WO2022019662A1 - 3-챔버백 수액 제제 - Google Patents

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WO2022019662A1
WO2022019662A1 PCT/KR2021/009446 KR2021009446W WO2022019662A1 WO 2022019662 A1 WO2022019662 A1 WO 2022019662A1 KR 2021009446 W KR2021009446 W KR 2021009446W WO 2022019662 A1 WO2022019662 A1 WO 2022019662A1
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한인순
이충재
신웅식
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(주)엠지
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Definitions

  • the present invention relates to a three-chamber bag type infusion preparation, and more specifically, a plurality of chambers separated from each other to separately store glucose, amino acids, electrolytes and fat emulsions. is about
  • Infusion formulations are the only means by which the patient can continue to receive nutrients when oral intake of nutrients is not possible. Therefore, the infusion preparation should be able to supply various nutrients as well as the calories required for survival. For example, when only saccharides are supplied to a patient for a long period of time through an infusion formulation, a shortage of essential fatty acids or amino acids may be a problem.
  • This method is characterized by storing the electrolyte solution in one chamber and storing the fat emulsion in the other chamber.
  • fatty acids are classified into saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids according to the degree of saturation.
  • fatty acids are classified into saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids according to the degree of saturation.
  • lipids such as soybean oil, medium chain triglyceride oil, olive oil and fish oil are widely used in infusion preparations, and such lipids are omega-3 ( ⁇ -3) eicosapentanoic acid (eicosapentanoic acid, EPA, C20:5) ) and docosahexaenoic acid (DHA, C22:6).
  • omega-3 ⁇ -3) eicosapentanoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • amino acids it has significance as an important nutrient in relation to the recovery rate of the patient. Accordingly, it is desirable to determine the amino acid content in consideration of the patient's rapid recovery and supply of an appropriate amount of nutrients, and more specifically, it is important to set an appropriate nitrogen content.
  • the degree of pain and compliance are important factors when injecting a peripheral intravenous infusion preparation into a patient.
  • the osmotic pressure of the infusion preparation acts as a decisive factor. For example, if the osmotic pressure of an infusion formulation is higher than an appropriate level, there may be problems inducing pain and lowering compliance when injected into a patient. Therefore, in the case of a peripheral intravenous infusion preparation, an effort is required to reduce the patient's pain and improve compliance by setting an ideal osmotic pressure.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 5631737
  • An object of the present invention is to provide an infusion preparation containing an amino acid having a high nitrogen content for rapid recovery of a patient.
  • Another object of the present invention is to provide an infusion preparation containing saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids in optimal ratios by enhancing the contents of olive oil and fish oil.
  • the present invention has been devised to solve the above problems, and the present specification is an infusion preparation including a plurality of chambers separated from each other, wherein the first chamber is filled with a first fluid containing glucose monohydrate, and the second The chamber is filled with a second fluid containing amino acids and electrolytes, the third chamber is filled with a third fluid containing a fat emulsion, lecithin and sodium oleate, and the first to third fluids are the use of the infusion formulation Disclosed is an infusion formulation in which some or all of the separation is released immediately before, and all of the first to third fluids are mixed.
  • the amino acids include L-isoleucine, L-leucine, L-lysine acetate, L-methionine, L-histidine, L-tyrosine, L-tryptophan, L-valine, L-arginine, glycine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, L-alanine, L-glutamic acid and L- aspartic acid comprising any one or more amino acids selected from the group consisting of, the electrolyte is calcium chloride dihydrate, sodium acetate trihydrate a cargo, potassium chloride, magnesium chloride hexahydrate, sodium glycerophosphate pentahydrate, and zinc sulfate heptahydrate; It is preferable to include any one or more fat emulsions selected from the group consisting of.
  • the glucose monohydrate is preferably contained in an amount of 87,000 to 89,000 mg/L or 439,000 to 441,000 mg/L with respect to 1L of the first infusion.
  • the infusion preparation is a peripheral intravenous infusion preparation, and the glucose monohydrate is contained in an amount of 87,000 to 89,000 mg/L with respect to 1L of the first fluid.
  • the infusion preparation is a central intravenous infusion preparation, and the glucose monohydrate is contained in an amount of 439,000 to 441,000 mg/L with respect to 1L of the first infusion.
  • the amino acid is L-isoleucine 7,040 to 7,240 mg/L, L-leucine 9,810 to 10,010 mg/L, L-lysine acetate 15,770 to 15,970 mg/L with respect to 1 L of the second infusion solution.
  • the infusion preparation is a peripheral intravenous infusion preparation
  • the electrolyte is 900 to 1,400 mg/L of calcium chloride dihydrate and 5,000 to 8,000 mg of sodium acetate trihydrate per 1L of the second infusion.
  • potassium chloride 4,000 to 5,000 mg/L potassium chloride 4,000 to 5,000 mg/L
  • sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L
  • zinc sulfate heptahydrate 20 to 30 mg/L it is preferable
  • the infusion preparation is a central intravenous infusion preparation
  • the electrolyte is 900 to 1,400 mg/L of calcium chloride dihydrate and 5,000 to 8,000 mg of sodium acetate trihydrate per 1L of the second infusion.
  • potassium chloride 4,000 to 5,000 mg/L potassium chloride 4,000 to 5,000 mg/L
  • sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L
  • zinc sulfate heptahydrate 20 to 30 mg/L it is preferable
  • the infusion preparation is a peripheral intravenous infusion preparation, and it is preferable that 2,500 to 3,000 mg/L of acetic anhydride is further included with respect to 1L of the second infusion.
  • the infusion preparation is a central intravenous infusion preparation, and it is preferable that 2,500 to 3,000 mg/L of acetic anhydride is further included with respect to 1L of the second infusion.
  • the fat emulsion contains 55,000 to 65,000 mg/L of soybean oil, 15,000 to 25,000 mg/L of medium chain triglyceride (MCT), and 65,000 to 75,000 mg/L of olive oil per 1L of the third infusion.
  • Fish oil 45,000 to 55,000 mg/L, lecithin 7,000 to 17,000 mg/L and sodium oleate 200 to 400 mg/L are preferably included in the content.
  • the infusion formulation of the present invention with respect to 1 L of the third infusion solution, at least one selected from the group consisting of tocopherol 180 to 200 mg/L, glycerol 21,000 to 26,000 mg/L, and sodium hydroxide 19 to 29 mg/L It is preferable that paper is further included.
  • the present invention can provide an infusion formulation containing an amino acid having a high nitrogen content for rapid recovery of a patient.
  • the infusion preparation of the present invention can provide an infusion preparation containing an optimal ratio of saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids by enhancing the contents of olive oil and fish oil.
  • the infusion preparation of the present invention can provide an infusion preparation with improved patient compliance and reduced pain when using the peripheral intravenous infusion preparation.
  • the present invention relates to an infusion preparation comprising a plurality of chambers separated from each other.
  • the “separated plurality of chambers” means that the sap contained in each chamber is separated so as to be stored in a state in which they do not physically contact each other.
  • the sap is required to be in a state in which it can be mixed as needed after being separated from each other. Therefore, as a means for separation, it is possible to borrow various means, such as a wall is formed by an openable seal, a clip is inserted between each chamber, or the wall is opened by an electrical signal. .
  • the walls between some chambers have a structure that cannot be opened, it is possible to prevent in advance that the sap of a specific chamber and the sap of another chamber adjacent to the specific chamber are preferentially mixed.
  • the infusion preparation of the present invention may include a plurality of chambers.
  • the multiple chamber means two or more distinguishable chambers, and each chamber may contain a different sap.
  • a material of the external container including the chamber there is no particular limitation, for example, a high molecular compound such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, cross-linked ethylene/vinyl acetate copolymer, and ethylene/ ⁇ -olefin copolymer may be used.
  • a high molecular compound such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, cross-linked ethylene/vinyl acetate copolymer, and ethylene/ ⁇ -olefin copolymer may be used.
  • ethylene-vinylalcohol copolymer polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, polyamide, polyester, etc.
  • an oxygen absorbent may be included between the inner bag and the outer container constituting the chamber.
  • each of the multiple chambers included in the infusion preparation of the present invention contains each infusion.
  • the infusion preparation of the present invention is ⁇ 1. It is stored in the container of the infusion preparation>.
  • each sap is referred to by the same number as the number of each chamber. For example, it is assumed that the sap contained in the first chamber is the first sap, and that the first sap is contained in the first chamber. Similarly, the third sap refers to the sap contained in the third chamber.
  • each chamber is separated according to the purpose of separate storage of each sap, it is premised that the constituents of saps of different numbers are also different.
  • the first chamber is filled with a first sap containing glucose monohydrate.
  • Glucose monohydrate has an advantage in that it is easy to manage blood sugar levels. However, since there is a problem in that glucose undergoes a Maillard reaction with amino acids, additionally charging amino acids into the first sap filled with glucose monohydrate should be avoided.
  • the first sap preferably contains 87,000 to 89,000 mg/L or 439,000 to 441,000 mg/L of glucose monohydrate based on 1L from the viewpoint of sufficient nutrition. More specifically, considering the thickness of blood vessels and the smoothness of energy supply, when the transfusion formulation of the present invention is a peripheral intravenous fluid formulation, the first fluid contains 87,000 to 89,000 mg/L of glucose monohydrate based on 1L. It is more preferable to include In addition, when the infusion preparation of the present invention is an infusion preparation for central vein, it is more preferable that the first infusion contains 439,000 to 441,000 mg/L of glucose monohydrate based on 1L.
  • the supply of glucose monohydrate is mainly to supply calories that the patient's body can use immediately.
  • the transfusion formulation of the present invention is a peripheral intravenous fluid formulation, when the glucose monohydrate content is less than 87,000 mg/L based on 1 L in the first fluid, caloric deficit or hypoglycemic shock may occur. When glucose monohydrate exceeds 89,000 mg/L, hyperglycemia symptoms and fatty liver formation may be a problem.
  • the transfusion formulation of the present invention is a central intravenous fluid formulation, when glucose monohydrate is less than 439,000 mg/L based on 1 L in the first fluid, caloric deficit or hypoglycemic shock may occur. If glucose monohydrate exceeds 441,000 mg/L based on 1 L in , hyperglycemia symptoms and fatty liver formation may be a problem.
  • an additive may be added to the first sap for the purpose of adjusting the pH.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid and an organic acid such as carbonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid or a base such as sodium hydroxide may be added.
  • an organic acid such as carbonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid or a base such as sodium hydroxide
  • a solvent in which the glucose and additives are dissolved ordinary distilled water for injection may be used.
  • the first infusion containing glucose monohydrate may be transparent and colorless or pale yellow.
  • the second chamber is filled with a second sap containing amino acids and electrolytes.
  • the amino acid used in the second sap is sufficient if it is a normal amino acid used for the purpose of nutritional supplementation.
  • the electrolyte a conventional electrolyte used in the field of infusion preparation is sufficient, and specifically, it is an electrolyte contained in body fluids.
  • the physiological electrolyte may include potassium, calcium, sodium, magnesium, zinc, chlorine, phosphorus, and the like.
  • the amino acid of the present invention is preferably contained in the form of a free amino acid from the viewpoint of promoting absorption into the body.
  • the amino acid may include pharmaceutically acceptable amino acid salts, ester derivatives, N-acyl derivatives, dipeptides, and the like.
  • free amino acids L-isoleucine, L-leucine, L-lysine acetate, L-methionine, L-histidine, L-tyrosine, L-tryptophan, L-valine, L-arginine, glycine, L-phenylalanine , L-proline, L-serine, L-threonine, L-alanine, L-glutamic acid, L-aspartic acid and the like.
  • salts of amino acids both inorganic acid salts such as hydrochloride and organic acid salts such as acetate, malate and citrate can be considered.
  • the second sap of the present invention preferably contains essential amino acids. That is, it is preferable to contain L-isoleucine, L-leucine, L-lysine acetate, L-methionine, L-histidine, L-tryptophan, L-valine, L-phenylalanine and L-threonine.
  • the amino acids preferably have the following concentrations from the viewpoint of sufficient nutrition, etc., based on 1 L of the second sap.
  • the second sap of the present invention is L-isoleucine 7,040 to 7,240 mg/L, L-leucine 9,810 to 10,010 mg/L, L-lysine acetate 15,770 to 15,970 mg/L, L-methionine 7,040 to 7,240 mg/L based on 1 L of the second sap of the present invention.
  • the amount of the second infusion may be appropriately set according to the total amount of the infusion preparation or the amounts of the first and third infusion excluding the second infusion.
  • a solvent for the second infusion ordinary distilled water for injection may be used.
  • the second infusion contains an electrolyte.
  • the electrolyte included in the second fluid means an electrolyte that is physiologically important, and may include, for example, potassium, calcium, sodium, magnesium, zinc, chlorine, phosphorus, and the like.
  • the second infusion solution is 900 to 1,400 mg/L of calcium chloride dihydrate, 5,000 to 8,000 mg/L of sodium acetate trihydrate, 4,000 to 5,000 mg/L of potassium chloride, and magnesium chloride hexahydrate based on 1L. It is preferable to contain 1,000 to 2,000 mg/L, 5,000 to 8,000 mg/L of sodium glycerophosphate pentahydrate and 20 to 30 mg/L of zinc sulfate heptahydrate.
  • the second fluid contains 900 to 1,400 mg/L of calcium chloride dihydrate, acetic acid Sodium trihydrate 5,000 to 8,000 mg/L, potassium chloride 4,000 to 5,000 mg/L, magnesium chloride hexahydrate 1,000 to 2,000 mg/L, sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L and zinc sulfate heptahydrate 20 to 30 mg It is more preferable to include /L.
  • the second infusion contains 900 to 1,400 mg/L of calcium chloride dihydrate, 5,000 to 8,000 mg/L of sodium acetate trihydrate, and 4,000 to 5,000 mg of potassium chloride based on 1L. /L, magnesium chloride hexahydrate 1,000 to 2,000 mg/L, sodium glycerophosphate pentahydrate 5,000 to 8,000 mg/L, and zinc sulfate heptahydrate 20 to 30 mg/L are more preferably included.
  • Potassium contained in the second sap of the present invention is not particularly limited, but may be included in the form of a cation which is a part of potassium chloride, potassium acetate, potassium citrate, potassium glycerophosphate, potassium sulfate, potassium lactate, and the like. Potassium in hydrate form is also acceptable.
  • the concentration of potassium is preferably 1,000 mg/L to 5,000 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • Calcium contained in the second solution of the present invention is not particularly limited, but may be included in a cationic form, which is a part of calcium chloride, calcium acetate, calcium citrate, calcium glycerophosphate, calcium sulfate, calcium lactate, and the like. Calcium in hydrated form is also acceptable.
  • the concentration of calcium is preferably 200 mg/L to 700 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • the sodium contained in the second aqueous solution of the present invention is not particularly limited, but may be included in the form of a cation that is a part of sodium acetate, sodium glycerophosphate, sodium chloride, sodium acetate, sodium citrate, sodium sulfate, sodium lactate, and the like. Also, sodium in hydrate form is acceptable.
  • the concentration of sodium is preferably 1,000 mg/L to 5,000 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • phosphorus, calcium, or magnesium is included in the infusion preparation of the present invention, it is preferable to include at least a portion of sodium in the form of sodium citrate to prevent precipitation.
  • Magnesium contained in the second sap of the present invention is not particularly limited, but may be included in the form of a cation which is a part of magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, and the like. Also, magnesium in hydrate form is acceptable.
  • the concentration of magnesium is preferably 100 mg/L to 700 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • the zinc contained in the second sap of the present invention is not particularly limited, but may be contained in a cationic form such as zinc sulfate, zinc chloride, and zinc acetate. Also, zinc in hydrate form is acceptable.
  • the concentration of zinc is preferably 1 mg/L to 20 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • Chlorine included in the second sap of the present invention is not particularly limited, but may be included in the form of anions such as calcium chloride, magnesium chloride, potassium chloride, and sodium chloride.
  • concentration of chlorine is preferably 1,000 mg/L to 5,000 mg/L based on 1 L of the second sap.
  • Phosphorus contained in the second sap of the present invention is not particularly limited, but is preferably contained in the form of organic salts such as sodium glycerophosphate and potassium glycerophosphate that do not cause precipitation.
  • the third sap contains lecithin
  • the lecithin may also be utilized as a phosphorus source.
  • the concentration of phosphoric acid contained in the mixed solution of the first solution and the second solution is preferably 1,000 mg/L to 5,000 mg/L.
  • an additive may be added to the second sap for the purpose of adjusting the pH.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • an organic acid such as carbonic acid, acetic acid, citric acid or malic acid, or a base such as acetic anhydride or sodium hydroxide
  • a solvent for dissolving the free amino acid and the electrolyte ordinary distilled water for injection may be used.
  • the second infusion solution preferably further contains 2,500 mL to 3,000 mL of acetic anhydride based on 1 L.
  • the second fluid may further contain 2,600 mg/L of acetic anhydride based on 1L. more preferably.
  • the infusion preparation of the present invention is a central intravenous infusion preparation, it is more preferable that the second infusion further contains 2,850 mg/L of acetic anhydride based on 1L.
  • the second infusion containing amino acids and electrolytes may be transparent and colorless or pale yellow.
  • the third chamber of the infusion formulation of the present invention is filled with a third fluid containing a fat emulsion, lecithin and sodium oleate.
  • a third fluid containing a fat emulsion, lecithin and sodium oleate As a specific example of the lipid included in the third sap of the present invention, fish oil, vegetable oil, soybean oil, olive oil, medium chain fatty acid oil (MCT), etc. may be considered.
  • fish oil and vegetable oils, such as olive oil and medium-chain fatty acid oil are effective in antioxidant and anti-inflammatory properties.
  • the third sap of the present invention may further include an emulsifier.
  • an emulsifier As a preferred example of the emulsifier, lecithin can be considered. As the lecithin, those derived from egg yolk or those derived from soybeans can be exemplified.
  • the third sap of the present invention may further include an emulsifying agent.
  • an emulsifying agent sodium oleate can be considered.
  • the ratio of the fat emulsifier and the emulsifier used in the preparation of the third sap is sufficient to obtain an oil-in-water sap.
  • the fat emulsion is preferably between 0.5 w/v% and 30 w/v%.
  • the emulsifier needs to be added in consideration of the ratio of the fat emulsion, and is preferably 0.01 w/v% to 2 w/v% based on the total volume of the third sap.
  • the specific ratio of the fat emulsion included in the third sap is as follows.
  • the third sap is soybean oil 55,000 to 65,000 mg/L, medium chain triglyceride (MCT) 15,000 to 25,000 mg/L, olive oil 65,000 to 75,000 mg/L, fish oil 45,000 to 55,000 mg/L, lecithin 7,000 to 17,000 based on 1L of the third sap mg/L and 200 to 400 mg/L of sodium oleate are preferred.
  • Fat emulsions such as soybean oil, medium chain triglycerides, olive oil and fish oil include omega-3 fatty acids and omega-6 fatty acids, and the higher the content of omega-3 fatty acids, the higher the immune function and antioxidant function, and liver failure. etc. is effective.
  • fish oil in particular, contains a large amount of DHA (Docosahexaenoic Acid) and EPA (Eicosapentaenoic Acid), which are one type of omega-3 fatty acid, and thus has an effect on immune function, antioxidant function, liver failure, etc. have.
  • DHA Docosahexaenoic Acid
  • EPA Ecosapentaenoic Acid
  • Omega-3 fatty acids and omega-6 fatty acids are essential fatty acids that must be obtained through food because the body cannot synthesize them.
  • Omega-3 (including alpha-linolenic acid) fatty acids and omega-6 (including linolenic acid and arachidonic acid) fatty acids play important roles in the body and are involved in different stages of the functioning of the cardiovascular, endocrine, and immune systems, respectively.
  • the omega-6 fatty acid and omega-3 fatty acid are preferably within the range of 1.9: 1 to 2.2: 1.
  • the ratio of omega-6 fatty acids is higher than when the ratio of omega-6 fatty acids to omega-3 fatty acids in the third sap is 2.2: 1, relatively omega -3
  • the content of fatty acids is low, there may be a problem that effects such as immune function, antioxidant function, and liver failure may be reduced.
  • the ratio of omega-3 fatty acids is higher than when the ratio of omega-6 fatty acids and omega-3 fatty acids in the third sap is 1.9: 1, relatively omega -6
  • the low content of fatty acids may cause metabolic disorders.
  • fatty acids are classified into saturated fatty acids (Saturated Fatty Acid, SFA), monounsaturated fatty acid (MUFA), and polyunsaturated fatty acid (Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA) according to the degree of saturation.
  • SFA saturated Fatty Acid
  • MUFA monounsaturated fatty acid
  • PUFA polyunsaturated fatty acid
  • the ratio of saturated fatty acid (Saturated Fatty Acid, SFA), monounsaturated fatty acid (MUFA), and polyunsaturated fatty acid (PUFA) in the third infusion solution of the infusion preparation of the present invention is 1: 1: 1 to It is preferable that it is within the range of 1:2:1.5.
  • SFA saturated Fatty Acid
  • MUFA monounsaturated fatty acid
  • PUFA polyunsaturated fatty acid
  • [Table 1] shows the content ratios of saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids of the soybean oil, medium chain triglycerides, olive oil and fish oil, and the ratio of omega-6 and omega-3 in PUFA.
  • soybean oil MCT olive oil fish oil the present invention
  • S:M:P content ratio composition ratio content ratio composition ratio content ratio composition ratio content ratio composition ratio Content SFA 15 0.3 100 0.1 14.4 0.35 24.1 0.25 6.4 MUFA 24 0.3 0 0.1 73.4 0.35 27.7 0.25 10.0 PUFA 61 0.3 0 0.1 12.2 0.35 48.2 0.25 8.7
  • Omega-6 - 0.26 - - - 0.32 - 0.03 5.8 Omega-3 - 0.04 - - - 0.03 - 0.22 2.8 Sum - 0.30 - - - 0.35 - 0.25 8.6
  • the composition ratio of soybean oil, medium chain triglyceride, olive oil and fish oil in the third sap of the present invention is 6: 2: 7: 5, and accordingly, in the third sap of the present invention, It can be seen that the ratio of SFA: MUFA: PUFA of the fat emulsion is 1: 1.6: 1.4. In addition, it can be seen that the ratio of omega-6 to omega-3 of PUFA contained in the fat emulsion in the third sap of the present invention is 2.07:1.
  • the third sap of the present invention may further contain an antioxidant.
  • an antioxidant dl-a-tocopherol can be considered.
  • the third infusion preferably contains 180 to 200 mg/L of dl-a-tocopherol based on 1 L.
  • the third fluid of the present invention may further contain an isotonic agent.
  • Glycerol can be considered as a preferred example of an isotonic agent.
  • the third infusion preferably contains 21,000 to 26,000 mg/L of glycerol based on 1L.
  • an additive may be added to the third sap for the purpose of adjusting the pH.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • an organic acid such as carbonic acid, acetic acid, citric acid or malic acid, or a base such as acetic anhydride or sodium hydroxide
  • the formation of oxonium ions can be suppressed by maintaining the third sap under weak basic conditions. Therefore, it is preferable to maintain the third infusion solution under weak basic conditions in terms of improving the stability of the infusion formulation.
  • the third infusion preferably contains 19 to 29 mg/L of sodium hydroxide based on 1L.
  • the third infusion solution is any one selected from the group consisting of tocopherol 180 to 200 mg/L, glycerol 21,000 to 26,000 mg/L, and sodium hydroxide 19 to 29 mg/L based on 1 L It is preferable to further include the above species.
  • the amount of the third infusion solution may be appropriately determined in consideration of the total amount of the infusion formulation, the amount of the first to second infusion solutions, and the characteristics of the patient.
  • the third solution of the present invention as a solvent in which the fat emulsion, lecithin and sodium oleate are dissolved, ordinary distilled water for injection may be used.
  • the third infusion containing fat emulsion, lecithin and sodium oleate may be a white homogeneous emulsion.
  • a specific method for preparing the third sap of the present invention is as follows.
  • the above-mentioned fat emulsifier, emulsifier, emulsification aid, antioxidant, isotonicity agent, and additives are added to distilled water for injection to sufficiently emulsify through a conventional method such as a high pressure emulsification method.
  • a conventional method such as a high pressure emulsification method.
  • SPEX homogenizer
  • the infusion formulation of the present invention includes a plurality of chambers. Accordingly, the first to third IV solutions of the present invention are characterized in that part or all of the separation is released immediately before use of the IV formulation, and all of the first to third IV solutions are mixed. Preferably, after the first infusion and the second infusion are mixed preferentially, the third infusion is preferably mixed immediately before use of the infusion preparation of the present invention.
  • the pH of the sap in which all of the first to third fluids are mixed is 4.4 to 6.6.
  • the total calorific value of the mixed solution in which all of the first to third saps are mixed is preferably 300 to 1,500 kcal/L, and more preferably 600 to 1,200 kcal/L.
  • the calorific value may be different depending on the characteristics of the patient and the purpose of the infusion preparation.
  • the central venous fluid is preferably about 1,200 Kcal
  • the peripheral venous fluid is preferably about 900 Kcal
  • the central venous fluid is preferably 1,204 Kcal and the peripheral venous fluid is 877 Kcal.
  • the osmotic pressure is 690 to 700 mOsm/L, and more specifically, it is more preferably 699 mOsm/L.
  • the osmotic pressure of the infusion preparation is an important factor to consider in relation to the occurrence of thrombophlebitis in the patient, the pain and compliance of the patient because the peripheral intravenous infusion preparation is administered to the patient through the peripheral vein.
  • the peripheral intravenous fluid formulation can reduce the incidence of thrombophlebitis in a patient as the osmotic pressure is lower, and can reduce pain and improve compliance when administered to a patient.
  • the ratio of glucose and lipid corresponds to this. For example, as the content of glucose is lower than the content of lipids, the osmotic pressure of the infusion preparation may be lowered.
  • the osmotic pressure of the peripheral intravenous infusion formulation exceeds 700 mOsm/L, thrombophlebitis may occur, and pain may occur and compliance may be reduced when administered to a patient.
  • the osmotic pressure of the peripheral intravenous infusion preparation is less than 690 mOsm/L, the injection of the fluid in the infusion preparation may not be smooth when administered to a patient, and headaches may occur, convulsions, coma, confusion due to brain edema, etc. This can cause side effects due to hemolysis.
  • the osmotic pressure is 1.400 to 1,500 mOsm/L, and more specifically, it is more preferably 1,469 mOsm/L.
  • Example 1 Preparation of peripheral intravenous infusion formulation (Example 1)
  • a peripheral venous infusion having the composition shown in [Table 3] below was prepared.
  • the first solution was prepared by completely dissolving glucose monohydrate and hydrochloric acid in water for injection.
  • the second solution was obtained by completely dissolving amino acids and electrolytes in water for injection, and the pH was adjusted by adding acetic anhydride.
  • the third sap was prepared by preparing an aqueous phase and an oil phase in two preparation tanks, respectively, and then emulsifying the aqueous phase and the oil phase using an emulsifier.
  • the aqueous phase preparation completely dissolves glycerol and sodium oleate in water for injection, and the oil phase preparation contains refined soybean oil, medium chain triglyceride, refined olive oil, refined fish oil (containing high-unit omega-3 fatty acids), dl-a-tocopherol, and refined egg phospholipids.
  • sodium hydroxide was added to adjust the pH.
  • [Table 3] shows the components and contents of the peripheral intravenous infusion formulation among the infusion formulations of the present invention.
  • sap ingredient MG-NTCB 01 (Example 1) in 1,000 mL of each of the first, second and third solutions Active substance dose amount first sap Glucose solution (8%) Glucose Monohydrate (g) 80 g glucose anhydrous 88 glucose (kcal) - pH regulator 1N hydrochloric acid - appropriate amount solvent water for injection - appropriate amount 2nd sap amino acid (14.3%) L-isoleucine (g) - 7.140 L-leucine (g) - 9.912 L-valine (g) - 9.148 L-Lysine acetate (g) 11.25 g L-lysine 15.867 L-Methionine (g) - 7.140 L-phenylalanine (g) - 9.912 L-threonine (g) - 7.140 L-Tryptophan (g) - 2.380 L-histidine (g) - 8.526 L-Arginine (g) - 14.009 L-alanine (g) - 20.687
  • Example 2 Preparation of central intravenous infusion formulation (Example 2)
  • a central intravenous infusion having the composition shown in [Table 4] below was prepared.
  • the first solution was prepared by completely dissolving glucose monohydrate and hydrochloric acid in water for injection.
  • the second solution was obtained by completely dissolving amino acids and electrolytes in water for injection, and the pH was adjusted by adding acetic anhydride.
  • the third sap was prepared by preparing an aqueous phase and an oil phase in two preparation tanks, respectively, and then emulsifying the aqueous phase and the oil phase using an emulsifier.
  • the aqueous phase preparation completely dissolves glycerol and sodium oleate in water for injection, and the oil phase preparation contains refined soybean oil, medium chain triglycerides, refined olive oil, refined fish oil (containing high-unit omega-3 fatty acids), dl-a-tocopherol, and refined egg phospholipids.
  • sodium hydroxide was added to adjust the pH.
  • [Table 4] shows the components and contents of the central intravenous infusion formulation among the infusion formulations of the present invention.
  • first sap ingredient MG-NTCB 02 (Example 2) in 1,000 mL of each of the first, second and third solutions Active substance dose amount first sap Glucose solution (40%) Glucose Monohydrate (g) 400 g glucose anhydrous 440 glucose (kcal) - pH regulator 1N hydrochloric acid - appropriate amount solvent water for injection - appropriate amount 2nd sap amino acid (14.3%) L-isoleucine (g) - 7.140 L-leucine (g) - 9.912 L-valine (g) - 9.148 L-Lysine acetate (g) 11.25 g L-lysine 15.867 L-Methionine (g) - 7.140 L-phenylalanine (g) - 9.912 L-threonine (g) - 7.140 L-Tryptophan (g) - 2.380 L-histidine (g) - 8.526 L-Arginine (g) - 14.009 L-alanine (g) - 2
  • Comparative Example 1 Preparation of a peripheral intravenous infusion formulation (Comparative Example 1)
  • a peripheral intravenous infusion formulation was prepared in the same manner as in Example 1, except that it was prepared with the components and contents shown in Table 5 below.
  • Table 5 shows the components and contents of the infusion formulation of Comparative Example 1.
  • Comparative Example 2 Preparation of a peripheral intravenous infusion formulation (Comparative Example 2)
  • a peripheral intravenous infusion formulation was prepared in the same manner as in Example 1, except that it was prepared with the components and contents shown in [Table 6] below.
  • the following [Table 6] shows the components and contents of the infusion formulation of Comparative Example 2.
  • Comparative Example 3 Preparation of central intravenous infusion formulation (Comparative Example 3)
  • a central intravenous infusion formulation was prepared in the same manner as in Example 2, except that it was prepared with the components and contents shown in Table 7 below.
  • Table 7 shows the components and contents of the infusion formulation of Comparative Example 3.
  • Comparative Example 4 Preparation of central intravenous infusion formulation (Comparative Example 4)
  • a central intravenous infusion formulation was prepared in the same manner as in Example 2, except that it was prepared with the components and contents shown in [Table 8] below.
  • the following [Table 8] shows the components and contents of the infusion formulation of Comparative Example 3.
  • Evaluation 1 Measurement of nutrient content and calories of infusion formulations
  • the total volume of Examples 1 and 2 is 1200 mL and 1100 mL, respectively, the nitrogen content is 6.6 g and 14.4 g, respectively, and the osmotic pressure is 699 mOsm/L and 1469 mOsm/L, respectively It can be confirmed that L and the like.
  • Example 1 in the case of Example 1, it can be confirmed that the total amount of heat is higher than that of Comparative Examples 1 and 2, and thus it is possible to effectively deliver an energy source to a patient in need of recovery. can be estimated
  • Example 2 in the case of Example 2, it can be confirmed that the total amount of heat is higher than that of Comparative Examples 3 and 4, and thus it is possible to effectively deliver an energy source to a patient in need of recovery. can be estimated
  • Example 12 in the case of Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, the nitrogen content was 6.6 g, 6.1 g and 4.0 g, respectively, and the nitrogen concentration was 5.5 g/L, 5.0 g/L and It can be confirmed that it is 4.0 g/L.
  • the higher the content of the amino acid component the more protein can be supplemented, which has the effect of speeding up the recovery of the patient.
  • [Table 11] in the case of Example 1, it can be seen that the content of amino acids is higher than those of Comparative Examples 1 and 2, which is nitrogen compared to Comparative Examples 1 and 2 in the case of Example 1 This means that the content is higher.
  • Example 1 it has a higher nitrogen content and concentration than Comparative Examples 1 and 2, and as a result, it means that the content of amino acids is high, so it can be estimated that the recovery rate of the patient is faster. .
  • Example 2 since it has a higher nitrogen content and concentration than Comparative Examples 3 and 4, as a result, it means that the content of amino acids is high, and thus it can be considered that the recovery rate of the patient is faster.
  • the osmotic pressure of the infusion preparation is an important factor to consider in relation to the occurrence of thrombophlebitis in the patient, the pain and compliance of the patient because the peripheral intravenous infusion preparation is administered to the patient through the peripheral vein.
  • the peripheral intravenous fluid formulation can reduce the incidence of thrombophlebitis in a patient as the osmotic pressure is lower, and can reduce pain and improve compliance when administered to a patient. In other words, as the osmotic pressure increases when administered through a peripheral vein, there is a risk of inducing pain and phlebitis.
  • the ratio of glucose to lipid corresponds to this.
  • the osmotic pressure of the infusion preparation may be lowered.
  • the ratio of glucose to lipid in Example 1 is 30:70
  • the ratio of glucose to lipid in Comparative Examples 1 and 2 is 50:50.
  • Example 1 Comparative Example 1 and Comparative Example 2 are 699 mOsm/L, 850 mOsm/L and 760 mOsm/L, respectively, and as a result, the osmotic pressure is the lowest among the peripheral intravenous infusion formulations.
  • Example 1 compared to Comparative Examples 1 and 2, when administered to a patient, the occurrence of thrombophlebitis can be prevented, and it can be estimated that it is effective in improving the patient's pain and compliance.
  • WHO World Health Organization
  • SFA:MUFA:PUFA less than 30%: 30% or more: less than 30%.
  • the ratio of SFA: MUFA: PUFA of Examples 1 and 2 is 1: 1.6: 1.4
  • the ratio of omega-6: omega-3 of Examples 1 and 2 is 2.07: 1.
  • the higher the ratio of the omega-3 fatty acids the more effective the immune function, antioxidant function, liver failure, etc., and the omega-3 fatty acid is particularly contained in a large amount in fish oil. Therefore, in the case of Examples 1 and 2, as compared to Comparative Examples 1 to 4, fish oil is contained in a large amount, the content of omega-3 fatty acids is higher, and as a result, excellent effects on immune function and oxidative function, liver failure, etc. It can be inferred that there is
  • the present invention can provide an infusion formulation containing an amino acid having a high nitrogen content for rapid recovery of a patient.
  • the infusion preparation of the present invention can provide an infusion preparation containing an optimal ratio of saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids by enhancing the contents of olive oil and fish oil.
  • the infusion preparation of the present invention can provide an infusion preparation with improved patient compliance and reduced pain when using the peripheral intravenous infusion preparation.
  • the present invention includes amino acids having a high nitrogen content for rapid recovery of patients, and by enhancing the contents of olive oil and fish oil, it is possible to provide an infusion formulation containing an optimal ratio of saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids and polyunsaturated fatty acids. .
  • the infusion preparation of the present invention can provide an infusion preparation with improved patient compliance and reduced pain when using the peripheral intravenous infusion preparation.

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Abstract

본 발명은 상호간에 분리된 복수의 챔버를 구비하여 포도당, 아미노산, 전해질 및 지방유제가 분리·보관 되는 것을 특징으로 하는 수액 제제에 관한 것이다. 상기 수액 제제는 포도당 일수화물을 포함하는 제1수액이 충전되는 제1챔버, 아미노산 및 전해질을 포함하는 제2수액이 충전되는 제2챔버 및 지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨을 포함하는 제3수액이 충전되는 제3챔버를 포함하고, 상기 제1수액 내지 제3수액은 상기 수액 제제의 사용 직전에 일부 또는 전부의 분리가 해제되고, 제1수액 내지 제3수액이 모두 혼합되는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의하면, 올리브유 및 어유의 함량을 강화하여 최적 비율의 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.

Description

3-챔버백 수액 제제
본 발명은 3-챔버백(Chamber Bag) 방식의 수액 제제에 관한 것으로서, 구체적으로는 상호간에 분리된 복수의 챔버를 구비하여 포도당, 아미노산, 전해질 및 지방유제가 분리보관 되는 것을 특징으로 하는 수액 제제에 관한 것이다.
수액 제제는 영양분의 경구 섭취가 불가능한 경우에 환자가 지속적으로 영양분을 공급받을 수 있는 유일한 수단이다. 따라서, 수액 제제는 생존에 필요한 열량뿐만 아니라, 다양한 영양소를 공급할 수 있어야 한다. 가령, 수액 제제를 통하여 당류만을 환자에게 장기간 공급할 경우, 필수 지방산 내지 아미노산 등의 부족이 문제될 수 있다.
이와 관련하여, 종래 고칼로리 수액 제제에 지방유제를 추가로 첨가하여 공급함으로써 필수 지방산의 부족을 해결하고자 하였다. 다만, 지방유제를 수액 제제와 함께 보관하는 경우, 수액 제제에 포함된 전해질 용액에 의하여 지방유제 내의 지질이 응집될 수 있다. 이는 응집된 지질이 환자의 혈관으로 투입될 시에는 지방 색전을 초래할 수 있다.
따라서, 지방유제와 전해질 용액의 분리 및 보관은 필수적이라고 할 수 있으며, 가장 대표적인 수단으로 수액 제제에 이실(二室)을 구비하는 방안이 모색되었다. 이 방안은 하나의 실에는 전해질 용액을 보관하고, 다른 하나의 실에는 지방유제를 보관하는 것을 특징으로 한다. 수액 제제가 사용되기 직전에 전해질 용액과 지방유제를 혼합함으로써, 지방유제 내의 지질이 전해질 용액과 접촉하는 시간을 최소화할 수 있다.
한편, 필수 지방산의 공급과 관련해 지방산은 포화 정도에 따라 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산으로 분류된다. 이 때 포화 정도에 따른 지방산의 비율에 따라 영양분 공급의 효율에 있어 차이가 나타나며 각 지방산의 최적의 조성으로 적절한 영양섭취 비율을 설정하는 것이 중요하다. 일반적으로 수액 제제에서 대두유, 중쇄트리글리세라이드 오일, 올리브유 및 어유 등의 지질이 널리 사용되고 있으며, 이와 같은 지질은 오메가-3(ω-3)계 아이코사펜타노익산(eicosapentanoic acid, EPA, C20:5)와 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid, DHA, C22:6) 등의 성분을 함유하고 있다.
또한, 아미노산의 경우 환자의 회복 속도와 관련해 중요한 영양분으로서 의미를 가진다. 이에 따라 환자의 빠른 회복 및 적정량의 영양분 공급을 고려하여 아미노산 함량을 결정하는 것이 바람직하며, 보다 구체적으로 적정의 질소(Nitrogen) 함량을 설정하는 것이 중요하다.
한편, 수액 제제 중 말초 정맥용 수액 제제는 환자에게 투입 시 통증도와 순응도가 중요한 요소로 작용하는데, 이와 관련하여 수액 제제의 삼투압이 결정적인 인자로 작용한다. 가령 수액 제제의 삼투압이 적정 수준 이상으로 높을 경우 환자에게 투입 시 통증 유발 및 순응도 저하를 나타내는 문제가 발생할 수 있다. 따라서 수액 제제 중 말초 정맥용 수액 제제의 경우 이상적인 삼투압을 설정함으로 환자의 통증을 감소시키고, 순응도를 향상시키기 위한 노력이 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 일본등록특허 제5631737호
본 발명은 환자의 빠른 회복을 위해 높은 질소 함량을 갖는 아미노산을 포함하는 수액 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
더불어, 본 발명은 올리브유 및 어유의 함량을 강화하여 최적 비율의 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산을 포함하는 수액 제제를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
추가로, 본 발명은 말초 정맥용 수액 제제의 사용시 환자의 통증을 감소시키고 순응도가 향상된 수액 제제를 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
본 발명은 상술한 과제를 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 명세서는 상호간에 분리된 복수의 챔버를 포함하는 수액 제제로서, 제1챔버에는 포도당 일수화물을 포함하는 제1수액이 충전되고, 제2챔버에는 아미노산 및 전해질을 포함하는 제2수액이 충전되고, 제3챔버에는 지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨을 포함하는 제3수액이 충전되고, 상기 제1수액 내지 제3수액은 상기 수액 제제의 사용 직전에 일부 또는 전부의 분리가 해제되고, 제1수액 내지 제3수액이 모두 혼합되는 것인 수액 제제를 개시한다.
본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 아미노산은 L-이소류신, L-류신, 초산 L-리신, L-메티오닌, L-히스티딘, L-티로신, L-트립토판, L-발린, L-아르기닌, 글리신, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-알라닌, L-글루타민산 및 L-아스파라긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 아미노산을 포함하고, 상기 전해질은 염화칼슘 이수화물, 아세트산나트륨 삼수화물, 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 글리세로인산나트륨 오수화물 및 황산아연 칠수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 전해질을 포함하고, 상기 지방유제는 대두유, 중쇄트리글리세라이드(MCT), 올리브유 및 어유로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지방유제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 87,000 내지 89,000 mg/L 또는 439,000 내지 441,000 mg/L의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 87,000 내지 89,000 mg/L 의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 439,000 내지 441,000 mg/L 의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 아미노산은 상기 제2수액 1L에 대해서, L-이소류신 7,040 내지 7,240mg/L, L-류신 9,810 내지 10,010 mg/L, 초산 L-리신 15,770 내지 15,970 mg/L, L-메티오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-히스티딘 8,430 내지 8,630 mg/L, L-티로신 270 내지 470 mg/L, L-트립토판 2,280 내지 2,480 mg/L, L-발린 9,050 내지 9,250 mg/L, L-아르기닌 13,910 내지 14,110 mg/L, 글리신 9,810 내지 10,010 mg/L, L-페닐알라닌 9,810 내지 10,010 mg/L mg/L, L-프롤린 8,430 내지 8,630 mg/L, L-세린 5,540 내지 5,740 mg/L, L-트레오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-알라닌 20,590 내지 20,790 mg/L, L-글루타민산 7,040 내지 7,240 mg/L 및 L-아스파라긴산 4,040 내지 4,240 mg/L의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 전해질은 상기 제2수액 1L에 대해서, 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 전해질은 상기 제2수액 1L에 대해서, 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 제2수액 1L에 대해서 아세트산무수물 2,500 내지 3,000 mg/L 이 더 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 제2수액 1L에 대해서 아세트산무수물 2,500 내지 3,000 mg/L 이 더 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 지방유제는 상기 제3수액 1L에 대해서, 대두유 55,000 내지 65,000 mg/L, 중쇄트리글리세라이드(MCT) 15,000 내지 25,000 mg/L, 올리브유 65,000 내지 75,000 mg/L, 어유 45,000 내지 55,000 mg/L, 레시틴 7,000 내지 17,000 mg/L 및 올레인산나트륨 200 내지 400 mg/L를의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 제3수액 1L에 대해서, 토코페롤 180 내지 200 mg/L, 글리세롤 21,000 내지 26,000 mg/L 및 수산화나트륨 19 내지 29 mg/L으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 종이 더 포함되는 것이 바람직하다.
상술한 과제해결수단을 활용함으로써, 본 발명은 환자의 빠른 회복을 위해 높은 질소 함량을 갖는 아미노산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 올리브유 및 어유의 함량을 강화하여 최적 비율의 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제의 사용시 환자의 통증을 감소시키고 순응도가 향상된 수액 제제를 제공할 수 있다.
본 명세서에 개시되어 있는 본 발명의 개념에 따른 실시예들에 대해서 특정한 구조적 또는 기능적 설명들은 단지 본 발명의 개념에 따른 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로서, 본 발명의 개념에 따른 실시예들은 다양한 형태들로 실시될 수 있으며 본 명세서에 설명된 실시 예들에 한정되지 않는다.
본 발명의 개념에 따른 실시 예들은 다양한 변경들을 가할 수 있고 여러 가지 형태들을 가질 수 있으므로 실시예들을 도면에 예시하고 본 명세서에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 개념에 따른 실시 예들을 특정한 개시 형태들에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물, 또는 대체물을 포함한다.
본 출원에서 사용하는 용어는 단지 특정한 예시를 설명하기 위하여 사용되는 것이다. 때문에 가령 단수의 표현은 문맥상 명백하게 단수여야만 하는 것이 아닌 한, 복수의 표현을 포함한다. 덧붙여, 본 출원에서 사용되는 "포함하다" 또는 "구비하다"등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 명확히 지칭하기 위하여 사용되는 것이지, 다른 특징들이나 단계, 기능, 구성요소 또는 이들을 조합한 것의 존재를 예비적으로 배제하고자 사용되는 것이 아님에 유의해야 한다.
한편, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진 것으로 보아야 한다. 따라서, 본 명세서에서 명확하게 정의하지 않는 한, 특정 용어가 과도하게 이상적이거나 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
<1. 수액 제제의 용기>
본 발명은 상호간에 분리된 복수의 챔버를 포함하는 수액 제제에 관한 것이다. 상기 "분리된 복수의 챔버"란 각각의 챔버에 포함된 수액이 서로 물리적으로 접촉하지 않는 상태에서 보관될 수 있도록 분리되어 있는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 특성 상, 상기 수액은 일응 각각 분리되어 있다가, 필요에 의하여 혼합될 수 있는 상태일 것이 요구된다. 따라서, 분리를 위한 수단으로서 개봉이 가능한 씰(Seal)에 의하여 벽이 형성되거나, 각 챔버 사이의 외부에 클립을 끼우거나, 전기적 신호에 의하여 벽이 개방되는 등의 다양한 수단을 차용하는 것이 가능하다. 다만, 일부 챔버 사이의 벽은 개방이 불가능한 구조를 취하여, 특정 챔버의 수액과 상기 특정 챔버에 인접한 다른 챔버의 수액이 우선하여 혼합되는 것을 미연에 방지하는 것이 가능하다.
더불어, 본 발명의 수액 제제는 다수 챔버를 포함할 수 있다. 상기 다수 챔버란, 둘 이상의 구분 가능한 챔버(Chamber)를 의미하며, 각각의 챔버는 서로 다른 수액을 포함할 수 있다. 다만, 본 발명의 특유의 효과를 제공하기 위해서는 최소한 세 개 이상의 챔버가 구비되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 챔버를 포함하는 외부 용기의 재질로서, 특별한 제한은 없으나, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 가교 에틸렌·초산비닐 공중합체, 및 에틸렌·α-올레핀 공중합체 등과 같은 고분자 화합물을 사용할 수 있다. 아울러, 산소와 수액의 접촉을 더욱 방지하기 위하여, 예컨대 에틸렌·비닐알코올 공중합체(Ethylene-vinylalcohol copolymer), 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 폴리에스테르 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 필름 등으로 상기 용기를 코팅하는 것이 바람직하다. 한편, 상기 챔버를 이루는 내부백과 외부 용기 사이에 산소 흡수제가 포함될 수 있다.
<2. 수액 제제>
본 발명의 수액 제제에 포함되는 다수 챔버에는 각각의 수액이 포함되어 있다. 본 발명의 수액제제는 상기 <1. 수액 제제의 용기>에 보관된다. 이하의 각 수액은 각 챔버의 번호와 동일한 번호로 지칭한다. 가령, 제1챔버에 포함된 수액은 제1수액이며, 제1수액이라 함은 제1챔버에 포함되어 있는 것을 전제로 한다. 마찬가지로, 제3수액은 제3챔버에 포함되어 있는 수액을 의미한다. 또한, 각 수액의 분리보관의 목적에 따라 각 챔버가 분리되는 바, 다른 번호의 수액은 그 구성성분 또한 상이하다는 것을 전제로 한다.
<2-1. 제1수액>
제1챔버에는 포도당 일수화물을 포함하는 제1수액이 충전된다. 포도당 일수화물은 혈당치의 관리가 용이하다는 장점이 있다. 다만, 포도당은 아미노산과 메일라드 반응을 진행한다는 문제점이 있으므로, 포도당 일수화물이 충전된 제1수액에 아미노산을 추가로 충전하는 것은 지양하여야 한다. 제1수액은 충분한 영양공급 등의 관점에서 1L를 기준으로 87,000 내지 89,000 mg/L 또는 439,000 내지 441,000 mg/L 인 포도당 일수화물을 포함하는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로 혈관의 두께 및 에너지 공급의 원활성을 고려하였을 때, 본 발명의 수액 제제가 말초 정맥용 수액 제제인 경우 상기 제1수액은 1L를 기준으로 87,000 내지 89,000 mg/L 인 포도당 일수화물을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 수액 제제가 중심정맥용 수액 제제인 경우 상기 제1수액은 1L를 기준으로 439,000 내지 441,000 mg/L 인 포도당 일수화물을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
주로 포도당 일수화물의 공급은 환자의 신체가 즉각적으로 사용할 수 있는 열량을 공급하기 위함이다. 본 발명의 수액 제제가 말초 정맥용 수액 제제라면 상기 제1수액에서 1L를 기준으로 포도당 일수화물이 87,000 mg/L 미만인 경우 열량부족 내지 저혈당 쇼크 등이 초래될 수 있으며, 반대로 상기 제1수액에서 1L를 기준으로 포도당 일수화물이 89,000 mg/L 초과인 경우 고혈당 증상 및 지방간 생성 등이 문제될 수 있다. 또한, 본 발명의 수액 제제가 중심 정맥용 수액 제제라면 상기 제1수액에서 1L를 기준으로 포도당 일수화물이 439,000 mg/L 미만인 경우 열량부족 내지 저혈당 쇼크 등이 초래될 수 있으며, 반대로 상기 제1수액에서 1L를 기준으로 포도당 일수화물이 441,000 mg/L 초과인 경우 고혈당 증상 및 지방간 생성 등이 문제될 수 있다.
또한, 제1수액에는 pH 조절을 목적으로 첨가제(pH 조절제)를 추가할 수 있다. 예를 들어, 염산 등의 무기산, 및 탄산, 초산, 시트르산, 말산 등의 유기산 또는 수산화나트륨과 같은 염기가 적당량 추가될 수 있다. 더불어, 상기 포도당과 첨가제가 용해되는 용매로서 통상의 주사용 증류수를 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 수액제제에서 포도당 일수화물을 포함하는 제1수액은 투명하며 무색 또는 미황색일 수 있다.
<2-2. 제2수액>
제2챔버에는 아미노산 및 전해질이 포함된 제2수액이 충전된다. 제2수액에 사용되는 아미노산은 영양 보급 목적으로 사용되는 통상의 아미노산이면 충분하다. 또한, 상기 전해질은 수액 제제 분야에서 이용되는 통상의 전해질이면 충분하며, 구체적으로는 체액에 포함되는 전해질이다. 예를 들어, 생리학적 전해질로서 칼륨, 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 아연, 염소, 인 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 아미노산은 체내 흡수를 촉진한다는 관점에서, 유리 아미노산의 상태로 포함되는 것이 바람직하다. 더불어, 상기 아미노산은 약학적으로 허용되는 아미노산 염, 에스테르 유도체, N-아실 유도체, 다이펩티드 등의 형태 등을 포함할 수 있다.
상기 유리 아미노산의 구체적인 예로서, L-이소류신, L-류신, 초산 L-리신, L-메티오닌, L-히스티딘, L-티로신, L-트립토판, L-발린, L-아르기닌, 글리신, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-알라닌, L-글루타민산, L-아스파라긴산 등을 열거할 수 있다. 마찬가지로, 아미노산의 염으로서, 염산염과 같은 무기산염 및 초산염, 말산염, 시트르산염 등과 같은 유기산염을 모두 고려할 수 있다.
더불어, 본 발명의 제2수액은 필수 아미노산을 포함하는 것이 바람직하다. 즉, L-이소류신, L-류신, 초산 L-리신, L-메티오닌, L-히스티딘, L-트립토판, L-발린, L-페닐알라닌 및 L-트레오닌을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 아미노산은, 상기 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 충분한 영양공급 등의 관점에서 다음의 농도를 가지는 것이 바람직하다. 본 발명의 제2수액은 1L를 기준으로 L-이소류신 7,040 내지 7,240mg/L, L-류신 9,810 내지 10,010 mg/L, 초산 L-리신 15,770 내지 15,970 mg/L, L-메티오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-히스티딘 8,430 내지 8,630 mg/L, L-티로신 270 내지 470 mg/L, L-트립토판 2,280 내지 2,480 mg/L, L-발린 9,050 내지 9,250 mg/L, L-아르기닌 13,910 내지 14,110 mg/L, 글리신 9,810 내지 10,010 mg/L, L-페닐알라닌 9,810 내지 10,010 mg/L mg/L, L-프롤린 8,430 내지 8,630 mg/L, L-세린 5,540 내지 5,740 mg/L, L-트레오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-알라닌 20,590 내지 20,790 mg/L, L-글루타민산 7,040 내지 7,240 mg/L 및 L-아스파라긴산 4,040 내지 4,240 mg/L을 포함하는 것이 바람직하다.
다만, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 제2수액의 액량은 그 수액 제제의 총 액량이나 제2수액을 제외한 제1수액 및 제3수액의 액량 등에 따라서 적절히 설정될 수 있다. 한편, 제2수액의 용매로서 통상의 주사용 증류수를 사용할 수 있다.
한편, 수액 제제의 경우 아미노산 성분의 함량이 높을수록 많은 단백질을 보충할 수 있고 이에 따라 환자의 회복 속도가 빠른 효과가 있다. 즉, 수액 제제에 있어 아미노산의 구성 성분이라 할 수 있는 질소 함량이 높을수록, 결과적으로 환자의 회복속도가 상대적으로 더 빠른 효과가 나타날 수 있다.
더불어, 본 발명의 수액제제에서 제2수액에는 전해질이 포함되는 것이 본 발명의 일 특징이다. 상술한 바와 같이 제2수액에 포함되는 전해질은 생리적으로 중요한 전해질을 의미하고, 예를 들어 칼륨, 칼슘, 나트륨, 마그네슘, 아연, 염소, 인 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 제2수액은 1L를 기준으로 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L을 포함하는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로 혈관의 두께 및 에너지 공급의 원활성을 고려하였을 때, 본 발명의 수액 제제가 말초 정맥용 수액 제제인 경우 상기 제2수액은 1L를 기준으로 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제가 중심정맥용 수액 제제인 경우 상기 제2수액은 1L를 기준으로 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 칼륨은, 특별한 제한은 없으나, 염화칼륨, 초산칼륨, 시트르산칼륨, 글리세로인산칼륨, 황산칼륨, 젖산칼륨 등의 일부인 양이온형태로 포함될 수 있다. 또한, 수화물 형태의 칼륨도 허용된다. 칼륨의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 1,000 mg/L 내지 5,000 mg/L인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 칼슘은, 특별한 제한은 없으나, 염화칼슘, 초산칼슘, 시트르산칼슘, 글리세로인산칼슘, 황산칼슘, 젖산칼슘 등의 일부인 양이온형태로 포함될 수 있다. 또한, 수화물 형태의 칼슘도 허용된다. 칼슘의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 200 mg/L 내지 700 mg/L인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 나트륨은, 특별한 제한은 없으나, 아세트산나트륨, 글리세로인산나트륨, 염화나트륨, 초산나트륨, 시트르산나트륨, 황산나트륨, 젖산나트륨 등의 일부인 양이온형태로 포함될 수 있다. 또한, 수화물 형태의 나트륨도 허용된다. 나트륨의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 1,000 mg/L 내지 5,000 mg/L인 것이 바람직하다. 아울러, 본 발명의 수액 제제에 인, 칼슘, 또는 마그네슘이 포함되는 경우에는, 침전 방지를 위하여 최소한 일부의 나트륨을 시트르산나트륨 형태로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 마그네슘은, 특별한 제한은 없으나, 염화마그네슘, 초산마그네슘, 황산마그네슘 등의 일부인 양이온형태로 포함될 수 있다. 또한, 수화물 형태의 마그네슘도 허용된다. 마그네슘의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 100 mg/L 내지 700 mg/L인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 아연은, 특별한 제한은 없으나, 황산아연, 염화아연, 초산아연 등의 양이온형태로 포함될 수 있다. 또한, 수화물 형태의 아연도 허용된다. 아연의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 1 mg/L 내지 20 mg/L인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 염소는, 특별한 제한은 없으나, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 염화나트륨 등의 음이온형태로 포함될 수 있다. 염소의 농도는 제2수액 1L를 기준으로 하였을 때, 1,000 mg/L 내지 5,000 mg/L인 것이 바람직하다.
본 발명의 제2수액에 포함되는 인은, 특별한 제한은 없으나, 침전이 발생하지 않는 글리세로인산나트륨, 글리세로인산칼륨 등의 유기염의 형태로 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 제3수액에 레시틴이 포함되는 경우에는, 상기 레시틴 또한 인 공급원으로서 활용할 수 있다. 다만, 제1수액과 제2수액의 혼합액에 포함된 인산의 농도는 1,000 mg/L 내지 5,000 mg/L인 것이 바람직하다.
또한, 제2수액에는 pH 조절을 목적으로 첨가제(pH 조절제)를 추가할 수 있다. 예를 들자면, 염산 등의 무기산, 및 탄산, 초산, 시트르산, 말산 등의 유기산 또는 아세트산 무수물, 수산화나트륨과 같은 염기가 적당량 추가될 수 있다. 더불어, 상기 유리 아미노산과 전해질을 용해하는 용매로서 통상의 주사용 증류수를 사용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 제2수액은 1L를 기준으로 아세트산무수물 2,500 mL 내지 3,000 mL를 더 포함하는 것이 바람직하다.
보다 구체적으로 혈관의 두께 및 에너지 공급의 원활성을 고려하였을 때, 본 발명의 수액 제제가 말초 정맥용 수액 제제인 경우 상기 제2수액은 1L를 기준으로 아세트산무수물 2,600 mg/L 를 더 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제가 중심 정맥용 수액 제제인 경우 상기 제2수액은 1L를 기준으로 아세트산무수물 2,850 mg/L 를 더 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
한편, 본 발명의 수액제제에서 아미노산 및 전해질을 포함하는 제2수액은 투명하며 무색 또는 미황색일 수 있다.
<2-3. 제3수액>
본 발명의 수액 제제의 제3챔버에는 지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨이 포함된 제3수액이 충전된다. 본 발명의 제3수액에 포함되는 지질의 구체적인 예시로서, 어유, 식물유, 대두유, 올리브유, 중쇄지방산유(MCT) 등을 고려할 수 있다. 특히, 어유와 식물유의 일종인 올리브유, 중쇄지방산유 등은 항산화 및 항염증에 효과가 있다.
더불어, 상기 제3수액에의 용매로서 통상의 주사용 증류수가 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 제3수액에는 유화제가 더 포함될 수 있다. 유화제의 바람직한 예시로서 레시틴을 고려할 수 있다. 상기 레시틴으로서 난황으로부터 유래된 것이나, 대두로부터 유래된 것 등을 열거할 수 있다.
또한, 본 발명의 제3수액에는 유화보조제가 더 포함될 수 있다. 유화보조제의 바람직한 예시로서 올레인산나트륨을 고려할 수 있다.
제3수액의 제조에 사용되는 지방유제 및 유화제의 비율은 수중유형 수액을 얻을 수 있는 정도이면 충분하다. 통상적으로, 제3수액의 전체 부피를 기준으로 하였을 때, 상기 지방유제는 0.5 w/v% 내지 30 w/v% 사이인 것이 바람직하다. 또한, 상기 유화제는 지방유제의 비율을 고려하여 첨가될 필요가 있으며, 제3수액의 전체 부피를 기준으로 0.01 w/v% 내지 2 w/v%인 것이 바람직하다.
상기 제3수액에 포함되는 지방유제의 구체적인 비율은 다음과 같다. 상기 제3수액은 1L를 기준으로 대두유 55,000 내지 65,000 mg/L, 중쇄트리글리 세라이드 (MCT) 15,000 내지 25,000 mg/L, 올리브유 65,000 내지 75,000 mg/L, 어유 45,000 내지 55,000 mg/L, 레시틴 7,000 내지 17,000 mg/L 및 올레인산나트륨 200 내지 400 mg/L를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 대두유, 중쇄트리글리세라이드, 올리브유 및 어유와 같은 지방유제는 오메가(Omega)-3 지방산과 오메가(Omega)-6 지방산을 포함하는데, 오메가-3 지방산의 함량이 높을수록 면역 기능 및 항산화 기능, 간부전 등에 효과가 있다. 한편, 상기 지방유제 중 특히 어유의 경우 오메가-3 지방산의 일 유형이라 할 수 있는 DHA(Docosahexaenoic Acid), EPA(Eicosapentaenoic Acid)를 다량 함유하고 있고, 이로 인하여 면역기능 및 항산화 기능, 간부전 등에 효과가 있다. 오메가-3 지방산과 오메가-6 지방산은 인체에서 합성되지 않기 때문에 반드시 음식을 통해 섭취해야 하는 필수지방산이다. 오메가-3(알파리놀렌산 포함) 지방산과 오메가-6(리놀렌산과 아라키돈산 포함) 지방산은 인체 내에서 중요한 역할을 하며 각각 심혈관계, 내분비계, 면역계 작동의 여러 단계에 개입한다.
본 발명의 수액 제제의 제3수액에서 오메가(Omega)-6 지방산과 오메가(Omega)-3 지방산은 1.9 : 1 내지 2.2 : 1 의 범위 이내인 것이 바람직하다. 가령, 상기 제3수액에서 오메가(Omega)-6 지방산과 오메가(Omega)-3 지방산의 비율이 2.2 : 1일 때보다 오메가(Omega)-6 지방산의 비율이 더 높은 경우 상대적으로 오메가(Omega)-3 지방산의 함량이 낮아 면역 기능 및 항산화 기능, 간부전 등의 효과가 저하될 수 있는 문제점이 발생할 수 있다. 반대로, 상기 제3수액에서 오메가(Omega)-6 지방산과 오메가(Omega)-3 지방산의 비율이 1.9 : 1일 때보다 오메가(Omega)-3 지방산의 비율이 더 높은 경우 상대적으로 오메가(Omega)-6 지방산의 함량이 낮아 신진대사 장애의 문제가 발생할 수 있다.
한편, 지방산은 포화 정도에 따라 포화 지방산(Saturated Fatty Acid, SFA), 단일 불포화 지방산(Monounsaturated Fatty Acid, MUFA), 다가 불포화 지방산(Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA)으로 구분된다.
본 발명의 수액 제제의 제3수액에서 포화 지방산(Saturated Fatty Acid, SFA), 단일 불포화 지방산(Monounsaturated Fatty Acid, MUFA), 다가 불포화 지방산(Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA)의 비율은 1 : 1 : 1 내지 1 : 2 : 1.5 의 범위 이내인 것이 바람직하다. 가령, 상기 포화 지방산, 단일 불포화 지방산 및 다가 불포화 지방산의 함량비가 1 : 1 : 1 내지 1 : 2 : 1.5 의 범위를 벗어나는 경우 본 발명의 수액 제제의 제3수액에서 오메가(Omega)-6 지방산과 오메가(Omega)-3 지방산의 불균형으로 인하여 면역 기능 및 항산화 기능, 간부전 등의 효과가 저하될 수 있고 신진대사 장애의 문제가 발생할 수 있다.
하기 [표 1]은 상기 대두유, 중쇄트리글리세라이드, 올리브유 및 어유의 포화 지방산, 단일 불포화 지방산 및 다가 불포화 지방산의 함량비 및 PUFA 내 오메가-6와 오메가-3의 비를 나타낸 것이다.
대두유 MCT 올리브유 어유 본 발명
S:M:P 함량비 구성비 함량비 구성비 함량비 구성비 함량비 구성비 함량(g/100mL)
SFA 15 0.3 100 0.1 14.4 0.35 24.1 0.25 6.4
MUFA 24 0.3 0 0.1 73.4 0.35 27.7 0.25 10.0
PUFA 61 0.3 0 0.1 12.2 0.35 48.2 0.25 8.7
합계 100 - 100 - 100 - 100 - 25.0
PUFA - 함량비 - 함량비 - 함량비 - 함량비 함량(g/100mL)
오메가-6 - 0.26 - - - 0.32 - 0.03 5.8
오메가-3 - 0.04 - - - 0.03 - 0.22 2.8
합계 - 0.30 - - - 0.35 - 0.25 8.6
상기 [표 1]을 참조하면, 본 발명의 제3수액에서 대두유, 중쇄트리글리세라이드, 올리브유 및 어유의 구성비는 6 : 2 : 7 : 5인 것을 확인할 수 있고, 이에 따라 본 발명의 제3수액에서 지방유제의 SFA : MUFA : PUFA의 비율은 1 : 1.6 : 1.4인 것을 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 제3수액에서 지방유제에 포함되는 PUFA의 오메가-6 : 오메가-3의 비는 2.07 : 1인 것을 확인할 수 있다.
하기 [표 2]는 WHO(세계보건기구) 및 한국영양학회에서 보고한 지방유제의 이상적인 SFA : MUFA : PUFA 비의 가이드 라인을 나타내었다.
추천 비율 조성 SFA MUFA PUFA
WHO 30%미만 30%이상 30%미만
한국영양학회(식단) 1 1~1.5 1
상기 [표 2]를 참조하면, 본 발명의 제3수액에서 지방유제의 SFA : MUFA : PUFA의 비율은 1: 1.6 : 1.4임에 비추어, WHO(세계보건기구) 및 한국영양학회의 가이드 라인에 부합하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 제3수액에는 항산화제가 추가로 더 포함될 수 있다. 항산화제의 바람직한 예시로서 dl-a-토코페롤을 고려할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 수액 제제에서 제3수액은 1L를 기준으로 dl-a-토코페롤 180 내지 200mg/L을 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제3수액에는 등장화제가 추가로 더 포함될 수 있다. 등장화제의 바람직한 예시로서 글리세롤을 고려할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 수액 제제에서 제3수액은 1L를 기준으로 글리세롤 21,000 내지 26,000 mg/L를 포함하는 것이 바람직하다.
아울러, 제3수액에는 pH 조절을 목적으로 첨가제(pH 조절제)를 추가할 수 있다. 예를 들어, 염산 등의 무기산, 및 탄산, 초산, 시트르산, 말산 등의 유기산 또는 아세트산무수물, 수산화나트륨과 같은 염기가 적당량 추가될 수 있다. 특히, 상기 제3수액을 약염기조건으로 유지함으로써 옥소늄이온(Oxonium ion, H3O+)의 형성을 억제할 수 있다. 따라서, 수액 제제의 안정성을 향상시킬 수 있다는 측면에서 제3수액을 약염기조건으로 유지하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 본 발명의 수액 제제에서 제3수액은 1L를 기준으로 수산화나트륨 19 내지 29 mg/L를 포함하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명의 수액 제제에 있어서, 상기 제3수액은 1L를 기준으로 토코페롤 180 내지 200 mg/L, 글리세롤 21,000 내지 26,000 mg/L 및 수산화나트륨 19 내지 29 mg/L으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 종을 더 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제 있어서, 제3수액이 포함되는 양은 수액 제제의 총 액량, 제1수액 내지 제2수액의 액량, 및 환자의 특성을 고려하여 적절하게 정해질 수 있다.
더불어, 본 발명의 제3수액은 상기 지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨이 용해되는 용매로서 통상의 주사용 증류수를 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 수액제제에서 지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨을 포함하는 제3수액은 백색의 균질한 유탁액일 수 있다.
본 발명의 제3수액을 제조하기 위한 구체적인 방법은 다음과 같다. 주사용 증류수에 상술한 지방유제, 유화제, 유화보조제, 항산화제, 등장화제 및 pH 조절을 목적으로 첨가제를 첨가하여 고압 유화법과 같은 관용의 방법을 통하여 충분히 유화를 진행한다. 예컨대, 호모게나이저(에스피엑스사)등의 유화기를 이용하여, 지방유제를 300 내지 600 bar 정도의 조건 하에서 2 내지 50회 정도, 더욱이 5 내지 10회 정도 통과시키는 것이 바람직하다. 이와 같은 공정을 유화단계라고 정의한다.
<수액 제제의 사용태양>
본 발명의 수액 제제는 다수의 챔버를 포함한다. 따라서, 본 발명의 제1수액 내지 제3수액은 상기 수액 제제의 사용 직전에 일부 또는 전부의 분리가 해제되고, 제1수액 내지 제3수액이 모두 혼합되는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는, 제1수액과 제2수액을 우선하여 혼합한 후에, 본 발명의 수액 제제의 사용 직전에 제3수액을 혼합하는 것이 바람직하다.
한편, 혈액의 pH를 고려하였을 때, 제1수액 내지 제3수액을 모두 혼합한 수액의 pH는 4.4 내지 6.6인 것이 더욱 바람직하다.
아울러, 제1수액 내지 제3수액이 모두 혼합된 혼합액의 총 열량은 300 내지 1,500 kcal/L인 것이 바람직하고, 600 내지 1,200 kcal/L인 것이 더욱 바람직하다. 다만, 상기 열량은 환자의 특성, 수액 제제의 목적에 따라 상이할 수 있다. 가령, 중심정맥용 수액은 약 1,200 Kcal, 말초정맥용 수액은 약 900 Kcal 인 것이 바람직하고, 중심정맥용 수액은 1,204 Kcal, 말초정맥용 수액은 877 Kcal 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제의 경우 삼투압이 690 내지 700 mOsm/L인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로 699 mOsm/L인 것이 더욱 바람직하다. 수액 제제 중 말초 정맥용 수액 제제는 말초 정맥을 대상으로 환자에게 수액을 투여하기 때문에 환자의 혈전성정맥염 발생, 환자의 통증 및 순응도와 관련해 수액 제제의 삼투압이 중요한 고려요소에 해당한다. 중심 정맥용 수액 제제와는 달리 말초 정맥용 수액 제제는 삼투압이 낮을수록 환자의 혈전성정맥염의 발생을 감소시킬 수 있고, 환자에게 투여 시 통증이 적고 순응도를 개선시킬 수 있다.
나아가, 수액 제제의 삼투압에 영향을 미치는 일 고려요소 중 하나로서 포도당과 지질의 비율이 이에 해당한다. 예를 들어, 지질의 함량에 비해 포도당의 함량이 적을수록 수액 제제의 삼투압은 낮아질 수 있다.
가령, 말초 정맥용 수액 제제의 삼투압이 700 mOsm/L를 초과하는 경우 혈전성정맥염이 발생할 수 있고, 환자에게 투여 시 통증이 발생하고 순응도가 저하된다는 문제점이 발생할 수 있다. 반대로 말초 정맥용 수액 제제의 삼투압이 690 mOsm/L 미만인 경우 환자에게 투여시 수액 제제 내 수액의 투입이 원활하지 않을 수 있을뿐만 아니라, 두통이 발생할 수 있고 뇌 부종에 의한 경련, 혼수, 혼미 상태 등이 초래되며 용혈에 의한 부작용이 발생할 수 있다.
한편, 본 발명의 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제의 경우 삼투압이 1.400 내지 1,500 mOsm/L인 것이 바람직하고, 보다 구체적으로 1,469 mOsm/L인 것이 더욱 바람직하다.
{실시예 및 평가}
이하, 첨부한 실시예들을 참조하여 본 명세서가 청구하는 바에 대하여 더욱 자세히 설명한다. 다만, 본 명세서에서 제시하고 있는 실시예 등은 통상의 기술자에게 의하여 다양한 방식으로 변형되어 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 본 명세서의 기재사항은 본 발명을 특정 개시 형태에 한정되는 것이 아니고 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 균등물 내지 대체물을 포함하고 있는 것으로 보아야 한다.
실시예 1: 말초 정맥용 수액 제제(실시예 1)의 제조
하기 [표 3]의 조성을 갖춘 말초정맥용 수액을 조제하였다. 제1수액은 주사용수에 포도당 일수화물, 염산을 완전히 용해시켜 제조하였다. 제2수액은 주사용수에 아미노산 및 전해질을 완전히 용해시켜 얻었으며, 아세트산 무수물 첨가하여 pH를 조절하였다. 제3수액은 두 개의 조제탱크에 각각 수상과 유상을 조제한 후 유화기를 이용하여 수상과 유상을 유화하는 방식으로 제조하였다. 수상조제는 주사용수에 글리세롤, 올레인산나트륨을 완전히 용해시키고, 유상조제는 정제대두유, 중쇄트리글리세라이드, 정제올리브유, 정제어유(고단위 오메가-3 지방산 함유), dl-a-토코페롤, 정제난인지질을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 조절하였다. 하기 [표 3]은 본 발명의 수액 제제 중 말초 정맥용 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 MG-NTCB 01(실시예 1) 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당액(8%) 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 80 g 88
포도당 (kcal) -
pH조절제 1N 염산 - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(14.3%)		 L-이소류신(g) - 7.140
L-류신(g) - 9.912
L-발린(g) - 9.148
초산 L-리신(g) L-리신 11.25 g 15.867
L-메티오닌(g) - 7.140
L-페닐알라닌(g) - 9.912
L-트레오닌(g) - 7.140
L-트리프토판(g) - 2.380
L-히스티딘(g) - 8.526
L-아르기닌(g) - 14.009
L-알라닌(g) - 20.687
L-아스파라긴산(g) - 4.137
L-글루타민산(g) - 7.140
글리신(g) - 9.912
L-프롤린(g) - 8.526
L-세린(g) - 5.644
L-티로신(g) - 0.372
전해질 염화칼슘 이수화물(g) 칼슘 0.354 g 1.30
아세트산나트륨 삼수화물(g) 나트륨 0.931 g
아세트산 2.391 g		 5.51
염화칼륨(g) 칼륨 2.611 g 4.98
염화마그네슘 육수화물(g) 마그네슘 0.207 g 1.75
글리세로인산나트륨 오수화물(g) 나트륨 1.126 g
인산 2.327 g		 7.50
황산아연칠수화물(g) 아연 0.005 g 0.023
pH조절제 아세트산무수물(g) - 2.60
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(20%)		 정제대두유(g) - 60.0
중쇄트리글리세라이드(g) - 20.0
정제올리브유(g) - 70.0
정제어유(g) - 50.0
Lipid Source & w/w soybean:MCT:olive:fish = 6:2:7:5
w6 : w3 = 2.07 : 1
유화제 정제난인지질(g) - 12.0
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.3
항산화제 dl-a-토코페롤(g) - 0.194
등장화제 글리세롤(g) - 25.0
pH조절제 수산화나트륨(g)(pH조절제) - 0.024
용제 주사용수 - 적량
실시예 2: 중심 정맥용 수액 제제(실시예 2)의 제조
하기 [표 4]의 조성을 갖춘 중심 정맥용 수액을 조제하였다. 제1수액은 주사용수에 포도당일수화물, 염산을 완전히 용해시켜 제조하였다. 제2수액은 주사용수에 아미노산 및 전해질을 완전히 용해시켜 얻었으며, 아세트산무수물 첨가하여 pH를 조절하였다. 제3수액은 두 개의 조제탱크에 각각 수상과 유상을 조제한 후 유화기를 이용하여 수상과 유상을 유화하는 방식으로 제조하였다. 수상조제는 주사용수에 글리세롤, 올레인산나트륨을 완전히 용해시키고, 유상조제는 정제대두유, 중쇄트리글리세라이드, 정제올리브유, 정제어유(고단위 오메가-3 지방산 함유), dl-a-토코페롤, 정제난인지질을 혼합하여 완전히 용해시킨 후, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 조절하였다. 하기 [표 4]는 본 발명의 수액 제제 중 중심 정맥용 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 MG-NTCB 02(실시예 2) 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당액(40%) 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 400 g 440
포도당 (kcal) -
pH조절제 1N 염산 - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(14.3%)		 L-이소류신(g) - 7.140
L-류신(g) - 9.912
L-발린(g) - 9.148
초산 L-리신(g) L-리신 11.25 g 15.867
L-메티오닌(g) - 7.140
L-페닐알라닌(g) - 9.912
L-트레오닌(g) - 7.140
L-트리프토판(g) - 2.380
L-히스티딘(g) - 8.526
L-아르기닌(g) - 14.009
L-알라닌(g) - 20.687
L-아스파라긴산(g) - 4.137
L-글루타민산(g) - 7.140
글리신(g) - 9.912
L-프롤린(g) - 8.526
L-세린(g) - 5.644
L-티로신(g) - 0.372
전해질 염화칼슘 이수화물(g) 칼슘 0.254 g 0.93
아세트산나트륨 삼수화물(g) 나트륨 1.183 g
아세트산 3.038 g		 7.00
염화칼륨(g) 칼륨 2.170 g 4.14
염화마그네슘 육수화물(g) 마그네슘 0.230 g 1.95
글리세로인산나트륨 오수화물(g) 나트륨 0.826 g
인산 1.706 g		 5.50
황산아연칠수화물(g) 아연 0.005 g 0.023
pH조절제 아세트산무수물(g) - 2.85
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(20%)		 정제대두유(g) - 60.0
중쇄트리글리세라이드(g) - 20.0
정제올리브유(g) - 70.0
정제어유(g) - 50.0
Lipid Source & w/w soybean:MCT:olive:fish = 6:2:7:5
w6 : w3 = 2.07 : 1
유화제 정제난인지질(g) - 12.0
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.3
항산화제 dl-a-토코페롤(g) - 0.194
등장화제 글리세롤(g) - 25.0
pH조절제 수산화나트륨(g) - 0.024
용제 주사용수 - 적량
비교예 1: 말초 정맥용 수액 제제(비교예 1)의 제조
하기 [표 5]의 성분 및 함량으로 조제한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 말초 정맥용 수액 제제를 조제하였다. 하기 [표 5]은 비교예 1의 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 비교예 1 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당액
(13%)		 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 130 g 143.0
포도당 (kcal) -
pH조절제 1N 염산 - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(10%)		 L-이소류신(g) - 5.0
L-류신(g) - 7.4
L-발린(g) - 6.2
초산 L-리신(g) - 9.3
L-메티오닌(g) - 4.3
L-페닐알라닌(g) - 5.1
L-트레오닌(g) - 4.4
L-트리프토판(g) - 2.0
L-히스티딘(g) - 3.0
L-아르기닌(g) - 12.0
L-알라닌(g) - 14.0
L-아스파라긴산(g) -
L-글루타민산(g) -
글리신(g) - 11.0
L-프롤린(g) - 11.2
L-세린(g) - 6.5
L-티로신(g) - 0.4
타우린(g) - 1.0
전해질 염화칼슘 이수화물(g) 칼슘 0.2g 0.74
아세트산나트륨 삼수화물(g) 나트륨 0.95g 5.62
염화칼륨(g) 칼륨 2.35g 4.48
황산마그네슘 칠수화물(g) 마그네슘 0.244g 2.47
글리세로인산나트륨 무수물(g) 나트륨 0.89 g
인 0.6g 		4.18
황산아연칠수화물(g) 아연 0.005g 0.023
pH조절제 아세트산무수물(g) -
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(20%)		 정제대두유(g) - 60.0
중쇄트리글리세라이드(g) - 60.0
정제올리브유(g) - 50.0
정제어유(g) - 30.0
Lipid Source & w/w soybean:MCT:olive:fish = 6:6:5:3
w6 : w3 = 2.5 : 1
유화제 정제난인지질(g) - 12
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.3
항산화제 dl-a-토코페롤(g) - 0.194
등장화제 글리세롤(g) - 25
pH조절제 수산화나트륨(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
비교예 2: 말초 정맥용 수액 제제(비교예 2)의 제조
하기 [표 6]의 성분 및 함량으로 조제한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 말초 정맥용 수액 제제를 조제하였다. 하기 [표 6]은 비교예 2의 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 비교예 2 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당액
(18.75%)		 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 187.5 g 206.25
포도당 (kcal) -
pH조절제 염산 - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(6.3%)		 L-이소류신(g) - 3.16
L-류신(g) - 4.39
L-발린(g) - 4.05
초산 L-리신(g) 리신 4.89g 7.02
L-메티오닌(g) - 3.16
L-페닐알라닌(g) - 4.39
L-트레오닌(g) - 3.16
L-트리프토판(g) - 1.06
L-히스티딘(g) - 3.77
L-아르기닌(g) - 6.2
L-알라닌(g) - 9.16
L-아스파르트산(g) - 1.83
L-글루탐산(g) - 3.16
글리신(g) - 4.39
L-프롤린(g) - 3.77
L-세린(g) - 2.5
L-티로신(g) - 0.16
전해질 염화칼슘수화물(g) 칼슘 0.080g 0.74
아세트산나트륨수화물(g) 나트륨 0.483g
아세트산 1.594g		 2.89
염화칼륨(g) 칼륨 0.626g 2.98
염화마그네슘수화물(g) 마그네슘 0.053g 1.12
글리세로인산나트륨수화물(g) 인산염 0.807g 4.78
황산아연칠수화물(g) -
pH조절제 아세트산무수물(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(15%)		 정제올리브유와 정제대우유 혼합물(g) - 150
중쇄트리글리세라이드(g) -
정제올리브유(g) -
정제어유(g) -
Lipid Source & w/w soybean : olive = 2 : 8
w6 : w3 = 9.06 : 1
유화제 정제난황레시틴(g) - 9
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.23
항산화제 dl-a-토코페롤(g) -
등장화제 글리세롤(g) - 16.88
pH조절제 수산화나트륨(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
비교예 3: 중심 정맥용 수액 제제(비교예 3)의 제조
하기 [표 7]의 성분 및 함량으로 조제한 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 중심 정맥용 수액 제제를 조제하였다. 하기 [표 7]는 비교예 3의 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 비교예 3 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당액
(42%)		 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 420 g 462.0
포도당 (kcal) -
pH조절제 1N 염산 - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(10%)		 L-이소류신(g) - 5.0
L-류신(g) - 7.4
L-발린(g) - 6.2
초산 L-리신(g) - 9.3
L-메티오닌(g) - 4.3
L-페닐알라닌(g) - 5.1
L-트레오닌(g) - 4.4
L-트리프토판(g) - 2.0
L-히스티딘(g) - 3.0
L-아르기닌(g) - 12.0
L-알라닌(g) - 14.0
L-아스파라긴산(g) -
L-글루타민산(g) -
글리신(g) - 11.0
L-프롤린(g) - 11.2
L-세린(g) - 6.5
L-티로신(g) - 0.4
타우린(g) - 1.0
전해질 염화칼슘 이수화물(g) 염화칼슘 0.56g 0.74
아세트산나트륨 삼수화물(g) 아세트산나트륨 3.4g 5.62
염화칼륨(g) 4.48
황산마그네슘 칠수화물(g) 황산마그네슘 1.2g 2.47
글리세로인산나트륨 무수물(g) 4.18
황산아연칠수화물(g) 아연 0.005g 0.023
pH조절제 아세트산무수물(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(20%)		 정제대두유(g) - 60.0
중쇄트리글리세라이드(g) - 60.0
정제올리브유(g) - 50.0
정제어유(g) - 30.0
Lipid Source & w/w soybean:MCT:olive:fish = 6 : 6 : 5 : 3
w6 : w3 = 2.5 : 1
유화제 정제난인지질(g) - 12
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.3
항산화제 dl-a-토코페롤(g) - 0.194
등장화제 글리세롤(g) - 25
pH조절제 수산화나트륨(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
비교예 4: 중심 정맥용 수액 제제(비교예 4)의 제조
하기 [표 8]의 성분 및 함량으로 조제한 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 중심 정맥용 수액 제제를 조제하였다. 하기 [표 8]는 비교예 3의 수액 제제의 성분 및 함량을 나타낸 것이다.
수액 성분 비교예 4 제1수액, 제2수액 및 제3수액 각 1,000 mL 중
활성물질용량 분량
제1수액 포도당
주사액
(27.5%)		 포도당 일수화물 (g) 포도당 무수물 275g 302.5
포도당 (kcal) -
pH조절제 염산(pH조절제) - 적량
용제 주사용수 - 적량
제2수액 아미노산
(14.2%)		 L-이소류신(g) - 7.11
L-류신(g) - 9.87
L-발린(g) - 9.11
L-리신아세트산염(g) 리신 11.2g 15.8
L-메티오닌(g) - 7.11
L-페닐알라닌(g) - 9.87
L-트레오닌(g) - 7.11
L-트리프토판(g) - 2.37
L-히스티딘(g) - 8.49
L-아르기닌(g) - 13.95
L-알라닌(g) - 20.6
L-아스파르트산(g) - 4.12
L-글루탐산(g) - 7.11
글리신(g) - 9.87
L-프롤린(g) - 8.49
L-세린(g) - 5.62
L-티로신(g) - 0.37
전해질 염화칼슘수화물(g) 칼슘 0.140g 1.29
아세트산나트륨수화물(g) 나트륨 0.805g
아세트산 3.188g		 3.74
염화칼륨(g) 칼륨 1.173g 5.59
염화마그네슘수화물(g) 마그네슘 0.097g 2.03
글리세로인산나트륨수화물(g) 인산염 1.425g 9.18
황산아연칠수화물(g) -
pH조절제 아세트산무수물(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
제3수액 지방유제
(20%)		 정제올리브유와 정제대우유 혼합물(g) - 200
중쇄트리글리세라이드(g) -
정제올리브유(g) -
정제어유(g) -
Lipid Source & w/w soybean : olive = 2 : 8
w6 : w3 = 9.06 : 1
유화제 정제난황레시틴(g) - 12
유화보조제 올레인산나트륨(g) - 0.3
항산화제 dl-a-토코페롤(g) -
등장화제 글리세롤(g) - 22.5
pH조절제 수산화나트륨(g) - 적량
용제 주사용수 - 적량
평가 1: 수액 제제의 영양소별 함량 및 칼로리 측정
상기 실시예 1 및 실시예 2의 구성에 따른 수액 제제의 영양소별 함량 및 칼로리를 측정하여 하기 [표 9]에 나타내었다.
구분 실시예 1 (말초 정맥용) 실시예 2 (중심 정맥용)
Total Volume (mL) 1200 1100
Total Calories (kcal) 877.04 1204.28
Glucose (g) 52.80 96.00
Protein (g) 41.46 90.07
Lipid (g) 50.00 46.0
Na (mmol/L) 25.95 55.04
K (mmol/L) 19.37 34.99
Ca (mmol/L) 2.56 3.98
P (mmol/L) 11.08 14.98
Mg (mmol/L) 2.50 6.04
Zn (mg/L) 0.023 0.05
Glucose cal. (kcal) 211.2 384.0
Protein cal. (kcal) 165.8 360.3
Lipid cal. (kcal) 500.0 460.0
Glucose cal. : Lipid cal. 30 : 70 45 : 55
Non Protein cal. (kcal)-NPC 711.2 844.0
Nitrogen-N (g) 6.6 14.4
NPC/N 107.2 58.6
Approx. Total cal.(kcal) 880 1200
Osmolarity(mOsm/L) 699 1469
- 단, 포도당 칼로리는 일수화물로서 주관능비(0.9010)를 적용하여 4 kcal x 포도당무수물(g)으로 계산함.
- 아미노산 칼로리는 4 kcal x 아미노산(g)으로 계산하고, 지질 칼로리는 20% 지방유제의 경우 2 kcal/mL로 계산함.
- 질소 함량(g)은 아미노산 함럄(g) / 6.25로 계산함.
상기 [표 9]을 참조하면, 실시예 1 및 실시예 2의 총 부피가 각각 1200 mL 및 1100 mL 이고, 질소 함량이 각각 6.6 g 및 14.4 g이며, 삼투압이 각각 699 mOsm/L 및 1469 mOsm/L 등인 것을 확인할 수 있다.
평가 2: 수액 제제의 포도당, 아미노산 및 지방의 함량 및 칼로리 측정
상기 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 구성에 따른 말초 정맥용 수액 제제의 포도당, 아미노산 및 지방의 함량을 측정하여 하기 [표 10]에 나타내었다.
Mix 전 % Mix 후 % mL Kcal/kg Kcal
실
시
예
1 		Glucose 8 4.4 660 4 211
Lipid 20 4.2 250 10 500
Amino acid 14.3 3.5 290 4 166
Total - - 1200 - 877
비
교
예
1 		Glucose 13 7.1 656 4 341
Lipid 20 2.8 170 10 340
Amino acid 10 3.2 380 4 152
Total - - 1206 69 833
비
교
예
2 		Glucose 18.75 7.5 400 4 300
Lipid 15 3.0 200 10 300
Amino acid 6.3 2.5 400 4 101
Total - - 1000 70 701
상기 [표 10]을 참조하면, 실시예 1의 경우 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 총 열량이 더 높은 것을 확인할 수 있고, 이에 따라 회복을 필요로 하는 환자에게 효과적으로 에너지원을 전달할 수 있음을 추정할 수 있다.
한편, 상기 실시예 2, 비교예 3 및 비교예 4의 구성에 따른 중심 정맥용 수액 제제의 포도당, 아미노산 및 지방의 함량을 측정하여 하기 [표 11]에 나타내었다.
Mix 전 % Mix 후 % mL Kcal/kg Kcal
실
시
예
2 		Glucose 40 8.7 240 4 384
Lipid 20 4.2 230 10 460
Amino acid 14.3 8.2 630 4 360
Total - - 1100 - 1204
비
교
예
3 		Glucose 42 12.7 298 4 501
Lipid 20 3.8 188 10 376
Amino acid 10 5.1 500 4 200
Total - - 986 109 1077
비
교
예
4 		Glucose 27.5 11.0 400 4 440
Lipid 20 4.0 200 10 400
Amino acid 14.2 5.7 400 4 227
Total - - 1000 107 1067
상기 [표 11]을 참조하면, 실시예 2의 경우 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 총 열량이 더 높은 것을 확인할 수 있고, 이에 따라 회복을 필요로 하는 환자에게 효과적으로 에너지원을 전달할 수 있음을 추정할 수 있다.
평가 3: 수액 제제의 질소 함량 및 삼투압 측정
상기 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 구성에 따른 말초 정맥용 수액 제제의 질소 함량 및 삼투압을 측정하여 하기 [표 12]에 나타내었다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 실시예 2 비교예 3 비교예 4
Nitrogen(N, g) 6.6 6.1 4.0 14.4 8.0 9.1
N/1L 5.5 5.0 4.0 13.1 8.1 9.1
NPC/N 107 112 149 59 110 92
삼투압(mOsm/L) 699 850 760 1469 1500 1310
Glucose:Lipid 30 : 70 50 : 50 50 : 50 45 : 55 57 : 43 52 : 48
상기 [표 12]을 참조하면, 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 경우 질소 함량이 각각 6.6g, 6.1g 및 4.0g이며, 질소 농도가 각각 5.5 g/L, 5.0 g/L 및 4.0 g/L인 것을 확인할 수 있다. 수액 제제의 경우 아미노산 성분의 함량이 높을수록 많은 단백질을 보충할 수 있고 이에 따라 환자의 회복 속도가 빠른 효과가 있다. 상기 [표 11]을 참조하면, 실시예 1의 경우 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 아미노산의 함량이 더 높다는 것을 확인할 수 있고, 이는 실시예 1의 경우 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 질소 함량이 더 높다는 것을 의미한다.
The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 가이드라인에서는 대부분의 중환자들에서 열량 요구량에 비해 단백 요구량이 증가되어 있으므로 일반 환자보다 낮은 70 : 1 내지 100 : 1의 열량대단백비(non-protein calorie : nitrogen, NPC:N)을 권장하고 있으며, European Society of Clinical Nutrition and Meatabolism 가이드라인에서는 일반 환자보다 높은 1.3 내지 1.5 g/kg/day의 단백질 공급을 권장하고 있다. 최근의 연구에서는 2.0g/kg 이상의 고함량 단백질을 공급하는 것이 질소평형을 개선하는데 도움이 되는 것으로 보고하고 있으며, 외상환자에서는 손상에 따른 과대사반응이 나타나며, 상처 회복에 따른 단백질 요구량이 높은 것으로 알려져 있다.
따라서 실시예 1의 경우 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 높은 질소 함량 및 농도를 갖고 있고, 결과적으로 이는 아미노산의 함량이 높다는 것을 의미하므로 이에 따라 환자의 회복속도가 더 빠르다는 것을 추정할 수 있다.
마찬가지로, 상기 [표 12]을 참조하면, 실시예 2, 비교예 3 및 비교예 4의 경우 질소 함량이 각각 14.4g, 8.0g 및 9.1g이며, 질소 농도가 각각 13.1 g/L, 8.1 g/L 및 9.1 g/L인 것을 확인할 수 있다. 또한, 상기 [표 11]을 참조하면, 실시예 2의 경우 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 아미노산의 함량이 더 높다는 것을 확인할 수 있고, 이는 실시예 2의 경우 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 질소 함량이 더 높다는 것을 의미한다.
따라서 실시예 2의 경우 비교예 3 및 비교예 4에 비하여 높은 질소 함량 및 농도를 갖고 있으므로, 결과적으로 이는 아미노산의 함량이 높다는 것을 의미하고 이에 따라 환자의 회복속도가 더 빠르다는 것을 고려할 수 있다.
한편, 수액 제제 중 말초 정맥용 수액 제제는 말초 정맥을 대상으로 환자에게 수액을 투여하기 때문에 환자의 혈전성정맥염 발생, 환자의 통증 및 순응도와 관련해 수액 제제의 삼투압이 중요한 고려요소에 해당한다. 중심 정맥용 수액 제제와는 달리 말초 정맥용 수액 제제는 삼투압이 낮을수록 환자의 혈전성정맥염의 발생을 감소시킬 수 있고, 환자에게 투여 시 통증이 적고 순응도를 개선시킬 수 있다. 즉, 말초정맥으로 투여 시 삼투압이 높아질수록 통증유발과 정맥염 발생의 우려가 있기 때문에 설계 시 가급적 낮은 삼투압을 지향해야 한다.
수액 제제의 삼투압에 영향을 미치는 일 고려요소 중 하나로서 포도당과 지질의 비율이 이에 해당한다. 가령, 지질의 함량에 비해 포도당의 함량이 적을수록 수액 제제의 삼투압은 낮아질 수 있다. 상기 [표 10]을 참조하면, 실시예 1의 포도당과 지질의 비율이 30 : 70이고, 비교예 1 및 비교예 2의 포도당과 지질의 비율은 모두 50 : 50인 것을 확인할 수 있다. 이에 따라 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 삼투압은 각각 699 mOsm/L, 850 mOsm/L 및 760 mOsm/L 인 것을 확인할 수 있고, 결과적으로 말초 정맥용 수액 제제 중 삼투압이 가장 낮은 실시예 1의 경우 비교예 1 및 비교예 2에 비하여 환자에게 투여시 혈전성정맥염의 발생을 방지할 수 있고, 환자의 통증과 순응도를 개선하는데 효과가 있음을 추정할 수 있다.
평가 4: 제3수액 내 지방유제의 SFA:MUFA:PUFA 비율 측정
상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 내지 비교예 4의 제3수액 내 지방유제의 SFA : MUFA : PUFA의 비율 및 PUFA 내 오메가-6 : 오메가-3의 비를 측정하여 하기 [표 13]에 나타내었다.
실시예 1 비교예 1 비교예 2 실시예 2 비교예 3 비교예 4
S:M:P 함량
(%)		 비 함량
(%)		 비 함량
(%)		 비 함량
(%)		 비 함량
(%)		 비 함량
(%)		 비
SFA 26 1 42 1 15 1 26 1 42 1 15 1
MUFA 40 1.6 30 0.7 64 4.4 40 1.6 30 0.7 64 4.4
PUFA 35 1.4 29 0.7 22 1.5 35 1.4 29 0.7 22 1.5
w6:w3 2.07 : 1 2.5 : 1 9.06 : 1 2.07 : 1 2.5 : 1 9.06 : 1
- 단, WHO(세계보건기구) 가이드 라인 SFA:MUFA:PUFA=30%미만:30%이상:30%미만 임.
- 또한, 한국영양학회 가이드 라인 SFA:MUFA:PUFA=1:1~1.5:1 임.
상기 [표 13]을 참조하면, 비교예 1 내지 비교예 4와 달리 실시예 1 및 실시예 2의 경우 SFA : MUFA : PUFA의 비율이 1 : 1.6 : 1.4로 WHO(세계보건기구) 및 한국영양학회의 가이드 라인에 부합하는 것을 확인할 수 있다.
한편, 상기 실시예 1 및 실시예 2의 SFA : MUFA : PUFA의 비율이 1 : 1.6 : 1.4임에 따라 상기 실시예 1 및 실시예 2의 오메가-6 : 오메가-3의 비가 2.07 : 1로 나타나는데, 이는 비교예 1 내지 비교예 4에 비하여 오메가-3 지방산의 함량이 더 높다는 것을 의미한다. 상기 오메가-3 지방산의 비율이 높을수록 면역 기능 및 항산화 기능, 간부전 등에 효과가 있고, 상기 오메가-3 지방산은 특히 어유에 다량 함유되어 있다. 따라서 실시예 1 및 실시예 2의 경우 비교예 1 내지 비교예 4에 비하여 어유가 다량 포함되어 있음에 따라, 오메가-3 지방산의 함량이 더 높고 결과적으로 면역기능 및 황산화 기능, 간부전 등에 탁월한 효과가 있다는 것을 추정할 수 있다.
상술한 과제해결수단을 활용함으로써, 본 발명은 환자의 빠른 회복을 위해 높은 질소 함량을 갖는 아미노산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 올리브유 및 어유의 함량을 강화하여 최적 비율의 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제의 사용시 환자의 통증을 감소시키고 순응도가 향상된 수액 제제를 제공할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다.
따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
본 발명은 환자의 빠른 회복을 위해 높은 질소 함량을 갖는 아미노산을 포함하고, 올리브유 및 어유의 함량을 강화하여 최적 비율의 포화 지방산, 단일불포화 지방산 및 다가불포화 지방산을 포함하는 수액 제제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제의 사용시 환자의 통증을 감소시키고 순응도가 향상된 수액 제제를 제공할 수 있다.

Claims (11)

  1. 상호간에 분리된 복수의 챔버(chamber)를 포함하는 수액 제제로서,
    포도당 일수화물을 포함하는 제1수액이 충전되는 제1챔버;
    아미노산 및 전해질을 포함하는 제2수액이 충전되는 제2챔버; 및
    지방유제, 레시틴 및 올레인산나트륨을 포함하는 제3수액이 충전되는 제3챔버를 포함하고,
    상기 아미노산은 L-이소류신, L-류신, 초산 L-리신, L-메티오닌, L-히스티딘, L-티로신, L-트립토판, L-발린, L-아르기닌, 글리신, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-알라닌, L-글루타민산 및 L-아스파라긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 아미노산을 포함하고,
    상기 전해질은 염화칼슘 이수화물, 아세트산나트륨 삼수화물, 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 글리세로인산나트륨 오수화물 및 황산아연 칠수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 전해질을 포함하고,
    상기 지방유제는 대두유, 중쇄트리글리세라이드(MCT), 올리브유 및 어유로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 지방유제를 포함하고,
    상기 제1수액 내지 제3수액은 상기 수액 제제의 사용 직전에 일부 또는 전부의 분리가 해제되고, 제1수액 내지 제3수액이 모두 혼합되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 87,000 내지 89,000 mg/L 또는 439,000 내지 441,000 mg/L 의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 87,000 내지 89,000 mg/L의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 포도당 일수화물은 상기 제1수액 1L에 대해서 439,000 내지 441,000 mg/L의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아미노산은 상기 제2수액 1L에 대해서, L-이소류신 7,040 내지 7,240mg/L, L-류신 9,810 내지 10,010 mg/L, 초산 L-리신 15,770 내지 15,970 mg/L, L-메티오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-히스티딘 8,430 내지 8,630 mg/L, L-티로신 270 내지 470 mg/L, L-트립토판 2,280 내지 2,480 mg/L, L-발린 9,050 내지 9,250 mg/L, L-아르기닌 13,910 내지 14,110 mg/L, 글리신 9,810 내지 10,010 mg/L, L-페닐알라닌 9,810 내지 10,010 mg/L mg/L, L-프롤린 8,430 내지 8,630 mg/L, L-세린 5,540 내지 5,740 mg/L, L-트레오닌 7,040 내지 7,240 mg/L, L-알라닌 20,590 내지 20,790 mg/L, L-글루타민산 7,040 내지 7,240 mg/L 및 L-아스파라긴산 4,040 내지 4,240 mg/L의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 전해질은 상기 제2수액 1L에 대해서, 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 전해질은 상기 제2수액 1L에 대해서, 염화칼슘 이수화물 900 내지 1,400 mg/L, 아세트산나트륨 삼수화물 5,000 내지 8,000 mg/L, 염화칼륨 4,000 내지 5,000 mg/L, 염화마그네슘 육수화물 1,000 내지 2,000 mg/L, 글리세로인산나트륨 오수화물 5,000 내지 8,000 mg/L 및 황산아연 칠수화물 20 내지 30 mg/L의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 수액 제제는 말초 정맥용 수액 제제이고, 상기 제2수액 1L에 대해서 아세트산무수물 2,500 내지 3,000 mg/L 이 더 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 수액 제제는 중심 정맥용 수액 제제이고, 상기 제2수액 1L에 대해서 아세트산무수물 2,500 내지 3,000 mg/L 이 더 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 지방유제는 상기 제3수액 1L에 대해서, 대두유 55,000 내지 65,000 mg/L, 중쇄트리글리세라이드(MCT) 15,000 내지 25,000 mg/L, 올리브유 65,000 내지 75,000 mg/L, 어유 45,000 내지 55,000 mg/L, 레시틴 7,000 내지 17,000 mg/L 및 올레인산나트륨 200 내지 400 mg/L 의 함량으로 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제3수액 1L에 대해서, 토코페롤 180 내지 200 mg/L, 글리세롤 21,000 내지 26,000 mg/L 및 수산화나트륨 19 내지 29 mg/L 으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 종이 더 포함되는 것을 특징으로 하는 수액 제제.
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