WO2022027808A1 - Hbp在高危妊娠预测中的应用 - Google Patents
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Definitions
- WBC white blood cells
- levels of HBP associated with high-risk pregnancy risk prediction are typically greater than about 40.0 ng/ml, 41.0 ng/ml, 42.0 ng/ml, 43.0 ng/ml, 44.0 ng/ml, 45.0 ng/ml, 46.0 ng/ml ml, 47.0ng/ml, 48.0ng/ml, 49.0ng/ml, 50.0ng/ml, 51.0ng/ml, 52.0ng/ml, 53.0ng/ml, 54.0ng/ml, 55.0ng/ml, 56.0ng/ ml, 57.0ng/ml, 58.0ng/ml, 59.0ng/ml, 60.0ng/ml, 61.0ng/ml, 62.0ng/ml, 63.0ng/ml, 64.0ng/ml, 65.0ng/ml, 66.0ng/ ml, 67.0ng/ml, 68.0ng/ml, 69.0ng/ml, 70.0ng//
- the HBP level of ordinary pregnant women is much higher than that of normal people, and WBC, PMN and PMN% are no different from normal people.
- Plasma HBP levels are shown in Table 2.
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Abstract
提供了一种预测孕妇高危妊娠的方法及其试剂盒。方法可以对孕妇妊娠风险进行有效预测，从而能提前进行临床干预，进而改善高危妊娠孕妇的预后。首次发现HBP水平可作为早期预测孕妇妊娠风险的显著指标。
Description
本申请涉及对孕妇高危妊娠风险的预测。
发明背景
评估妊娠风险以及监测高危妊娠是孕期护理中的日常例行任务，以便帮助母亲生出健康婴儿。目前，评估胎儿健康并分类妊娠风险的方式是使用超声多普勒测量母亲和胎儿的不同血管的母胎血流。异常血管流反映妊娠风险和并发症。例如，异常子宫动脉血流可能反映高危妊娠状况，例如先兆子痫、孕妇高血压和宫内发育迟缓(IUGR)，并且可能是产前死的指示。
尽管就目前临床实践而言，上述方法被认为是黄金标准。但其需要配置专门的昂贵设备，并且操作复杂。建立一种简便的高危妊娠风险预测方法是有重要意义的。
发明内容
肝素结合蛋白(heparin-binding protein，HBP)，又称天青杀素或37KDa的阳离子抗菌蛋白(CAP37)，是一种分泌型颗粒蛋白，位于中性粒细胞(PMN)分泌小泡和嗜天青颗粒中。内皮细胞是HBP的主要靶点，在毛细血管渗漏机制中起重要的作用。其通过诱导细胞骨架重排而放大炎症效应，从而增加血管内皮屏障的通透性。HBP的序列是可公开获得的，例如以NCBI登录号NP 001691 REGION:27..248获得。
发明人首次发现HBP水平在孕妇中明显升高。进一步地，发明人发现与普通妊娠孕妇对比，高危妊娠孕妇HBP水平上升更加显著，虽然普通妊娠孕妇的HBP水平也相对于正常人水平出现了明显上升。但是，孕妇中的白细胞总数(WBC)﹑中性粒细胞比例﹑中性粒细胞绝对值并没有明显上升，无论是普通妊娠孕妇还是高危妊娠孕妇都没明显变化。
根据本申请的一方面，提出一种高危妊娠风险预测方法，依据孕妇的HBP水平预测孕妇妊娠风险。
具体的，与高危妊娠风险预测相关的HBP的水平通常为大于约40.0ng/ml、41.0ng/ml、42.0ng/ml、43.0ng/ml、44.0ng/ml、45.0ng/ml、46.0ng/ml、47.0ng/ml、48.0ng/ml、49.0ng/ml、50.0ng/ml、51.0ng/ml、52.0ng/ml、53.0ng/ml、54.0ng/ml、55.0ng/ml、56.0ng/ml、57.0ng/ml、58.0ng/ml、59.0ng/ml、60.0ng/ml、61.0ng/ml、62.0ng/ml、63.0ng/ml、64.0ng/ml、65.0ng/ml、66.0ng/ml、67.0ng/ml、68.0ng/ml、69.0ng/ml、70.0ng/ml、71.0ng/ml、72.0ng/ml、73.0ng/ml、74.0ng/ml、75.0ng/ml、76.0ng/ml、77.0ng/ml、78.0ng/ml、79.0ng/ml、80.0ng/ml。与高危妊娠风险预测相关的HBP的水平优选为大于约63.9ng/ml。
根据本申请的另一方面，提出一种高危妊娠风险预测方法，依据孕妇的HBP水平/白细胞总数(WBC)﹑HBP/中性粒细胞比例或HBP/中性粒细胞绝对值预测孕妇妊娠风险。该方法考虑了HBP的上升和白细胞相关计数下降，对于风险预测可能有更高的相关性。
具体的，与高危妊娠风险预测相关的HBP/WBC(分子单位ng/mL；分母单位10
9/L)的水平通常为大于约5.50、5.60、5.70、5.80、5.90、6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.80、6.90、7.00、7.10、7.20、7.30、7.40、7.50、7.60、7.70、7.80、7.90、8.00、8.10、8.20、8.30、8.40、8.50。与高危妊娠风险预测相关的HBP/WBC的水平优选为大于约7.14。
具体的，与高危妊娠风险预测相关的HBP/PMN％(分子单位ng/mL；分母单位％)的水平通常为大于约0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.80、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.90、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.00。与高危妊娠风险预测相关的HBP/WBC的水平优选为大于约0.86。
具体的，与高危妊娠风险预测相关的HBP/PMN(分子单位ng/mL；分母单位10
9/L)的水平通常为大于约8.00、8.10、8.20、8.30、8.40、8.50、8.60、8.70、8.80、8.90、9.00、9.10、9.20、9.30、9.40、9.50、9.60、9.70、9.80、9.90、10.00、10.10、10.20、10.30、10.40、10.50、10.60、10.70、10.80、10.90、11.00。与高危妊娠风险预测相关的HBP/WBC的水平优选为大于约9.58。
本申请涉及测量孕妇的HBP水平。通常在从孕妇获得的离体样品中测量HBP的水平。样品通常包括孕妇的体液。体液样品可以是血液﹑血浆﹑血清﹑尿﹑脑脊液或关节液样品。样品优选为血浆样品。本领域已知的标准方法都可用于测定HBP水平，比如免疫学测定方法。免疫学测定方法包括荧光免疫层析法和酶联免疫分析法。也可采用其他测定方法用于测定HBP水平，比如高效液相色谱分离和荧光检测。但本申请并不意图限制HBP水平的检测方式，这对本申请实质内容没有影响。
本发明还涉及包括用于测量孕妇HBP水平从而确定其是否有高危妊娠风险的诊断试剂盒。优选地，试剂盒通常包含特异性结合HBP的一种或多种抗体。例如，试剂盒可包括单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、CDR移植的抗体或人源化抗体。抗体可以是完整的免疫球蛋白分子或其片段，诸如Fab、F(ab')
2或Fv段。如果存在多于一种抗体，则抗体优选地具有不同的非重叠决定簇以使得它们可同时结合HBP。
试剂盒可另外包括一种或多种使得以上提到的方法的实施方案中的任一种能够被执行的其他试剂或器械。此类试剂或器械包括以下的一种或多种：适宜的缓冲液(水溶液)、从样品分离HBP的工具、从孕妇获得样品的工具(诸如器皿或包括针的器械)或包括可在其上进行定量反应的孔的支持体。试剂盒可以任选地包括使得试剂盒能够用于本发明的方法的说明书或有关该方法可对哪些个体执行的详细资料。
图1.普通妊娠孕妇组与高危妊娠孕妇组的HBP水平差异。
图2.普通妊娠孕妇组与高危妊娠孕妇组的HBP/WBC差异。
图3.普通妊娠孕妇组与高危妊娠孕妇组的HBP/PMN差异。
图4.普通妊娠孕妇组与高危妊娠孕妇组的HBP/PMN％差异。
方法
本申请的研究内容经医院伦理委员会批准。征得孕妇及家属同意后，登记入院68例，其中普通妊娠孕妇30例，高危妊娠孕妇38例。可采用本领域任何公知的方法(例如CN103250054中采用的方法)对孕妇进行血浆HBP检测、血常规的白细胞总数(WBC)计数、PMN(中性粒细胞绝对值)计数、PMN％(中性粒细胞比例)计数。然后与正常人中的上述指标进行比较。
已知正常人的指标数据如下所述
白细胞总数(WBC)：(3.5-9.5)×10
9/L
中性粒细胞比例(PMN％)：40-75％
中性粒细胞绝对值(PMN)：(1.8-6.3)×10
9/L
血浆HBP：<10ng/ml
正常人血浆HBP水平(最高值)与中性粒细胞指标的比值范围：
HBP:WBC＝10：(3.5-9.5)＝0.33-1.05
HBP:PMN％＝10：(40-75)＝0.13-0.25
HBP:PMN＝10：(1.8-6.3)＝1.59-5.56
结果
1.普通妊娠孕妇组
本申请实施例的30例普通妊娠孕妇血常规中白细胞总数以及中性粒细胞比例分别为(8.34±0.25)×10
9/L、(68.12±9.89)％，血浆HBP水平为(35.52±18.23)ng/mL。
血浆HBP水平如表1所示。
表1
血浆HBP水平平均数约为35.5，标准差约18.2。
普通孕妇的HBP水平远高于正常人，WBC、PMN、PMN％与正常人无异。
HBP:WBC＝35.5：8.34＝4.26；
HBP:PMN％＝35.5：72.8＝0.49；
HBP:PMN＝35.5：6.15＝5.77三组比例指标也都远高于正常人。
2.高危妊娠孕妇组
本申请实施例的38例高危妊娠孕妇血常规中白细胞总数以及中性粒细胞比例分别为(8.95±0.22)×10
9/L、(74.45±10.19)％、血浆HBP水平为(63.90±57.34)ng/mL。
血浆HBP水平如表2所示。
表2
血浆HBP水平平均数约为63.9，标准差约57.3。
HBP:WBC＝63.9：8.95＝7.14；
HBP:PMN％＝63.9：74.1＝0.86；
HBP:PMN＝63.9：6.67＝9.58三组比例指标也都远高于正常人。
3.高危妊娠孕妇组与普通妊娠孕妇组对比分析
根据上述表格以及图1-4所示，高危妊娠孕妇组的血浆HBP水平远高于普通妊娠孕妇组，并且，高危妊娠孕妇组的血浆HBP与WBC﹑PMN％﹑PMN的比例也远高于普通妊娠孕妇组。
根据本申请的实施例，可采用血浆HBP水平为阈值预测孕妇妊娠风险。即当HBP的水平大于63.9ng/ml，认为孕妇有高危妊娠风险。此时，预测敏感性约为42％﹑特异性约为90％。
根据本申请的实施例，可以采用血浆HBP与WBC的比例指标为阈值预测孕妇妊娠风险。即当出现HBP/WBC>7.14，认为孕妇有高危妊娠风险。此时，预测敏感性约为39％﹑特异性约为77％。
根据本申请的实施例，可以采用血浆HBP与PMN的比例指标为阈值预测孕妇妊娠风险。即当出现HBP/PMN>9.58，认为孕妇有高危妊娠风险。此时，预测敏感性约为39％﹑特异性约为73％。
根据本申请的实施例，可以采用血浆HBP与PMN％的比例指标为阈值预测孕妇妊娠风险。即当出现HBP/PMN％>0.86，认为孕妇有高危妊娠风险。此时，预测敏感性约为29％﹑特异性约为83％。
本领域技术人员知道预测敏感性和特异性是一对矛盾的指标，本申请上述实施例所采用的预测阈值可根据实际情况进行调整，进而获得合乎需要的敏感性或特异性。
以上所述仅为本申请的不同具体实施例，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (17)
- HBP在制备用于预测孕妇高危妊娠风险的方法中使用的试剂盒中的用途，所述方法包括检测孕妇的HBP浓度从而确定孕妇是否有高危妊娠的风险。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，HBP浓度从孕妇的血浆测量。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，当检测到孕妇的HBP浓度大于60.0ng/ml，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，当检测到孕妇的HBP浓度大于63.9ng/ml，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，当检测到孕妇的HBP浓度大于66.0ng/ml，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，所述方法还包括测量所述孕妇的WBC，计算HBP/WBC，由此确定孕妇是否有高危妊娠的风险；或测量所述孕妇的PMN％，计算HBP/PMN％，由此确定孕妇是否有高危妊娠的风险；或测量所述孕妇的PMN，计算HBP/PMN，由此确定孕妇是否有高危妊娠的风险，其中HBP浓度是以ng/ml测量的，WBC是以细胞数×10 9/L测量的，PMN是以细胞数×10 9/L测量的。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，所述方法的WBC﹑PMN％﹑PMN通过血常规测量。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/WBC大于7.00，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/WBC大于7.14，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/WBC大于7.30，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN％大于0.80，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN％大于0.86，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN％大于0.90，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN大于9.00，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN大于9.58，则判断孕妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求6所述的用途，其中，当HBP/PMN大于10.00，则判断孕 妇具有高危妊娠风险。
- 根据权利要求1所述的用途，其中，所述孕妇还包括非人动物。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795387A (zh) * | 2003-03-25 | 2006-06-28 | 普罗特奥格尼克斯公司 | 生物液体的蛋白质组分析 |
| CN101299962A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-11-05 | 貝丝以色列女执事医疗中心 | 可用于诊断和治疗妊娠并发症的核酸和多肽 |
| CN101611319A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-12-23 | 普罗特奥格尼克斯公司 | 对宫颈-阴道液体进行蛋白质组分析从而在怀孕雌体中检测宫内感染或确定早产危险 |
| CN104603618A (zh) * | 2012-05-25 | 2015-05-06 | 新加坡国立大学 | 识别胎儿成红血细胞的方法 |
| CN107155350A (zh) * | 2014-07-30 | 2017-09-12 | 马修·库珀 | 用于诊断、预后和确认先兆子痫的方法与组合物 |
| WO2019086410A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Carmentix Pte. Ltd. | Biomarkers of preterm birth |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201016161D0 (en) * | 2010-09-24 | 2010-11-10 | Hansa Medical Ab | Diagnostic method |
| US20130130278A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Ottawa Hospital Research Institute | Detection of risk for pregnancy-related medical conditions |
-
2020
- 2020-08-05 CN CN202010777030.9A patent/CN111951969A/zh active Pending
- 2020-09-29 WO PCT/CN2020/118687 patent/WO2022027808A1/zh active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1795387A (zh) * | 2003-03-25 | 2006-06-28 | 普罗特奥格尼克斯公司 | 生物液体的蛋白质组分析 |
| CN101299962A (zh) * | 2004-12-15 | 2008-11-05 | 貝丝以色列女执事医疗中心 | 可用于诊断和治疗妊娠并发症的核酸和多肽 |
| CN101611319A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-12-23 | 普罗特奥格尼克斯公司 | 对宫颈-阴道液体进行蛋白质组分析从而在怀孕雌体中检测宫内感染或确定早产危险 |
| CN104603618A (zh) * | 2012-05-25 | 2015-05-06 | 新加坡国立大学 | 识别胎儿成红血细胞的方法 |
| CN107155350A (zh) * | 2014-07-30 | 2017-09-12 | 马修·库珀 | 用于诊断、预后和确认先兆子痫的方法与组合物 |
| WO2019086410A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Carmentix Pte. Ltd. | Biomarkers of preterm birth |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111951969A (zh) | 2020-11-17 |
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