WO2021233427A1 - 并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
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- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
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- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- R a and R b are each independently selected from -H and C 1-6 alkyl
- it may include an alkyl group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 10 carbon atoms, and more preferably a lower alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
- Non-limiting examples include: methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl (i-Pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-Bu, n -Butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-prop-1-yl (i-Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, sec-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-prop-2-yl (t-Bu, tert-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1 -Pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2
- the dosage form and mode of administration of the compound of the present invention or its pharmaceutical composition are not particularly limited.
- the present invention provides the compound of formula (II) above, or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or pro A drug, characterized in that R 11 is each independently selected from methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, imidazolyl, pyrrole Group, furyl, thienyl and pyridyl.
- the present invention provides the compound of formula (I) above, or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or pro Medicine, characterized in that, A is selected from one of the following structures:
- R 13 is each independently selected from -H, halogen, cyano, -(CH 2 ) n -NR'R", C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, -(CH 2 ) n- OR, -(CH 2 ) n -C 2-6 alkenyl, -(CH 2 ) n -C 2-6 alkynyl, -(CH 2 ) n -C 3-10 carbocyclic group, -(CH 2 ) n -(3 to 10-membered heterocyclic group), -(CH 2 ) n -C 6-10 aryl, -(CH 2 ) n -5 to 6-membered heteroaryl and -SR 11 ;
- R 12 is selected from H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
- R 4 and R 5 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl and -(CH 2 ) n -OR;
- n 0, 1, 2 or 3;
- the proviso is that at least one R 13 is a -SR 11 substituent.
- X 1 and its substituents form a benzene ring or 5- to 6-membered heteroaromatic ring together with the adjacent carbon atom and its substituent R 13 , and the benzene ring or 5- to 6-membered heteroaromatic ring is divided by 1- 4 R 13 substitutions;
- R 12 is selected from H, C 1-6 alkyl and halogenated C 1-6 alkyl
- n 0 or 1.
- R is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and halo C 1-6 alkyl
- the present invention provides the above-mentioned compound of formula (d) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or prodrugs, Wherein: r is 1; R 13 is -SMe.
- R'and R" are each selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and halo C 1-6 alkyl, or R'and R" together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 10-membered heterocyclic group;
- the present invention provides the above-mentioned compound of formula (d-3) or its stereoisomers, N-oxides, hydrates, solvates, metabolites, pharmaceutically acceptable salts, polymorphs or precursors.
- Medicine wherein: R 11 is selected from C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl and -(CH 2 ) n -C 3-4 carbocyclic group; R 13 is selected from H, C 1-4 alkane Group and halo C 1-4 alkyl; n is 0 or 1.
- reaction solution was poured into water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and spin-dried in vacuo to obtain a crude product.
- the reaction solution was quenched with water, and extracted with ethyl acetate.
- the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate and spin-dried in vacuo to obtain a crude oil.
- reaction solution was poured into water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phase was washed with saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, and spin-dried in vacuo to obtain the crude product 13F.
- the first step 7-(((trimethylsilyl)methyl)sulfanyl)-1H-indazole-3-carbonitrile (14B)
- the experimental animals were bred adaptively for 3-7 days, and 8 of them were selected as the normal control group.
- the other animals were injected with 50 ⁇ L CFA in the center of the left hind paw for modeling.
- the animals were tested for the basic value of PWT and grouped according to the basic value. They were solvent control group, indomethacin group, compound 1a, 10mpk group, compound 1a, 30mpk group, Compound 1a, 100 mpk group, compound 14, 3 mpk group, compound 14, 10 mpk group and compound 14, 30 mpk group, 8 animals in each group.
- the animals were weighed and administered orally according to Table 6. All animals were administered 1, 2 and 4 hours after administration, and Von Frey was used to test the animal's foot withdrawal threshold (PWT) to further evaluate the efficacy of the compound of the present invention.
- PWT animal's foot withdrawal threshold
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Abstract
Description
化合物编号 | SSTR4,EC 50(nM) |
阳性对照化合物 | 0.51 |
化合物1 | 0.15 |
化合物2 | 6.77 |
化合物3 | 10.54 |
化合物4 | 36.73 |
化合物5-P1 | 1.25 |
化合物5-P2 | 0.41 |
化合物6 | 0.73 |
化合物7 | 3.29 |
化合物8 | 0.50 |
化合物9 | 3.42 |
化合物10 | 7.89 |
化合物11 | 2.47 |
化合物12 | 1.83 |
化合物13 | 7.58 |
化合物14 | 0.057 |
化合物15 | 0.046 |
化合物16 | 1.25 |
化合物17 | 0.068 |
Claims (71)
- 式(I)的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药:其中,R 1选自-H和C 1-6烷基;L 1选自-NH-和-O-;R 2、R 3各自独立地选自-H、C 1-6烷基和C 3-6环烷基,其中R 2和R 3不同时为-H;或R 2和R 3一起形成包含0至1个选自-O-、-NR 9-、-SO-和-SO 2-的基团的3至6元饱和环状基团;R 4、R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) m-C 3-10碳环基、-(CH 2) m-(3至10元杂环基)、-(CH 2) m-O-C 3-10碳环基、-(CH 2) m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子,且R 4、R 5、R 6、R 7、R 8中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;R 9选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、卤素、羟基、氰基和C 3-6环烷基;A选自C 6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基,且A中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基任选进一步被1至4个R 10取代;其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个选自N、O或S的杂原子;当L 2选自单键、-(CR aR b) n-和-(CR aR b) nO-时,R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烷基和-SR 11,且至少一个R 10为-SR 11,其中R 11各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、C 6-10芳基或5至6元杂芳基,所述的杂环基和杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;当L 2选自-(CR aR b) nS-时,R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-O-(CH 2) n-C 3-10碳环基或者-O-(CH 2) n-(3至10元杂环基)和-SR 11,其中R 11各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、C 6-10芳基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;R a和R b各自独立地选自-H和C 1-6烷基;m每次出现时独立地选自0、1、2和3;n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
- 根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,L 1为-NH-;R 1为-H。
- 根据权利要求4所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,R 1为-H;L 1为-NH-;L 2选自单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2O-和-CH 2CH 2O-。
- 根据权利要求4所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,R 2和R 3各自独立地选自C 1-6烷基和C 3-6环烷基;或R 2和R 3一起形成包含0至1个选自-O-、-SO-和-SO 2-的基团的3至6元饱和环状基团。
- 根据权利要求4所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、 药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,R 11各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-烯基、-(CH 2) n-炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、C 6-10芳基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求7所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,R 11各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
- 根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,所述化合物具有式(III)结构特征:R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-烯基、-(CH 2) n-炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-O-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-O-(CH 2) n-(3至10元杂环基)和-SR 11,其中R 11各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-烯基、-(CH 2) n-炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、C 6-10芳基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O和S的杂原子,所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;R a和R b各自独立地选自-H和C 1-6烷基。
- 根据权利要求9所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环丁氧基、四氢呋喃基和-SR 11,其中R 11各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基;R a和R b各自独立地选自-H、甲基、乙基和异丙基。
- 根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,所述化合物具有式(IV)结构特征:R 4选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) m-C 3-10碳环基、-(CH 2) m-(3至10元杂环基)、-(CH 2) m-O-C 3-10碳环基、-(CH 2) m-O-(3至10元杂环基)、苯基和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子,且R 4中所述的烷基、烷氧基、碳环基、苯基、杂芳基或杂环各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求1所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,所述化合物具有式(V)结构特征:R 2和R 3各自独立地选自C 1-6烷基和C 3-6环烷基,其中R 2和R 3不同时为-H;或R 2和R 3一起形成3至6元饱和环烷基;R 4、R 5、R 6、R 7各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基,且R 4、R 5、R 6、R 7中所述的烷基和烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、巯基、氰基、氨基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;A选自C 6-14芳基、5至14元杂芳基、5至14元杂环基和5至14元环烷基,且A中所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选进一步被1至4个R 10取代;其中所述杂芳基或杂环基包含1至4个N原子;当L 2选自单键时,R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烷基和-SR 11,且至少一个R 10为-SR 11,其中R 11各自独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-4烷氧基C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)和5至6元杂芳基,所述的杂环基或杂芳基含有1至4个选自O、S或N的杂原子,所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基各自独立任选进一步被0至4个选自-H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;当L 2选自-(CR aR b) nS-时,R 10各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、氨基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4烷氧基C 1-6烷基,所述的烷基和烷氧基各自独立任选进一步被0至4个选自H、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基的取代基所取代;R a和R b各自独立地选自-H和C 1-6烷基;n每次出现时独立地选自0、1、2和3。
- 式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:X 1为CR 13或NR 12;X 2为CR 13或NR 12;或者,X 1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R 13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环,所述苯环或5-至6-元杂芳环任选被1-4个R 13取代;R 13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R 12选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;R 11选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;R 2和R 3各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;R 4和R 5各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;n为0、1、2或3;条件是至少一个R 13为-SR 11取代基。
- 权利要求16的式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:X 2为CR 13;X 1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R 13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环,所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R 13取代;R 13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R 11选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基:R 2和R 3各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR:R 4和R 5各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;n为0、1、2或3;条件是至少一个R 13为-SR 11取代基。
- 权利要求16的式(a)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:X 2为NR 12;X 1及其取代基与相邻的碳原子及其取代基R 13一起形成苯环或5-至6-元杂芳环,所述苯环或5-至6-元杂芳环被1-4个R 13取代;R 13各自独立地选自-H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R 11选自-H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;R 2和R 3各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;R 4和R 5各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;n为0、1、2或3;条件是至少一个R 13为-SR 11。
- 式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 12选自H、C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基;R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;n为0、1、2或3;p为1、2、3或4。
- 权利要求19的式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药 学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:p为1、2或3;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;R 12选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0或1。
- 权利要求19的式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:p为1或2;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 12选自H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基;n为0或1。
- 权利要求19的式(b)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:P为1;R 13为-SMe;R 12为H或C 1-4烷基。
- 权利要求23的式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;R 12选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;和n为0或1。
- 权利要求23的式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 12选自H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基;n为0或1。
- 权利要求23的式(b-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11为甲基;R 12为H或C 1-4烷基。
- 式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R 4和R 5各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-OR;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;r为1、2、3、4或5。
- 权利要求27的式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为1、2或3;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;R 4和R 5各自独立地选自H和C 1-6烷基;n为0或1。
- 权利要求27的式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为1或2;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 4和R 5各自独立地选自H和C 1-6烷基;n为0或1。
- 权利要求27的式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为2;R 13中一个为-SMe,另一个选自H和C 1-4烷基;R 4和R 5各自独立地选自H和C 1-4烷基。
- 权利要求27的式(c)化合物或其立体异构体式(c-1)或式(c-2)、其N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中r为1;R 13为-SMe;R 4和R 5各自独立地选自H和C 1-4烷基。
- 式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、 -(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;r为1、2、3、4或5。
- 权利要求32的式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为1、2或3;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;n为0或1。
- 权利要求32的式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为1或2;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;n为0或1。
- 权利要求32的式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为2;R 13中一个为-SMe,另一个选自H和C 1-4烷基。
- 权利要求32的式(d)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:r为1;R 13为-SMe。
- 式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R 13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;q为0、1、2、3或4。
- 权利要求37的式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为0、1或2;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;n为0或1。
- 权利要求37的式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为0或1;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 13选自H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基;n为0或1。
- 权利要求37的式(d-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为0;R 11为C 1-4烷基。
- 式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R 13各自独立地选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;q为0、1、2、3或4。
- 权利要求41的式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为0、1或2;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11;n为0或1。
- 权利要求41的式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为0或1;R 11选自C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0或1。
- 权利要求41的式(d-2)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:q为1;R 11为甲基;R 13为H或C 1-4烷基。
- 式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R 13选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基、-(CH 2) n-5至6元杂芳基和-SR 11;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3。
- 权利要求45的式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11;n为0或1。
- 权利要求45的式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11选自C 1-4烷基、卤代C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;R 13选自H、C 1-4烷基和卤代C 1-4烷基;n为0或1。
- 权利要求45的式(d-3)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 11为甲基;R 13为H或C 1-4烷基。
- 式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 13选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 3-6环烷基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;t为1、2、3、4或5。
- 权利要求49的式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:t为1、2或3;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;n为0或1。
- 权利要求49的式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:t为1或2;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-SR 11,且至少一个R 13为-SR 11;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;n为0或1。
- 权利要求49的式(e)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:t为1;R 11为C 1-4烷基。
- 式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:R 13选自H、卤素、氰基、-(CH 2) n-NR’R”、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 3-6环烷基和-SR 11,R 11选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-OR、-(CH 2) n-C 2-6烯基、-(CH 2) n-C 2-6炔基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基、-(CH 2) n-(3至10元杂环基)、-(CH 2) n-C 6-10芳基和-(CH 2) n-5至6元杂芳基;R’和R”各自选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基,或者R’和R”与它们连接的氮原子一起形成3至10元杂环基;R选自氢、C 1-6烷基和卤代C 1-6烷基;n为0、1、2或3;s为0、1、2、3或4。
- 权利要求53的式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:s为0、1或2;R 13各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、-(CH 2) n-C 3-10碳环基和-SR 11;R 11选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-(CH 2) n-C 3-6碳环基;n为0或1。
- 权利要求53的式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:s为0或1;R 13各自独立地选自H、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和-SR 11;R 11选自C 1-4烷基和-(CH 2) n-C 3-4碳环基;n为0或1。
- 权利要求53的式(e-1)化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其中:s为0;R 11为C 1-4烷基。
- 根据权利要求1~57任一项所述的化合物,或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,其特征在于,所述药学上可以接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐和三氟甲磺酸盐,或它们的组合。
- 一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药,以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
- 如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物,在制备具有治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状的药物中的应用。
- 如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物,在制备具有治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。
- 根据权利要求61所述的应用,其特征在于,所述疼痛为神经痛。
- 根据权利要求61所述的应用,其特征在于,所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛和肌肉纤维疼痛。
- 如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物,其用于治疗和/或预防受SSTR4活化影响的疾病或症状。
- 如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物,其用于治疗和/或预防疼痛。
- 根据权利要求65所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或权利要求65所述的药物组合物,其特征在于,所述疼痛为神经痛。
- 根据权利要求65所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或权利要求65所述的药物组合物,其特征在于,所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛和肌肉纤维疼痛。
- 一种治疗受SSTR4活化影响的疾病或症状的方法,其包括给予如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物。
- 一种治疗疼痛的方法,其包括给予如权利要求1~58中任一项所述的化合物或其立体异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可以接受的盐、多晶型或前药或如权利要求59所述的药物组合物。
- 权利要求69的方法,其中所述疼痛为神经痛。
- 权利要求69的方法,其中所述疼痛为背痛、慢性背痛、三叉神经痛、I型复杂区域疼痛综合征、II型复杂区域疼痛综合征、肠激惹综合征、糖尿病性神经病变、骨关节炎所引起的疼痛、肿瘤疼痛和肌肉纤维疼痛。
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