료제로는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 총 8가지의 경구용 항바이러스제와 1개의 주사제 페그인터페론 알파가 있으며, 경구용 항바이러스제들은 내성 발생률에 따라 높은 유전자 장벽을 가지는 약제들과 그렇지 않은 약제들로 구분된다.
만성 B형 간염 치료제의 종류
분류(특징) 경구용 항바이러스제 주사제
내성 발현에 대한 높은
유전자 장벽(preferred) 		내성 발현에 대한 낮은 유전자 장벽(not preferred) 면역조절제
치료제 명
(성분) 		1. Entecavir
2. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
3. Tenofovir alafenamide fumarate (TAF)
4. Besifovir dipivoxil maleate (Besifovir)		 1. Lamivudine
2. Telbivudine
3. Clevudine
4. Adefovir dipivoxil
(Adefovir)		 1. Pegylated interferon alfa 2a
경구용 항바이러스제들은 핵산유도체(nucleot(s)ide analogues)로서 B형 간염 바이러스의 pregenomic RNA가 DNA로 전환되는 과정에 작용하여 정상적인 DNA가 만들어지는 것을 방해하며 이로 인해 B형 간염 바이러스 증식이 억제된다.
주사제인 페그인터페론 알파는 cccDNA와 바이러스 mRNA의 파괴, 바이러스 DNA 복제를 억제하는 역할과 바이러스에 감염된 간세포에 대한 면역반응을 조절하는 역할을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 다만 치료효과에 대한 반응률이 낮고, 간기능이 저하된 사람에는 간부전의 위험으로 사용할 수 없다는 단점이 있다. 또한 우울증과 같은 심한 부작용이 나타날 수 있어서 페그인터페론 알파의 사용은 신중히 고려하여 결정해야 한다. 페그인터페론 알파와 경구용 항바이러스제와의 병합요법이 HBsAg 소실에 좀 더 효과적인 방법일 가능성이 시사된 바 있으나 우리나라 환자의 대부분을 차지하는 유전자형 C형에서는 효과가 분명하지 않았다.
따라서 국내외 만성 B형 간염 진료가이드라인에서는 각각의 치료제들의 장단점을 고려하여 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제를 1차 치료제로 권고하고 있다.
경구용 항바이러스제들은 B형 간염 바이러스의 증식을 효과적으로 억제할 수 있으나 핵 내의 cccDNA를 완전히 제거하는 치료제는 아니기 때문에 만성 B형 간염 환자들에게서는 완치(functional cure)의 지표인 HBsAg 소실이 거의 일어나지 않는 것으로 알려져 있다.
경구용 항바이러스제들의 주요 임상시험 결과를 확인했을 때, HBeAg 음성 환자들의 경우에는 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 1년 치료 후 HBsAg loss(소실)이 없었으며(비특허문헌 1, EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection),
HBeAg(-) 환자에서의 경구용 항바이러스제 유효성 평가 결과
Nucleoside analogues Nucleoside analogues
LAM TBV ETV ADV TDF TAF
Dose 100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg 25mg
HBV DNA <60~80 IU/ml 72~73% 88% 90% 51~63% 93% 94%
ALT nomalisatioin 71~79% 74% 78% 72~77% 76% 83%
HBs Ag loss 0% 0% 0% 0% 0% 0%
HBeAg 양성 환자들의 경우에도 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 1년 치료 후 HBsAg 소실율이 최대 3%(TDF)에 불과하였다.
HBeAg(+) 환자에서의 경구용 항바이러스제 유효성 평가 결과
Nucleoside analogues Nucleoside analogues
LAM TBV ETV ADV TDF TAF
Dose 100mg 600mg 0.5mg 10mg 245mg 25mg
Anti-Hbe-seroconversion 16~18% 22% 21% 12~18% 21% 10%
HBV DNA <60~80 IU/ml 36~44% 60% 67% 13~21% 76% 64%
ALT nomalisatioin 41~72% 77% 68% 48~54% 68% 72%
HBs Ag loss 0~1% 0.5% 2% 0% 3% 1%
현재까지 공지된 경구용 항바이러스제의 유효성 평가 항목인 HBeAg 소실 및 혈청전환, HBsAg 소실(또는 감소) 및 혈청전환율은 다음과 같으며, 하기 내용을 통해 경구용 항바이러스제로는 HBsAg 소실 달성이 어려움을 알 수 있다.
(1) Tenofovir alafenamide (TAF) 3상 임상시험 결과
가장 최근 승인받은 만성 B형 간염 치료제인 TAF(Nucleotide 계열)는 현재 3상 임상시험의 2년차 결과까지 발표되었다(비특허문헌 2, Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial(Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 196-206); 비특허문헌 3, Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial(Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1: 185-95); 비특허문헌 4, 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection(Journal of Hepatology, 2018)). TAF 3상 임상시험의 선정기준에는 항바이러스제 치료 경험이 있는 환자와 초치료 환자를 모두 포함하였다.
1-1. 주요 유효성 결과 요약
Tenofovir alafenamide(TAF)의 3상 임상시험 결과
3상 임상시험(1년 결과) 3상 임상시험(2년 결과)
베이스라인
HBeAg 결과 		HBeAg(+) HBeAg(-) HBeAg(+) HBeAg(-)
그룹 TDF
(N=
292) 		TAF
(N=
581) 		TDF
(N=
140) 		TAF
(N=
285) 		TDF
(N=
292) 		TAF
(N=
581) 		TDF
(N=
140) 		TAF
(N=
285)
HBeAg 소실
n/N (%)		 34/285
(12%)		 78/565 (14%) NA NA 51/285
(18%)		 123/565
(22%)		 NA NA
HBeAg
혈청전환
n/N (%)		 23/285
(8%)		 58/565 (10%) NA NA 35/285
(12%)		 99/565
(18%)		 NA NA
HBsAg 소실
n/N (%)		 1/288
(1%)		 4/576
(1%)		 0 0 4/288
(1%)		 7/576
(1%)		 0 1/281
(<1%)
HBsAg
혈청전환
n/N (%)		 0 3/576
(1%)		 0 0 0 6/576
(1%)		 0 1/281
(<1%)
HBsAg 평균 감소량
log10 IU/ml		 No results -0.64 -0.51 -0.10 -0.14
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, HBeAg 소실율은 TAF군의 경우 1년째 14%, 2년째 22%로 나타났으며, TDF군의 경우 1년째 12%, 2년째 18%로 TAF군 결과보다 낮았다. 또한 HBsAg 소실율은 두 군 모두 1년과 2년째 모두 매우 낮은 약 1%로 나타났다.
(2) Tenofovir disoproxil fumarate(TDF) 3상 임상시험과 장기추적연구결과
만성 B형 간염 치료제 시장점유율 1위를 차지하고 있는 TDF(Nucleotide 계열)의 경우 3상 임상시험의 10년 추적 결과까지 발표하였다(비특허문헌 5, Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B(N engl j med 359;23, 2008); 비특허문헌 6, Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B(GASTROENTEROLOGY 2011;140:132-143); 비특허문헌 7, Seven-Year Efficacy and Safety of Treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Virus Infection(Dig Dis Sci. 2015 May;60(5):1457-64); 비특허문헌 8, Ten-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B virus infection (Liver International. 2019;00:1-8.)). 3상 임상시험의 주요 선정기준은 Nucleot(s)ide 계열의 항바이러스제 복용기간이 12주 미만인 만성 B형 간염 환자였다. 단, HBeAg 음성 그룹에서는 Nucleoside 계열인 Lamivudine 또는 Emtricitabine 을 12주 이상 복용 중인 환자를 모집인원 382명 중 120명까지 등록 허용하였다. 또한, HBeAg 양성과 HBeAg 음성으로 구분하여 진행하였으며, 활성대조군은 Adefovir Dipivoxil(Nucleotide 계열)을 사용하였다.
2-1. 주요 유효성 결과 요약
Tenofovir disoproxil fumarate(TDF) 3상 임상시험 및 장기추적 연구의 유효성 결과
3상 임상시험
1년 결과 		3년 추적 결과
(585명 등록, 542명 완료) 		7년 추적 결과
(437명 완료) 		10년 추적 결과
(203명 완료)
베이스라인 당시
HBeAg 결과 		HBeAg
(+)
(N=176) 		HBeAg
(-)
(N=250) 		HBeAg
(+) 		HBeAg
(-) 		HBeAg
(+) 		HBeAg
(-) 		HBeAg
(+) 		HBeAg
(-)
HBeAg 소실
n/N (%)		 No result NA 34% NA 84/154
(54.5%)		 NA 12/23 (52.2%) NA
HBeAg 혈청전환
n/N (%) 		32/153 (21%) NA 26% NA 61/154
(39.6%)		 NA 6/22 (27.3%) NA
HBsAg 소실
n/N (%)		 5/158 (3.2%)
(non-Asian)		 0 8% (n=20) [kaplan-meier]
(non-Asian)		 0 11.8% (n=27)
[kaplan-meier]		 5년째: 1명 4/81 (4.9%) (non-Asian) 4/117 (3.4%) (non-Asian)
HBsAg 혈청전환
n/N (%)		 2/158 (1.3%)
(non-Asian)		 0 6% (n=15)
[kaplan-meier]
(non-Asian)		 0 9.7% (n=21)
[kaplan-meier]		 0 No result
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, HBeAg 소실은 1년째의 경우 결과 언급이 없었으며, 3년째 34%, 7년째 54.5%, 10년째 52.2%로 나타났다. HBeAg 혈청전환율은 각각 1년째 21%(TDF 군), 3년째 26 %, 7년째 39.6%, 10년째 27.3%로 나타났다. HBsAg 소실율은 HBeAg 양성 그룹에서 1년째 3.2%(TDF 군), 3년째 8%(Kaplan-Meier 분석), 7년째 11.8%(Kaplan-Meier 분석), 10년째 4.9%로 나타났으며, HBeAg 음성 그룹의 HBsAg 소실율은 5년 차까지는 1명만 HBsAg 소실이 있었으며, 10년째에 3.4%로 나타났다. 무엇보다 HBsAg 소실 대상자 중 아시아인은 없었다는 점을 주목할 필요가 있다(7년 결과에서는 인종에 대한 언급이 없으나, 10년 결과에서도 HBsAg 소실 아시아인은 없음). 3년째와 7년째에서 HBsAg 소실 분석에 사용한 Kaplan-meier 분석은 주로 항암제 임상시험에서 생존분석에 쓰는 방법으로 관찰기간동안 발생한 사망 결과를 이용하여 일정기간 생존할 확률을 추정하는 방법이다. 장기추적 연구를 진행하면서 HBsAg 소실 및 혈청전환이 일어난 환자는 도중에 탈락하거나 항바이러스제 치료를 중단하면서 유효성 평가 시점에 HBsAg 소실 대상자가 유실되었고 이를 보정하기 위해 TDF 임상시험의 3년과 7년 추적 결과에서 Kaplan-meier 분석을 사용한 것으로 추정된다.
2-2. 연차별 상세 유효성 결과
a. 3상 임상시험(1년) 결과:
1년째 유효성 평가 결과, HBeAg 양성그룹 중 HBeAg 혈청전환된 환자는 21%였으며, HBsAg 소실은 3.2%, HBsAg 혈청전환은 1.3%로 나타났다.
b. 3년 추적 결과:
3상 임상시험을 완료한 대상자들 중 585명이 장기추적 연구에 참여하여 이 중 542명이 3년 추적 연구를 완료하였으며, 활성대조군에 배정되었던 환자들 또한 TDF로 항바이러스제를 교체하여 연구에 참여하였다. 3년 추적 연구의 유효성 평가 결과 HBeAg 양성그룹에서 34%의 환자가 HBeAg 소실을 보였다.
HBsAg 소실은 3년 간 20명에게서 일어났으며, 모두 HBeAg 양성그룹 대상자였고 비아시아인이었다. 이 중 14명은 항바이러스제 복용을 중단하였다.
c. 7년 추적 결과:
7년 추적은 총 437명이 완료하였다. HBeAg 소실율은 54.5%였으며, 7년 동안 28명이 HBsAg 소실을 보였고, 이 중 25명이 항바이러스제 복용을 중단하였다. 28명 중 1명만 HBeAg 음성그룹이었다.
d. 10년 추적 결과:
10년 추적은 총 203명이 완료하였다. HBeAg 혈청분석 결과는 23명만 확인이 가능했으며 그 결과 HBeAg 소실은 52.2%에서 나타났다. 또한 4.0%(8/198명)의 환자에게서 HBsAg 소실이 나타났다.
2-3. HBsAg 수치가 감소되는 경향성
추가적으로 TDF 3상 임상시험 결과를 통해 HBsAg 소실 뿐만 아니라 HBsAg 정량 수치의 감소 또한 쉽지 않음을 확인하였다. TDF 3상 임상시험에서 경구용 항바이러스제 치료를 처음 시작한 환자들은 치료 초반에는 HBsAg 정량 수치가 다소 감소하는 경향을 보였으나 항바이러스제 복용 1년 이후부터는 그 감소 정도와 속도가 둔화되고 2년(96주) 이후부터는 큰 변화가 없었다(도 1 참조). 이는 경구용 항바이러스제의 장기 복용이 HBsAg의 지속적인 감소를 유발하지 않음을 확인할 수 있는 결과이다.
(3) Entecavir 3상 임상시험 및 장기추적연구 결과
TDF 개발 전까지 시장점유율 1위를 차지하던 Entecavir 3상 임상시험은 5년 추적 결과까지 발표하였다(비특허문헌 9, Entecavir Therapy for up to 96 Weeks in Patients With HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B(GASTROENTEROLOGY 2007;133:1437-1444); 비특허문헌 10, Entecavir Treatment for up to 5 Years in Patients with Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B(HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010)). Entecavir의 3상 임상시험은 Nucleoside 계열의 항바이러스제 복용 경험이 없는 환자를 대상으로 하였다. 다른 항바이러스제들의 임상시험과 마찬가지로 HBeAg 양성과 HBeAg 음성으로 나누어 임상시험을 진행하였으나 HBeAg 음성그룹의 경우 HBeAg 소실이나 HBsAg 소실에 대한 결과는 논문에서 거의 언급하지 않았다.
Entecavir 3상 임상시험 및 장기추적 연구 결과
3상 임상시험 2년 결과 5년 결과
베이스라인 당시
HBeAg 결과 		HBeAg(+)
HBeAg 소실
n/N (%)		 No result
HBeAg 혈청전환
n/N (%)		 110/354 (31%) 33/141 (23%)
HBsAg 소실
n/N (%)		 18/354 (5%) 2/145 (1.4%)
HBsAg 혈청전환
n/N (%)		 6/354 (2%) No result
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, HBeAg 혈청전환율은 2년째 31%였으며, 혈청전환 대상자들은 계획서 상 치료 반응에 해당하여 5년 장기추적 연구에는 참여하지 않았다. 5년 결과에서의 HBeAg 혈청전환율은 23%로 나타났다. HBsAg 소실율은 2년째 5%, 5년째 1.4%로 나타났다. Entecavir의 경우 3상 임상시험과 별도로 Chinese를 대상으로 홍콩에서 진행한 7년 간의 real-world cohort 연구를 진행하였으며 그 결과에서는 Kaplan-meier로 분석한 7년간의 HBeAg 혈청전환율은 82.1%였다. HBsAg 소실은 160명 중 4명(2.5%)에게서만 나타났다(비특허문헌 11, Seven-Year Treatment Outcome of Entecavir in a Real-World Cohort: Effects on Clinical Parameters, HBsAg and HBcrAg Levels.(Clinical and Translational Gastroenterology, 2017).
(4) 경구용 항바이러스제 임상시험 결과에 대한 고찰: 단독 치료의 한계
만성 B형 간염의 1차 치료제로 가장 많이 사용되고 있는 3가지의 주요 임상시험 결과 정리를 통해 경구용 항바이러스제로는 만성 B형 간염의 완치(functional cure)를 의미하는 HBsAg 소실이 일어나기 어려움을 다시 한번 확인할 수 있었다. 이렇게 완치가 어려운 만성 B형 간염 환자들은 바이러스 억제를 위해 거의 평생 경구용 항바이러스제를 복용해야 한다. 만약 완치되지 않은 상태에서 항바이러스제 복용을 중단하면 다시 B형 간염 바이러스의 증식이 활발해지는 문제가 발생하므로 치료를 도중에 중단할 수도 없다.
하지만 항바이러스제의 장기 복용은 내성발현이나 신기능 이상 또는 골대사 질환 등의 부작용 발생과 같은 또다른 문제를 야기하므로 만성 B형 간염 환자들은 어느 상황에서도 어려움에 처해 있다. 따라서 만성 B형 간염의 완치에 빠르게 이를 수 있도록 하는 효과적인 치료제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은, 현재 완치가 불가능한 만성 B형 간염의 완치를 목적으로 고도의 발명적 노력을 수행한 끝에, 항바이러스제 투여의 표준치료를 받던 만성 B형 간염 환자에게, 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(I:C) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 병용 투여할 경우, 기존 표준치료만 받던 환자 대비, 만성 B형 간염의 치료 지표에서 현저한 상승효과(즉, 시너지 효과)가 발생해 완치가 가능함을 임상 시험을 통해 입증함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은,
만성 B형 간염의 치료 지표에서 현저한 상승효과(즉, 시너지 효과)가 발생해 완치가 가능한 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트, 그리고 이를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 만성 B형 간염에 대한 면역 반응을 생성하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제를, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 만성 B형 간염에 대한 면역 반응을 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제를 포함하는 제1성분; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 제2성분을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 병용제 키트를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트를 만성 B형 간염 환자에게 투여/사용할 경우, 기존 항바이러스제 투여를 포함하는 표준치료만 받아온 환자 대비, 만성 B형 간염의 치료 지표에서 현저한 상승효과가 발생해 완치가 가능한 효과가 있다.
도 1a는 HBsAg(-) 환자에 대한 TDF 3상 임상시험에서의 HBsAg 수치 변화(3년 결과)를 나타내며, TDF-TDF는 시험군 TDF군 및 추적연구 TDF 복용을, ADV-TDF는 시험군 ADF군 및 추적연구 TDF 복용을 의미한다.
도 1b는 HBsAg(+) 환자에 대한 TDF 3상 임상시험에서의 HBsAg 수치 변화(3년 결과)를 나타내며, TDF-TDF는 시험군 TDF군 및 추적연구 TDF 복용을, ADV-TDF는 시험군 ADF군 및 추적연구 TDF 복용을 의미한다.
도 2는 만성 B형간염 환자에서 T세포 활성화의 중요성을 나타내는 도면이다.
도 3은 CVI-HBV-002의 1/2a 유효성 분석결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 CVI-HBV-002 1/2a 임상시험과 TAF 3상 임상시험에서의 HBeAg 소실율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다
도 5는 CVI-HBV-002 투여 후 T세포 활성화의 유지를 확인한 도면이다.
도 6은 CVI-HBV-002 장기추적 연구와 TAF 3상 임상시험에서의 HBeAg 소실율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제를 제공한다.
이때, 상기 B형 간염 항바이러스제는 경구용 항바이러스제일 수 있고, 경구용 항바이러스제의 구체예로는 엔테카비어(Entecavir), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(Tenofovir alafenamide fumarate, TAF), 베시포비르 디피복실 말레이트(Besifovir dipivoxil maleate), 라미브딘(Lamivudine), 텔비부딘(Telbivudine), 클레부딘(Clevudine), 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil) 등을 단독, 또는 2종 이상을 조합하여 제한 없이 사용할 수 있다.
이하, 새로운 만성 B형 간염 치료제의 개발 동향을 설명한다.
기존의 경구용 항바이러스제로는 만성 B형 간염의 완치(functional cure)가 어렵기 때문에 새로운 만성 B형 간염 치료제 개발이 활발하게 진행되고 있다. 최근에는 새로운 기전의 Direct acting antivirals가 개발되고 있으며 대표적인 종류로는 바이러스의 mRNA와 결합하여 작은 단위로 분해하여 단백질 합성을 저해하는 RNA interference나 유전 물질을 감싸는 capsid를 정상적으로 만들지 못하게 하는 capsid inhibitor 등이 있다. 다른 한편으로는, 환자들의 약화된 면역세포들을 활성화시켜 HBsAg의 감소를 이끄는 전략의 면역치료제들이 개발되고 있으며, 대표적인 종류로는 사이토카인, 선천면역(innate immunity)을 활성화하는 Toll-like receptor ligands 등과 항원을 투여하여 적응면역(adaptive immunity)을 조절하는 치료백신 등이 있다. 본 발명 명세서상 표 7에, 만성 B형 간염 치료제 개발 동향 및 종류를 나타내었다.
만성 B형 간염 치료제 임상시험 현황과 항바이러스제 병용 여부에 있어서, 새롭게 개발중인 만성 B형 간염 치료제들의 임상시험 진행 현황을 조사한 결과, 거의 모든 임상시험이 표준치료인 항바이러스제 복용을 지속하면서 임상시험용의약품의 병용투여로 치료 효과를 확인하는 디자인으로 진행되고 있다. 이는 표준치료를 병행하여 환자를 보호하기 위함도 있지만, 선행된 경구용 항바이러스제들의 임상시험이나 경구용 항바이러스제와 인터페론의 병용투여 연구 등을 통해 한 종류의 치료제만으로는 만성 B형 간염의 완전한 완치가 어려운 것을 확인하였기 때문인 것으로 이해할 수 있다. 하기 표 7에 만성 B형 간염 치료제 개발 단계 및 항바이러스제 병용투여 여부를 정리하여 나타내었다.
만성 B형 간염 치료제 개발 단계 및 항바이러스제 병용투여 여부
Compound Sponsor Phase of
development 		항바이러스제 병용투여
(종류)
HBV entry inhibitors
Myrcludex B MyrPharmaceuticals Phase I/II O (Tenofovir)
Inhibition of gene expression / gene silencing
GSK3389404 GlaxoSmith Kline Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
JNJ-3989 (ARO-HBV) Janssen
 Phase I/II O (nucleos(t)ide analogue)
BRII-835 Brii Bioscience Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
Core protein (Capsid) assembly modulators (CpAMs)
ABI-H0731 Assembly Bioscience Phase IIa O (Entecavir)
ABI-H2158 Assembly Bioscience Phase II O (Entecavir)
RO7049389 Roche Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
JNJ-56136379 Janssen Phase II O (Tenofovir)
ABI-H2158 Assembly Bioscience Phase I O (Entecavir)
GLS4JHS Jilin University Phase II O (Entecavir)
HBsAg release inhibitors
Nucleic acid polymers
(REP compound series) 		Replicor Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
Targeting cell intrinsic and Innate Immune responses
RO7020531
TLR 7 agonist		 Roche
 Phase I O (nucleos(t)ide analogue)
GS-9620 TLR 7 agonist Gilead Phase II O (TDF)
GS-9688 TLR 8 agonist Gilead Phase I O (nucleos(t)ide analogue)
AIC649 TLR 9 agonist AiCuris Phase I Unknown
Inarigivir soproxilRIG-I agonist Spring Bank Phase II O (TAF)
Targeting adaptive immune responses
CVI-HBV-002 Cha Vaccine Institute Phase IIb O (Tenofovir)
TG1050/T101 Transgene/Talsy Phase I O (TDF or Entecavir)
BRII-179 Brii Bioscience Phase 1b/IIa O (nucleos(t)ide analogue)
VTP-300 Vaccitech Phase Ib/IIa O (Entecavir, Tenofovir, Besifovir)
HepTcell(FP-02.2) Altimmune Phase I O (Entecavir or Tenofovir)
JNJ-64300535 Janssen Phase I O (nucleos(t)ide analogue)
INO-1800 Inovio Phase I O (nucleos(t)ide analogue)
Immune checkpoint inhibitors
Nivolumab Bristol-Myers Squib Phase I O (nucleos(t)ide analogue)
HLX10 Henlix Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
ASC22 Ascletis Pharmaceuticals Phase II O (nucleos(t)ide analogue)
한편, 상기 병용제제가 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용이므로, 상기 항원(Antigen)은 HBV(Hepatitis B Virus)의 전체 표면항원(L-HBsAg)인 것이 바람직하다.
또한, 아쥬반트는 백신 항원과 같이 사용하여 백신의 임상적 효과를 강화하기 위해 백신항원에 대한 면역반응을 증가시키거나 바람직한 방향으로 유도시키는 물질 혹은 물질의 조합들이다. 아쥬반트는 직접 또는 간접적인 면역자극과 항원 전달에 작용하여 백신항원에 대한 면역반응을 증가 및 조절하거나, 방어 효과 유지기간을 연장하는 등 백신의 임상적 유효성을 증진 및 개선하는 것이 주요 기능이다. 병원성 세균이나 바이러스가 감염하면 면역세포의 표면수용체(Pattern Recognition Receptor)가 병원성 미생물의 특이한 패턴(Pathogen-associated molecular pattern, PAMP)을 인지하여 선천성 면역반응을 일으키게 된다. 톨유사수용체(Toll like receptor, TLR)은 대표적인 표면수용체로서 사람에서는 약 13종이 알려져 있다. 톨유사수용체에 반응하는 TLR 작용체 (TLR ligands)는 면역세포를 직접 자극하여 선천성 면역반응을 활성화시키고, 백신항원에 대한 후천성 면역인 체액성 면역과 세포성 면역반응을 유도하여 인체를 감염원으로부터 보호하거나 조직 복구에 기여하기 때문에 아쥬반트로 개발되고 있다.
상기 아쥬반트의 구체예인 리포펩타이드(lipopeptide)는 박테리아와 마이코플라즈마에서 유래한 리포펩타이드의 합성유사체(synthetic analogue)로 J. Metzger 등에 의해 처음 합성되었다(Metzger, J. et al., 1991, Synthesis of novel immunologically active tripalmitoyl-S-glycerylcysteinyl lipopeptides as useful intermediates for immunogen preparations. Int. J. Peptide Protein Res. 37: 46-57). 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 분자구조는 N-palmitoyl-S-[2,3-bis(palmitoyloxy)-(2RS)-propyl]-[R]-cystein-SKKKK(pam3Cys-SKKKK)이며, 이외에도 다양한 유사체들이 합성된 바 있다.
[화학식 (1)]
Figure PCTKR2021013317-appb-img-000001
H. Schild 등에 따르면 Pam3Cys-Ser-Ser을 인플루엔자 바이러스 T 세포 에피토프와 결합시켜 마우스에 투여한 경우, 바이러스 특이적인 세포독성 T 림프구(cytotoxic T lymphocyte, CTL)가 유도되었다. 일반적으로 리포펩타이드는 TLR2에 대한 리간드로 알려져 있다. 이러한 리포펩타이드의 사용은 Pam3Cys-SKKKK에 한정되지 않으며, 리포펩타이드는 글리세롤 분자에 결합된 지방산과 여러 아미노산으로 구성될 수 있다. 그 구체예로 PHC-SKKKK, Ole2PamCys-SKKKK, Pam2Cys-SKKKK, PamCys(Pam)-SKKKK, Ole2Cys-SKKKK, Myr2Cys-SKKKK, PamDhc-SKKKK, PamCSKKKK, Dhc-SKKKK 등이 포함된다. 분자 내에 지방산의 숫자는 한 개이거나 그 이상일 수 있다. 리포펩타이드에 아미노산의 수는 하나이거나 그 이상일 수 있다. 또한, 지방산과 아미노산은 화학적으로 변형될 수 있다. 나아가, 리포펩타이드는 그람 양성이나 그람 음성인 박테리아나 마이코플라즈마로부터 유래한 분자 일부이거나 분자 전체 형태로 된 지질 단백질일 수 있다.
또한, 상기 폴리(I:C)는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 연구에서 타입1 인터페론의 강력한 유도체로 사용되어 왔다. 더욱이 폴리(I:C)는 포유류에서 가장 강력한 항원 제시 세포인 수지상세포(dendritic cell)를 안정적이고 성숙하게 형성하는 것으로 알려졌다(Rous, R. et al 2004. poly(I:C) used for human dendritic cell maturation preserves their ability to secondarily secrete bioactive Il-12, International Immunol. 16: 767-773). 이러한 기존보고에 따르면 폴리(I:C)는 강력한 IL-12 유도물질이며, IL-12는 면역반응을 Th1이 발달하도록 추진하여 세포성 면역반응과 IgG2a 또는 IgG2b 항체 형성을 유도하는 중요한 사이토카인이다. 또한, 폴리(I:C)는 펩티드 항원에 대한 강력한 아쥬반트 활성을 갖는 것으로 알려졌다(Cui, Z. and F. Qui. 2005. Synthetic double stranded RNA poly I:C as a potent peptide vaccine adjuvant: Therapeutic activity against human cervical cancer in a rodent model. Cancer Immunol. Immunotherapy 16: 1-13). 폴리(I:C)는 길이가 50 내지 5,000 bp 범위일 수 있고, 50 내지 2,000 bp인 것이 적합하며, 100 내지 500 bp가 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 리포펩타이드 및 폴리(I:C)는 0.1 내지 10 : 1의 중량비, 1.25 내지 2 : 1의 중량비, 1.25 내지 1.5 : 1의 중량비, 1.25 : 1의 중량비로 백신 조성물에 포함될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니고, 환자의 상태에 따라 적절한 수준으로 조절할 수 있다. 또한, 상기 백신 조성물은 수용액 제형일 수 있다.
상기 백신 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 아쥬반트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 더 포함할 수 있다. 일례로, 상기 백신 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있고, 인체 또는 수의용으로 제형화되어 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 경로는 경구, 복강, 정맥, 근육, 피하, 피내 등의 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 주사제로 제형화하여 투여하는 것이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스텔(예, 올레인산에칠 등), 알코올류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콘, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약제학적 담체를 포함할 수 있다. 상기 백신 조성물은 약제학적 유효량으로 투여할 수 있다.
이때, 용어 "약제학적 유효량"이란 백신효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용이나 심각한 또는 과도한 면역반응을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 정확한 투여 농도는 투여될 항원에 따라 달라지며, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여경로, 투여 방법 등 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 1회 내지 수회 투여가 가능하다. 또한, 상기 아쥬반트는 리포펩타이드와 폴리(I:C) 이외에, 공지된 다른 종류의 아쥬반트로써 백신 조성물에 더 포함될 수도 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제를, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 만성 B형 간염에 대한 면역 반응을 생성하는 방법을 제공한다.
단, 만약 상기 백신 조성물을 인간(환자)에게 투여할 경우, 생체 내 면역반응을 자극하기에 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 일례로 인간에게 일회 내지 수회로 투여할 수 있고, 투여량은 1-250 ㎍, 더욱 바람직하게는 10-100 ㎍일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제를 포함하는 제1성분; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 제2성분을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 병용제 키트를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
B형 간염 항바이러스제; 및
항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방, 개선 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 측면은,
만성 B형 간염(Chronic hepatitis B) 예방, 개선 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 [B형 간염 항바이러스제; 및 항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물]의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트를 만성 B형 간염 환자에게 투여/사용할 경우, 기존 항바이러스제 투여를 포함하는 표준치료만 받아온 환자 대비, 만성 B형 간염의 치료 지표에서 현저한 상승효과가 발생해 완치가 가능한 효과가 있으며, 이는 후술하는 실시예, 실험예의 임상시험에 의해 직접적으로 뒷받침된다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용과 범위가 하기 내용으로 한정되는 것은 아니다.
<제조예> 항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물 준비 (CVI-HBV-002 치료백신)
최근 만성 B형 간염 환자들의 낮아진 면역관용 상태를 해소시켜 체내에서 바이러스 감소를 일으킬 수 있도록 하는 면역치료제 개발의 필요성이 커지고 있는 가운데 치료백신 CVI-HBV-002은 면역원성이 우수한 3세대 항원 L-HBsAg과 강력한 면역증강제 L-pampo [Pam3Cys-SKKKK + 폴리(I:C)]로 구성되어 있다. 이를 항바이러스제와 병용투여하면 항바이러스제의 B형 간염 바이러스 증식 억제 효과와 더불어 환자들의 면역관용을 해소하고, T세포를 활성화하는 시너지 효과를 기대할 수 있다. 이를 통해 B형 간염 바이러스에 대한 적응면역을 유도하여 빠르게 완치에 이를 수 있도록 하는 것이 CVI-HBV-002 개발의 궁극적 목표이다(도 2 참조). 보다 구체적으로, 전체 표면항원(L-HBsAg) 20 또는 40 ㎍에, 폴리(I:C) 200 또는 400 ㎍을 첨가하여 잘 섞어준 후, 상기 혼합물에 리포펩타이드인 Pam3Cys-SKKKK 250 또는 500 ㎍을 첨가하여, 표제의 CVI-HBV-002 치료백신을 준비하였다.
<실시예> 표준치료를 받아온 B형 간염 환자에게 병용투여
항바이러스제 투여를 포함하는 표준치료를 받아온 만성 B형 간염 환자에게, 경구용 항바이러스제와, 상기 제조예에서 제조한 CVI-HBV-002 치료백신을 병용투여하는 임상시험을 수행하였다. 후술하는 각 실험예에서 실제 모집한 환자의 수, 성별, 연령, 처방받아온 항바이러스제 종류와 용량 등의 구체적인 내용은, 후술하는 각 실험예에 구체적으로 기재하였다. 한편, 별다른 언급이 없는 한, 후술하는 실험예에서 만성 B형 간염 환자는 1일 1회 경구투여를 통해 항바이러스제를 처방 받아왔고, 상기 제조예에서 준비한 CVI-HBV-002 치료백신은 병용투여 시작일부터 경구용 항바이러스제와 함께 4주 간격 3회 또는 6회, 또는 2주 간격으로 6회를 근육 주사로 투여하였다.
<실험예 1> 1/2a 임상시험 결과
1-1. 1/2a 임상시험 유효성 결과
항바이러스제 투여를 포함하는 표준치료를 받아온 만성 B형 간염 환자에게, 경구용 항바이러스제와, 상기 제조예에서 제조한 CVI-HBV-002 치료백신을 병용투여하는 1/2a상 임상시험을 통해 B형간염 치료백신 CVI-HBV-002의 안전성과 내약성을 확인하였다.
총 53명이 1/2a 임상시험에 모집되었으며, 이 중 중도탈락한 2명을 제외한 51명이 유효성 평가 분석 대상에 포함되었다. 이 중 남자는 35명(68.6%), 여자는 16명(31.4%)이었으며, 이들의 평균연령은 46세였다. 대상자들이 경구용 항바이러스제를 복용한 평균 기간은 약 70개월이었으며, 복용중인 경구용 항바이러스제의 종류로는 TDF 단독복용이 21명으로 가장 많았고, Entecavir 단독복용이 14명, Adefovir와 다른 종류의 경구용 항바이러스제(Entecavir 또는 Lamivudine 또는 Telbivudine)를 함께 복용하는 대상자가 11명이었다. 기타로는 TDF와 Entecavir, TDF와 Telbivudine, Lamivudine, Telbivudine 복용자가 각각 1명씩 있었으며, 세 가지 경구용 항바이러스제(Clevudine과 Adefovir와 TDF)를 함께 복용하는 환자도 1명이 있었다. 이들은 기존에 복용하던 각각의 항바이러스제에 따라 정해진 용량(예. Entecavir 0.5mg, TDF 300mg, Adefovir 10mg)을 1일 1회 경구 투여하였다.
B형간염 치료백신 CVI-HBV-002는 대상자가 배정된 군에 따라 항원 용량 20 μg 또는 40 μg을 4주 간격 3회 또는 4주 간격 6회 또는 2주 간격 6회로 투여하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3는 CVI-HBV-002의 1/2a 유효성 분석결과를 나타내는 도면이다.
도 3에 나타낸 바와 같이,
48명 중 41명(85.4%)은 백신투여 후 HBV 특이적 T세포 면역반응이 유도되어 백신투여에 의해 면역관용 상태가 극복된 것이 확인되었다. 또한, 장기간 항바이러스제를 복용했음에도 HBeAg 양성상태를 유지하였던 피험자 35명 중 8명(23%)에서 HBeAg 혈청 소실이 유도되는 매우 고무적인 결과를 도출하였으며, 51명 중 36명(70.6%)의 환자는 혈청 HBsAg 정량적 감소를 보였다. 도 3에서 상기 언급한 결과는 빨간색 글씨로 강조되어 있다. 이러한 결과로부터, CVI-HBV-002의 투여로 인해 HBV 특이적인 T세포가 활성화되어 HBsAg의 정량적 감소와 HBeAg의 소실에 큰 영향을 주었음을 확인할 수 있다.
1-2. 길리어드 치료백신(GS4774) 임상시험 대조군과의 결과 비교
1/2a 임상시험에서 항바이러스제만 복용한 대조군이 없는 것을 보완하기 위해, 길리어드 社의 치료백신(GS4774)의 2상 임상시험 대조군 결과와 비교하였다(Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B (Journal of Hepatology 2016 vol. 65 509-516)).
그 결과를 하기 표 8 및 9에 나타내었다.
경쟁제품과의 임상시험 결과 비교
회사 GILEAD CHA
임상 Phase I (NCT0.779505) Phase II (NCT01943799) Phase I/II (NCT02693652)
의약품명 GS-4774 GS-4774 CVI-HBV-002
대상자 건강한 대상자 (n=60) 만성 B형간염 환자(n=178)
항바이러스제 복용자(>1yr)		 만성 B형간염 환자(n=53)
항바이러스제 복용자
용법 및 용량 ·10 YU (n=20)
·40 YU (n=20)
·80 YU (n=20)		 ·항바이러스제 단독(n=25)
·항바이러스제 +GS-4774; 2, 10, 40 YU (n=50/dose)		 ·항바이러스제 + CVI-HBV-002
·항원 용량: 20ug or 40ug
·투여 횟수: 3번 또는 6번
투여 스케줄 매주 또는 매월 피하주사 0, 4, 8, 12, 16, 20 주(6번) 피하주사 2주 또는 4주 간격 근육내 주사
1차 평가변수 안전성 HBsAg 수치 변화(24주) 안전성
2차 평가변수 GS-4774의 면역원성 ·HBsAg 소실 & 혈청 전환
·HBeAg 소실 & 혈청 전환
·HBsAg 1log10 감소 대상자		 ·HBeAg 소실 & 혈청 전환
·HBsAg 소실 & 혈청 전환
·HBV-특이적 T 세포 활성
·HBV DNA 수치
결과 안전성 확인HBV 특이적 T 세포 유도
대상자: 51% (ELISPOT 분석)		 혈청 HBsAg 수치 유의미한 감소 없었음
HBsAg 소실 대상자: 11%
고용량 40 YU군에서 HBsAg 감소		 안전성 확인
HBeAg 소실 대상자: 23%
HBsAg 감소 대상자: 70.6%
HBV-특이적 T 세포 유도 대상자: 85% (ELISPOT 분석)
상기 표 8에 나타낸 바와 같이,
Gilead 社의 2상 임상시험은 1차 평가변수로 제시하였던 HBsAg 변화율에서 대조군과 유의미한 차이를 보이지 못해 실패하였으며, 해당 임상에서 GS4774 투여군의 HBeAg 소실율은 11%에 불과하여, CVI-HBV-002 1/2a 임상시험의 HBeAg 소실율 23%과는 큰 차이를 보였다.
GS4774의 2상 임상시험의 대조군 결과와의 비교
GS4774의 2상
임상시험(대조군) 		CVI-HBV-002의 1/2a 임상시험
Drug 경구용 항바이러스제(N=27) CVI-HBV-002(N=51)
HBeAg 소실, n/N (%) 0 8/35 (23%)
HBeAg 혈청전환, n/N (%) 0 2/35 (5.7%)
HBsAg
평균 감소량
log10 IU/ml		 평가시점
:Week12		 n=21 n=17(4주간격 3회투여군)
-0.004
(-0.041 to 0.033)		 -0.021
(-0.094 to 0.023)
평가시점
:Week24		 n=21 n=15(4주간격 6회투여군)
-0.019
(-0.070 to 0.031)		 -0.030
(-0.126 to 0.399)
상기 표 9에 나타낸 바와 같이,
GS4774 2상 임상시험 대조군 결과를 활용하여 CVI-HBV-002 임상시험 결과와 비교한 결과, GS4774 2상 임상시험의 대조군에서는 1년(48주) 평가 결과에서 HBeAg 소실을 보이지 않아 CVI-HBV-002 1/2a 임상시험에서의 HBeAg 소실율 23%와 확연한 차이를 보였다. 또한, HBsAg 감소량의 경우 GS4774 임상시험의 유효성 평가시점과 같은 평가시점에 분석된 1/2a 결과를 이용하여 비교하였으며 그 결과 GS4774 2상 임상시험 대조군에서보다 1/2a 임상시험에서의 HBsAg 감소량이 더 큰 것을 확인하였다.
상기 GS4774 임상시험 결과와의 비교를 통해, 경구용 항바이러스제 복용만으로는 만성 B형간염 환자들의 면역관용 극복이 어렵고, CVI-HBV-002의 병용투여가 HBeAg 소실율이나 HBsAg 감소에 더욱 효과적임을 확인하였다.
1-3. TAF 3상 임상시험 결과(1년)의 비교
두번째로 TAF의 3상 임상시험 결과(1년)를 CVI-HBV-002의 1/2a 임상시험 결과와 비교하였다. TAF 3상 임상시험은 활성대조군으로 TDF를 사용하였고 임상시험의 자세한 결과는 전술한 배경기술에서 [표 4], Tenofovir alafenamide(TAF)의 3상 임상시험 결과와 같다. CVI-HBV-002의 1/2a 유효성 결과 비교에, TAF 3상 임상시험(활성대조군 TDF 결과 포함) 결과를 활용한 이유는, TAF 3상 임상시험에서 기존 항바이러스제 치료 경험이 있는 환자를 포함하여 경구용 항바이러스제 임상시험들 중 CVI-HBV-002의 1/2a 임상시험과 대상자 군이 가장 비슷했기 때문이다. TAF의 3상 임상시험에서 항바이러스제 치료 경험이 있는 대상자의 비율은 군 별로 조금씩 상이하나 약 20% 내지 26% 정도였다.
그 결과를 도 4와, 하기 표 10에 나타내었다.
도 4는 CVI-HBV-002 1/2a 임상시험과 TAF 3상 임상시험에서의 HBeAg 소실율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
CVI-HBV-002 1/2a상, TAF 3상 임상시험 결과(1년)의 비교
임상시험 CVI-HBV-002의 1/2a 임상시험 TAF의 3상 임상시험(대조군 TDF)
주요 모집 대상자 항바이러스제 복용중인 환자 항바이러스제 초치료 환자 및 치료중인 환자
유효성 평가시점 HBsAg & T cell 반응: 마지막 투여 후 4주차 (W12,14,24)
HBeAg: 마지막 투여 후 12주차 (W20,22,32)		 1년(week 48)
Drug CVI-HBV-002 TDF TAF
베이스라인
HBeAg 상태		 HBeAg(+)
(N=35)		 HBeAg(-)
(N=16)		 Total
(N=51)		 HBeAg(+)
(N=292)		 HBeAg(-)
(N=140)		 Total
(N=432)		 HBeAg(+)
(N=581)		 HBeAg(-)
(N=285)		 Total
(N=866)
HBeAg 소실
n/N (%)		 8/35
(23%)		 NA 8/35
(23%)		 34/285
(12%)		 NA 34/285
(12%)		 78/565
(14%)		 NA 78/565
(14%)
HBsAg 소실
n/N (%)		 0 0 0 1/288
(1%)		 0 1/428
(<1%)		 4/576
(1%)		 0 4/861
(<1%)
HBV 특이 T cell 반응
: 투여 전 대비 IFN-γ spot forming cells > 1인 대상자 수 		26/32 (81.2%) 15/16 (93.8%) 41/48
(85.4%)		 No result
도 4와 상기 표 10에 나타낸 바와 같이,
유효성을 비교한 결과 HBeAg 소실율은 CVI-HBV-002가 23%로 소실율이 가장 높았으며, TAF 14%, TDF 12% 순이었다. 1/2a 상 임상시험의 유효성 평가시점이 군에 따라 베이스라인시점 대비 Week 20, Week 22, Week 32로 TAF의 임상시험 평가시점(Week 48, 1년)보다 상당히 앞섰던 것을 감안할 때, 상기 결과는 매우 고무적인 결과로 CVI-HBV-002의 병용투여에 대한 시너지 효과를 확인할 수 있었다. 아울러, HBsAg 소실율은 CVI-HBV-002의 경우 소실을 보인 대상자가 없었으나 TAF군에서도 1% 미만의 소실율을 보였고 TDF의 경우 428명의 환자 중 1명에게서만 소실이 나타났다. 한편 HBV 특이 T cell 반응의 경우 경구용 항바이러스제 임상시험에서는 평가항목에 해당하지 않아 비교할 수 없었다.
<실험예 2> CVI-HBV-002 1/2a상 장기추적연구 결과
2-1. 1/2a 임상시험 장기추적 연구 유효성 결과
1/2a상 임상시험에 참여했던 대상자에서 B형간염 치료백신(CVI-HBV-002)의 효능을 장기적인 관점에서 확인하고자 장기추적 연구를 수행하였으며, 총 24명이 참여하였다.
그 결과를 표 11에 나타내었다.
장기추적 유효성 평가 결과 요약
검사 항목 백신 투여전 마지막 백신 투여 후 4주 장기추적 비고
S004 HBsAg 22,684 18,344 128 HBsAg 감소율 높음 (99%)
HBeAg - - -
Anti-HBe + + +
S035 HBsAg 20,885 17,308 121 HBsAg 감소율 높음 (99%)
HBeAg + + +
Anti-HBe - - -
S005 HBsAg 1,544 1,196 498 HBeAg 소실
HBsAg 감소율 (68%)
HBeAg + + -
Anti-HBe - - -
S026 HBsAg 5,040 4,252 2,802 HBeAg 소실
HBsAg 감소율 (45%)
HBeAg + + -
Anti-HBe - - -
상기 표 11에 나타낸 바와 같이,
HBsAg 정량 수치 분석 결과, 15명은 HBsAg 수치가 추가적으로 감소한 것을 확인하였으며, 이들 중 5명은 50% 이상의 HBsAg 감소율을 보였고, 99% 이상 감소한 대상자도 2명이 포함되었다. HBeAg 혈청 소실 여부를 분석한 결과, 1/2a 임상시험 마지막 CVI-HBV-002 투여 후 12 주째 결과 대비하여 추가로 2명이 HBeAg 혈청 소실을 보였다.
다음으로 HBV 특이 T 세포 면역반응을 분석하였을 때, 분석 대상자 14명 중 8명(57.1%)이 1/2a 임상시험 베이스라인 대비 더 많은 IFN-γ spot의 형성을 보여 T세포 활성화가 지속적으로 유지되고 있음을 확인하였으며(도 5 참조), 이들 중에서 6명(42.9%)은 베이스라인 대비 2배 이상 더 많은 IFN-γ spot이 형성된 것으로 나타났다. 이러한 결과를 통해 치료백신 CVI-HBV-002에 의한 면역활성화가 장기적으로 지속되고 있음을 확인하였으며, 만성 B형간염 치료제로의 가능성을 다시 확인할 수 있었다.
2-2. CVI-HBV-002 장기추적 결과와 TAF 3상 임상시험 결과(2년)의 비교
1/2a 상 임상시험에 대상자들이 등록한지 평균 4년 정도가 지난 후에 진행된 장기추적 연구의 결과와, TAF 3상 임상시험의 2년차 유효성 평가결과를 비교하였으며, 그 결과를 도 6과, 하기 표 12에 나타내었다.
도 6은 CVI-HBV-002 장기추적 연구와 TAF 3상 임상시험에서의 HBeAg 소실율을 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
CVI-HBV-002 장기추적 연구 결과와 TAF 3상 임상시험 결과(2년)의 비교
임상시험 1/2a상 임상시험의 장기추적 연구 TAF의 3상 임상시험(대조군 TDF)
유효성 평가시점 1/2a상 베이스라인부터 평균 4년 차 2년(week 96)
Drug CVI-HBV-002 TDF TAF
베이스라인
HBeAg 상태		 HBeAg(+)
(N=20)		 HBeAg(-)
(N=4)		 Total
(N=24)		 HBeAg(+)
(N=292)		 HBeAg(-)
(N=140)		 Total
(N=432)		 HBeAg(+)
(N=581)		 HBeAg(-)
(N=285)		 Total
(N=866)
HBeAg 소실
n/N (%)		 6/20
(30%)		 NA 6/20
(30%)		 51/285
(18%)		 NA 51/285
(18%)		 123/565 (22%) NA 123/565 (22%)
HBsAg 소실
n/N (%)		 0 0 0 4/288
(1%)		 0 4/428
(<1%)		 7/576
(1%)		 1/281
(<1%)		 8/861
(<1%)
HBsAg 평균 감소량
log10 IU/ml		 -0.20 -0.60* -0.27* -0.64 -0.10 No result -0.51 -0.14 No result
HBV 특이 T cell 반응
: 투여 전 대비 IFN-γ spot forming cells > 1인 대상자 수 		5/10
(50%)		 3/4
(75%)		 8/14
(57.1%)		 No result
* 항바이러스제의 복약순응도가 낮아 HBV DNA 수치와 HBsAg 수치가 매우 높아진 대상자 결과 제외
상기 도 6과, 표 12에 나타낸 바와 같이,
1/2a 상 임상시험에 대상자들이 등록한지 평균 4년 정도가 지난 후에 진행된 장기추적 연구의 결과와 TAF 3상 임상시험의 2년차 유효성 평가결과와 비교한 결과 여전히 CVI-HBV-002 투여 후의 HBeAg 소실율이 가장 높았다.
HBeAg 소실율에 있어서, CVI-HBV-002의 소실율은 30%였으며, TAF는 22%, TDF는 18%로 나타났다.
CVI-HBV-002를 이용한 1/2a 임상시험에서 대조군이 없었던 것을 보완하고자 가능한 대조군으로 대체할 만한 타 임상시험을 조사하여 유효성을 비교하였으며, 비록 간접적인 비교이나 CVI-HBV-002의 병용투여가 항바이러스제 단독 복용보다 효과가 좋은 것을 확인할 수 있었다. 길리어드 社의 치료백신(GS4774) 임상시험에서 항바이러스제 단독 투여 군은 HBeAg의 소실을 보인 환자가 없었고, T 세포 활성화 정도가 GS4774 투여군보다 낮았던 것에 비해, CVI-HBV-002 투여 후 23%의 환자가 HBeAg 소실되었고 85.4%의 환자가 T세포 활성화를 나타냈다. 이는 CVI-HBV-002가 만성 B형간염 환자들의 면역관용을 극복하게 함을 확인하는 결과이다.
또한, 항바이러스제를 복용하고 있던 환자들도 포함된 TAF의 3상 임상시험 유효성 결과와 비교한 경우에는, CVI-HBV-002 투여 후 유효성 평가시점이 더 빨랐음에도 불구하고 HBeAg 소실율이 23%로 가장 높아 TAF(14%), TDF(12%) 단독 복용에 비해 CVI-HBV-002의 병용투여가 치료 효과가 높음을 확인하였다. 경구용 항바이러스제의 2년 복용 결과와 CVI-HBV-002의 장기추적 결과를 비교하였을 때도 CVI-HBV-002의 HBeAg 소실율이 30%로 가장 높았다. 물론 CVI-HBV-002을 이용한 1/2a 임상시험은 초기 임상으로 소규모로 진행되어 HBsAg 소실을 확인하기는 어려웠으나 HBsAg의 소실을 위해서는 HBeAg의 소실이 선행되어야 하므로 경구용 항바이러스제보다 높은 HBeAg 소실율은 고무적인 결과로 볼 수 있다. 이는 CVI-HBV-002를 항바이러스제와 병용투여하여 항바이러스제의 B형간염바이러스 증식 억제 효과에 시너지를 더해 빠르게 완치에 이를 수 있게 하는 병용투여 치료제로의 가능성을 뒷받침하는 결과임이 자명하다.

Claims (14)

  1. B형 간염 항바이러스제; 및
    항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  2. 제1항에 있어서,
    B형 간염 항바이러스제는 경구용 항바이러스제인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 경구용 항바이러스제는,
    엔테카비어(Entecavir), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(Tenofovir disoproxil fumarate, TDF), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(Tenofovir alafenamide fumarate, TAF), 베시포비르 디피복실 말레이트(Besifovir dipivoxil maleate), 라미브딘(Lamivudine), 텔비부딘(Telbivudine), 클레부딘(Clevudine) 및 아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 항원(Antigen)은 HBV(Hepatitis B Virus)의 전체 표면항원(L-HBsAg)인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 리포펩타이드는,
    Pam3Cys-SKKKK, PHC-SKKKK, Ole2PamCys-SKKKK, Pam2Cys-SKKKK, PamCys(Pam)-SKKKK, Ole2Cys-SKKKK, Myr2Cys-SKKKK, PamDhc-SKKKK, PamCSKKKK 및 Dhc-SKKKK로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 리포펩타이드 및 폴리(I:C)는 0.1 내지 10 : 1의 중량비인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 백신 조성물은 수용액 제형인 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 백신 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 아쥬반트로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 백신 조성물은 경구, 경피, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내 및 비강 중에서 선택되는 어느 하나의 투여경로를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제.
  10. B형 간염 항바이러스제; 및
    항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  11. B형 간염 항바이러스제; 및 항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 병용제제를, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 만성 B형 간염에 대한 면역 반응을 생성하는 방법.
  12. B형 간염 항바이러스제를 포함하는 제1성분; 및
    항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 포함하는 제2성분을 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방 또는 치료용 병용제 키트.
  13. B형 간염 항바이러스제; 및
    항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B)의 예방, 개선 또는 치료방법.
  14. 만성 B형 간염(Chronic hepatitis B) 예방, 개선 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 [B형 간염 항바이러스제; 및 항원(Antigen)과, 리포펩타이드 및 폴리(I:C)를 아쥬반트로 함유한 백신 조성물]의 용도.
PCT/KR2021/013317 2020-11-18 2021-09-29 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트 WO2022108094A1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/037,022 US20230405112A1 (en) 2020-11-18 2021-09-29 Pharmaceutical composition, pharmaceutical combined formulation, and combined formulation kit for prevention or treatment of chronic hepatitis b, each comprising, as active ingredient, oral antiviral agent and therapeutic vaccine including lipopeptide and poly(i:c) adjuvant
AU2021382954A AU2021382954B2 (en) 2020-11-18 2021-09-29 Pharmaceutical composition, pharmaceutical combined formulation, and combined formulation kit for prevention or treatment of chronic hepatitis b, each comprising, as active ingredient, oral antiviral agent and therapeutic vaccine including lipopeptide and poly(i:c) adjuvant
EP21894866.9A EP4230209B1 (en) 2021-09-29 Pharmaceutical composition, pharmaceutical combined formulation, and combined formulation kit for prevention or treatment of chronic hepatitis b, each comprising, as active ingredient, oral antiviral agent and therapeutic vaccine including lipopeptide and poly(i:c) adjuvant
MX2023005431A MX2023005431A (es) 2020-11-18 2021-09-29 Composicion farmaceutica, formulacion farmaceutica combinada, y kit de formulacion combinada para la prevencion o el tratamiento de la hepatitis b cronica, cada uno que comprende, como ingrediente activo, un agente antiviral oral y una vacuna terapeutica que incluye un lipopeptido y un adyuvante de poli(i:c).
CN202180077439.2A CN116568309A (zh) 2020-11-18 2021-09-29 用于预防或治疗慢性乙型肝炎的、包含作为活性成分的口服抗病毒药物和含脂肽和聚(i：c)佐剂的治疗性疫苗的药物组合物、药物组合制剂和组合制剂试剂盒

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200154793A KR102292147B1 (ko) 2020-11-18 2020-11-18 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트
KR10-2020-0154793 2020-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022108094A1 true WO2022108094A1 (ko) 2022-05-27

Family

ID=77499229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/013317 WO2022108094A1 (ko) 2020-11-18 2021-09-29 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230405112A1 (ko)
KR (1) KR102292147B1 (ko)
CN (1) CN116568309A (ko)
AU (1) AU2021382954B2 (ko)
MX (1) MX2023005431A (ko)
WO (1) WO2022108094A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102292147B1 (ko) * 2020-11-18 2021-08-23 주식회사 차백신연구소 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020020748A (ko) * 1999-06-22 2002-03-15 케네스 엠. 골드만 만성 ｈｂｖ 감염의 치료 방법
KR100900837B1 (ko) * 2007-12-07 2009-06-04 (주)두비엘 리포펩타이드와 폴리(ｉ:ｃ)를 아쥬반트로 포함하는 강력한백신 조성물
US20120082720A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-05 Sam Poon Ang Compositions For Treating Chronic Viral Infections
KR101501583B1 (ko) * 2013-03-29 2015-03-12 주식회사 차백신연구소 리포펩티드 및 폴리(ｉ:ｃ)를 포함하는 아쥬반트 및 이를 이용한 개선된 제형의 백신 조성물
KR20170132327A (ko) * 2015-04-07 2017-12-01 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크. Hbv 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP2018534304A (ja) * 2015-11-18 2018-11-22 イミューノヴァクシーン テクノロジーズ インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ． ポリｉ：ｃポリヌクレオチドアジュバント及び脂質系アジュバントを含むアジュバント系及び水を含まないワクチン組成物
KR102292147B1 (ko) * 2020-11-18 2021-08-23 주식회사 차백신연구소 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120082719A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-05 Sam Poon Ang Compositions For Treating Chronic Viral Infections

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020020748A (ko) * 1999-06-22 2002-03-15 케네스 엠. 골드만 만성 ｈｂｖ 감염의 치료 방법
KR100900837B1 (ko) * 2007-12-07 2009-06-04 (주)두비엘 리포펩타이드와 폴리(ｉ:ｃ)를 아쥬반트로 포함하는 강력한백신 조성물
US20120082720A1 (en) * 2010-10-05 2012-04-05 Sam Poon Ang Compositions For Treating Chronic Viral Infections
KR101501583B1 (ko) * 2013-03-29 2015-03-12 주식회사 차백신연구소 리포펩티드 및 폴리(ｉ:ｃ)를 포함하는 아쥬반트 및 이를 이용한 개선된 제형의 백신 조성물
KR20170132327A (ko) * 2015-04-07 2017-12-01 스프링 뱅크 파마슈티칼스, 인크. Hbv 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP2018534304A (ja) * 2015-11-18 2018-11-22 イミューノヴァクシーン テクノロジーズ インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｖａｃｃｉｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ． ポリｉ：ｃポリヌクレオチドアジュバント及び脂質系アジュバントを含むアジュバント系及び水を含まないワクチン組成物
KR102292147B1 (ko) * 2020-11-18 2021-08-23 주식회사 차백신연구소 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Randomized phase II study of GS-4774 as a therapeutic vaccine in virally suppressed patients with chronic hepatitis B", JOURNAL OF HEPATOLOGY, vol. 65, 2016, pages 509 - 516
CUI, Z.F. QUI: "Synthetic double stranded RNA poly I:C as a potent peptide vaccine adjuvant: Therapeutic activity against human cervical cancer in a rodent model", CANCER IMMUNOL. IMMUNOTHERAPY, vol. 16, 2005, pages 1 - 13
DIG DIS SCI., vol. 60, no. 5, May 2015 (2015-05-01), pages 1457 - 64
EPATOLOGY, vol. 51, no. 2, 2010
GASTROENTEROLOGY, vol. 133, 2007, pages 1437 - 1444
GASTROENTEROLOGY, vol. 140, 2011, pages 132 - 143
JOURNAL OF HEPATOLOGY, 2018
LANCET GASTROENTEROLHEPATOL, vol. 1, 2016, pages 185 - 206
LIVER INTERNATIONAL., vol. 00, 2019, pages 1 - 8
METZGER, J. ET AL.: "Synthesis of novel immunologically active tripalmitoyl-S-glycerylcysteinyllipopeptides as useful intermediates for immunogen preparations", INT. J. PEPTIDE PROTEIN RES., vol. 37, 1991, pages 46 - 57, XP000471627
N ENGL J MED, vol. 359, 2008, pages 23
ROUS, R. ET AL.: "poly(I:C) used for human dendritic cell maturation preserves their ability to secondarily secrete bioactive 11-12", INTERNATIONAL IMMUNOL., vol. 16, 2004, pages 767 - 773
See also references of EP4230209A4

Also Published As

Publication number Publication date
US20230405112A1 (en) 2023-12-21
AU2021382954B2 (en) 2023-10-05
AU2021382954A1 (en) 2023-06-08
EP4230209A1 (en) 2023-08-23
EP4230209A4 (en) 2023-11-29
MX2023005431A (es) 2023-05-23
KR102292147B1 (ko) 2021-08-23
CN116568309A (zh) 2023-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10596173B2 (en) Combination therapy of an HBV capsid assembly inhibitor and an interferon
US6908611B2 (en) Combination therapies using vitamin B12 and interferon for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases
US20230044958A1 (en) Method of treating virus infection using a tlr7 agonist
WO2022108094A1 (ko) 경구용 항바이러스제 및 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬반트를 포함한 치료백신을 유효성분으로 포함하는 만성 b형 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물, 약제학적 병용제제, 병용제 키트
US20220370447A1 (en) Method of treating hbv infection using a core protein allosteric modulator
US20080193412A1 (en) Method of Enhancing the Immune Response to a Vaccine
US11771759B2 (en) Immunopotentiator, immunotherapeutic pharmaceutical composition and its preparation and use
US20070087974A1 (en) Treatment or prevention of respiratory viral infections with immunomodulator compounds
WO2023055078A1 (ko) Hsp90 항원성 펩타이드를 포함하는 항암용 백신 조성물 및 이의 용도
WO2022250416A1 (ko) 리포펩타이드와 폴리(i:c) 아쥬번트를 이용하는 면역항암치료제 조성물
EP4230209B1 (en) Pharmaceutical composition, pharmaceutical combined formulation, and combined formulation kit for prevention or treatment of chronic hepatitis b, each comprising, as active ingredient, oral antiviral agent and therapeutic vaccine including lipopeptide and poly(i:c) adjuvant
WO2018166298A1 (en) Immunopotentiator, immunotherapeutic pharmaceutical composition and its preparation and use
WO2008121028A2 (en) Use of 9-oxoacridine-10-acetic acid, salts and esters thereof in combination therapy of ovarian cancer
CA2617958A1 (en) Peg-ifn alpha and ribavirin for hbv treatment
US20050175585A1 (en) Combination therapies using vitamin B12 and interferon for treatment of viral proliferative and inflammatory disesases
WO2022119384A1 (ko) 결핵의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20090081162A1 (en) Method for downregulating an immune reaction
Shoham et al. The effect of the thymic extract Thymostimulin (TP-1) in experimental models of cancer and viral infections
AU2002344860A1 (en) Combination therapies using vitamin B12 and interferon for treatment of viral, proliferative and inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21894866

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2021382954

Country of ref document: AU

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023008592

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202180077439.2

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023008592

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20230504

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021382954

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210929

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021894866

Country of ref document: EP

Effective date: 20230517

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE