WO2021261966A1 - 사이클로덱스트린을 이용한 경구투여용 복합 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

사이클로덱스트린을 이용한 경구투여용 복합 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2021261966A1
WO2021261966A1 PCT/KR2021/008046 KR2021008046W WO2021261966A1 WO 2021261966 A1 WO2021261966 A1 WO 2021261966A1 KR 2021008046 W KR2021008046 W KR 2021008046W WO 2021261966 A1 WO2021261966 A1 WO 2021261966A1
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vitamin
eudragit
release
metal
composite composition
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최경민
이현신
장수인
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숙명여자대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a composite composition comprising a cyclodextrin (CD)-based metal-organic frameworks (MOF) and a release-controlling polymer such as Eudragit, and a method for preparing the same.
  • CD cyclodextrin
  • MOF metal-organic frameworks
  • release-controlling polymer such as Eudragit
  • Metal-organic frameworks are crystalline nanoporous structures in which metal ions and organic linkers or organic ligands are linked by coordination bonds to form a three-dimensional structure. .
  • MOF has a large surface area, so chemical reactions occur actively, and the pore size, pore shape, and structure can be adjusted depending on the type of metal ion and organic linker used in the MOF, so the pore size and shape as well as the internal structure are elaborated. It has the advantage that it can be easily synthesized.
  • Cyclodextrin (CD) is a representative biodegradable and biodegradable material, has low toxicity, and has the characteristics of increasing drug safety, bioavailability and solubility in water-soluble substances. Therefore, MOF using cyclodextrin has been studied.
  • Cyclodextrin-based MOF has excellent properties compared to conventional porous crystals such as zeolite or porous carbon by combining the porous characteristics of MOF with the encapsulation ability of cyclodextrin by placing cyclodextrin as a ligand. Also, studies have been reported that CD-MOF can overcome the physicochemical and biochemical limitations of drugs.
  • US Patent Publication No. 2017-0028383 discloses a cyclodextrin-based metalloorganic framework and a method of using the same
  • US Patent Publication No. 2017-0274097 discloses a composition comprising a cyclodextrin-based metalorganic framework It is effective in releasing the active substance as, and it is disclosed that it can be used for cosmetic or therapeutic purposes.
  • European Patent Publication No. 3374402 discloses that the cyclodextrin-based metal-organic framework is water-soluble and non-toxic, so it can be used in oral pharmaceutical preparations.
  • oral dosage forms are preferred due to portability and ease of administration, but they often fail to release drugs effectively due to difficulty in controlling drug release, dosage form collapse, chemical degradation due to rapid intestinal pH change, hydrolysis, etc. becomes
  • the prior art attempts to solve the problem through a mixture of a swellable polymer or a hydrophilic excipient.
  • glyceryl monooleate glyceryl monolaurate
  • methacrylic acid polymer methacrylic acid-acrylic acid copolymer, etc.
  • the conventional cyclodextrin (CD)-based metal-organic frameworks (MOF) do not control the release rate of the active material, are decomposed in an aqueous environment, and may be harmful to the human body.
  • a release-controlling polymer such as Eudragit
  • the present invention includes a metal organic framework (MOF), wherein the metal organic framework is composed of a coordination bond of a repeating unit comprising a cyclodextrin (CD) and a metal. And, the active material is supported on the inside of the framework, and the outside of the framework is coated with a release-controlling polymer, providing a composite composition.
  • MOF metal organic framework
  • the cyclodextrin is ⁇ -cyclodextrin.
  • the release-controlling polymer is hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid ethylacrylic acid copolymer, methacrylic acid methylmethacrylate copolymer, polyvinylacetyl phthalate , and may be selected from the group consisting of Eudragit.
  • the release-controlling polymer is Eudragit
  • the Eudragit is Eudragit E, Eudragit S, Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit RL and Eudragit.
  • Dragit NE is selected from the group consisting of.
  • the active material is an organic acid, drug, metal ion, oxide, omega-3, omega-6, DHA, EPA, vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B6, vitamin B7, vitamin B9, vitamin B12 and amino acids.
  • the active material is at least one selected from the group consisting of lactic acid, omega-3, vitamin C and resorufin.
  • the metal-organic framework has a molar ratio of cyclodextrin (CD) and metal of 1: 5 to 15.
  • the supported active material has a weight ratio of 0.05 to 0.5:1 with respect to the total weight of the composite composition.
  • the composite composition is capable of releasing the active substance at a pH of 6 to 8.
  • the release amount of the active substance is 50 to 90%.
  • the present invention comprises the steps of: 1) mixing cyclodextrin (CD), a metal compound, and an active material to prepare metal-organic frameworks (MOF) on which an active material is supported; And 2) mixing the metal-organic framework on which the active material of step 1) is supported and the release-controlling polymer to obtain a composite composition; provides a method for producing a composite composition comprising a.
  • CD cyclodextrin
  • MOF metal-organic frameworks
  • the cyclodextrin, the metal of the metal compound, the active material, and the release-controlling polymer are as described above.
  • step 2) the metal-organic framework and the release-controlling polymer on which the active material of step 1) is supported are dissolved in a solvent, and then mixed by ball milling.
  • step 2) when step 2) is to obtain a composite composition by ball milling, the weight ratio of the metal-organic framework on which the active material is supported to the release-controlling polymer is 1:1 to 5.
  • step 2) comprises a mixed solution (A) in which 2)-1 is mixed with a metal-organic framework on which an active material is supported and a release-controlling polymer; and preparing an emulsifying solution (B); and 2)-2 dripping the mixed solution (A) of step 2)-1 into the emulsifying solution (B) to prepare a composite composition;
  • the weight ratio of the metal-organic framework on which the active material is supported and the release-controlling polymer is 1: 0.01 to 0.5.
  • step 2)-1 includes a plasticizer and a dispersant.
  • the emulsifying solution (B) of step 2)-1 includes a non-polar solvent and a surfactant.
  • the present invention provides an oral formulation comprising the composite composition.
  • the present invention relates to a composite composition prepared by mixing cyclodextrin (CD)-based metal-organic frameworks (MOF) with a release-controlling polymer such as Eudragit, and a method for preparing the same.
  • the composition of the present invention has the advantage that the release of the active material can be controlled by the release-controlling polymer, the release of the active material is possible at a specific pH, and it is stabilized by preventing hydrolysis of cyclodextrin and is harmless to the human body.
  • 1 is a view confirming the CD-MOF through SEM.
  • 3 is a diagram showing the amount of release according to the conditions of lactic acid.
  • FIG. 5 is a diagram showing the form of CD-MOF loaded with omega-3.
  • 6 is a view confirming the release pattern according to the condition of omega-3.
  • FIG. 7 is a diagram showing the form of CD-MOF loaded with resorufin.
  • a metal organic framework is included, wherein the metal organic framework is composed of a coordination bond of a repeating unit containing cyclodextrin (CD) and a metal, and is formed inside the framework.
  • the active material is supported, and the outside of the framework is coated with a release-controlling polymer, and the release-controlling polymer is Eudragit. It also relates to an oral formulation comprising the same.
  • step of (to) or “step of” does not mean “step for”.
  • the present invention includes a metal organic framework (MOF), wherein the metal organic framework is composed of a coordination bond of a repeating unit containing cyclodextrin (CD) and a metal, and is active inside the framework It relates to a composite composition that supports a material, and the outside of the framework is coated with a release-controlling polymer.
  • MOF metal organic framework
  • the present invention comprises the steps of: 1) mixing cyclodextrin (CD), a metal compound, and an active material to prepare metal-organic frameworks (MOF) on which an active material is supported; and 2) mixing the metal-organic framework on which the active material of step 1) is supported and the release-controlling polymer to obtain a composite composition; it relates to a method for producing a composite composition comprising a.
  • CD cyclodextrin
  • MOF metal-organic frameworks
  • the metal-organic framework is a crystalline material of a framework structure formed by connecting a metal (ion) and an organic linker, wherein the metal includes not only a single metal (ion) but also a metal cluster, and various organic linkers are metals. It serves to increase the distance between metals while connecting them, and these organic linkers periodically form a network structure to connect the metals.
  • the organic linker used basically means a cyclodextrin composed of several glucose, and the cyclodextrin refers to ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin.
  • the organic linker includes cross-linking of other organic molecules to the cyclodextrin, and may form empty regions, that is, pores in the resulting structure by forming a gap between metals (ions), and adjust their size.
  • an active material may be supported inside the framework, and a plurality of metal clusters and a plurality of cyclodextrins are combined to form a skeletal structure of the metal-organic framework, and the cyclodextrin is between the metal cluster and the metal cluster.
  • a space is created in the space, and an active material can be loaded in the space.
  • the fact that the release amount and release rate can be controlled by coating the outside of the framework with a release-controlling polymer does not mean that a high release amount and release rate is excellent, and the release amount and release rate according to the field to which the present invention is applied This means that the speed can be adjusted high or low.
  • the cyclodextrin may be selected from ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin.
  • the metal compound is selected from the group consisting of metal acetate, metal acrylate, metal carboxylate, metal sulfate, metal hydroxide, metal nitrate, metal oxynitrate, metal oxide, metal oxychloride and metal chloride.
  • metal moiety of the metal compound may form a repeating unit with the cyclodextrin.
  • metal compounds include Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir consisting of , Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr and Ba It may include one or more metal elements or ions selected from the group.
  • the metal compound may be potassium hydroxide (KOH) or sodium hydroxide (sodium hydroxide, NaOH).
  • the release-controlling polymer is a biocompatible polymer, and may be a cellulose-based polymer or a polyvinyl alcohol-based polymer.
  • Cellulose-based polymers include, for example, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, stearyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, and the like, and polyvinyl cellulose.
  • Alcohol-based polymers include, for example, polyvinylacetyl phthalate and polyvinyl alcohol.
  • the release-controlling polymer is hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid ethyl acrylic acid copolymer, methacrylic acid methyl methacrylate copolymer, poly It may be at least one selected from the group consisting of vinylacetyl phthalate, polyvinyl alcohol, and eudragit.
  • the release-controlling polymer may be Eudragit.
  • the Eudragit includes Eudragit E, Eudragit S, Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit RL, and Eudragit NE, and Eudragit corresponds to a copolymer polymer composition as known and , for example, Eudragit E is a poly(dimethylaminoethyl methacrylate-methacrylate) copolymer, Eudragit L is a poly(methacrylic acid-methylmethacrylate) copolymer, and Eudragit S is poly(methacrylic acid-methylmethacrylate) copolymer.
  • the active material is an organic acid, drug, metal ion, oxide, omega-3, omega-6, DHA, EPA, vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K, vitamin B2, It may be at least one selected from the group consisting of vitamin B3, vitamin B5, vitamin B6, vitamin B7, vitamin B9, vitamin B12, and amino acids.
  • the active material is lactic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, acetic acid, omega-3, omega-6, DHA, EPA, vitamin A, vitamin C, vitamin D, vitamin E, It is at least one selected from the group consisting of vitamin K, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B5, vitamin B6, vitamin B7, vitamin B9, and vitamin B12.
  • the active material is at least one selected from the group consisting of lactic acid, omega-3, vitamin C and resorufin.
  • the active material may be a dye.
  • a dye for example, coumarin, umbeliferone, aminocoumarin, fluorescene, propidium iodide, tetramethylrhodamine, carboxy rhodamine, rhodamine, naphthalimide, cyanine, luciferin, naphthofluorescein, resorufin.
  • Vitamin A, organic acid, omega-3, omega-6, etc. may be commercially available for the active material, synthesized by a method known in the art, or obtained by processing after collecting from nature, The present invention is not limited thereto.
  • the supported active material has a weight ratio of 0.05 to 0.5:1 with respect to the total weight of the composite composition.
  • the supported active material may have a weight ratio of 0.05 to 0.4:1, 0.05 to 0.3:1, 0.06 to 0.2:1, and 0.075 to 0.2:1.
  • the composite composition may release the active substance at a pH of 6 to 8.
  • the composite composition has an active substance release amount of 50 to 90%.
  • the release amount of the active material may be 55 to 85%, 60 to 80%, 65 to 80%.
  • the composite composition of the present invention is capable of releasing a large amount of the active substance in a specific pH range, and thus has a high bioabsorption rate.
  • the present invention comprises the steps of 1) mixing cyclodextrin (CD), a metal compound, and an active material to prepare metal-organic frameworks (MOF) on which an active material is supported; and 2) mixing the metal-organic framework on which the active material of step 1) is supported and the release-controlling polymer to obtain a composite composition; it relates to a method for producing a composite composition comprising a.
  • CD cyclodextrin
  • MOF metal-organic frameworks
  • the cyclodextrin, the metal compound, the active material, and the release-controlling polymer are as described above.
  • the metal-organic framework, the active material and the release-controlling polymer may be dissolved and mixed in a solvent, and any solvent may be used as long as the solvent can dissolve the material, For example, distilled water, methanol, ethanol, acetone, or a mixed solvent thereof may be used.
  • step 1) after preparing a cyclodextrin-based metal-organic framework, it is mixed with an active material to prepare a metal-organic framework on which the active material is supported.
  • an active material for preparing the metal-organic framework, it may be prepared by additionally mixing cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB).
  • CTAB cetyl trimethyl ammonium bromide
  • the release-controlled polymer can be coated on the metal-organic framework on which the active material is supported through step 2).
  • step 2) the metal-organic framework on which the active material is supported and the release-controlling polymer are dissolved in a solvent, and then mixed by ball milling.
  • ball milling may be performed by a conventional method by adjusting the size, strength, weight, rotational speed, milling time, loading amount, etc. of the ball in consideration of the materials to be mixed.
  • the weight ratio of the metal-organic framework on which the active material is supported to the release-controlling polymer is 1:1 to 5.
  • the weight ratio may be 1:1 to 4, more specifically 1:1 to 3.
  • step 2) comprises a mixed solution (A) in which 2)-1 is mixed with a metal-organic framework on which an active material is supported and a release-controlling polymer; and preparing an emulsifying solution (B); and 2)-2 dripping the mixed solution (A) of step 2)-1 into the emulsifying solution (B) to prepare a composite composition.
  • the step 2) comprises the steps of preparing a 2)-1 emulsifying solution (B); and 2)-2 preparing a composite composition by dropping the metal-organic framework powder on which the active material obtained in step (1) is supported to the emulsifying solution (B).
  • emulsification is to create a state in which a liquid immiscible with the liquid is dispersed in fine droplets, and can be carried out by a conventional method such as a dispersion method, mechanical stirring, spraying, or dripping.
  • the mixed solution (A) in which the metal-organic framework and the release-controlling polymer are mixed may further include a plasticizer and a dispersing agent for emulsification.
  • Emulsification can be performed more smoothly by adding a plasticizer, and the plasticizer is, for example, triethyl citrate, polyethylene glycol, propylene glycol, sorbitol, dia. Cetin (Diacetin), triacetin (Triacetin), etc. can be used.
  • the plasticizer may use triethyl citrate.
  • the plasticizer may be used in an amount of 1 to 20 wt% compared to the release-controlling polymer in consideration of emulsification. More specifically, 5 to 15 wt% of the release-controlling polymer may be used.
  • Dispersants can be used to form emulsions, for example, zinc stearate, aluminum stearate, calcium stearate, aluminum hydroxide, polyoxy Ethylene stearate (Polyoxyethylene stearate), gelatin, casein, methacrylic acid, methacrylate, etc. may be used.
  • the dispersant may use aluminum stearate.
  • the dispersant may be used in an amount of 10 to 50 wt% compared to the release-controlling polymer in consideration of emulsification. More specifically, 20 to 45 wt% of the release-controlling polymer may be used.
  • the emulsifying solution is a solution having a different polarity from that of the metal-organic framework and the release-controlling polymer, and specifically, a non-polar solvent may be used. More specifically, hydrocarbon-based oil, ester-based oil, vegetable oil, animal oil, etc. may be used, for example, squalene, paraffin, caprylic triglyceride, hexyllaurate, octyldodecanol, olive oil, lanolin etc. can be used.
  • the emulsifying solution may include a surfactant, and the surfactant is, for example, polyoxyethylene glycols, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, poloxamers, fatty acid esters, cholesterols, polyalkylenes.
  • glycol ethers more specifically, glyceryl stearate, sorbitan oleate, sorbitan stearate, sorbitan sesquioleate (span 83), etc. can be used
  • the surfactant may be sorbitan sesquioleate (span 83).
  • surfactants may be used in a concentration range of 0.1 to 5 w/v% for emulsification control. More specifically, it may be used in a concentration range of 0.5 to 2 w/v%.
  • the method for preparing a composite composition through emulsification is a mixed solution (A) in which an active material-supported metal-organic framework and a release-controlling polymer are mixed, or an emulsifying solution (B) of a metal-organic framework powder on which an active material is supported. ) to prepare a composite composition, and a pump can be used for dropping, and the properties of the composite composition can be changed by adjusting the rpm of the pump.
  • the rpm of the pump may be 1 to 30 rpm.
  • the weight ratio of the metal-organic framework on which the active material is supported and the release-controlling polymer is 1: 0.01 to 0.5. Specifically, the weight ratio may be 1:0.05 to 0.4, more specifically 1:0.1 to 0.2.
  • the present invention provides an oral formulation comprising the composite composition.
  • the oral preparation according to the present invention may be formulated in the form of tablets, powders, granules, capsules, syrups, and the like, by a conventional method.
  • Formulations for oral administration may include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, and such preparations may include at least one excipient in one or more compositions according to the present invention, for example, starch, calcium carbonate, It may be prepared by mixing sucrose or lactose or gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate talc may also be used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, or syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, etc. may be used. However, it is not necessarily included as an excipient that may be additionally included.
  • composition according to the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to prevent/treat/ameliorate a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level depends on the type and severity of the patient's disease. , drug activity, drug sensitivity, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including concurrent drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple. In consideration of all of the above factors, an amount capable of obtaining the maximum effect with a minimum amount without side effects can be administered, which can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the effective amount of the compound according to the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and generally 0.1 mg to 100 mg per kg body weight, more specifically 1 mg to 15 mg per kg body weight, is administered daily or every other day Or it can be administered in divided doses 1 to 3 times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity, sex, weight, age, etc., the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • the composite composition of the present invention using a dye as an active material can be used for sensors, biosensors, external environment evaluation, and the like.
  • Potassium hydroxide, methanol and ⁇ -cyclodextrin were prepared from Wako Chemicals. 56.11 mg (1 mmol) of potassium hydroxide and 162 mg (0.125 mmol) of ⁇ -cyclodextrin were placed in a 10 ml vial and dissolved in 5.0 ml of distilled water. Thereafter, a solution of potassium hydroxide and ⁇ -cyclodextrin was added to a 135 ml wide-mouth bottle containing 20 ml of methanol, and the mixture was reacted in an oven at 50° C. for 18 to 24 hours without closing the lid.
  • CAB Cetyl Trimethyl Ammonium Bromide
  • resorufin 50 mg of resorufin and 1 ml of ethanol were placed in a 20 ml vial and then mixed. Thereafter, 100 mg of the CD-MOF prepared in ⁇ Example 1> was additionally added, and the mixture was loaded in an oven at 37° C. for 2 hours, centrifuged to remove the supernatant, and washed with ethanol. Then, it was vacuum dried to prepare a CD-MOF (RS-CD-MOF) containing resorufin.
  • RS-CD-MOF CD-MOF
  • the solution a was dropped toward the solution b (dropping). At this time, the coating degree was changed by adjusting the rpm of the tubing pump. After all of the solution a was added, stirred overnight, filtered, and washed with petroleum ether to obtain Eudragit-coated LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF). .
  • LA-CD-MOF was added dropwise to the solution a in powder form, and thereafter, Eudragit-coated LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF) was obtained in the same manner.
  • Eudragit S 0.1 g and Omega3-CD-MOF prepared in ⁇ Example 2-3> were used in the same manner as in ⁇ Example 4-1>, with Eudragit coated Omega3-CD- MOF (ES-Omega3-CD-MOF) was obtained.
  • Example 1-2> the ES-LA-CD-MOF-supported solution adjusted to pH 6.8 was adjusted to pH 7.4 by adding 1 N sodium hydroxide (NaOH). After soaking for 2 hours at pH 7.4, 1 mL was sampled.
  • NaOH sodium hydroxide
  • the content of lactic acid in LA-CD-MOF was 109.78 mg (LA) /g (LA-CD-MOF) , and the release results are shown in Table 1 and FIG. 3 below.
  • Eudragit S LA-CD-MOF h pH at sampling Lactic acid release (mg/g) Lactic acid release (%) 2:1 0 1.2 15.557 0 2 1.2 27.583 9.09 4 6.8 94.877 76.43 6 7.4 93.531 78.61
  • Example 3 Enteric release (omega-3) of a cyclodextrin-based metal-organic framework coated by ball milling
  • the ES-RS-CD-MOF prepared in ⁇ Example 3-4> was sampled in the same manner as in ⁇ Experimental Example 1>. Thereafter, the change was confirmed by irradiating ultraviolet rays (320 nm), and the experimental results are as shown in FIGS. 7 and 8 .
  • Eudragit S LA-CD-MOF and rpm h pH at sampling Lactic acid (LA) release (mg/g) 1:0.2 (10 rpm) 0 1.2 5.11 2 1.2 9.82 4 6.8 21.11 6 7.4 20.85 8 7.4 20.46 24 7.4 20.11
  • LA Lactic acid
  • Eudragit S LA-CD-MOF and rpm h pH at sampling Lactic acid (LA) release (mg/g) 1:0.2 (1 rpm) 0 1.2 20.11 2 1.2 35.11 4 6.8 78.52 6 7.4 79.58 8 7.4 78.88
  • Eudragit S LA-CD-MOF and rpm h pH at sampling Lactic acid (LA) release (mg/g) 1:0.2 (3 rpm) 0 1.2 15.22 2 1.2 28.11 4 6.8 50.12 6 7.4 50.85 8 7.4 49.72
  • Eudragit S LA-CD-MOF and rpm h pH at sampling Lactic acid (LA) release (mg/g) 1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 10.21 2 1.2 19.52 4 6.8 25.11 6 7.4 26.15 8 7.4 25.81
  • ES-Omega3-CD-MOF prepared by adding a solution of Omega3-CD-MOF dissolved in ethanol and ES-Omega3-CD-MOF prepared by adding Omega3-CD-MOF powder were both pH 1.2 conditions. It was confirmed that it was not suspended at pH 6.8, but became suspended from pH 6.8. This is due to swelling according to the pH change of Eudragit, confirming that omega-3 is protected by Eudragit and then released by changes in pH conditions.
  • both ES-RS-CD-MOF prepared by adding a solution dissolved in ethanol and ES-RS-CD-MOF prepared by adding Omega3-CD-MOF powder showed light emission under the condition of pH 1.2.
  • light emission was confirmed from the pH 6.8 condition. This is due to the swelling caused by the pH change of Eudragit, confirming that resorufin is protected by Eudragit and then released by the change in pH conditions.
  • the present invention includes a metal-organic framework and is coated with a release-controlling polymer to control the loading and release properties of the active material, so it can be usefully used in industries depending on the active material, such as drug delivery and chemical sensor.

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Abstract

본 발명은 종래 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체의 활성물질의 방출, 인체유해라는 문제를 해결하고, 경구투여시 효율적인 물질전달을 위하여, 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 도입함으로써 활성물질의 흡방출을 효과적으로 제어하면서 안정화되어 장용성을 가지는 복합 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클로덱스트린을 이용한 경구투여용 복합 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF) 및 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 포함하는 복합 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
금속유기 골격체(mteal-organic frameworks; MOF)는 금속이온과 유기 링커(organic linker) 또는 유기 리간드(organic ligand))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적 구조를 형성하는 결정성 나노 기공 구조체이다. MOF는 다공성 물질로서 표면적이 넓어 화학반응이 활발하게 일어나며, MOF에 사용되는 금속이온과 유기 링커의 종류에 따라 기공크기 및 기공형태, 구조 등을 조절할 수 있어 기공 크기, 모양 뿐만 아니라 내부 구조도 정교하게 합성할 수 있다는 장점이 있다.
MOF의 구조에 대한 연구결과들은 1950년대 말부터 1960년대 초에 걸쳐서 발표되었으나, University of Melbourne의 R. Robson 등이 1989년에 3-D 구조로 무한히 연결된 폴리머 골격을 발표한 데 이어, Arizona University의 Omar H. Yaghi 그룹(현재 University of California Berkeley 캠퍼스)이 1995년에 MOF를 재발견하였고, 1999년에 MOF-5를 발표함으로써 급속한 성장을 하게 되었다. 현재, MOF가 가진 높은 표면적, 내부 표면 및 크기 조절 가능한 특성 때문에 많은 분야에서 연구되고 있으며, 특히 의약, 탄소 저장, 반도체, 흡착제, 전자, 센서, 촉매 등의 분야에서 응용되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허 10-1846085호에는 금속유기 골격체를 이용한 화장성 성분의 안정화 방법에 관한 것으로, MOF에 기능성 물질을 담지할 수 있음을 개시하고 있다.
다만, 의약, 약물전달 분야에 있어서 MOF는 비재생 또는 독성 물질로부터 나온다는 점에서 실제 적용에 어려움이 있었으며, 이를 해결하기 위해서 MOF에 사용되는 금속이온과 유기분자의 선별이 필요하였다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD)은 대표적인 자연분해성 및 생분해성 물질로서 독성이 낮고, 약물의 안전성, 생체 가용성 및 수용성 물질에 대한 용해성을 높이는 특성을 가지고 있어 사이클로덱스트린을 이용한 MOF가 연구되었다.
사이클로덱스트린 기반의 MOF는 사이클로덱스트린을 리간드로 배치하여, MOF의 다공성 특징과 사이클로덱스트린의 캡슐화 능력이 결합되어 기존의 다공성 결정인 제올라이트(zeolite)나 다공성 탄소들과 비교할 때 뛰어난 특성을 가진다는 연구결과가 있으며 또한, CD-MOF가 약물의 물리화학적 및 생화학적 한계를 극복할 수 있을 것이라는 연구들이 보고되고 있다.
관련 특허로서, 미국공개특허 제2017-0028383호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 및 이를 사용하는 방법이 개시되어 있으며, 미국공개특허 제2017-0274097호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체를 포함하는 조성물로서 활성물질방출에 효과가 있으며, 미용 또는 치료용으로 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 또한, 유럽공개특허 제3374402호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체가 수용성이며, 독성이 없어 경구용 약 제제에 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
다만, CD-MOF 외부 표면의 친수성에 의해 친수성 환경에서 조기에 방출되기 쉬운 특성을 가지며, 이는 지속적이거나 제어를 통해 물질이 방출되어야 하는 분야에서는 활용되기 어려운 문제가 있고, 생체의학 전반적인 약리학적 효과에 문제를 가져올 수 있다는 문제점이 있다.
일반적으로 경구투여 제형은 휴대성, 복용용이성 등에 의해 선호되는 제형이나, 약물 방출조절의 난이성, 제형붕괴, 장내 급격한 pH 변화에 의한 화학적 분해, 가수분해 등에 의해 효과적으로 약물을 방출시키지 못하는 경우가 많아 문제가 된다. 이와 관련하여, 종래기술은 팽윤성 고분자나 친수성 부형제를 혼합한 정제를 통해 해결하려는 시도가 이루어지고 있다. 팽윤성 고분자 또는 친수성 부형제으로 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 메타아크릴산 고분자, 메타크릴산-아크릴산 공중합체 등을 통해 경구투여를 활용하려는 시도가 있으며, 대한민국공개특허 제10-2019-0096387호에 부틸 메타크릴레이트를 포함하는 공중합체 고분자담체를 포함글루코키나아제 활성화제의 경구제제가 개시되어 있고, 대한민국등록특허 제10-1859200호에 친수성서방폴리머를 포함하는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 고형 제제가 개시되어 있다.
다만, 고분자를 통한 코팅, 캡슐화, 캐리어 및 이를 통한 약물 제어에 대한 다양한 연구결과가 알려져 있어도, 이를 MOF와 조합하여 사용된 기술이 없으며, 조합가능성, 조합방법 등에 대해서는 알려진 바가 없다. 뿐만 아니라, MOF의 활성물질에 대한 방출여부에 대해서 구체적으로 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 경구투여용 조성물을 제조하기 위해 노력한 결과, 방출제어 고분자를 CD-MOF에 적용함으로써, CD-MOF의 활성물질이 방출이 제어되면서 안정성이 향상되어 경구투여가 가능한 복합 조성물을 제조할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 종래 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)가 활성물질의 방출속도의 제어가 되지 않으며, 수용성 환경에서 분해되고, 인체에 유해할 수 있다는 문제를 해결하고자 CD-MOF에 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 적용함으로써 활성물질의 흡방출을 효과적으로 제어하면서 안정화된 복합 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되며, 골격체 내부에 활성물질을 담지하고, 골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 일 양태에서, 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타아크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산 메틸메타아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고, 상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활성물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물, 오메가-3, 오메가-6, DHA, EPA, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12 및 아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 활성물질은 락트산, 오메가-3, 비타민 C 및 레조루핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속의 몰 비가 1 : 5 내지 15이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 담지된 활성물질은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1이다.
본 발명의 일 양태에서, 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 활성 물질이 방출될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활성 물질의 방출량은 50 내지 90%이다.
또한, 본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 활성물질을 혼합하여 활성물질이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명 복합 조성물의 제조방법에서, 상기 사이클로덱스트린, 금속화합물의 금속, 활성물질 및 방출제어 고분자는 상기와 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것일 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)가 볼 밀링에 의해 복합 조성물을 수득하는 것인 경우, 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;로 구성될 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)가 에멀젼화에 의해 복합 조성물을 수득하는 경우, 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자는 중량비가 1 : 0.01 내지 0.5이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)-1은 가소제 및 분산제를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)-1의 에멀젼화 용액(B)은 무극성 용매 및 계면활성제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 복합 조성물을 포함하는 경구 제제를 제공한다.
본 발명은 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자와 혼합하여 제조된 복합 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 방출제어 고분자에 의해 활성물질의 방출이 조절될 수 있고, 특정 pH에서 활성물질의 방출이 가능하며, 사이클로덱스트린의 가수분해를 막아 안정화되고 인체에 무해하다는 이점이 있다.
도 1은 CD-MOF를 SEM을 통해 확인한 도이다.
도 2는 CD-MOF를 PXRD를 통해 결정성을 확인한 도이다.
도 3은 락트산의 조건에 따른 방출량을 나타낸 도이다.
도 4는 비타민 C의 조건에 따른 방출량을 나타낸 도이다.
도 5는 오메가-3가 담지된 CD-MOF의 형태를 나타낸 도이다.
도 6은 오메가-3의 조건에 따른 방출양상을 확인한 도이다.
도 7은 레조루핀이 담지된 CD-MOF의 형태를 나타낸 도이다.
도 8은 레조루핀의 조건에 따른 방출양상을 확인한 도이다.
본 발명에서, 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되며, 골격체 내부에 활성물질을 담지하고, 골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것으로, 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이다. 또한, 이를 포함하는 경구 제제에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 용어 “~ (하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본 발명은 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되고, 골격체 내부에 활성물질을 담지하며, 골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 활성물질을 혼합하여 활성물질이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 금속유기 골격체는 금속(이온)과 유기 링커가 연결되어 형성된 골격 구조의 결정성 물질로서, 여기서 금속은 단일 금속(이온) 뿐만 아니라 금속 클러스터를 포함하며, 여러 가지 유기 링커들은 금속끼리 연결하면서 금속간 거리를 증가시키는 역할을 하고, 이러한 유기 링커들이 주기적으로 망 구조를 형성하면서 금속들을 연결시킨다.
따라서 금속(이온) 및 유기 링커 간의 다양한 조합을 통해 금속유기골격체 내에 존재하는 미세기공 크기를 조절함으로써 활성물질에 대한 선택적인 흡수 및 방출이 가능하다. 또한, 거시적으로는 미세기공을 가지는 금속유기골격체의 입자크기 조절을 통해 활성물질의 흡수 및 방출 거리를 변화시킴으로써, 금속유기골격체의 활성물질을 달리할 수 있다.
본 발명에서, 사용되는 유기 링커는 기본적으로 여러 개의 글루코스로 이루어진 사이클로덱스트린을 의미하는데, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린을 말한다. 뿐만 아니라 유기 링커는 사이클로덱스트린에 다른 유기 분자들이 가교 결합되는 것을 포함하며, 금속(이온)들 간의 간격을 형성하여 생성되는 구조물 내부에 빈 영역들 즉 기공을 형성하고, 그 크기를 조절할 수 있다.
본 발명에서, 골격체 내부에 활성물질을 담지할 수 있으며 이는 복수의 금속 클러스터와 복수의 사이클로덱스트린이 결합되어 금속유기 골격체의 골격 구조가 형성되고, 상기 사이클로덱스트린에 의해서 금속 클러스터와 금속 클러스터 사이에 공간이 생기며, 상기 공간에 활성물질이 담지될 수 있다.
본 발명에서, 골격체 외부에 방출제어 고분자로 코팅되어 방출량 및 방출속도가 조절될 수 있다는 것은 방출량 및 방출속도가 높은 것이 우수하다는 것을 의미하는 것은 아니며, 본 발명이 적용되는 분야에 따라서 방출량 및 방출속도를 높거나 낮게 조절될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서, 금속화합물은 금속아세테이트, 금속아크릴레이트, 금속카르복실레이트, 금속설페이트, 금속하이드록사이드, 금속나이트레이트, 금속옥시나이트레이트, 금속옥사이드, 금속옥시클로라이드 및 금속클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 금속화합물의 금속부분이 사이클로덱스트린과 반복 단위를 형성할 수 있다.
또한, 금속화합물은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속원소 또는 이온을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 금속화합물은 포타시움 하이드록사이드(potassium hydroxide, KOH) 또는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide, NaOH)일 수 있다.
본 발명에서, 방출제어 고분자는 생체적합성이 있는 고분자로, 셀룰로오스 계열의 고분자 또는 폴리비닐알콜 계열의 고분자일 수 있다. 셀룰로오스 계열의 고분자는 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아릴 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등이 있고, 폴리비닐알콜 계열의 고분자는 예를 들면, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 폴리비닐알콜 등이 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 폴리비닐알콜 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양태에서, 방출제어 고분자는 유드라짓을 사용할 수 있다.
상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 NE을 포함하고, 유드라짓은 알려진 바에 따라 공중합체 고분자 조성물에 해당하고, 예를 들면, 유드라짓 E는 폴리(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴레이트) 공중합체, 유드라짓 L은 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 유드라짓 S는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체를 의미한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활성물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물, 오메가-3, 오메가-6, DHA, EPA, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12 및 아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 활성물질은 락트산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 아세트산, 오메가-3, 오메가-6, DHA, EPA, 비타민 A, 비타민 C, , 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9 및 비타민 B12으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 활성물질은 락트산, 오메가-3, 비타민 C 및 레조루핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상이다.
또한, 본 발명에서, 활성물질은 염료일 수 있다. 염료로서 예를 들면, 쿠마린(coumarin), 움벨리페론(umbeliferone), 아미노쿠마린(aminocoumarin), 플루오레세인(fluorescene), 프로피디움 아이오다이드(propidium iodide), 테트라메틸로다민(tetramethylrhodamine), 카복시로다민(carboxyrodamin), 로다민(rhodamin), 나프탈이미드(naphthalimide), 시아닌(cyanine), 루시페린(luciferin), 나프토플루오레세인(naphthofluorescein), 레조루핀(resorufin)을 포함한다.
상기 활성물질에 비타민 A, 유기산, 오메가-3, 오메가-6 등은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하거나, 자연에서 채취한 후 처리하여 수득된 것을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 담지된 활성물질은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1이다. 구체적으로, 담지된 활성물질은 중량비가 0.05 내지 0.4 : 1, 0.05 내지 0.3 : 1, 0.06 내지 0.2 : 1, 0.075 내지 0.2 : 1일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 활성 물질이 방출될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물은 활성 물질의 방출량이 50 내지 90%이다. 구체적으로, 활성 물질의 방출량은 55 내지 85%, 60 내지 80%, 65 내지 80%일 수 있다.
본 발명 복합 조성물은 특정 pH 범위에서 많은 양의 활성 물질 방출이 가능하여, 생체 흡수율이 높다.
본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 활성물질을 혼합하여 활성물질이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명 복합 조성물의 제조방법에서, 상기 사이클로덱스트린, 금속화합물, 활성물질 및 방출제어 고분자는 상기와 기재된 바와 같다.
본 발명에서, 상기 단계 1) 또는 2)에서 금속유기 골격체, 활성물질 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시켜 혼합할 수 있으며, 용매는 상기 물질을 용해시킬 수 있는 것이면 어느 것이든 사용할 수 있고, 예를 들면 증류수, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 1)은 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체를 제조한 후, 활성물질과 혼합하여 활성물질이 담지된 금속유기 골격체를 제조할 수 있다. 여기에서 금속유기 골격체를 제조하는 단계에서 세틸트리메틸암모늄브로마이트(Cetyl trimethyl ammonium bromide, CTAB)를 추가로 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명에서, 상기 단계 2)를 통해 방출제어 고분자를 활성물질이 담지된 금속유기 골격체에 코팅할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 볼 밀링은 혼합되는 물질을 고려하여 볼의 크기, 강도, 무게, 회전속도, 밀링시간, 적재량 등을 조절하여 통상의 방법에 의해 진행될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물을 볼 밀링을 통해 수득하는 경우, 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5이다. 구체적으로, 상기 중량비는 1 : 1 내지 4, 더 구체적으로 1 : 1 내지 3일 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
또 다른 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 상기 단계 (1)에서 수득한 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 분말을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 에멀젼화는 한 액체 속에 그와 섞이지 않는 액체가 미세한 방울로 분산되어 있는 상태를 만드는 것으로, 분산법, 기계적 교반, 분사, 적하 등의 통상의 방법에 의해 진행될 수 있다.
본 발명에서, 상기 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A)은 에멀젼화를 위하여, 가소제 및 분산제를 더 포함할 수 있다.
가소제를 첨가하여 에멀젼화를 보다 원활하게 진행시킬 수 있으며, 가소제는 예를 들면, 트리에틸 시트레이트(Triethyl Citrate), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol), 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 소르비톨(sorbitol), 디아세틴(Diacetin), 트리아세틴(Triacetin) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 에멀젼화를 고려하여 방출제어 고분자 대비 1 내지 20 wt%를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 방출제어 고분자 대비 5 내지 15 wt%를 사용할 수 있다.
분산제는 에멀젼을 형성하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들면, 아연 스테아레이트(Zinc stearate), 알루미늄 스테아레이트(Aluminium stearate), 칼슘 스테아레이트(Calcium stearate), 알루미늄 하이드록사이드(Aluminium hydroxide), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(Polyoxyethylene stearate), 젤라틴, 카제인, 메타크릴산, 메타크릴레이트 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 분산제는 알루미늄 스테아레이트를 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 양태에서, 상기 분산제는 에멀젼화를 고려하여 방출제어 고분자 대비 10 내지 50 wt%를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 방출제어 고분자 대비 20 내지 45 wt%를 사용할 수 있다.
본 발명에서, 에멀젼화 용액은 상기 금속유기 골격체와 방출제어 고분자와 극성을 달리하는 용액으로, 구체적으로 무극성 용매를 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 탄화수소 계열 오일, 에스테르계 오일, 식물성 오일, 동물성 오일 등을 사용할 수 있고, 예를 들면, 스쿠알렌, 파라핀, 카프릴릭 트리글리세라이드, 헥실라우레이트, 옥틸도데카놀, 올리브 오일, 라놀린 등을 사용할 수 있다.
또한, 에멀젼화 용액은 계면활성제를 포함할 수 있으며, 계면활성제는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 글리콜류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체류, 폴록사머, 지방산 에스테르류, 콜레스테롤류, 폴리알킬렌글리콜 에테르류, 더 구체적으로는, 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 소르비탄 올리베이트(sorbitan oleate), 소르비탄 스테아레이트(sorbitan stearate), 소르비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate, span 83) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 계면활성제는 소르비탄 세스퀴올레이트(span 83)을 사용할 수 있다. 또한, 계면활성제를 에멀젼화 조절을 위해 0.1 내지 5 w/v% 농도 범위로 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 0.5 내지 2 w/v% 농도 범위로 사용할 수 있다.
또한, 에멀젼화를 통한 복합 조성물의 제조방법은 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A) 또는 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 분말을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하며, 적하 시 펌프를 사용할 수 있고, 펌프의 rpm을 조절하여 복합 조성물의 특성을 변경시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 펌프의 rpm은 1 내지 30 rpm일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물을 에멀젼화를 통해 수득하는 경우, 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 0.01 내지 0.5이다. 구체적으로, 상기 중량비는 1 : 0.05 내지 0.4, 더 구체적으로 1 : 0.1 내지 0.2일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 복합 조성물을 포함하는 경구 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경구 제제는 통상적인 방법에 의해, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽 등의 형태로 제형화될 수 있다.
경구투여를 위한 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등을 포함할 수 있고, 이러한 제제는 하나 이상의 본 발명에 따른 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 다만, 이는 추가로 포함될 수 있는 부형제로 반드시 포함되어야 하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방/치료/개선하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여할 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 보다 구체적으로 1 mg 내지 15 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 복합 조성물은 활성물질로서 염료를 사용하여, 센서, 바이오센서, 외부환경평가 등에 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 제조
<실시예 1-1> 사이클로덱스트린을 기반으로 하는 금속유기 골격체 제조
와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 포타시움 하이드록사이드(potassium hydroxide), 메탄올(methanol) 및 γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 준비하였다. 포타시움 하이드록사이드 56.11 mg(1 mmol) 및 γ-사이클로덱스트린 162 mg(0.125 mmol)을 10 ml 바이알에 투입하여 증류수 5.0 ml에 용해시켰다. 그 후, 메탄올 20 ml가 담긴 135 ml 광구병에 포타시움 하이드록사이드와 γ-사이클로덱스트린이 혼합된 용액을 투입하고 뚜껑을 닫지 않은 상태로 50 ℃ 오븐에서 18 내지 24시간 반응시켰다.
<실시예 1-2> 사이클로덱스트린을 기반으로 하는 금속유기 골격체 제조
와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 CTAB(Cetyl Trimethyl Ammonium Bromide)을 준비하였다. <실시예 1-1>에서 반응된 용액을 에탄올 0.5 ml 와 CTAB 8 mg(0.022 mmol)이 포함된 20 ml 바이알에 투입한 후, 상온에서 3시간 반응시켰다. 그 후, 이소프로필 알코올로 세척 및 진공건조하여 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체(CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 2> 활성물질을 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 제조
<실시예 2-1> 락트산(lactic acid)을 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 제조
락트산 7 μL 및 에탄올 1 ml를 20 ml 바이알에 넣은 후, 혼합시켰다. 그 후, <실시예 1>에서 제조된 CD-MOF 100 mg을 추가로 투입한 후, 37 ℃ 오븐에서 2시간 동안 담지한 후, 원심분리하여 상층액을 제거하고 에탄올로 세척하였다. 그 후, 진공건조하여 락트산을 포함하는 CD-MOF(LA-CD-MOF)를 제조하였다.
<실시예 2-2> 비타민 C(Vitamin C)를 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 제조
비타민 C 17.61 mg, 및 에탄올 1 ml를 20 ml 바이알에 넣은 후, 혼합시켰다. 그 후, <실시예 1>에서 제조된 CD-MOF 100 mg을 추가로 투입한 후, 37 ℃ 오븐에서 2시간 동안 담지한 후, 원심분리하여 상층액을 제거하고 에탄올로 세척하였다. 그 후, 진공건조하여 비타민 C를 포함하는 CD-MOF(Vit.C-CD-MOF)를 제조하였다.
<실시예 2-3> 오메가-3(omega-3)를 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 제조
오메가-3 38.5 mg 및 에탄올 1 ml을 20 ml 바이알에 넣은 후, 혼합시켰다. 그 후, <실시예 1>에서 제조된 CD-MOF 100 mg을 추가로 투입한 후, 37 ℃ 오븐에서 2시간 동안 담지한 후, 감압농축하고, 진공건조하여 오메가-3를 포함하는 CD-MOF(Omega3-CD-MOF)를 제조하였다.
<실시예 2-4> 레조루핀(resolufin)를 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 제조
레조루핀 50 mg 및 에탄올 1 ml를 20 ml 바이알에 넣은 후, 혼합시켰다. 그 후, <실시예 1>에서 제조된 CD-MOF 100 mg을 추가로 투입한 후, 37 ℃ 오븐에서 2시간 동안 담지한 후, 원심분리하여 상층액을 제거하고 에탄올로 세척하였다. 그 후, 진공건조하여 레조루핀을 포함하는 CD-MOF(RS-CD-MOF)를 제조하였다.
<실시예 3> 볼 밀링에 의한 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 유드라짓 코팅
<실시예 3-1> 볼 밀링에 의한 유드라짓 코팅(락트산)
유드라짓 S(Eudragit S) 1.5 g을 에탄올에 용해시켜 30 wt% 혼합용액(용액 1)을 제조하였다. 이와 별도로, <실시예 2-1>에서 제조된 LA-CD-MOF 1 g을 에탄올에 용해시켜 30 wt% 혼합용액(용액 2)을 제조하였다. 그 후, 용액 1과 용액 2를 분쇄 용기에 부하하고, 볼의 존재하에서 밀링시키는 볼 밀링(ball milling)법에 의해 코팅시켜, 유드라짓이 코팅된 LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 3-2> 볼 밀링에 의한 유드라짓 코팅(비타민 C)
유드라짓 S 2 g, <실시예 2-2>에서 제조된 Vit.C-CD-MOF 1 g을 이용하여 상기 <실시예 3-1>과 동일한 방법에 의해, 유드라짓이 코팅된 Vit.C-CD-MOF (ES-Vit.C-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 3-3> 볼 밀링에 의한 유드라짓 코팅(오메가-3)
유드라짓 S 2 g, <실시예 2-3>에서 제조된 Omega3-CD-MOF 1 g을 이용하여 상기 <실시예 3-1>과 동일한 방법에 의해, 유드라짓이 코팅된 Omega3-CD-MOF (ES-Omega3-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 3-4> 볼 밀링에 의한 유드라짓 코팅(레조루핀)
유드라짓 S 2 g, <실시예 2-4>에서 제조된 RS-CD-MOF 1 g을 이용하여 상기 <실시예 3-1>과 동일한 방법에 의해, 유드라짓이 코팅된 LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 4> 에멀젼에 의한 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 유드라짓 코팅
<실시예 4-1> 에멀젼에 의한 유드라짓 코팅(락트산)
유드라짓 S(Eudragit S) 0.1 g을 에탄올에 용해시켜 혼합용액을 제조하였다. 그 후, <실시예 2-1>에서 제조된 LA-CD-MOF 0.5 g(유드라짓 S 중량 대비 5배), 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate) 0.01 g(10 wt%), 알루미늄 스테아레이트(aluminium stearate) 0.035 g(35 wt%)을 상기 용액에 투입한 후, 교반하여 혼합용액(용액 a)을 제조하였다.
이와 별도로, 파라핀(paraffin) 99 ml, 소르비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan Sesquioleate; span 83) 1 ml을 혼합 및 교반하여 1 % w/v 용액 100 ml 혼합용액을 제조한 후, LA-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 혼합용액(용액 b)을 제조하였다.
튜빙 펌프(peristaltic pump)를 이용하여, 상기 용액 a를 상기 용액 b 쪽으로 적하(dropping)하였다. 이 때, 튜빙 펌프의 rpm을 조절하여 코팅 정도를 변화시켰다. 이후, 상기 용액 a를 모두 투입한 후, 밤새 교반시키고 필터링한 후, 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하여 유드라짓이 코팅된 LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF)를 수득하였다.
또한, LA-CD-MOF를 분말 형태로 상기 용액 a에 적하하고, 이후 동일한 방식에 의해 유드라짓이 코팅된 LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 4-2> 에멀젼에 의한 유드라짓 코팅
유드라짓 S 0.1 g, <실시예 2-2>에서 제조된 Vit.C-CD-MOF 0.5 g을 이용하여 상기 <실시예 4-1>과 동일한 방법에 의해 유드라짓이 코팅된 Vit.C-CD-MOF (ES-Vit.C-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 4-3> 에멀젼에 의한 유드라짓 코팅(오메가-3)
유드라짓 S 0.1 g, <실시예 2-3>에서 제조된 Omega3-CD-MOF 0.5 g을 이용하여 상기 <실시예 4-1>과 동일한 방법에 의해 유드라짓이 코팅된 Omega3-CD-MOF (ES-Omega3-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 4-4> 에멀젼에 의한 유드라짓 코팅(레조루핀)
유드라짓 S 0.1 g, <실시예 2-4>에서 제조된 RS-CD-MOF 0.5 g을 이용하여 상기 <실시예 4-1>과 동일한 방법에 의해 유드라짓이 코팅된 LA-CD-MOF (ES-LA-CD-MOF)를 수득하였다.
<실험예 1> 볼 밀링에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(락트산)
<실험예 1-1> pH 1.2에서 방출확인
상기 <실시예 3-1>에서 제조된 ES-LA-CD-MOF 100 mg을 pH 1.2로 조절된 용액 20 ml에 담지한 후 즉시 1 ml 샘플링하였다. 이후, pH 1.2 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
<실험예 1-2> pH 6.8에서 방출확인
상기 <실험예 1-1>에서 pH 1.2으로 조절된 ES-LA-CD-MOF가 담지된 용액을 0.2 M 모노나트륨 인산염(NaH2PO4) 및 1 N 수산화나트륨(NaOH)을 투입하여 pH 6.8로 조절하였다. pH 6.8 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
<실험예 1-3> pH 7.4에서 방출확인
상기 <실험예 1-2>에서 pH 6.8로 조절된 ES-LA-CD-MOF가 담지된 용액을 1 N 수산화나트륨(NaOH)을 투입하여 pH 7.4로 조절하였다. pH 7.4 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
이후, 상기 <실험예 1-1> 내지 <실험예 1-3>에서 샘플링한 용액을 HPCL를 이용하여 정량분석하였다. HPLC는 Agilent 1200 모델을 사용하였으며, 컬럼은 Phenomenex Luna C18 HPLC용 컬럼을 사용하였고, 이동상은 인산 수용액(H3PO4, pH ~2) 및 아세토니트릴(acetonitrile)을 사용하였으며, 유속 0.6 ml/min 및 UV 210 ㎚를 사용하여 분석하였다.
분석결과, LA-CD-MOF 내 락트산의 함유량은 109.78 mg(LA)/g(LA-CD-MOF)이며, 방출결과는 하기 표 1 및 도 3에 나타난 바와 같다.
유드라짓S :
LA-CD-MOF		 h 샘플링 시 pH 락트산 방출량(mg/g) 락트산 방출량(%)
2 : 1 0 1.2 15.557 0
2 1.2 27.583 9.09
4 6.8 94.877 76.43
6 7.4 93.531 78.61
분석결과, 코팅되지 않은 LA-CD-MOF의 경우 락트산의 방출이 제어되지 않았으나, ES-LA-CD-MOF는 pH 조건에 따라 방출속도를 달리하여 락트산을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 볼 밀링에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(비타민 C)
상기 <실시예 3-2>에서 제조된 ES-Vit.C-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 실험하였다.
다만, HPLC는 Agilent 1200 모델을 사용하였으며, 컬럼은 Phenomenex Luna C18 HPLC용 컬럼을 사용하였고, 이동상은 인산 칼륨 수용액(KH2PO4, pH 2.5)을 사용을 사용하였으며, 유속 1 ml/min 및 UV 254 ㎚를 사용하여 분석하였다.
분석결과, Vit.C-CD-MOF 내 비타민 C의 함유량은 119.30 mg(Vit.C)/g(Vit.C-CD-MOF)이며, 방출결과는 하기 표 2 및 도 4에 나타난 바와 같다.
유드라짓S :
Vit.C-CD-MOF		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g) 비타민 C 방출량(%)
1.5 : 1 0 1.2 4.071 0
2 1.2 8.988 6.038
4 6.8 53.694 64.236
6 7.4 58.772 74.695
분석결과, 코팅되지 않은 Vit.C-CD-MOF의 경우 비타민 C의 방출이 제어되지 않았으나, ES-Vit.C-CD-MOF는 pH 조건에 따라 방출속도를 달리하여 비타민 C을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 3> 볼 밀링에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(오메가-3)
상기 <실시예 3-3>에서 제조된 ES-Omega3-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 실험하였다.
분석결과, Omega3-CD-MOF 내 Omega3의 함유량은 277.9 mg(omega3)/g(omega3-CD-MOF)이며, 실험결과는 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같다.
도 5에 나타난 바와 같이, 코팅되지 않은 Omega3-CD-MOF의 경우 pH 1.2 조건에서 현탁해지나, ES-Omega3-CD-MOF는 pH 1.2 조건에서는 현탁해지지 않다가 pH 6.8 조건부터 현탁해지는 것을 확인하였다. 이는 유드라짓의 pH 변화에 따른 팽윤현상(swelling)에 의한 것으로, 오메가-3가 유드라짓에 의해 보호받다가 pH 조건 변화에 의해 방출되는 것을 확인한 것이다.
<실험예 4> 볼 밀링에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(레조루핀)
상기 <실시예 3-4>에서 제조된 ES-RS-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 샘플링하였다. 그 후, 자외선(320 nm)을 조사하여 변화를 확인하였으며, 실험결과는 도 7 및 도 8에 나타난 바와 같다.
도 7에 나타난 바와 같이, ES-RS-CD-MOF의 경우 pH 1.2의 조건에서는 발광 현상이 확인되지 않았으나, pH 6.8 조건부터 발광현상이 확인되었다. 이는 유드라짓의 pH 변화에 따른 팽윤현상에 의한 것으로, 레조루핀이 유드라짓에 의해 보호받다가 pH 조건 변화에 의해 방출되는 것을 확인한 것이다.
<실험예 5> 에멀젼에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(락트산)
상기 <실시예 4>에서 제조된 ES-LA-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 확인하였다.
LA-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 용액을 투입하여 제조된 ES-LA-CD-MOF의 경우, 분석결과는 표 3 내지 표 6과 같으며, LA-CD-MOF 분말을 투입하여 제조된 ES-LA-CD-MOF의 경우, 분석결과는 표 7 내지 11과 같다.
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 5.01
2 1.2 9.88
4 6.8 10.05
6 7.4 11.51
8 7.4 10.89
24 7.4 10.48
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (10 rpm) 0 1.2 5.11
2 1.2 9.82
4 6.8 21.11
6 7.4 20.85
8 7.4 20.46
24 7.4 20.11
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (15 rpm) 0 1.2 4.82
2 1.2 8.87
4 6.8 17.58
6 7.4 17.11
8 7.4 16.48
24 7.4 16.75
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (20 rpm) 0 1.2 6.52
2 1.2 8.68
4 6.8 13.25
6 7.4 13.11
8 7.4 12.96
24 7.4 12.75
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (1 rpm) 0 1.2 20.11
2 1.2 35.11
4 6.8 78.52
6 7.4 79.58
8 7.4 78.88
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (3 rpm) 0 1.2 15.22
2 1.2 28.11
4 6.8 50.12
6 7.4 50.85
8 7.4 49.72
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 10.21
2 1.2 19.52
4 6.8 25.11
6 7.4 26.15
8 7.4 25.81
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (7 rpm) 0 1.2 2.51
2 1.2 5.23
4 6.8 5.03
6 7.4 5.85
8 7.4 5.51
유드라짓S :
LA-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 락트산(LA) 방출량(mg/g)
1:0.2 (9 rpm) 0 1.2 1.70
2 1.2 3.58
4 6.8 4.01
6 7.4 4.21
8 7.4 3.98
분석결과, 표 3 내지 11에 나타난 바와 같이 ES-LA-CD-MOF은 각각 rpm의 변화, pH 조건 변화에 따라 방출량 및 방출속도를 달리하여 활성물질을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 6> 에멀젼에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(비타민 C)
상기 <실시예 4>에서 제조된 ES-Vit.C-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 확인하였다. Vit.C-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 용액을 투입하여 제조된 ES-Vit.C-CD-MOF의 경우, 분석결과는 표 12 내지 표 15과 같으며, Vit.C-CD-MOF 분말을 투입하여 제조된 ES-Vit.C-CD-MOF의 경우, 분석결과는 표 16 내지 20과 같다.
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 3.03
2 1.2 6.11
4 6.8 6.20
6 7.4 6.01
8 7.4 6.02
24 7.4 5.88
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (10 rpm) 0 1.2 2.55
2 1.2 5.02
4 6.8 15.01
6 7.4 15.11
8 7.4 16.01
24 7.4 15.88
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (15 rpm) 0 1.2 2.88
2 1.2 5.01
4 6.8 16.01
6 7.4 15.55
8 7.4 15.85
24 7.4 14.98
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (20 rpm) 0 1.2 3.12
2 1.2 6.01
4 6.8 17.01
6 7.4 16.88
8 7.4 16.75
24 7.4 15.89
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (1 rpm) 0 1.2 10.25
2 1.2 25.55
4 6.8 60.11
6 7.4 61.12
8 7.4 60.18
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (3 rpm) 0 1.2 10.11
2 1.2 22.05
4 6.8 45.22
6 7.4 42.55
8 7.4 41.48
유드라짓S :
VitC-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 7.08
2 1.2 15.55
4 6.8 20.11
6 7.4 19.45
8 7.4 19.75
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (7 rpm) 0 1.2 0.90
2 1.2 7.55
4 6.8 4.93
6 7.4 4.60
8 7.4 4.20
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 C 방출량(mg/g)
1:0.2 (9 rpm) 0 1.2 0.70
2 1.2 3.21
4 6.8 2.55
6 7.4 2.38
8 7.4 2.27
분석결과, 표 12 내지 20에 나타난 바와 같이 ES-Vit.C-CD-MOF은 각각 rpm의 변화, pH 조건 변화에 따라 방출량 및 방출속도를 달리하여 활성물질을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 7> 에멀젼에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(오메가-3)
상기 <실시예 4>에서 제조된 ES-Omega3-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 확인하였다.
실험결과, Omega3-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 용액을 투입하여 제조된 ES-Omega3-CD-MOF와 Omega3-CD-MOF 분말을 투입하여 제조된 ES-Omega3-CD-MOF는 모두 pH 1.2 조건에서는 현탁해지지 않다가 pH 6.8 조건부터 현탁해지는 것을 확인하였다. 이는 유드라짓의 pH 변화에 따른 팽윤현상(swelling)에 의한 것으로, 오메가-3가 유드라짓에 의해 보호받다가 pH 조건 변화에 의해 방출되는 것을 확인한 것이다.
<실험예 8> 에멀젼에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출(레조루핀)
상기 <실시예 4>에서 제조된 ES-RS-CD-MOF를 <실험예 1>과 같은 방법에 의해 장용성 방출을 확인하였다.
실험결과, 에탄올에 용해시킨 용액을 투입하여 제조된 ES-RS-CD-MOF와 Omega3-CD-MOF 분말을 투입하여 제조된 ES-RS-CD-MOF는 모두 pH 1.2의 조건에서는 발광 현상이 확인되지 않았으나, pH 6.8 조건부터 발광현상이 확인되었다. 이는 유드라짓의 pH 변화에 따른 팽윤현상에 의한 것으로, 레조루핀이 유드라짓에 의해 보호받다가 pH 조건 변화에 의해 방출되는 것을 확인한 것이다.
본 발명은 금속유기 골격체를 포함하고, 방출제어 고분자로 코팅되어 활성물질의 담지 및 방출 특성을 조절할 수 있어, 의약 전달, 화학물질 센서 등의 활성 물질에 따른 산업에서 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (24)

  1. 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고,
    상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되며,
    골격체 내부에 활성물질을 담지하고,
    골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인, 복합 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타아크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산 메틸메타아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고,
    상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택되는 것인, 복합 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 활성물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물, 오메가-3, 오메가-6, DHA, EPA, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12 및 아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 활성물질은 락트산, 오메가-3, 비타민 C 및 레조루핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속의 몰 비가 1 : 5 내지 15인, 복합 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 담지된 활성물질은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1인, 복합 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 활성 물질이 방출되는 것인, 복합 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은 활성 물질의 방출량이 50 내지 90%인, 복합 조성물.
  11. 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 활성물질을 혼합하여 활성물질이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 단계 1)의 활성물질은 유기산, 약물, 금속이온, 산화물, 오메가-3, 오메가-6, DHA, EPA, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B5, 비타민 B6, 비타민 B7, 비타민 B9, 비타민 B12 및 아미노산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 단계 1)의 활성물질은 락트산, 오메가-3, 비타민 C 및 레조루핀으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물의 제조방법
  14. 제11항에 있어서,
    상기 단계 2)의 방출제어 고분자는 상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고,
    상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택되는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 단계 2)는 상기 단계 1)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 단계 2)의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5인, 복합 조성물의 제조방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 단계 2)는
    2)-1 활성물질이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및
    2)-2 상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 활성물질이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자는 중량비가 1 : 0.01 내지 0.5인, 복합 조성물의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)은 가소제 및 분산제를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 가소제는 방출제어 고분자 대비 1 내지 20 wt%인, 복합 조성물의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 분산제는 방출제어 고분자 대비 10 내지 50 wt%인, 복합 조성물의 제조방법.
  22. 제17항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 에멀젼화 용액(B)은 무극성 용매 및 계면활성제를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 계면활성제는 에멀젼화 용액(B) 대비 0.1 내지 5 w/v% 농도 범위인, 복합 조성물의 제조방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 복합 조성물을 포함하는 경구 제제.
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