WO2022015051A1 - 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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김승수
최현진
마다훈
류희선
김다미
김수찬
최지은
황혜민
김언희
이요한
이홍
정홍열
김연실
김성환
손정범
김남두
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Definitions

  • It relates to an aryl or heteroaryl derivative, and a pharmaceutical composition for preventing or treating a kinase-related disease comprising the same as an active ingredient.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation reaction that transfers the gamma-phosphate group of ATP to the hydroxyl groups of tyrosine, serine and threonine of proteins, and is responsible for cell metabolism, gene expression, cell growth, differentiation, and cell division. It plays an important role in signal transduction (Non-Patent Document 1, Thomas A. Hamilton, in Encyclopedia of Immunology (Second Edition), 1998, 2028-2033). Protein kinases are classified into tyrosine protein kinases and serine/threonine kinases, of which about 90 or more are tyrosine kinases.
  • Protein kinases are molecular switches, and the transition between active and inactive states in cells must be smoothly regulated. If the transition between the active and inactive states is abnormally regulated, intracellular signal transduction is excessively activated to induce uncontrolled cell division and proliferation. In addition, abnormal activation by gene mutation, amplification, and overexpression of protein kinases is related to the development and progression of various tumors, and thus plays a decisive role in the onset of various diseases such as inflammatory diseases, degenerative brain diseases, autoimmune diseases, and cancer.
  • kinases examples include ABL1, ABL2, BRAF, CDK11, CDK8, CDKL2, CIT, CSF1R, DDR1, DDR2, FLT3, KIT, LOK, LTK, MUSK, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, RAF1, RIPK1, and the like.
  • RIPK1 receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1
  • Non-Patent Document 2 Holler et al., Nat Immunol 2000; 1: 489-495;Non-Patent Document 3, Degterev et al., Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321).
  • RIPK1 activity can be effectively inhibited, it is possible to protect cells from apoptosis-inducing conditions by tumor necrosis factor-alpha (TNF- ⁇ ), thereby blocking necroptosis. will be.
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor-alpha
  • necroptosis mediated by RIPK1 is related to various diseases such as inflammatory diseases, degenerative brain diseases, autoimmune diseases, and cancer.
  • Non-Patent Document 4 (2011) Nature 477, 330-334
  • psoriasis Pieris
  • Non-Patent Document 5 (2011) Immunity 35, 572-582
  • retinal detachment-induced photoreceptor necrosis Non-Patent Document 6, (2010) PNAS 107, 21695-21700
  • Retinitis pigmentosa Natl. Acad. Sci.
  • Non-Patent Document 8 (2009) Cell 137, 1100-1111
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • RIPK1 is known to mediate microglial response in Alzheimer's disease (Non-Patent Document 10, PNAS October 10, 2017. 114 (41) E8788-E8797), a specific compound inhibits RIPK1 If the target and activity can be effectively inhibited, the compound can be used for Down's syndrome, including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, dementia, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, stroke, stroke, mild cognitive It has the potential to be developed as a treatment for degenerative brain diseases such as disorders (ie, neurodegenerative diseases).
  • degenerative brain diseases such as disorders (ie, neurodegenerative diseases).
  • RIPK1 regulates the production of tumor necrosis factor-alpha (TNF- ⁇ ), and the TNF- ⁇ is involved in mediating apoptosis and inflammation in numerous diseases such as rheumatoid arthritis and cancer.
  • pro-inflammatory cytokines to be a known, which (non-patent reference 11, Cell Death and Disease (2012 ) 3, e320)
  • the compound is rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis )
  • autoimmune diseases such as polymyalgia rheumatica, ankylosing spondylitis, motor neurone disease, etc., or as a treatment for cancer.
  • RIPK1 is known to induce macrophage-Mediated Adaptive Immune Tolerance in pancreatic cancer (Non-Patent Document 12, Cancer Cell 34, 757-774, November 12, 2018). More specifically, RIPK1 inhibition in TAMs results in cytotoxic T cell activation and T helper cell differentiation to a mixed Th1/Th17 phenotype, resulting in tumor immunity in organ-type models of mouse and human PDA. is disclosed to induce .
  • RIPK1 acts synergistically with PD-1 and inducible co-stimulator-based immunotherapy, suggesting that RIPK1 is a checkpoint kinase that governs tumor immunity. That is, compounds capable of effectively inhibiting protein kinase activity including RIPK1 have the potential to be developed as therapeutic agents for various diseases such as inflammatory diseases, degenerative brain diseases, autoimmune diseases, and cancer. development is required.
  • An object of one aspect of the present invention is to exhibit excellent inhibitory activity against various kinases, thereby having a preventive or therapeutic effect on kinase-related diseases, an aryl or heteroaryl derivative having a novel structure, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a hydrate thereof To provide a pharmaceutically acceptable salt.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a compound represented by Formula 1 above.
  • Another object of the present invention is to prevent or treat a kinase-related disease containing the aryl or heteroaryl derivative, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. to provide a composition.
  • an object of the present invention is to administer the aryl or heteroaryl derivative derivative, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. It is to provide a method for treating a kinase-related disease, comprising a.
  • Another object of the present invention is the aryl or heteroaryl derivative derivative, isomer thereof, solvate thereof, and hydrate thereof for use in the preparation of a medicament for use in the prevention or treatment of a kinase-related disease. Or to provide a use (use) of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by Formula 1 below, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • E 1 is CR 3 or N, E 2 is CH or N;
  • R 3 is hydrogen, C 1-8 straight or branched chain alkyl, or halogen
  • Ring X is 5 to 12 membered aryl, or 3 to 8 membered heteroaryl including at least one of N, O and S, wherein each ring X is independently C 1-8 straight or branched chain alkyl , C 1-8 alkoxy, haloalkyl, C 1-8 alkylamino, cyano and halogen are unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents;
  • ring Y is 3 to 12 membered heteroaryl including at least one N;
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, 3-12 membered aryl, 3-12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, or benzene is cycloalkyl or heterocyclo comprising at least one of N, O and S
  • the substituents R 5 are each independently one or more substituents R 6 selected from the group consisting of C 1-8 straight or branched chain alkyl, haloalkyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, and C 3-6 cycloalkyl substituted or unsubstituted.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing a compound represented by Formula 1 above.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating a kinase-related disease comprising the compound represented by Formula 1 above, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient provides
  • Another aspect of the present invention is a kinase-related disease comprising administering the compound, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof provide a treatment method.
  • Another aspect of the present invention is a compound represented by Formula 1, an isomer, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutical thereof for use in the preparation of a medicament for use in the prevention or treatment of a kinase-related disease
  • a use (use) of a commercially acceptable salt is provided.
  • the aryl or heteroaryl derivative provided in one aspect of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against kinases, particularly RIPK1, it can be used as a therapeutic agent for the above kinase-related diseases.
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having one or more halogen substituted carbon atoms as defined herein.
  • haloalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl and N-butyl independently substituted with one or more halogens, such as F, Cl, Br, or I. .
  • alkyl may mean a straight or branched acyclic acyclic cyclic or a saturated hydrocarbon to which they are bonded.
  • C 1-5 alkyl may mean an alkyl containing 1 to 5 carbon atoms.
  • Acyclic alkyl is, for example, methyl, ethyl, N -propyl, N -butyl, N -pentyl, N -hexyl, N -heptyl, N -octyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl , tert-butyl, isopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like, but is not limited thereto.
  • Cyclic alkyl may be used interchangeably with “cycloalkyl” herein, and may include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, but is limited thereto. doesn't happen
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-5 alkoxy may mean alkoxy containing C 1-5 alkyl, that is, -(OC 1-5 alkyl).
  • alkoxy is methoxy ), ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy ( sec-butoxy), tert-butoxy, n-pentoxy, etc., but is not limited thereto.
  • heterocycloalkyl may mean a ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O and S as atoms forming the ring, and may be saturated or partially unsaturated. Here, when unsaturated, it may be referred to as a heterocycloalkene. Unless otherwise stated, heterocycloalkyl may be a single ring or a multicyclic ring such as a spiro ring, a bridged ring, or a fused ring.
  • heterocycloalkyl may mean a heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring
  • heterocycloalkyl is pyrrolidine, piperidine, Imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4(1H,3H)-da Ion, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thio opyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptan
  • arene may mean an aromatic hydrocarbon ring.
  • the arene may be a monocyclic arene or a polycyclic arene.
  • the ring carbon number of arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quaterbenzene, quinkbenzene, sexbenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but not limited to these.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “arene” is referred to as “aryl”.
  • heteroene may be a ring including at least one of O, N, P, Si, and S as a heterogeneous element.
  • the number of ring carbon atoms in the heteroarene may be 2 or more and 30 or less, or 2 or more and 20 or less.
  • the hetero arene may be a monocyclic hetero arene or a polycyclic hetero arene.
  • the polycyclic heteroarene may have, for example, a bicyclic or tricyclic structure.
  • heteroarenes examples include thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, bipyridyl, triazine, triazole, acridyl.
  • heteroarenes may also include bicyclic heterocyclo-arenes, including arene rings fused to heterocycloalkyl rings or heteroarenes fused to cycloalkyl rings.
  • heteroaryl the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “heteroarene” is referred to as “heteroaryl”.
  • alkylamino may mean -(NR′R′′), where R′ and R′′ may each independently be selected from the group consisting of hydrogen, and C 1-5 alkyl, and Each of R′ and R′′ selected may be independently substituted or unsubstituted.
  • C 1-5 alkylamino may mean amino containing C 1-5 alkyl, that is, —NH(C 1-5 alkyl) or —N(C 1-5 alkyl) 2 . and may include, but is not limited to, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or ethylpropylamino.
  • hydroxy may mean -OH.
  • cyano may mean -(CN).
  • the above-mentioned homologous or heterogeneous substituents may be substituted one or more at the same position or different positions, and may also be substituted sequentially.
  • the term “sequentially” means that one substituent is substituted in the formula and then another substituent is successively substituted in the substituent, for example, after the alkyl group is substituted, a cycloalkyl group is substituted in the alkyl group and the When a carbonyl group is sequentially substituted with a cycloalkyl group, it can be indicated that the sequential substitution is made by naming the cycloalkyl group as carbonylcycloalkylalkyl.
  • linking radicals do not specify the bonding direction, and the bonding direction is arbitrary.
  • the connected radical L is -MW-, where -MW- connects Ring A and Ring B in the same direction as the reading order from left to right. can be formed, and by connecting Ring A and Ring B in the reverse reading order from left to right, can form.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • E 1 is CR 3 or N, E 2 is CH or N;
  • R 3 is hydrogen, C 1-8 straight or branched chain alkyl, or halogen
  • Ring X is 5 to 12 membered aryl, or 3 to 8 membered heteroaryl including at least one of N, O and S, wherein each ring X is independently C 1-8 straight or branched chain alkyl , C 1-8 alkoxy, haloalkyl, C 1-8 alkylamino, cyano and halogen are unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents;
  • ring Y is 3 to 12 membered heteroaryl including at least one N;
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, 3-12 membered aryl, 3-12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, or benzene is cycloalkyl or heterocyclo comprising at least one of N, O and S
  • the substituents R 5 are each independently one or more substituents R 6 selected from the group consisting of C 1-8 straight or branched chain alkyl, haloalkyl, C 1-8 alkoxycarbonyl, and C 3-6 cycloalkyl It may be substituted or unsubstituted.
  • E 1 is CR 3 or N, E 2 is CH or N;
  • R 3 is hydrogen, C 1-5 straight or branched chain alkyl, or halogen
  • Ring X is 5 to 12 membered aryl or 3 to 8 membered heteroaryl including at least one of N, O and S, wherein each ring X is independently C 1-5 straight or branched chain alkyl , C 1-5 alkoxy, haloalkyl, C 1-8 alkylamino, cyano and halogen are unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents;
  • ring Y is 3 to 12 membered heteroaryl including at least one N;
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, 3-12 membered aryl, 3-12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, or benzene is cycloalkyl or heterocyclo comprising at least one of N, O and S
  • the substituents R 5 are each independently one or more substituents R 6 selected from the group consisting of C 1-5 straight or branched chain alkyl, haloalkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 3-6 cycloalkyl It may be substituted or unsubstituted.
  • E 1 is CR 3 or N, E 2 is CH or N;
  • R 3 is hydrogen, C 1-5 straight or branched chain alkyl, or halogen
  • Ring X is benzene, naphthalene, pyridine, or thiazole, wherein each ring X is independently C 1-5 straight or branched chain alkyl, C 1-5 alkoxy, haloalkyl, C 1-5 alkylamino, unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents of cyano and halogen;
  • ring Y is pyrimidine, pyridine, pyrazine, pyridazine, or imidazopyridine;
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, phenyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydropyrazolodiazepinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, isoin dolinyl, dihydroindenyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzooxazolyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, or isothiazolyl;
  • the substituents R 5 are each independently one or more substituents R 6 selected from the group consisting of C 1-5 straight or branched chain alkyl, haloalkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 3-6 cycloalkyl It may be substituted or unsubstituted.
  • E 1 is CR 3 or N, E 2 is CH or N;
  • R 3 is hydrogen, C 1-5 straight chain alkyl, or halogen
  • Ring X is benzene, naphthalene, pyridine, or thiazole, wherein benzene is a non-hydrogen substituent of one or more of C 1-5 straight chain alkyl, C 1-5 alkoxy, C 1-5 alkylamino, cyano and halogen substituted or unsubstituted, the pyridine is unsubstituted or substituted with C 1-5 straight-chain alkyl or cyano, and the thiazole is unsubstituted or substituted with haloalkyl;
  • ring Y is pyrimidine, pyridine, pyrazine, pyridazine, or imidazopyridine;
  • R 1 when the ring Y is pyridine is hydrogen or halogen, Y is a pyrimidine ring, pyrazine, pyridazine, and R 1 when the imidazopyridine is hydrogen;
  • R 2 is hydrogen, phenyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydropyrazolodiazepinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, dihydrobenzodioxinyl, isoin dolinyl, dihydroindenyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroisobenzofuranyl, benzooxazolyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, or isothiazolyl;
  • C 1- 5 is unsubstituted or substituted with one or more substituents A selected from the group consisting of alkylamino, morpholinyl, piperazinyl, pyridinyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, and piperidinyl become,
  • Azetidinyl of the substituent A is unsubstituted or substituted with a C 1-5 alkylcarbonyl
  • C 1-5 straight or branched chain alkyl of the substituent B may be unsubstituted or substituted with C 3-6 cycloalkyl.
  • the compound may be represented by one of Formulas 2 to 6 below:
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • E 1 , E 2 , R 2 , and Ring X are as defined in each embodiment above.
  • E 1 and E 2 are CH;
  • Ring X is 5 to 12 membered aryl or 3 to 8 membered heteroaryl including at least one of N, O and S, wherein each ring X is independently C 1-5 straight or branched chain alkyl , C 1-5 alkoxy, haloalkyl, C 1-5 alkylamino, cyano and halogen are unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents;
  • R 2 is hydrogen, 3-12 membered aryl, 3-12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, or benzene is cycloalkyl or heterocyclo comprising at least one of N, O and S
  • the substituents R 5 are each independently one or more substituents R 6 selected from the group consisting of C 1-5 straight or branched chain alkyl, haloalkyl, C 1-5 alkoxycarbonyl, and C 3-6 cycloalkyl It may be substituted or unsubstituted.
  • ring X is benzene
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 2 is hydrogen, phenyl, or 3 to 12 membered heteroaryl including at least one of N, O and S, wherein the phenyl and heteroaryl are each independently C 1-5 straight or branched chain alkyl, It may be unsubstituted or substituted with one or more non-hydrogen substituents among halogen and C 1-5 alkoxy, specifically, R 2 may be hydrogen, phenyl, pyridinyl or pyrazole, wherein the phenyl, pyridinyl and Each pyrazolyl may be independently substituted with one or more non-hydrogen substituents of methyl, fluoro and methoxy.
  • ring X is benzene
  • R 2 is a 3 to 12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, wherein the heteroaryl may be unsubstituted or substituted with one or more C 1-5 straight or branched chain alkyl, Specifically, R 2 may be pyrazolyl unsubstituted or substituted with a methyl group.
  • ring X is benzene
  • R 2 is a 3 to 12 membered heteroaryl comprising at least one of N, O and S, wherein the heteroaryl may be unsubstituted or substituted with one or more C 1-5 straight or branched chain alkyl, Specifically, R 2 may be pyrazolyl unsubstituted or substituted with a methyl group.
  • ring X is benzene
  • R 2 is an 8 to 12 membered polycyclic group formed by fusion of benzene with a heterocycloalkyl containing at least one of N, O and S, wherein the 8 to 12 membered polycyclic group is one or more C 1-5 It may be unsubstituted or substituted with straight-chain or branched alkyl, and specifically, R 2 may be benzooxazolyl unsubstituted or substituted with a methyl group.
  • E 1 , E 2 and R 1 are as defined in the other embodiments above,
  • Examples of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention include the compounds of Examples 1 to 116 listed in Table 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid and phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates, alkandioes.
  • Acids aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid.
  • these pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, Iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate , suberate, sebacate, fumarate, maleate, butin-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxy Benzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloride,
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid. It can be prepared by filtering and drying the precipitate, or by distilling the solvent and the excess acid under reduced pressure and drying it to crystallize it in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, isomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • hydrate refers to a compound of the invention comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or salts thereof.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water that is bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably, 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate means a compound of the invention or a salt thereof which contains either a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor include solvents that are volatile, non-toxic and/or suitable for administration to humans.
  • isomers refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical formula or molecular formula but differs structurally or sterically.
  • Such isomers include structural isomers such as tautomers, stereoisomers such as R or S isomers having an asymmetric carbon center, geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • a solid line bond (-) connecting an asymmetric carbon atom is a wedge-shaped solid line bond indicating the absolute configuration of the stereocenter. or wedge-dotted join may include
  • step 1 reacting a compound represented by Formula 7 with a compound represented by Formula 8 to prepare a compound represented by Formula 9 (step 1);
  • Step 2 It may be prepared by reacting the compound represented by Formula 9 and the compound represented by Formula 10 prepared in Step 1 to prepare the compound represented by Formula 1 (Step 2).
  • Ring X, Ring Y, E 1 , E 2 , R 1 , and R 2 are each independently as defined above;
  • the Hal is halogen.
  • Step 1 is a step of preparing the compound represented by Formula 9 by reacting the compound represented by Formula 7 with the compound represented by Formula 8. Specifically, after DSC is added dropwise to a mixture in which the compound represented by Formula 7 and TEA are dissolved in DCM, the compound represented by Formula 8 may be added to prepare a compound represented by Formula 9.
  • Step 2 is a step of reacting the compound represented by Formula 9 prepared in Step 1 with the compound represented by Formula 10 to prepare a compound represented by Formula 1 to be. Specifically, after dissolving the compound represented by Formula 9 and the compound represented by Formula 10 in ethyl acetate, Pd(PPh 3 ) 4 and CuI are added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour to 3 hours, which is represented by Formula 1 compounds can be prepared.
  • Another aspect of the present invention is
  • compositions for preventing or treating one or more of kinase-related diseases comprising the compound, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the disease is programmed necrosis, apoptosis or diseases/disorders that can be modulated at least in part by production of inflammatory cytokines, in particular inflammatory bowel disease (including Crohn's disease and ulcerative colitis), psoriasis, retinal detachment (and degeneration) , retinitis pigmentosa, macular degeneration, pancreatitis, atopic dermatitis, arthritis (rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout, juvenile idiopathic arthritis (including systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SoJIA), psoriatic arthritis), systemic lupus erythematosus (SLE)) , Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, anti-phospholipid syndrome (APS), vasculitis, osteoarthritis, liver injury/disease (non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic steatohepatitis,
  • Seed accumulation galactosiasis, GM1 gangliosidosis, mucolipidosis, infantile free sialic acid storage disease, juvenile hexosaminidase A deficiency, Krabe disease, lysosomal acid lipase deficiency, otochromic leukodystrophy, mucopoly saccharidosis disorder, multiple sulfatase defect, Niemann-Pick disease, neuronal ceroid lipofuscinosis, Pompe disease, osteosarcoma, Sandhoff disease, Schindler's disease, sialic acid storage disease, Tay-Sachs and Walman disease); Stevens-Johnson syndrome, glaucoma, spinal cord injury, pancreatic duct adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, mesothelioma, melanoma, acute liver failure, etc., but is not limited thereto.
  • the disease is inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, retinal detachment, retinitis pigmentosa, macular degeneration, pancreatitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, gout, Sjogren's syndrome, systemic scleroderma, Anti-phospholipid syndrome, vasculitis, osteoarthritis, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic steatohepatitis, primary sclerosing cholangitis, nephritis, celiac disease, transplant rejection, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, myocardial infarction, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, allergy sexual disease, asthma, atopic dermatitis, multiple sclerosis, type I diabetes, Wegener's granulomatosis, pulmonary sarcoidosis, Be
  • the aryl or heteroaryl derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against RIPK1, and thus can be used as a composition for preventing or treating RIPK1-related diseases, which is supported by the experimental examples described below. do.
  • compositions for the prevention or treatment of the disease comprising the compound of the present invention, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered as an individual therapeutic agent, or another therapeutic agent in use It can be used in combination with
  • the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into tablets, capsules, powders, granules, suspensions, emulsions, syrups, and other liquids by a conventional method by further including excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants, flavoring agents, etc. can be
  • the pharmaceutical composition of the present invention can act systemically and/or locally, and can be administered orally and parenterally, i.e., pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal or conjunctival, etc. Since it can be administered, it can be formulated in a form suitable for the route of administration.
  • Formulations suitable for oral administration include those containing a compound of the invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example those of the invention) using gastric juice-resistant or delayed-dissolving or insoluble coatings to control the release of the compound of ), sugar-coated tablets, chewables (eg soft chewables), granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated tablets, for example those of the invention
  • gastric juice-resistant or delayed-dissolving or insoluble coatings to control the release of the compound of
  • sugar-coated tablets eg soft chewables
  • granules granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration avoids absorption steps (eg by intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal or intralumbar routes) or includes absorption (eg intramuscular, dermal, subcutaneous, intradermal, transdermal or by the intraperitoneal route).
  • Formulations suitable for parenteral administration may include preparations for injection and infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutically effective amount to a subject in need of the compound, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising them. It provides a method for treating a kinase-related disease, comprising the step of administering.
  • Another aspect of the present invention is the aryl or heteroaryl derivative derivative, isomer, solvate, hydrate, or pharmaceutical thereof for use in the preparation of a medicament for use in the prevention or treatment of a kinase-related disease. It is to provide a use (use) of the salt that is generally acceptable.
  • the term "administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a subject suspected of the disease by any suitable method, and the administration route may be administered through various routes as long as it can reach the target tissue. have.
  • the term "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is dependent on the subject's type and severity, age, sex, and disease. It may be determined according to the type, drug activity, drug sensitivity, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including concurrent drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents. and may be administered single or multiple.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert according to various factors such as the patient's condition, age, sex, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in safety, it can be used even more than the determined dosage.
  • the compound synthesized in the Examples of the present invention was purified by the following HPLC conditions or subjected to structural analysis: Medium pressure liquid chromatography (MPLC) for purification; Medium pressure liquid chromatography was performed using TELEEDYNE ISCO's CombiFlash Rf +UV.
  • Mobile phase A used water containing 0.1% formic acid
  • mobile phase B used acetonitrile containing 0.1% formic acid.
  • the Autopurification HPLC system manufactured by Waters (2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector) was equipped with a mass QDA Detector manufactured by Waters was used.
  • the column used was Waters' SunFire ® Prep C18 OBD TM (5 ⁇ m, 19X50 mm), and the column temperature was performed at room temperature.
  • the equipment manufactured by Waters was used for the Prep 150 LC system manufactured by Waters (2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector III).
  • the column used was Waters' XTERRA ® Prep RP18 OBD TM (10 ⁇ m, 30X300 mm), and the column temperature was performed at room temperature.
  • room temperature refers to a temperature of about 1 to 35 °C.
  • a rotary evaporator was used for concentration under reduced pressure or solvent distillation.
  • Step 1 tert -Butyl ( R Preparation of )-(3-hydroxy-3-phenylpropoxy)carbamate
  • Step 2 tert -Butyl ( S Preparation of )-3-phenylisoxazolidine-2-carboxylate
  • Step 3 ( S ) Preparation of -3-phenylisoxazolidine
  • the pyridine solvent was removed by concentration under reduced pressure, and the organic layer was extracted using DCM (500 mL), HCl (500 mL, 2N), and brine (200 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the target compound as a yellow oil (110 g, 600.50 mmol, 93.49% yield).
  • Step 4 ( R Preparation of -3-chloro-1- (3-fluorophenyl) propan-1-ol
  • Step 5 tert -Butyl ( R Preparation of )-(3-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypropoxy)carbamate
  • Step 6 tert -Butyl ( S Preparation of )-3-(3-fluorophenyl)isoxazolidine-2-carboxylate
  • the target compound was purified through SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD-H (250mm*30mm,5um); mobile phase: [Neu-MeOH]; B%: 15%, 2.9 min; 760 min) to form a light yellow solid.
  • the target compound 25 g, 92.00 mmol, 36.17% yield, 98.37% purity, 100% ee
  • tert -butyl ( R )-3-(3-fluorophenyl)isoxazolidine-2-carboxylate (6.5 g) , 22.16 mmol, 8.71% yield, 91.13% purity, 100% ee).
  • Step 7 ( S Preparation of )-3-(3-fluorophenyl)isoxazolidine
  • Preparation Examples 3 to 13 were prepared in a manner similar to Preparation Examples 1 and 2, and the compound names, chemical structural formulas, LC-MS and NMR analysis results of Preparation Examples 3 to 13 were shown below and were used in the preparation of Examples below. .
  • Step 1 ( S )- N- Preparation of (3-ethynylphenyl)-3-phenylisoxazolidine-2-carboxamide
  • Step 1 5-iodo- N -(1-methyl-1 H -Pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-amine preparation
  • Step 2 ( S )- N -(3-((2-((1-methyl-1) H Preparation of -pyrazol-4-yl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)phenyl)-3-phenylisoxazolidine-2-carboxamide
  • Examples 2 to 116 were prepared in a manner similar to Example 1, and the compound names, chemical structural formulas, NMR and LC-MS analysis results of Examples 1 to 116 are summarized and shown in Table 1 below.
  • the following experiment was performed. Specifically, among the example compounds of the present invention, the selected Example 1 was commissioned by DiscoverX to measure enzyme (kinase) selectivity, and the experiment was conducted using a scanMAX TM Kinase analysis panel. At this time, the concentration of the drug treated with the enzyme was 1 ⁇ M in DMSO, and the control percentage (% control) was determined in the same way as in Equation 1 below, and the results are shown in Table 2 below.
  • the positive control refers to a compound showing a percentage control of 0%
  • the negative control indicates a percentage control of 100% with DMSO.
  • the enzyme selectivity of the present invention was determined to have activity for the enzyme when the control percentage for the enzyme is ⁇ 35% (ie, less than 35%).
  • the example compounds according to the present invention have a value less than 35% of the control percentage for RIPK1, and thus it can be seen that they have activity against RIPK1. This suggests that the Example compound according to the present invention has a useful effect when used in RIPK1-related diseases, and thus can be usefully used as a composition for treating or preventing RIPK1-related diseases.
  • Example compound according to the present invention In order to evaluate the activity inhibitory ability of the Example compound according to the present invention to RIPK1 (Receptor-interacting serine/threonine protein kinase 1) enzyme, the following experiment was performed.
  • Example compounds were reacted with purified human RIPK1 (SignalChem #R07-11G) enzyme to evaluate the enzyme inhibition ability as follows.
  • the reaction buffer was 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl 2 , 2.5 nM MnCl 2 , 0.5 mg/ml BSA, and 2 mM DTT. All test articles were reacted in the reaction buffer.
  • the compound was diluted in 12 steps with 10 mM DMSO stock by serial dilution, and the enzyme activity was measured at the final compound concentrations of 10, 3.333, 1.111, 0.370, 0.123, 0.0411, 0.0137, 0.00457, 0.00152, 0.000508, 0.000169, 0 ⁇ M. .
  • Example Enzyme IC 50 Example Enzyme IC 50
  • Example Enzyme IC 50 One A 37 B 81 B 2 B 38 A 82 B 3 A 39 A 83 A 4 A 40 B 84 B 5 B 41 A 85 B 6 A 42 A 86 A 8 B 43 A 87 A 9 A 44 A 88 A 10 A 45 A 89 A 11 A 46 B 90 B 12 A 47 B 91 B 13 A 48 B 92 A 14 A 49 A 93 A 15 A 50 B 92 A 17 A 52 B 93 A 18 B 53 B 19 A 59 B 20 A 61 B 21 A 63 B 22 A 64 B 23 A 65 B 25 B 66 B 26 B 67 B 27 B 69 B 30 B 70 B 31 A 71 A 32 A 72 A 33 B 74 B 34 B 78 B 36 A 79 B
  • RPMI-1640 containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin/streptomycin was added to the HT-29 cell line (Korea Cell Line Bank #30038) to evaluate the efficacy of inhibiting apoptosis in TNF- ⁇ -induced apoptosis conditions.
  • Cell viability analysis was performed while culturing with (HyClone #SH3027.01) medium.
  • the cell line was dispensed in a 96-well flat-bottom plate (corning #3903) at a concentration of 10,000 cells/well, respectively, and then cultured at 37° C. and 5% CO 2 conditions for 24 hours.
  • Example compounds were treated for 11 concentrations by giving a 3-fold concentration gradient to the highest concentration of 0.1 ⁇ M or 1 ⁇ M, respectively, and as each control, dimethyl sulfoxide (DMSO) was treated with the same 0.05% (v / v) as when the compound was treated. ) was treated with a concentration of After the compound treatment, the cells were cultured for 24 hours.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example EC 50 Example EC 50 Example EC 50 Example EC 50 Example EC 50 Example EC 50 Example EC 50 One A 31 A 61 A 91 A 2 A 32 A 62 A 92 A 3 A 33 A 63 A 93 A 4 A 34 A 64 A 94 A 5 A 35 A 65 A 95 A 6 A 37 A 68 A 98 A 7 A 38 A 69 A 99 A 8 A 39 A 70 A 100 A 9 A 40 A 71 A 101 A 10 A 41 A 72 A 102 B 11 A 42 A 73 A 103 A 12 A 43 A 74 A 104 A 13 A 44 A 75 A 105 A 14 A 45 A 76 A 106 A 15 A 46 A 77 A 107 A 16 A 47 A 78 A 108 A 17 A 48 A 79 A 109 A 18 A 49 A 80 A 110 A 19 A 50 A 81 A 111 A 20 A 52 A 82 A 112 A 21 A 53 A 83 A 114 A 22 A 54 A 84 A 115 A 23 A 55 A 85 A 116 A 24 A 56 A 86 A 25

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Abstract

아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 일 측면에서 제공하는 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 키나아제, 특히 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1)에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, RIPK1 관련 질환의 치료제로 사용 가능하다.

Description

아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 및 이를 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 ATP의 감마-인산기를 단백질의 타이로신, 세린 및 트레오닌의 하이드록시 그룹에 전달하는 인산화 반응을 촉매하는 효소로서, 세포의 대사, 유전자 발현, 세포 성장, 분화 및 세포 분열 작용을 담당하며 세포 신호 전달에 중요한 역할을 한다(비특허문헌 1, Thomas A. Hamilton, in Encyclopedia of Immunology (Second Edition), 1998, 2028-2033). 단백질 키나아제는 타이로신 단백질 키나아제와 세린/트레오닌 키나아제로 분류되는데, 그 중 약 90종 이상은 타이로신 키나아제이다.
단백질 키나아제는 분자 스위치로 세포 내에서 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 원활하게 조절되어야 한다. 만약, 상기 활성과 비활성 상태 사이의 전이가 비정상적으로 조절되면 세포 내 신호 전달을 과도하게 활성화시켜 통제불능의 세포 분열 및 증식을 유도하게 된다. 또한, 단백질 키나아제의 유전자 변이, 증폭 및 과발현에 의한 비정상적인 활성화는 다양한 종양의 발생 및 진행과 관련이 있어 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병의 발병에 결정적인 역할을 하게 된다. 이와 관련된 키나아제의 예를 들면 ABL1, ABL2, BRAF, CDK11, CDK8, CDKL2, CIT, CSF1R, DDR1, DDR2, FLT3, KIT, LOK, LTK, MUSK, PAK3, PDGFRA, PDGFRB, RAF1, RIPK1 등이 있다. 단백질 키나아제의 일 구체예인 수용체-상호작용 단백질-1 키나아제(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1)는 NF-κB 활성화, 아폽토시스(Apoptosis) 및/또는 네크롭토시스(Necroptosis)를 매개하는데 관여하는 다작용성 신호 전달자이다.
특히, RIPK1 활성은 괴사 세포사의 카스파제(caspase)-비의존성 경로인 네크롭토시스(Necroptosis)의 매개에 결정적으로 관여하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 2, Holler et al., Nat Immunol 2000; 1: 489-495; 비특허문헌 3, Degterev et al., Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321).
따라서, RIPK1 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)에 의한 세포사멸유도 조건에서 세포 보호가 가능하여, 네크롭토시스(Necroptosis)를 차단할 수 있을 것이다.
상기 RIPK1에 의해 매개되는 네크롭토시스(Necroptosis)는 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병과 관련이 있음이 보고되어 왔다.
먼저, RIPK1-매개 프로그램화된 괴사가 완전히 차단되도록 설계된 RIP3 녹아웃 마우스는 염증성 장 질환(궤양성 결장염 및 크론병 포함)(비특허문헌 4, (2011) Nature 477, 330-334), 건선(Psoriasis)(비특허문헌 5, (2011) Immunity 35, 572-582), 망막 박리-유도된 광수용체 괴사(비특허문헌 6, (2010) PNAS 107, 21695-21700), 색소성 망막염(Retinitis pigmentosa) (비특허문헌 7, (2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), 세룰레인-유도된 급성 췌장염(비특허문헌 8, (2009) Cell 137, 1100-1111) 및 패혈증/전신 염증 반응 증후군(SIRS)(비특허문헌 9, (2011) Immunity 35, 908-918)에서 보호성인 것으로 확인된 바 있으므로, 특정 화합물이 RIPK1에 의해 매개되는 네크롭토시스를 차단할 수 있다면, 해당 화합물은 염증성 질환 치료제로 개발될 가능성이 있다.
또한, RIPK1은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)에서 소교 반응 (microglial response)을 매개함이 알려진바 있으므로(비특허문헌 10, PNAS October 10, 2017. 114 (41) E8788-E8797), 특정 화합물이 RIPK1을 표적하여 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 해당 화합물은 알츠하이머병을 포함하여 다운 신드롬, 파킨슨 질환, 루게릭병, 치매, 헌팅턴 질환, 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 근위측성 측삭 경화증, 중풍, 뇌졸중, 경도 인지장애 등의 퇴행성 뇌질환(즉, 퇴행성 신경질환) 치료제로도 개발될 가능성이 있다.
나아가, RIPK1은 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)의 생산을 조절하고, 상기 TNF-α는 류마티스성 관절염(Rheumatoid arthritis), 암 등 수많은 질병에서 세포 사멸 및 염증 매개에 관여하는 친 염증성 사이토카인임이 알려져 있으므로(비특허문헌 11, Cell Death and Disease (2012) 3, e320), 특정 화합물이 RIPK1을 표적하여 활성을 효과적으로 억제할 수 있다면, 해당 화합물은 류마티스성 관절염(Rheumatoid arthritis)을 포함하여 류마티스성 다발근통, 강직성 척추염, 운동신경원병(Motor neurone disease) 등의 자가면역질환, 또는 암의 치료제로도 개발될 가능성이 있다.
또한, RIPK1은 췌장암(pancreatic cancer)에서 대식세포-매개 적응 면역 내성(Macrophage-Mediated Adaptive Immune Tolerance)을 유도하는 것으로 공지된 바 있다(비특허문헌 12, Cancer Cell 34, 757-774, November 12, 2018). 보다 구체적으로, TAMs에서의 RIPK1 억제는 혼합된 Th1/Th17 표현형(phenotype)에 대한 세포 독성 T 세포 활성화 및 T 헬퍼 세포 분화를 초래하여, 마우스 및 인간 PDA의 기관 유형 모델에서 종양 면역(tumor immunity)을 유도함을 개시하고 있다.
이에, RIPK1을 표적으로 하는 것은 PD-1 및 유도성 공동 자극기 기반 면역 요법과 상승적으로 작용하므로, RIPK1은 종양 면역을 통제(governing)하는 체크 포인트(checkpoint) 키나아제임을 알 수 있다. 즉, RIPK1을 포함하는 단백질 키나아제 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물은 염증성 질환, 퇴행성 뇌질환, 자가면역 질환, 암 등 다양한 질병의 치료제로 개발될 가능성이 있으므로, 신규한 구조의 단백질 키나아제 억제제에 대한 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 다양한 키나아제에 대해 우수한 저해활성을 나타내어, 키나아제 관련 질환에 예방 또는 치료 효과를 갖는 신규한 구조의 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 측면에서의 목적은 상기 아릴 또는 헤테로아릴 유도체, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 상기 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 유도체, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 측면에서의 목적은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 유도체, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
R3은 수소, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-8의 알콕시, 할로알킬, C1-8의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), C1-8의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-8의 알킬아미노, C1-8의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-8의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환된다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 키나아제, 특히 RIPK1에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 키나아제 관련 질환의 치료제로 사용 가능하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-뷰틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알킬”은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, “C1-5 알킬”은 탄소 원자를 1 내지 5개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, N-프로필, N-뷰틸, N-펜틸, N-헥실, N-헵틸, N-옥틸, 아이소프로필, 2급(sec)-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급(tert)-뷰틸, 아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 “사이클로알킬”과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시”는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, “C1-5의 알콕시”는 C1-5의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-5 알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시 (isopropoxy), n-뷰톡시(n-butoxy), 아이소-뷰톡시(iso-butoxy), sec-뷰톡시(sec-butoxy), tert-뷰톡시(tert-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵테인, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥테인, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥테인 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단환식 아렌 또는 다환식 아렌일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 “아렌”에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 “아릴”로 지칭한다.
본 명세서에서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2환 또는 3환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 트라이아졸, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시 태양에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 “헤테로아렌”에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 “헤테로아릴”로 지칭한다.
본 명세서에서, “알킬아미노”는 -(NR′R″)을 의미할 수 있으며, 여기서, R′ 및 R″은 각각 독립적으로 수소, 및 C1-5 알킬 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R′ 및 R″은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, “C1-5의 알킬아미노”는 C1-5 알킬을 함유하는 아미노, 즉, -NH(C1-5의 알킬) 또는 -N(C1-5의 알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “하이드록시”는 -OH를 의미할 수 있다.
본 명세서에서, “카보닐”은 -(C=(O))-을 의미할 수 있고, 고리형 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬이 카보닐로 치환된 경우, 수소 원자가 (=O)로 치환되는 경우를 의미할 수 있고, 옥소(oxo)로 지칭될 수 있다.
본 명세서에서, “알킬카보닐”은 -(C(=O)-알킬)을 의미할 수 있으며, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C1-5의 알킬카보닐”은 C1-5의 알킬을 함유하는 카보닐, 즉, -(C(=O)-C1-5의 알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 메틸카보닐(아세틸, -(C=(O)-CH3)), 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 아이소-프로필카보닐, n-뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, tert-뷰틸카보닐, n-옥틸카보닐, 사이클로프로필카보닐, 사이클로뷰틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 또는 사이클로헥실카보닐 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “사이아노”는 -(CN)을 의미할 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 “순차적”으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000002
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000003
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000004
를 형성할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000005
상기 화학식 1에서,
E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
R3은 수소, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-8의 알콕시, 할로알킬, C1-8의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
R1은 수소 또는 할로겐이고; 및
R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), C1-8의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-8의 알킬아미노, C1-8의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고, 및
상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-8의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
R3은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 알콕시, 할로알킬, C1-8의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-5의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
R3은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
고리 X는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 또는 싸이아졸이며, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 알콕시, 할로알킬, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
고리 Y는 피리미딘, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 이미다조피리딘이며;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 페닐, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 아이소옥사졸일, 싸이오펜일, 싸이아졸일, 테트라하이드로피라졸로다이아제핀일, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 아이소인돌린일, 다이하이드로인덴일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 또는 아이소싸이아졸일이며,
상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴리노, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, 모르폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피리딘일, 피라졸일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-5의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
R3은 수소, C1-5의 직쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
고리 X는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 또는 싸이아졸이며, 상기 벤젠은 C1-5의 직쇄 알킬, C1-5의 알콕시, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딘은 C1-5의 직쇄 알킬 또는 사이아노로 치환되거나 비치환되며, 및 상기 싸이아졸은 할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
고리 Y는 피리미딘, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 이미다조피리딘이며;
상기 고리 Y가 피리딘일 때 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 고리 Y가 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 이미다조피리딘일 때 R1은 수소이며; 및
R2는 수소, 페닐, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 아이소옥사졸일, 싸이오펜일, 싸이아졸일, 테트라하이드로피라졸로다이아제핀일, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 아이소인돌린일, 다이하이드로인덴일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 또는 아이소싸이아졸일이며,
상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴린일, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4 중 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, 모르폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피라졸일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 A로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 R4 중 C1-5의 알콕시는 C1-5의 알킬아미노로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4 중 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴리노, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이졸일은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알킬, 모르폴린일 및 옥세탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 B로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 A의 아제티딘일은 C1-5의 알킬카보닐로 치환되거나 비치환되며, 및
상기 치환기 B의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 C3-6의 사이클로알킬로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 6 중 하나의 화학식으로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000006
[화학식 3]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000007
[화학식 4]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000008
[화학식 5]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000009
[화학식 6]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000010
상기 각 화학식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고,
E1, E2, R2, 및 고리 X는 상기 각 실시 태양에서 정의된 바와 같다.
다른 실시 태양에서, 화학식 2로 표시되는 화합물에 있어서,
E1 및 E2는 CH이고;
고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 알콕시, 할로알킬, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-5의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6로 치환되거나 비치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 3으로 표시되는 화합물에 있어서,
고리 X는 벤젠이고,
R1은 수소 또는 할로겐이며, 및
R2는 수소, 페닐, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 및 C1-5의 알콕시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 구체적으로, 상기 R2는 수소, 페닐, 피리딘일 또는 피라졸일 수 있고, 여기서 상기 페닐, 피리딘일 및 피라졸일은 각각 독립적으로 메틸, 플루오로 및 메톡시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환될 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 4로 표시되는 화합물에 있어서,
고리 X는 벤젠이고, 및
R2는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고, 구체적으로 상기 R2는 메틸기로 치환되거나 비치환된 피라졸일일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 5로 표시되는 화합물에 있어서,
고리 X는 벤젠이고, 및
R2는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고, 구체적으로 상기 R2는 메틸기로 치환되거나 비치환된 피라졸일일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 6으로 표시되는 화합물에 있어서,
고리 X는 벤젠이고, 및
R2는 벤젠이 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 8 내지 12원자의 다중고리기는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고, 구체적으로 상기 R2는 메틸기로 치환되거나 비치환된 벤조옥사졸일일 수 있다.
다른 실시 태양에서, 화학식 1 내지 6으로 표시되는 화합물에 있어서,
E1, E2 및 R1은 상기 다른 실시 태양에서 정의된 바와 같고,
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000011
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000012
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000013
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000014
있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 하기 [표 1]에 나열된 실시예 1 내지 실시예 116의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오드화수소산, 아질산 및 아인산 등과 같은 무기산과 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트, 알칸다이오에이트, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메테인설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산 및 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 구체적인 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소뷰티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐뷰티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시뷰티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메테인설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합(-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000015
또는 쐐기형 점선 결합
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000016
을 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물 및 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 통해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000017
상기 반응식 1에서,
고리 X, 고리 Y, E1, E2, R1, 및 R2는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같고; 및
상기 Hal은 할로겐이다.
이하, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 화학식 7로 표시되는 화합물 및 TEA를 DCM에 녹인 혼합물에 DSC를 적가한 후, 화학식 8으로 표시되는 화합물을 첨가하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 에텔아세테이트에 녹인 후, Pd(PPh3)4 및 CuI을 첨가한 후 실온에서 1시간 내지 3시간 동안교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 키나아제 관련 질환 중 하나 이상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 질환은 프로그램화된 괴사, 아폽토시스 또는 염증성 사이토카인의 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리 (및 변성), 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염(류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 소아 특발성 관절염(전신 발병 소아 특발성 관절염(SoJIA), 건선성 관절염 포함), 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군(APS), 혈관염, 골관절염, 간 상해/질환(비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염(PSC), 아세트아미노펜 독성, 간독성), 신장 상해/손상(신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물, 예를 들어 시스플라틴의 투여, 급성 신장 손상(AKI)), 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증(자가면역 ITP), 이식 거부(이식 기관, 조직 및 세포의 거부), 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 뇌혈관 사고(CVA, 졸중), 심근경색(MI), 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 신생아 저산소성 뇌 손상, 허혈성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상 알레르기성 질환(천식 및 아토피성 피부염 포함), 화상, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소(ICE, 또한 카스파제-1로서 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 담배 연기-유발 상해, 낭성 섬유증, 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군(TRAPS), 신생물성 종양, 치주염, NEMO-돌연변이(NF-카파-B 필수 조정제 유전자 (또한 IKK 감마 또는 IKKG로서 공지됨)의 돌연변이), 특히, NEMO-결핍 증후군, HOIL-1 결핍 ((또한 RBCK1로서 공지됨), 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합적(LUBAC) 결핍 증후군, 혈액 및 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자, 스타필로코쿠스, 및 미코박테리움(결핵)), 및 리소솜 축적 질환(특히, 고셔병, 및 GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스터 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알산증, GM1 강글리오시드증, 점액지질증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다발성 술파테이스 결손증, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만병 포함), 스티븐스-존슨 증후군, 녹내장, 척수 손상, 췌장관 선암종, 간세포성암종, 중피종, 흑색종, 급성 간부전 등 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 질환은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 신염, 복강 질환, 이식 거부, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 운동신경원병(Motor neurone disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 암 및 치주염일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에서 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 RIPK1에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, RIPK1 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 사용할 수 있으며, 이는 후술하는 실험예에 의해 뒷받침된다.
상기 본 발명의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 상기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 사용중인 다른 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함함으로써 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 전신 및/또는 국부로 작용할 수 있고, 경구 및 비경구, 즉, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피 또는 결막 등 다양한 경로를 통해 대상에 투여될 수 있으므로, 투여 경로에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
예를 들면, 경구 투여에 적합한 제형은, 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들로, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 사용함), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 츄어블제 (예를 들어 연질 츄어블제), 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액일 수 있다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피부, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들을 포함하는 약학적 조성물을 필요로 하는 대상(subject)에게 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 키나아제 관련 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 유도체, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공하는 것이다.
본 명세서에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 상기 질환의 의심 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 합성된 화합물은 다음의 HPLC 조건에 의해 정제하거나 또는 구조 분석을 실시하였다: 정제용 중압액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC); 중압액체크로마토그래피는 TELEEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf +UV을 사용하였다.
분석용 HPLC 조건 (ACQUITY UPLC H-Class Core System)
Waters사 제조 UPLC system (ACQUITY UPLC PDA Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 ACQUITY UPLC®BEH C18 (1.7 ㎛, 2.1X50 mm)였으며 컬럼온도는 30℃에서 진행하였다.
이동상 A는 0.1% 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 아세토나이트릴을 사용하였다.
Gradient condition(10-100% B로 3분, 이동속도=0.6ml/min)
정제용 Prep-LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 Autopurification HPLC system(2767 sample manger, 2545 binary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector)에 Waters사 제조 mass QDA Detector가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 SunFire®Prep C18 OBDTM(5 ㎛, 19X50 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
이동상 A는 0.035% 트라이플루오로아세트산이 포함된 물, 이동상 B는 0.035%의 트라이플루오로아세트산이 포함된 메탄올을 사용하였다.
Gradient condition(15-100% B로 10분, 이동속도=25ml/min)
정제용 Prep-150 LC System(Preparative-Liquid chromatography UV spectrometry)
Waters사 제조 Prep 150 LC system(2545 Quaternary gradient module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction collector Ⅲ)에 Waters사 제조 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XTERRA®Prep RP18 OBDTM(10 ㎛, 30X300 mm)였으며 컬럼온도는 실온에서 진행하였다.
Gradient condition(3-100% B로 120분, 이동속도=40ml/min)
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온은 1~35℃ 정도의 온도를 말한다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
<제조예 1> ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000018
단계 1: tert -뷰틸 ( R )-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트(7.8 g, 58.6 mmol)를 다이메틸폼아마이드 (140 mL)에 녹인 후 0℃에서 수소화나트륨(2.58 g, 64.5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 반응하였다. 그리고 다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 (R)-3-클로로-1-페닐프로판-1-올(5 g, 29.3 mmol)을 0℃에서 10분간 천천히 적가하고 실온에서 72시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 넣어 반응을 종결시키고 에틸아세테이트 및 소금물로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압하여 농축 후 중압액체크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥세인)으로 정제하여 목적 화합물 (2.8 g, 68%)을 수득하였다.
MS (m/z): 150.17 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 9H)
단계 2: tert -뷰틸 ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트의 제조
상기 제조예 1의 단계 1에서 얻어진 화합물 tert-뷰틸 (R)-(3-하이드록시-3-페닐프로폭시)카바메이트(2.55 g, 9.54 mmol)와 트라이에틸아민(3.13 ml, 22.44 mmol)을 다이클로로메테인(250 ml)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 그리고 메테인설폰일클로라이드(1 ml, 13 mmol)를 적가하고 0℃에서 2시간 반응하였다. 반응 혼합물을 소금물 및 다이클로로메테인으로 추출하여 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 목적 화합물을 얻어 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS (m/z): 194.13 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 5.12 - 5.11 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.82- 3.80 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)
단계 3: ( S )-3-페닐아이소옥사졸리딘의 제조
상기 제조예 1의 단계 2에서 얻어진 화합물 tert-뷰틸 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복시레이트(2.3 g)를 다이클로로메테인(90 mL)에 녹인 후 트라이플루오로아세트산(14 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 뒤 유기층을 합하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 중압액체크로마토그래피(테트라하이드로퓨란/n-헥세인)로 정제하여 목적 화합물 (1.3 g, 94%)을 수득하였다.
MS (m/z): 150.08 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H)
<제조예 2> ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000019
단계 1: 3-플루오로- N- 메톡시- N- 메틸벤자마이드의 제조
3-플루오로벤조익산(90 g, 642.35 mmol, 1 eq)을 피리딘(150 mL)에 녹인 후, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(75.19 g, 770.81 mmol, 1.2 eq)을 첨가한다. 그 후 15°C에서 EDCI(147.77 g, 770.81 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50°C에서 30분 동안 교반한다. TLC 분석결과(PE:EA = 3:1), 출발물질이 모두 사라졌으며 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. 감압 농축하여 피리딘 용매를 제거하고, DCM(500mL)과 HCl(500mL, 2N), 소금물(200mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색 오일의 목적 화합물(110 g, 600.50 mmol, 93.49% yield)을 수득하였다.
단계 2: 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 제조예 2의 단계 1에서 얻어진 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤자마이드 (110 g, 600.50 mmol, 1 eq)를 THF(1 L)에 녹인 후, 0°C에서 브로모(비닐)마그네슘(1 M, 630.53 mL, 1.05 eq)를 -78°C에서 한 방울씩 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 (PE:EA=4:1), 출발 물질이 모두 사라졌으며, 낮은 극성을 가지는 새로운 스팟이 검출되었다. HCl(4N, 500 mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, MTBE(2000 mL)와 소금물(500 mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(석유 에터/에틸아세테이트=30/1)을 이용해 정제하여 황색 오일 상태의 목적 화합물(80 g, 532.80 mmol, 88.73% yield)을 수득하였다.
단계 3: 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온의 제조
상기 제조예 2의 단계 2에서 얻어진 1-(3-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (71 g, 472.86 mmol, 1.0 eq)을 DCM(71 mL)에 녹인 후, 0°C에서 HCl/다이옥세인(4 M, 295.54 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 15°C에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 (PE:EA=10:1), 출발 물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출 되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였고, DCM(450 mL)과 물 (200 mL * 5)을 첨가하여 유기층을 추출하였고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 황색의 고체의 목적 화합물 (73 g, 391.19 mmol, 82.73% yield)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.8 Hz, 2H)
단계4: ( R )-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올의 제조
(S)-1-메틸-3,3-다이페닐테트라하이드로-1H,3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(8.61 g, 31.08 mmol, 9.27 mL, 0.1 eq)을 THF(380 mL)에 녹인 후, BH3.THF(1 M, 186.48 mL, 0.6 eq)를 0°C에서 질소기류 하에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물에 THF(390 mL)에 희석한 상기 제조예 2의 단계 3에서 얻어진 3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온(70g, 375.11 mmol, 1 eq)을 0°C에서 한 방울씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 (PE:EA=5:1), 출발물질이 모두 사라졌으며, 목적 화합물 스팟이 검출되었다. 0°C에서 MeOH (100mL)를 첨가하여 반응을 종결한 후, 용매를 감압 하에 날려주었다. 농축한 화합물을 DCM(100mL * 3)과 NH4Cl 용액(300mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA=50:1 to 5:1)를 사용해 정제하여 무색의 오일의 목적 화합물(55 g, 286.33 mmol, 92.13% yield, 98.2% purity, 54.1% e.e.)을 수득하였다.
MS (m/z): 135.2 [M-56+H]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.19 - 7.04 (m, 2H), 7.01 - 6.91 ( m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H)
단계5: tert -뷰틸 ( R )-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트의 제조
tert-뷰틸 하이드록시카바메이트(40.76 g, 306.16 mmol, 1.05 eq)를 DMF(400 mL)에 녹인 후, 0°C에서 질소기류 하에 NaH (12.83 g, 320.74 mmol, 60% purity, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10°C에서 1시간 동안 교반하고, DMF(150 mL)에 희석된 상기 제조예 2의 단계 4에서 얻어진 (R)-3-클로로-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-올(55 g, 291.58 mmol, 1 eq)를 0°C에서 한 방울씩 첨가하고 10°C에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과 (PE:EA=2:1), 출발 물질은 모두 사라졌으며, 목적 화합물이 검출되었다. 물(800mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 생성된 고체를 필터해주었다. 회수한 고체를 에틸아세테이트(800mL)와 물(100mL), 소금물(100mL)를 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 밝은 황색 고체의 목적 화합물 (72 g, 189.57 mmol, 65.01% yield, 75.12% purity)을 수득하였다.
MS (m/z):167.9 [M-118]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 - 7.06 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)
단계6: tert -뷰틸 ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트의 제조
상기 제조예 2의 단계 5에서 얻어진 tert-뷰틸 (R)-(3-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로폭시)카바메이트(72g, 252.36mmol, 1 eq)와 Et3N (76.61 g, 757.07 mmol, 105.38 mL, 3 eq)를 DCM (700 mL)에 녹인 후, 0°C에서 메테인설폰산 무수물 (65.94 g, 378.53 mmol, 1.5 eq)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20°C에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 분석결과(PE:EA=3:1), 출발물질은 모두 사라졌으며, 새로운 스팟이 검출되었다. 물(1000mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, DCM(200 mL * 3)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축한 화합물을 크로마토그래피(PE:EA=50:1 to 5:1)로 정제하여 57.7% e.e 값을 가지는 목적화합물 35g을 추출하였다. 목적화합물을 SFC(column: DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm,5um); mobile phase: [Neu-MeOH]; B%: 15 %, 2.9 min;760 min)을 통해 정제하여 밝은 황색의 고체의 목적 화합물 (25 g, 92.00 mmol, 36.17% yield, 98.37% purity,100% e.e.)과 tert-뷰틸 (R)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트(6.5 g, 22.16 mmol, 8.71% yield, 91.13% purity, 100% e.e.)를 수득하였다.
MS (m/z): 212.2 [M-56+H]＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 5.20 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
단계7: ( S )-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘의 제조
tert-뷰틸 (S)-3-(3-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복실레이트(25g, 93.53 mmol, 1 eq)를 EA(50mL)에 녹인 후, 0°C에서 HCl/EtOAc(4M, 250mL)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 10°C에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌고 목적 화합물 96.97%가 검출되었다. 고체를 얻기 위해 감압 농축하여 백색 고체의 목적 화합물 (19.12g, 86.71mmol, 92.71% yield, 92.35% purity, HCl, 99.91% e.e.)을 수득하였다.
MS (m/z): 168.3 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.51 (br s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 5.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H)
상기 제조예 1, 2와 유사한 방법으로 제조예 3 내지 13을 제조하였으며, 제조예 3 내지 13의 화합물명, 화학구조식, LC-MS 및 NMR분석 결과를 아래에 나타내었고 이하 실시예의 제조시 사용하였다.
<제조예 3>( S )-3-(4-플루오로페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000020
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 5.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.87 (dtd, J = 12.6, 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H)
<제조예 4>( S )-3-(3,5-다이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000021
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.36 - 7.28 (m, 3H), 5.04 - 4.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H)
<제조예 5>( S )-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000022
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.21 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 3.95 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 2.65 (dtd, J = 12.0, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H)
<제조예 6>( S )-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000023
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 2.62 (dtd, J = 12.1, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.03 (ttd, J = 10.8, 5.9, 5.3, 2.4 Hz, 1H)
<제조예 7>( S )-4-(아이소옥사졸리딘-3-일)벤조나이트릴 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000024
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 1H), 3.92 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 1H), 2.66 (dtd, J = 12.0, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 11.9, 8.5, 7.2, 4.6 Hz, 1H)
<제조예 8> ( S )-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000025
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (dtd, J = 11.5, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.58 (dq, J = 12.5, 8.5 Hz, 1H)
<제조예 9>( S )-3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000026
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 - 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.96 - 8.95 (d, J = 5.2 Hz 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.15 - 8.12 (dd, J = 5.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.34 -5.30 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 1H)
<제조예 10> ( S )-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000027
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71-8.68 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.49 (dd, J = 6.8, 8.0 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 4H)
<제조예 11>( S )-5-(아이소옥사졸리딘-3-일)니코티노나이트릴 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.79 - 8.76 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.67 - 4.66 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.29 - 2.25 (m, 1H)
<제조예 12>( S )-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000029
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.94 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H)
<제조예 13>( S )-3-(4-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-2-일)아이소옥사졸리딘 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.71 (s, 1H), 5.76 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 2H)
<제조예 14>( S )- N- (3-에티닐페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000031
단계 1: ( S )- N- (3-에티닐페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
3-에티닐아닐린(15.8g, 134.87mmol, 1 eq), TEA(68.24g, 674.36mmol, 93.86mL, 5 eq)를 DCM(300mL)에 녹인 후, -10°C에서 DSC(38.01g, 148.36mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20°C에서 30분간 교반하였다. 그 후, 상기 제조예 1에서 얻어진 (S)-3-페닐아이소옥사졸리딘(30g, 160.62mmol, 1.19 eq)을 첨가하였다. LC-MS 분석 결과, 출발물질이 모두 사라졌으며, 목적 화합물 69%가 검출되었다. HCl(1 N, 300mL)을 첨가하여 반응을 종결한 후, 물(400mL*2), 소금물(300mL)을 이용해 유기층을 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축하여 오일 상태의 목적 화합물을 얻었다. 화합물을 크로마토그래피(석유 에터/에틸아세테이트=15/1 to 10/1)를 사용해 정제하여 황색의 목적 화합물 (17g, 58.15mmol, 43.11% yield, 100% purity， 96.63% e.e.)을 수득하였다.
MS (m/z): 293.1 [M+H]＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.52 (s, 1H), 7.82 (1, 1H), 7.71 - 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 5.43 - 5.40 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.89 - 3.87 (m, 1H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.24 - 2.23(m, 1H)
<실시예 1> ( S )- N -(3-((2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000032
단계 1: 5-아이오도- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리미딘-2-아민의 제조
2-클로로-5-아이오도피리미딘 (3g, 12.5mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (1.45g, 15mmol)과 DIPEA(4.4ml, 25mmol)를 넣고 DMSO (62ml)를 첨가하여 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응 혼합물을 과량의 물에 넣고 생성된 고체를 필터하여 목적 화합물 (3.2g, yield 85%)을 수득하였다.
MS (m/z): 301.98 [M+1]+
단계 2: ( S )- N -(3-((2-((1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드의 제조
상기 실시예 단계 1에서 얻은 5-아이오도-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(2g, 6.64mmol), 상기 제조예 14에서 얻은 (S)-N-(3-에티닐페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드(2.14g, 7.3mmol) 및 TEA (4.6ml, 33.2mmol)를 에틸아세테이트(33ml)에 녹인 후 질소를 흘리면서 5분 동안 초음파 처리하였다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (161 mg, 0.140 mmol), CuI (53.2 mg, 0.279 mmol)를 첨가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite로 여과하고, 에틸아세테이트로 씻어주었다. 얻어진 여과액을 암모니아수와 소금물으로 씻어 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조하였다. 회전식 증발기를 이용하여 감압하에 농축한 후 중압액체크로마토그래피(MeOH/DCM 0~10%)로 정제하여 목적 화합물 (1.2g, yield 38.8%)을 수득하였다.
MS (m/z): 301.98 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.92 7.88 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 4H), 7.35 7.32 (m, 1H), 7.31 7.25 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.92 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (dddd, J = 12.0, 8.7, 7.0, 3.0 Hz, 1H), 2.28 2.19 (m, 1H)
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 116을 제조하였으며, 실시예 1 내지 116의 화합물명, 화학구조식, NMR 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000033
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000034
Figure PCTKR2021009049-appb-img-000035
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_
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Figure PCTKR2021009049-appb-img-000042
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Figure PCTKR2021009049-appb-img-000052
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 RIPK1 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 RIPK1 저해활성을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 화합물 중, 선별된 실시예 1에 대하여, DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성을 측정하기로 하고, scanMAXTM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이때, 효소에 처리되는 약물의 농도를 DMSO에 1μM로 하였고, 하기 식 1과 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[식 1]
(실시예 화합물 - 양성 대조군)/(음성 대조군- 양성 대조군) x 100
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 효소에 대하여 조절 백분율이 < 35% (즉 35% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
키나아제 실시예 1
RIPK1 0
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 RIPK1에 대하여 조절 백분율 35%보다 작은 값을 가지므로, RIPK1에 대하여 활성을 가짐을 알 수 있다. 이는 본 발명에 따른 실시예 화합물을 RIPK1 관련 질환에 사용할 경우 유용한 효과가 있음을 암시하는 것이며, 따라서, RIPK1 관련 질환의 치료 또는 예방용 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 2> 본 발명에 따른 화합물의 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine protein kinase 1) 효소 활성 저해능 평가
본 발명에 따른 실시예 화합물의 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine protein kinase 1) 효소에 대한 활성 저해능을 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 화합물을 정제된 human RIPK1 (SignalChem #R07-11G)효소와 반응하여 하기와 같은 방법으로 효소 저해능을 평가하였다. 반응 버퍼는 40 mM Tris-HCl pH7.4, 20 mM MgCl2, 2.5 nM MnCl2, 0.5 mg/ml BSA, 2 mM DTT 조성으로 사용하였으며, 모든 시험물의 반응은 반응 버퍼상에서 이루어졌다. 화합물은 10 mM DMSO stock을 계열 희석법으로 12단계로 희석하였으며, 최종 화합물의 농도 10, 3.333, 1.111, 0.370, 0.123, 0.0411, 0.0137, 0.00457, 0.00152, 0.000508, 0.000169, 0 μM에서 효소 활성을 측정하였다. 시험 시 human RIPK1 (5 ng) 효소와 정제된 ATP (30 μM), 효소 기질 (0.1 μg) 과 25℃에서 4시간 반응시킨 후 효소활성은 in vitro ADP-GloTM kinase assay (promega)를 이용하여 확인하였다. 2:2:1 비율로 효소활성반응액과 ADP-Glo 반응액, 효소능 검출 용액을 반응시켜서 효소의 활성 저해도를 luminescence로 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 용매 대조군 효소활성의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 효소활성 저해 정도를 산출하였으며, 이때 효소활성 저해를 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 IC50(nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
그 결과를 하기 표 3에 정리하여 나타내었다.
A: IC50 < 0.05μM; B: 0.05μM ≤ IC50 < 0.5μM; C: 0.5μM ≤ IC50 < 1μM; D: IC50 ≥ 1μM;
실시예 Enzyme
IC50 		실시예 Enzyme
IC50 		실시예 Enzyme
IC50
1 A 37 B 81 B
2 B 38 A 82 B
3 A 39 A 83 A
4 A 40 B 84 B
5 B 41 A 85 B
6 A 42 A 86 A
8 B 43 A 87 A
9 A 44 A 88 A
10 A 45 A 89 A
11 A 46 B 90 B
12 A 47 B 91 B
13 A 48 B 92 A
14 A 49 A 93 A
15 A 50 B 92 A
17 A 52 B 93 A
18 B 53 B
19 A 59 B
20 A 61 B
21 A 63 B
22 A 64 B
23 A 65 B
25 B 66 B
26 B 67 B
27 B 69 B
30 B 70 B
31 A 71 A
32 A 72 A
33 B 74 B
34 B 78 B
36 A 79 B
<실험예 3> 본 발명에 따른 화합물의 HT-29 세포에서 세포사멸 (Necroptosis) 유도 조건에서의 세포 괴사 억제 활성 평가
본 발명에 대한 화합물의 세포 괴사 억제 활성을 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다.
TNF-α에 따른 세포사멸 유도 조건에서 세포 괴사 억제 효능을 평가하기 위해 HT-29 세포주 (한국세포주은행 #30038)를 10% fetal bovine serum (FBS) 와 1% penicillin/streptomycin이 함유된 RPMI-1640 (HyClone #SH3027.01) 배지로 배양하면서 세포 생존율 분석을 수행하였다. 보다 상세하게, 시험 수행 시 세포주를 96-웰 평저 플레이트 (corning #3903)에 각각 10,000 세포/웰의 농도로 분주한 후, 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하였다. 각 웰에 TNF-α를 100 ng/ml, pan-Caspase inhibitor (Z-VAD-FMK, selleckchem #S8102) 25 μM, Smac mimetic LCL161 (selleckchem #S7009) 10 μM 농도가 되게 처리하여 10분간 반응시켰다. 실시예 화합물은 각각 0.1 μM 또는 1 μM을 최고 농도로 3배 농도 구배를 주어 11개 농도별로 처리하였으며, 매 대조군으로는 다이메틸설폭사이드 (DMSO)를 화합물 처리시와 동일한 0.05% (v/v)의 농도로 처리하였다. 화합물 처리가 끝난 세포는 24시간 동안 배양하였다. 세포의 생존 정도를 확인하기 위하여 상기 각 배양된 세포의 배지에 Cell Titer-Glo (Promega #G7573) 100 μl를 첨가하고 10분간 추가로 배양한 뒤 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 luminescence를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 형광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포 괴사 억제 활성 정도를 산출하였으며, 이때 세포 괴사 억제 활성이 50%인 농도를 EC50 (nM) 값으로 결정하였고, 프리즘(버전 8.4.3 #그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
그 결과를 표 4에 정리하여 나타내었다.
A: EC50 < 0.5μM; B: 0.5μM ≤ EC50 < 1μM; C: 1μM ≤ EC50 < 5μM; D: EC50 ≥ 5μM;
실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50
1 A 31 A 61 A 91 A
2 A 32 A 62 A 92 A
3 A 33 A 63 A 93 A
4 A 34 A 64 A 94 A
5 A 35 A 65 A 95 A
6 A 37 A 68 A 98 A
7 A 38 A 69 A 99 A
8 A 39 A 70 A 100 A
9 A 40 A 71 A 101 A
10 A 41 A 72 A 102 B
11 A 42 A 73 A 103 A
12 A 43 A 74 A 104 A
13 A 44 A 75 A 105 A
14 A 45 A 76 A 106 A
15 A 46 A 77 A 107 A
16 A 47 A 78 A 108 A
17 A 48 A 79 A 109 A
18 A 49 A 80 A 110 A
19 A 50 A 81 A 111 A
20 A 52 A 82 A 112 A
21 A 53 A 83 A 114 A
22 A 54 A 84 A 115 A
23 A 55 A 85 A 116 A
24 A 56 A 86 A
25 A 57 A 87 A
26 A 58 A 88 A
27 A 59 A 89 A
29 A 60 A 90 A
30 A 66 A 96 A
36 A 67 A 97 A

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000053
    상기 화학식 1에서,
    E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
    R3은 수소, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
    고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-8의 알콕시, 할로알킬, C1-8의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), C1-8의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-8의 알킬아미노, C1-8의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-8의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
    R3은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
    고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 알콕시, 할로알킬, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-5의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환되는 것인,
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
    R3은 수소, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
    고리 X는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 또는 싸이아졸이며, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-5의 알콕시, 할로알킬, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    고리 Y는 피리미딘, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 이미다조피리딘이며;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 페닐, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 아이소옥사졸일, 싸이오펜일, 싸이아졸일, 테트라하이드로피라졸로다이아제핀일, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 아이소인돌린일, 다이하이드로인덴일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 또는 아이소싸이아졸일이며,
    상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴리노, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, 모르폴린일, 옥세탄일, 피페라진일, 피리딘일, 피라졸일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-5의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환되는 것인,
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
    R3은 수소, C1-5의 직쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
    고리 X는 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 또는 싸이아졸이며, 상기 벤젠은 C1-5의 직쇄 알킬, C1-5의 알콕시, C1-5의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 피리딘은 C1-5의 직쇄 알킬 또는 사이아노로 치환되거나 비치환되며, 및 상기 싸이아졸은 할로알킬로 치환되거나 비치환되고;
    고리 Y는 피리미딘, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 이미다조피리딘이며;
    상기 고리 Y가 피리딘일 때 R1은 수소 또는 할로겐이고, 상기 고리 Y가 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 이미다조피리딘일 때 R1은 수소이며; 및
    R2는 수소, 페닐, 피라졸일, 옥사다이아졸일, 아이소옥사졸일, 싸이오펜일, 싸이아졸일, 테트라하이드로피라졸로다이아제핀일, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 아이소인돌린일, 다이하이드로인덴일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 아이소퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 또는 아이소싸이아졸일이며,
    상기 R2는 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴린일, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4 중 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-5의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-5의 알킬아미노, 모르폴린일, 피페라진일, 피리딘일, 피라졸일, 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 A로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 R4 중 C1-5의 알콕시는 C1-5의 알킬아미노로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4 중 피페리딘일, 피롤리딘일, 트라이아졸일, 피페라진일, 모르폴리노, 옥사아자바이사이클로헵탄일, 테트라하이드로피란일, 피라졸일, 아이소싸이아졸리딘일, 아이소옥사졸일, 및 다이하이드로피롤로트라이아졸일은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 옥소(=O), C1-5의 알킬아미노, C1-5의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, C3-6의 사이클로알킬, 모르폴린일 및 옥세탄일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 B로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 A의 아제티딘일은 C1-5의 알킬카보닐로 치환되거나 비치환되며, 및
    상기 치환기 B의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 C3-6의 사이클로알킬로 치환되거나 비치환되는 것인;
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 내지 6 중 하나의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000054
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000055
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000056
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000057
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000058
    상기 각 화학식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    E1, E2, R2, 및 고리 X는 상기 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학식 3에서,
    고리 X는 벤젠이고,
    R1은 수소 또는 할로겐이며, 및
    R2는 수소, 페닐, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 및 C1-5의 알콕시 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    상기 화학식 4에서,
    고리 X는 벤젠이고, 및
    R2는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며;
    상기 화학식 5에서,
    고리 X는 벤젠이고, 및
    R2는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며; 및
    상기 화학식 6에서,
    고리 X는 벤젠이고, 및
    R2는 벤젠이 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 8 내지 12원자의 다중고리기는 하나 이상의 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되는 것인,
    화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (2) (S)-N-(3-((2-((1-아이소프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (3) (S)-N-(3-((2-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (4) (S)-N-(3-((2-((1-사이클로프로필1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (5) (S)-N-(3-((2-((1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (6) (S)-N-(3-((2-((5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (7) (S)-N-(3-((2-((5-(tert-뷰틸)아이소옥사졸-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (8) 메틸 (S)-5-((5-((3-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사미도)페닐)에티닐)피리미딘-2-일)아미노)싸이오펜-2-카복시레이트; (9) (S)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (10) (S)-N-(3-((2-((1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (11) (S)-N-(3-((2-((1-(2-사이아노프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (12) (S)-N-(3-((2-((1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (13) (S)-N-(3-((2-((1-(3-모르폴리노프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (14) (S)-N-(3-((2-((1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (15) (S)-N-(3-((2-((1-(1-아미노-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (16) (S)-N-(3-((2-((4-메틸싸이아졸-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (17) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (18) (S)-N-(3-((2-((1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (19) (S)-N-(3-((2-((1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (20) (S)-N-(3-((2-((6-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-피라졸로[1,5-d][1,4]다이아제핀-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (21) (S)-N-(2-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)피리딘-4-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (22) (S)-N-(4-메틸-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (23) (S)-N-(4-플루오로-3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (24) (S)-N-(6-메틸-5-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (25) (S)-3-페닐-N-(3-((2-(페닐아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (26) (S)-N-(3-((2-((3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (27) (S)-N-(3-((2-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (28) (S)-N-(3-((2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (29) (S)-N-(3-((2-((2-메톡시피리미딘-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (30) (S)-N-(3-((2-((5-플루오로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (31) (S)-N-(3-((6-아미노피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (32) (S)-N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (33) (S)-N-(3-((6-((3-플루오로페닐)아미노)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (34) (S)-N-(3-((6-((6-메톡시피리딘-3-일)아미노)피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (35) (S)-N-(3-((5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피라진-2-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (36) (S)-3-(3-플루오로페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (37) (S)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (38) (S)-3-(3,5-다이플루오로페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (39) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(2,3,4-트라이플루오로페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (40) (S)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (41) (S)-3-(4-사이아노페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (42) (S)-3-(3-메톡시페닐)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (43) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (44) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (45) (S)-3-(5-사이아노피리딘-3-일)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (46) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(나프탈렌-1-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (47) (S)-N-(3-((2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(4-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-2-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (48) (S)-N-(3-((2-((4-((S)-3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (49) (S)-N-(3-((2-((4-(4-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (50) (S)-N-(3-((2-((4-(3-모르폴리노-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (51) (S)-N-(3-((2-((4-(2-(메틸아미노)에톡시)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (52) (S)-N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (53) (S)-N-(3-((2-((4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (54) (S)-N-(3-((2-((4-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (55) (S)-N-(3-((2-((4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (56) (S)-N-(3-((2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (57) (S)-N-(3-((2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (58) (S)-N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (59) (S)-N-(3-((2-((4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (60) (S)-N-(3-((2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (61) (S)-N-(3-((2-((4-((2S,6R)-2,6-다이메틸모르폴리노)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (62) (S)-N-(3-((2-((4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (63) (S)-N-(3-((2-((4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (64) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (65) (S)-N-(3-((2-((2-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (66) (S)-N-(3-((2-((4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (67) (S)-N-(3-((2-((4-(1,1-다이옥시도아이소싸이아졸리딘-2-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마.이드; (68) (S)-N-(3-((2-((4-(3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-일)-3-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (69) (S)-N-(3-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (70) (S)-N-(3-((2-((4-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (71) (S)-N-(3-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (72) (S)-N-(3-((2-((8-(모르폴린-4-카보닐)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (73) (S)-N-(3-((2-((6-메톡시아이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (74) (S)-N-(3-((2-((6-메톡시-2-메틸-3-옥소아이소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (75) (3S)-N-(3-((2-((2-(다이메틸아미노)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (76) (S)-N-(3-((2-((6-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (77) (S)-N-(3-((2-((6-플루오로-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (78) (S)-N-(3-((2-((3,3-다이메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조퓨란-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (79) (S)-N-(3-((2-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (80) (S)-N-(3-((2-(아이소퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (81) (S)-N-(3-((2-((1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (82) (S)-N-(3-((2-((1-(3-(다이에틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (83) (S)-N-(3-((2-((1-(2-(다이메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (84) (S)-N-(3-((2-((6-모르폴리노피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (85) (S)-N-(3-((8-((2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (86) (S)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (87) (S)-3-(4-사이아노페닐)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (88) (S)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(3-메톡시페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (89) (S)-3-(3-(다이메틸아미노)페닐)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (90) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (91) (S)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (92) (S)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-(6-메틸피리딘-3-일)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (93) (S)-3-(5-사이아노피리딘-3-일)-N-(3-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (94) (S)-N-(3-((2-((1-((S)-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (95) (S)-N-(3-((2-((1-((R)-2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (96) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-(((R)-피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (97) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-(((S)-피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (98) (S)-N-(3-((2-((1-(((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (99) (S)-N-(5-((2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)-6-메틸피리딘-3-일)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (100) tert-뷰틸 (S)-6-플루오로-7-((5-((3-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사미도)페닐)에티닐)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복시레이트; (101) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (102) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (103) (S)-N-(3-((2-((3-메틸아이소싸이아졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (104) (S)-N-(3-((2-((2-메틸싸이아졸-5-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (105) (S)-N-(3-((2-((1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (106) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-(((R)-테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (107) tert-뷰틸 (S)-3-((4-((5-((3-(3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사미도)페닐)에티닐)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸)아제티딘-1-카복시레이트; (108) (S)-N-(3-((2-((1-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (109) (S)-3-페닐-N-(3-((2-((1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (110) (S)-N-(3-((2-((1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (111) (S)-N-(3-((2-((1-(3-메톡시프로파노일)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (112) (S)-N-(3-((6-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (113) (S)-N-(3-((6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리다진-3-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (114) (S)-N-(3-((2-((1-((R)-2,3-다이하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; (115) (S)-N-(3-((2-((1-(((R)-모르폴린-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드; 및 (116) (S)-N-(3-((2-((1-(((R)-모르폴린-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-5-일)에티닐)페닐)-3-페닐아이소옥사졸리딘-2-카복사마이드.
  8. 화학식 7로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 9로 표시되는 화합물 및 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는,
    화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2021009049-appb-img-000059
    상기 반응식 1에서,
    E1은 CR3 또는 N이고, E2는 CH 또는 N이며;
    R3은 수소, C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 할로겐이고;
    고리 X는 5 내지 12원자의 아릴, 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 8원자의 헤테로아릴이며, 여기서, 상기 고리 X는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-8의 알콕시, 할로알킬, C1-8의 알킬아미노, 사이아노 및 할로겐 중 하나 이상의 비수소 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    고리 Y는 N을 하나 이상 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴이며;
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 3 내지 12원자의 아릴, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 또는 벤젠이 사이클로알킬 또는 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 헤테로사이클로알킬과 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기며, 여기서, 상기 R2는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), C1-8의 알킬아미노, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 6원자의 헤테로아릴 및 사이클로알킬이 융합하여 형성된 8 내지 12원자의 다중고리기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R4로 치환되거나 비치환되며,
    상기 치환기 R4는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-8의 알콕시, 옥소(=O), 아미노(-NH2), C1-8의 알킬아미노, C1-8의 알킬카보닐, C3-6의 사이클로알킬, N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 및 S 중 하나 이상을 포함하는 3 내지 12원자의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R5로 치환되거나 비치환되고,
    상기 치환기 R5는 각각 독립적으로 C1-8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로알킬, C1-8의 알콕시카보닐, 및 C3-6의 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기 R6으로 치환되거나 비치환되며; 및.
    Hal은 할로겐이다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 키나아제 관련 질환은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 신염, 복강 질환, 이식 거부, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 운동신경원병(Motor neurone disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 암 및 치주염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 RIPK1(Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1)에 대해 억제 활성을 갖는 것인, 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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