WO2022060114A1 - 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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황정진
박상은
김동은
홍지예
김청수
손우찬
김신애
권수경
정경진
김나연
김진아
김경희
진정욱
조성진
이세한
차은주
주정민
황지선
박정은
유지훈
홍은미
박영훈
이주희
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재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
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Definitions

  • It relates to a quinazoline-2,4-diamine derivative and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • Methylation of protein lysine residues is an important signaling mechanism in eukaryotic cells, and the methylation status of histone lysines encodes signals recognized by a number of proteins and protein complexes in the context of epigenetic regulation.
  • Histone methylation is catalyzed by histone methyltransferase (HMT), which has been implicated in a variety of human diseases.
  • HMTs may play a role in either activating or repressing gene expression, and certain HMTs (e.g., euchromatin histone-lysine N-methyltransferase 2 or EHMT2, also called G9a) contain many non-histones, such as tumor suppressor proteins. Proteins can be methylated (Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56:8931-8942, 2013 and Krivega et al., Blood 126(5):665-672, 2015).
  • EHMT2/G9a inhibits the expression of tumor-suppressing genes by autophagy by eating unnecessary substances of the cell itself (Sang Eun Park et al., 2016, Inhibition of EHMT2/G9a epigenetically increases the transcription of Beclin-1 via an increase in ROS and activation of NF- ⁇ B; Yunha Kim et al., 2013, BIX-01294 induces autophagy-associated cell death via EHMT2/G9a dysfunction and intracellular reactive oxygen species production).
  • One object of the present invention is to provide a novel quinazoline-2,4-diamine derivative compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the novel quinazoline-2,4-diamine derivative compound, and a stereoisomer thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food for the prevention or improvement of cancer containing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating cancer, comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof will be.
  • Another object of the present invention is to provide the above compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound, a stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, linear or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 1-10 alkoxycarbonyl straight or branched C 1-5 alkyl, N, O and S is an unsubstituted or substituted 3 to 8 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of, or
  • R 1 and R 2 are joined together with the N atom to which they are attached to form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • R 3 is hydrogen, straight-chain or branched C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S unsubstituted or containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of substituted 3-10 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-10 membered heterocycloalkyl straight or branched C 1 - containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5 alkyl, straight or branched chain diC 1-5 alkylamino straight or branched chain C 1-5 alkyl, or unsubstituted or substituted containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 3 to 8 membered heteroaryl straight or branched C 1-5 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, or straight or branched C 1-5 alkyl
  • R 5 is straight or branched diC 1-5 alkylamino, or unsubstituted or substituted 3 to 10 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • Said substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl, or heteroaryl is -OH, -NH 2 , -NO 2 , halogen, straight or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 1-5 alkoxy, straight chain or branched chain diC 1-5 alkylamino, straight or branched C 1-5 haloalkyl, straight or branched C 1-5 aminoalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C One or more substituents selected from the group consisting of 6-8 aryl straight-chain or branched C 1-3 alkyl, and straight-chain or branched C 1-5 hydroxyalkyl may be substituted;
  • A is hydrogen, straight-chain or branched C 1-5 alkoxy
  • L 1 is a straight-chain or branched C 1-5 alkyl
  • the present invention provides a method for preparing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual or subject in need thereof.
  • the present invention also provides the above compound, a stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cancer.
  • the present invention provides a use of the compound, a stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the compound provided in one aspect of the present invention a stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits a high inhibitory ability on EHMT2 (Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2), so that the compound can be used for cancer It can be useful for treatment.
  • EHMT2 Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2
  • FIG. 2 shows the results of measuring tumor growth through tumor volume when an immunotherapeutic agent is co-administered in the MC38 syngeneic model.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, linear or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 1-10 alkoxycarbonyl straight or branched C 1-5 alkyl, N, O and S is an unsubstituted or substituted 3 to 8 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of, or
  • R 1 and R 2 are joined together with the N atom to which they are attached to form an unsubstituted or substituted heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • R 3 is hydrogen, straight-chain or branched C 1-10 alkyl, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl, N, O and S unsubstituted or containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of substituted 3-10 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted 3-10 membered heterocycloalkyl straight or branched C 1 - containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5 alkyl, straight or branched chain diC 1-5 alkylamino straight or branched chain C 1-5 alkyl, or unsubstituted or substituted containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 3 to 8 membered heteroaryl straight or branched C 1-5 alkyl;
  • R 4 is hydrogen, or straight or branched C 1-5 alkyl
  • R 5 is straight or branched diC 1-5 alkylamino, or unsubstituted or substituted 3 to 10 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • Said substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl, or heteroaryl is -OH, -NH 2 , -NO 2 , halogen, straight or branched C 1-10 alkyl, straight or branched C 1-5 alkoxy, straight chain or branched chain diC 1-5 alkylamino, straight or branched C 1-5 haloalkyl, straight or branched C 1-5 aminoalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C One or more substituents selected from the group consisting of 6-8 aryl straight-chain or branched C 1-3 alkyl, and straight-chain or branched C 1-5 hydroxyalkyl may be substituted;
  • A is hydrogen, straight-chain or branched C 1-5 alkoxy
  • L 1 is a straight-chain or branched C 1-5 alkyl
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, linear or branched C 1-5 alkyl, straight or branched C 1-5 alkoxycarbonyl straight or branched C 1-3 alkyl, N, O and unsubstituted or substituted 5 or 6 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of S, or
  • R 1 and R 2 are joined together with the N atom to which they are attached to form a 3 to 9 membered unsubstituted or substituted heterocycloalkyl comprising one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • R 3 is hydrogen, straight-chain or branched C 1-5 alkyl, unsubstituted or substituted C 5-7 cycloalkyl, unsubstituted or containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S substituted 5-7 membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted 5-7 membered heterocycloalkyl comprising at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S C 1 - 3 Alkyl, straight or branched chain diC 1-3 alkylamino Straight or branched C 1-5 alkyl, or unsubstituted or substituted containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S 5 to 8 membered heteroaryl straight or branched C 1-3 alkyl;
  • R 4 is hydrogen or a straight or branched C 1-3 alkyl
  • R 5 is straight or branched diC 1-3 alkylamino, or unsubstituted or substituted 3-7 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S; ;
  • Said substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl or heteroaryl is -OH, halogen, straight or branched C 1-5 alkyl, straight or branched C 1-5 alkoxy, straight or branched diC 1-5 Alkylamino, straight or branched C 1-5 haloalkyl, straight or branched C 1-5 aminoalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl Straight or branched chain
  • One or more substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkyl, and straight-chain or branched C 1-5 hydroxyalkyl may be substituted;
  • A is straight-chain or branched C 1-5 alkoxy
  • L 1 is a straight-chain or branched C 1-3 alkyl
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, -CH 3 , -CH 2 COOC(CH 3 ) 3 , or Or, they are linked together with the N atom to which they are bound
  • R 4 is hydrogen
  • the R 5 is -N(CH 3 ) 2 , -N(CH 2 CH 3 ) 2 , or ego;
  • A is -OCH 3 ;
  • L 1 is -(CH 2 CH 2 );
  • the compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the following compound groups.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, etc., organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube Late, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfon
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, followed by drying and crystallization in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, optical isomers, hydrates, and the like, which can be prepared therefrom.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, L 1 , and L 2 are as defined in Formula 1 above;
  • X is halogen
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound inhibits histone methyl transferase (HMT), and the HMT may be Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1 (EHMT1) or Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2 (EHMT2).
  • HMT histone methyl transferase
  • EHMT1 Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1
  • EHMT2 Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2
  • the compound inhibits the growth of cancer cells.
  • the cancer is applied without limitation as long as it is a known cancer, for example, pseudomyxoma, intrahepatic biliary tract cancer, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer, labial cancer, mycosis fungus Sarcoma, acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, basal cell carcinoma, ovarian epithelial cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, biliary tract cancer, colorectal cancer, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Retinoblastoma, choroidal melanoma, ampulla Barter cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, nasal sinus cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer,
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration.
  • formulation it is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered parenterally, and parenteral administration is administered by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. depending on how
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form.
  • a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is an ampoule or vial unit dosage form.
  • the composition may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and mixing, granulation, in the usual manner It can be formulated according to the method of formulation or coating.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, etc. , dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol). Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine and the like, and optionally starch, agar, alginic acid or sodium salt thereof, etc. It may contain releasing or boiling mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.
  • binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine and
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides an anticancer adjuvant containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the anti-cancer adjuvant may be administered together with other anti-cancer treatment, and the other anti-cancer treatment means other anti-cancer drug therapy, radiation anti-cancer therapy, and the like.
  • the other anti-cancer agent in the other anti-cancer drug therapy includes a chemical anti-cancer agent, a targeted anti-cancer agent, an immune anti-cancer agent, and the like.
  • Another aspect of the present invention is a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and another anticancer agent as an active ingredient.
  • the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is characterized in that it enhances the anticancer activity of other anticancer agents, particularly immune anticancer agents.
  • the immune anticancer agent includes an immune checkpoint inhibitor, an immune cell therapy agent, an anticancer vaccine, and an antibody-drug conjugate
  • the immune checkpoint may be a protein, PD-1, PD-L1, CLTA -4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, NOX2, TIM-3, VISTA, SIGLEC7, SIGLEC9, etc.
  • the inhibitor may be a compound or an antibody to the immune checkpoint
  • the antibody may be a monoclonal or polyclonal antibody.
  • the other anticancer agent and the compound may be administered simultaneously or at the same time as a stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the administration interval, administration dose, etc. may be determined as necessary. can be determined by
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 was performed, except that piperidine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3-butyn-1-yl)piperidine (1-(but-3-yn-1-yl)piperidine) (55 mg, yield: 90%) was prepared.
  • Step 1-2 of Preparation Example 3 The procedure of Step 1-2 of Preparation Example 3 was performed, except that 4,4-difluoropiperidine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3-butyne- 1-yl)-4,4-difluoropiperidine (1-(but-3-yn-1-yl)-4,4-difluoropiperidine) (62 mg, yield: 80 %) was prepared.
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 was performed, except that 4-methylpiperidine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3-butyn-1-yl) -4-methylpiperidine (1-(but-3-yn-1-yl)-4-methylpiperidine) (34 mg, yield: 100%) was prepared.
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 3 was performed, except that N,N-dimethylpiperidin-4-amine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3 -Butyn-1-yl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine (1-(but-3-yn-1-yl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine) (62 mg, Yield: 77%) was prepared.
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 was performed, except that 4-methylpiperazine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3-butyn-1-yl)- 4-methylpiperazine (1-(but-3-yn-1-yl)-4-methylpiperazine) (41 mg, yield: 60.4 %) was prepared.
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 was carried out except that morpholine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 4-(3-butyn-1-yl)morpholine (4 -(but-3-yn-1-yl)morpholine) (16.4 mg, yield: 75%) was prepared.
  • the target compound (S)- 1-(3-butyn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine((S)-1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine) (20 mg, yield: 63.5 % ) was prepared.
  • the target compound (R)- 1-(3-butyn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine((R)-1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine) (19 mg, yield: 60.4 % ) was prepared.
  • Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 The procedure of Steps 1 and 2 of Preparation Example 1 was performed, except that 3-fluoroazetidine was used instead of pyrrolidine in Step 2 of Preparation Example 3, and the target compound 1-(3-butyn-1-yl) -3-fluoroazetidine (1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoroazetidine) (23 mg, yield: 81%) was prepared.
  • 3-Bromo-1-propene (0.846 mL, 10 mmol) was dissolved in DMSO (5 mL), piperidine (0.494 mL, 5 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 °C or less. While maintaining the temperature, aqueous formaldehyde solution (0.787 mL, 10 mmol), Cu(I), I (0.095 g, 0.5 mmol), and Zn (0.981 g, 15 mmol) were added, followed by reaction at room temperature for 2 hours. After adding 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 mL), the mixture was extracted with ethyl ether.
  • the obtained filtrate was distilled under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (0-100% EA/Hex->0-5% MeOH/DCM, amine silica gel) to obtain the target compound 5-(4-((1- Isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-dimethylpentyne-4-amide (5 -(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-dimethylpent-4-ynamide) (1.5 mg , yield: 7.54%) was obtained.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography (0-5% MeOH / CH 2 Cl 2 , amine silica gel) to obtain the target compound 5-(4-((1-icepropylpiperidine-4) -yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)4-pentin-1-one (5 -(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)pent-4- yn-1-one) (2.6 mg, yield: 41.6 %) was obtained as a yellow solid.
  • step 3 of Example 1 N,N-dimethyl-3-butyn-1-amine was used instead of N,N-dimethyl-4-pentinamide, and the same as in Step 3 of Example 1 above.
  • the target compound as a yellow solid (92 mg, Yield: 78%) was obtained.
  • step 3 of Example 1 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6- Methoxyquinazolin-4-amine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine were used as starting materials, and in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound 2-(4,4 as a yellow solid) -Difluoropiperidin-1-yl)-7-(4-dimethylamino)-1-butin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6- Methoxyquinazolin-4-amine(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4) -yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (11 mg, yield
  • the target compound (45 mg, yield: 79%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in Steps 1 to 2 of Example 1, except that in Step 2 of Example 1, morpholine was used instead of piperidine. .
  • step 3 of Example 1 7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-morpholinoquinazolin-4-amine and N,N-
  • the target compound (104 mg, yield: 95%) as a yellow solid was prepared in the same manner as in Steps 1 to 2 of Example 1, except that in Step 2 of Example 1, pyrrolidine was used instead of piperidine. got it
  • step 3 of Example 1 7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazoline-
  • the target compound (30 mg, yield 52.6%) as a yellow solid was prepared in the same manner as in Steps 1 to 2 of Example 1, except that in Step 2 of Example 1, homopiperidine was used instead of piperidine. got it
  • step 3 of Example 1 2-(azepan-1-yl)-7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials, in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound 2-(azepan-1-yl)-7-(4-( Dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine (2-(azepan-1-yl) -7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (3 mg, yield: 10.6%) got it
  • the target compound as a yellow solid (23 mg, Yield: 38.6%) was obtained.
  • Step 2 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(2-aza Preparation of spiro [4.4] nonan-2-yl) quinazolin-4-amine
  • step 3 of Example 1 7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl )
  • the target compound 7-(4-(dimethylamino) -1-Butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-(methoxy-2-(2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)quina
  • Zolin-4-amine (7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(2-azaspiro[4.4] nonan-2-yl)quinazolin-4-amine) (15 mg, yield:
  • Example 1 The steps of Example 1 except that ((1S,2R,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol was used in step 2 of Example 1 above
  • the target compound 25 mg, yield: 42.9%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in Steps 1 and 2.
  • step 3 of Example 1 ((1S,2R,5R)-3-(7-iodo-4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxyquinazoline Step 3 of Example 1 using -2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials
  • Step 3 of Example 1 using -2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials In the same manner as for the target compound ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-4-((1-isopropylpiperidine- 4-yl)amino)-6-methoxyquinazolin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]he
  • Step 2 7-(4-Dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperi Preparation of din-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine
  • Example 13 7-(4-(diethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(p Preparation of peridin-1-yl)quinazolin-4-amine
  • the target compound as a yellow solid 7-(4-(diethylamino)-1-butin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2 -(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine
  • the target compound (15 mg, yield: 68.6%) as a yellow solid was prepared in the same manner as in Steps 1 to 2 of Example 1, except that dimethylamine was used instead of piperidine in Step 2 of Example 1 got it
  • step 3 of Example 1 7-idoo-N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethylquinazoline-2,4-diamine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials in the same manner as in step 3 of Example 1, as a yellow solid of the target compound 7-(4-dimethylamino)-1-butin- 1-yl)-N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethylquinazoline-2,4-diamine (7-(4-(dimethylamino) but-1-yn-1-yl)-N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethylquinazoline-2,4-diamine) (1.3 mg, yield: 24%) was obtained. .
  • the target compound N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidine-1-yl) yl)-1-butin-1-yl)quinazolin-4-amine N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-( pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine
  • Example 17 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4 Preparation of -methyl-1,4-diazepan-1-yl)quinazolin-4-amine
  • Step 2 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl Preparation of oxy-1,4-diazepan-1-yl)quinazolin-4-amine
  • step 3 of Example 1 7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-
  • the target compound 7-(4-( Dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1 -yl) quinazolin-4-amine (7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4- methyl-1,4-diazepan-1-yl)quinazolin-4-amine) (13 mg, yield: 58.8%) was obtained.
  • Example 1 using N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine in step 2 of Example 1 as a starting material
  • the target compound as a yellow solid 54 mg, yield: 75%) was obtained in the same manner as in step 2 of 1.
  • step 3 of Example 1 N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound N-(1-benzylpiperidin-4-yl) as a yellow solid -7-(4-(dimethylamino)-1-butin-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine (N-(1-benzylpiperidin) -4-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (12 mg, yield: 47.3%) was obtained.
  • step 2 of Example 1 (R)-N-(1-benzylpiperidin-3-yl)-2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine was used as a starting material was used to obtain the target compound (63 mg, yield: 80%) as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine as a starting material in step 2 of Example 1)
  • the target compound as a yellow solid (21 mg, yield: 89%) was obtained in the same manner as in step 2 of 1.
  • step 2 of Example 1 N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine was used as a starting material was used to obtain the target compound (41 mg, yield: 70.6%) as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • step 3 of Example 1 N1-(7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane-1, Using 3-diamine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials, the target compound N1-(7-(4-(di Methylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-dia Min(N1-(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane- 1,3-diamine) (5 mg, yield: 13.5%) was obtained.
  • Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine as a starting material in step 2 of Example 1
  • the target compound (36 mg, yield: 73.5%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in step 2 of 1.
  • Step 2 of Example 1 using 2-chloro-N-cyclohexyl-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine as a starting material, in the same manner as in Step 2 of Example 1, a yellow solid of the target compound (41 mg, yield: 51%) was obtained.
  • step 3 of Example 1 N-cyclohexyl-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine and N,N-dimethyl-3-
  • a yellow solid was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1, except that 1-cyclopropylpiperidin-4-amine was used instead of 1-isopropylpiperidin-4-amine in Step 1 of Example 1
  • the target compound (59 mg, yield: 91%) was obtained.
  • step 2 of Example 1 2-chloro-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine was used as a starting material
  • the target compound as a yellow solid (24 mg, yield: 35.5%) was obtained.
  • step 3 of Example 1 N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazoline-4-
  • Example using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(1-phenylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine in step 2 of Example 1 as a starting material The target compound (61 mg, yield: 84%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in Step 2 of 1.
  • step 1 of Example 1 In the same manner as in step 1 of Example 1, except that pyridin-3-ylmethanamine was used instead of 1-isopropylpiperidin-4-amine in step 1 of Example 1, the target compound (55 as a yellow solid) mg, yield: 92%) was obtained.
  • Step 2 of Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine as a starting material in Step 2 of Example 1 The target compound as a yellow solid (41 mg, yield: 66.9%) was obtained in the same manner as described above.
  • step 3 of Example 1 7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine and N,N -The target compound 7-(4-(dimethylamino)-1-butin-1-yl as a yellow solid in the same manner as in step 3 of Example 1 using dimethyl-3-butin-1-amine as a starting material )-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine (7-(4-(dimethylamino)but-1-yn- 1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine) (7.1 mg, yield: 29.8%) was obtained.
  • Step 1 of Example 1 except that 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine was used instead of 1-isopropylpiperidin-4-amine in Step 1 of Example 1, In the same manner, the target compound (39 mg, yield: 58.3%) was obtained as a yellow solid.
  • Step 2 of Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine as a starting material in Step 2 of Example 1 The target compound as a yellow solid (27 mg, yield: 62.8%) was obtained in the same manner as described above.
  • Step 3 7-(4-(Dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2,2,6,6 -Preparation of tetramethylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine
  • step 2 of Example 1 N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was used as a starting material was used to obtain the target compound (27 mg, yield: 50.2%) as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • step 3 of Example 1 N1-(7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1, Using 2-diamine and N,N-dimethyl-3-butyn-1-amine as starting materials, in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound N1-(7-(4-(di Methylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-dia Min(N1-(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane- 1,2-diamine) (3.9 mg, yield: 20.5%) was obtained.
  • step 2 of Example 1 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)quinazolin-4-amine was used as a starting material to obtain the target compound as a yellow solid (47 mg, yield: 71.8%) in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • Step 3 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-2-(p Preparation of peridin-1-yl)quinazolin-4-amine
  • Step 2 of Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(pyridin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine as a starting material in Step 2 of Example 1 The target compound as a yellow solid (14 mg, yield: 29.8%) was obtained in the same manner as described above.
  • step 3 of Example 1 7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine and N,N -The target compound 7-(4-(dimethylamino)-1-butin-1-yl as a yellow solid in the same manner as in step 3 of Example 1 using dimethyl-3-butin-1-amine as a starting material )-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine (7-(4-(dimethylamino)but-1-yn- 1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine) (4.9 mg, yield: 43.7%) was obtained.
  • Step 1 of Example 1 except that 1-(3-butyn-1-yl)-3-fluoroazetin was used instead of N,N-dimethyl-4-pentinamide in Step 3 of Example 1
  • the target compound 7-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)-1-butin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-) as a yellow solid
  • 4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine(7-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)but-1-yn-1- yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (0.6 mg, yield: 1.97%) was obtained.
  • Example 34 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2-pyridine-4 -yl) ethyl) quinazolin-4-amine preparation
  • Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)quinazolin-4-amine as a starting material in step 2 of Example 1
  • the target compound as a yellow solid (19 mg, yield: 38.1%) was obtained in the same manner as in Step 2 of 1.
  • Step 3 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2-(pyridin-4- Preparation of yl) ethyl) quinazolin-4-amine
  • N-(1-Disopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-(piperidin-1-yl) -1-Butin-1-yl)quinazolin-4-amine N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-( piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine
  • Example 50 7-(4-(dimethylamino)-1-butyn-1-yl)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin Preparation of diin-1-yl)quinazolin-4-amine
  • Example 1 using 2-chloro-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine as a starting material in step 2 of Example 1
  • the target compound (62 mg, yield: 80%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in Step 2 of 1.
  • step 3 of Example 1 N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine and N,N-dimethyl-3-butin-1-amine as starting materials in the same manner as in step 3 of Example 1, as a yellow solid of the target compound 7-(4-(dimethylamino)-1-butine -1-yl)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine (7-(4-( dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (5 mg, yield: 17.6%) was obtained.
  • N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazoline- 4-Amine was prepared, and in step 3 of Example 1, 1-(3-butyn-1-yl)pyrrolidine was used as a starting material in the same manner as in step 3 of Example 1, with the target compound N-( 1-Ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butyne-1- yl)quinazolin-4-amine (N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1 -yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (5.5 mg, yield: 18.1%) was obtained.
  • N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was always prepared in the same manner as in step 1 of Example 28. prepared, and using pyrrolidine as a starting material in step 2 of Example 1, the target compound as a yellow solid (28.8 mg, yield: 93%) was obtained in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • step 3 of Example 1 N1-(7-iodo-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1, Using 2-diamine and 1-(3-butyn-1-yl)pyrrolidine as starting materials, in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound N1-(6-methoxy-2-(pyrrolidine) Din-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butyn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2- Diamine(N1-(6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2 ,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (2.3 mg, yield: 8.23%)
  • N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazoline in the same manner as in step 2 of Example 24 -4-amine was prepared, and in step 3 of Example 1, 1-(3-butin-1-yl)pyrrolidine was used as a starting material in the same manner as in step 3 of Example 1 (1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butyne- 1-yl)quinazolin-4-amine(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but -1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (4.1 mg, yield: 11.7%) was obtained.
  • step 3 of Example 1 N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazoline-4-
  • the target compound N-(1-cyclopropylpiperidin-4-) as a yellow solid yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butin-1-yl)quinazolin-4-amine
  • N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin- 4-amine (7.1 mg, yield: 20.2%) was obtained.
  • step 3 of Example 1 N4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-N2,N2-dimethylquinazoline-2,4-diamine and The target compound N4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl) as a yellow solid in the same manner as in step 3 of Example 1 using 1-(3-butyn-1-yl)pyrrolidine as a starting material -6-Methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butyn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine (N4-(1 -cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (4.9 mg, yield: 19.4%) was obtained.
  • 2-chloro-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-amine was prepared in the same manner as in step 1 of Example 24, In step 2 of Example 1, the target compound (68 mg, yield: 83%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1 using 1-methylhomopiperazine as a starting material.
  • N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-yl) in step 3 of Example 1 In the same manner as in step 3 of Example 1, using quinazolin-4-amine and 1-(3-butyn-1-yl)pyrrolidine as starting materials, the target compound N-(1-cyclopropylpiperidine- 4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butyne-1- Yl) quinazolin-4-amine(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin) -1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine
  • step 3 of Example 1 2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-7-iodo-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methyl Using toxyquinazolin-4-amine and 1-(3-butyn-1-yl)pyrrolidine as starting materials, in the same manner as in step 3 of Example 1, the target compound 2-(3,3- Difluoroazetin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butine -1-yl)quinazolin-4-amine (2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin- 1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine)
  • N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was prepared prepared, and using dimethylamine as a starting material in step 2 of Example 1, the target compound as a yellow solid (20 mg, yield: 65.3%) was obtained in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was prepared prepared, and using 1-methylhomopiperazine as a starting material in Step 2 of Example 1, the target compound as a yellow solid (22.8 mg, yield: 66.6%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1.
  • the target compound N4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2- Dimethyl-7-(4-(-pyrrolidin-1-yl)-1-butin-1-yl)quinazoline-2,4-diamine N4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6 -methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (34 mg, yield: 50.2%) was obtained. .
  • step 2 of Example 1 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-(1-propylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine and piperidine were used as starting materials was used to obtain the target compound (45 mg, yield: 40.7%) as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • Example except that 2-(4-aminopiperidin-1-yl)ethan-1-ol dihydrochloride was used instead of 1-isopropylpiperidin-4-amine in step 1 of Example 1
  • the target compound as a yellow solid 60 mg, yield: 23%) was obtained in the same manner as in step 1 of 1.
  • step 2 of Example 1 2-(4-((2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)ethanol was used as a starting material was used to obtain the target compound (38 mg, yield: 57.3%) as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • step 3 of Example 1 7-iodo-6-methoxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine and 1-( The target compound 6-methoxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2- as a yellow solid in the same manner as in step 3 of Example 1 using 3-butyn-1-yl)pyrrolidine as a starting material (pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)-1-butin-1-yl)quinazolin-4-amine (6-methoxy-N-(pyridin-3) -ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (18 mg, yield: 38.5% ) was obtained.
  • N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-iodo-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazoline- Prepare 4-amine, and use (S)-1-(3-butyn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine prepared in Preparation Example 10 in Step 3 of Example 1 as a starting material
  • the target compound (S)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl) -1-Butyn-1-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine ((S)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7 -(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2
  • N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was prepared prepared, and using (S)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride as a starting material, the title compound (58 mg, yield: 76%) as a yellow solid was obtained in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • N1-(2-chloro-7-iodo-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine was prepared prepared, and using (R)-3-fluoropyrrolidine hydrochloride as a starting material, the title compound (60 mg, yield: 79%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in step 2 of Example 1.
  • Step 2 of Example 1 using 2-chloro-7-iodo-6-methoxy-N-methylquinazolin-4-amine and pyrrolidine as starting materials, the same method as in Step 2 of Example 1 to obtain the target compound as a yellow solid (29 mg, yield: 78%).

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Abstract

본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2)에 대해 높은 억제능을 나타내므로, 상기 화합물을 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 리신 잔기의 메틸화는 진핵 세포에서 중요한 신호 전달 메카니즘이며, 히스톤 리신의 메틸화 상태는 후성 유전자 조절의 맥락에서 다수의 단백질 및 단백질 복합체에 의해 인식되는 신호를 암호화한다.
히스톤 메틸화는 히스톤 메틸트랜스페라제(HMT)에 의해 촉매되며, HMT는 다양한 인간 질병에 관련되어 있다. HMT는 유전자 발현을 활성화 또는 억제하는 역할을 할 수 있고, 일정 HMT(예를 들어, 진정염색질 히스톤-리신 N-메틸트랜스페라제 2 또는 EHMT2, G9a라고도 함)는 종양 저해제 단백질과 같은 많은 비히스톤 단백질을 메틸화시킬 수 있다(Liu et al., Journal of Medicinal Chemistry 56:8931-8942, 2013 및 Krivegaet al., Blood 126(5):665-672, 2015).
연구에 의해 EHMT2/G9a가 세포 자신의 불필요한 물질을 잡아먹는 자식 작용을 하여 종양을 억제하는 유전자의 발현을 저해한다는 사실이 규명되면서 EHMT2/G9a 억제를 통해 암 발생 원인을 조절하기 위한 물질에 대한 연구가 진행되고 있다(Sang Eun Park et al., 2016, Inhibition of EHMT2/G9a epigenetically increases the transcription of Beclin-1 via an increase in ROS and activation of NF-κB; Yunha Kim et al., 2013, BIX-01294 induces autophagy-associated cell death via EHMT2/G9a dysfunction and intracellular reactive oxygen species production).
본 발명의 일 목적은 신규한 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 신규한 신규한 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 목적은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
상기
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000002
는 이중결합 또는 삼중결합이고;
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시카보닐 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
상기 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 R4는 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 R5는 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
상기 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C6-8아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환될 수 있고;
상기 A는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이고;
상기 L1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 L2는 결합, -C(=O)-, 또는 -SO2-이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2)에 대해 높은 억제능을 나타내므로, 상기 화합물을 암의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 Miapaca2 이종이식(Xenograft) 모델에서 종양 부피를 통해 종양 성장을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 MC38 공통 유전자(syngeneic) 모델에서 면역 치료제를 병용 투여하는 경우, 종양 부피를 통해 종양 성장을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000003
상기 화학식 1에서,
상기
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000004
는 이중결합 또는 삼중결합이고;
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시카보닐 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
상기 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 R4는 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 R5는 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
상기 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C6-8아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환될 수 있고;
상기 A는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이고;
상기 L1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
상기 L2는 결합, -C(=O)-, 또는 -SO2-이다.
이때, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시카보닐 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
상기 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 C5-7사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-3알킬아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
상기 R4는 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
상기 R5는 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-3알킬아미노, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
상기 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환될 수 있고;
상기 A는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이고;
상기 L1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
상기 L2는 결합, 또는 -C(=O)-일 수 있다.
이때, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2COOC(CH3)3, 또는
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000005
이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000006
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000007
상기 R4는 수소이고;
상기 R5는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2,
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000008
또는
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000009
이고;
상기 A는 -OCH3이고;
상기 L1은 -(CH2CH2)이고;
상기 L2는 결합, 또는 -C(=O)-일 수 있다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드;
(2) 5-(4-((1-아이스프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온;
(3) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(4) 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(5) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민;
(6) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(2-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(7) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
(8) 2-(아제판-1-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(9) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-(메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
(10) ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
(11) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(12) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(13) 7-(4-(다이에틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(14) 7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민;
(15) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(16) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(17) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(18) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(19) (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(20) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(21) N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
(22) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(23) N-사이클로헥실-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(24) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(25) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(26) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(27) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
(28) N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(29) (S)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(30) (R)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(31) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(32) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
(33) 7-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(34) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
(35) 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-아이오소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(36) 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(37) 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(38) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(39) N-(1-D아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(40) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
(41) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
(42) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(43) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(44) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(45) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(46) ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
(47) ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
(48) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(49) N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(50) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(51) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(52) N1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(53) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(54) N-(1-사이클로크로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(55) N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(56) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(57) (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(58) 2-(3,3-다이플루오로아제틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(59) 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(60) (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(61) N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(62) N1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(63) N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(64) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(65) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(66) (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(67) 6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(68) 6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(69) 2-(4-((6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
(70) 2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
(71) 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(72) (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(73) 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
(74) (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(75) (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(76) (R)-N-(1-사이클로프로필페페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
(77) (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(78) (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(79) (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(80) (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
(81) 6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(82) tert-뷰틴 2-((4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)아세테이트;
(83) 6-메톡시-N2,N-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
(84) (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(85) (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(86) (E)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰텐-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
(87) 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
(88) N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민; 및
(89) (R)-2-(4-((2-(3-(플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000010
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, 및 L2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
X는 할로겐이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 상기 화합물은 HMT(Histone methyl transferase)를 억제하는데, 상기 HMT는 EHMT1(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1) 또는 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2)일 수 있다. 또한, 상기 화합물은 암세포의 성장을 저해한다.
상기 암은 공지된 암이라면 제한 없이 적용되나, 몇 가지 구체예를 들면 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 또는 흉선암일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제를 제공한다.
상기 항암 보조제는 다른 항암 치료와 함께 투여될 수 있으며, 다른 항암 치료는 다른 항암제 요법, 방사선 항암 요법 등을 의미한다. 일 실시예로서 다른 항암제 요법에 다른 항암제는 화학 항암제, 표적 항암제, 면역 항암제 등을 포함한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 다른 항암제를 유효성분으로 함유하는 항암용 병용제제를 제공한다.
상기 항암 보조제 또는 병용제제에 있어서 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 항암제, 특히 면역 항암제의 항암 활성을 증진시키는 것을 특징으로 한다.
상기 면역 항암제는 면역관문(immune checkpoint) 억제제, 면역세포치료제, 항암백신, 항체-약물접합체를 포함하며, 상기 면역관문 억제제에 있어서 면역관문은 단백질일 수 있으며, PD-1, PD-L1, CLTA-4, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO, KIR, LAG3, NOX2, TIM-3, VISTA, SIGLEC7, SIGLEC9 등을 포함하며, 상기 억제제는 화합물 또는 상기 면역관문에 대한 항체일 수 있다 상기 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체일 수 있다.
상기 항암 보조제 또는 병용제제의 투여에 있어서 다른 항암제와 상기 화합물은 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동시 또는 이시로 투여될 수 있으며, 투여 간격, 투여 용량 등은 필요에 의해 결정될 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 실험예를 하기에 구체적으로 예시하여 설명한다. 다만, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명의 일부를 예시하는 것일 뿐, 본 발명에 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000011
4-펜티노익산 (250 mg, 2.55 mmol), 다이메틸 아민, 2.0 M in THF (1.529 ml, 3.06 mmol), EDC (537 mg, 2.80 mmol), DMAP (31.1 mg, 0.255 mmol)를 CH2Cl2 (10 ml) 에 녹인 후 상온에서 교반하였다. 15시간 후 반응혼합물을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(0~20% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 목적화합물 1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온(1-(pyrrolidin-1-yl)pent-4-yn-1-one) (323 mg, 수율: 100 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 1.98 (t, J = 2.3 Hz, 1H)
<제조예 2> 1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000012
제조예 1의 다이메틸 아민 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온(1-(pyrrolidin-1-yl)pent-4-yn-1-one) (55 mg, 수율: 90%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 2H)
KSA-010-032 (354mg, 92%).
<제조예 3> 1-(3-부틴-1-일)피롤리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000013
단계 1. 3-부틴-1-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
3-부틴-1-올 (5 g, 71.3 mmol)을 디클로로메탄(10 ml) 에 녹인 후 트리에틸아민 (9.38 g, 93 mmol)과 DMAP (8.72 mg, 0.071 mmol)을 차례로 부가하고 10분간 교반 하였다. 이후 반응 혼합물을 0 °C 로 냉각한 다음 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (16.32 g, 86 mmol)을 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 종결 후 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하여 여과 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~20% EtOAc / Hexane) 으로 정제하여 목적 화합물 (7.5g, 수율: 46.9 %)을 얻었다.
단계 2. 1-(but-3-yn-1-yl)pyrrolidine의 제조
3-부틴-1-일 4-메틸벤젠설포네이트 (5 g, 22.29 mmol)을 아세토나이트릴 (40 ml)에 녹인 용액에 K2CO3 (6.16 g, 44.6 mmol)과 피롤리딘 (2.75 ml, 33.4 mmol)을 순차적으로 부가한 후 0 °C에서 15시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과 후 여과액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(0~20% MeOH / CH2Cl2)으로 정제하여 목적화합물 1-(3-부틴-1-일)피롤리딘(1-(but-3-yn-1-yl)pyrrolidine) (1 g, 수율: 36.4 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.40 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H)
<제조예 4> 1-(3-부틴-1-일)피페리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000014
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)피페리딘(1-(but-3-yn-1-yl)piperidine) (55 mg, 수율: 90%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 6H), 1.97 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.58 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 4H), 1.43 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H)
<제조예 5> 1-(3-부틴-1-일)-4,4-다이플루오로피페리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000015
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1-2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)-4,4-다이플루오로피페리딘(1-(but-3-yn-1-yl)-4,4-difluoropiperidine)(62mg, 수율: 80 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (td, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H)
<제조예 6> 1-(3-부틴-1-일)-4-메틸피페리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000016
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 4-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)-4-메틸피페리딘(1-(but-3-yn-1-yl)-4-methylpiperidine) (34 mg, 수율: 100 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (ddd, J = 15.1, 12.1, 3.6 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
<제조예 7> 1-(3-부틴-1-일)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000017
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고는 제조예 3의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민(1-(but-3-yn-1-yl)-N,N-dimethylpiperidin-4-amine) (62 mg, 수율: 77 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.53 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H)
<제조예 8> 1-(3-부틴-1-일)-4-메틸피페라진의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000018
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)-4-메틸피페라진(1-(but-3-yn-1-yl)-4-methylpiperazine) (41 mg, 수율: 60.4 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (br s, 4H), 2.46 (br s, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1H)
<제조예 9> 4-(3-부틴-1-일)몰폴린의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000019
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 몰폴린을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 4-(3-부틴-1-일)몰폴린(4-(but-3-yn-1-yl)morpholine) (16.4 mg, 수율: 75 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 - 3.61 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.39 (td, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H)
<제조예 10> (S)-1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000020
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 (S)-1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘((S)-1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine) (20 mg, 수율: 63.5 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.27 - 5.03 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1H)
<제조예 11> (R)-1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000021
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 (R)-1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘((R)-1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoropyrrolidine) (19 mg, 수율: 60.4 %)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.27 - 5.05 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.41 (td, J = 7.5, 2.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (t, J = 2.7 Hz, 1H)
<제조예 12> 1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로아제티딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000022
제조예 3의 단계 2에서 피롤리딘 대신에 3-플루오로아제티딘을 사용한 것을 제외하고는 제조예 1의 단계 1 내지 2의 절차를 수행하여 목적 화합물 1-(3-부틴-1-일)-3-플루오로아제티딘(1-(but-3-yn-1-yl)-3-fluoroazetidine) (23 mg, 수율: 81%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.25 - 5.00 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 2.7 Hz, 1H)
<제조예 13> 1-(3-부텐-1-일)피페리딘의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000023
3-브로모-1-프로펜 (0.846 mL, 10 mmol)을 DMSO (5 mL)에 녹인 후 피페리딘 (0.494 mL, 5 mmol)을 넣고 0 ℃ 이하로 냉각하였다. 온도를 유지하며 포름알데하이드 수용액 (0.787 mL, 10 mmol), Cu(I), I (0.095 g, 0.5 mmol), Zn (0.981 g, 15 mmol)를 부가한 뒤 상온에서 2시간 반응하였다. 10% 수산화나트륨 수용액(50 mL)을 가한 뒤 에틸에터로 추출하였다. 유기층을 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~100% MC/에틸에터)으로 정제하여 목적화합물 1-(3-부텐-1-일)피페리딘(1-(but-3-en-1-yl)piperidine) (449mg, 수율: 64.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.90 - 5.72 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 2H)
<제조예 14> 2,4-다이클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000024
[반응식 A]
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000025
단계 1. 메틸 4-아이오도-5-메톡시-2-나이트로벤조네이트의 제조
메틸 4-아이오도-5-메톡시-2-나이트로벤조네이트 (10 g, 34.2 mmol) 와 아세트산 (70 ml, 1223 mmol) 에 녹이고 0°C 로 냉각한 후, 질산 (10.93 ml, 171 mmol) 과 무수 아세트산 (35 ml, 371 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 2시간 교반하고 상온으로 식힌 다음, 1 N NaOH로 묽혀 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 포화 탄산수소나트륨, 소금물로 씻어준 후 황산마그네슘으로 건조 후 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~30% EtOAc / 헥세인)으로 정제하여 목적 화합물(7.54 g, 수율: 65.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
MS m/z, 336[M]+
단계 2. 메틸 2-아미노-4-아이오도-5-메톡시벤조네이트의 제조
메틸 4-아이오도-5-메톡시-2-나이트로벤조네이트 (5.08 g, 15.07 mmol)을 에틸 아세테이트(60 ml)에 녹인 용액에 주석 (II) 염화2수화물 (11.90 g, 52.7 mmol) 과 6N 염산 (15 ml, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반한 후 암모니아수로 pH 값을 5로 올린 후, 포화 탄산나트륨으로 pH 값이 7이 되게 하였다. 생성된 고체를 셀라이트에서 여과하고 여과액을 소금물로 씻은 후 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(0~10% EtOAc / 헥세인) 으로 정제하여 목적 화합물(3.19 g, 수율: 69 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS, 308[M+H]+
단계 3. 7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 의 제조
메틸 2-아미노-4-아이오도-5-메톡시벤조네이트 (4.722 g, 15.38 mmol)을 아세트산에 녹인 용액에 시안산칼륨 (1.497 g, 18.45 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 넣은 다음, 생성된 고체를 여과하여 30% 수산화나트륨 수용액 (15 ml)과 증류수 (30 ml)의 혼합용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80°C 에서 2시간 교반 후 상온으로 냉각한 다음 염산을 이용하여 pH값을 2로 맞추었다. 생성된 고체를 여과, 건조하여 목적화합물 (4.73 g, 수율: 97 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS, 319[M+H]+
단계 4. 2,4-다이클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린의 제조
7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온 (2 g, 6.29 mmol), 염화포스포릴 (26 ml), N,N-다이메틸아닐린 (200 ul) 의 혼합물을 140°C 에서 6시간 동안 가열교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음이 담긴 용기에 넣은 다음 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아 증류수로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조 후 여과 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~10% EtOAc / 헥세인) 으로 정제하여 목적 화합물 2,4-다이클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린(2,4-dichloro-7-iodo-6-methoxyquinazoline) (865 mg, 수율: 38.8 %)을 노란색 교체 형태로 얻었다.
LCMS, m/z 355 [M+H]+
<실시예 1> 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드의 제조
[반응식 B]
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000026
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000027
1-아이소프로필피페리딘-4-아민 (0.276 ml, 1.745 mmol)을 2,4-다이클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린 (563 mg, 1.586 mmol)에 첨가한 후 DMF (10 ml)에 녹인 후 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 (0.276 ml, 1.745 mmol)과 DIPEA (0.304 ml, 1.745 mmol)을 넣고 상온에서 5시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~5% MeOH / CH2Cl2, 아민 실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 (589 mg, 수율: 81 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS, m/z 461 [M+H]+
단계 2. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000028
2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민) (489 mg, 1.061 mmol)을 BuOH (4 ml)에 녹인 후, 피페리딘 (0.210 ml, 2.123 mmol)과 DIPEA (3.71 ml, 21.23 mmol)을 넣고 마이크로웨이브 반응기에서 반응시켰다 (150 °C, 15min). 이 반응 혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~5% MeOH / CH2Cl2, 아민 실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 (372 mg, 수율: 68.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS, m/z 510 [M+H]+
단계 3. 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000029
7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민 (20 mg, 0.039 mmol)을 TEA (1 ml) 에 녹인 뒤, N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드 (19.66 mg, 0.157 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (1.603 mg, 1.963 umol), Cu(I) I (0.748 mg, 3.93 umol)를 첨가하여 45°C에서 6시간 교반시켰다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 상온으로 식히고 셀라이트로 필터하였다. 얻어진 여과액을 감압 증류한 뒤 실리카겔 크로마토그래피법 (0~100% EA/Hex->0~5% MeOH/DCM, 아민 실리카겔)으로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드(5-(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-N,N-dimethylpent-4-ynamide) (1.5 mg, 수율: 7.54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.35 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 6H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 2> 5-(4-((1-아이스프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온의 제조
단계 1. 5-(2-클로로-4-((1-아이소프로필피페리딘-3-일)아미노-6-메톡시퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)-4-펜틴-1-온의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000030
2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 (10 mg, 0.022 mmol)와 TEA (1 ml) 의 혼합용액에 1-(피롤리딘-1-일)-4-펜틴-1-온 (13.13 mg, 0.087 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2Adduct (0.886 mg, 1.085 μmol), Cu(I) I (0.413 mg, 2.170 μmol)를 넣고 60 °C 에서 가열교반하였다. 15시간 후 반응혼합물을 셀라이트 패드에서 여과 후 CH2Cl2로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 감압 증류한 뒤 실리카겔 크로마토그래피법 (0~10% MeOH/ CH2Cl2, 아민 실리카겔)으로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 (5 mg, 수율: 47.6%)을 얻었다.
LCMS, m/z 485 [M+H]+
단계 2. 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)-4-펜틴-1-온의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000031
5-(2-클로로-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)-4-펜틴-1-온 (5 mg, 10.33 μmol)과 BuOH (0.5 ml)의 혼합용액에 피페리딘 (2.045 μl, 0.021 mmol)과 DIPEA (0.1 ml, 0.573 mmol)를 넣고 마이크로웨이브 반응기에서 반응 시켰다 (150 °C, 30min). 이 반응 혼합물을 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법 (0~5% MeOH / CH2Cl2, 아민 실리카겔)으로 정제하여 목적 화합물 5-(4-((1-아이스프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온(5-(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-7-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)pent-4-yn-1-one) (2.6 mg, 수율: 41.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.48 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.01 -1.91 (m, 2H), 1.91 -1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 533[M+H]+
<실시예 3> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000032
상기 실시예 1의 단계 3에서 반응식 B에 따라서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 N,N-다이메틸3-뷰틴-1-아민을 사용하고 상기 실시예 1의 단계 3과 동일한 절차를 수행하여 노란색 고체의 목적화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (238 mg, 수율: 53.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 479[M+H]+
<실시예 4> 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000033
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (92mg, 수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.35 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 546[M+H]+
단계 2. 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틸-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000034
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하고 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적화합물 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (11 mg, 수율: 52.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 4H), 3.99 - 3.96 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.81 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 4H), 2.38 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.17 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 4H), 1.62 (qd, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 515[M+H]+
<실시예 5> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000035
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 몰폴린을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1내지 단계2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (45 mg, 수율: 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 8H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.79 (quintet, J = 6.7 Hz, 1H), 2.35 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 512[M+H]+
단계 2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000036
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 오일의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰포리노퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-morpholinoquinazolin-4-amine) (4.1 mg, 수율: 25.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.72 (m, 8H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 481[M+H]+
<실시예 6> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(2-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000037
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1내지 단계2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (104 mg, 수율: 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.07 (t, J = 9.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 496[M+H]+
단계2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000038
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물을 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(2-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (21.4 mg, 수율: 56.3%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.61 (ddd, J = 15.1, 11.9, 3.7 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 465[M+H]+
<실시예 7> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000039
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 1-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1내지 단계2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (30 mg, 수율: 88%)을 얻었다.
LCMS, m/z 525[M+H]+
단계 2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000040
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-4-amine) (16 mg, 수율: 53.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.82 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 494[M+H]+
<실시예 8> 2-(아제판-1-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-(아제판-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000041
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 호모피페리딘을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1내지 단계2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (30 mg, 수율52.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (ddd, J = 14.9, 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 524[M+H]+
단계2. 2-(아제판-1일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000042
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(아제판-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 2-(아제판-1-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(2-(azepan-1-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (3 mg, 수율: 10.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.93 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 493[M+H]+
<실시예 9> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-(메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000043
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 2-아자스파이로[4.4]노난을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (23 mg, 수율: 38.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, J = 11.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, J = 9.9 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 550[M+H]+
단계 2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000044
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-(메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)quinazolin-4-amine) (15 mg, 수율: 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.78 (quintet, J =6.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 4H), 1.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 519[M+H]+
<실시예 10> ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올의 제조
단계 1. ((1S,2R,5R)-3-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000045
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 ((1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (25 mg, 수율: 42.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 4.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.07 (m, 3H), 2.99 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.78 - 0.66 (m, 1H), 0.57 (td, J = 7.8, 5.4 Hz, 2H), 0.23 - 0.15 (m, 1H), 0.12 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 2H).
LCMS, m/z 538[M+H]+
단계 2. ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000046
상기 실시예 1의 단계 3에서 ((1S,2R,5R)-3-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올(((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxyquinazolin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol) (9 mg, 수율: 36.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 5H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 0.19 (q, J = 4.2 Hz, 1H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 11> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000047
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (46 mg, 수율: 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.77 (m, 2H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (ddd, J = 15.0, 12.0, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (ddd, J = 24.3, 12.3, 4.2 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 553[M+H]+
단계 2. 7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000048
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (2.4 mg, 수율: 9.76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.27 - 5.26 (m, 1H), 4.90 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.83 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 3H), 2.22 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 522[M+H]+
<실시예 12> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000049
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 고체의 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (10 mg, 수율: 48.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 2.92 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.35 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 12H), 1.47 - 1.43 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 519[M+H]+
<실시예 13> 7-(4-(다이에틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000050
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 N,N-다이에틸-3-뷰틴-1-아마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적화합물 7-(4-(다이에틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(diethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (10 mg, 수율: 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.79 (m, 4H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 6H), 2.35 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 8H), 1.09 - 1.05 (m, 12H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 14> 7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. 7-아이오-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000051
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (15 mg, 수율: 68.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.21 (s, 6H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.81 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 469[M]+
단계 2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000052
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이도오-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethylquinazoline-2,4-diamine) (1.3 mg, 수율: 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.27 - 2.16 (m, J = 10.6 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 11.9, 3.6 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 439[M+H]+
<실시예 15> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000053
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 1-(3-뷰틴-1-일)-4-메틸피페리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(4-methylpiperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (8 mg, 수율: 55.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.79 (quintet, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 8H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LCMS, m/z 533[M+H]+
<실시예 16> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000054
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (8 mg, 수율: 60.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 505[M+H]+
<실시예 17> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000055
상기 실시예 1의 단계 2에서 피페리딘 대신에 1-메틸호모피페라진을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1의 단계 1 내지 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (14 mg, 수율: 57.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.61 (ddd, J = 14.9, 11.7, 3.6 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, 539m/z [M+H]+
단계 2. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000056
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)quinazolin-4-amine) (13 mg, 수율: 58.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 508[M+H]+
<실시예 18> N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000057
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-벤질피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (147 mg, 수율: 100%)을 얻었다.
LCMS, m/z 509[M+H]+
단계 2. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000058
상기 실시예 1의 단계 2에서 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (54 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.05 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.04 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 4H), 1.75 - 1.55 (m, 8H).
LCMS, m/z 558[M+H]+
단계 3. N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000059
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (12 mg, 수율:47.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.22 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 8H).
LCMS, m/z 527[M+H]+
<실시예 19> (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000060
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 (R)-1-벤질피페리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (78 mg, 수율: 100%)을 얻었다.
LCMS, m/z 509[M+H]+
단계 2. (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000061
상기 실시예 1의 단계 2에서 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (63 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.00 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 6.69 (s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.55 (q, J =13.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 8H).
LCMS, m/z 558 [M+H]+
단계 3. (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메토시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000062
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-N-(1-benzylpiperidin-3-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (16 mg, 수율: 28.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 - 3.76 (m, 4H), 3.55 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 8H).
LCMS, m/z 527[M+H]+
<실시예 20> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2-피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000063
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 목적 화합물 (21 mg, 수율: 34.5%)을 얻었다.
LCMS, m/z 433[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000064
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (21 mg, 수율: 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.78 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 6H).
LCMS, m/z 482[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000065
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)quinazolin-4-amine) (2 mg, 수율: 10.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.78 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.86 - 2.68 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.95 - 1.82 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 6H).
LCMS, m/z 451[M+H]+
<실시예 21> N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민의 제조
단계 1. N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000066
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 목적 화합물 (51 mg, 수율: 86%)을 얻었다
LCMS, m/z 421[M+H]+
단계 2. N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000067
상기 실시예 1의 단계 2에서 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (41 mg, 수율: 70.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.67 (dd, J = 10.3, 5.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.83 (dt, J = 11.5, 5.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 6H).
LCMS, m/z 470[M+H]+
단계 3. N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000068
상기 실시예 1의 단계 3에서 N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민(N1-(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine) (5 mg, 수율: 13.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.81 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 6H).
LCMS, m/z 439[M+H]+
<실시예 22> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000069
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (100 mg, 수율: 82%)을 얻었다
LCMS, m/z 433[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000070
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (36 mg, 수율: 73.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+D2O) δ8.02 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 8H).
LCMS, m/z 482[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000071
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (1.3 mg, 수율: 3.81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.66 (m, 4H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 8H).
LCMS, m/z 451[M+H]+
<실시예 23> N-사이클로헥실-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-N-사이클로헥실-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000072
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 사이클로헥산아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (72mg, 수율: 87%)을 얻었다
LCMS, m/z 418[M+H]+
단계 2. N-사이클로헥실-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000073
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-N-사이클로헥실-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (41mg, 수율: 51%)을 얻었다.
LCMS, m/z 467[M+H]+
단계 3. N-사이클로헥실-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000074
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-사이클로헥실-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-사이클로헥실-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-cyclohexyl-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (9 mg, 수율: 23.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.80 (m, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.61 (m, 6H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 4H).
LCMS, m/z 436[M+H]+
<실시예 24> N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-사이클로프로필피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (59 mg, 수율: 91%)을 얻었다.
LCMS, m/z 459[M+H]+
단계 2. N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000075
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (24 mg, 수율: 35.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.01 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 4H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.71 - 1.54 (m, 8H), 0.93 - 0.80 (m, 1H), 0.56 - 0.37 (m, 4H).
LCMS, m/z 508[M+H]+
단계 3. N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000076
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (0.5 mg, 수율: 2.05%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 8H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.51 - 0.39 (m, 4H).
LCMS, m/z 477[M+H]+
<실시예 25> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000077
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-페닐피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (65 mg, 수율: 93%)을 얻었다
LCMS, m/z 495[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000078
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (61 mg, 수율: 84%)을 얻었다.
LCMS, m/z 544[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000079
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-N-(1-phenylpiperidin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (5.6 mg, 수율: 23.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 6H).
LCMS, m/z 513[M+H]+
<실시예 26> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000080
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 피리딘-3-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (55 mg, 수율: 92%)을 얻었다
LCMS, m/z 427[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000081
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (41 mg, 수율: 66.9%)을 얻었다.
LCMS, m/z 476[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000082
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-3-ylmethyl)quinazolin-4-amine) (7.1 mg, 수율: 29.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 3.72, 1H), 7.74 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.30 (s, 6H), 1.63 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.55 (m, 4H).
LCMS, m/z 445[M+H]+
<실시예 27> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000083
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (39 mg, 수율: 58.3%)을 얻었다.
LCMS, m/z 475[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000084
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (27 mg, 수율: 62.8%)을 얻었다.
LCMS, m/z 524[M+H]+
KSA-009-098
단계 3. 7-(4-(다이메킬아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000085
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine) (4 mg, 수율: 14.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.17 (dd, J = 12.3, 3.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.11 (t, J = 12.1 Hz, 2H).
LCMS, m/z 493[M+H]+
<실시예 28> N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계 1. N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000086
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (48 mg, 수율: 84%)을 얻었다
LCMS, m/z 407[M+H]+
단계 2. N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000087
상기 실시예 1의 단계 2에서 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (27 mg, 수율: 50.2%)을 얻었다.
LCMS, m/z 456[M+H]+
단계 3. N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000088
상기 실시예 1의 단계 3에서 N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(N1-(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (3.9 mg, 수율: 20.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 12H), 1.68 - 1.55 (m, 6H).
LCMS, m/z 425[M+H]+
<실시예 29> (S)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000089
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 (S)-1-(3-뷰틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (S)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민((S)-7-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (13.7 mg, 수율: 50.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 4H), 3.03 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 523[M+H]+
<실시예 30> (R)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000090
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 (R)-1-(3-뷰틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (R)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-7-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (12.5 mg, 수율: 48.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.79 (m, 4H), 3.05 - 2.88 (m, 4H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.72 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 8H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 523[M+H]+
<실시예 31> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000091
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (59 mg, 수율: 94%)을 얻었다.
LCMS, m/z 447[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000092
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (47 mg, 수율: 71.8%)을 얻었다.
LCMS, m/z 496[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000093
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-N-((1-methylpiperidin-4-yl)methyl)-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (17 mg, 수율: 42.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 4H), 1.29 - 1.26 (m, 2H).
LCMS, m/z 465[M+H]+
<실시예 32> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000094
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 피리딘-4-일메탄아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (42 mg, 수율: 69.9%)을 얻었다.
LCMS, m/z 427[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000095
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (14 mg, 수율: 29.8%)을 얻었다.
LCMS, m/z 476[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000096
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)quinazolin-4-amine) (4.9 mg, 수율: 43.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.92 - 5.80 (m, 1H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H).
LCMS, m/z 445[M+H]+
<실시예 33> 7-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000097
상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-4-펜틴아마이드 대신에 1-(3-뷰틴-1-일)-3-플루오로아제틴을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1 내지 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(3-fluoroazetidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (0.6 mg, 수율: 1.97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.69 (m, 6H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 509[M+H]+
<실시예 34> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000098
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 2-(피리딘-4-일)에탄아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (44 mg, 수율: 70.9%)을 얻었다.
LCMS, m/z 441[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000099
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (19 mg, 수율: 38.1%)을 얻었다.
LCMS, m/z 490[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000100
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(2-(pyridin-4-yl)ethyl)quinazolin-4-amine) (1.5 mg, 수율: 8.21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.54 - 8.53 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 9H), 3.04 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.31 (s, 6H), 4.66 - 1.64 (m, 6H).
LCMS, m/z 459[M+H]+
<실시예 35> 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-아이오소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000101
상기 실시예 4의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-아이오소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (2.9 mg, 수율: 24.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.35 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 5H), 1.85 - 1.77 (m, 6H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 541[M+H]+
<실시예 36> 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000102
상기 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(아제판-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계3과 동일한 방법으로 목적 화합물 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(2-(azepan-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (1.9 mg, 수율: 11.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 7H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 519[M+H]+
<실시예 37> 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000103
상기 실시예 8의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(아제판-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(2-(azepan-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (6 mg, 수율: 39.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 6.65 (s, J = 5.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 4H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 533[M+H]+
<실시예 38> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000104
상기 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (1.3 mg, 수율: 7.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 5H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.57 (m, 7H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 520[M+H]+
<실시예 39> N-(1-D아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000105
상기 실시예 7의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-D아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (6 mg, 수율: 39.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.67 (m, 4H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 6H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 534[M+H]+
<실시예 40> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000106
상기 실시예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-2-(2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)quinazolin-4-amine) (29.7 mg, 수율: 74.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 2H), 2.21 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 545[M+H]+
<실시예 41> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000107
상기 실시예 9의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-2-(2-azaspiro[4.4]nonan-2-yl)quinazolin-4-amine) (25.4 mg, 수율: 60.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.14 - 4.96 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.77 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.34 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 6H), 1.66 - 1.53 (m, 8H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 559[M+H]+
<실시예 42> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000108
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (1.5 mg, 수율: 7.73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 491[M+H]+
<실시예 43> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000109
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (2 mg, 수율: 9.72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 2.47 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 4H), 1.60 (dt, J = 10.9, 5.6 Hz, 6H), 1.45 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 505[M+H]+
<실시예 44> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000110
상기 실시예 14의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (2 mg, 수율: 9.72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.55 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.54 - 2.41 (m, 4H), 2.35 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 479[M+H]+
<실시예 45> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000111
상기 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (8 mg, 수율: 38.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 6H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.50 - 1.39 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 548[M+H]+
<실시예 46> ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000112
상기 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 ((1S,2R,5R)-3-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올(((1S,2R,5R)-3-(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol) (15.4 mg, 수율: 23.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.36 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 1H), 0.23 - 0.15 (m, 1H).
LCMS, m/z 533[M+H]+
<실시예 47> ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000113
상기 실시예 10의 단계 1과 동일한 방법으로 ((1S,2R,5R)-3-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴1-일)피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올(((1S,2R,5R)-3-(4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl)methanol) (5.1 mg, 수율: 8.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (quintet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 5H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 8H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 2H), 0.77 - 0.66 (m, 1H), 0.24 - 0.14 (m, 1H).
LCMS, m/z 547[M+H]+
<실시예 48> N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000114
상기 실시예 17의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (2 mg, 수율: 9.48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 534[M+H]+
<실시예 49> N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000115
상기 실시예 15의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (15 mg, 수율: 35.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.11 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.21 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.61 (qd, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 465[M+H]+
<실시예 50> 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000116
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-에틸피페리딘-4-아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (160 mg, 수율: 85%)을 얻었다.
LCMS, m/z 447[M+H]+
단계 2. N-(1-에틸피페리딘-3-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000117
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (62 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
LCMS, m/z 496[M+H]+
단계 3. 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000118
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민(7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (5 mg, 수율: 17.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.27 - 2.13 (m, 4H), 1.71 - 1.55 (m, 8H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 465[M+H]+
<실시예 51> N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000119
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (5.5 mg, 수율: 18.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 4H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 8H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 491[M+H]+
<실시예 52> N1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계1. N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000120
상시 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (28.8 mg, 수율: 93%)을 얻었다.
LCMS, m/z 442[M+H]+
단계 2. N1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000121
상기 실시예 1의 단계 3에서 N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(N1-(6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (2.3 mg, 수율: 8.23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 6H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.31 (s, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.85 - 1.77 (m, 4H).
LCMS, m/z 437[M+H]+
<실시예 53> N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000122
상기 실시예 24의 단계 2와 동일한 방법으로 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (4.1 mg, 수율: 11.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 7H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.35 (m, 2H).
LCMS, m/z 503[M+H]+
<실시예 54> N-(1-사이클로크로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000123
상기 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (37 mg, 수율: 52.9%)을 얻었다.
LCMS, m/z 494[M+H]+
단계 2. N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000124
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-(1-사이클로크로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (7.1 mg, 수율: 20.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 4H), 1.84 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H).
LCMS, m/z 489[M+H]+
<실시예 55> N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000125
상기 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 다이메틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (12 mg, 수율: 39.3%)을 얻었다.
LCMS, m/z 468[M+H]+
단계 2. N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000126
상기 실시예 1의 단계 3에서 N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (4.9 mg, 수율: 19.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.34 (m, 2H).
LCMS, m/z 463[M+H]+
<실시예 56> N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000127
상기 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 1-메틸호모피페라진을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (68 mg, 수율: 83%)을 얻었다.
LCMS, m/z 537[M+H]+
단계 2. N-(1-사이클로피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000128
상기 실시예 1의 단계 3에서 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (3.5 mg, 수율: 17.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 6H), 2.45 - 2.32 (m, 5H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.34 (m, 2H).
LCMS, m/z 532[M+H]+
<실시예 57> (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계1. (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000129
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (55 mg, 수율: 36.8%)을 얻었다.
LCMS, m/z 514[M+H]+
단계2. (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000130
상기 실시예 1의 단계 3에서 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((S)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (26.4 mg, 수율: 59.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.45 - 5.23 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 509[M+H]+
<실시예 58> 2-(3,3-다이플루오로아제틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-다이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000131
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 3,3-다이플루오로아제티딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (48 mg, 수율: 46.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 518[M+H]+
단계 2. 2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000132
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 2-(3,3-다이플루오로아제틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(2-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (28.7 mg, 수율: 66.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.60 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 12.3 Hz, 4H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.33 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 513[M+H]+
<실시예 59> 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-7-아이도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000133
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 3-플루오로아제티딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (53 mg, 수율: 52%)을 얻었다.
LCMS, m/z 500[M+H]+
단계 2. 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000134
2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-7-아이오도―N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (26.5 mg, 수율: 49.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 - 5.27 (m, 1H), 5.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 4H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 495[M+H]+
<실시예 60> (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000135
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (49 mg, 수율: 32.6%)을 얻었다.
LCMS, m/z 514[M+H]+
단계 2. (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000136
(R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메콕시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (24.9 mg, 수율: 57.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 - 5.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.63 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 509[M+H]+
<실시예 61> N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. N4-(2-다이메틸아미노)에틸)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000137
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 다이메틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (20 mg, 수율: 65.3%)을 얻었다.
LCMS, m/z 416[M+H]+
단계 2. N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000138
N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N4-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (1.1mg, 수율: 5.26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.56 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 6H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 1.87 - 1.77 (m, 4H).
LCMS, m/z 411[M+H]+
<실시예 62> N1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계 1. N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000139
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 1-메틸호모피페라진을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (22.8 mg, 수율: 66.6%)을 얻었다.
LCMS, m/z 485[M+H]+
단계 2. N1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000140
N1-(7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민(N1-(6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (3.6 mg, 수율: 17.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 3H), 2.66 - 2.50 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.12 - 1.93 (m, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 4H).
LCMS, m/z 481[M+H]+
<실시예 63> N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000141
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 다이메틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (68 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
LCMS, m/z 456[M+H]+
단계 2. N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메콕시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000142
N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N4-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2,N2-dimethyl-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (34 mg, 수율: 50.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 5H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
LCMS, m/z 451[M+H]+
<실시예 64> N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000143
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (82 mg, 수율: 92%)을 얻었다.
LCMS, m/z 482[M+H]+
단계 2. N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000144
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (27.1 mg, 수율: 32.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m, 4H), 1.84 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 477[M+H]+
<실시예 65> N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000145
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 1-메틸호모피페라진을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (79 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
LCMS, m/z 525[M+H]+
단계 2. N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000146
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (49.5 mg, 수율: 62.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.76 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
LCMS, m/z 520[M+H]+
<실시예 66> (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000147
7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민 (13.6 mg, 0.027 mmol), 1-(3-뷰텐-1-일)피페리딘 (7.43 mg, 0.053 mmol), PdOAc2 (0.6 mg, 2.67 μmol), tri-o-톨릴포스핀 (1.6 mg, 5.34 μmol)을 TEA(1 mL)에 녹인 후 95 ℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응 종결 후 용매를 감압 농축 후 얻어진 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 목적화합물 (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민((E)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(piperidin-1-yl)but-1-en-1-yl)quinazolin-4-amine) (2.8 mg, 수율: 19.7%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.88 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 6H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 6H), 1.93 - 1.71 (m, 10H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LCMS, m/z 521 [M+H]+
<실시예 67> 6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000148
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 1-프로필피페리딘-4-아민 다이하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (250 mg, 수율: 77%)을 얻었다.
LCMS, m/z 461[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000149
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민과 피페리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (45 mg, 수율: 40.7%)을 얻었다.
LCMS, m/z 510[M+H]+
단계 3. 6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000150
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-N-(1-propylpiperidin-4-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (14 mg, 수율: 46.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 10H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS, m/z 505[M+H]+
<실시예 68> 6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000151
상기 실시예 67의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 2에서 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (47 mg, 수율: 43.7%)을 얻었다.
LCMS, m/z 496[M+H]+
단계 2. 6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000152
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(6-methoxy-N-(1-propylpiperidin-4-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (16 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 2.01 - 1.89 (m, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LCMS, m/z 491[M+H]+
<실시예 69> 2-(4-((6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
단계 1. 2-(4-((2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000153
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄-1-올 다이하이드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (60 mg, 수율: 23%)을 얻었다
LCMS, m/z 463[M+H]+
단계 2. 2-(4-((7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000154
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-(4-((2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (38 mg, 수율: 57.3%)을 얻었다.
LCMS, m/z 512[M+H]+
단계 3. 2-(4-((6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000155
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(4-((7-아이오도-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 2-(4-((6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올(2-(4-((6-methoxy-2-(piperidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)ethanol) (7.6 mg, 수율: 21.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 7H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.70 - 1.53 (m, 8H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 70> 2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
단계 1. 2-(4-((7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000156
상기 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-((2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올을 제조하고, 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (40 mg, 수율: 62%)을 얻었다.
LCMS, m/z 498[M+H]+
단계 2. 2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000157
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(4-((7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올)과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올(2-(4-((6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)ethanol) (10.5 mg, 수율: 33.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 7H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 4H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.54 (m, 2H).
LCMS, m/z 493[M+H]+
<실시예 71> 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000158
상기 실시예 26의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (47 mg, 수율: 79%)을 얻었다.
LCMS, m/z 462[M+H]+
단계 2. 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000159
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(6-methoxy-N-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (18 mg, 수율: 38.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 4H).
LCMS, m/z 457[M+H]+
<실시예 72> (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000160
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (42 mg, 수율: 85%)을 얻었다.
LCMS, m/z 500[M+H]+
단계 2. (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000161
상기 실시예 1의 단계 3에서 (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((S)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (16 mg, 수율: 38.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.44 - 5.22 (m, 1H), 5.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.62 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 2.18 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 495[M+H]+
<실시예 73> 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000162
상기 실시예 27의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (44 mg, 수율: 79%)을 얻었다.
LCMS, m/z 510[M+H]+
단계 2. 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000163
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민(6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)quinazolin-4-amine) (19 mg, 수율: 43.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.15 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.82 - 1.76 (m, 5H), 1.33 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.08 (t, J = 12.1 Hz, 2H).
LCMS, m/z 505[M+H]+
<실시예 74> (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000164
상기 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (65 mg, 수율: 83%)을 얻었다.
LCMS, m/z 512[M+H]+
단계 2. (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000165
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (7 mg, 수율: 27.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.09 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 75> (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000166
상기 실시예 24의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 목적 화합물 (55 mg, 수율: 82%)을 얻었다.
LCMS, m/z 512[M+H]+
단계 2. (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000167
상기 실시예 1의 단계 3에서 (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((S)-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (13.7 mg, 수율: 46.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.44 - 5.25 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.35 (m, 2H).
LCMS, m/z 507[M+H]+
<실시예 76> (R)-N-(1-사이클로프로필페페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000168
상기 실시예 74의 단계 1과 동일한 방법으로 (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 N,N-다이메틸-3-뷰틴-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (R)-N-(1-사이클로프로필페페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민((R)-N-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-7-(4-(dimethylamino)but-1-yn-1-yl)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxyquinazolin-4-amine) (12.6 mg, 수율: 52.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 1H), 5.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.31(s, 6H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 0.53 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H).
LCMS, m/z 481[M+H]+
<실시예 77> (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000169
상기 실시예 50의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (45 mg, 수율: 89%)을 얻었다.
LCMS, m/z 500[M+H]+
단계 2. (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000170
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (23.3mg, 수율: 52.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.43 - 5.24 (m, J = 53.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 - 3.61 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 4H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 495[M+H]+
<실시예 78> (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000171
상기 실시예 64의 단계 1과 동일한 방법으로 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-아이오도-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 상기 실시예 1의 단계 3에서 상기 제조예 10에서 제조한 (S)-1-(3-뷰틴-1-일)-3-플루오로피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민((S)-N-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-(4-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (12.8 mg, 수율: 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.30 - 5.04 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.06 - 2.89 (m, 4H), 2.90 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 4H), 1.71 - 1.56 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LCMS, m/z 495[M+H]+
<실시예 79> (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계 1. (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000172
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 제조하고, (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (58 mg, 수율: 76%)을 얻었다.
LCMS, m/z 460[M+H]+
단계 2. (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000173
상기 실시예 1의 단계 3에서 (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민((S)-N1-(2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (17 mg, 수율: 28.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.44 - 5.22 (m, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
LCMS, m/z 455[M+H]+
<실시예 80> (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
단계 1. (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-7-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000174
상기 실시예 28의 단계 1과 동일한 방법으로 N1-(2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 제조하고, (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (60 mg, 수율: 79%)을 얻었다.
LCMS, m/z 460[M+H]+
단계 2. (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000175
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민((R)-N1-(2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)-N2,N2-dimethylethane-1,2-diamine) (8.7 mg, 수율: 13.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.44 - 5.22 (m, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
LCMS, m/z 455[M+H]+
<실시예 81> 6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000176
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-아이소프로필피페리딘-4-아민 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 흰색 고체의 목적 화합물 (34 mg, 수율: 69.1%)을 얻었다
LCMS, m/z 350[M+H]+
단계 2. 7-아이오도-6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000177
상기 실시예 1의 단계 2에서 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민과 피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (29 mg, 수율: 78%)을 얻었다.
LCMS, m/z 385[M+H]+
단계 3. 6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000178
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민(6-methoxy-N-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (14 mg, 수율: 48.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.93 - 5.27 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 3.21 - 3.00 (m, 3H), 2.83 - 2.64 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.69 (m, 4H).
LCMS, m/z 380[M+H]+
<실시예 82> tert-뷰틴 2-((4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)아세테이트의 제조
단계 1. tert-뷰틸 N-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-N-메틸글리시네이트의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000179
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민을 제조하고, tert-뷰틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (13 mg, 수율: 28.4%)을 얻었다.
LCMS, m/z 570[M+H]+
단계 2. ter-뷰틸 2-((4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)아세테이트의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000180
상기 실시예 1의 단계 3에서 tert-뷰틸 N-(7-아이오도-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-N-메틸글리시네이트와 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 tert-뷰틴 2-((4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)아세테이트(tert-butyl 2-((4-((1-isopropylpiperidin-4-yl)amino)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-2-yl)(methyl)amino)acetate) (4.2 mg, 수율: 26.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 2H),2.86 - 2.65 (m, 5H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.36 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 565[M+H]+
<실시예 83> 6-메톡시-N2,N-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000181
상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 다이메틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (46 mg, 수율: 75%)을 얻었다.
LCMS, m/z 470[M+H]+
단계 2. 6-메톡시-N2,N2-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000182
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-2,4-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 6-메톡시-N2,N-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(6-methoxy-N2,N2-dimethyl-N4-(1-propylpiperidin-4-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (22 mg, 수율: 48.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 2.95 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.51 (m, 4H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.15 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS, m/z 465[M+H]+
<실시예 84> (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
단계 1. (R)-2-(3-(플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000183
상기 실시예 67의 단계 1과 동일한 방법으로 2-클로로-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (42 mg, 수율: 62.8%)을 얻었다.
LCMS, m/z 514[M+H]+
단계 2. (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000184
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민((R)-2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-N-(1-propylpiperidin-4-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-amine) (27 mg, 수율: 64.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 - 5.23 (m, 1H), 5.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.43 - 2.25 (m, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (td, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LCMS, m/z 509[M+H]+
<실시예 85> (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000185
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, 1-(3-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민((E)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-en-1-yl)quinazolin-4-amine) (8 mg, 수율: 53.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.77 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 1H), 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 6H), 2.34 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 493[M+H]+
<실시예 86> (E)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰텐-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000186
상기 실시예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민을 제조하고, N,N-다이메틸-3-뷰텐-1-아민을 출발물질로 사용하여 실시예 66과 동일한 방법으로 목적 화합물 (E)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰텐-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민((E)-7-(4-(dimethylamino)but-1-en-1-yl)-N-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-4-amine) (11 mg, 수율: 56.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.43 - 6.36 (m, 1H), 5.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 4H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 4H), 2.34 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.22 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.98 - 1.95 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 467[M+H]+
<실시예 87> 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
단계 1. 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000187
상기 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-((2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 제조하고, 다이메틸아민을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (35 mg, 수율: 57.3%)을 얻었다.
LCMS, m/z 472[M+H]+
단계 2. 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000188
상기 실시예 1의 단계 3에서 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올(2-(4-((2-(dimethylamino)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)ethanol) (4.8 mg, 수율: 13.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.09 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 6H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 7H), 2.30 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 2H).
LCMS, m/z 467[M+H]+
<실시예 88> N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
단계 1. 7-아이오도-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000189
상기 실시예 1의 단계 1에서 제조한 2-클로로-7-아이오도-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민 (15 mg, 0.033 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (3.16 mg, 0.033 mmol), p-TsOH (12.39 mg, 0.065 mmol)과 n-BuOH (0.5 ml)의 혼합용액을 탈기 후 질소가스로 치환 후 160 °C 에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후 CH2Cl2 로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 필터 후 농축한 다음 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피법(0~5% MeOH / CH2Cl2, amine silicagel) 으로 정제하여 노란색 고체의 목적 화합물 (10 mg, 수율: 58.9%)을 얻었다.
LCMS, m/z 522[M+H]+
단계 2. N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000190
상기 실시예 1의 단계 3에서 7-아이오도-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2,4-다이아민과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민(N4-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-6-methoxy-N2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazoline-2,4-diamine) (5.9 mg, 수율: 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 2.39 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
LCMS, m/z 517[M+H]+
<실시예 89> (R)-2-(4-((2-(3-(플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
단계 1. (R)-2-(4-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000191
상기 실시예 69의 단계 1과 동일한 방법으로 2-(4-((2-클로로-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 제조하고, (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적 화합물 (7 mg, 수율: 15.7%)을 얻었다.
LCMS, m/z 516[M+H]+
단계 2. (R)-2-(4-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올의 제조
Figure PCTKR2021012661-appb-img-000192
상기 실시예 1의 단계 3에서 (R)-2-(4-((2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-7-아이오도-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-올과 1-(3-뷰틴-1-일)피롤리딘을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물 (R)-2-(4-((2-(3-(플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올((R)-2-(4-((2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)-6-methoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-yl)but-1-yn-1-yl)quinazolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)ethanol) (15 mg, 수율: 37.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.43 - 5.25 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.63 - 2.55 (m, 7H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 2H).
LCMS, m/z 511[M+H]+
상기 실시예 1 내지 89에서 제조한 화합물을 하기 표로써 정리하였다.
실시예 화학식 실시예 화학식
1
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 2
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3
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 4
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5
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 6
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7
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 8
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9
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 10
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11
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 12
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13
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 14
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15
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 16
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17
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 18
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19
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 20
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21
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 22
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23
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 24
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25
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 26
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27
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 28
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29
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 30
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31
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 32
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33
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 34
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35
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 36
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37
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 38
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39
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 40
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41
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47
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<실험예 1> 효소 억제 효능 분석 (in vitro)
상기 실시예 1 내지 89의 효소 억제 효능을 분석하기 위하여, Perkin Elmer사의 LANCE TR-FRETTM 분석 방법을 이용하여 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2) 효소 활성을 측정하였다. 구체적으로, EHMT2 효소가 활성화되면 비오틴화된 히스톤 펩타이드(biotinylated-histone peptide)의 9번째 라이신 잔기가 메틸화되고, Eu-결합된(Eu-conjugated) 항체가 메틸화된 히스톤 펩타이드에 결합한 후 들뜸 파장의 빛을 쬐면 FRET 현상을 통해 665 nm파장의 빛을 발산하게 되는데, 형광을 측정한 후 소프트웨어를 통해 IC50값을 산출하여 상기 실시예 1 내지 89의 EHMT2 효소 활성 억제 효능을 평가하였다.
구체적인 실험방법은 다음과 같다. 먼저 상기 실시예 1 내지 89 화합물 1 nM 내지 100 μM (4X conc.) 25 μL를 384 웰(well) 플레이트에 넣고, 2 μM EHMT2/G9a 효소 (4X conc.)를 각 2.5 μL씩 384 웰(well) 플레이트에 넣었다. 그 다음 플레이트 밀봉 호일(plate sealing foil)로 플레이트를 밀봉한 후 5초 동안 1,500 rpm으로 원심분리하였다. 10분 동안 상온에서 EHMT2/G9a 효소와 SAM, 상기 실시예 화합물을 인큐베이션한 후 2 μM 히스톤 H3 펩타이드 (4X conc.) 2.5 μL를 384 웰(well) 플레이트에 넣은 후 플레이트 밀봉 호일로 플레이트를 밀봉하여 5초 동안 1,500 rpm으로 원심분리한 후 1시간 동안 상온에서 효소 반응을 수행하였다. 효소 반응이 끝난 후 200 nM UlightTM-Streptavidin (4X conc.)와 8 nM Eu-antibody (4X conc.)를 각 5 μL씩 넣고 플레이트 밀봉 호일로 플레이트를 밀봉한 후 5초 동안 1,500 rpm으로 원심분리하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. Envision으로 신호 값을 측정하고 (Ex 320 nm, Em 665 nm), 측정한 raw data 값에서 효소를 넣지 않고 반응시킨 백그라운드 값을 모두 뺐다. 그 다음 4% DMSO의 vehicle(=화합물 0 nM)을 EHMT2 활성 100%로 하여 상기 실시예 1 내지 89에 따른 화합물에 의한 EHMT2 효소 활성 억제효과를 % 값으로 환산하여 비교하였다. IC50 값을 산출하여 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 EHMT2 IC50 실시예 EHMT2 IC50 실시예 EHMT2 IC50
1 D 31 C 61 A
2 D 32 D 62 A
3 A 33 D 63 A
4 C 34 D 64 A
5 D 35 C 65 A
6 A 36 A 66 A
7 B 37 B 67 A
8 A 38 B 68 A
9 A 39 C 69 A
10 B 40 B 70 A
11 C 41 C 71 B
12 A 42 A 72 A
13 C 43 A 73 A
14 A 44 A 74 B
15 C 45 A 75 A
16 A 46 A 76 C
17 A 47 A 77 A
18 C 48 A 78 A
19 D 49 A 79 B
20 C 50 A 80 B
21 B 51 A 81 B
22 B 52 A 82 A
23 D 53 A 83 A
24 A 54 A 84 A
25 C 55 A 85 A
26 B 56 A 86 B
27 B 57 A 87 A
28 B 58 A 88 B
29 B 59 A 89 A
30 B 60 A
A : < 100 nM
B : 100 nM~1 μM
C : 1 μM ~10 μM
D : 10 μM ~ 100 μM
상기 결과를 보면 본 발명에 따른 화합물들이 EHMT2에 대한 우수한 억제 활성을 가지고 있는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 암세포 성장 저해 실험 (in vitro)
상기 실시예 화합물의 EHMT2 억제에 의한 세포생존율 감소 효과를 세포 내에서 확인하기 위하여 CellTiter-gloTM 분석 (Promega, cat. G7573) 방법을 이용하여, 암세포 성장 저해 효과 분석을 실시하였다. 구체적으로, 살아있는 세포 내의 ATP 양을 측정하고 소프트웨어로 IC50 값을 산출하여 실시예 화합물에 의한 세포생존율 억제 효과를 비교하였다. 먼저, 췌장암 세포주 Miapaca 2를 1x103 cell/well로 조정하여 96 well 세포 배양 플레이트에서 하룻밤 동안 배양한 후, 상기 실시예 1 내지 89 화합물 1 nM 내지 100 μM를 각 웰(well)에 농도별로 72 h 동안 처리하였다(각 well DMSO 최종 농도가 0.5 % 이하가 되도록 하였다). 배지량의 20% CellTiter-glo 2.0 시약(reagent)를 혼합하여 상온에서 10분 동안 반응시킨 후, 혼합액 중 80 μL를 96 웰(well) 플레이트로 옮겨 발광정도를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 MiaPaCa-2 IC50(uM)
3 0.655
14 0.338
42 0.304
49 0.333
52 0.464
55 0.307
56 0.192
60 0.669
상기 실험 결과, 본 발명에 따른 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체가 EHMT2를 효과적으로 억제하면서, 암세포 성장을 우수하게 저해시키는 효과가 있음을 확인하였다.
<실험예 3> 종양 성장 억제 효능 확인 실험 (in vivo)
인간 췌장암 세포주가 이식된 이종이식(xenograft) 모델에서 본 발명에 따른 실시예 화합물의 종양 성장 억제 효능을 확인하고자, Miapaca2 이종이식(Xenograft) 모델에서 암 성장 저해 실험을 실시하였다.
구체적인 실험 방법은 다음과 같다. 동결 Miapaca-2 세포주를 해동하여 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium), 10% FBS, 1% Penicillin-Streptomycin으로 37°C, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 해동한 세포는 1주일 이상 배양하고, 2~3일 간격으로 계대배양 하면서 박테리아와 이스트 감염(세포이미지), 및 마이코플라즈마 감염이 없음을 확인하고 trypan blue로 염색하여 생존율이 90% 이상인 상태의 것을 이식에 사용하였다. 세포를 trypsin-EDTA를 사용하여 부유시키고 차가운 PBS:matrigel=6:4에 혼탁하였다. 입고 후 약 1주 순화된 무흉선증 누드 마우스(Athymic nude mouse)의 우측 견갑골 피하에 Miapaca-2 세포 4x106 cells/150 ㎕를 피하 이식하였다. 이식 후 3일째부터 종양 형성과 성장을 관찰하며 측정된 종양 길이를 사용하여 종양의 부피를 아래 수식에 따라 계산하였다.
[종양 부피=(a2b)/2, a는 짧은 직경, b는 긴 직경]
종양 이식 후 당일의 전체 마우스 종양 부피 평균이 80 ± 20 mm3 일 때 paired-matching 방법으로 그룹화하였다. 약물은 40% Polyethylene glycol 400 + 16% 2-Hydroxypropyl-b-cyclodextrin에 녹였다. 하루에 한 번 20 mg/kg로 4주간 복강 투여하였다. 약물 투여 개시일부터 시험 종료 시까지의 종양 부피로 종양 성장 곡선을 작성하였다. 그 결과는 하기 도 1과 같으며, 대조군에 대한 실시예 화합물의 종양성장 억제율은 표 4와 같다.
그룹 종양성장억제율 (TGI) (%)
Vehicle (n=5) 0.00
20 mg/kg 실시예 3 (n=4) 42.47
20 mg/kg 실시예 55 (n=4) 31.80
20 mg/kg 실시예 52 (n=4) 26.39
도 1 및 표 4를 보면, 대조군과 비교하였을 때 본 발명의 실시예 화합물을 처리하는 경우 시간이 지날수록 종양의 부피 증가율이 낮은 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 본 발명에 따른 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체가 동물 체내에서도 종양의 성장을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.
<실험예 4> 면역 치료제와의 병용 요법 시너지 효능 확인 실험 (in vivo)
마우스 대장암 세포주가 이식된 공통 유전자(syngeneic) 동물모델에서 본 발명의 실시예 화합물과 면역 항암제(anti CTLA-4)와의 병용 요법 시너지 효능을 확인하고자, MC38 Syngeneic 모델에서 암세포 성장 저해 실험을 실시하였다.
구체적인 실험 방법은 다음과 같다. 동결 MC38 세포주를 해동하여 DMEM 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium), 10% FBS, 1% Penicillin-Streptomycin으로 37°C, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 해동한 세포는 1주일 이상 배양하고, 2~3일 간격으로 계대배양 하면서 박테리아와 이스트 감염(세포이미지), 및 마이코플라즈마 감염이 없음을 확인하고 trypan blue로 염색하여 생존율이 90% 이상인 상태의 것을 이식에 사용하였다. 세포를 trypsin-EDTA를 사용하여 부유시키고 차가운 PBS에 혼탁하였다. 입고 후 약 1주 순화된 C57BL/6 마우스의 우측 견갑골 피하에 MC38 세포 1x105 cells/150 ㎕를 피하 이식하였다. 이식 후 3일째부터 종양 형성과 성장을 관찰하며 측정된 종양 길이를 사용하여 종양의 부피를 아래 수식에 따라 계산하였다.
[종양 부피=(a2b)/2, a는 짧은 직경, b는 긴 직경]
종양 이식 후 당일의 전체 마우스 종양 부피 평균이 80 ± 20 mm3 일 때 paired-matching 방법으로 그룹화하였다. 약물은 40% Polyethylene glycol 400 + 16% 2-Hydroxypropyl-b-cyclodextrin에 녹였다. 본 발명의 실시예 화합물은 하루에 한 번 30 mg/kg로 4주간 복강 투여하였고, CTLA-4 항체(BioX Cell, cat. BE1031)는 일주일에 3번 10mg/kg로 복강 투여하였다. 약물 투여 개시일부터 시험 종료 시까지의 종양 부피로 종양 성장 곡선을 작성하였다. 그 결과는 하기 도 2와 같으며, 대조군에 대한 실시예 화합물의 종양성장 억제율은 표 5와 같다.
그룹 종양성장억제율 (TGI) (%)
Vehicle (n=7) 0.00
30 mg/kg 실시예 3 (n=7) 3.00
10 mg/kg CTLA-4 (n=7) 41.79
30 mg/kg 실시예 + 10 mg/kg CTLA-4 (n=7) 70.12
도 2 및 표 5를 보면, 대조군과 비교하였을 때 본 발명의 실시예 화합물을 단독으로 처리하거나 면역 치료제만을 처리하는 경우보다, 면역 항암제(anti CTLA-4)와 병용으로 처리하는 경우 종양의 부피 증가율이 낮으며 종양성장 억제율이 높은 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 상기 실시예에 따른 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체 및 면역 치료제의 병용 요법이 각각을 단독으로 처리하는 경우에 대해서 종양의 성장을 억제하는 시너지 효능이 있음을 알 수 있다.
특히, 본 발명의 실시예 화합물 3은 단독으로 처리하는 경우에도 종양성장을 억제하는 항암 활성을 가지고 있으나, 면역 항암제와 병용처리하는 경우에는 면역 항암제의 항암 활성을 증진시키는 효과가 있는 것을 확인할 수 있었으며, 이를 통해서 본 발명의 퀴나졸린-2,4-다이아민 유도체가 면역 항암제의 보조제로 활용될 수 있으며, 다른 항암제, 특히 면역 항암제의 항암 활성을 증진시키는 것을 알 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000282
    상기 화학식 1에서,
    상기
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000283
    는 이중결합 또는 삼중결합이고;
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시카보닐 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
    상기 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 8 원자의 헤테로아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
    상기 R4는 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
    상기 R5는 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 -OH, -NH2, -NO2, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C6-8아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환될 수 있고;
    상기 A는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이고;
    상기 L1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고;
    상기 L2는 결합, -C(=O)-, 또는 -SO2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시카보닐 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6 원자의 헤테로아릴이거나, 또는
    상기 R1 및 R2는 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9 원자의 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    상기 R3은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 C5-7사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-3알킬아미노 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
    상기 R4는 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
    상기 R5는 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-3알킬아미노, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬이고;
    상기 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시, 직쇄 또는 분지쇄의 디C1-5알킬아미노, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5할로알킬, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5아미노알킬, C3-8사이클로알킬, C6-10아릴, C6-10아릴 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, 및 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환체가 치환될 수 있고;
    상기 A는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이고;
    상기 L1은 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고;
    상기 L2는 결합, 또는 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2COOC(CH3)3, 또는
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000284
    이거나, 이들이 결합된 N 원자와 함께 연결되어
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000285
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000286
    상기 R4는 수소이고;
    상기 R5는 -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2,
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000287
    또는
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000288
    이고;
    상기 A는 -OCH3이고;
    상기 L1은 -(CH2CH2)이고;
    상기 L2는 결합, 또는 -C(=O)-인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 5-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-N,N-다이메틸펜틴-4-아마이드;
    (2) 5-(4-((1-아이스프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)4-펜틴-1-온;
    (3) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (4) 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (5) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-몰폴리노퀴나졸린-4-아민;
    (6) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(2-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (7) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
    (8) 2-(아제판-1-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (9) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-(메톡시-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    (10) ((1S,2R,5R)-3-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
    (11) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (12) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (13) 7-(4-(다이에틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (14) 7-(4-다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (15) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (16) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (17) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (18) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (19) (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (20) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (21) N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
    (22) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (23) N-사이클로헥실-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (24) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (25) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-(1-페닐피페리딘-4-일)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (26) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
    (27) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
    (28) N1-(7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    (29) (S)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (30) (R)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (31) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (32) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)퀴나졸린-4-아민;
    (33) 7-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (34) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(2-피리딘-4-일)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    (35) 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-아이오소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (36) 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (37) 2-(아제판-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (38) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (39) N-(1-D아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (40) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    (41) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(2-아자스파이로[4.4]노난-2-일)퀴나졸린-4-아민;
    (42) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (43) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (44) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (45) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (46) ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
    (47) ((1S,2R,5R)-3-(4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메탄올;
    (48) N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (49) N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (50) 7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (51) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (52) N1-(6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    (53) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (54) N-(1-사이클로크로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (55) N4-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (56) N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (57) (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (58) 2-(3,3-다이플루오로아제틴-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (59) 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (60) (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (61) N4-(2-(다이메틸아미노)에틸)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (62) N1-(6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    (63) N4-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2,N2-다이메틸-7-(4-(-피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (64) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (65) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (66) (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피페리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (67) 6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (68) 6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (69) 2-(4-((6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
    (70) 2-(4-((6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
    (71) 6-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (72) (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (73) 6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-4-아민;
    (74) (R)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (75) (S)-N-(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (76) (R)-N-(1-사이클로프로필페페리딘-4-일)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰틴-1-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    (77) (R)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (78) (S)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-7-(4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (79) (S)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    (80) (R)-N1-(2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)-N2,N2-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    (81) 6-메톡시-N-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (82) tert-뷰틴 2-((4-((1-아이소프로필피페리딘-4-일)아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)아세테이트;
    (83) 6-메톡시-N2,N-다이메틸-N4-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민;
    (84) (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (85) (E)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰텐-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (86) (E)-7-(4-(다이메틸아미노)-1-뷰텐-1-일)-N-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-아민;
    (87) 2-(4-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올;
    (88) N4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-6-메톡시-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-2,4-다이아민; 및
    (89) (R)-2-(4-((2-(3-(플루오로피롤리딘-1-일)-6-메톡시-7-(4-(피롤리딘-1-일)-1-뷰틴-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)피페리딘-1-일)에탄올.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2021012661-appb-img-000289
    상기 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, A, L1, 및 L2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
    X는 할로겐이다.
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 HMT(Histone methyl transferase)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 HMT는 EHMT1(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1) 또는 EHMT2(Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 화합물은 암세포의 성장을 저해하는 것을
    특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제6항에 있어서,
    상기 암은 가성점액종, 간내 담도암, 간모세포종, 간암, 갑상선암, 결장암, 고환암, 골수이형성증후군, 교모세포종, 구강암, 구순암, 균상식육종, 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 기저세포암, 난소상피암, 난소생식세포암, 남성유방암, 뇌암, 뇌하수체선종, 다발성골수종, 담낭암, 담도암, 대장암, 만성골수성백혈병, 만성림프구백혈병, 망막모세포종, 맥락막흑색종, 바터팽대부암, 방광암, 복막암, 부갑상선암, 부신암, 비부비동암, 비소세포폐암, 설암, 성상세포종, 소세포폐암, 소아뇌암, 소아림프종, 소아백혈병, 소장암, 수막종, 식도암, 신경교종, 신우암, 신장암, 심장암, 십이지장암, 악성 연부조직 암, 악성골암, 악성림프종, 악성중피종, 악성흑색종, 안암, 외음부암, 요관암, 요도암, 원발부위불명암, 위림프종, 위암, 위유암종, 위장관간질암, 윌름스암, 유방암, 육종, 음경암, 인두암, 임신융모질환, 자궁경부암, 자궁내막암, 자궁육종, 전립선암, 전이성 골암, 전이성뇌암, 종격동암, 직장암, 직장유암종, 질암, 척수암, 청신경초종, 췌장암, 침샘암, 카포시 육종, 파제트병, 편도암, 편평상피세포암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 피부암, 항문암, 횡문근육종, 후두암, 흉막암, 및 흉선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 보조제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 다른 항암제의 항암 활성을 증진시키는 것을 특징으로 하는 항암 보조제.
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 다른 항암제를 포함하는 항암용 병용 제제.
  15. 제14항에 있어서 다른 항암제는 면역 항암제인, 항암용 병용 제제.
  16. 제14항에 있어서 상기 면역 항암제는 면역관문 억제제로서의 항체인, 항암용 병용 제제.
  17. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 개체나 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법.
  18. 암 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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