WO2021256902A1 - 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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dicyanide
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임상민
임성수
이하은
손우승
이혜연
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel carbonohydrazonoyl dicyanide compound comprising two or more types of aryl or heteroaryl joined by a linker and uses thereof.
  • Tau protein (tau( ⁇ ) protein) is a microtubule-associated protein (MAP) mainly expressed in the axons of neurons with a molecular weight of 50,000 to 70,000, and serves to stabilize microtubules, and by phosphorylation represents molecular diversity.
  • tau has 6 isoforms by insertion of 29 or 58 amino acid residues in the N-terminal region, and alternative splicing of the C-terminal 3 or 4 repeats (referred to as microtubule binding sites) by mRNA splicing. This is created
  • tau stabilizes microtubules by promoting growth from axons and neuronal cell polarization.
  • tau is dissociated from microtubules, leading to insoluble aggregation.
  • NFTs neurofibrillary tangles
  • Binding affinity for tau microtubules is also actively regulated by phosphorylation of tau, which results in a dynamic rearrangement of the microtubule network.
  • tau When tau is abnormally and excessively phosphorylated, it disturbs the balance of this dynamic rearrangement and sharply reduces the affinity for microtubules.
  • tau protein aggregates are mainly found in the cell body and dendrites of nerve cells, and are called neurofibrillary tangles (NFT) and neuropil threads. Looking at the microstructure of the neurofibrillar, it is composed of paired helical filaments (PHFs) in which tau protein is tangled like a fine thread, and unlike normal tau protein, it is aggregated and hyperphosphorylated. Abnormal tau protein aggregation also occurs in tauopathy. It is not known exactly what role this tau protein aggregation plays in the deepening stage of tauopathy, but it appears similar to the aggregation phenomenon commonly seen in general degenerative brain diseases.
  • PHFs paired helical filaments
  • tau protein-mediated diseases specifically transmit signals through certain mechanisms and are toxic It has not been identified yet, and there is no clear treatment or treatment available to treat these diseases.
  • One object of the present invention is to provide a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L is -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, or -(straight or branched C 0-3 alkylene)'-O-(straight or branched C 0-3 alkylene )"-;
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • (Het)Ar 1 is C 6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene
  • (Het)Ar 2 is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • the C 6-10 aryl (ene) and 5-10 membered heteroaryl (ene) are each independently unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl and Substituted with one or more selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for inhibiting tau protein aggregation comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for inhibiting tau protein hyperphosphorylation comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein comprising the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, comprising administering the pharmaceutical composition to an individual in need thereof.
  • the carbonohydrazonoyl dicyanide compound comprising two or more aryls or heteroaryls bonded by a novel linker of the present invention can effectively inhibit aggregation and/or hyperphosphorylation of tau protein, a disease caused by this For example, it can be usefully used for preventing or treating Alzheimer's disease and various tauopathy.
  • a first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L is -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, or -(straight or branched C 0-3 alkylene)'-O-(straight or branched C 0-3 alkylene )"-;
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkylcarbonyl
  • (Het)Ar 1 is C 6-10 arylene or 5-10 membered heteroarylene
  • (Het)Ar 2 is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • the C 6-10 aryl (ene) and 5-10 membered heteroaryl (ene) are each independently unsubstituted or C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl and Substituted with one or more selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy.
  • L is -NHCO-, -CONH-, -NHSO 2 -, -SO 2 NH-, -O-, -O-CH 2 -, -O-(CH 2 ) 2 -, or -O-CH(CH 3 )-, but is not limited thereto.
  • R 1 is hydrogen, methyl, or acetyl
  • (Het)Ar 1 is phenylene, pyridinylene, pyrazinylene, pyrimidinylene, pyrazolylene, pyridazinylene, thiophenylene, benzothiazolylene, thiazolopyridinylene, quinoxalinylene, thia zolylene, isoxazolylene, oxazolylene, furanylene, benzimidazolylene, benzothiophenylene, or benzoxazolylene;
  • (Het)Ar 2 is phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiophenyl, benzothiazolyl, thiazolopyridinyl, quinoxalinyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl , furanyl, benzoimidazolyl, benzothiophenyl, or benzoxazolyl;
  • the (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 may each independently be unsubstituted or substituted with one or more selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluoro, chloro, cyano, and trifluoromethyl. , but not limited thereto.
  • R 1 is hydrogen, methyl, or acetyl
  • (Het)Ar 1 is phenylene, pyridinylene, or thiazolopyridinylene
  • (Het)Ar 2 is phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, thiophenyl, benzothiazolyl, quinoxalinyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, furanyl, benzo imidazolyl, benzothiophenyl, or benzoxazolyl;
  • the (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 may each independently be unsubstituted or substituted with one or more selected from the group consisting of methyl, methoxy, fluoro, chloro, cyano, and trifluoromethyl. , but not limited thereto.
  • the compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • Acetyl(3-methyl-4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide may be acetyl(3-methyl-4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide.
  • these compounds may be compounds represented by the formula of Table 1 below.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt an acid value formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to a patient, and the side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). means any organic or inorganic addition salt of
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an aqueous solution of an excess of acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equal molar amounts of compound and acid or alcohol (eg glycol monomethyl ether) in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness, or the precipitated salt may be filtered off with suction.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equal molar amounts of compound and acid or alcohol (eg glycol monomethyl ether) in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness, or the precipitated salt may be filtered off with suction.
  • organic acids and inorganic acids can be used as free acids, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. can be used as inorganic acids, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid as organic acids (maleic acid), succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid (gluconic acid), galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc. can be used. , but not limited to these.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium, or calcium salt as the metal salt, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compound of Formula 1 above.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of a hydroxyl group
  • other pharmaceutically acceptable salts of an amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, and hydrogen phosphate.
  • the salt of the compound of Formula 1 of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, and exhibits pharmacological activity equivalent to that of the compound of Formula 1, for example, a salt of the compound of Formula 1 that inhibits aggregation and/or hyperphosphorylation of tau protein All of them can be used without any restrictions.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes, without limitation, not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates such as hydrates and all possible stereoisomers that can be prepared therefrom. Solvates and stereoisomers of the compound represented by Formula 1 may be prepared from the compound represented by Formula 1 using methods known in the art.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when prepared in a crystalline form, may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compound represented by Formula 1 may be included.
  • the solvate of the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • a second aspect of the present invention provides a method for preparing a compound represented by Formula 1 above.
  • the compound of the present invention may be prepared by reacting a compound represented by the following Chemical Formula 2 containing a reactive amine group at one end with sodium nitrite and malononitrile in the presence of an acid to form an imine bond; and
  • R 1 when R 1 is a substituent other than hydrogen, it may be prepared by a process, further comprising a second step of introducing a R 1 substituent into the product obtained from the previous step:
  • L, (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 and R 1 are as defined in the first aspect.
  • the first step of the process is
  • Step 1-1 of dissolving the compound of Formula 2 and sodium nitrite in a C 1-4 lower alcohol solvent, and adding an aqueous acid solution at -5 to 5° C. to form a diazonium salt;
  • Step 1-2 in which malononitrile is added to the reaction solution containing the diazonium salt obtained from Step 1-1 and reacted at 15 to 40° C.
  • steps 1-3 of neutralization may be carried out by a series of processes including steps 1-3 of neutralization by adding an aqueous base solution to the reaction solution of steps 1-2, but is not limited thereto.
  • step 1-1 the reaction of step 1-1 is performed at a low temperature near 0° C. for 2 minutes to 1 hour using a 1M hydrochloric acid solution, and then, steps 1-2 for 2 minutes to 1 hour at room temperature.
  • the reaction of the steps may be carried out, but is not limited thereto.
  • the second step may be performed by reacting the carbonohydrazonoyl dicyanide compound in which R 1 obtained from the previous step is not substituted with a halogenated derivative of R 1 in an organic solvent.
  • R 1 is C 1-6 alkyl
  • the reaction may be carried out by adding alkane iodide to the reaction solution at 50 to 70° C., and the reaction solution may further include potassium tert-butoxide, but is not limited thereto.
  • R 1 is C 1-6 alkylcarbonyl
  • R 1 to the one obtained from the previous step was dissolved hydroxy carboxylic Bono unsubstituted rajo Russo dish cyanide compound in a lower alcohol such as methanol, for example a base, potassium hydroxide and After the reaction, the product obtained by solidification may be reacted with a halogenated alkylcarbonyl corresponding to C 1-6 alkylcarbonyl, for example, acetyl chloride, in the presence of triethylamine in an organic solvent such as acetonitrile, but is not limited thereto. does not
  • the compound represented by Formula 2 including a reactive amine group at one end used in the preparation of the compound of the present invention, is prepared from a compound represented by the following Formula 3 having a nitro group in the reactive amine group through a reduction reaction can be, but is not limited to:
  • the reduction may be carried out in an organic solvent such as 1,4-dioxane or methanol under a Pd/C catalyst, by reacting with AcOH in the presence of Fe, or by reacting with ammonium chloride in the presence of Fe, but not limited
  • (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 any one of a carboxylic acid derivative is dissolved in an organic solvent, MeCN, or ACN, and then HATU and TEA are added or the reaction prepared by stirring it at room temperature for several hours. It may be prepared by adding another amine derivative of (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 to the solution and refluxing for 12 to 48 hours, but is not limited thereto.
  • (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 any one of a carboxylic acid derivative is dissolved in an organic solvent, anhydrous DCM, and then added (COCl) 2 and a small amount of DMF at 0 °C 1 hour After concentration under reduced pressure by stirring, the other one of (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 is dissolved in the concentrate, an organic solvent, and pyridine, and stirred at room temperature for 3 to 24 hours. It is not limited thereto.
  • the reaction temperature is lowered to a low temperature close to 0° C. and sodium hydride is added thereto for several to several tens of minutes.
  • It can be prepared by adding another halosulfonyl of (Het)Ar 1 and (Het)Ar 2 , for example, a sulfonyl chloride derivative, to the reaction solution prepared by stirring and stirring at room temperature for 1 to 12 hours, but limited thereto. doesn't happen
  • the reactants and/or precursors used in each step in the preparation method of the present invention may be purchased and used with commercially available compounds, or through a single reaction known in the art by purchasing the reactants or intermediates of each step or It can be synthesized by combining several reactions, but is not limited thereto.
  • a process of isolating and/or purifying the product may be further included, if necessary, and this may be performed using various methods known in the art.
  • a third aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein aggregation comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • a fourth aspect of the present invention provides a composition for inhibiting tau protein hyperphosphorylation comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • a fifth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein comprising the compound of the present invention as an active ingredient.
  • a sixth aspect of the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, comprising administering a compound of the present invention to an individual in need thereof.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of a disease induced by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein by administration of the pharmaceutical composition of the present invention
  • treatment means any action in which the symptoms of the disease are improved or advantageously changed by administration of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the compound of the present invention not only inhibits the aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, but also does not exhibit toxicity to cells, so the pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient is caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein It can be used for the prevention or treatment of diseases.
  • Diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein to which the pharmaceutical composition of the present invention can be applied are Alzheimer's disease, Parkinson's disease, vascular dementia, acute stroke, trauma, cerebrovascular disease, brain cord trauma, spinal cord trauma, peripheral neuropathy, retinopathy, glaucoma or tauopathies.
  • Non-limiting examples of such tauopathy include chronic traumatic encephalopathy (CTE), primary age-related tauopathy, progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration. , Pick's disease, argyrophilic grain disease (AGD), frontotemporal dementia (FTD), Parkinsonism linked to chromosome 17, Lytico-Bodig disease ( Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam, ganglioglioma, gangliocytoma, meningioangiomatosis, postencephalitic parkinsonism, subacute sclerosing panencephalitis, lead encephalopathy, tuberous sclerosis, Pantothenate kinase-associated neurodegeneration, lipofuscinosis, posttraumatic stress disorder, and traumatic brain injury.
  • CTE chronic traumatic encephalopathy
  • ATD argyrophilic grain disease
  • FTD frontotemporal dementia
  • Parkinsonism linked to chromosome 17 Lytic
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, and may be powder, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, It can be formulated and used in various forms such as oral formulations such as syrup and aerosol, injections of sterile injection solutions, etc. .
  • compositions examples include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, and cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • the composition of the present invention may further include a filler, an anti-agglomeration agent, a lubricant, a wetting agent, a fragrance, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in the composition, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. are mixed and formulated.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may be used.
  • Liquid formulations for oral use may include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc., and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • the suppositories are Witepsol, Macrogol, and Twin61. Cacao butter, laurin fat, glycerogelatin, etc. may be used.
  • the injection may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • the formulation may be prepared by a conventional mixing, granulating or coating method and may contain the active ingredient in the range of about 0.1 to 75% by weight, preferably about 1 to 50% by weight.
  • a unit dosage form for a mammal weighing about 50 to 70 kg contains about 10 to 200 mg of active ingredient.
  • the composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level depends on the patient's health condition, disease type, severity, drug activity, sensitivity to drug, administration method, administration time, administration route and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used in combination or concomitantly, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the dosage may be increased or decreased according to the route of administration, disease severity, sex, weight, age, etc., and thus the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. However, for a desirable effect, it is preferable to administer the compound of the present invention at 0.0001 to 100 mg/kg (body weight), preferably 0.001 to 100 mg/kg (body weight) per day. Administration may be administered once a day or in divided doses via oral or parenteral routes.
  • a seventh aspect of the present invention provides a method for preventing or treating a disease caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, comprising administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual in need thereof.
  • the term "individual” means monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, including humans, that have invented or can develop diseases caused by aggregation or hyperphosphorylation of tau protein. , refers to all animals, including mice, rats, rabbits or guinea pigs, and can effectively prevent or treat the disease by administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual.
  • the pharmaceutical composition of the present invention since the pharmaceutical composition of the present invention exhibits a therapeutic effect by inhibiting aggregation or hyperphosphorylation of tau protein, it may exhibit a synergistic effect by administering in parallel with a conventional therapeutic agent.
  • administration means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and the administration route of the composition of the present invention may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • Intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, intranasal administration, intrapulmonary administration may be administered intrarectally, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device capable of transporting an active substance to a target cell.
  • Preferred administration modes and formulations are intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, drip injections, and the like.
  • aqueous solvents such as physiological saline solution and Ringel's solution, vegetable oil, higher fatty acid esters (eg, ethyl oleate), and non-aqueous solvents such as alcohols (eg, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.)
  • Stabilizers for preventing deterioration e.g., ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifiers e.g., buffers for pH adjustment, to inhibit the growth of microorganisms
  • Pharmaceutical carriers such as preservatives (eg, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.) may be included.
  • Step 1-1 Preparation of 5-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 1-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 1-3 Preparation of (6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • N- (5-aminopyridin-2-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide (40 mg, 0.17 mmol) and sodium nitrite (18 mg, 0.26 mmol) obtained from step 1-2 above under nitrogen was dissolved in ethanol, and 1.0 M aqueous hydrochloric acid solution (0.5 mL, 0.52 mmol) was added at 0°C.
  • the reaction mixture was stirred at 0° C. for 10 minutes to form a diazonium salt.
  • malononitrile 23 mg, 0.35 mmol
  • Step 2-1 Preparation of 5-methyl-N-(4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 2-2 Preparation of N-(4-aminophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 2-3 Preparation of (4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 3-1 Preparation of N-(3-fluoro-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 3-2 Preparation of N-(4-amino-3-fluorophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 3-3 Preparation of (2-fluoro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 4-1 Preparation of N-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 4-2 Preparation of N-(4-amino-3-methoxyphenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 4-3 Preparation of (2-methoxy-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 5-1 Preparation of N-(3-chloro-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 5-2 Preparation of N-(4-amino-3-chlorophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 5-3 Preparation of (2-chloro-4- (5-methylpyrazine-2-carboxamido) phenyl) carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 6-1 Preparation of 5-methyl-N-(3-methyl-4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 6-2 Preparation of N-(4-amino-3-methylphenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 6-3 Preparation of (2-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 7-1 Preparation of N-(2-fluoro-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 7-2 Preparation of N-(4-amino-2-fluorophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 7-3 Preparation of (3-fluoro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 8-1 Preparation of 5-methyl-N-(2-methyl-4-nitrophenyl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 8-2 Preparation of N-(4-amino-2-methylphenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 8-3 Preparation of (3-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Example 8 (3-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide (100 mg, 0.31 mmol) obtained in Example 8 was mixed with dimethylformamide (DMF) ), potassium tert-butoxide (46 mg, 0.41 mmol) was added at room temperature, and then methane iodide (39 ⁇ L, 0.63 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 60° C. for 12 h. Upon completion of the reaction, extraction was performed with distilled water and ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by column chromatography to obtain 4 mg (yield 3%) of the title compound.
  • DMF dimethylformamide
  • methane iodide 39 ⁇ L, 0.63 mmol
  • Step 10-1 Preparation of N-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 10-2 Preparation of N-(4-amino-2-methoxyphenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 10-3 Preparation of (3-methoxy-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 11-1 Preparation of N-(2-chloro-4-nitrophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 11-2 Preparation of N-(4-amino-2-chlorophenyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 11-3 Preparation of (3-chloro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 12-1 Preparation of 5-methyl-N-(3-methyl-5-nitropyridin-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 12-2 Preparation of N-(5-amino-3-methylpyridin-2-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 12-3 Preparation of (5-methyl-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 13-1 Preparation of 5-methyl-N-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 13-2 Preparation of N-(5-amino-4-methylpyridin-2-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 13-3 Preparation of (4-methyl-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 14-1 Preparation of 5-methyl-N-(6-nitropyridin-3-yl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 14-2 Preparation of N-(6-aminopyridin-3-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 14-3 Preparation of (5-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-2-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 15-3 Preparation of (6-benzamidopyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 16-1 Preparation of 4-fluoro-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 16-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-4-fluorobenzamide
  • Step 16-3 Preparation of (6-(4-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 17-1 Preparation of 2-fluoro-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 17-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-2-fluorobenzamide
  • Step 17-3 Preparation of (6-(2-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 18-1 Preparation of 3-fluoro-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 18-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-3-fluorobenzamide
  • Step 18-3 Preparation of (6-(3-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 19-1 Preparation of 3-fluoro-5-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 19-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-3-fluoro-5-methylbenzamide
  • Step 19-3 Preparation of (6-(3-fluoro-5-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 20-1 Preparation of 2-fluoro-3-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 20-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-2-fluoro-3-methylbenzamide
  • Step 20-3 Preparation of (6-(2-fluoro-3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 21-1 Preparation of 4-fluoro-3-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 21-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-4-fluoro-3-methylbenzamide
  • Step 21-3 Preparation of (6-(4-fluoro-3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 22-1 Preparation of 3-fluoro-4-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 22-3 Preparation of (6-(3-fluoro-4-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 23-3 Preparation of (6-(4-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 24-1 Preparation of 3-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 24-3 Preparation of (6-(3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 25-1 Preparation of 2-methyl-N-(5-nitropyridin-2-yl)benzamide
  • Step 25-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-2-methylbenzamide
  • Step 25-3 Preparation of (6-(2-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 26-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 26-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 26-3 Preparation of (6-(3-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 27-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 27-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 27-3 Preparation of (6-(4-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 28-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 28-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)benzamide
  • Step 28-3 Preparation of (6-(4-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 29-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)pyrimidine-2-carboxamide
  • Step 29-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)pyrimidine-2-carboxamide
  • Step 29-3 Preparation of (6-(pyrimidine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 30-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)thiophene-2-carboxamide
  • Step 30-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)thiophene-2-carboxamide
  • Step 30-3 Preparation of (6-(thiophene-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 31-1 N-(5-nitropyridin-2-yl)benzo[ d ] Preparation of thiazole-2-carboxamide
  • Step 31-2 N-(5-aminopyridin-2-yl)benzo[ d ] Preparation of thiazole-2-carboxamide
  • Step 31-3 Preparation of (6-(benzo [d] thiazole-2-carboxamido) pyridin-3-yl) carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 32-1 Preparation of N-(5-nitropyridin-2-yl)quinoxaline-2-carboxamide
  • Step 32-2 Preparation of N-(5-aminopyridin-2-yl)quinoxaline-2-carboxamide
  • Step 32-3 Preparation of (6-(quinoxaline-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 33-1 Preparation of 5-methyl-N-(6-nitrothiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyrazine-2-carboxamide
  • Step 33-2 Preparation of N-(6-aminothiazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide
  • Step 33-3 Preparation of (2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)thiazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 34-3 Preparation of (6-(p-tolylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 35-1 Preparation of N-(4-methoxyphenyl)-5-nitropicolinamide
  • Step 35-3 Preparation of (6-(4-methoxyphenylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 36-1 Preparation of N-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-nitropicolinamide
  • Step 36-2 Preparation of 5-amino-N-(5-methylpyrazin-2-yl)picolinamide
  • Step 36-3 Preparation of (6-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 37-1 Preparation of N-(4-chlorophenyl)-5-nitropicolinamide
  • Step 37-2 Preparation of 5-amino-N-(4-chlorophenyl)picolinamide
  • N- (4-chlorophenyl)-5-nitropicolinamide (267 mg, 0.96 mmol) obtained from step 37-1 above was used instead of DMF as a solvent. Except for using 1,4-dioxane, the reaction was carried out in a manner similar to step 34-2 of Example 34, to obtain 174 mg (yield 73%) of the title compound.
  • Step 37-3 Preparation of (6-(4-chlorophenylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 38-1 Preparation of N-(6-methylpyridin-3-yl)-5-nitropicolinamide
  • Step 38-2 Preparation of 5-amino-N-(6-methylpyridin-3-yl)picolinamide
  • Step 38-3 Preparation of (6-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 39-1 Preparation of N-(5-methylpyridin-3-yl)-5-nitropicolinamide
  • Step 39-2 Preparation of 5-amino-N-(5-methylpyridin-3-yl)picolinamide
  • Step 39-3 Preparation of (6-(5-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 40-1 Preparation of 5-nitro-N-(pyridin-3-yl)picolinamide
  • Step 40-2 Preparation of 5-amino-N-(pyridin-3-yl)picolinamide
  • Step 40-3 Preparation of (6-(pyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 41-1 Preparation of N-(6-methylpyrazin-2-yl)-5-nitropicolinamide
  • Step 41-2 Preparation of 5-amino-N-(6-methylpyrazin-2-yl)picolinamide
  • Step 41-3 Preparation of (6-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 42-3 Preparation of (6-(pyrimidin-5-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 43-3 Preparation of (6-(pyrimidin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Example 34 The steps of Example 34 above, except that 4-nitrobenzoic acid (200 mg, 1.20 mmol) was used instead of 5-nitrocholic acid and p-anisidine (147 mg, 1.20 mmol) was used instead of p-toluidine.
  • the reaction was carried out in a similar manner to 34-1 to obtain 174 mg (yield 53%) of the title compound.
  • Step 44-2 Preparation of 4-amino-N-(4-methoxyphenyl)benzamide
  • Step 44-3 Preparation of (4-(4-methoxyphenylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 45-3 Preparation of (4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 46-2 Preparation of 4-amino-N-(6-methylpyrazin-2-yl)benzamide
  • Step 46-3 Preparation of (4-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 47-3 Preparation of (4-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 48-1 Preparation of N-(5-methylpyridin-3-yl)-4-nitrobenzamide
  • Step 48-2 Preparation of 4-amino-N-(5-methylpyridin-3-yl)benzamide
  • Step 48-3 Preparation of (4-(5-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 49-3 Preparation of (4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 50-2 Preparation of 4-amino-N-(pyrimidin-5-yl)benzamide
  • Step 50-3 Preparation of (4-(pyrimidin-5-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 51-1 Preparation of 3-methoxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)-4-nitrobenzamide
  • Step 51-2 Preparation of 4-amino-3-methoxy-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide
  • Step 51-3 Preparation of (2-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide
  • Step 52-2 Preparation of 4-amino-2-methyl-N-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide

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Abstract

본 발명은 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도
본 발명은 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
타우 단백질(tau(τ) protein)은 분자량 50,000 내지 70,000인 신경세포의 축색돌기에서 주로 발현되는 미세소관 결합 단백질(microtubule-associated protein; MAP)로, 미세소관을 안정화하는 역할을 하며, 인산화에 의해 분자 다양성을 나타낸다. 인간의 경우 타우는 N-말단 부분의 29 또는 58 아미노산 잔기의 삽입, C-말단의 3개 또는 4개의 반복구조(미소관 결합부위라고 함)의 mRNA 이어맞추기(alternative splicing)에 의해 6개의 동형이 생성된다.
건강한 신경에서, 타우는 축색돌기(axon)로부터의 성장 및 신경 세포 분극화(polarization)를 촉진함으로써 미세소관을 안정화한다. 병리학적으로 과인산화(hyperphosphorylation)되는 경우에, 타우는 미세소관으로부터 분리되어 불용성 응집을 유도한다. 또한, 타우 응집을 유도하는 구조적 골격 제안된 바가 있으며, 10개의 가용성 모노머들로부터 불용성 필라멘트가 형성되고, 이러한 필라멘트가 신경섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFTs)이라 불리우는 고차원 구조로 결합된다는 증거들이 제시되었다. 인간의 전장 타우는 4개의 보존된 서열 반복으로 구성되는 미세소관 결합 도메인을 포함한다. 이러한 반복 서열 중의 양으로 대전된 잔기들은 고도고 음으로 대전된 미세소관(αβ-튜불린 다이머 당 20 내지 30개 전자들)과 결합하는데 중요한 기능을 한다. 타우 미세소관에 대한 결합 친화도는 또한 타우의 인산화에 의해서 능동적으로 조절되는데, 이러한 인산화에 의해서 미세소관 네트워크의 동적 재배열이 야기된다. 타우가 비정상적으로 과도하게 인산화되는 경우에는 이러한 동적 재배열의 균형을 방해하고, 미세소관에 대한 친화도를 급격하게 감소시킨다.
상기 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집은 신경세포에서 이들 타우 단백질의 비정상적 축적을 유발하며, 이는 다양한 퇴행성 신경질환 등의 원인으로 지목된다. 타우 단백질 응집체는 주로 신경세포의 세포체와 수상돌기에서 발견되며, 이를 신경원섬유덩굴(neurofibrillary tangles; NFT)과 신경그물실(neuropil threads)이라 부른다. 신경원섬유덩굴의 미세구조를 살펴보면, 이는 타우 단백질이 가는 실 같이 엉켜있는 이중나선섬유(paired helical filaments; PHFs)로 이루어지며, 정상적인 타우 단백질과는 달리 응집되고 과인산화되어 있다. 타우병증에서도 비정상적인 타우 단백질의 응집현상이 나타나는데, 이러한 타우 단백질의 응집이 타우병증의 질병 심화 단계에서 어떠한 역할을 하는지 정확히 알려지지는 않았으나, 일반적인 퇴행성 뇌질환에서 공통적으로 나타나는 응집현상과 유사하게 나타난다.
이와 같이, 타우 단백질의 과인산화 및/또는 응집이 알츠하이머 질환 및 타우병증을 포함한 다양한 퇴행성 뇌질환을 유발하는 것으로 알려져 있으나, 이들 타우 단백질이 매개하는 질환이 구체적으로 어떠한 기전을 통해 신호를 전달하고 독성을 나타내는지는 아직 규명되지 않았으며, 이들 질환을 치료할 수 있는 뚜렷한 치료법이나 치료제도 아직 존재하지 않는다.
본 발명자들은 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 일련의 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물이 타우 단백질의 응집은 효율적으로 저해하면서도 활성 농도에서 세포 독성을 나타내지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021007694-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
L은 -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -SO2NH-, 또는 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-O-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-;
R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
(Het)Ar1은 C6-10 아릴렌 또는 5-10원 헤테로아릴렌;
(Het)Ar2는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴;
상기 C6-10 아릴(렌) 및 5-10원 헤테로아릴(렌)은 각각 독립적으로 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 링커로 결합된 2종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하는 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물은 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 효율적으로 저해할 수 있으므로, 이에 의해 유발되는 질환 예컨대, 알츠하이머 질환 및 다양한 타우병증 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021007694-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
L은 -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -SO2NH-, 또는 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-O-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-;
R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
(Het)Ar1은 C6-10 아릴렌 또는 5-10원 헤테로아릴렌;
(Het)Ar2는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴;
상기 C6-10 아릴(렌) 및 5-10원 헤테로아릴(렌)은 각각 독립적으로 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
예컨대, 본 발명의 화합물에서, L은 -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -O-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, 또는 -O-CH(CH3)-일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 화합물에서,
R1은 수소, 메틸, 또는 아세틸;
(Het)Ar1은 페닐렌, 피리디닐렌, 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피라졸릴렌, 피리다지닐렌, 티오페닐렌, 벤조티아졸릴렌, 티아졸로피리디닐렌, 퀴녹살리닐렌, 티아졸릴렌, 이속사졸릴렌, 옥사졸릴렌, 퓨라닐렌, 벤조이미다졸릴렌, 벤조티오페닐렌, 또는 벤조옥사졸릴렌;
(Het)Ar2는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조옥사졸릴;
상기 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2는 각각 독립적으로 비치환 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 본 발명의 화합물에서,
R1은 수소, 메틸, 또는 아세틸;
(Het)Ar1은 페닐렌, 피리디닐렌, 또는 티아졸로피리디닐렌;
(Het)Ar2는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조옥사졸릴;
상기 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2는 각각 독립적으로 비치환 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 화합물은
1. (6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
2. (4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
3. (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-fluoro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
4. (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methoxy-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
5. (2-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-chloro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
6. (2-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
7. (3-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
8. (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
9. 메틸(3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(methyl(3-methyl-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
10. (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
11. (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-chloro-4-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
12. (5-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((5-methyl-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
13. (4-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-methyl-6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
14. (5-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((5-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)pyridin-2-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
15. (6-벤즈아미도피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-benzamidopyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
16. (6-(4-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
17. (6-(2-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(2-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
18. (6-(3-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-fluorobenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
19. (6-(3-플루오로-5-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-fluoro-5-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
20. (6-(2-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(2-fluoro-3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
21. (6-(4-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-fluoro-3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
22. (6-(3-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-fluoro-4-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
23. (6-(4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
24. (6-(3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
25. (6-(2-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(2-methylbenzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
26. (6-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
27. (6-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
28. (6-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(2-(trifluoromethyl)benzamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
29. (6-(피리미딘-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(pyrimidine-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
30. (6-(티오펜-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(thiophene-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
31. (6-(벤조[d]티아졸-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
32. (6-(퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(quinoxaline-2-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
33. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)thiazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
34. (6-(p-톨릴카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(p-tolylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
35. (6-(4-메톡시페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methoxyphenylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
36. (6-(5-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
37. (6-(4-클로로페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-chlorophenylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
38. (6-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
39. (6-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(5-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
40. (6-(피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(pyridin-3-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
41. (6-(6-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
42. (6-(피리미딘-5-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(pyrimidin-5-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
43. (6-(피리미딘-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(pyrimidin-2-ylcarbamoyl)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
44. (4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-methoxyphenylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
45. (4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
46. (4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
47. (4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
48. (4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(5-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
49. (4-(피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
50. (4-(피리미딘-5-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyrimidin-5-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
51. (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
52. (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
53. (3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
54. (3-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
55. (2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methyl-4-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
56. (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-fluoro-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
57. (2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((2-methoxy-4-(6-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
58. (6-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(phenylsulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
59. (6-(4-메톡시페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methoxyphenylsulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
60. (6-(피리딘-3-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(pyridine-3-sulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
61. (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(1-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
62. (6-(티오펜-2-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(thiophene-2-sulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
63. (6-(4-메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methylphenylsulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
64. (6-(4-플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-fluorophenylsulfonamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
65. (4-(N-(6-메틸피리딘-3-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(N-(6-methylpyridin-3-yl)sulfamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
66. (4-(N-(4-메톡시페닐)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(N-(4-methoxyphenyl)sulfamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
67. (4-(N-(5-메틸피라진-2-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(N-(5-methylpyrazin-2-yl)sulfamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
68. (6-페녹시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-phenoxypyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
69. (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
70. (5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((5-phenoxypyridin-2-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
71. (3-플루오로-4-페녹시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-phenoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
72. (3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
73. (4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-phenoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
74. (3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyridin-3-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
75. 메틸(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(methyl(5-phenoxypyridin-2-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
76. (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
77. (3-플루오로-4-페녹시페닐)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-phenoxyphenyl)(methyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
78. 메틸(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(methyl(4-phenoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
79. (3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
80. (3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
81. (3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyrimidin-5-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
82. (3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-fluoro-4-(pyrimidin-5-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
83. (4-(피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridin-2-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
84. (4-(피라진-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyrazin-2-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
85. (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridin-3-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
86. (4-(2-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(2-cyanophenoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
87. (4-(4-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-cyanophenoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
88. (4-(3-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(3-cyanophenoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
89. (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
90. (4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
91. (4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyrimidin-2-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
92. (4-(피리다진-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridazin-3-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
93. (4-(2-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(2-fluorophenoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
94. (4-(3-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(3-fluorophenoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
95. (6-(벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(benzyloxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
96. (6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-(trifluoromethyl)benzyloxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
97. (4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
98. (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(trifluoromethyl)-4-(4-(trifluoromethyl)benzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
99. (6-(4-메틸벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methylbenzyloxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
100. (6-페네톡시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-phenethoxypyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
101. (4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-phenethoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
102. (6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-methoxyphenethoxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
103. (6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-(trifluoromethyl)phenethoxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
104. (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
105. (3-메톡시-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(6-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
106. (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-chloro-4-(5-methylpyrazin-2-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
107. (3-메톡시-4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(5-methylpyridin-3-ylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
108. (3-메톡시-4-(p-톨릴카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(p-tolylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
109. (3-메톡시-4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(4-methoxyphenylcarbamoyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
110. (6-(퓨란-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(furan-3-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
111. (3-메틸-4-(티아졸-4-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(thiazole-4-carboxamido)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
112. (6-(티아졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(thiazole-4-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
113. (6-(옥사졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(oxazole-4-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
114. (6-(옥사졸-5-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(oxazole-5-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
115. (6-(이속사졸-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(isoxazole-3-carboxamido)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
116. (4-(티아졸-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(thiazol-2-yloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
117. (4-(벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
118. (4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-(trifluoromethyl)benzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
119. (4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
120. (4-(4-메톡시페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-methoxyphenethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
121. (4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-(trifluoromethyl)phenethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
122. (4-페네톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-phenethoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
123. (4-(4-클로로페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-chlorophenethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
124. (4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
125. (4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyrazin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
126. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
127. (4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyridazin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
128. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]oxazol-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
129. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]thiazol-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
130. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
131. (6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((6-(4-chlorophenethoxy)pyridin-3-yl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
132. (4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-methylbenzyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
133. (4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-chlorophenethoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
134. (4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(4-methoxyphenethoxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
135. (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-(trifluoromethyl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
136. (4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
137. (4-((1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-pyrazol-4-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
138. (4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((5-methylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
139. (4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
140. (4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(1-(pyridin-3-yl)ethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
141. (4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzyloxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
142. (3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
143. (3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(3-methyl-4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
144. (3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyrazin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
145. (3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
146. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
147. (3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-((5-methylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
148. (3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(4-(trifluoromethyl)benzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
149. (3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(pyridazin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
150. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
151. (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
152. (3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methyl-4-(thiazol-4-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
153. (4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
154. (3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
155. (3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(4-(trifluoromethyl)benzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
156. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]oxazol-2-ylmethoxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
157. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]thiazol-2-ylmethoxy)-3-methylphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
158. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[b]thiophen-2-ylmethoxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
159. (3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(pyrazin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
160. (3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(pyridin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
161. (3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(pyrimidin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
162. (3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-((5-methylpyrazin-2-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
163. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methoxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
164. (3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(pyridazin-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
165. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]thiazol-2-ylmethoxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
166. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-(benzo[d]oxazol-2-ylmethoxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
167. (3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(thiazol-4-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
168. (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((4-((1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-3-methoxyphenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
169. (3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
170. (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-((6-methylpyridin-3-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
171. (3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
172. (3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(thiophen-2-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
173. (3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-(thiophen-3-ylmethoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide),
174. (3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드((3-methoxy-4-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methoxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide), 또는
175. 아세틸(3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(acetyl(3-methyl-4-(4-methylbenzyloxy)phenyl)carbonohydrazonoyl dicyanide)일 수 있다.
나아가, 이들 화합물은 하기 표 1의 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있다.
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한편, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식 1의 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는, 예컨대, 타우 단백질의 응집 및/또는 과인산화를 저해하는 화학식 1의 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 산 존재하에, 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아질산나트륨, 및 말로노니트릴(malononitrile)과 반응시켜 이민 결합을 형성하는 제1단계; 및
선택적으로, R1이 수소 이외의 치환기인 경우, 이전 단계로부터 수득한 생성물에 R1 치환기를 도입하는 제2단계를 추가로 포함하는, 공정에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021007694-appb-I000178
상기 화학식 2에서, L, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2와 상기 R1은 제1양태에서 정의된 바와 같음.
구체적으로, 상기 공정의 제1단계는
C1-4 저급알코올 용매에 화학식 2의 화합물과 아질산나트륨을 용해시키고, -5 내지 5℃에서 산 수용액을 첨가하여 디아조늄 염을 형성하는 제1-1단계,
상기 제1-1단계로부터 수득한 다이아조늄 염을 포함하는 반응 용액에 말로노니트릴을 첨가하여 15 내지 40℃에서 반응시키는 제1-2단계, 및
상기 제1-2단계의 반응 용액에 염기 수용액을 첨가하여 중화하는 제1-3단계를 포함하는 일련의 과정에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제1단계는 1M 염산 용액을 사용하여, 0℃ 근처의 저온에서 2분 내지 1시간 동안 제1-1단계의 반응을 수행한 후, 상온에서 2분 내지 1시간 동안 제1-2단계의 반응을 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제2단계는, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 유기 용매에서 R1의 할로겐화 유도체와 반응시켜 수행할 수 있다. 구체적으로, R1이 C1-6 알킬인 경우, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 DMF 등의 유기 용매에 용해시키고 R1에 상응하는 할로알칸, 예컨대, 요오드화 알칸을 반응 용액에 첨가하여 50 내지 70℃에서 반응시켜 수행할 수 있으며, 상기 반응 용액에는 칼륨 tert-부톡사이드를 추가로 포함하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, R1이 C1-6 알킬카보닐인 경우, 이전 단계로부터 수득한 R1이 치환되지 않은 카르보노하이드라조노일 디시아나이드 화합물을 메탄올 등의 저급 알코올에 용해시켜 염기 예컨대, 수산화칼륨과 반응시킨 후 고체화하여 수득한 생성물을 아세토니트릴 등의 유기 용매에서 트리에틸아민 존재 하에 C1-6 알킬카보닐에 상응하는 할로겐화 알킬카보닐 예컨대, 염화 아세틸과 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는, 상기 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물은, 환원 반응을 통해, 상기 반응성 아민기에 니트로기를 갖는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 준비될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2021007694-appb-I000179
.
구체적으로, 상기 환원은 Pd/C 촉매 하에 유기 용매 예컨대, 1,4-디옥산 또는 메탄올 용매에서 반응시키거나, Fe 존재 하에 AcOH와 반응시키거나, Fe 존재 하에 염화암모늄과 반응시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, L이 -NHCO- 또는 -CONH-인 경우, 화학식 3의 화합물은 각각
i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 카르복실기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 카르복실기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를
반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 어느 하나의 카르복실산 유도체를 유기 용매, MeCN 또는 ACN 등에 용해시킨 후, HATU 및 TEA를 첨가하여 또는 이를 상온에서 수 시간 교반하여 준비한 반응 용액에 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 다른 하나의 아민 유도체를 첨가하여 12 내지 48시간 동안 환류시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 예로는, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 어느 하나의 카르복실산 유도체를 유기 용매, 무수 DCM에 용해시킨 후, 0℃에서 (COCl)2 및 소량의 DMF를 첨가하여 1시간 가량 교반하여 감압 농축시킨 후, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 다른 하나의 아민 유도체를 상기 농축액과 유기 용매, 피리딘에 용해시켜 상온에서 3 내지 24시간 동안 교반하여 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, L이 -NHSO2- 또는 -SO2NH-인 경우, 화학식 3의 화합물은 각각
i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 클로로설포닐기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 할로설포닐기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를
반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 어느 하나의 아민 유도체를 유기 용매, THF 등에 용해시킨 후, 반응 온도를 0℃에 가까운 저온으로 낮추고 수소화나트륨을 첨가하여 수 내지 수십 분 동안 교반하여 준비한 반응 용액에 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 다른 하나의 할로설포닐, 예컨대, 염화설포닐 유도체를 첨가하여 상온에서 1 내지 12시간 동안 교반하여 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, L이 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-O-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-인 경우, 화학식 3의 화합물은
i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-OH를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-X(X는 할로겐)을 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-X를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-OH를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 어느 하나의 할로알킬(-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)-X) 유도체를 유기 용매, DMF 등에 용해시킨 후, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2 중 다른 하나의 히드록시알킬(-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)-OH) 유도체 및 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 첨가하고 130 내지 170℃에서 수 분 내지 수 시간 동안 교반하여 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이때 교반에는 마이크로웨이브를 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 본 발명의 제조방법에 있어서 각 단계에 사용되는 반응물 및/또는 전구체는 시판되는 화합물을 구입하여 사용하거나, 상기 각 단계의 반응물 또는 중간체를 구입하여 당업계에 공지된 단일 반응을 통해 또는 수 종 반응을 조합하여 합성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 각 반응 이후에는 필요에 따라 생성물을 분리, 및/또는 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 제3양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5양태는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제6양태는 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물 1 내지 175의 총 175종 화합물을 새롭게 합성하고, 이의 타우 단백질 응집 및 과인산화 저해 효과를 확인하였다. 나아가, 약학적 조성물로서의 활용 가능성을 확인하기 위하여, 세포에 대해 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유도되는 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해할 뿐만아니라 세포에 대한 독성을 나타내지 않으므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 본 발명의 약학적 조성물을 적용할 수 있는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 또는 타우병증(tauopathies)일 수 있다. 상기 타우병증의 비제한적인 예는 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)을 포함한다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 제7양태는 상기 본 발명의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 타우 단백질의 응집 또는 과인산화를 저해함으로써 치료 효과를 나타내는 것이므로, 기존의 치료제와 병행하여 투여함으로써 시너지적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 1)의 제조
단계 1-1: 5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드의 제조
질소 하에서 5-메틸피라진-2-카르복실산(500 mg, 3.62 mmol)을 MeCN에 용해시킨 후, HATU(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate; Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium, 1.65 g, 4.34 mmol) 및 트리에틸아민(triethylamine; TEA, 0.8 mL, 5.43 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 5-니트로피리딘-2-아민(503 mg, 3.62 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 MeCN으로 여과하여 표제 화합물 476 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 9.29 - 9.15 (m, 2H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 1-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
상기 단계 1-1로부터 수득한 5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드(400 mg, 1.54 mmol)와 10% Pd/C(328 mg, 0.31 mmol)을 1,4-디옥산에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 반응 혼합물을 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축한 후 에테르로 고체화하고 여과하여 고체 상태로 표제 화합물 47 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
단계 1-3: (6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
질소 하에서 상기 단계 1-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(40 mg, 0.17 mmol)과 아질산나트륨(18 mg, 0.26 mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 0℃에서 1.0 M 염산 수용액(0.5 mL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하여 디아조늄 염을 형성하였다. 상기 디아조늄 염을 포함하는 반응 혼합물에, 말로노니트릴(23 mg, 0.35 mmol)을 첨가하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 수산화나트륨 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH를 6.0으로 조정한 뒤 상온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 48 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 2: (4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 2)의 제조
단계 2-1: 5-메틸-N-(4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 N-니트로아닐린(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 778 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
단계 2-2: N-(4-아미노페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 2-1로부터 수득한 5-메틸-N-(4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드(750 mg, 2.90 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 435 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
단계 2-3: (4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 2-2로부터 수득한 N-(4-아미노페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(284 mg, 1.24 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 113 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 3: (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 3)의 제조
단계 3-1: N-(3-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 3-플루오로-4-니트로아닐린(500 mg, 3.62 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 778 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.26 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.16 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
단계 3-2: N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 3-1로부터 수득한 N-(3-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(350 mg, 1.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 41 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 13.7, 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 3-3: (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 3-2로부터 수득한 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(284 mg, 1.24 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 113 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 4: (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 4)의 제조
단계 4-1: N-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 3-메톡시-4-니트로아닐린(365 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 496 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 4-2: N-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 4-1로부터 수득한 N-(3-메톡시-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(450 mg, 1.56 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 192 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 3.77 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.62 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계 4-3: (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 4-2로부터 수득한 N-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(180 mg, 0.70 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 214 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 5: (2-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 5)의 제조
단계 5-1: N-(3-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 3-클로로-4-니트로아닐린(375 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 339 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.09 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).
단계 5-2: N-(4-아미노-3-클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 5-1로부터 수득한 N-(3-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(300 mg, 1.03 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 489 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 5-3: (2-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 5-2로부터 수득한 N-(4-아미노-3-클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(120 mg, 0.46 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 119 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 6: (2-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 6)의 제조
단계 6-1: 5-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 3-메틸-4-니트로아닐린(331 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 489 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.18 - 7.95 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
단계 6-2: N-(4-아미노-3-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 6-1로부터 수득한 5-메틸-N-(3-메틸-4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드(480 mg, 1.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 268 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 6-3: (2-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 6-2로부터 수득한 N-(4-아미노-3-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(260 mg, 1.07 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 112 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
실시예 7: (3-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 7)의 제조
단계 7-1: N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 2-플루오로-4-니트로아닐린(339 mg, 2.61 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 309 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 9.21 (s, 0H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 7-2: N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 7-1로부터 수득한 N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(250 mg, 0.91 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 97 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 - 6.29 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 7-3: (3-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 7-2로부터 수득한 N-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(90 mg, 0.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 110 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
실시예 8: (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 8)의 제조
단계 8-1: 5-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 2-메틸-4-니트로아닐린(331 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 514 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 8-2: N-(4-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 8-1로부터 수득한 5-메틸-N-(2-메틸-4-니트로페닐)피라진-2-카르복사미드(460 mg, 1.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 277 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
단계 8-3: (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 8-2로부터 수득한 N-(4-아미노-2-메틸페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(260 mg, 1.07 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 168 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.22 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 9: 메틸(3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 9)의 제조
상기 실시예 8로부터 수득한 (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(100 mg, 0.31 mmol)를 디메틸포름아미드(dimethylformamide; DMF)에 용해시킨 후 상온에서 칼륨 tert-부톡사이드(46 mg, 0.41 mmol)를 첨가한 후 요오드화메탄(39 μL, 0.63 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4 mg(수율 3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 10: (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 10)의 제조
단계 10-1: N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 2-메톡시-4-니트로아닐린(365 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 454 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
단계 10-2: N-(4-아미노-2-메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 10-1로부터 수득한 N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(447 mg, 1.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 290 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
단계 10-3: (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 10-2로부터 수득한 N-(4-아미노-2-메톡시페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(280 mg, 1.08 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 181 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 11: (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 11)의 제조
단계 11-1: N-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
질소 하에서 5-메틸피라진-2-카르복실산(300 mg, 2.17 mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후, 0℃에서 옥살릴클로라이드(0.56 mL, 6.52 mmol)와 DMF(1 내지 2 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 질소 하에서 상기 농축액과 2-클로로-4-니트로아닐린(375 mg, 2.17 mmol)을 피리딘에 용해시킨 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 염화암모늄 수용액과 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 고체 상태로 표제 화합물 162 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 11-2: N-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 11-1로부터 수득한 N-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(150 mg, 0.51 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 89 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 11-3: (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 11-2로부터 수득한 N-(4-아미노-2-클로로페닐)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(75 mg, 0.28 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 86 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
실시예 12: (5-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 12)의 제조
단계 12-1: 5-메틸-N-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 3-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(332 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 410 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 12-2: N-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 12-1로부터 수득한 5-메틸-N-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드(400 mg, 1.46 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 211 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
단계 12-3: (5-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 12-2로부터 수득한 N-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(200 mg, 0.82 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 231 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
실시예 13: (4-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 13)의 제조
단계 13-1: 5-메틸-N-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 4-메틸-5-니트로피리딘-2-아민(332 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 265 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.66 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
단계 13-2: N-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 13-1로부터 수득한 5-메틸-N-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드(250 mg, 0.91 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 28 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
단계 13-3: (4-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 13-2로부터 수득한 N-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(25 mg, 0.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 20 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 14: (5-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 14)의 제조
단계 14-1: 5-메틸-N-(6-니트로피리딘-3-일)피라진-2-카르복사미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민 대신에 6-니트로피리딘-3-아민(302 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 304 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 14-2: N-(6-아미노피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 14-1로부터 수득한 5-메틸-N-(6-니트로피리딘-3-일)피라진-2-카르복사미드(290 mg, 1.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 103 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
단계 14-3: (5-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 14-2로부터 수득한 N-(6-아미노피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(90 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
실시예 15: (6-벤즈아미도피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 15)의 제조
단계 15-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 벤조산(300 mg, 2.46 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(342 mg, 2.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 424 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.14 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
단계 15-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 15-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(410 mg, 1.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 328 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).
단계 15-3: (6-벤즈아미도피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 15-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)벤즈아미드(320 mg, 1.50 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 86 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 16: (6-(4-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 16)의 제조
단계 16-1: 4-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 4-플루오로벤조산(300 mg, 2.14 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(298 mg, 2.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 369 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 2H).
단계 16-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 16-1로부터 수득한 4-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(350 mg, 1.34 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 273 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.39 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
단계 16-3: (6-(4-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 16-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로벤즈아미드(260 mg, 1.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 160 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 17: (6-(2-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 17)의 제조
단계 17-1: 2-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 2-플루오로벤조산(300 mg, 2.14 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(298 mg, 2.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 358 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.59 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 6.2, 5.8 Hz, 1H), 7.35 (q, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H).
단계 17-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-플루오로벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 17-1로부터 수득한 2-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(340 mg, 1.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 204 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 - 10.03 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
단계 17-3: (6-(2-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 17-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-플루오로벤즈아미드(190 mg, 0.82 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 161 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H).
실시예 18: (6-(3-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 18)의 제조
단계 18-1: 3-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 3-플루오로벤조산(300 mg, 2.14 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(298 mg, 2.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 288 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 0H), 8.68 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (td, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H).
단계 18-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 18-1로부터 수득한 3-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(250 mg, 0.96 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 188 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 5.20 (s, 2H).
단계 18-3: (6-(3-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 18-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로벤즈아미드(150 mg, 0.65 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 75 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.58 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H).
실시예 19: (6-(3-플루오로-5-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 19)의 제조
단계 19-1: 3-플루오로-5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 3-플루오로-5-메틸벤조산(300 mg, 1.95 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(271 mg, 1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 403 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (dt, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 19-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로-5-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 19-1로부터 수득한 3-플루오로-5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(380 mg, 1.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 182 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 19-3: (6-(3-플루오로-5-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 19-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로-5-메틸벤즈아미드(150 mg, 0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 114 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 20: (6-(2-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 20)의 제조
단계 20-1: 2-플루오로-3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 2-플루오로-3-메틸벤조산(300 mg, 1.95 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(271 mg, 1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 396 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (qd, J = 7.4, 3.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 20-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 20-1로부터 수득한 2-플루오로-3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(380 mg, 1.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 268 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 20-3: (6-(2-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 20-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드(250 mg, 1.02 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 292 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
실시예 21: (6-(4-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 21)의 제조
단계 21-1: 4-플루오로-3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 4-플루오로-3-메틸벤조산(300 mg, 1.95 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(271 mg, 1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 349 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.30 - 9.15 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.0, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.6, 8.6 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계 21-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 21-1로부터 수득한 4-플루오로-3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(310 mg, 1.13 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 235 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.28 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.9, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.29 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계 21-3: (6-(4-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 21-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드(200 mg, 0.81 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 145 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
실시예 22: (6-(3-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 22)의 제조
단계 22-1: 3-플루오로-4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 3-플루오로-4-메틸벤조산(300 mg, 1.95 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(271 mg, 1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 380 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.55 (s, 1H), 9.24 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 1H), 2.32 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
단계 22-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 22-1로부터 수득한 3-플루오로-4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(350 mg, 1.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 259 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.30 (d, J = 2.1 Hz, 3H).
단계 22-3: (6-(3-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 22-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드(240 mg, 0.98 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 18 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 1.9 Hz, 3H).
실시예 23: (6-(4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 23)의 제조
단계 23-1: 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 p-톨루익산(300 mg, 2.20 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(306 mg, 2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 412 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.45 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 23-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 23-1로부터 수득한 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(400 mg, 1.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 265 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 23-3: (6-(4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 23-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메틸벤즈아미드(250 mg, 1.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 269 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 24: (6-(3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 24)의 제조
단계 24-1: 3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 m-톨루익산(300 mg, 2.20 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(306 mg, 2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 432 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 24-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 24-1로부터 수득한 3-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(400 mg, 1.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 308 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 3H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 24-3: (6-(3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 24-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-메틸벤즈아미드(280 mg, 1.23 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 370 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 25: (6-(2-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 25)의 제조
단계 25-1: 2-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 o-톨루익산(300 mg, 2.20 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(306 mg, 2.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 396 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 9.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
단계 25-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 25-1로부터 수득한 2-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤즈아미드(370 mg, 1.44 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 260 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.34 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 25-3: (6-(2-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 25-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-메틸벤즈아미드(250 mg, 1.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 226 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
실시예 26: (6-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 26)의 제조
단계 26-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 3-(트리플루오로메틸)벤조산(300 mg, 1.58 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(219 mg, 1.58 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 얻고, 용매를 제거한 후 추가적인 정제 없이 이후 반응에 사용하였다.
단계 26-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 26-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(230 mg, 0.74 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 134 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 26-3: (6-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 26-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(120 mg, 0.43 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 133 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
실시예 27: (6-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 27)의 제조
단계 27-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 4-(트리플루오로메틸)벤조산(300 mg, 1.58 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(219 mg, 1.58 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 얻고, 용매를 제거한 후 추가적인 정제 없이 이후 반응에 사용하였다.
단계 27-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 27-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg, 0.80 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 130 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 27-3: (6-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 27-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(110 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 138 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 28: (6-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 28)의 제조
단계 28-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 2-(트리플루오로메틸)벤조산(300 mg, 1.58 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(219 mg, 1.58 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 138 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 3H).
단계 28-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 28-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(120 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 84 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).
단계 28-3: (6-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 28-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(75 mg, 0.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 58 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 3H).
실시예 29: (6-(피리미딘-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 29)의 제조
단계 29-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)피리미딘-2-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 피리미딘-2-카르복실산(300 mg, 2.42 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(336 mg, 2.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 180 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
단계 29-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)피리미딘-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 29-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)피리미딘-2-카르복사미드(150 mg, 0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 52 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
단계 29-3: (6-(피리미딘-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 29-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)피리미딘-2-카르복사미드(40 mg, 0.19 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 36 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 9.06 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
실시예 30: (6-(티오펜-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 30)의 제조
단계 30-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 티오펜-2-카르복실산(300 mg, 2.34 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(326 mg, 2.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 459 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H).
단계 30-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 30-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드(430 mg, 172 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 244 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 3.8, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).
단계 30-3: (6-(티오펜-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 30-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)티오펜-2-카르복사미드(100 mg, 0.46 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 130 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H).
실시예 31: (6-(벤조[ d ]티아졸-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 31)의 제조
단계 31-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)벤조[ d ]티아졸-2-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 벤조[d]티아졸-2-카르복실산(300 mg, 1.67 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(233 mg, 1.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 112 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 9.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.80 - 7.58 (m, 2H).
단계 31-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)벤조[ d ]티아졸-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 31-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-카르복사미드(100 mg, 0.33 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 55 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.58 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계 31-3: (6-(벤조[d]티아졸-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 31-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-카르복사미드(40 mg, 0.15 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.15 (m, 3H), 7.96 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 20.0, 7.3 Hz, 2H).
실시예 32: (6-(퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 32)의 제조
단계 32-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 퀴녹살린-2-카르복실산(300 mg, 1.72 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘(240 mg, -1.72 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 183 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H).
단계 32-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 32-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드(170 mg, 0.58 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 37 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 3H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
단계 32-3: (6-(퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 32-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드(30 mg, 0.11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
실시예 33: (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 33)의 제조
단계 33-1: 5-메틸-N-(6-니트로티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드의 제조
질소 하에서 5-메틸피라진-2-카르복실산(211 mg, 1.53 mmol)을 MeCN에 용해시킨 후, HATU(698 mg, 1.84 mmol) 및 TEA(0.26 mL, 1.84 mmol)를 첨가하여 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 6-니트로티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민(300 mg, 1.53 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 MeCN으로 여과하여 표제 화합물 413 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 9.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
단계 33-2: N-(6-아미노티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드의 제조
상기 단계 33-1로부터 수득한 5-메틸-N-(6-니트로티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드(200 mg, 0.63 mmol)와 10% Pd/C(135 mg, 0.13 mmol)을 DMF에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 DMF로 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 이후 에틸아세테이트로 고체화하고 여과하여 고체 상태로 표제 화합물 101 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.51 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
단계 33-3: (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 33-2로부터 수득한 N-(6-아미노티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드(70 mg, 0.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 52 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 34: (6-(p-톨릴카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 34)의 제조
단계 34-1: 5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드의 제조
질소 하에서 5-니트로콜린산(300 mg, 1.78 mmol)을 아세토니트릴(18 mL)에 용해시킨 후, HATU(814 mg, 2.14 mmol), TEA(376 μL, 2.68 mmol) 및 p-톨루이딘(191 mg, 1.78 mmol)을 차례로 첨가하여, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 에틸아세테이트를 사용한 재결정으로 정제하여 표제 화합물 401 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 9.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).
단계 34-2: 5-아미노-N-p-톨릴피콜린아미드의 제조
상기 단계 34-1로부터 수득한 5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드(200 mg, 0.78 mmol)와 10% Pd/C(92 mg, 0.08 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과하여 반응 혼합물 중의 촉매를 제거하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물 169 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 34-3: (6-(p-톨릴카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 34-2로부터 수득한 5-아미노-N-p-톨릴피콜린아미드(40 mg, 0.18 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 4 mg(수율 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
실시예 35: (6-(4-메톡시페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 35)의 제조
단계 35-1: N-(4-메톡시페닐)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 p-아니시딘(147 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 267 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 35-2: 5-아미노-N-(4-메톡시페닐)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 35-1로부터 수득한 N-(4-메톡시페닐)-5-니트로피콜린아미드(150 mg, 0.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 124 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
단계 35-3: (6-(4-메톡시페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 35-2로부터 수득한 5-아미노-N-(4-메톡시페닐)피콜린아미드(124 mg, 0.51 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 9 mg(수율 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 36: (6-(5-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 36)의 제조
단계 36-1: N-(5-메틸피라진-2-일)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(101 mg, 0.92 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 91 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.29 (s, 1H), 9.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
단계 36-2: 5-아미노-N-(5-메틸피라진-2-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 36-1로부터 수득한 N-(5-메틸피라진-2-일)-5-니트로피콜린아미드(110 mg, 0.42 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 78 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
단계 36-3: (6-(5-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 36-2로부터 수득한 5-아미노-N-(5-메틸피라진-2-일)피콜린아미드(75 mg, 0.65 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 13 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 37: (6-(4-클로로페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 37)의 제조
단계 37-1: N-(4-클로로페닐)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 p-클로로아닐린(152 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 267 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
단계 37-2: 5-아미노-N-(4-클로로페닐)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 37-1로부터 수득한 N-(4-클로로페닐)-5-니트로피콜린아미드(267 mg, 0.96 mmol)를, 용매로서 DMF 대신에 1,4-디옥산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 174 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H).
단계 37-3: (6-(4-클로로페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 37-2로부터 수득한 5-아미노-N-(4-클로로페닐)피콜린아미드(167 mg, 0.67 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 14 mg(수율 6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 38: (6-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 38)의 제조
단계 38-1: N-(6-메틸피리딘-3-일)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 6-메틸피리딘-3-아민(129 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 202 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 38-2: 5-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 38-1로부터 수득한 N-(6-메틸피리딘-3-일)-5-니트로피콜린아미드(198 mg, 0.77 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 120 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 38-3: (6-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 38-2로부터 수득한 5-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드(115 mg, 0.50 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 8 mg(수율 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 39: (6-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 39)의 제조
단계 39-1: N-(5-메틸피리딘-3-일)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 5-메틸피리딘-3-아민(129 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 148 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.33 (s, 3H).
단계 39-2: 5-아미노-N-(5-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 39-1로부터 수득한 N-(5-메틸피리딘-3-일)-5-니트로피콜린아미드(143 mg, 0.55 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 85 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
단계 39-3: (6-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 39-2로부터 수득한 5-아미노-N-(5-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드(85 mg, 0.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 47 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.15 - 9.11 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
실시예 40: (6-(피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 40)의 제조
단계 40-1: 5-니트로-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 5-메틸피리딘-3-아민(112 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 161 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 9.49 - 9.44 (m, 1H), 9.12 - 9.07 (m, 1H), 8.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
단계 40-2: 5-아미노-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 40-1로부터 수득한 5-니트로-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드(161 mg, 0.66 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 79 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H).
단계 40-3: (6-(피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 40-2로부터 수득한 5-아미노-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드(79 mg, 0.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 30 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.19 (s, 1H), 9.32 - 9.26 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H).
실시예 41: (6-(6-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 41)의 제조
단계 41-1: N-(6-메틸피라진-2-일)-5-니트로피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 6-메틸피라진-2-아민(130 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 161 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.28 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).
단계 41-2: 5-아미노-N-(6-메틸피라진-2-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 41-1로부터 수득한 N-(6-메틸피라진-2-일)-5-니트로피콜린아미드(165 mg, 0.64 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 134 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 41-3: (6-(6-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 41-2로부터 수득한 5-아미노-N-(6-메틸피라진-2-일)피콜린아미드(130 mg, 0.57 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 35 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 42: (6-(피리미딘-5-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 42)의 제조
단계 42-1: 5-니트로-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 피리미딘-5-아민(113 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 192 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.43 (s, 1H), 9.48 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H).
단계 42-2: 5-아미노-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 42-1로부터 수득한 5-니트로-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드(173 mg, 0.71 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 117 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H).
단계 42-3: (6-(피리미딘-5-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 42-2로부터 수득한 5-아미노-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드(115 mg, 0.53 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 33 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H).
실시예 43: (6-(피리미딘-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 43)의 제조
단계 43-1: 5-니트로-N-(피리미딘-2-일)피콜린아미드의 제조
p-톨루이딘 대신에 피리미딘-2-아민(113 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 194 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.58 (s, 1H), 9.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 3H), 8.59 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 43-2: 5-아미노-N-(피리미딘-2-일)피콜린아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 43-1로부터 수득한 5-니트로-N-(피리미딘-2-일)피콜린아미드(165 mg, 0.67 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 98 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H).
단계 43-3: (6-(피리미딘-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 43-2로부터 수득한 5-아미노-N-(피리미딘-2-일)피콜린아미드(97 mg, 0.45 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 25 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 3H), 8.20 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
실시예 44: (4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 44)의 제조
단계 44-1: N-(4-메톡시페닐)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 4-니트로벤조산(200 mg, 1.20 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 p-아니시딘(147 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 174 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
단계 44-2: 4-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 44-1로부터 수득한 N-(4-메톡시페닐)-4-니트로벤즈아미드(168 mg, 0.62 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 137 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
단계 44-3: (4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 44-2로부터 수득한 4-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드(135 mg, 0.56 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 20 mg(수율 11%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
실시예 45: (4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 45)의 제조
단계 45-1: N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
p-아니시딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(131 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 44의 단계 44-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 84 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.59 - 9.54 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
단계 45-2: 4-아미노-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 45-1로부터 수득한 N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(76 mg, 0.29 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 56 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 45-3: (4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 45-2로부터 수득한 4-아미노-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(46 mg, 0.20 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 37 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 2.49 (s, 3H).
실시예 46: (4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 46)의 제조
단계 46-1: N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
p-아니시딘 대신에 6-메틸피라진-2-아민(196 mg, 1.80 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 44의 단계 44-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 156 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 2.52 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
단계 46-2: 4-아미노-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 46-1로부터 수득한 N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(154 mg, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 135 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 6.62 - 6.54 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 46-3: (4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 46-2로부터 수득한 4-아미노-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(105 mg, 0.46 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 25 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 47: (4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 47)의 제조
단계 47-1: N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
p-아니시딘 대신에 6-메틸피리딘-3-아민(129 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 44의 단계 44-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 157 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
단계 47-2: 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 47-1로부터 수득한 N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(157 mg, 0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 95 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
단계 47-3: (4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 47-2로부터 수득한 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(92 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 91 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.45 (m, 3H).
실시예 48: (4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 48)의 제조
단계 48-1: N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
p-아니시딘 대신에 5-메틸피리딘-3-아민(129 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 44의 단계 44-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 195 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.21 (d, 3H), 8.05 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
단계 48-2: 4-아미노-N-(5-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 48-1로부터 수득한 N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(179 mg, 0.70 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 78 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 5.82 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 48-3: (4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 48-2로부터 수득한 4-아미노-N-(5-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(71 mg, 0.31 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 44 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 4.2, 1.8 Hz, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 49: (4-(피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 49)의 제조
단계 49-1: 4-니트로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
p-아니시딘 대신에 피리딘-3-아민(112 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 44의 단계 44-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 272 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H).
단계 49-2: 4-아미노-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 49-1로부터 수득한 4-니트로-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(272 mg, 1.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 145 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.26 (td, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (dp, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 4.9, 2.9 Hz, 2H), 7.36 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 8.1, 5.0, 2.9 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
단계 49-3: (4-(피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 49-2로부터 수득한 4-아미노-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(145 mg, 0.68 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H).
실시예 50: (4-(피리미딘-5-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 50)의 제조
단계 50-1: 4-니트로-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 4-니트로벤조산(200 mg, 1.20 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-아미노피리미딘(114 mg, 1.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 230 mg(수율 112%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 2H), 8.27 - 8.19 (m, 2H).
단계 50-2: 4-아미노-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 50-1로부터 수득한 4-니트로-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드(292 mg, 1.20 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 44 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.90 (s, 2H).
단계 50-3: (4-(피리미딘-5-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 50-2로부터 수득한 4-아미노-N-(피리미딘-5-일)벤즈아미드(44 mg, 0.21 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 51 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H).
실시예 51: (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 51)의 제조
단계 51-1: 3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 3-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(111 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 174 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
단계 51-2: 4-아미노-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 51-1로부터 수득한 3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(174 mg, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 132 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
단계 51-3: (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 51-2로부터 수득한 4-아미노-3-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(132 mg, 0.51 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 35 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.82 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
실시예 52: (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 52)의 제조
단계 52-1: 2-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메틸-4-니트로벤조산(200 mg, 1.10 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(121 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 105 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
단계 52-2: 4-아미노-2-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 52-1로부터 수득한 2-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(105 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 73 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 52-3: (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 52-2로부터 수득한 4-아미노-2-메틸-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(73 mg, 0.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 82 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
실시예 53: (3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 53)의 제조
단계 53-1: 2-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메틸-4-니트로벤조산(200 mg, 1.10 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-아미노-2-메틸피리딘(119 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 270 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
단계 53-2: 4-아미노-2-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 53-1로부터 수득한 2-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(270 mg, 1.00 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 135 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
단계 53-3: (3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 53-2로부터 수득한 4-아미노-2-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(135 mg, 0.56 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 55 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 54: (3-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 54)의 제조
단계 54-1: 2-메틸-N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메틸-4-니트로벤조산(200 mg, 1.10 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 6-메틸피라진-2-아민(121 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 97 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 54-2: 4-아미노-2-메틸-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 54-1로부터 수득한 2-메틸-N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(97 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 81 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 54-3: (3-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 54-2로부터 수득한 4-아미노-2-메틸-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(80 mg, 0.33 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 90 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 55: (2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 55)의 제조
단계 55-1: 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 3-메틸-4-니트로벤조산(200 mg, 1.10 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-아미노-2-메틸피리딘(119 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 166 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 55-2: 4-아미노-3-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 55-1로부터 수득한 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(160 mg, 0.60 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 78 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
단계 55-3: (2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 55-2로부터 수득한 4-아미노-3-메틸-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(78 mg, 0.32 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 55 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
실시예 56: (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 56)의 제조
단계 56-1: 3-플루오로-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 3-플루오로-4-니트로벤조산(200 mg, 1.08 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(118 mg, 1.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 232 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
단계 56-2: 4-아미노-3-플루오로-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 56-1로부터 수득한 3-플루오로-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(230 mg, 0.83 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 171 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
단계 56-3: (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 56-2로부터 수득한 4-아미노-3-플루오로-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(171 mg, 0.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 19 mg(수율 8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
실시예 57: (2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 57)의 제조
단계 57-1: 3-메톡시-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 3-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-아미노-2-메틸피리딘(110 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 229 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
단계 57-2: 4-아미노-3-메톡시-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 57-1로부터 수득한 3-메톡시-N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(229 mg, 0.80 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 122 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
단계 57-3: (2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 57-2로부터 수득한 4-아미노-3-메톡시-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(60 mg, 0.23 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 46 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 9.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
실시예 58: (6-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 58)의 제조
단계 58-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
5-니트로피리딘-2-아민(100 mg, 0.72 mmol)을 THF(8 mL)에 용해시킨 후, 반응 온도를 0℃로 낮추어 수소화 나트륨(35 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 벤젠설포닐 클로라이드(111 μL, 0.86 mmol)를 첨가하여 상온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 디클로로메탄과 증류수로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 105 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 58-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 58-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드(105 mg, 0.37 mmol)와 10% Pd/C(45 mg, 0.04 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과하여 반응 혼합물 중의 촉매를 제거하였다. 상기 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 94 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.47 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.08 (s, 2H).
단계 58-3: (6-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 58-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)벤젠술폰아미드(42 mg, 0.17 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 24 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
실시예 59: (6-(4-메톡시페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 59)의 제조
단계 59-1: 4-메톡시-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(411 mg, 2.15 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 191 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 9.01 (dt, J = 8.5, 3.5 Hz, 1H), 8.45 (td, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 14.1, 5.8 Hz, 2H), 7.14 (dt, J = 14.5, 8.6 Hz, 3H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 59-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 59-1로부터 수득한 4-메톡시-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드(285 mg, 0.92 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 193 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계 59-3: (6-(4-메톡시페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 59-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메톡시벤젠술폰아미드(176 mg, 0.63 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 20 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 60: (6-(피리딘-3-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 60)의 제조
단계 60-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 피리딘-3-설포닐 클로라이드(270 mg, 1.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 115 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 2H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 9.00 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H), 8.45 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 2H), 8.38 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
단계 60-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 60-1로부터 수득한 4-메톡시-N-(5-니트로피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드(115 mg, 0.41 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 56 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.89 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H).
단계 60-3: (6-(피리딘-3-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 60-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드(55 mg, 0.22 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 4 mg(수율 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.25 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 11.70 (s, 1H).
실시예 61: (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 61)의 제조
단계 61-1: 1-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-설포닐클로라이드(390 mg, 2.16 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 187 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 61-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 61-1로부터 수득한 1-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-술폰아미드(185 mg, 0.65 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 125 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 61-3: (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 61-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미드(124 mg, 0.49 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 27 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
실시예 62: (6-(티오펜-2-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 62)의 제조
단계 62-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 2-티오펜설포닐클로라이드(341 mg, 1.87 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 156 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 9.09 - 9.04 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 5.0, 3.8 Hz, 1H).
단계 62-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 62-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드(148 mg, 0.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 49 mg(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
단계 62-3: (6-(티오펜-2-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 62-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)티오펜-2-술폰아미드(49 mg, 0.19 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 6 mg(수율 9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H).
실시예 63: (6-(4-메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 63)의 제조
단계 63-1: 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 p-톨루엔설포닐클로라이드(356 mg, 1.87 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 121 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 63-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 63-1로부터 수득한 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드(121 mg, 0.41 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 63 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.48 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
단계 63-3: (6-(4-메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 63-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드(60 mg, 0.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 2 mg(수율 2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
실시예 64: (6-(4-플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 64)의 제조
단계 64-1: 4-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
벤젠설포닐클로라이드 대신에 4-플루오로설포닐클로라이드(420 mg, 2.16 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 204 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.26 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 64-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드의 제조
N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 64-1로부터 수득한 4-플루오로-N-(5-니트로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드(204 mg, 0.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 58의 단계 58-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 153 mg(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 5.10 (s, 2H).
단계 64-3: (6-(4-플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 64-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로벤젠술폰아미드(150 mg, 0.56 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 58 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 11.30 (s, 3H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.03 - 7.91 (m, 4H), 7.79 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 65: (4-(N-(6-메틸피리딘-3-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 65)의 제조
단계 65-1: N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드의 제조
5-아미노-2-메틸피리딘(49 mg, 0.45 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 반응 온도를 0℃로 낮추어 피리딘(55 μL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(100 mg, 0.45 mmol)를 첨가하여 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 디클로로메탄과 증류수로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 70 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 65-2: 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
상기 단계 65-1로부터 수득한 N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드(142 mg, 0.48 mmol)와 10% Pd/C(57 mg, 0.05 mmol)을 아세트산에틸(6 mL)에 용해시키고, 수소 하에 상기 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과하여 반응 혼합물 중의 촉매를 제거하였다. 상기 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 107 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
단계 65-3: (4-(N-(6-메틸피리딘-3-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 65-2로부터 수득한 4-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(105 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 115 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).
실시예 66: (4-(N-(4-메톡시페닐)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 66)의 제조
단계 66-1: N-(4-메톡시페닐)-4-니트로벤젠술폰아미드의 제조
5-아미노-2-메틸피리딘 대신에 4-메톡시아닐린(150 mg, 1.22 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 65의 단계 65-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 182 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 3.69 (s, 3H).
단계 66-2: 4-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 66-1로부터 수득한 N-(4-메톡시페닐)-4-니트로벤젠술폰아미드(180 mg, 0.58 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 65의 단계 65-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 149 mg(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
단계 66-3: (4-(N-(4-메톡시페닐)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 66-2로부터 수득한 4-아미노-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드(145 mg, 0.52 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 3.67 (s, 3H).
실시예 67: (4-(N-(5-메틸피라진-2-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 67)의 제조
단계 67-1: N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤젠술폰아미드의 제조
5-아미노-2-메틸피리딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(74 mg, 0.68 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 65의 단계 65-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 41 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.73 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 2H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
단계 67-2: 4-아미노-N-(4-메틸피라진-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤젠술폰아미드 대신에 상기 단계 67-1로부터 수득한 N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤젠술폰아미드(166 mg, 0.56 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 65의 단계 65-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 66 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.61 - 6.53 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 67-3: (4-(N-(5-메틸피라진-2-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 67-2로부터 수득한 4-아미노-N-(4-메틸피라진-2-일)벤젠술폰아미드(65 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 5 mg(수율 5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
실시예 68: (6-페녹시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 68)의 제조
단계 68-1: 5-니트로-2-페녹시피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘(200 mg, 1.26 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 페놀(133 μL, 1.51 mmol) 및 탄산칼륨(698 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 121 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 4H).
단계 68-2: 6-페녹시피리딘-3-아민의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 68-1로부터 수득한 5-니트로-2-페녹시피리딘(100 mg, 0.46 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 64 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 4H).
단계 68-3: (6-페녹시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 68-2로부터 수득한 6-페녹시피리딘-3-아민(50 mg, 0.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 14 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H).
실시예 69: (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 69)의 제조
단계 69-1: 2-(3-플루오로페녹시)-5-니트로피리딘의 제조
페놀 대신에 3-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 267 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 7.4, 6.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 3H).
단계 69-2: 6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-아민의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 69-1로부터 수득한 2-(3-플루오로페녹시)-5-니트로피리딘(260 mg, 1.11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 172 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 5.18 (s, 2H).
단계 69-3: (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 69-2로부터 수득한 6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-아민(150 mg, 0.73 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 92 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H).
실시예 70: (5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 70)의 제조
단계 70-1: 2-니트로-5-페녹시피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 5-클로로-2-니트로피리딘(300 mg, 1.89 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 73 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 - 9.00 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.22 (m, 4H).
단계 70-2: 5-페녹시피리딘-2-아민의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 70-1로부터 수득한 2-니트로-5-페녹시피리딘(150 mg, 0.69 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 73 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H).
단계 70-3: (5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 70-2로부터 수득한 5-페녹시피리딘-2-아민(150 mg, 0.80 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 132 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H).
실시예 71: (3-플루오로-4-페녹시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 71)의 제조
단계 71-1: 2-플루오로-4-니트로-1-페녹시벤젠의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(0.30 mL, 2.71 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 619 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H).
단계 71-2: 3-플루오로-4-페녹시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 71-1로부터 수득한 2-플루오로-4-니트로-1-페녹시벤젠(630 mg, 2.70 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 536 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계 71-3: (3-플루오로-4-페녹시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 71-2로부터 수득한 3-플루오로-4-페녹시아닐린(300 mg, 1.48 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 275 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 72: (3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 72)의 제조
단계 72-1: 3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (0.20 mL, 1.81 mmol), 페놀 대신에 3-히드록시피리딘 (206 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었고 추가정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 72-1: 3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 72-1로부터 수득한 3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘 (400 mg, 1.71 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 295 mg (수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.21 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H).
단계 72-3: (3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 72-2로부터 수득한 3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시) 아닐린 (280 mg, 1.37 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 361 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 4.2, 2.2 Hz, 2H).
실시예 73: (4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 73)의 제조
단계 73-1: 4-니트로-1-페녹시-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.20 mL, 1.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 404 mg(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.44 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 73-2: 4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 73-1로부터 수득한 4-니트로-1-페녹시-2-(트리플루오로메틸)벤젠(350 mg, 1.24 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 305 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 4H), 5.46 (s, 2H).
단계 73-3: (4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 73-2로부터 수득한 4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)아닐린(200 mg, 0.79 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 206 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H).
실시예 74: (3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 74)의 제조
단계 74-1: 3-(2-메틸-4-니트로 페녹시) 피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (200 mg, 1.29 mmol), 페놀 대신에 3-히드록시피리미딘(147 mg, 1.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 얻었고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 74-2: 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시) 아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 74-1로부터 수득한 3-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (250 mg, 1.09 mmol) 를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 215 mg (수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 1.98 (s, 3H).
단계 74-3: (3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 74-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시) 아닐린 (200 mg, 0.10 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 226 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
실시예 75: 메틸(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 75)의 제조
질소 하에서 상기 실시예 70에 따라 준비된 (5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(50 mg, 0.19 mmol)를 DMF에 용해시켰다. 상기 반응 용액에 상온에서 칼륨 tert-부톡사이드(28 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 후, 요오드화메탄(24 μL, 0.38 mmol)을 가하여, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H).
실시예 76: (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 76)의 제조
(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 대신에 상기 실시예 69에 따라 준비된 (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(50 mg, 0.18 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 75와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 7 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).
실시예 77: (3-플루오로-4-페녹시페닐)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 77)의 제조
(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 대신에 상기 실시예 71에 따라 준비된 (3-플루오로-4-페녹시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(100 mg, 0.36 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 75와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 66 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H).
실시예 78: 메틸(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 78)의 제조
(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 대신에 상기 실시예 73에 따라 준비된 (4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(100 mg, 0.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 75와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 52 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.72 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
실시예 79: (3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 79)의 제조
단계 79-1: 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-플루오로-5-니트로톨루엔(200 mg, 1.29 mmol), 페놀 대신에 4-히드록시피리미딘(147 mg, 1.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 61 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 79-2: 3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 79-1로부터 수득한, 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘(50 mg, 0.202 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 31 mg (수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.15 - 6.09 (m, 2H).
단계 79-3: (3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 79-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린(30 mg, 0.15 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 22 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 6.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
실시예 80: (3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 80)의 제조
단계 80-1: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(0.20 mL, 1.81 mmol), 페놀 대신에 4-히드록시피리미딘(206 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 353 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (dd, J = 10.6, 2.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
단계 80-2: 3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 80-1로부터 수득한 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(340 mg, 1.45 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 94 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.56 - 6.39 (m, 2H), 6.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H).
단계 80-3: (3-플루오로-4-(피리딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 80-2로부터 수득한 3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)아닐린(80 mg, 0.39 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 105 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
실시예 81: (3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 81)의 제조
단계 81-1: 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리미딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-플루오로-5-니트로톨루엔(200 mg, 1.29 mmol), 페놀 대신에 5-히드록시피리미딘(149 mg, 1.55 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 121 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.30 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
단계 81-2: 3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 81-1로부터 수득한, 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리미딘(100 mg, 0.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 80 mg(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 - 8.76 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 24.4, 5.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
단계 81-3: (3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 81-2로부터 수득한 3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린(150 mg, 0.73 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 65 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 82: (3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 82)의 제조
단계 82-1: 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘의 제조
2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(0.20 mL, 1.81 mmol), 페놀 대신에 5-히드록시피리미딘(208 mg, 2.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 68의 단계 68-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 346 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.41 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 9.2, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 8.2 Hz, 1H).
단계 82-2: 3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 82-1로부터 수득한 5-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(300 mg, 1.28 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 180 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 13.4, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.7, 2.6, 1.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
단계 82-3: (3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 82-2로부터 수득한 3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)아닐린(150 mg, 0.73 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 93 mg(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H).
실시예 83: (4-(피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 83)의 제조
단계 83-1: 4-(피리딘-2-일옥시)아닐린의 제조
4-아미노페놀(200 mg, 1.83 mmol)을 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 후, 2-플루오로피리딘(158 μL, 1.83 mmol)과 탄산세슘(716 mg, 2.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 113 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (ddd, J = 4.9, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.2, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.97 (s, 2H).
단계 83-2: (4-(피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 83-1로부터 수득한 4-(피리딘-2-일옥시)아닐린 (100 mg, 0.54 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 67 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
실시예 84: (4-(피라진-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 84)의 제조
단계 84-1: 4-(피라진-2-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 2-플루오로피라진(148 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 268 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H).
단계 84-2: (4-(피라진-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 84-1로부터 수득한 4-(피라진-2-일옥시)아닐린(200 mg, 1.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 66 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 85: (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 85)의 제조
단계 85-1: 4-(피리딘-3-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 3-플루오로피리딘(158 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 62 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.18 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 8.5, 4.6, 0.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H).
단계 85-2: (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 85-1로부터 수득한 4-(피리딘-3-일옥시)아닐린(50 mg, 0.27 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 18 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 - 8.34 (m, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 4H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 86: (4-(2-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 86)의 제조
단계 86-1: 2-(4-아미노페녹시)벤조니트릴 제조
2-플루오로피리딘 대신에 2-플루오로벤조니트릴(195 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 308 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H).
단계 86-2: (4-(2-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 86-1로부터 수득한 2-(4-아미노페녹시)벤조니트릴(250 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 246 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.7, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
실시예 87: (4-(4-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 87)의 제조
단계 87-1: 4-(4-아미노페녹시)벤조니트릴 제조
2-플루오로피리딘 대신에 4-플루오로벤조니트릴(222 mg, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 295 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).
단계 87-2: (4-(4-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 87-1로부터 수득한 4-(4-아미노페녹시)벤조니트릴(250 mg, 1.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 196 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 88: (4-(3-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 88)의 제조
단계 88-1: 3-(4-아미노페녹시)벤조니트릴 제조
2-플루오로피리딘 대신에 3-클로로벤조니트릴(252 mg, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 46 mg(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H).
단계 88-2: (4-(3-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 88-1로부터 수득한 3-(4-아미노페녹시)벤조니트릴(46 mg, 0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 25 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 7.37 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 89: (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 89)의 제조
단계 89-1: 4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘(221 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 250 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H).
단계 89-2: (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)카르보히드로아조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 89-1로부터 수득한 4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)아닐린(200 mg, 0.79 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 51 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 90: (4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 90)의 제조
단계 90-1: 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(221 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 396 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 5.06 (s, 2H).
단계 90-2: (4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)카르보히드로아조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 90-1로부터 수득한 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)아닐린(300 mg, 1.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 241 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 0H), 8.25 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 3H).
실시예 91: (4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 91)의 제조
단계 91-1: 4-(피리미딘-2-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 2-플루오로피리미딘(115 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 142 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.76 (m, 2H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.00 (s, 2H).
단계 91-2: (4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 91-1로부터 수득한 4-(피리미딘-2-일옥시)아닐린(100 mg, 0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 118 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 3H).
실시예 92: (4-(피리다진-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 92)의 제조
단계 92-1: 4-(피리다진-3-일옥시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 2-클로로피리다진(161 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 120 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 - 8.91 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H).
단계 92-2: (4-(피리다진-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 92-1로부터 수득한 4-(피리다진-3-일옥시)아닐린(100 mg, 0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 79 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.16 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 93: (4-(2-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 93)의 제조
단계 93-1: 4-(2-플루오로페녹시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 1,2-디플루오로벤젠(181 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 113 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 (ddd, J = 11.5, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (td, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H).
단계 93-2: (4-(2-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드 의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 93-1로부터 수득한 4-(2-플루오로페녹시)아닐린(110 mg, 0.54 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 38 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 94: (4-(3-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 94)의 제조
단계 94-1: 4-(3-플루오로페녹시)아닐린의 제조
2-플루오로피리딘 대신에 1,3-디플루오로벤젠(180 μL, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 83의 단계 83-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 175 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 - 7.28 (m, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 3H), 6.73 - 6.58 (m, 4H), 5.06 (s, 2H).
단계 94-2: (4-(3-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 94-1로부터 수득한 4-(3-플루오로페녹시)아닐린(170 mg, 0.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 45 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H).
실시예 95: (6-(벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 95)의 제조
단계 95-1: 2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘의 제조
질소 하에서 페닐메탄올(300 mg, 2.77 mmol)을 THF에 용해시킨 후, 60% NaH(133 mg, 3.32 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 2-클로로-5-니트로피리딘(439 mg, 2.77 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 2시간 더 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축한 후 에테르로 고체화하고 여과하여 고체 상태로 표제 화합물 217 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.106 - 9.114 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.491 - 8.521 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.354 - 7.490 (m, 5H), 7.097 - 7.120 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.496 (s, 2H).
단계 95-2: 5-(벤질옥시)피리딘-3-아민의 제조
상기 단계 95-1로부터 수득한 2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘(100 mg, 0.43 mmol)을 THF에 용해시킨 후, NH4Cl(92 mg, 1.72 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 환류시켰다. 이후 Fe(96.06 mg, 1.72 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 75℃에서 4시간 더 환류시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트로 여과한 후 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 61 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.666 - 7.659 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.452 - 7.277 (m, 5H), 7.046 - 7.017 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.674 - 6.652 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.288 (s, 2H), 3.378 (s, 2H).
단계 95-3: (6-(벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 95-2로부터 수득한 6-(벤질옥시)피리딘-3-아민(100 mg, 0.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 21 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.708 (s, 1H), 8.149 - 8.143 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.694 - 7.664 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.462 - 7.335 (m, 5H), 6.910 - 6.888 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.393 (s, 1H).
실시예 96: (6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 96)의 제조
단계 96-1: 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(300 mg, 1.7 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 253.7 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.103 - 9.096 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.546 - 8.516 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.781 - 7.760 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.708 - 7.688 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.173 - 7.150 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.607 (s, 2H).
단계 96-2: 6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-아민의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 96-1로부터 수득한 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘(200 mg, 0.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 158 mg(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.651 - 7.644 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.622 - 7.602 (d, J = 8.0, 2H), 7.557 - 7.536 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.074 - 7.045 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.697 - 6.675 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.357, 2H), 3.389 (s, 2H).
단계 96-3: (6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 96-2로부터 수득한 6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-아민(40 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 12 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.828 (s, 1H), 8.149 - 8.142 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.718 - 7.688 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.648 - 7.627 (d, J = 8.4, 2H), 7.570 - 7.550 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.936 - 6.913 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.456 (s, 2H).
실시예 97: (4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 97)의 제조
단계 97-1: 1-(벤질옥시)-4-니트로2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
상기 실시예 68의 단계 68-1과 같은 방법으로, 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL, 1.4 mmol)을 디메틸 포름아미드에 용해시킨 후, 페닐메탄올(174 μL, 1.68 mmol)과 탄산 칼륨(290 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제 화합물 305 mg (수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.533 - 8.526 (d, J = 2.8 Hz 1H), 8.394 - 8.364 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.424 - 7.350 (m, 5H), 7.143 - 7.120 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.327 (s, 2H).
단계 97-2: 4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
상기 실시예 96의 단계 96-2와 같은 방법으로, 1-(벤질옥시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(150 mg, 0.5 mmol)을 THF용액에 용해시킨 후 NH4Cl(216 mg, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 환류시켰다. 1시간 후에 Fe(226 mg, 4.04 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후 셀라이트를 이용하여 여과한 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제 화합물 71 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.412 - 7.275 (m, 5H), 6.911 - 6.904 (d, J = 2.8 Hz 1H), 6.862 - 6.840 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.749 - 6.721 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.065 (s, 2H), 3.515 (s, 2H).
단계 97-3: (4-(벤질옥시)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(50 mg, 0.19 mmol), 아질산나트륨(19 mg, 0.28mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.56 mL, 0.56 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(25 mg, 0.38 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 37 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.025 (s, 1H), 7.749 - 7.742 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.909 - 7.681 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.452 - 7.392 (m, 5H), 7.357 - 7.340 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.284 (s, 2H).
실시예 98: (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 98)의 제조
단계 98-1: 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤젠의 제조
상기 실시예 95의 단계 95-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(164 μL, 1.2 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 교반하였다. 30분 후에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(137 μL, 1 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 266 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.580 - 8.550 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.431 - 8.425 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.836 - 7.816 (d, J = 8.0, 2H), 7.690 - 7.670 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.608 - 7.585 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.586 (s, 2H).
단계 98-2: 3-(트리플루오로메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아닐린의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로, 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤젠(183 mg, 0.5 mmol)와 10% Pd/C(10.6 mg, 0.1 mmol)을 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 86.4 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.783 - 7.762 (d, J = 8.4, 2H), 7.640 - 7.620 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.057 - 7.035 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.864 - 6.857 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.789 - 6.760 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.190 (s, 2H), 5.119 (s, 2H).
단계 98-3: (3-(트리플루오로메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)페닐)카르보노히드라조노일 디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 3-(트리플루오로메틸)-4-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아닐린(60 mg, 0.18 mmol), 아질산나트륨(19 mg, 0.28mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.54 mL, 0.54 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(24 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 30 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.118 (s, 1H), 7.812 - 7.792 (d, J = 8.0, 2H), 7.758 - 7.752 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.718 - 7.689 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.666 - 7.646 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.431 - 7.408 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.403 (s, 2H).
실시예 99: (6-(4-메틸벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 99)의 제조
단계 99-1: 2-((4-메틸벤질)옥시)-5-니트로피리딘의 제조
상기 실시예 85의 단계 85-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 p-톨릴메탄올(160 mg, 1.3 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 2-클로로-5-니트로피리딘(160 mg, 1 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 140 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.105 - 9.098 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.506 - 8.476 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 7.374 - 7.354 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.213 - 7.193 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.091 - 7.068 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.443 (s, 2H), 2.307 (s, 3H).
단계 99-2: 6-(4-메틸벤질옥시)피리딘-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로, 2-((4-메틸벤질)옥시)-5-니트로피리딘(100 mg, 0.41 mmol)과 10% Pd/C(8.71 mg, 0.08 mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 60 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.669 - 7.662 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.344 - 7.324 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.179 - 7.159 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.043 - 7.014 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 1H), 6.657 - 6.636 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.342 (s, 2H), 2.347 (s, 3H).
단계 99-3: (6-(4-메틸벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 6-((4-메틸벤질)옥시)피리딘-3-아민(54 mg, 0.25 mmol), 아질산나트륨(26 mg, 0.38mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.76 mL, 0.76 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(33 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 19 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.874 (s, 1H), 8.337 - 8.330 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.909 - 7.879 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.369 - 7.350 (d, J = 7.6, 2H), 7.201 - 7.183 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.941 - 6.919 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.351 (s, 2H), 2.323 (s, 3H).
실시예 100: (6-페네톡시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 100)의 제조
단계 100-1: 5-니트로-2-펜에틸피리딘의 제조
상기 실시예 95의 단계 95-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 2-페닐에탄-1-올(144 μL, 1.20 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 2-클로로-5-니트로-피리딘(158 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 4시간 더 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제 화합물 112 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.081 - 9.075 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.476 - 8.446 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.317 - 7.213 (m, 5H), 7.016 - 6.993 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.640 - 4.606 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.093 - 3.059 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 100-2: 6-페네톡시피리딘-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로5-니트로-2-펜에틸피리딘(50 mg, 0.2 mmol)과 10% Pd/C(4.5 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 34 mg(수율 80%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 7.525 - 7.519 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.324 - 7.193 (m, 5H), 7.086 - 7.058 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.710 - 7.688 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.486 - 4.451 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.076 - 3.041 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.818 (s, 2H).
단계 100-3: (6-페네톡시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 6-페네톡시피리딘-3-아민(30 mg, 0.14 mmol), 아질산나트륨(15 mg, 0.21mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.42 mL, 0.42 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(19 mg, 0.28 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 18 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.868 (s, 1H), 8.316 - 8.310 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.884 - 7.855 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.341 - 7.201 (m, 5H), 6.879 - 6.856 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.548 - 4.513 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.098 - 3.063 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 101: (4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 101)의 제조
단계 101-1: 4-니트로-1-페네톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
상기 실시예 85의 단계 85-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 2-페닐에탄-1-올(258 μL, 2.15 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(115 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL, 1.43 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 332 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.518 - 8.488 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.374 - 8.367 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.543 - 7.520 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.355 - 7.236 (m, 5H), 4.526 - 4.493 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.120 - 3.087 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 101-2: 4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로, 4-니트로-1-페네톡시-2-(트리플루오로메틸)벤젠(250 mg, 0.8 mmol)과 10% Pd/C(17 mg, 0.16 mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 194 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.321 - 7.209 (m, 5H), 6.971 - 6.949 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.832 - 6.825 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.783 - 6.755 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.021 (s, 2H), 4.143 - 4.109 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.001 - 2.967 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 101-3: (4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린(50 mg, 0.18 mmol), 아질산나트륨(19 mg, 0.27mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.53 mL, 0.53 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(24 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 55 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.566 (s, 1H), 7.534 - 7.527 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.430 - 7.401 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.348 - 7.233 (m, 5H), 7.026 - 7.004 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.278 - 4.244 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.163 - 3.130 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 102: (6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 102)의 제조
단계 102-1: 2-(4-메톡시페네톡시)-5-니트로피리딘의 제조
상기 실시예 95의 단계 95-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 2-(4-메톡시페닐)에탄-1-올(183 mg, 1.20 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 2-클로로-5-니트로-피리딘(160 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 184 mg (수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.082 - 9.074 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.479 - 8.449 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.233 - 7.212 (d, J = 8.4, 2H), 7.014 - 6.991 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.882- 6.861 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.589 - 4.555 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.723 (s, 3H), 3.023 - 2.989 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 102-2: 6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 2-(4-메톡시페네톡시)-5-니트로피리딘(140 mg, 0.51 mmol)과 10% Pd/C(11 mg, 0.1 mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 62 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.490 - 7.484 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.197 - 7.176 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.005 - 6.976 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.866 - 6.844 (d, J = 8.8, 2H), 6.517 - 6.496 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.726 (s, 2H), 4.261 - 4.226 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.719 (s, 3H), 2.906 - 2.871 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 102-3: (6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-아민(50 mg, 0.18 mmol), 아질산나트륨(19 mg, 0.27mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.55 mL, 0.55 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(24 mg, 0.36 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 24 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.866 (s, 1H), 8.313 - 8.306 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.883 - 7.853 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.249 - 7.228 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.880 - 6.854 (m, 3H), 4.499 - 4.463 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.767 (s, 3H), 3.026 - 2.991 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
실시예 103: (6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 103)의 제조
단계 103-1: 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘의 제조
단계 95-1과 같은 방법으로, 질소 하에서 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(0.18 mL, 1.20 mmol)을 THF 용액에 용해시킨 후 60% NaH(72 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에 2-클로로-5-니트로-피리딘(160 mg, 1.0 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜, 농축액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 상기 표제화합물 215 mg (수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3-d 6) δ 9.058 - 9.052 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.358 - 8.329 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.584 - 7.564 (d, J = 8.0, 2H), 7.411 - 7.391 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.816 - 6.794 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.692 - 4.658 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.196 - 3.162 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 103-2: 6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-아민의 제조
상기 실시예 1의 단계 1-2와 같은 방법으로 5-니트로-2-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘(160 mg, 0.51 mmol)과 10% Pd/C(11 mg, 0.1 mmol)를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 수소를 통하여 상기 표제 화합물 94 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.674 - 7.654 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.531 - 7.496 (m, 3H), 7.013 - 6.984 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 6.524 - 6.502 (d, J = 8.8, 1H), 4.753 (s, 2H), 4.368 - 4.334 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.092 - 3.059 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 103-3: (6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
상기 실시예 34의 단계 34-3과 같은 방법으로, 6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-아민(70 mg, 0.25 mmol), 아질산나트륨(26 mg, 0.37mmol)을 에탄올에 용해시킨 후, 1.0 M 염산 수용액(0.74 mL, 0.74 mmol)을 사용해 다이아조늄 염을 형성하였다. 다이아조늄 염이 생성된 후, 말로노니트릴(33 mg, 0.5 mmol)을 첨가하여 표제 화합물 91 mg(수율 100 %)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.947 (s, 1H), 8.320 - 8.314 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.884 - 7.855 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.668 - 7.647 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.585 - 7.565 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.879 - 6.857 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.606 - 4.573 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.218 - 3.184 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 104: (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 104)의 제조
단계 104-1: 2-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 5-메틸피라진-2-아민(111 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 185 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dq, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 104-2: 4-아미노-2-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 104-1로부터 수득한 2-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(183 mg, 0.63 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 135 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dq, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 104-3: (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 104-2로부터 수득한 4-아미노-2-메톡시-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(70 mg, 0.27 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 18 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (dq, J = 3.9, 2.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 105: (3-메톡시-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 105)의 제조
단계 105-1: 2-메톡시-N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 6-메틸피라진-2-아민(111 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 113 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 105-2: 4-아미노-2-메톡시-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 105-1로부터 수득한 2-메톡시-N-(6-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(124 mg, 0.43 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 29 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 105-3: (3-메톡시-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 105-2로부터 수득한 4-아미노-2-메톡시-N-(6-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(27 mg, 0.11 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 8 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 106: (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 106)의 제조
단계 106-1: 2-클로로-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 6-메틸피라진-2-아민(111 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 174 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 106-2: 4-아미노-2-클로로-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의 제조
질소 기체 하에서 상기 단계 106-1로부터 수득한 2-클로로-N-(5-메틸피라진-2-일)-4-니트로벤즈아미드(165 mg, 0.56 mmol)를 아세트산(6 mL)에 용해시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트를 이용하여 철을 여과하고 여과액을 탄산수소나트륨 수용액과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 60 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 2H), 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
단계 106-3: (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 106-2로부터 수득한 4-아미노-2-클로로-N-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드(60 mg, 0.23 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 40 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
실시예 107: (3-메톡시-4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 107)의 제조
단계 107-1: 2-메톡시-N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 3-아미노-5-메틸피리딘(110 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 246 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H), 8.95 - 8.90 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 3.9, 2.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 107-2: 4-아미노-2-메톡시-N-(5-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 107-1로부터 수득한 2-메톡시-N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-니트로벤즈아미드(240 mg, 0.84 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 83 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.33 - 6.23 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 107-3: (3-메톡시-4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 107-2로부터 수득한 4-아미노-2-메톡시-N-(5-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드(74 mg, 0.29 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 108: (3-메톡시-4-( p -톨릴카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 108)의 제조
단계 108-1: 2-메톡시-4-니트로-N-(p-톨릴)벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(150 mg, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 150 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 108-2: 4-아미노-2-메톡시-N-(p-톨릴)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 108-1로부터 수득한 2-메톡시-4-니트로-N-(p-톨릴)벤즈아미드(135 mg, 0.47 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 121 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
단계 108-3: (3-메톡시-4-(p-톨릴카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 108-2로부터 수득한 4-아미노-2-메톡시-N-(p-톨릴)벤즈아미드(121 mg, 0.47 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 95 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 109: (3-메톡시-4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 109)의 제조
단계 109-1: 2-메톡시-N-(4-메톡시페닐)-4-니트로벤즈아미드의 제조
5-니트로콜린산 대신에 2-메톡시-4-니트로벤조산(200 mg, 1.01 mmol)을, p-톨루이딘 대신에 p-아니시딘(125 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 225 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8. Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
단계 109-2: 4-아미노-2-메톡시-N-(p-톨릴)벤즈아미드의 제조
5-니트로-N-p-톨릴피콜린아미드 대신에 상기 단계 109-1로부터 수득한 2-메톡시-N-(4-메톡시페니)-4-니트로벤즈아미드(225 mg, 0.74 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34의 단계 34-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 173 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.33 (s, 1H).
단계 109-3: (3-메톡시-4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 109-2로부터 수득한 4-아미노-2-메톡시-N-(4-메톡시페닐)벤즈아미드(158 mg, 0.58 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 90 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.11 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 110: (6-(퓨란-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 110)의 제조
단계 110-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)퓨란-3-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 퓨란-3-카르복실산(300 mg, 2.68 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로아닐린(372 mg, 2.68 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 444 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.65 (td, J = 5.2, 4.7, 2.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
단계 110-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)퓨란-3-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 110-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)퓨란-3-카르복사미드(400 mg, 1.71 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 174 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 8.48 - 8.34 (m, 1H), 7.87 - 7.67 (m, 3H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.14 (s, 2H).
단계 110-3: (6-(퓨란-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 110-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)퓨란-3-카르복사미드(150 mg, 0.74 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 183 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).
실시예 111: (3-메틸-4-(티아졸-4-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 111)의 제조
단계 111-1: N-(2-메틸-4-니트로페닐)티아졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 티아졸-4-카르복실산(300 mg, 2.32 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-메틸-4-니트로아닐린(354 mg, 2.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 204 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 111-2: N-(4-아미노-2-메틸페닐)티아졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 111-1로부터 수득한 N-(2-메틸-4-니트로페닐)티아졸-4-카르복사미드(150 mg, 0.57 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 129 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.33 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
단계 111-3: (3-메틸-4-(티아졸-4-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 111-2로부터 수득한 N-(4-아미노-2-메틸페닐)티아졸-4-카르복사미드(110 mg, 0.47 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 121 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 112: (6-(티아졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 112)의 제조
단계 112-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)티아졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 티아졸-4-카르복실산(300 mg, 2.32 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로아닐린(324 mg, 2.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 108 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.2, 0.7 Hz, 1H).
단계 112-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)티아졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 112-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)티아졸-4-카르복사미드(100 mg, 0.40 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 48 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
단계 112-3: (6-(티아졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 112-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)티아졸-4-카르복사미드(45 mg, 0.20 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 60 mg(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H).
실시예 113: (6-(옥사졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 113)의 제조
단계 113-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 옥사졸-4-카르복실산(300 mg, 2.65 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로아닐린(369 mg, 2.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 76 mg(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 - 8.56 (m, 2H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 113-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 113-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)옥사졸-4-카르복사미드(70 mg, 0.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 58 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 113-3: (6-(옥사졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 113-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)옥사졸-4-카르복사미드(70 mg, 0.30 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 183 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H).
실시예 114: (6-(옥사졸-5-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 114)의 제조
단계 114-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)옥사졸-5-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 옥사졸-5-카르복실산(300 mg, 2.65 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로아닐린(369 mg, 2.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 95 mg(수율 15%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.79 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 - 8.61 (m, 2H), 8.45 - 8.27 (m, 2H).
단계 114-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)옥사졸-5-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 114-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)옥사졸-5-카르복사미드(400 mg, 1.71 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 45mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H).
단계 114-3: (6-(옥사졸-5-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 114-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)옥사졸-5-카르복사미드(40 mg, 0.20 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 31 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H).
실시예 115: (6-(이속사졸-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 115)의 제조
단계 115-1: N-(5-니트로피리딘-2-일)이속사졸-3-카르복사미드의 제조
5-메틸피라진-2-카르복실산 대신에 이속사졸-3-카르복실산(300 mg, 2.65 mmol)을, 2-클로로-4-니트로아닐린 대신에 2-아미노-5-니트로아닐린(369 mg, 2.65 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11의 단계 11-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 222 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.60 (s, 1H), 9.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
단계 115-2: N-(5-아미노피리딘-2-일)퓨란-3-카르복사미드의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 115-1로부터 수득한 N-(5-니트로피리딘-2-일)이속사졸-3-카르복사미드(200 mg, 0.85 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물을 얻고, 추가적인 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
단계 115-3: (6-(이속사졸-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 115-2로부터 수득한 N-(5-아미노피리딘-2-일)이속사졸-3-카르복사미드(60 mg, 0.29 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 28 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 1H), 7.12 (s, 1H).
실시예 116: (4-(티아졸-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 116)의 제조
단계 116-1: 4-(티아졸-2-일옥시)아닐린의 제조
4-아미노페닐(200 mg, 1.83 mmol)을 DMSO에 용해시킨 후, 2-클로로티아졸(157 μL, 1.83 mmol) 및 탄산세슘(716 mg, 2.20 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 224 mg(수율 64%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H).
단계 116-2: (4-(티아졸-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 116-1로부터 수득한 4-(티아졸-2-일옥시)아닐린(200 mg, 1.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 116 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H).
실시예 117: (4-(벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 117)의 제조
단계 117-1: 1-(벤질옥시)-4-니트로벤젠의 제조
질소 하에서 페닐메탄올(0.31 mL, 2.98 mmol)을 DMSO에 용해시킨 후, 60% NaH(159 mg, 3.97 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이후 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.21 mL, 1.98 mmol)을 첨가하여 반응 혼합물을 3시간 더 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축한 후 고체화하여 표제 화합물 296 mg(수율 65%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.243 - 8.219 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.496 - 7.371 (m, 5H), 7.256 - 7.233 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.278 (s, 1H).
단계 117-2: 4-(벤질옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 117-1로부터 수득한 1-(벤질옥시)-4-니트로벤젠(230 mg, 1 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 28 mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.395 - 7.273 (m, 5H), 6.810 - 6.788 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.622 - 6.600 (d, J = 8.8, 2H), 4.968 (s, 2H), 3.402 (s, 2H).
단계 117-3: (4-(벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 117-2로부터 수득한 4-(벤질옥시)아닐린(25 mg, 0.13 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 31 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.786 (s, 1H), 7.491 - 7.468 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.485 - 7.319 (m, 5H), 7.124 - 7.102 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.164 (s, 2H).
실시예 118: (4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 118)의 제조
단계 118-1: 1-니트로-4-(4-트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 (4-(트리풀루오로메틸)페닐)메탄올(262 mg, 1.49 mmol)을, 2-클로로-4-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.11 ml, 0.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 135 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.202 - 8.179 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.682 - 7.661 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.607 - 7.587 (d, J = 8.0, 2H), 7.085 - 7.062 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.271 (s, 2H).
단계 118-2: 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 118-1로부터 수득한 1-니트로-4-((4-트리플루오로메틸)벤질)옥시)벤젠(400 mg, 1.71 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 78 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.749 - 7.729 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.640 - 7.620 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.743 -6.721 (d, J = 8.8, 2H), 6.521 - 6.499 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.065 (s, 2H), 4.647 (s, 2H).
단계 118-3: (4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 118-2로부터 수득한 4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린(70 mg, 0.26 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 56 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 12.007 (s, 1H), 7.774 - 7.753 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.739 - 7.718 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.503 - 7.480 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.152 - 7.129 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.297 (s, 2H).
실시예 119: (4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 119)의 제조
단계 119-1: 1-메틸-4-((4-니트로페녹시)메틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(262 mg, 1.49 mmol)을, 2-클로로-4-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.11 ml, 0.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 512 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.231 - 8.207 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.376 - 7.357 (d, J = 7.6, 2H), 7.235 - 7.212 (m, 4H), 5.222 (s, 2H), 2.320 (s, 3H).
단계 119-2: 4-(4-메틸벤질옥시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 119-1로부터 수득한 1-메틸-4-((4-니트로페녹시)메틸)벤젠(240 mg, 0.99 mmol)을 사용하고, 반응 온도를 60℃로 조절하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 68 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.296 - 7.276 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.183 - 7.163 (d, J = 8.0, 2H), 6.712 - 6.690 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.506 - 6.484 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.887 (s, 2H), 4.598 (s, 2H), 2.301 (s, 3H).
단계 119-3: (4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 119-2로부터 수득한 4-(4-메틸벤질옥시)아닐린(60 mg, 0.28 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 25 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.982 (s, 1H), 7.419 - 7.397 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.336 - 7.317 (d, J = 7.6, 2H), 7.208 - 7.188 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.068 - 7.046 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.059 (s, 2H), 2.307 (s, 3H).
실시예 120: (4-(4-메톡시페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 120)의 제조
단계 120-1: 1-메톡시-4-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-메톡시페닐)에탄-1-올(453 mg, 2.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 431 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.204 - 8.180 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.259 - 7.238 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.158 - 7.134 (d, J = 9.6, 2H), 6.889 - 6.868 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.317 - 4.282 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.726 (s, 3H), 3.027 - 2.993 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 120-2: 4-(4-메톡시페네톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 120-1로부터 수득한 1-메톡시-4-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠(270 mg, 0.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 197 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.217 - 7.196 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.871 - 6.849 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.644 - 6.623 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.506 - 6.485 (d, J = 8.4, 2H), 4.584 (s, 2H), 3.994 - 3.960 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.721 (s, 3H), 2.905 - 2.871 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 120-3: (4-(4-메톡시페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 120-2로부터 수득한 4-(4-메톡시페네톡시)아닐린(150 mg, 0.62 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 88 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.681 (s, 2H), 7.394 - 7.371 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.247 - 7.226 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.988 - 6.966 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.885 - 6.864 (d, J = 8.4, 2H), 4.158 - 4.124 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.728 (s, 3H), 2.978 - 2.944 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 121: (4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 121)의 제조
단계 121-1: 1-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-올(0.45 mL, 2.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 155 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.177 - 8.154 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.593 - 7.573 (d, J = 8.0, 2H), 7.429 - 7.409 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.951 - 6.928 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.315 - 4.282 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.220 - 3.187 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 121-2: 4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 121-1로부터 수득한 1-니트로-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)벤젠(150 mg, 0.48 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 94 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.669 - 7.649 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.544 - 7.524 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.650 - 6.628 (d, J = 8.8, 2H), 6.507 - 6.485 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.600 (s, 2H), 4.094 - 4.061 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.075 - 3.042 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 121-3: (4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 121-2로부터 수득한 4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)아닐린(80 mg, 0.28 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 94 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.980 (s, 1H), 7.689 - 7.669 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.574 - 7.554 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.413 - 7.390 (d, J = 9.2, 2H), 7.010 - 6.988 (d, J = 8.8, 2H), 4.264 - 4.232 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.155 - 3.122 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 122: (4-페네톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 122)의 제조
단계 122-1: 1-니트로-4-페네톡시벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-페닐에탄-1-올(0.36 mL, 2.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 132 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.203 - 8.180 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.370 - 7.218 (m, 5H), 7.164 - 7.141 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.372 - 4.338 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.098 - 3.064 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 122-2: 4-페네톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 122-1로부터 수득한 1-니트로-4-페네톡시벤젠(120 mg, 0.49 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 85 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.324 - 7.191 (m, 5H), 6.652 - 6.630 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 6.652 - 6.630 (d, J = 8.8, 2H), 4.586 (s, 2H), 4.046 - 4.014 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.976 - 2.941 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 122-3: (4-페네톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 122-2로부터 수득한 4-페네톡시아닐린(80 mg, 0.38 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 83 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.977 (s, 1H), 7.412 - 7.390 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.327 - 7.214 (m, 5H), 7.010 - 6.987 (d, J = 9.2, 2H), 4.217 - 4.183 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.051 - 3.017 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 123: (4-(4-클로로페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 123)의 제조
단계 123-1: 1-클로로-4-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄-1-올(0.4 mL, 2.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 423 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.201 - 8.178 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.368 (s, 4H), 7.154 - 7.130 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.360 - 4.326 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.093 - 3.059 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 123-2: 4-(4-클로로페네톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 123-1로부터 수득한 1-클로로-4-(2-(4-니트로페녹시)에틸)벤젠(280 mg, 1.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 169 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.363 - 7.292 (m, 4H), 6.645 - 6.623 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.512 - 6.490 (d, J = 8.8, 2H), 4.595 (s, 2H), 4.037 - 4.004 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.967 - 2.934 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 123-3: (4-(4-클로로페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 123-2로부터 수득한 4-(4-클로로페네톡시)아닐린(150 mg, 0.61 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 59 mg(수율 30%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.767 (s, 1H), 7.469 - 7.446 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.394 - 7.327 (m, 4H), 7.038 - 7.015 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.270 - 4.236 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.117 - 3.083 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 124: (4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 124)의 제조
단계 124-1: 3-((4-니트로페녹시)메틸)피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 피리딘-3-일메탄올(0.29 mL, 2.98 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 236 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.727 - 8.723 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.602 - 8.586 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.263 - 8.240 (d, J = 9.2, 2H), 7.938 - 7.910 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.484 - 7.453 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.288 - 7.265 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.336 (s, 2H).
단계 124-2: 4-(피리딘-3-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 124-1로부터 수득한 3-((4-니트로페녹시)메틸)피리딘(200 mg, 0.87 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 76 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.631 (s, 1H), 8.540 - 8.528 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.845 - 7.826 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.433 - 7.402 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.762 - 6.740 (d, J = 8.8, 2H), 6.533 - 6.512 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.004 (s, 2H), 4.657 (s, 2H).
단계 124-3: (4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 124-2로부터 수득한 4-(피리딘-3-일메톡시)아닐린(70 mg, 0.35 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.824 (s, 1H), 8.715 (s, 1H), 8.568 - 8.559 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.906 - 7.887 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.508 - 7.485 (d, J = 9.2, 2H), 8.430 - 8.398 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.156 - 7.133 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.225 (s, 2H).
실시예 125: (4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 125)의 제조
단계 125-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)피라진의 제조
질소 하에서 PPh3(629 mg, 2.40 mmol), DIAD(0.47 mL, 2.40 mmol)를 THF에 용해시킨 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피라진-2-일메탄올(220 mg, 2 mmol), 및 4-니트로페놀(334 mg, 2.40 mmol)을 첨가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 증류수와 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 147 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 8.876 (s, 1H), 8.659 - 8.630 (m, 2H), 8.280 - 8.257 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 2H), 7.331 - 7.308 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 5.468 (s, 2H).
단계 125-2: 4-(피라진-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 125-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)메틸)피라진(200 mg, 0.87 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 64 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.764 (s, 1H), 8.651 - 8.614 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 6.777 - 6.756 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.527 - 6.505 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.104 (s, 2H), 4.669 (s, 2H).
단계 125-3: (4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 125-2로부터 수득한 4-(피라진-2-일메톡시)아닐린(50 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 60 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.807 (s, 1H), 8.834 (s, 1H), 8.629 - 8.598 (m, 2H), 7.522 - 7.499 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.194 - 7.171 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.317 (s, 2H).
실시예 126: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 126)의 제조
단계 126-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
페닐메탄올 대신에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(300 mg, 2.02 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 152 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.745 (s, 1H), 8.264 - 8.241 (d, J = 9.2, 2H), 7.648 - 7.629 (d, J = 7.6, 1H), 7.515 - 7.497 (d, J = 7.2, 1H), 7.333 - 7.310 (d, J = 9.2, 2H), 7.247 - 7.170 (m, 2H), 5.506 (s, 2H).
단계 126-2: 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 126-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(110 mg, 0.41 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 78 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.587 (s, 1H), 7.609 - 7.589 (d, J = 8.0, 1H), 7.481 - 7.461 (d, J = 8.0, 1H), 7.213 - 7.142 (m, 2H), 6.805 - 6.784 (d, J = 8.4, 2H), 6.524 - 6.503 (d, J = 8.4, 2H), 5.144 (s, 2H), 4.666 (s, 2H).
단계 126-3: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 126-2로부터 수득한 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)아닐린(60 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 56 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.695 - 7.672 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.476 - 7.453 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.379 - 7.356 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.197 - 7.174 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.488 (s, 2H).
실시예 127: (4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 127)의 제조
단계 127-1: 3-((4-니트로페녹시)메틸)피리다진의 제조
페닐메탄올 대신에 피리다진-3-일메탄올(220 mg, 2.0 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 177 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.269 - 9.258 (m, 1H), 8.274 - 8.252 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.901 - 7.879 (d, J = 8.8, 1H), 7.821 - 7.788 (m, 1H), 7.331 - 7.308 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.597 (s, 2H).
단계 127-2: 4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 127-1로부터 수득한 3-((4-니트로페녹시)메틸)피리다진(140 mg, 0.61 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 62 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.196 - 9.180 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.789 - 7.710 (m, 2H), 6.771 - 6.749 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.519 - 6.497 (d, J = 8.8, 2H), 5.243 (s, 2H), 4.668 (s, 2H).
단계 127-3: (4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 127-2로부터 수득한 4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린(50 mg, 0.25 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 36 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.983 (s, 1H), 9.223 - 9.207 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.837 - 7.736 (m, 2H), 7.335 - 7.313 (d, J = 8.8, 2H), 7.058 - 7.035 (d, J = 8.8, 2H), 5.393 (s, 2H).
실시예 128: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 128)의 제조
단계 128-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸의 제조
페닐메탄올 대신에 4-니트로페놀(394 mg, 2.83 mmol)을, 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸(400 mg, 1.89 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 131 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.260 - 8.237 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.804 - 7.769 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.476 - 7.396 (m, 2H), 7.340 - 7.317 (d, J = 9.2, 2H), 5.682 (s, 2H).
단계 128-2: 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 128-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸(130 mg, 0.48 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 87 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.777 - 7.743 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.452 - 7.372 (m, 2H), 6.793 - 6.771 (d, J = 8.8, 2H), 6.512 - 6.490 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.263 (s, 2H), 4.696 (s, 2H).
단계 128-3: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 128-2로부터 수득한 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)아닐린(80 mg, 0.33 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 62 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.001 (s, 1H), 7.794 - 7.755 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.462 - 7.388 (m, 4H), 7.167 - 7.145 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.488 (s, 2H).
실시예 129: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 129)의 제조
단계 129-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸의 제조
페닐메탄올 대신에 4-니트로페놀(366 mg, 2.63 mmol)을, 1-플루오로-4-니트로벤젠 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]티아졸(400 mg, 1.75 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 154 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.265 - 8.242 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.153 - 8.133 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.052 - 8.032 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.575 - 7.539 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.499 - 7.464 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.342 - 7.319 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.797 (s, 2H).
단계 129-2: 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 129-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸(150 mg, 0.52 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 80 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.118 - 8.099 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.005 - 7.985 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.544 - 7.509 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.466 - 7.431 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.817 - 6.794 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.528 - 6.505 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.414 (s, 2H), 4.710 (s, 2H).
단계 129-3: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 129-2로부터 수득한 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)아닐린(80 mg, 0.31 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 74 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.005 (s, 1H), 8.134 - 8.115 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.033 - 8.013 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.562 - 7.527 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.487 - 7.426 (m, 3H), 7.178 - 7.155 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.619 (s, 2H).
실시예 130: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 130)의 제조
단계 130-1: 2-((4-니트로페녹시)벤조[b]티오펜의 제조
페닐메탄올 대신에 벤조[b]티오펜-2-일메탄올(300 mg, 1.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 117의 단계 117-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 500 mg(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.240 - 8.218 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.972 - 7.953 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.867 - 7.849 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.587 (s, 2H), 7.412 - 7.351 (m, 2H), 7.303 - 7.280 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.616 (s, 2H).
단계 130-2: 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 130-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)벤조[b]티오펜(400 mg, 1.40 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 51 mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.942 - 7.924 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.820 - 7.801 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.432 (s, 1H), 7.382 - 7.315 (m, 2H), 6.771 - 6.750 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.508 - 6.487 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.251 (s, 2H), 4.652 (s, 2H).
단계 130-3: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 130-2로부터 수득한 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)아닐린(60 mg, 0.24 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.791 (s, 1H), 7.959 - 7.940 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.843 - 7.827 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.519 (s, 1H), 7.426 - 7.404 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.378 - 7.351 (m, 2H), 7.133 - 7.110 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.447 (s, 2H).
실시예 131: (6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 131)의 제조
단계 131-1: 2-(4-클로로페네톡시)-5-니트로피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄올(0.25 ml, 1.80 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 205 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 9.2, 0.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 131-2: 6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-아민의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 131-1로부터 수득한 2-(4-클로로페네톡시)-5-니트로피리딘를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 86 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 8.6 Hz, 4H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
단계 131-3: (6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 131-2로부터 수득한 6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 67 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 132: (4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 132)의 제조
단계 132-1: 1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 p-톨릴메탄올(263 mg, 2.15 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL, 1.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 416 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 132-2: 4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 132-1로부터 수득한 1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 19%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 132-3: (4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 132-2로부터 수득한 4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 29 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 32), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
실시예 133: (4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 133)의 제조
단계 133-1: 1-(4-클로로페네톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄올(0.3 mL, 2.15 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL, 1.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 144 mg(수율 29%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 8.50 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 133-2: 4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 133-1로부터 수득한 1-(4-클로로페네톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 28 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.31 (m, 4H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 133-3: (4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 133-2로부터 수득한 4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 15 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 134: (4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 134)의 제조
단계 134-1: 1-(4-메톡시페네톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-메톡시페닐)에탄올(328 mg, 2.15 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL mg, 1.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 165 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 134-2: 4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 134-1로부터 수득한 1-(4-메톡시페네톡시)-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 226 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
단계 134-3: (4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 134-2로부터 수득한 4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 156 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 9.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 135: (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 135)의 제조
단계 135-1: 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)벤젠의 제조
페닐메탄올 대신에 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(0.33 mL, 2.15 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(0.2 mL, 1.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 298 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 3H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
단계 135-2: 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 135-1로부터 수득한 4-니트로-2-(트리플루오로메틸)-1-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 176 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 135-3: (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 135-2로부터 수득한 3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 158 mg(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 12.09 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 136: (4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 136)의 제조
단계 136-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)피리미딘의 제조
질소 하에서 PPh3(triphenylphosphine, 1.26 g, 4.80 mmol), 및 DIAD(diisopropyl azodicarboxylate, 0.95 ml, 4.80 mmol)를 THF 용액에 용해시킨 후 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피리미딘-2-일메탄올(0.36 mL, 4 mmol)과 4-니트로페놀(667 mg, 4.80 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 하루동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 365 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.861 - 8.849 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.219 - 8.196 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.516 - 7.491 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.215 - 7.192 (d, J = 9.2, 2H), 5.492 (s, 2H).
단계 136-2: 4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 136-1로부터 수득한 2-((4-니트로페녹시)메틸)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 98 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.840 - 8.828 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.478 - 7.454 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.708 - 6.687 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.503 - 6.482 (d, J = 8.4, 2H), 5.095 (s, 2H), 4.619 (s, 2H).
단계 136-3: (4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 136-2로부터 수득한 4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 70 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.980 (s, 1H), 8.853 - 8.841 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.499 - 7.474 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.421 - 7.398 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.060 - 7.037 (d, J = 9.2, 2H), 5.301 (s, 2H).
실시예 137: (4-((1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 137)의 제조
단계 137-1: 2-((4-니트로페녹시)메틸)피리미딘의 제조
질소 하에서, Cs2CO3(2.45 g, 7.55 mmol), 4-니트로페놀(420 mg, 3.02 mmol), 및 4-(클로로메틸)-1H-피라졸(577 mg, 3.77 mmol)을 DMF에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 186 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.22 (s, 2H).
단계 137-2: 4-((1H-피라졸-4-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 137-1로부터 수득한 4-((4-니트로페녹시)메틸)-1H-피라졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 151 mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
단계 137-3: (4-((1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 137-2로부터 수득한 4-((1H-피라졸-4-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 33 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.07 (s, 2H).
실시예 138: (4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 138)의 제조
단계 138-1: 2-메틸-5-((4-니트로페녹시)메틸)피라진의 제조
페닐메탄올 대신에 (5-메틸피라진-2-일)메탄올(400 mg, 3.22 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-4-니트로벤젠(0.84 mL, 4.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 258 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
단계 138-2: 4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 138-1로부터 수득한 2-메틸-5-((4-니트로페녹시)메틸)피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 108 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
단계 138-3: (4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 138-2로부터 수득한 4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 93 mg(수율 69%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H).
실시예 139: (4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 139)의 제조
단계 139-1: 1-니트로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올(0.31 mL, 2 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 495 mg(수율 79%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.86 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
단계 139-2: 4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 139-1로부터 수득한 1-니트로-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 159 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.36 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 139-3: (4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 139-2로부터 수득한 4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 137 mg(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 5.64 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 140: (4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 140)의 제조
단계 140-1: 4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)아닐린의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 1-(피리딘-3-일)에탄올(0.33 mL, 2.92 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 277 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.84 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.83 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 140-2: 4-(1-피리딘-3-일)에톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 140-1로부터 수득한 4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 98 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 140-3: (4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 140-2로부터 수득한 4-(1-피리딘-3-일)에톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 41 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.61 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 141: (4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 141)의 제조
단계 141-1: 1-(벤질옥시)-2-메틸-4-니트로벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 페닐메탄올(0.32 mL, 3.05 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(561 mg, 3.66 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 551 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.42 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
단계 141-2: 4-(벤질옥시)-3-메틸아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 141-1로부터 수득한 1-(벤질옥시)-2-메틸-4-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 320 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
단계 141-3: (4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 141-2로부터 수득한 4-(벤질옥시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 180 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 142: (3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 142)의 제조
단계 142-1: 2-메틸-1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 p-톨릴메탄올(360 mg, 2.95 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(541 mg, 3.54 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 360 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
단계 142-2: 3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 142-1로부터 수득한 2-메틸-1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 360 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
단계 142-3: (3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 142-2로부터 수득한 3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 207 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 143: (3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 143)의 제조
단계 143-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리미딘의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(551 mg, 3.60 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 516 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 143-2: 3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 143-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 154 mg(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
단계 143-3: (3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 143-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 130 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 144: (3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 144)의 제조
단계 144-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피라진의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 피라진-2-일메탄올(330 mg, 3.0 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(551 mg, 3.60 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 500 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 144-2: 3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 144-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 133 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 144-3: (3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 144-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 88 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 - 8.57 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 145: (3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 145)의 제조
단계 145-1: 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리딘의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 피리딘-3-일메탄올(0.39 mL, 4.03 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(741 mg, 4.84 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 130 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 2H), 7.92 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
단계 145-2: 3-메틸-4-(피리딘-3-일메콕시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 145-1로부터 수득한 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 55 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.7, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.47 - 6.35 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
단계 145-3: (3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 145-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 32 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 146: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 146)의 제조
단계 146-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(350 mg, 2.36 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(434 mg, 2.83 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 119 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 146-2: 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 146-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 80 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.11 (s, 3H).
단계 146-3: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 146-2로부터 수득한 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 7.59 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 147: (3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 147)의 제조
단계 147-1: 2-메틸-5-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피라진의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 (5-메틸피라진-2-일)메탄올(250 mg, 2.01 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(370 mg, 2.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 171 mg(수율 33%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 147-2: 3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 147-1로부터 수득한 2-메틸-5-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 147-3: (3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 147-2로부터 수득한 3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 33 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 148: (3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 148)의 제조
단계 148-1: 2-메틸-4-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.34 mL, 2.50 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(460 mg, 3.00 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 217 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 148-2: 3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 148-1로부터 수득한 2-메틸-4-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 83 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 148-3: (3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 148-2로부터 수득한 3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 51 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 149: (3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 149)의 제조
단계 149-1: 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리다진의 제조
페닐메탄올 대신에 피리다진-3-일메탄올(426 mg, 3.87 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(400 mg, 2.58 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 264 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 149-2: 3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 149-1로부터 수득한 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)피리다진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 63 mg(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.55 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
단계 149-3: (3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 149-2로부터 수득한 3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 38 mg(수율 46%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.23 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 150: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 150)의 제조
단계 150-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[b]티오펜의 제조
페닐메탄올 대신에 벤조[b]티오펜-2-일메탄올(476 mg, 2.90 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(300 mg, 1.93 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 100 mg(수율 12%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
단계 150-2: 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 150-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[b]티오펜을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 60 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
단계 150-3: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 150-2로부터 수득한 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 41 mg(수율 54%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 151: (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 151)의 제조
단계 151-1: 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)-1H-피라졸의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(300 mg, 1.96 mmol)을, 4-(클로로메틸)-1H-피라졸 대신에 3-(클로로메틸)-1H-피라졸 염산염(375 mg, 2.45 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 137의 단계 137-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 300 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 8.29 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
단계 151-2: 4-(1H-피라졸-3-일)메톡시-3-메틸아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 151-1로부터 수득한 3-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)-1H-피라졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 65 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 - 6.31 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.02 (s, 3H).
단계 151-3: (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 151-2로부터 수득한 4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 35 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 12.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 152: (3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 152)의 제조
단계 152-1: 4-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)티아졸의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(300 mg, 1.96 mmol)을, 4-(클로로메틸)-1H-피라졸 대신에 4-(클로로메틸)티아졸 염산염(417 mg, 2.45 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 137의 단계 137-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 138 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
단계 152-2: 3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 152-1로부터 수득한 4-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)티아졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 87 mg(수율 76%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.8, 0.9 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
단계 152-3: (3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 152-2로부터 수득한 3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 51 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
실시예 153: (4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 153)의 제조
단계 153-1: 1-(벤질옥시)-2-메톡시-4-니트로벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 페닐메탄올(0.21 mL, 2.03 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(413 mg, 2.44 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 447 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 153-2: 4-(벤질옥시)-3-메톡시아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 153-1로부터 수득한 1-(벤질옥시)-2-메톡시-4-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 42 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.14 (m, 5H), 6.70 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 153-3: (4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 153-2로부터 수득한 4-(벤질옥시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 25 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 154: (3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 154)의 제조
단계 154-1: 2-메톡시-1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 p-톨릴메탄올(240 mg, 1.96 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(399 mg, 2.36 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 410 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 154-2: 3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 153-1로부터 수득한 2-메톡시-1-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 216 mg(수율 81%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 154-3: (3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 154-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 119 mg(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
실시예 155: (3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 155)의 제조
단계 155-1: 2-메톡시-4-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올(0.27 mL, 1.99 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(403 mg, 2.38 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 520 mg(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 155-2: 3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 155-1로부터 수득한 2-메톡시-4-니트로-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 187 mg(수율 62%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 155-3: (3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 155-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 127 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 156: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 156)의 제조
단계 156-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(300 mg, 1.96 mmol)을, 4-(클로로메틸)-1H-피라졸 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸(520 mg, 2.45 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 137의 단계 137-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 186 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
단계 156-2: 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 156-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 133 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.16 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.00 (s, 3H).
단계 156-3: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 156-2로부터 수득한 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 41 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 25.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 157: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 157)의 제조
단계 157-1: 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸의 제조
페닐메탄올 대신에 2-메틸-4-니트로페놀(232 mg, 1.51 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]티아졸(230 mg, 1.01 mmol)을, 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 50 mg(수율 16%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 8.10 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dddd, J = 30.6, 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 157-2: 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 157-1로부터 수득한 2-((2-메틸-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 48 mg(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
단계 157-3: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 157-2로부터 수득한 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 19 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
실시예 158: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 158)의 제조
단계 158-1: 2-((메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[b]티오펜의 제조
페닐메탄올 대신에 벤조[b]티오펜-2-일메탄올(489 mL, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 173 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 158-2: 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 158-1로부터 수득한 2-((메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[b]티오펜을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 31 mg(수율 34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.19 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 158-3: (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 158-2로부터 수득한 4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 20 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 159: (3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 159)의 제조
단계 159-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸피라진의 제조
페닐메탄올 대신에 피라진-2-일메탄올(328 mg, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 482 mg(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74 - 8.58 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 159-2: 3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 159-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 47 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 8.67 - 8.47 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
단계 159-3: (3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 159-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 34 mg(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 - 8.47 (m, 2H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 160: (3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 160)의 제조
단계 160-1: 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 피리딘-3-일메탄올(0.3 mL, 3.07 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(350 mg, 2.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 234 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 160-2: 3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 160-1로부터 수득한 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 64 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.12 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
단계 160-3: (3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 160-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 39 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.72 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 161: (3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 161)의 제조
단계 161-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리미딘의 제조
페닐메탄올 대신에 피리미딘-2-일메탄올(0.27 mL, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 290 mg(수율 56%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 161-2: 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 161-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 153 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 161-3: (3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 161-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 49 mg(수율 24%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 162: (3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 162)의 제조
단계 162-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-5-메틸피라진의 제조
페닐메탄올 대신에 (5-메틸피라진-2-일)메탄올(370 mg, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 178 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
단계 162-2: 3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 162-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-5-메틸피라진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 114 mg(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 162-3: (3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 162-2로부터 수득한 3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 74 mg(수율 51%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 163: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 163)의 제조
단계 163-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 제조
피리미딘-2-일메탄올 대신에 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올(300 mg, 2.02 mmol)을, 4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(411 mg, 2.43 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 136의 단계 136-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 84 mg(수율 14%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 163-2: 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 163-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 46 mg(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.56 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 163-3: (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 163-2로부터 수득한 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 7 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Acetone-d 6) δ 11.806 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.09 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 164: (3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 164)의 제조
단계 164-1: 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리다진의 제조
페닐메탄올 대신에 피리다진-3-일메탄올(328 mg, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 296 mg(수율 57%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 164-2: 3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 164-1로부터 수득한 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리다진을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 75 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 164-3: (3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 164-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 24 mg(수율 26%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.22 (dd, J = 4.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
실시예 165: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 165)의 제조
단계 165-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸의 제조
페닐메탄올 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(367 mg, 2.17 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]티아졸(330 mg, 1.45 mmol)을, 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 100 mg(수율 22%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 165-2: 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 165-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]티아졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 70 mg(수율 78%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
단계 165-3: (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 165-2로부터 수득한 4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 27 mg(수율 32%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
실시예 166: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 166)의 제조
단계 166-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸의 제조
페닐메탄올 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(398 mg, 2.36 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 2-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸(330 mg, 1.57 mmol)을, 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 221 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 166-2: 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 166-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)벤조[d]옥사졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 126 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.25 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H).
단계 166-3: (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 166-2로부터 수득한 4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 19 mg(수율 13%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 7.5, 3.5, 1.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 167: (3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 167)의 제조
단계 167-1: 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티아졸의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(340 mg, 2.01 mmol)을, 4-(클로로메틸)-1H-피라졸 대신에 4-(클로로메틸)티아졸 염산염(428 mg, 2.51 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 137의 단계 137-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 55 mg(수율 10%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 167-2: 3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 167-1로부터 수득한 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티아졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 167-3: (3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 167-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 39 mg(수율 59%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
실시예 168: (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 168)의 제조
단계 168-1: 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-1H-피라졸의 제조
4-니트로페놀 대신에 2-메톡시-4-니트로페놀(340 mg, 2.01 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 137의 단계 137-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 85 mg(수율 17%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 168-2: 4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 168-1로부터 수득한 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-1H-피라졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 63 mg(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.04 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 168-3: (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 168-2로부터 수득한 4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 54 mg(수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 169: (3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 169)의 제조
단계 169-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 피리딘-2-일메탄올(0.29 mL, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 223 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (ddd, J = 4.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 169-2: 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 169-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 150 mg(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
단계 169-3: (3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 169-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 89 mg(수율 47%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
실시예 170: (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 170)의 제조
단계 170-1: 5-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-2-메틸피리딘의 제조
페닐메탄올 대신에 (46-메틸피리딘-3-일)메탄올(367 mg, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 206 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 170-2: 3-메톡시-4-((-메틸피리딘-3-일)메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 170-1로부터 수득한 5-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-2-메틸피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 128 mg(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
단계 170-3: (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 170-2로부터 수득한 3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 107 mg(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
실시예 171: (3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 171)의 제조
단계 171-1: 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-2-메틸티아졸의 제조
페닐메탄올 대신에 (2-메틸티아졸-4-일)메탄올(385 mg, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을, 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 235 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 171-2: 3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 171-1로부터 수득한 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)-2-메틸티아졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 126 mg(수율 71%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.41 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
단계 171-3: (3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 171-2로부터 수득한 3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 84 mg(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
실시예 172: (3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 172)의 제조
단계 172-1: 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티오펜의 제조
페닐메탄올 대신에 티오펜-2-일메탄올(0.28 mL, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 164 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 3.5, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 172-2: 3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 172-1로부터 수득한 2-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티오펜을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 105 mg(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 172-3: (3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 172-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 58 mg(수율 44%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 173: (3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 173)의 제조
단계 173-1: 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티오펜의 제조
페닐메탄올 대신에 티오펜-3-일메탄올(0.28 mL, 2.98 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 216 mg(수율 41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 173-2: 3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)아닐린의 제조
2-(벤질옥시)-5-니트로피리딘 대신에 상기 단계 173-1로부터 수득한 3-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틸)티오펜을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 153 mg(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
단계 173-3: (3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 173-2로부터 수득한 3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 60 mg(수율 38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 174: (3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 174)의 제조
단계 174-1: 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틱)-1-메틸-1H-피라졸의 제조
페닐메탄올 대신에 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(0.29 mL, 4 mmol)을, 2-클로로-5-니트로피리딘 대신에 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(340 mg, 1.99 mmol)을, 용매로서 DMSO를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 95의 단계 95-1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 347 mg(수율 66%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
단계 174-2: 3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)아닐린의 제조
5-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 174-1로부터 수득한 4-((2-메톡시-4-니트로페녹시)메틱)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-2와 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 130 mg(수율 73%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
단계 174-3: (3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드의 제조
N-(5-아미노피리딘-2-일)-5-메틸피라진-2-카르복사미드 대신에 상기 단계 174-2로부터 수득한 3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 단계 1-3과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물 30 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
실시예 175: 아세틸(3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(화합물 175)의 제조
상기 실시예 142에 따라 준비한 (3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드(100 mg, 0.33 mmol)와 KOH(20 mg, 0.36 mmol)을 메탄올에 용해시킨 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압 농축시키고 에테르를 이용하여 고체화하였다. 생성된 고체(68 mg, 0.20 mmol)와 트리에틸아민(14 μL, 0.10 mmol)을 아세토니트릴에 용해시킨 후, 염화아세틸(35 μL, 0.50 mmol)을 첨가하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 증류수와 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후, 에테르로 고체화하여 여과하였다. 여과액을 다시 감압 농축시킨 후, 헥산으로 고체화하여 표제 화합물 16 mg(수율 23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.376 - 7.357 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.229 - 7.203 (m, 4H), 7.151 - 7.127 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.156 (s, 2H), 2.472 (s, 3H), 2.323 (s, 3H), 2.194 (s, 3H).
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 직접 가압에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2: 습식 조립에 의한 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg 및 녹말 4.0 mg과 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 상기 혼합물에 이 용액을 적당량 첨가하여 미립화하였다. 건조 후 미립을 체질하고, 콜로이드성 이산화규소(silicon dioxide) 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 혼합하고, 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3: 분말 및 캡슐제의 제조
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐피롤리돈 10.0 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 혼합하였다. 혼합물을 적절한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐제로 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 활성성분 100 mg을 함유시키고, 이밖에 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg을 더 포함하여 주사제로 제조하였다.
실험예 1: 세포 모델을 이용한 타우 응집 저해 물질의 선별
새로운 타우 응집 저해 물질을 선별하기 위하여, 살아있는 세포 내에서 타우 올리고머 형성을 관찰하기에 용이한 타우-BiFC 세포 모델을 이용하였다. 타우-BiFC 세포를 384-웰 플레이트에 분주하고, 다음 날 타우 인산화 효소 PKA를 활성화시켜 타우 응집을 유도하는 화합물인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 화합물들을 각각 1, 3 및 10 μM 농도로 처리하였다. 48시간 후, Hoechst(처리 농도 2 μg/mL)를 이용하여 세포 내 핵을 염색하고, Operetta(PerkinElmer)를 사용하여 자동으로 BiFC 형광 강도를 수치화하여 전체 플레이트로부터 각 웰 내의 염색된 핵을 계수하였다. 타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 타우 응집 상태로하여 기준점을 잡고, "본 발명의 실시예에 따라 합성된 화합물에 의한 BiFC 형광 강도/(타우 응집을 유도하는 Forskolin만을 처리한 대조군의 형광 강도-미처리 대조군의 형광 강도)×100"의 식으로 그 효과를 확인하였다. 또한, 새롭게 합성된 화합물에 의해 유도된 세포 독성 정도 역시 Forskolin만을 처리한 그룹을 100% 생존율로 기준삼아 "(화합물을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수/Forkolin을 처리한 그룹의 염색된 핵의 수)×100"의 식으로 화합물의 세포 독성 값을 산출하였다. 처리 결과로부터 화합물 처리 농도 10 μM에서 70% 이상 타우 응집 억제 및 100% 세포 생존율을 기준으로 세포 내 타우 응집을 저해하는 물질을 일련의 후보군으로부터 선별하였다.
실험예 2: 신규 화합물의 농도 의존적 타우 응집 저해 효과 확인
상기 실험예 1에 따라 선별한 화합물들의 농도에 따른 타우 응집 저해 효과를 확인하고자 타우 응집 유도 물질인 Forskolin(처리 농도 30 μM)과 함께 선별된 화합물들은 각각 0.03, .01, 0.3, 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 타우-BiFC 세포에 처리하였다. 48시간 후 세포 이미지를 확인하여 타우 응집 반응 및 세포 독성 정도를 분석하였다. 화합물의 IC50 및 독성(toxicity)은 Prism 소프트웨어(GraphPad)의 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis) 방법으로 분석하였다. 대표적인 화합물들에 대해 산출된 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물
#		 Tau BiFC in cells
IC50
(μM)		 Response
(% @10 μM)		 세포 생존율
(% @10 μM)
1 0.4 0 94.3
2 1.4 0 71.5
3 0.03 0 62.1
4 - 30.7 67
5 - 14.5 61.2
6 - 43.9 61.3
7 - 0 30.6
8 0.04 0 88
10 - 0 21.7
11 0.11 0 82.5
12 0.64 17.9 122.1
13 0.55 30 110
14 - 147.4 102
15 0.09 0 79.9
16 0.11 0 66.2
17 0.31 0 102.7
18 0.66 0 113
19 0.27 0 119.1
20 0.18 0 110.4
21 0.75 0 104.3
22 0.32 0 105.8
23 0.13 0 114.2
24 ＜0.30 0 103.9
25 0.39 0 122.4
26 0.71 0 109.8
27 0.37 0 122
28 0.54 0 125.8
29 1.04 0 139.9
30 0.08 0 145
31 0.54 0 114.3
32 0.31 0 145.3
33 - 63.9 125
34 9 76 88.1
35 - 34.2 97.9
36 - 35.9 86.9
37 - 62.7 117.8
38 0.99 0 110.6
39 0.63 0 131.1
40 - 7.9 130.7
41 - 0 115.2
42 - 0 123.1
43 - 3 168.6
44 - 0 70.4
45 1.18 0 140.5
46 0.86 0 155
47 2.58 0 122.7
48 - 0 122.3
49 - 75.9 117.2
50 - 86.6 116.4
51 - 45.4 107.1
52 - 24 120.2
53 - 22.9 116.1
54 - 8.3 116
55 - 65.6 116.1
56 1.85 0 129.9
57 - 51.7 108.6
58 - 51.4 113.5
59 - 74.3 128.2
60 - 90.2 116.9
61 - 108.8 112.7
62 - 87.3 116.5
63 - 11.5 136.7
64 - 56 114.2
65 - 72.6 111.4
66 - 61.2 123.9
67 - 68.2 108.4
68 0.11 0 117
69 0.26 0 119.4
70 0.31 0 94.5
71 - 0 46
72 1.99 0 129.5
73 - 0 49.6
74 0.44 0 92.7
75 - 102.3 131.4
76 - 79.9 121.7
77 - 84.8 91.6
78 - 69.6 74
79 - 65.9 115.7
80 - 68 112.3
81 0.55 0 116.2
82 2.96 0 126.4
83 1.14 0 104
84 2.12 0 111.4
85 1.58 0 99.1
86 2.12 0 72.6
87 1.22 0 39.4
88 3.06 0 44.4
89 2.4 0 32.5
90 1.29 0 43.7
91 3.12 0 117
92 0.55 0 116.8
93 1.29 0 66.5
94 1.28 0 33.6
95 - 0 71.9
96 0.4 0 27.5
97 0.1 0 27.1
98 0.25 0 26.9
99 0.24 0 29.2
100 0.78 0 39.4
101 0.95 0 30.1
102 0.96 0 54.5
103 2.35 0 37.9
104 0.26 0 142
105 0.4 0 142.9
106 - 0 184.9
107 0.6 0 137.9
108 1.4 0 121.8
109 1.4 0 141.8
110 0.79 0 160.5
111 0.5 0 136.4
112 0.2 0 158.2
113 0.2 0 147
114 1.5 0 149.5
115 0.6 0 157.6
116 1.4 0 124
117 1.24 16.6 126.0
118 5.75 25.7 82.6
119 3.55 38.9 112.5
120 1.45 0.0 66.2
121 4.61 3.4 72.7
122 1.86 11.7 92.9
123 0.78 0.0 34.6
124 0.62 0.0 140.9
125 2.3 0.0 140.5
126 0.1 0.0 133.2
127 1.2 0.0 134.9
128 0.3 0.0 108.5
129 0.2 0.0 106.9
130 - 0.0 113
131 - 10.6 33.4
132 - 0.0 39.2
133 - 0.0 39.7
134 - 0.0 38.1
135 - 0.0 41.7
136 1.44 0.0 95.7
137* - 31 129
138* - 15 133
139* - 39 123
140* - 18 135
141* 0.866 -25 109
142* 1.606 -5 111
143* - 11 125
144* 1.279 -20 111
145* 0.126 -49 95
146* 0.444 -35 133
147* 0.147 -19 98
148* - 22 114
149* 0.185 -8 124
150* - 11 118
151* 0.022 -32 126
152* 0.054 -37 117
153* 0.037 -43 122
154* 0.032 -52 106
155* - -43 80
156* 0.05 -29 124
157* - 8 124
158* 0.268 -33 96
159* 0.007 -40 114
160* 0.007 -33 111
161* 0.109 -17 119
162* 0.049 -25 115
163* - 91 106
164* 0.096 -1 109
165* - -40 113
166* 0.214 -43 121
167* 0.01 -38 118
168* 0.132 -17 123
169
170
171
172
173
174
*: 3 μM에서 측정된 Response 및 세포 생존율 값을 개시함.
실험예 3: 신규 화합물의 CYP 동효소 활성 억제 효과
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 화합물에 의한 CYP 동효소 활성 억제 효과를 확인하였다. 구체적으로, 인간 간 마이크로솜(0.25 mg/mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 5종의 약물대사효소의 기질 약물 칵테일(Phenacetin 50 μM, Diclofenac 10 μM, S-mephenytoin 100 μM, Dextromethorphan 5μM, 및 Midazolam 2.5 μM) 및 화합물을 각각 0 또는 10 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 15분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(Terfenadine)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물의 대사물을 동시에 분석함으로써 약물대사효소 저해능을 평가하였다.
상기 반응을 통해 생성된 각각의 CYP 동효소 지표 약물의 대사물은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼은 Kinetex C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였으며, 표 3에 나타난 구배 프로그램을 적용하였다.
시간(분) 유속(mL/분) %A %B
0 0.3 100 0
1.0 0.3 60 40
4.0 0.3 50 50
4.1 0.3 100 0
7.0 0.3 100 0
생성된 대사물은 MRM(multiple Reaction Monitoring) 정량 모드를 사용하여 정량하였으며, 데이터 분석에는 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 본 발명의 실시예에 따라 제조된 신규 화합물들의 CYP 동효소 활성 억제 효과를 하기 표 4에 나타내었다.
화합물 # CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
1 80.7 71.1 74.6 93.1 85
3 85.6 61.9 78.2 83.6 80.8
6 85.2 38 64.8 75.7 62.2
16 71.4 40.3 78.6 80.8 86.9
19 55.1 14.6 73.1 73 76.5
20 69.4 22.3 72 75.8 76.1
23 85 40.6 82.5 ＞100 83.3
27 76.8 23.7 78.3 76 ＞100
30 83.9 62.9 81.5 89.9 95.2
38 92.5 49.1 83.0 ＞100 92.4
45 95.5 80.8 83.4 ＞100 96.7
46 97.8 70.4 83.1 ＞100 85.5
104 78.4 48.6 82.4 ＞100 66.1
110 88.3 77.1 88.4 91.3 98.9
124 23.4 4.4 69.9 46.6 37.5
136 80.3 70 76.5 94.4 88.9
137 ＞100 37 ＞100 ＞100 84.8
138 97.4 92.5 ＞100 92.7 89.4
140 96.7 11.7 ＞100 69.6 30.8
143 95.9 ＞100 ＞100 ＞100 90.3
144 37.7 24.5 ＞100 ＞100 89.2
145 5.3 2.2 46.5 39.1 22
146 ＞100 47.2 88.4 ＞100 82.7
151 51.8 19.4 ＞100 94.8 88
152 75.5 17.2 95 96.1 ＞100
153 67.9 44.1 100 90.7 98.9
154 79.1 26.6 76.3 81.7 72.5
156 95.9 54 83.7 96 92.6
159 42.4 54.7 88 86.1 82.1
160 5.8 6.5 68.5 59.7 17.9
162 79.8 73.5 75.9 70.3 73.3
실험예 4: 신규 화합물의 간 마이크로솜 안정성 확인
상기 실시예 1 내지 175에 따라 제조한 화합물에 의한 간 마이크로솜 안정성을 확인하였다. 구체적으로, 4종의 간 마이크로솜(인간, 개, 랫트 및 마우스 각각 0.5 mg, mL)과 0.1 M 인산완충용액(pH 7.4), 화합물을 1 μM 농도로 첨가하고, 37℃에서 5분 동안 미리 배양한 후, NADPH generation system 용액을 첨가하여 37℃에서 30분 더 배양하였다. 이후 내부표준물질(chloropropamide)이 포함된 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종결하고, 5분 동안 원심분리(14,000 rpm, 4℃)한 후, 상층액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 기질 약물을 분석함으로써 8종 화합물에 대한 대사 안정성을 평가하였다.
상기 반응을 통해 남아있는 기질의 양은 Shimadzu Nexera XR 시스템 및 TSQ vantage(Thermo)를 사용하여 분석하였다. HPLC 컬럼으로는 Kinetex XB-C18(2.1×100 mm, 2.6 μm, 입자 크기; Phenomenex, USA)을 사용하였으며, 이동상으로는 (A) 0.1% 포름산 함유 증류수 및 (B) 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴을 사용하였다. 데이터 분석에는 Analyst software(version 1.6.3) 및 Xcalibur(version 1.6.1)를 사용하였다. 산출된 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 # 인간(%) 개(%) 랫트(%) 마우스(%)
1 86.5 66.9 56.7 21.2
3 95.7 75.4 72.6 46.1
6 77.5 ＞100 88.4 74.8
16 91.6 59.5 61 67.3
19 84.8 78.8 51.4 62.3
20 91.9 ＞100 33.7 68.3
26 72.5 29.8 19.8 7.1
27 86.9 3.6 8.8 5.4
30 94.8 84.7 72.4 70.7
31 28.7 ND ND ND
38 99.1 98.8 ＞100 96.4
45 96.8 ＞100 ＞100 ＞100
46 ＞100 ＞100 86.3 ＞100
68 6.7 87.8 63 93.6
69 8.4 94.8 75.6 81.6
104 84.1 - 87.5 97.2
110 89.7 - 81.8 92.4
143 78.3 - 57.6 50
144 74.9 - 92.4 80.9
145 93.7 - 91.2 93.3
146 64.6 - 31.1 70.5
147 86.4 - 89 91.3
148 77.4 - 86.3 ＞100
149 93.7 - 82.2 87.9
150 80.7 - 78.7 99.5
152 73.2 - 72.3 56.6
155 95.4 - 82 90.8
156 49.3 - 55.5 41.3
157 69.1 - 46 33.2
158 36.9 - 48.2 73.7
163 86.9 - 71.3 59.5
164 96.8 - 29.1 24.6
165 42.4 - 42.4 69.6
166 6.6 - 6.5 68.1
168 54.8 - 44 77.8
171 79.2 - 80.3 70.3
172 73.3 - 65.3 57.3
174 72 - 54.3 ＞100
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021007694-appb-I000180
    상기 화학식 1에서,
    L은 -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -SO2NH-, 또는 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-O-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-;
    R1은 수소, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카보닐;
    (Het)Ar1은 C6-10 아릴렌 또는 5-10원 헤테로아릴렌;
    (Het)Ar2는 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴;
    상기 C6-10 아릴(렌) 및 5-10원 헤테로아릴(렌)은 각각 독립적으로 비치환 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    L은 -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -SO2NH-, -O-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, 또는 -O-CH(CH3)-인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 또는 아세틸;
    (Het)Ar1은 페닐렌, 피리디닐렌, 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피라졸릴렌, 피리다지닐렌, 티오페닐렌, 벤조티아졸릴렌, 티아졸로피리디닐렌, 퀴녹살리닐렌, 티아졸릴렌, 이속사졸릴렌, 옥사졸릴렌, 퓨라닐렌, 벤조이미다졸릴렌, 벤조티오페닐렌, 또는 벤조옥사졸릴렌;
    (Het)Ar2는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조옥사졸릴;
    상기 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2는 각각 독립적으로 비치환 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 또는 아세틸;
    (Het)Ar1은 페닐렌, 피리디닐렌, 또는 티아졸로피리디닐렌;
    (Het)Ar2는 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 퓨라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조옥사졸릴;
    상기 (Het)Ar1 및 (Het)Ar2는 각각 독립적으로 비치환 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. (6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    2. (4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    3. (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    4. (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    5. (2-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    6. (2-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    7. (3-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    8. (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    9. 메틸(3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    10. (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    11. (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    12. (5-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    13. (4-메틸-6-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    14. (5-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    15. (6-벤즈아미도피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    16. (6-(4-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    17. (6-(2-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    18. (6-(3-플루오로벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    19. (6-(3-플루오로-5-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    20. (6-(2-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    21. (6-(4-플루오로-3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    22. (6-(3-플루오로-4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    23. (6-(4-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    24. (6-(3-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    25. (6-(2-메틸벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    26. (6-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    27. (6-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    28. (6-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    29. (6-(피리미딘-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    30. (6-(티오펜-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    31. (6-(벤조[d]티아졸-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    32. (6-(퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    33. (2-(5-메틸피라진-2-카르복사미도)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    34. (6-(p-톨릴카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    35. (6-(4-메톡시페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    36. (6-(5-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    37. (6-(4-클로로페닐카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    38. (6-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    39. (6-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    40. (6-(피리딘-3-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    41. (6-(6-메틸피라진-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    42. (6-(피리미딘-5-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    43. (6-(피리미딘-2-일카바모일)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    44. (4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    45. (4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    46. (4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    47. (4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    48. (4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    49. (4-(피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    50. (4-(피리미딘-5-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    51. (2-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    52. (3-메틸-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    53. (3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    54. (3-메틸-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    55. (2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    56. (2-플루오로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    57. (2-메톡시-4-(6-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    58. (6-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    59. (6-(4-메톡시페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    60. (6-(피리딘-3-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    61. (6-(1-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    62. (6-(티오펜-2-술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    63. (6-(4-메틸페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    64. (6-(4-플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    65. (4-(N-(6-메틸피리딘-3-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    66. (4-(N-(4-메톡시페닐)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    67. (4-(N-(5-메틸피라진-2-일)술파모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    68. (6-페녹시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    69. (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    70. (5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    71. (3-플루오로-4-페녹시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    72. (3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    73. (4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    74. (3-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    75. 메틸(5-페녹시피리딘-2-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    76. (6-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    77. (3-플루오로-4-페녹시페닐)(메틸)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    78. 메틸(4-페녹시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    79. (3-메틸-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    80. (3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    81. (3-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    82. (3-플루오로-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    83. (4-(피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    84. (4-(피라진-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    85. (4-(피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    86. (4-(2-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    87. (4-(4-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    88. (4-(3-시아노페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    89. (4-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    90. (4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    91. (4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    92. (4-(피리다진-3-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    93. (4-(2-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    94. (4-(3-플루오로페녹시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    95. (6-(벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    96. (6-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    97. (4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    98. (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    99. (6-(4-메틸벤질옥시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    100. (6-페네톡시피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    101. (4-페네톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    102. (6-(4-메톡시페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    103. (6-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    104. (3-메톡시-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    105. (3-메톡시-4-(6-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    106. (3-클로로-4-(5-메틸피라진-2-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    107. (3-메톡시-4-(5-메틸피리딘-3-일카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    108. (3-메톡시-4-(p-톨릴카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    109. (3-메톡시-4-(4-메톡시페닐카바모일)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    110. (6-(퓨란-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    111. (3-메틸-4-(티아졸-4-카르복사미도)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    112. (6-(티아졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    113. (6-(옥사졸-4-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    114. (6-(옥사졸-5-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    115. (6-(이속사졸-3-카르복사미도)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    116. (4-(티아졸-2-일옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    117. (4-(벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    118. (4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    119. (4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    120. (4-(4-메톡시페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    121. (4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    122. (4-페네톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    123. (4-(4-클로로페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    124. (4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    125. (4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    126. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    127. (4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    128. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    129. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    130. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    131. (6-(4-클로로페네톡시)피리딘-3-일)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    132. (4-(4-메틸벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    133. (4-(4-클로로페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    134. (4-(4-메톡시페네톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    135. (3-(트리플루오로메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페네톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    136. (4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    137. (4-((1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    138. (4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    139. (4-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    140. (4-(1-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    141. (4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    142. (3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    143. (3-메틸-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    144. (3-메틸-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    145. (3-메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    146. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    147. (3-메틸-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    148. (3-메틸-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    149. (3-메틸-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    150. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    151. (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    152. (3-메틸-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    153. (4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    154. (3-메톡시-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    155. (3-메톡시-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    156. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    157. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메틸페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    158. (4-(벤조[b]티오펜-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    159. (3-메톡시-4-(피라진-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    160. (3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    161. (3-메톡시-4-(피리미딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    162. (3-메톡시-4-((5-메틸피라진-2-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    163. (4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    164. (3-메톡시-4-(피리다진-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    165. (4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    166. (4-(벤조[d]옥사졸-2-일메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    167. (3-메톡시-4-(티아졸-4-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    168. (4-((1H-피라졸-3-일)메톡시)-3-메톡시페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    169. (3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    170. (3-메톡시-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    171. (3-메톡시-4-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    172. (3-메톡시-4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    173. (3-메톡시-4-(티오펜-3-일메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드,
    174. (3-메톡시-4-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드, 또는
    175. 아세틸(3-메틸-4-(4-메틸벤질옥시)페닐)카르보노하이드라조노일 디시아나이드인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 산 존재하에, 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 아질산나트륨, 및 말로노니트릴(malononitrile)과 반응시켜 이민 결합을 형성하는 제1단계; 및
    선택적으로, R1이 수소 이외의 치환기인 경우, 이전 단계로부터 수득한 생성물에 R1 치환기를 도입하는 제2단계를 추가로 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021007694-appb-I000181
    상기 화학식 2에서, L, (Het)Ar1 및 (Het)Ar2와 상기 R1은 제1항에 정의된 바와 같음.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제1단계는
    C1-4 저급알코올 용매에 화학식 2의 화합물과 아질산나트륨을 용해시키고, -5 내지 5℃에서 산 수용액을 첨가하여 디아조늄 염을 형성하는 제1-1단계,
    상기 제1-1단계로부터 수득한 다이아조늄 염을 포함하는 반응 용액에 말로노니트릴을 첨가하여 15 내지 40℃에서 반응시키는 제1-2단계, 및
    상기 제1-2단계의 반응 용액에 염기 수용액을 첨가하여 중화하는 제1-3단계를 포함하는 일련의 과정에 의해 수행되는 것인, 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 일 말단에 반응성 아민기를 포함하는 화학식 2로 표시되는 화합물은, 환원 반응을 통해, 상기 반응성 아민기에 니트로기를 갖는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 준비되는 것인, 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021007694-appb-I000182
    .
  9. 제8항에 있어서,
    L이 -NHCO- 또는 -CONH-인 경우, 화학식 3의 화합물은 각각
    i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 카르복실기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
    ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 카르복실기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를
    반응시켜 준비되는 것인, 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    L이 -NHSO2- 또는 -SO2NH-인 경우, 화학식 3의 화합물은 각각
    i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 할로설포닐기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
    ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 클로로설포닐기를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 아민기를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를
    반응시켜 준비되는 것인, 제조방법.
  11. 제8항에 있어서,
    L이 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-O-(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-인 경우, 화학식 3의 화합물은
    i) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-OH를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-X(X는 할로겐)를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를; 또는
    ii) 니트로기 및 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)'-X를 포함하는 (Het)Ar1 유도체와 상기 L과 연결되는 자리에 -(직쇄 또는 분지쇄 C0-3 알킬렌)"-OH를 포함하는 (Het)Ar2 유도체를
    반응시켜 준비되는 것인, 제조방법.
  12. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질(tau protein) 응집 저해용 조성물.
  13. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질 과인산화 저해용 조성물.
  14. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 타우 단백질의 응집 또는 과인산화에 의해 유발되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 혈관성 치매, 급성 뇌졸증, 외상, 뇌혈관 질환, 뇌 코드 외상, 척수 외상, 말초 신경병증, 망막병증, 녹내장 및 타우병증(tauopathies)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 타우병증은 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE), 원발성 연령관련 타우병증(primary age-related tauopathy), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질기저퇴행증(corticobasal degeneration), 피크 질환(Pick's disease), 아지오필릭 그레인 질환(argyrophilic grain disease; AGD), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia; FTD), 17번 염색체 관련 파킨슨증(Parkinsonism linked to chromosome 17), 리티코-보디그 질환(Lytico-Bodig disease, Parkinson-dementia complex of Guam), 신경절교세포증(ganglioglioma), 신경세포종(gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 아급성 경화성 범뇌염(subacute sclerosing panencephalitis), 연독성뇌증(lead encephalopathy), 결절성경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나아제 결합 신경 퇴화(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 지방갈색소증(lipofuscinosis), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
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