WO2021246487A1

WO2021246487A1 - 錠剤をラッピングするためのフィルム

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Publication number: WO2021246487A1
Application number: PCT/JP2021/021193
Authority: WO
Inventors: 剛長池; 崇弘松本
Original assignee: 第一三共株式会社
Priority date: 2020-06-04
Filing date: 2021-06-03
Publication date: 2021-12-09
Also published as: TW202210575A; JPWO2021246487A1

Abstract

ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーと、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール及び糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の添加剤とを含むフィルムが開示される。フィルムは、薬効成分を含む成形体をラッピングするために用いられる。

Description

錠剤をラッピングするためのフィルム

　本開示は、錠剤をラッピングするためのフィルム、錠剤を製造する方法、錠剤、及び、錠剤の形状保持性及び／又は化学的安定性を向上する方法に関する。

　経口投与する医薬の製剤を製造するにあたり、用いられる方法のひとつとして、有効成分に賦形剤、結合剤又は崩壊剤等の添加剤を加えて均質化した粉体を圧縮成形した後、光による品質の劣化あるいは患者の使用を考慮してフィルムコーティングを施して錠剤化するものがある。しかしながら、有効成分の種類によっては、市場において流通し、又は処方、投薬するために必要十分な硬度を有した錠剤を打錠することが困難であることがある。フィルムコーティングの際の物理的な衝撃によって成形体の一部が破損するために錠剤の品質が損なわれることもある。また、フィルムコーティングの際に使用する溶媒により、有効成分の安定性に影響を及ぼすこともある。

　錠剤以外の態様の製剤としては、カプセル剤が挙げられる。カプセル剤は、例えば、予め成形したカプセルに有効成分の粉体を充填して封止することにより製造される。だが、カプセル剤には、原則として定型の画一的な形状及び規格化されたサイズのものしか存在しないため、錠剤のように特徴のある外観をカプセル剤に与えることは困難である。また、粉末が充填されたカプセル内には空隙があるため、カプセル内に充填できる粉体量が減り、カプセルが大型化してしまう。さらに、カプセルによっては開封が容易なものがあり、その場合、カプセルの内容物を入れ替えることができる。一方で、熱可塑性フィルムで成形したカップに充填した粉体を、杵で圧縮してから封止することで製造される態様の製剤がある。しかし、これらの製剤の粉末充填においてはカプセル充填機の機構を用いているため、充填粉末量を高精度に制御することが難しい。

　このような課題を解決する手段として、経口投与される製剤の薬効成分を含む成形体が熱可塑性のシート又はフィルムによってラッピングされることがある。そのような態様の製剤を製造するために、熱可塑性のシート又はフィルムに型を押し当てることにより開口を有するカップ部を形成し、カップ部に薬効成分を含む成形体を挿入し、次いでカップ部の開口を封止する蓋部を形成する方法が検討されている（特許文献１～３）。

国際公開第２０１８／０７４２５９号国際公開第２０１８／０７４２６０号国際公開第２０１８／０７４２６１号

　ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含むフィルムを用いることにより、薬効成分の溶出性を確保しながら、薬効成分を含む成形体をラッピングすることができる。しかし、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースを含むフィルムは、薬効成分を含む成形体を収容するためのカップ部を形成するために、比較的高い成形温度を必要とする。

　そこで本開示の一側面は、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーを含み、薬効成分を含む成形体を収容するためのカップ部をより低い成形温度で形成できるフィルムに関する。

　本開示の一側面は、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーと、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール及び糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の添加剤と、を含み、薬効成分を含む成形体をラッピングするために用いられるフィルムを提供する。

　本開示の別の一側面は、加熱された本開示の一側面に係る上記フィルムを型に押し当てることにより、開口を形成しているカップ部を形成することと、前記カップ部内に、薬効成分を含む成形体を挿入することと、前記開口を塞ぐ蓋部を蓋部用フィルムによって形成し、それにより前記蓋部及び前記カップ部によって前記成形体をラッピングすることと、を含む、錠剤を製造する方法を提供する。

　本開示の更に別の一側面は、薬効成分を含む成形体と、前記成形体を収容し、開口を形成しているカップ部と、前記開口を塞ぐ蓋部と、を備える錠剤を提供する。前記カップ部は、本開示の一側面に係る上記フィルムである。

　本開示の更に別の一側面は、薬効成分を含む成形体を、本開示の一側面に係る上記フィルムを含む１枚以上のフィルムによってラッピングすることを含む、錠剤の形状保持性及び／又は化学的安定性を向上する方法を提供する。

　本開示の一側面によれば、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーを含み、薬効成分を含む成形体を収容するためのカップ部をより低い成形温度で形成できるフィルムが提供される。

錠剤を製造する方法の一例を示す模式図である。錠剤を製造する方法の一例を示す模式図である。成形試験により形成されたカップ部の例を示す写真である。

　以下、本発明のいくつかの実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

　図１及び図２は、錠剤を製造する方法の一例を示す模式図である。図１及び図２に示される方法は、（ａ）に示されるようにカップ部用フィルム１を準備することと、（ｂ）及び（ｃ）に示されるように加熱されたカップ部用フィルム１を型３０に押し当てることにより、開口を形成しているカップ部１０を形成することと、（ｄ）に示されるようにカップ部用フィルム１のうちカップ部１０以外の残部１Ｃを、その一部が残るように除去することと、（ｅ）に示されるようにカップ部１０に薬効成分を含む粒状の成形体５を挿入することと、（ｆ）に示されるようにカップ部用フィルム１のうちカップ部１０以外の残部１Ｃを除去することと、（ｇ）に示されるようにカップ部１０の開口を塞ぐ蓋部２０を蓋部用フィルム２によって形成し、それにより蓋部２０及びカップ部１０によって成形体５をラッピングすることと、（ｈ）に示されるように蓋部用フィルム２のうち蓋部２０以外の残部２Ｃを除去することとをこの順に含む。ここで、「成形体をラッピングする」とは、１枚以上のフィルム内に成形体が封入されることを意味する。

　一実施形態に係るカップ部用フィルム１は、ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーと、添加剤とを含む単層のフィルムである。

　添加剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール及び糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である。ポリエチレングリコールの分子量は、カップ部用フィルム１の成形性等の観点から１００００以下であってもよい。糖アルコールは、例えばソルビトール、エリスリトール、又はキシリトールであってもよい。

　添加剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、エチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群、又は、クエン酸トリエチル及びトリアセチンからなる群より選ばれる少なくとも１種であってもよい。

　添加剤の含有量は、ポリマー及び添加剤の合計量を基準として例えば５～３０質量％、５～２０質量％、又は５～１５質量％であってもよい。添加剤の含有量が３０質量％以下であると、良好な成形性を有するとともに、しわを生じ難く、取扱い性に優れたカップ部用フィルム１が得られ易い。

　取扱い性等の観点から、カップ部用フィルム１の引張弾性率が、８００ＭＰａ以上、又は９００ＭＰａ以上であってもよい。カップ部用フィルム１の引張弾性率の上限は、特に制限されないが、例えば２３００ＭＰａ程度である。引張弾性率の測定方法は後述の実施例において説明される。

　カップ部用フィルム１が色素を更に含んでもよい。色素を含むカップ部用フィルム１は、着色した錠剤を与えることができる。色素は、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の無機顔料、合成タール色素、又はこれらの組み合わせであってもよい。色素（特に無機顔料）の含有量は、ポリマー及び添加剤の合計量を基準として、例えば３０質量％以下であってもよい。

　カップ部用フィルム１は、以上例示されたポリマー、添加剤及び色素の他に、その他の成分を更に含んでもよい。その他の成分の例としては、矯味剤が挙げられる。その他の成分の含有量は、カップ部用フィルム１の質量を基準として１０質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、又は１質量％以下であってもよい。

　カップ部用フィルム１の厚さは、例えば４０～８０μｍ、又は２０～１００μｍであってもよい。

　カップ部用フィルムは、図１に示される例のように単層のカップ部用フィルム１のみからなるフィルムに限られない。例えば、カップ部用フィルムが、上述のポリマー及び添加剤を含む基材フィルムと、その基材フィルム上に設けられた接着層とを有していてもよい。接着層が設けられると、カップ部１０と蓋部２０とをより強固に接合することができる。接着層は、例えば、コポリビドン、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルピロリドン、又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む層であってもよい。

　カップ部用フィルム１は、例えば、ポリマー、添加剤及び必要により加えられるその他の成分と、水とを含む塗工液をガラス板等の滑らかな平面部を有する基材に塗布することと、塗膜を乾燥することとを含む方法によって得ることができる。

　加熱されたカップ部用フィルム１を型３０に押し当て、カップ部用フィルム１と型３０との間の空隙を陰圧にすることにより、底部１Ａ及び底部１Ａの周縁から延びる壁部１Ｂからなり、壁部１Ｂの端部によって形成された開口を有するカップ部１０が形成される。カップ部用フィルム１に型３０を押し当てるために、固定されたカップ部用フィルム１に向けて型３０を移動させてもよく、固定された型３０に向けてカップ部用フィルム１を移動させてもよい。型３０がカップ部用フィルム１から離された時点では、通常、カップ部用フィルム１のうちカップ部１０以外の残部１Ｃが、カップ部１０の周囲にある程度残される。カップ部１０の形状及びサイズは、成形体５が収容できるように調整される。底部１Ａは図示されるように湾曲していてもよいし、平面状であってもよい。カップ部１０の深さ（残部１Ｃからの深さ）の最大値は、例えば８ｍｍ以下であってもよい。カップ部１０の最大幅（カップ部１０の深さ方向から見たときのカップ部１０の内側表面同士の距離の最大値）は、例えば１６ｍｍ以下であってもよい。

　型３０に押し当てられるカップ部用フィルム１の温度（成形温度）は、所望の形状のカップ部１０が適切に形成されるように調整された温度であり、例えば成形されるカップ部用フィルム１の温度が１００～１８０℃、又は１２０～１６０℃となる温度である。カップ部用フィルム１に型３０を押し当てる時間は、フィルムの正常な形成に影響のない範囲であればよい。

　カップ部１０が形成された後、カップ部１０周囲の残部１Ｃのうち大部分が除去される。そのために、例えばレーザー光の照射によってカップ部用フィルム１をカップ部１０の開口に沿って切断してもよい。

　続いて、カップ部１０に薬効成分を含む成形体５が挿入される。成形体５は、例えば、薬効成分と、その他必要により加えられる成分とを含む粉体の圧縮成形によって形成することができる。成形体には割線があってもよい。薬効成分以外の成分の例は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、及び保存剤を含む。成形体５の最大幅は、通常、カップ部１０の最大幅と同程度である。

　成形体５がカップ部１０に挿入された後、残部１Ｃがレーザー光の照射等の方法により除去される。

　加熱された蓋部用フィルム２が、成形体５が挿入されたカップ部１０の成形体５が露出している表面に向けて押し当てられる。その結果生じた蓋部用フィルム２とカップ部１０との間の空隙を陰圧にすることにより、蓋部が形成されるとともに、蓋部用フィルム２がカップ部１０と接合される。蓋部用フィルム２のうち、成形体５の表面の一部を覆う天井部２Ａ及びその周縁から延びる壁部２Ｂからなる蓋部２０と、カップ部１０とで成形体５の表面全体が覆われる。言い換えると、蓋部２０及びカップ部１０によって成形体５がラッピングされる。

　成形体５が挿入されたカップ部１０に押し当てられる蓋部用フィルム２の温度（成形温度）は、所望の形状の蓋部２０が適切に形成されるように調整された温度である。例えば、成形温度が１００～１８０℃、又は１２０～１６０℃であってもよい。

　蓋部用フィルム２は、熱可塑性のフィルムであり、例えばカップ部用フィルム１と同様のフィルムであってもよい。蓋部２０の壁部２Ｂの内側表面と、カップ部１０の壁部１Ｂの外側表面とが接着されるため、蓋部２０（蓋部用フィルム２）が、カップ部用フィルム１と同様の基材フィルムと、その基材フィルムの内側の表面上に設けられた接着層とを有していてもよい。

　蓋部２０が形成された後、蓋部用フィルム２のうち蓋部２０以外の残部２Ｃがレーザー光の照射等の方法により除去される。

　その後、加熱収縮等の処理が必要により施されることで、成形体５と、成形体５が収容されたカップ部１０と、成形体５が封入されるようにカップ部１０と接合された蓋部２０とから構成される錠剤５０が得られる。

　薬効成分を含む成形体がカップ部用フィルム１及び蓋部用フィルム２から構成される２枚のフィルムによってラッピングされることにより、例えば成形体の形状保存性、抗摩擦強度のような形状保持性、又は成形体の化学的安定性が不足する場合であっても、安定して取り扱うことの可能な錠剤を得ることができる。そのため、本実施形態に係るフィルムを、薬効成分を含む成形体を有する既存の錠剤の形状保持性及び／又は化学的安定性を向上するために用いることもできる。

　以下、実施例を挙げて本発明についてさらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

１．原材料
ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
・ＴＣ－５Ｓ（２％水溶液の粘度（２０℃）：１５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業）
・ＴＣ－５Ｒ（２％水溶液の粘度（２０℃）：６ｍＰａ・ｓ、信越化学工業）
・ＴＣ－５Ｍ（２％水溶液の粘度（２０℃）：４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業）
・ＴＣ－５Ｅ（２％水溶液の粘度（２０℃）：３ｍＰａ・ｓ、信越化学工業）
ヒドロキシプロピルセルロース
・ＨＰＣ－Ｍ（日本曹達）
添加剤
・クエン酸トリエチル（森村商事）
・トリアセチン（関東化学）
・プロピレングリコール（関東化学）
・ＰＥＧ４００（三洋化成、ポリエチレングリコール、平均分子量４００）
・コポリビドン（１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（質量比＝３：２）、Ashland）
・ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　Ｋ３０、BASF）
色素（顔料）
・酸化チタン（石原産業）

２．フィルムの作製
　以下の手順により、表１、表２又は表３に記載の処方で各原材料を含む塗工液を調整した。各表に記載の処方は、ポリマー（ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロース）と添加剤との合計量を基準とする割合（質量％）として示されている。まず添加剤を、精製水／エタノール（体積比：５０／５０）の混合溶媒に溶解させた。得られた水溶液にヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースを溶解させて、フィルム形成用の塗工液を得た。塗工液を真空下で脱気してから、電動式フィルムアプリケーターを用いてガラス板に一定の厚みで塗工した。塗膜を一昼夜自然乾燥して、膜厚６０μｍのフィルムを形成した。処方２及び３の塗工液を用いて、膜厚４０μｍ又は８０μｍのフィルムも作製した。

３．評価
３－１．引張試験
　各フィルムから、幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍの短冊状の試験片を切り出した。試験片を２５℃、６０ＲＨの環境下で１時間放置してから、ＥＺ－ｔｅｓｔ（島津製作所製）を用いて引張試験を行った。つかみ具間の距離は３０ｍｍ、試験速度は１０ｍｍ／分とした。

３－２．成形性（成形可能温度）
　作製したフィルムから、５ｃｍ四方の正方形の評価用フィルムを切り出した。評価用フィルムを２５℃、６０％ＲＨの環境下で１時間放置した。次いで、国際公開第２０１８／０７４２６１号における発明を実施するための形態に記載されたラッピング錠の製造方法に準拠した、フィルムを加熱するためのヒーターを備えるラッピング製剤製造装置を用いて、内径７．５ｍｍの円柱状部分を有する型にフィルムを押し当て、フィルムと型との間の空隙を陰圧にすることにより、カップ部を形成した。フィルムを加熱するためヒーターの装置設定温度を変えながら成形試験を行い、形成されたカップ部を目視により観察した。型の円柱状部分の壁面を綺麗に反映した形状を有するカップ部が形成された場合を「成形可」と判定し、型の円柱状部分の内径よりも拡がった形状を有するカップ部が形成された場合を「成形不可」と判定した。図３は、成形試験により形成されたカップ部の例を示す写真である。図３のうち、「１」は「成形可」の例で、「２」及び「３」は「成形不可」の例である。「成形可」のカップ部が形成された装置設定温度のうち、最も低い温度を「成形可能設定温度」として記録した。例えば、フィルムを加熱するためのヒーターの設定温度が４００℃程度のとき、ヒーター出口の温度は３０５～３１０℃で、そのときのフィルム上面付近温度は２３０℃で、そのときのフィルム下面温度は最大で１２０℃であった。

４．結果
　評価結果が表１～４に示される。添加剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む処方のフィルムは、添加剤未添加の処方０のフィルムと比較して低い成形温度で適切にカップ部を形成できることが確認された。処方６の場合、ヒーターの設定温度２４５℃で成形可であったものの、カップ部にしわの発生が認められた。

　１…カップ部用フィルム、１Ａ…底部、１Ｂ…壁部、１Ｃ…残部、２…蓋部用フィルム、２Ａ…天井部、２Ｂ…壁部、２Ｃ…残部、５…成形体、１０…カップ部、２０…蓋部、３０…型、５０…錠剤。

Claims

　ヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースのうち少なくとも一方のポリマーと、
　クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール及び糖アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の添加剤と、
を含み、薬効成分を含む成形体をラッピングするために用いられるフィルム。
　前記添加剤の含有量が、前記ポリマー及び前記添加剤の合計量を基準として５～３０質量％である、請求項１に記載のフィルム。
　前記フィルムの引張弾性率が８００ＭＰａ以上である、請求項１又は２に記載のフィルム。
　前記フィルムが色素を更に含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のフィルム。
　前記添加剤がクエン酸トリエチル、トリアセチン、又はこれらの組み合わせである、請求項１～４のいずれか一項に記載のフィルム。
　前記ポリマー及び前記添加剤を含む基材フィルムと、前記基材フィルム上に設けられた接着層とを有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のフィルム。
　加熱された当該フィルムを型に押し当てることにより、薬効成分を含む成形体を挿入するためのカップ部を形成することを含む方法により錠剤を製造するために用いられる、請求項１～６のいずれか一項に記載のフィルム。
　当該フィルムのうち前記カップ部以外の残部を除去することを更に含む方法により錠剤を製造するために用いられる、請求項７に記載のフィルム。
　加熱された請求項１～６のいずれか一項に記載のフィルムを型に押し当てることにより、開口を形成しているカップ部を形成することと、
　前記カップ部内に、薬効成分を含む成形体を挿入することと、
　前記開口を塞ぐ蓋部を蓋部用フィルムによって形成し、それにより前記蓋部及び前記カップ部によって前記成形体をラッピングすることと、
を含む、錠剤を製造する方法。
　前記カップ部内に前記成形体が挿入された後、前記フィルムのうち前記カップ部以外の残部を除去することを更に含む、請求項９に記載の方法。
　薬効成分を含む成形体と、
　前記成形体を収容し、開口を形成しているカップ部と、
　前記開口を塞ぐ蓋部と、
を備え、
　前記成形体が前記蓋部及び前記カップ部によってラッピングされており、
　前記カップ部が請求項１～６のいずれか一項に記載のフィルムである、
錠剤。
　薬効成分を含む成形体を、請求項１～６のいずれか一項に記載のフィルムを含む１枚以上のフィルムによってラッピングすることを含む、錠剤の形状保持性及び／又は化学的安定性を向上する方法。