WO2021210642A1 - ヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法 - Google Patents
ヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021210642A1 WO2021210642A1 PCT/JP2021/015576 JP2021015576W WO2021210642A1 WO 2021210642 A1 WO2021210642 A1 WO 2021210642A1 JP 2021015576 W JP2021015576 W JP 2021015576W WO 2021210642 A1 WO2021210642 A1 WO 2021210642A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- light
- ultrasonic
- unit
- concentration
- hemoglobin
- Prior art date
Links
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 title claims abstract description 186
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 title claims abstract description 186
- 239000000523 sample Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 95
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 54
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 42
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 29
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 25
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 10
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 10
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 claims description 4
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 70
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 40
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 38
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 36
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 36
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 23
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 206010056658 Pseudocyst Diseases 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 11
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 10
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 8
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 5
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- HFGPZNIAWCZYJU-UHFFFAOYSA-N lead zirconate titanate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Zr+4].[Pb+2] HFGPZNIAWCZYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052451 lead zirconate titanate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000107 tumor biomarker Substances 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000516 activation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010238 partial least squares regression Methods 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
- A61B5/1459—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/08—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings
- A61B8/0833—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings involving detecting or locating foreign bodies or organic structures
- A61B8/085—Detecting organic movements or changes, e.g. tumours, cysts, swellings involving detecting or locating foreign bodies or organic structures for locating body or organic structures, e.g. tumours, calculi, blood vessels, nodules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/12—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves in body cavities or body tracts, e.g. by using catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/44—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device
- A61B8/4416—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device related to combined acquisition of different diagnostic modalities, e.g. combination of ultrasound and X-ray acquisitions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/44—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device
- A61B8/4444—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device related to the probe
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/44—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device
- A61B8/4444—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device related to the probe
- A61B8/445—Details of catheter construction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/44—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device
- A61B8/4483—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device characterised by features of the ultrasound transducer
- A61B8/4494—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device characterised by features of the ultrasound transducer characterised by the arrangement of the transducer elements
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01S—RADIO DIRECTION-FINDING; RADIO NAVIGATION; DETERMINING DISTANCE OR VELOCITY BY USE OF RADIO WAVES; LOCATING OR PRESENCE-DETECTING BY USE OF THE REFLECTION OR RERADIATION OF RADIO WAVES; ANALOGOUS ARRANGEMENTS USING OTHER WAVES
- G01S7/00—Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00
- G01S7/52—Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00 of systems according to group G01S15/00
- G01S7/52017—Details of systems according to groups G01S13/00, G01S15/00, G01S17/00 of systems according to group G01S15/00 particularly adapted to short-range imaging
- G01S7/52053—Display arrangements
- G01S7/52057—Cathode ray tube displays
Definitions
- the present invention relates to a technique for measuring the hemoglobin concentration in the cyst fluid of an endometriotic ovarian cyst in vivo.
- Endometriosis is a gynecological disease that occurs in about 1 in 10 people.
- Endometriotic ovarian cyst a type of endometriosis, is a benign ovarian cyst, also known as a "chocolate cyst," in which blood from bleeding from endometriosis that develops in the ovary collects and forms a cyst. It means what was done.
- EAOC Endometriosis Associated Ovarian Cancer
- Non-Patent Document 1 discloses the correlation between the malignancy of endometriotic ovarian cyst and the biomarker concentration.
- Patent Document 1 describes an iron concentration measuring unit for measuring the iron concentration in the collected endometriotic ovarian cyst fluid and the abundance ratio of methem and oxyhem in the endometriotic ovarian cyst fluid. There is a possibility that the endometriotic ovarian cyst has become cancerous in a diagnostic device including an abundance ratio measuring unit for measuring A method for determining is disclosed. Patent Document 1 exemplifies a Triton-MeOH assay color development method and a high performance liquid chromatography method as a method for measuring the heme total iron concentration in a cyst fluid.
- near-infrared spectroscopy and nuclear resonance spectroscopy are methods for measuring the iron concentration in the cyst fluid with the cyst fluid contained in the endometriotic ovarian cyst.
- Activation analysis method, fluorescent X-ray analysis method are exemplified.
- Patent Document 1 discloses an iron concentration measuring unit including a probe including a light emitting unit and a light receiving unit of near infrared light.
- the blood in the translucent blood collection tube or blood collection bag is irradiated with light from the outside through the blood collection tube or blood collection bag, and the scattered reflected light from the blood in the blood collection tube or blood collection bag is described.
- an optical sensor By detecting scattered transmitted light or transmitted reflected light with an optical sensor, measuring the near-infrared absorption spectrum of blood, and substituting this measured value into a calibration line prepared in advance from the spectrum measured by the same method, blood A blood analysis method using near-infrared spectroscopy for determining the chemical composition or physicochemical properties of light is disclosed.
- the blood in the translucent blood collection tube or blood collection bag is irradiated with near-infrared light having a wavelength of 700 nm to 1100 nm.
- Patent Document 3 discloses a diagnostic probe for acquiring data for diagnosing an endometriotic ovarian cyst.
- Non-Patent Document 2 a simulated cyst containing a hemoglobin solution having a known concentration is irradiated with near infrared rays, the hemoglobin concentration is calculated based on the spectral spectrum of the reflected light, and a large number of hemoglobin concentrations are obtained by multivariate analysis. It is disclosed to construct a multiple regression equation using wavelength.
- the malignancy (potential for canceration) of endometriotic ovarian cysts has traditionally been determined by using ultrasound diagnostic equipment, computed tomography (CT), and nuclear magnetic resonance imaging (MRI). It is estimated based on the morphological evaluation of. However, due to the fact that 1% of the pathological diagnosis results after ovarian removal surgery are cancerous endometriotic ovarian cysts, benign endometriotic cysts are based on such morphological evaluation. Distinguishing between ovarian cysts and cancerous endometriotic ovarian cysts is practically difficult.
- the concentration of a specific component in a liquid can be measured in a non-contact manner by spectroscopic methods using the spectral spectrum of the reflected light reflected from the liquid or the transmitted light transmitted through the liquid (see, for example, Patent Document 2).
- cyst fluid is retained in atypical and heterogeneous tissues such as stromal cells and visceral fat in vivo. Therefore, even if the ovarian cyst is irradiated with light in vivo in order to non-invasively measure the hemoglobin concentration in the cyst fluid, in the spectral spectrum obtained by the irradiation, tissues such as stromal cells and visceral fat are observed. Due to the presence of, the noise may be very loud.
- the hemoglobin concentration is measured by spectroscopic method based on such a spectral spectrum, sufficient measurement accuracy cannot be obtained as compared with the case where the cyst fluid is collected from the ovarian cyst and the concentration is measured in vitro.
- Non-Patent Document 2 since the multiple regression equation is constructed based on the measured value obtained by the experiment of irradiating the simulated cyst with near-infrared light, the hemoglobin concentration in the cyst fluid is determined in vivo. Even in the case of measurement, the influence of tissues such as the above-mentioned stromal cells and visceral fat can be reduced.
- Patent Document 3 In order to measure the hemoglobin concentration in the cyst fluid in the living body, it is necessary to surely irradiate the cyst fluid to be measured with light. Regarding this point, in Patent Document 3 and Non-Patent Document 2, the position of the ovarian cyst is confirmed by using an ultrasonic image, but the detailed configuration has not been clarified, and the object is directed to the measurement target. It is difficult to reliably irradiate light and perform stable measurements.
- the present invention has been made in view of the above problems, and is a hemoglobin concentration measuring system capable of non-invasively and stably measuring the hemoglobin concentration in the cyst fluid held in the ovarian cyst in the living body. It is an object of the present invention to provide a transvaginal probe, an attachment, and a method for measuring hemoglobin concentration.
- the hemoglobin concentration measuring system is an ultrasonic wave capable of transmitting ultrasonic waves toward a living tissue and receiving an ultrasonic echo reflected from the living tissue. It is possible to emit light containing a plurality of specific wavelength components in the wavelength range from visible light to near-infrared light toward the transmission / reception unit and the direction parallel to the scanning surface of the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit.
- a light-irradiating unit and a light-receiving unit capable of receiving reflected light or transmitted light emitted from the light-irradiating unit, reflected by the living tissue, or transmitted through the living tissue and propagated from a direction parallel to the scanning surface.
- the display unit capable of displaying an ultrasonic image including an image of an ovarian cyst based on the ultrasonic echo received by the ultrasonic transmission / reception unit, and the ovarian cyst received by the light receiving unit. It is provided with a concentration calculation unit for calculating the concentration of hemoglobin in the cyst fluid held in the ovarian cyst based on the spectral spectrum of the reflected light or the transmitted light.
- the ultrasonic transmission / reception unit transmits ultrasonic waves so as to scan a living tissue in a convex shape
- the light irradiation unit transmits ultrasonic waves at the center of the scanning surface in a convex shape. It may be provided so that the light can be emitted in a direction parallel to the above.
- the light irradiation unit and the light receiving unit may be arranged on opposite sides of the ultrasonic transmission / reception unit.
- a line connecting the end face of the light irradiation unit and the end face of the light receiving unit is the scanning direction of ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit. It may be arranged so as to be orthogonal to the relative.
- the distance between the centers of the end face of the light irradiation portion and the end face of the light receiving portion may be 10 mm or more and 31 mm or less.
- the ultrasonic transmission / reception unit is provided on a transvaginal ultrasonic probe, and the light irradiation unit and the light receiving unit are inserted into the insertion portion of the ultrasonic probe to be inserted into the vagina. It may be attached to a holder to be covered, and the light irradiation unit and the light receiving unit may be removable with respect to the ultrasonic probe together with the holder.
- the concentration calculation unit acquires the measured values of the absorbances at the specific plurality of wavelengths, and the measured values of the absorbances are the relationship between the absorbances at the specific plurality of wavelengths and the concentration of hemoglobinometry.
- the concentration of the hemoglobinometry may be calculated by substituting it into a predetermined formula obtained in advance.
- the plurality of wavelength components may include at least wavelength components in the visible light region.
- the plurality of wavelength components may be wavelength components in the visible light region.
- the specific plurality of wavelengths may include at least two or more wavelengths selected from at least 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, and 762 nm.
- the hemoglobin concentration measuring system has a determination unit for determining whether the hemoglobin concentration calculated by the concentration calculation unit falls under the classification of the malignancy of endometriotic ovarian cysts associated with the hemoglobin concentration in advance. You may prepare further.
- a transvaginal probe is a transvaginal probe used in a hemoglobin concentration measuring system for measuring the concentration of hemoglobin in a cyst fluid held in an ovarian cyst, and ultrasonic waves are directed toward a living tissue. Visible light toward the ultrasonic transmitter / receiver capable of transmitting and receiving the ultrasonic echo reflected from the living tissue and the direction parallel to the scanning surface of the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmitter / receiver.
- a light irradiation unit capable of emitting light containing a plurality of specific wavelength components in the wavelength range of near-infrared light, and the scanning unit that emits light from the light irradiation unit and is reflected by a living tissue or transmitted through the living tissue.
- An ultrasonic image including an image of an ovarian cyst is obtained based on an ultrasonic echo received by the ultrasonic transmission / reception unit, which has a light receiving unit capable of receiving reflected light or transmitted light propagating from a direction parallel to the surface.
- the light-irradiating unit emits light toward the ovarian cyst
- the light-receiving unit receives reflected light or transmitted light from the ovarian cyst.
- An attachment according to another aspect of the present invention is for vaginal use provided with an ultrasonic transmitter / receiver capable of transmitting ultrasonic waves toward a living tissue and receiving an ultrasonic echo reflected from the living tissue.
- An attachment that can be attached to an ultrasonic probe which is a holder that covers the insertion part of the ultrasonic probe that is inserted into the vagina, and a plurality of specific wavelengths in the visible to near-infrared light wavelength range.
- a light irradiation unit capable of emitting light containing a component, so that when the ultrasonic probe covered with the holder is inserted into the vagina, the light can be irradiated in a predetermined direction.
- a light irradiation unit attached to a holder and a light receiving unit capable of receiving the light, and when the ultrasonic probe covered with the holder is inserted into the vagina, it emits light from the light irradiation unit and is a living body. It is provided with a light receiving portion attached to the holder so as to be able to receive reflected light or transmitted light that is reflected by a tissue or transmitted through a living tissue and propagates from a predetermined direction.
- the light irradiation unit is attached to the holder so that the light can be irradiated in a direction parallel to the scanning surface of the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit, and the light receiving unit is attached to the holder.
- the holder may be attached so as to be able to receive the reflected light or the transmitted light propagating from a direction parallel to the scanning surface.
- the hemoglobin concentration measuring method transmits ultrasonic waves to a living tissue transvaginally, receives an ultrasonic echo reflected from the living tissue, and is based on the ultrasonic echo. From visible light to near-infrared light in a direction parallel to the scanning surface of the ultrasonic waves transmitted in the ultrasonic image display step for displaying an ultrasonic image including an image of an ovarian cyst and the ultrasonic image display step.
- a light irradiation step that emits light containing a plurality of specific wavelength components in the wavelength range, and a light irradiation step that emits light, is reflected by a living tissue, or is transmitted through the living tissue and propagates from a direction parallel to the scanning surface.
- the cyst fluid held in the ovarian cyst based on the light receiving step of receiving the reflected light or the transmitted light and the spectral spectrum of the reflected light or the transmitted light received from the ovarian cyst received in the light receiving step. It includes a concentration calculation step for calculating the concentration of hemoglobin.
- the living tissue since light is emitted so as to be in a predetermined direction with respect to the scanning surface of ultrasonic waves, the living tissue is reliably irradiated with light by referring to the ultrasonic image, and the reflected light thereof is emitted. Alternatively, it can receive transmitted light. Therefore, the hemoglobin concentration in the cyst fluid retained in the ovarian cyst in the living body can be measured non-invasively and stably.
- hemoglobin in the cyst fluid retained in the endometriotic ovarian cyst will be described as an example of the biomarker whose concentration is to be measured.
- the method for measuring the biomarker concentration according to the present invention is not limited to the concentration of hemoglobin in the cyst fluid in the ovarian cyst, and the liquid retains the concentration of various components in the liquid retained in the living tissue in the living tissue. It can be applied when measuring in the same state as it is.
- the cyst fluid of an endometriotic ovarian cyst is the fluid that collects in the endometriotic ovarian cyst.
- Hemoglobin in cyst fluid can be used as a biomarker in determining the likelihood (ie, malignancy) of endometriotic ovarian cysts becoming cancerous.
- the subject is not particularly limited as long as it is an organism capable of developing endometriotic ovarian cyst, and a general mammal is targeted.
- the malignancy of endometriotic ovarian cysts is such that the concentration of hemoglobin contained in the cyst fluid of cancerous endometriotic ovarian cysts is compared with the hemoglobin concentration in the cyst fluid of benign endometriotic ovarian cysts. It can be determined based on the finding that it is significantly lower.
- FIG. 1 is a table showing postoperative definitive diagnosis and hemoglobin concentration in some cases.
- the breakdown of the diagnosis was 88 in the non-cancer group and 29 in the cancer group.
- the following table shows the average value, standard deviation, range, and significance probability (p value) of the measurement results.
- the average hemoglobin concentration in the non-cancer group is 5.7 g / dL
- the average hemoglobin concentration in the cancer group is 0.9 g / dL. Therefore, the hemoglobin in the non-cancer group The concentration is clearly higher than the hemoglobin concentration in the cancer group.
- the p-value is less than 0.001, it is clear that there is a correlation between the hemoglobin concentration and the malignancy.
- the cutoff value of the cancer group and the non-cancer group was calculated to be 2.0 g / dL.
- the sensitivity and specificity at this time were 95.4% and 81.1%, respectively.
- the positive predictive value and the negative predictive value when this cutoff value was used were 95.4% and 85.7%, respectively.
- FIG. 2 is a graph showing the results of testing the difference in the average hemoglobin concentration in the cyst fluid between the non-cancer group and the cancer group by non-parametric analysis (Mann-Whitney U-test).
- the cutoff value is shown by a broken line. From the above analysis, when the hemoglobin concentration in the sample is 0.0 to 2.0 g / dL, it is possible to determine the possibility of canceration with a probability of 85.7%.
- FIG. 3 is a flowchart showing a measurement method according to the first embodiment of the present invention.
- the measuring method according to the present embodiment non-invasively measures the concentration of the biomarker in the liquid held in the living tissue on the spot (in vivo) while the liquid is held in the living tissue.
- the method In the following, as an example, a case of measuring the hemoglobin concentration in the cyst fluid retained in the endometriotic ovarian cyst of the subject will be described.
- an ultrasonic image including an image of a target biological tissue is displayed, and the position of the biological tissue is confirmed (ultrasonic image display step S1).
- a transvaginal ultrasound probe is used to display an ultrasound image containing an image of the ovarian cyst.
- the living tissue holding the liquid is irradiated with light contained in the wavelength range from visible light to near-infrared light (light irradiation step S2).
- the irradiation light is not particularly limited as long as it is light containing components of a plurality of specific wavelengths, which will be described later, and may be only visible light, only near-infrared light, or both. It may be light.
- the specific plurality of wavelengths are determined according to the formula used in the concentration calculation step S5 described later.
- the irradiation light is selected from 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, 762 nm, 876 nm, 900 nm, 932 nm, 958 nm, 968 nm, 978 nm and 1095 nm.
- Light containing at least two wavelength components is preferred.
- the light source that generates the irradiation light is not particularly limited as long as it can irradiate the living body with the light non-invasively.
- a light source in which a plurality of LEDs having different peak wavelengths are combined may be used, or a halogen lamp may be used.
- the light irradiation method is not particularly limited as long as it is non-invasive to the living body, and may be irradiated transvaginally or transabdominally.
- the light irradiation method is not particularly limited as long as it is non-invasive to the living body, and may be irradiated transvaginally or transabdominally.
- by connecting an optical fiber to a light source and bringing the end of the optical fiber into contact with a living body it is possible to irradiate a local part of the living body with light.
- the means for receiving the reflected light or the transmitted light is not particularly limited as long as it is non-invasive and can detect the light intensity at the above-mentioned specific plurality of wavelengths.
- the light receiving means for example, a combination of a plurality of spectral sensors having sensitivity only to a specific wavelength may be used, or a sensor capable of detecting wavelengths in a wide band may be used. Further, by connecting an optical fiber to these sensors and bringing the end of the optical fiber into contact with the living body, it is possible to receive light from a local part of the living body.
- the transvaginal probe may be provided with a light irradiating means and a light receiving means to irradiate light from inside the vagina and receive reflected light in the vagina.
- the transabdominal probe may be provided with a light irradiating means and a light receiving means to irradiate the light from the abdominal surface and receive the reflected light on the abdominal surface.
- the transabdominal probe and the transvaginal probe may be provided with light irradiation means and light receiving means, respectively, and may irradiate light from the abdominal surface to receive transmitted light in the vagina, or vice versa. ..
- the measured value of the absorbance at a plurality of specific wavelengths is acquired (absorbance acquisition step S4).
- the specific plurality of wavelengths are determined according to the formula used in the concentration calculation step S5 described later.
- Wavelength (lambda) Absorbance A (lambda) in, based on the law of Lambert (Lambert), bale, using the intensity I 1 of the reflected light or transmitted light and the intensity I 0 of the irradiation light, calculated by the following equation (1) can do.
- a ( ⁇ ) -log 10 (I 1 / I 0 ) ... (1)
- the biomarker can be obtained.
- the concentration is calculated (concentration calculation step S5).
- the coefficient a n is set in advance.
- the reference numeral b is a constant.
- C a 1 ⁇ A ( ⁇ 1 ) + a 2 ⁇ A ( ⁇ 2 ) +... + a N ⁇ A ( ⁇ N ) + b... (2) In this way, the biomarker concentration C can be obtained non-invasively.
- the malignancy of the endometriotic ovarian cyst can be determined with high accuracy.
- the cyst fluid is retained in atypical and heterogeneous biological tissues such as stromal cells and visceral fat, the cyst fluid is irradiated with light through the biological tissues (that is, without invading the biological tissues). If so, the noise becomes very large in the spectral spectrum of the reflected light or the transmitted light. Therefore, even if the hemoglobin concentration is measured by a general spectroscopic method using Lambert-Beer's law based on such a noisy spectroscopic spectrum, sufficient measurement accuracy cannot be obtained. In the first place, it is also difficult to specify the optical path length in the living body. That is, if the cyst fluid is retained in amorphous stromal cells or the like, quantitative analysis by spectroscopy is difficult and impractical.
- the inventor of the present application repeated diligent studies, created a pseudo-biological sample (simulated cyst) imitating a biological tissue such as stromal cells, repeated spectroscopic measurements on the pseudo-biological sample, and analyzed the acquired spectral spectrum. bottom.
- a pseudo-biological sample simulated cyst
- a biological tissue such as stromal cells
- repeated spectroscopic measurements on the pseudo-biological sample and analyzed the acquired spectral spectrum.
- the measurement method according to the present embodiment which can accurately measure the biomarker concentration by using the absorbance at a specific wavelength, has been conceived. bottom.
- biomarkers in cyst fluid retained in endometriotic ovarian cysts are used by using light of a specific wavelength included in the wavelength range from visible light to near-infrared light. It has become possible to measure the concentration on the spot with non-invasive accuracy.
- FIG. 4 is a flowchart showing a method for obtaining the formula used in the concentration calculation step S5 shown in FIG.
- a plurality of pseudo-biological samples in which a transparent container containing a liquid having a known concentration of biomarker (hemoglobin in the present embodiment) was coated with a biological tissue were prepared and set for each pseudo-biological sample.
- the processing of steps S11 to S13 is repeated as many times as the number of times.
- the liquid may be an aqueous hemoglobin solution in which hemoglobin powder is dissolved in pure water, or a cystic solution collected from a living body, as long as the hemoglobin concentration is clear. In the latter case, the hemoglobin concentration is measured in advance using a known concentration measuring means such as a spectrophotometer.
- the container for containing the liquid is not particularly limited as long as it is made of a transparent and uniform material.
- a transparent cell or cuvette used in a general spectrophotometer or the like can be used.
- the biological tissue that wraps the container commercially available ones such as pork, chicken, and fats thereof can be used.
- the light to be irradiated may be only visible light, only near-infrared light, or visible light and near-infrared light. It should be noted that there is no problem even if the irradiated light contains light having a wavelength exceeding the wavelength range of visible light to near-infrared light (for example, ultraviolet light).
- the light source that generates the irradiation light is not particularly limited, and for example, a halogen lamp or the like can be used.
- the reflected light reflected by the pseudo-biological sample or the transmitted light transmitted through the pseudo-biological sample is received (step S12). Further, the spectral spectrum of the received light is acquired (step S13).
- the means for receiving the reflected light or the transmitted light to acquire the spectral spectrum is not particularly limited, and a general spectroscope, a spectroscopic sensor, or the like can be used.
- a plurality of spectral spectra corresponding to a plurality of pseudo biological samples are acquired. Then, based on the acquired plurality of spectral spectra, a plurality of wavelengths at which a characteristic optical signal can be seen are extracted from the wavelength range of the light irradiated in step S11 (step S14). It can be said that this characteristic optical signal indicates the presence of a biomarker.
- a second derivative is performed on each spectral spectrum.
- the method of quadratic differentiation is not particularly limited, and for example, the Sabitsuki-Goray method can be used. Since the significant difference in the original spectrum appears as a downward peak in the second derivative of the spectrum, the wavelength at which the downward peak appears is extracted. At this time, all the downward peaks may be extracted, or a predetermined number of wavelengths may be selected from the one having the largest peak. Alternatively, all wavelengths having a peak of a predetermined value (absolute value) or more may be selected.
- step S15 an equation expressing the relationship between the absorbance at the plurality of wavelengths selected in step S14 and the concentration of the biomarker is obtained (step S15). Specifically, based on each of the multiple spectral spectra, the absorbances at multiple selected wavelengths are obtained, the obtained absorbance is the explanatory variable, and the known concentration of the biomarker in the solution in the pseudobiological sample is the response variable. Perform a regression analysis as.
- the method of regression analysis is not particularly limited as long as analysis according to the number of samples (number of measurements) and the number of selected wavelengths is possible.
- PLS analysis partial least squares regression analysis
- step S14 described above is not essential. If step S14 is omitted, the same regression analysis may be performed in step S15 using the absorbances at all wavelengths that can be detected in the wavelength range of the irradiation light.
- the formula thus obtained is not easily affected by factors such as the thickness, composition, water content, and the difference in the optical path length caused by these, and the concentration of the biomarker to be measured can be accurately measured. It is a reflection. Therefore, by substituting the measured value of the absorbance at a specific wavelength obtained by irradiating the ovarian cyst with light transvaginally or transabdominally into the above equation (see concentration calculation step S5 in FIG. 3). It is possible to quantitatively and accurately measure the hemoglobin concentration in the cyst fluid retained in the ovarian cyst without being greatly affected by the thickness and composition of stromal cells and visceral fat.
- FIG. 5 is a block diagram illustrating a schematic configuration of the hemoglobin concentration measurement system according to the present embodiment.
- the hemoglobin concentration measuring system shown in FIG. 5 also has a determination function of determining the malignancy of an endometriotic ovarian cyst using hemoglobin in the cyst fluid as a biomarker.
- the hemoglobin concentration measuring system 10 shown in FIG. 5 includes a probe 100 for vagina or transabdomen and a main body 110.
- the probe 100 and the main body 110 are connected by a cable including a light guide fiber and an electric signal transmission wire.
- the probe 100 includes an irradiation unit 101 that irradiates the living tissue of the subject (patient) with light transmitted from the main body 110 via a light guide fiber for light transmission, and the reflected light or living body reflected from the living tissue.
- the light receiving unit 102 that receives the transmitted light transmitted through the tissue and transmits it to the main body 110 via the light guide fiber for light reception, transmits ultrasonic waves to the living tissue, and ultrasonic echoes reflected from the living tissue. It has an ultrasonic transmission / reception unit 103 for receiving the light.
- the irradiation unit 101 may be provided with an optical system such as a focus lens at the end of the light guide fiber. Further, the light receiving unit 102 may be provided with an optical system such as a collector lens that collects reflected light or transmitted light at the end of the light guide fiber.
- the ultrasonic transmitter / receiver 103 is one or more piezoelectric vibrators having electrodes formed on both ends of a piezoelectric material such as a piezoelectric ceramic such as PZT (lead zirconate titanate) or a polymer piezoelectric element such as PVDF (polyvinylidene fluoride). Is constructed using.
- the ultrasonic transmission / reception unit 103 generates ultrasonic waves based on an electric signal for driving transmitted from the main body 110, receives an ultrasonic echo reflected from a living tissue, and receives an electric signal (ultrasonic reception signal). ) And send it to the main unit 110.
- the main body 110 includes a light source 111 that generates light transmitted to the probe 100, a spectroscopic unit 112 that receives and disperses the light transmitted from the probe, and a drive that generates an ultrasonic drive signal and transmits it to the probe 100. It includes a signal generation unit 113, an ultrasonic signal processing unit 114 that processes an ultrasonic reception signal transmitted from the probe 100, an operation input unit 115, a display unit 116, a storage unit 120, and a control unit 130.
- the light source 111 generates light containing a plurality of specific wavelength components in the wavelength range from visible light to near infrared light.
- the light source 111 preferably generates light having good directivity.
- the light source 111 generates light containing two or more wavelength components selected from 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, 762 nm, 876 nm, 900 nm, 932 nm, 958 nm, 968 nm, 978 nm, and 1095 nm.
- the light source 111 a light source in which a plurality of LEDs having different peak wavelengths are combined may be used, or a halogen lamp that generates light from ultraviolet light to near infrared light may be used.
- the light generated by the light source 111 is transmitted to the irradiation unit 101 via the light guide fiber.
- the spectroscopic unit 112 acquires the spectral spectrum of the light received by the light receiving unit 102 and transmitted via the light guide fiber, and outputs a signal representing the intensity of each wavelength component contained in the light.
- a general spectroscope or a spectroscopic sensor can be used as the spectroscopic unit 112 .
- a combination of a plurality of sensors having sensitivity only to a specific wavelength may be used, or a sensor capable of detecting a wide wavelength range may be used.
- the drive signal generation unit 113 is composed of, for example, a pulsar, and generates a drive signal applied to one or more piezoelectric vibrators constituting the ultrasonic wave transmission / reception unit 103.
- the ultrasonic signal processing unit 114 is composed of, for example, an amplifier and an A / D converter, and performs signal processing such as amplification and A / D conversion on the ultrasonic reception signal transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit 103. , Generates a digital ultrasonic reception signal.
- the operation input unit 115 is configured by using an input device such as an operation button, an operation lever, a keyboard, a mouse, and a touch panel, and inputs a signal corresponding to an operation performed from the outside to the control unit 130.
- the display unit 116 is, for example, a liquid crystal display or an organic EL display, and under the control of the control unit 130, displays information such as an ultrasonic image based on an ultrasonic reception signal and a measurement result of a biomarker concentration.
- the storage unit 120 is a computer-readable storage medium such as a semiconductor memory such as ROM or RAM or a hard disk, and includes a program storage unit 121, a parameter storage unit 122, and a measurement result storage unit 123.
- the program storage unit 121 stores an application program that executes various functions in addition to an operating system program and a driver program for operating the control unit 130.
- the program storage unit 121 includes a measurement program for causing the control unit 130 to execute a measurement operation of the biomarker concentration based on the spectral spectrum acquired by the spectroscopic unit 112, and endometriosis based on the biomarker concentration.
- a determination program or the like for causing the control unit 130 to execute the determination operation of the malignancy of the sex ovarian cyst is stored.
- the parameter storage unit 122 stores various parameters and the like stored in the program storage unit 121 during execution of the program.
- the parameter storage unit 122 stores the parameters of the formula used during the execution of the biomarker concentration measurement program.
- This formula is a formula expressing the relationship between the absorbance at a specific plurality of wavelengths and the biomarker concentration in the living body, and is represented by, for example, the above formula (2).
- Parameter storage unit 122 stores the coefficients a n and the constant b constituting the equation (2).
- the parameter storage unit 122 stores the cut-off value of the hemoglobin concentration used in the determination program of the malignancy of the endometriotic ovarian cyst.
- the measurement result storage unit 123 stores the measurement results of the biomarker (hemoglobin) concentration and the malignancy of the endometriotic ovarian cyst.
- the control unit 130 is configured by using, for example, a CPU (Central Processing Unit), and by reading various programs stored in the program storage unit 121, it comprehensively controls each part of the hemoglobinometry measurement system 10 and is a biomarker. Various arithmetic processes are performed to measure the concentration and determine the malignancy of the endometriotic ovarian cyst based on the measurement result.
- the functional units realized by the control unit 130 include a light source control unit 131, an absorbance acquisition unit 132, a concentration calculation unit 133, a determination unit 134, a scanning control unit 135, and an image processing unit 136. , Display control unit 137 and the like are included.
- the light source control unit 131 controls the on / off, irradiation time, irradiation intensity, etc. of the light source 111 according to the signal input from the operation input unit 115. In the present embodiment, it is sufficient that the spectral spectrum of the reflected light or the transmitted light from the living tissue can be acquired, so that the light irradiation time in one measurement is sufficient at the millisecond level at the longest.
- the absorbance acquisition unit 132 acquires the measured value of the absorbance at the wavelength based on the signal indicating the intensity of the wavelength component output from the spectroscopic unit 112.
- the absorbance can be calculated by using the above equation (1) based on Lambert-Beer's law.
- Concentration calculation unit 133 the measurement value of the acquired absorbance by absorbance acquisition unit 132 is configured using the parameters stored in the parameter storage unit 122 (e.g., coefficients a n and the constant b in the above formula (2)) By substituting into the formula, the concentration of the biomarker is calculated.
- the determination unit 134 determines the malignancy of the endometriotic ovarian cyst by comparing the concentration of the biomarker calculated by the concentration calculation unit 133 with the cutoff value stored in the parameter storage unit 122. For example, when the hemoglobin concentration in the cyst fluid is 0.0 to 2.0 g / dL, the determination unit can determine that the cancer has become cancerous with a probability of 85.7%.
- the scanning control unit 135 controls the generation timing (signal delay pattern) of the drive signal in the drive signal generation unit 113, so that the subject is scanned by the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit 103.
- the scanning pattern by ultrasonic waves is not particularly limited, and can be appropriately set according to the shape of the probe, the scanning target portion, and the like, such as radial scanning and sector scanning.
- the image processing unit 136 generates an ultrasonic image based on the digital ultrasonic reception signal generated by the ultrasonic signal processing unit 114.
- the display control unit 137 controls the display unit 116 so as to display predetermined information such as information input via the operation input unit 115 and information processed by the control unit 130 in a predetermined format.
- the display control unit 137 displays the ultrasonic image generated by the image processing unit 136 on the display unit 116, and superimposes and displays the direction of the light emitted from the irradiation unit 101 of the probe 100 on the ultrasonic image by animation. You may.
- the user who operates the hemoglobin concentration measuring system 10 can confirm the position of the measurement target (for example, ovarian cyst) of the biomarker concentration and surely irradiate the measurement target with light.
- the display control unit 137 may be controlled so that the information representing the biomarker concentration calculated by the concentration calculation unit 133 is superimposed and displayed on the measurement target region of the biomarker concentration in the ultrasonic image.
- a shade of color or brightness corresponding to the value of the biomarker concentration may be superimposed on the region of the ovarian cyst in the ultrasonic image.
- the display control unit 137 may display the determination result by the determination unit 134 and the alarm corresponding to the determination result on the display unit 116.
- the main body 110 may be composed of one device, or may be composed of a plurality of devices connected via a communication cable or a communication network.
- the irradiation unit 101 and the light receiving unit 102 are provided on the probe 100 side, and the light source 111 and the spectroscopic unit 112 are provided on the main body 110 side, but the light source 111, the spectroscopic unit 112, or both are provided on the probe 100 side. It may be provided on the side.
- the irradiation unit 101 and the light receiving unit 102 are provided on the same probe, but these may be provided on different probes.
- the transvaginal probe may be provided with an irradiation unit 101 to irradiate light from inside the vagina to receive the transmitted light transmitted through the ovarian cyst on the abdominal surface.
- the hemoglobin concentration measuring system is combined with the ultrasonic image generation means, but it may be combined with a medical image generation means other than the ultrasonic image such as MRI.
- the measurement result of the hemoglobin concentration by the system according to the present embodiment may be superimposed and displayed on the medical image generated by the medical image generating means.
- the malignancy of the endometriotic ovarian cyst is determined by comparing the hemoglobin concentration obtained as a measurement result with a preset cutoff value.
- the malignancy may be determined in combination with data such as the age of the sample (patient) and the size of the cyst.
- the size of the cyst can be measured based on an ultrasonic image or an MRI image. For example, epidemiologically, it is known that if the patient is 44 years old or older, or if the maximum diameter of the cyst is 84 mm or more, the endometriotic ovarian cyst is likely to be cancerous. Therefore, the cutoff value may be adjusted according to the age of the patient and the size of the cyst.
- the formula obtained in advance which expresses the relationship between the absorbance at a plurality of specific wavelengths and the concentration of the biomarker, is obtained by irradiating a living tissue with light. Since the biomarker concentration is calculated by substituting the measured values of absorbance at a plurality of specific wavelengths, the concentration of the biomarker in the liquid held in the biological tissue is quantitatively non-invasive on the spot. It is possible to measure with high accuracy. Moreover, since the above formula has been acquired in advance, measurement can be performed quickly and in real time. Furthermore, since the biomarker concentration can be measured non-restraintly, painlessly or pain-reducingly, and non-invasively for the subject, it is possible to perform a test with less physical burden.
- the thickness, composition, water content, and water content of living tissues such as stromal cells and visceral fat existing around the cyst fluid are accurately reflected while accurately reflecting the hemoglobin concentration. It is possible to acquire an optical signal that is not easily affected by factors such as differences in optical path length.
- the hemoglobin concentration with high accuracy regardless of the difference in the thickness and composition of the stromal cells. Further, since the above 12 wavelengths are in the wavelength range from visible light to near infrared light, it is possible to perform highly safe inspection.
- the light source is configured by combining a plurality of LEDs having different peak wavelengths. Is possible. That is, the degree of freedom in designing the optical system can be increased.
- a multiple regression equation is constructed based on the measurement using a simulated cyst. Therefore, when measuring the hemoglobin concentration in the cyst fluid in the living body, it is possible to reduce the influence of tissues such as stromal cells and visceral fat by using this multiple regression equation.
- the living body is in an environment different from that of the laboratory, such as the body temperature of the subject (patient). Then, it is difficult to reproduce the in-vivo environment of each subject in a laboratory and to construct a multiple regression equation based on the measurement using a simulated cyst in such an environment.
- visible light is relatively insensitive to temperature, so visible light, near-infrared light, or only visible light is used in the measurement using a simulated cyst and the measurement of the subject in vivo.
- the influence of the difference in environment such as temperature on the measured value can be reduced.
- the hemoglobin concentration can be measured using the absorbance at at least two wavelengths, so that the calculation load is small. Therefore, even when a device having the same specifications as a consumer personal computer is used, the measurement result can be obtained at high speed. Therefore, it is possible to reduce the size of the system and reduce the manufacturing cost and the operating cost.
- the hemoglobin concentration in the cyst fluid held in the ovarian cyst can be measured in-situ and accurately in a non-invasive manner, so that endometriosis associated with the hemoglobin concentration in advance can be measured.
- the malignancy can be easily and non-invasively determined frequently and with high accuracy. Therefore, for patients diagnosed with endometriotic ovarian cysts, unnecessary surgery such as removing the ovaries in consideration of the possibility that the ovarian cysts will become cancerous in the future even though they are not cancerous at this time. May reduce the physical and financial burden on the patient.
- the present embodiment it is not necessary to consider the side effects of the contrast medium and the exposure to X-rays when determining the malignancy of the endometriotic ovarian cyst. Further, in the present embodiment, since the measurement time is on the millisecond level, the influence on the living body is small even when a light source containing ultraviolet rays is used. Therefore, the physical burden on the patient is small, and it is possible to perform the examination frequently.
- the malignancy of endometriotic ovarian cyst can be easily and quickly determined without using a large-scale device such as MRI. Therefore, it can be applied to examinations in small clinics and regular examinations.
- a large-scale device such as MRI. Therefore, it can be applied to examinations in small clinics and regular examinations.
- the hemoglobin concentration measuring system illustrated in FIG. 5 it is possible to automatically measure the hemoglobin concentration and determine the degree of malignancy. Therefore, it is possible to increase the variation of the treatment plan, such as performing follow-up and medication treatment according to the judgment result, and performing appropriate surgical treatment at the required stage.
- the method for determining the malignancy of the endometriotic ovarian cyst described in the present embodiment does not realize a definitive diagnosis of whether or not the endometriotic ovarian cyst has become cancerous.
- a definitive diagnosis of whether an endometriotic ovarian cyst has become cancerous is histopathologically determined.
- Example 2 Based on the spectral spectrum of transmitted light to a simulated biological sample (hereinafter referred to as simulated cyst) that imitates an ovarian cyst, a formula used to calculate the hemoglobin concentration is created, and the accuracy of the hemoglobin concentration calculated using this formula is determined. An experiment was conducted to verify.
- Example 1-1 Preparation of sample (simulated cyst) Hemoglobin aqueous solution was prepared by dissolving hemoglobin powder (hemoglobin manufactured by Sysmex Corporation) in pure water.
- the hemoglobin concentration was 0.0 g / dL (pure water only), 0.5 g / dL, 1.0 g / dL, 2.0 g / dL, 3.0 g / dL, 4.0 g / dL. These concentrations are in the concentration range around the hemoglobin concentration of 2.0 g / dL, which is a cut-off value for the malignancy of endometriotic ovarian cysts.
- the hemoglobin concentration was measured using a hematology analyzer (manufactured by Sysmex Corporation, model name: XN-330).
- Disposable polystyrene cuvettes manufactured by Biorad, internal dimensions 10 mm x 10 mm x 45 mm
- glass cuvettes of two sizes manufactured by Tokyo Glass Instruments Co., Ltd., internal dimensions 10 mm x 10 mm x 45 mm
- a simulated cyst was created by laying the container containing the aqueous hemoglobin solution on its side and wrapping it in pork.
- the thickness of the pork was set to be 5 mm and 10 mm at the portion where the optical fiber (described later) was in contact.
- a total of 36 types of pseudocysts were prepared, with 2 different thicknesses of pork and 3 different containers for the above 6 types of hemoglobin concentration.
- Two optical fibers for near infrared rays (manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd., model names: A7969-08AS and A9763-01) are provided with their tip surfaces flush with each other and centered. They were arranged in parallel so that the distance between them was 18 mm, and fixed using a fiber holder (ADASMAB2 manufactured by Thorlabs). Then, the positions of the fiber holder and the sample table are adjusted so that the tip surfaces of the two optical fibers are in contact with the simulated cyst placed on the sample table, and the fiber holder and the sample are adjusted so that the optical axis does not shift during the measurement.
- the measurement optical system was installed by fixing the table to the optical test bench.
- a halogen lamp (manufactured by Hamamatsu Photonics Co., Ltd., High Power UV / Vis, model name: L10290) is connected to the rear end of one optical fiber (A9763-01) as a light source, and the other optical fiber (model name: L10290) is connected.
- a spectroscope (Hamamatsu Photonics Co., Ltd., model name: C9405CB) was connected to the rear end of the A7969-08AS.
- a black polypropylene plate was processed to create a dark box and covered with the measurement optical system so that extra light such as sunlight and lighting would not enter from the outside.
- FIG. 6 is a plan view schematically showing the above-mentioned measurement optical system.
- the light emitted from the tip surface of one of the optical fibers 201 is incident on the inside of the simulated cyst 200.
- This light is reflected in the simulated cyst 200, and a part of the reflected light is incident on the tip surface of the other optical fiber 202.
- the light incident on the optical fiber 202 contains information about the liquid contained in the container 203 in the simulated cyst 200.
- the dark box 204 is shown by a alternate long and short dash line.
- the simulated cyst was covered with a plastic wrap film to prevent stains.
- the spectroscopic spectrum was acquired with nothing placed on the sample table and covered with a dark box, and the light intensity I 0 at each wavelength was measured.
- the simulated cyst was placed on a sample table to acquire a spectral spectrum, and the light intensity I 1 at each wavelength was measured.
- the measurement points (wavelengths) were set to 1025 wavelengths that can be detected in the range of 434 nm to 1144 nm according to the specifications of the spectroscope.
- the absorbance at each wavelength was calculated according to Lambert-Beer's law. Such measurements were performed 4 times for pseudocysts having 6 concentrations, 2 thicknesses, and 3 containers, for a total of 144 times.
- FIG. 7 is a graph showing the second derivative of the spectral spectrum obtained in each measurement.
- the second derivative the Sabitsuki-Goray method was adopted.
- the significant difference in the original spectrum appears as a downward peak.
- peaks that are not clearly noise are observed at 12 wavelength positions of 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, 762 nm, 876 nm, 900 nm, 932 nm, 958 nm, 968 nm, 978 nm, and 1095 nm. Can be seen. These peaks are thought to characterize the hemoglobin concentration in the pseudocyst.
- the hemoglobin concentration was calculated by substituting each of the excluded 30 measurement results (same as above) into the acquired regression equation. Then, the correlation between the hemoglobin concentration calculated by substituting into the regression equation and the hemoglobin concentration obtained by directly measuring the hemoglobin aqueous solution with a hematology analyzer was obtained.
- FIG. 8 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration directly measured by the hematology analyzer (hereinafter, directly measured concentration) and the measured hemoglobin concentration (hereinafter, calculated concentration) obtained from the regression equation.
- patients suffering from endometriotic ovarian cysts have individual differences in cell thickness, visceral fat and muscle tissue density, tumor size, and the like.
- the measurement method in this example it is possible to measure the hemoglobin concentration in the cyst fluid in the ovarian cyst by applying a unified regression equation to patients with such different conditions, which is extremely high. It can be said that this is a highly versatile measurement method.
- Example 1-2 Using the measurement results obtained by the experiment in Example 1-1, a regression equation was obtained by performing regression analysis in the same manner as in Example 1-1, and the hemoglobin concentration was calculated by this regression equation. However, as an explanatory variable, instead of the wavelength of 1025 points, a remarkable downward peak is observed in the second derivative (see FIG. 7) of the spectroscopic spectrum. , 958 nm, 968 nm, 978 nm, and 1095 nm at 12 wavelengths.
- FIG. 9 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration (directly measured concentration) directly measured by the hematology analyzer and the measured hemoglobin concentration (calculated concentration) calculated by the regression equation using the absorbance at 12 wavelengths. be.
- Example 1-3 Using the measurement results obtained by the experiment in Example 1-1 above, a regression equation was obtained by performing regression analysis in the same manner as in Example 1-1, and the hemoglobin concentration was calculated by this regression equation. However, as the explanatory variable, only the absorbance at two wavelengths of 900 nm and 968 nm was used among the 12 wavelengths in which a remarkable downward peak was observed in the second derivative of the spectroscopic spectrum (see FIG. 7).
- Example 1-4 Using the measurement results obtained by the experiment in Example 1-1, a regression equation was obtained by performing regression analysis in the same manner as in Example 1-1, and the hemoglobin concentration was calculated by this regression equation. However, as explanatory variables, 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, 762 nm, 876 nm, 900 nm, 932 nm, 958 nm, 968 nm, 978 nm, 1095 nm, in which a remarkable downward peak is observed in the second derivative of the spectroscopic spectrum (see FIG. 7). Absorbance at any two or more wavelengths out of the 12 wavelengths of the above was used.
- FIG. 11 is a table showing the correlation coefficient between the wavelength of the absorbance used to prepare the regression equation, the calculated concentration of hemoglobin by the regression equation, and the directly measured concentration of hemoglobin by the hematology analyzer.
- near-infrared light is exclusively used for spectroscopic measurement on the living body, but as shown in FIG. 11, only visible light, or visible light and near-red light are used. It was found that even when external light is used, accuracy equal to or higher than that when only near-infrared light is used can be obtained.
- Example 2-1 Preparation of sample (simulated cyst) Samples (cyst fluid) provided by 9 patients who underwent ovariectomy were prepared. When the hemoglobin concentration of these samples was actually measured using a hematology analyzer (manufactured by Sysmex Corporation, model name: XN-330), it was in the range of 0.1 g / dL to 3.8 g / dL. In addition, a solution (albumin concentration 5.0 g / dL) in which human-derived albumin (manufactured by Nakaraitesk Co., Ltd.) was dissolved in phosphate buffered saline was used as a blank with a hemoglobin concentration of 0.0 g / dL. Ten types of samples were prepared.
- a hematology analyzer manufactured by Sysmex Corporation, model name: XN-330
- Example 1-1 By injecting 4 mL of each of these samples into a disposable polystyrene cuvette (manufactured by Biorad, internal dimensions 10 mm ⁇ 10 mm ⁇ 45 mm) in the same manner as in Example 1-1, sealing with parafilm, and wrapping with pork. A simulated cyst was created. The thickness of the pork was set to be 5 mm and 10 mm at the portion where the optical fiber was in contact. As samples, a total of 20 types of pseudocysts having 2 types of pork thickness were prepared for the above 10 types of samples.
- a disposable polystyrene cuvette manufactured by Biorad, internal dimensions 10 mm ⁇ 10 mm ⁇ 45 mm
- FIG. 12 is a graph showing the second derivative of the spectral spectrum obtained in each measurement.
- the positions of 12 wavelengths of 580 nm, 590 nm, 640 nm, 680 nm, 762 nm, 876 nm, 900 nm, 932 nm, 958 nm, 968 nm, 978 nm, and 1095 nm.
- a characteristic peak can be seen in. Considering Example 1-1 and Example 2-1 these peaks are considered to be peculiar to the chemical species hemoglobin, regardless of the origin of the measurement target.
- the hemoglobin concentration was calculated by substituting each of the excluded 10 measurement results (same as above) into the acquired regression equation. Then, the correlation between the hemoglobin concentration calculated by substituting into the regression equation and the hemoglobin concentration obtained by directly measuring the sample with a hematology analyzer was obtained.
- FIG. 13 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration (directly measured concentration) directly measured by the hematology analyzer and the measured hemoglobin concentration (calculated concentration) calculated by the regression equation.
- Example 2-1 not only the hemoglobin aqueous solution but also the clinical sample provided by the patient is measured without taking it out from the pseudocyst, that is, non-invasively and with high accuracy. It turned out to be possible.
- Example 2-2 A calibration curve was prepared from the absorbances at two wavelengths of 900 nm and 968 nm from the measurement results for 30 times excluding the measurement results for 10 times from the measurement results obtained in the experiment in Example 2-1. Then, the hemoglobin concentration was calculated by applying the excluded measurement results for 10 times to this calibration curve.
- FIG. 14 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration (directly measured concentration) directly measured by the hematology analyzer and the measured hemoglobin concentration (calculated concentration) calculated from the calibration curve obtained from the PLS analysis. ..
- Example 3 (1) Preparation of sample (simulated cyst) 0.0 g / dL (pure water only), 0.5 g / dL, 1.0 g / dL, 2.0 g / dL, 3.
- Pseudocysts were prepared by enclosing an aqueous hemoglobin solution prepared in 6 ways of 0 g / dL and 4.0 g / dL in a polystyrene cuvette (manufactured by Biorad, internal dimensions 10 mm ⁇ 10 mm ⁇ 45 mm) and wrapping it with pork.
- a total of 12 types of pseudocysts were prepared by setting the thickness of the meat to 2 types of 5 mm and 10 mm.
- FIG. 15 is a plan view schematically showing a tip portion (head portion) of the probe used in the third embodiment.
- the width of the head portion of the probe 210 is 21.8 mm, and the ultrasonic transmission / reception portion 211 is provided in the center of the head portion.
- the optical fiber 212 connected to the light source and the optical fiber 213 connected to the spectroscope are provided so that the tip surfaces of the optical fibers 212 and 213 are flush with the surface of the head portion. I installed it.
- the distance between the centers of the optical fibers 212 and 213 was set to 18 mm.
- the tip of such an experimental probe was coated with ultrasonic jelly (manufactured by JEX Co., Ltd.) and covered with a probe cover (manufactured by Fuji Latex Co., Ltd.) in the same manner as in the normal procedure for ultrasonic diagnosis.
- the reason why the normal procedure was followed is to verify whether or not light detection is possible even if the light is attenuated by the ultrasonic jelly and the probe cover.
- This experimental probe was fixed to an optical bench, and in the same manner as in Example 1-1, the light intensity I 0 measured without the pseudo-cyst on the sample table and the light intensity I measured with the pseudo-cyst mounted. Obtained 1 and. Then, from the light intensity I 0 and the light intensity I 1 , the absorbance at each wavelength was calculated according to Lambert-Beer's law. Such measurements were performed 3 times for pseudocysts having 6 concentrations and 2 thicknesses, for a total of 36 times.
- FIG. 16 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration (directly measured concentration) directly measured by the hematology analyzer and the measured hemoglobin concentration (calculated concentration) calculated by the regression equation.
- the hemoglobin concentration of the liquid in the pseudocyst was found to be non-invasive and accurate. It was also confirmed that a sufficient amount of light could be detected for measuring the hemoglobin concentration even through the ultrasonic jelly and probe cover used for ultrasonic diagnosis.
- FIG. 17 is a side view schematically showing a transvaginal probe according to a second embodiment of the present invention.
- FIG. 18 is a top view of the transvaginal probe shown in FIG.
- FIG. 19 is an enlarged view taken along the line X of FIG.
- FIG. 20 is a schematic diagram for explaining the relationship between the ultrasonic image and the irradiation direction of light.
- the transvaginal probe 300 shown in FIGS. 17 to 19 is a probe mainly used for measuring the hemoglobin concentration in the cyst fluid retained in the endometriotic ovarian cyst, and is a subject (patient).
- An ultrasonic transmission / reception function that transmits ultrasonic waves toward the living tissue and receives ultrasonic echoes reflected from the living tissue, a function that irradiates light toward the living tissue, and reflection reflected from the living tissue. It has a function of receiving light or transmitted light transmitted through a living tissue.
- Such a transvaginal probe 300 can be used by being connected to the main body 110 of the hemoglobin concentration measuring system 10 shown in FIG. 5, for example, and can form a part of the hemoglobin concentration measuring system.
- the transvaginal probe 300 includes a transvaginal ultrasonic probe 310 and an attachment 320 for optical transmission / reception that can be attached to and detached from the ultrasonic probe 310.
- the tip of the insertion portion 311 inserted into the vagina is an ultrasonic transmission / reception unit that transmits ultrasonic waves toward the living tissue and receives ultrasonic echoes reflected from the living tissue.
- 312 is provided.
- the ultrasonic transmission / reception unit 312 is configured by using a plurality of piezoelectric vibrators arranged in a predetermined arrangement.
- the ultrasonic transmission / reception unit 312 preferably scans the living tissue in a convex shape by ultrasonic waves transmitted from the tip end portion of the insertion unit 311.
- the ultrasonic transmission / reception unit 312 generates ultrasonic waves based on the driving electric signal transmitted from the main body 110 connected to the ultrasonic probe 310 via the cable 313, and the ultrasonic waves reflected from the living tissue.
- the echo is received, converted into an electric signal (ultrasonic wave reception signal), and transmitted to the main body 110 via the cable 313.
- the attachment 320 uses the holder 321 that covers the insertion portion 311, the light guide fiber 322 for light transmission connected to the light source 111 of the main body 110, and the living tissue of the subject that transmits the light transmitted via the light guide fiber 322.
- the irradiation unit 323 that irradiates toward the light source, the light receiving unit 324 that receives the reflected light reflected from the living body tissue or the transmitted light transmitted through the living body tissue, and the light receiving unit 324 that is connected to the spectroscopic unit 112 of the main body 110 and receives the light. It includes a light guide fiber 325 for receiving light that transmits light to the spectroscopic unit 112. At least a part of the irradiation unit 323, the light receiving unit 324, and the light guide fibers 322 and 325 are attached to the holder 321.
- the holder 321 is formed of a biocompatible resin material such as polyurethane, polyetheretherketone, polymethylmethacrylate, or polyisoprene.
- the raw material of the holder 321 is not limited as long as it exhibits biocompatibility that guarantees the safety of the subject, and the hardness and color of the material do not matter.
- the holder 321 fixes a part of the irradiation unit 323, the light receiving unit 324, and the light guide fibers 322 and 325 to the insertion unit 311 and protects these optical members from coming into direct contact with the living tissue in the vagina. do.
- the holder 321 holds the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 so that the end faces of the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 do not protrude from the end faces of the ultrasonic wave transmitting / receiving unit 312.
- the irradiation unit 323 is provided with an optical system such as a focus lens at the end of the light guide fiber 322 for light transmission, and has a specific wavelength component from visible light to near-infrared light transmitted from a light source. Emits light containing.
- the irradiation unit 323 is attached to the holder 321 so that when the transvaginal probe 300 is inserted into the vagina, the light can be irradiated toward the biological tissue located in a predetermined direction.
- the light receiving unit 324 is provided with an optical system such as a collector lens that collects light at the end of the light guide fiber 325 for receiving light, and has a specific wavelength component from visible light to near infrared light. Receives light containing.
- the light receiving unit 324 receives the reflected light emitted from the irradiation unit 323 by the biological tissue located in a predetermined direction or the transmitted light transmitted through the biological tissue. Is attached to the holder 321 so that it can receive light.
- the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 are provided at positions such that when the holder 321 is placed on the insertion unit 311 the holder 321 has a predetermined positional relationship with the ultrasonic wave transmission / reception unit 312. Specifically, as shown in FIG. 20, the irradiation unit 323 is provided so as to emit light in a direction parallel to the scanning surface of the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic wave transmission / reception unit 312. Further, the light receiving unit 324 is provided so as to be capable of receiving reflected light or transmitted light emitted from the irradiation unit 323, reflected by the living tissue, or transmitted through the living tissue and propagated from a direction parallel to the scanning surface. ing.
- parallel to the scanning surface of ultrasonic waves means the direction of light emission with respect to the scanning surface (in other words, the direction of the optical axis of the optical system provided in the irradiation unit 323) or the propagation of light.
- the scanning surface and the emission direction or the propagation direction do not intersect with each other in the subject body.
- the range for example, the angle with respect to the scanning surface is within ⁇ 5 °) is also included.
- the irradiation unit 323 can emit light in a direction parallel to the ultrasonic wave transmitting direction at the center of the convex scanning surface. It may be provided so as to be. As a result, it becomes possible to irradiate the biological tissue located at the center in the scanning direction of the ultrasonic image with light.
- the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 are arranged so as to be located on opposite sides of the ultrasonic wave transmission / reception unit 312. Further, in the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324, the line connecting the end face of the irradiation unit 323 and the end face of the light receiving unit 324 is orthogonal to the scanning direction of the ultrasonic waves transmitted from the ultrasonic transmission / reception unit 312. It is more preferable to be arranged.
- the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 are arranged so that the line connecting the end surface of the irradiation unit 323 and the end surface of the light receiving unit 324 passes substantially in the center of the ultrasonic scanning line.
- the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 are brought as close as possible to the ultrasonic transmission / reception unit 312. It is preferable to arrange them.
- the distance between the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 is too close, the scattered light generated by the light emitted from the irradiation unit 323 being scattered by the tissue in the living body is directly incident on the light receiving unit 324, and the light is received.
- the SN ratio in the optical signal received by the unit 324 may decrease. In this regard, as shown in FIG.
- the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 are irradiated while being brought closer to the ultrasonic wave transmission / reception unit 312. Since the distance between the unit 323 and the light receiving unit 324 can be increased, it is possible to suppress a decrease in the SN ratio in the optical signal received by the light receiving unit 324.
- the distance between the centers of the irradiation unit 323 and the light receiving unit 324 is preferably about 10 mm or more and 31 mm or less.
- the distance between the centers is preferably 10 mm or more. To some extent, the longer the center-to-center distance, the more noise caused by scattered light may be reduced.
- the distance between the centers is increased, the size of the tip of the transvaginal probe 300 becomes large and it becomes difficult to use the probe 300. Therefore, it is preferable to set the distance between the centers to 31 mm or less and keep the outer dimensions compact.
- the distance between the centers is preferably 20 mm or more and 31 mm or less in consideration of the dimensions of the transvaginal probe 300.
- an ultrasonic image is obtained by using a transvaginal probe in which an ultrasonic transmission / reception unit, a light irradiation unit, and a light receiving unit are provided in a predetermined positional relationship. Since the direction of light emission to the ovarian cyst can be grasped, the user can reliably irradiate the light in the direction in which the ovarian cyst is present while observing the ultrasonic image. Therefore, it is possible to non-invasively and stably measure the hemoglobin concentration in the cyst fluid retained in the ovarian cyst based on the reflected light of the light thus irradiated. ..
- the hemoglobin concentration in the cyst fluid is measured with reference to the ultrasonic image.
- the probe that can be used can be realized inexpensively and easily.
- Example 4 (1) Preparation of sample (simulated cyst) 0.0 g / dL (pure water only), 0.5 g / dL, 1.0 g / dL, 2.0 g / dL, 3. Hemoglobin aqueous solutions prepared in 6 ways of 0 g / dL and 4.0 g / dL were prepared. The prepared hemoglobin aqueous solution was used as a test sample to be enclosed in a phantom model described later.
- an ultrasonic jelly manufactured by JEX Co., Ltd.
- a probe cover manufactured by Fuji Latex Co., Ltd.
- the reason why the normal procedure was followed is to verify whether or not light detection is possible even if the light is attenuated by the ultrasonic jelly and the probe cover.
- a phantom model of the female reproductive organs provided with an ovary part imitating an endometriotic ovarian cyst was prepared, and a test sample was enclosed.
- the phantom model is provided with an enlarged ovary, and by enclosing a liquid inside the ovary, it is possible to acquire an ultrasonic image and perform an optical test at the same time.
- the light intensity I 0 measured by inserting the transvaginal probe into the vagina and the light intensity I 1 measured in the same manner with the sample injected into the ovary were obtained. Then, from the light intensity I 0 and the light intensity I 1 , the absorbance at each wavelength was calculated according to Lambert-Beer's law.
- the ovary has an ellipsoid with a major axis of about 50 mm and a minor axis of about 30 mm, and a signal was obtained by shining light on the ovary while checking an ultrasonic image.
- FIG. 21 is a graph showing the correlation between the hemoglobin concentration (directly measured concentration) directly measured by the hematology analyzer and the measured hemoglobin concentration (calculated concentration) calculated by the regression equation.
- Example 1-1 in which the analysis was performed using the above 1025 wavelength, the distance between the centers of the end face of the irradiation portion and the end face of the light receiving portion was 18 mm, and the correlation coefficient R was 0.91.
- the correlation coefficient is improved because the noise scattered on the surface of the irradiation portion is suppressed from being directly incident on the light receiving portion by increasing the distance between the centers. it is conceivable that.
- the present invention is not limited to the first and second embodiments described above, and can be implemented in various other forms without departing from the gist of the present invention.
- some components may be excluded from all the components shown in the first and second embodiments, and the components shown in the first and second embodiments may be appropriately formed. It may be formed in combination.
- 10 hemoglobinometry measurement system, 100 ... probe, 101, 323 ... irradiation unit, 102, 324 ... light receiving unit, 103, 312 ... ultrasonic transmission / reception unit, 110 ... main body, 111 ... light source, 112 ... spectroscopic unit, 113 ... drive Signal generation unit, 114 ... Ultrasonic signal processing unit, 115 ... Operation input unit, 116 ... Display unit, 120 ... Storage unit, 121 ... Program storage unit, 122 ... Parameter storage unit, 123 ... Measurement result storage unit, 130 ... Control Unit, 131 ... Light source control unit, 132 ... Absorption acquisition unit, 133 ... Concentration calculation unit, 134 ...
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Remote Sensing (AREA)
- Radar, Positioning & Navigation (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Abstract
ヘモグロビン濃度測定システムは、生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部と、超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射可能な光照射部と、光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して上記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能な受光部と、を有する経膣プローブと、超音波送受信部により受信された超音波エコーに基づき、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示可能な表示部と、受光部により受光された卵巣嚢胞からの反射光又は透過光の分光スペクトルに基づいて、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を算出する濃度算出部と、を備える。
Description
本発明は、子宮内膜症性卵巣嚢胞の嚢胞液中のヘモグロビン濃度を生体内において測定する技術に関する。
子宮内膜症は約10人に1人の割合で発生する婦人科疾患である。子宮内膜症の一種である子宮内膜症性卵巣嚢胞は、別名「チョコレート嚢胞」と呼ばれる良性卵巣嚢腫であり、卵巣内で発症した子宮内膜症からの出血による血液が溜まって嚢胞が形成されたものをいう。
子宮内膜症性卵巣嚢胞のうち、約1%ががん化して卵巣がんになることが報告されている。なお、内膜症から発生する卵巣がんは、Endometriosis Associated Ovarian Cancer(EAOC)と総称される。疫学的には、44歳以上、嚢胞径が84mm以上、短期間で急激に嚢胞が増大した患者の場合、発がんのリスクが高いとされているため、現在のところ卵巣の摘出手術が推奨されている。しかし、これまでのところ、術後の病理医診断により実際に悪性と判断された症例は1%程度である。つまり、99%は、良性にもかかわらず卵巣摘出手術を受けていることになる。
子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定に関連する技術として、非特許文献1には、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度とバイオマーカー濃度との相関性が開示されている。
また、特許文献1には、採取した子宮内膜症性卵巣嚢胞液中の鉄濃度を測定する鉄濃度測定部と、該子宮内膜症性卵巣嚢胞の嚢胞液中のメトヘムとオキシヘムの存在比率を測定するための存在比率測定部とを包含し、がん化している可能性の判定を行う判定部とを備えた診断装置において、子宮内膜症性卵巣嚢胞ががん化している可能性を判定するための方法が開示されている。この特許文献1には、嚢胞液中のヘム総鉄濃度を測定する方法として、Triton-MeOHアッセイ発色法や、高速液体クロマトグラフィー法が例示されている。また、子宮内膜症性卵巣嚢胞内に嚢胞液が内包された状態で、嚢胞液中の鉄濃度を測定する方法として、近赤外分光法、核磁気共鳴分光法(magnetic resonance spectroscopy:MRS)、放射化分析法、蛍光X線分析法が例示されている。さらに、特許文献1には、近赤外光の発光部及び受光部を備える探触子を含む鉄濃度測定部が開示されている。
また、特許文献2には、透光性の採血管又は採血袋内の血液に、外部から採血管又は採血袋を通して光を照射し、該採血管又は採血袋内の血液からの散乱反射光、散乱透過光或いは透過反射光を光センサにより検出して血液の近赤外吸収スペクトルを測定し、この測定値を、同様の方法により測定したスペクトルから予め作成した検量線に代入することによって、血液の化学成分または理化学的特性を求める近赤外分光法を用いた血液分析法が開示されている。この血液分析法においては、上記透光性の採血管又は採血袋内の血液に対し、波長が700nm~1100nmの近赤外光を照射することとしている。
特許文献3には、子宮内膜症性卵巣嚢胞を診断するためデータ取得する診断用の探触子が開示されている。
非特許文献2には、濃度が既知のヘモグロビン溶液が収容された模擬嚢胞に対して近赤外線を照射し、反射光の分光スペクトルに基づいてヘモグロビン濃度を算出し、さらに、多変量解析による多数の波長を用いた重回帰式を構築することが開示されている。
C. Yoshimoto et. al., "Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts", Cancer Biomarkers, vol. 15 (2015), P. 493-499
「低侵襲に子宮内膜症の悪性化を評価できる光学経腟プローブの開発」、平成29年度 戦略的基板技術高度化・連携支援事業 戦略的基板技術高度化支援事業 研究開発成果等報告書、<URL:https://www.chusho.meti.go.jp/keiei/sapoin/portal/seika/28fy.htm>、2018年10月掲載
子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度(がん化の可能性)は、従来、超音波診断装置や、コンピュータ断層撮影法(CT)や、核磁気共鳴映像法(MRI)を用いた卵巣嚢胞の形態的評価に基づいて推定されている。しかしながら、卵巣摘出手術後の病理診断結果のうち、がん化した子宮内膜症性卵巣嚢胞は1%であるという事実から、このような形態的評価に基づいて、良性の子宮内膜症性卵巣嚢胞とがん化した子宮内膜症性卵巣嚢胞とを判別することは、実際のところ困難である。
がん化した部分を認識する方法として、患者に造影剤を投与してMRIを行う造影MRI検査が存在する。しかし、この方法は、患者の負担が大きく、造影剤の副作用のリスクもある。また、通常の外来診療で実施することができないという問題もある。そのため、造影MRI検査を頻回に行うことはできず、検査頻度によってはがん化した症例を見逃してしまうおそれもある。
このように、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を、簡便且つ非侵襲的に、高い確度で判定することができる方法は、現在のところ存在していない。そのため、現状では、子宮内膜症性卵巣嚢胞と診断された患者に対し、外来診療で定期的に検査を行い、疾病の進行度合いに応じた処置を行うことは困難である。その結果、子宮内膜症性卵巣嚢胞と診断された場合、現時点ではがん化しないものの、将来がん化する可能性を考慮して、子宮内膜症性卵巣嚢胞を卵巣ごと摘出する外科的な処置を受ける患者も少なくない。
このような問題に対し、特許文献1によれば、嚢胞液中のヘモグロビンをバイオマーカーとすることにより、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を、従来よりも簡便且つ高い確度で判定することができる。それに加えて、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を、その場(生体内)で非侵襲的に測定することができれば、患者の負担を低減することが可能となる。
液体中の特定の成分の濃度は、液体から反射された反射光、又は、液体を透過した透過光の分光スペクトルを利用した分光法により、非接触で測定することができる(例えば特許文献2参照)。しかしながら、嚢胞液は、生体内において間質細胞や内臓脂肪といった不定形且つ不均一な組織に保持されている。そのため、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を非侵襲的に測定するために、生体内において卵巣嚢胞に光を照射したとしても、それによって得られた分光スペクトルにおいては、間質細胞や内臓脂肪等の組織の存在により、ノイズが非常に大きくなっている可能性がある。そのような分光スペクトルに基づき、分光法によりヘモグロビン濃度を測定する場合、卵巣嚢胞から嚢胞液を採取して生体外で濃度を測定する場合と比較して、十分な測定精度を得ることができない。
これに対し、非特許文献2においては、模擬嚢胞に近赤外光を照射する実験により得られた測定値に基づいて重回帰式を構築することから、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を生体内において測定する場合であっても、上述した間質細胞や内臓脂肪等の組織の影響を低減することができる。
しかしながら、生体内において嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定するためには、測定対象である嚢胞液に向けて光を確実に照射する必要がある。この点に関し、特許文献3及び非特許文献2においては、超音波画像を用いて卵巣嚢胞の位置を確認することとされているが、詳細な構成は明らかにされておらず、測定対象に向けて光を確実に照射し、安定的に測定を行うことは困難である。
本発明は上記の問題点を鑑みてなされたものであり、生体内の卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を非侵襲的に、安定的に測定することができるヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明の一態様であるヘモグロビン濃度測定システムは、生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部と、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射可能な光照射部と、前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能な受光部と、を有する経膣プローブと、前記超音波送受信部により受信された超音波エコーに基づき、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示可能な表示部と、前記受光部により受光された前記卵巣嚢胞からの前記反射光又は前記透過光の分光スペクトルに基づいて、前記卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を算出する濃度算出部と、を備えるものである。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記超音波送受信部は、生体組織をコンベックス状に走査するように超音波を送信し、前記光照射部は、コンベックス状の前記走査面の中心における超音波の送信方向と平行な方向に向けて前記光を出射可能となるように設けられていても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記光照射部及び前記受光部は、前記超音波送受信部を挟んで互いに反対側に配置されていても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記光照射部及び前記受光部は、前記光照射部の端面と前記受光部の端面とを結んだラインが、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査方向に対して直交するように配置されていても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記光照射部の端面と前記受光部の端面との中心間距離は10mm以上31mm以下であっても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記超音波送受信部は、経膣用の超音波プローブに設けられ、前記光照射部及び前記受光部は、前記超音波プローブのうち膣内に挿入される挿入部に被せられるホルダーに取り付けられ、前記光照射部及び前記受光部は前記ホルダーと共に、前記超音波プローブに対して取り外し可能であっても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記濃度算出部は、前記特定の複数の波長における吸光度の測定値を取得し、前記吸光度の測定値を、前記特定の複数の波長における吸光度とヘモグロビンの濃度との関係を表す予め取得された所定の式に代入することにより、前記ヘモグロビンの濃度を算出しても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記複数の波長成分は、少なくとも可視光域の波長成分を含んでも良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記複数の波長成分は、可視光域の波長成分であっても良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムにおいて、前記特定の複数の波長は、少なくとも、580nm、590nm、640nm、680nm、762nmのうちから選択される2つ以上の波長を含んでも良い。
上記ヘモグロビン濃度測定システムは、前記濃度算出部により算出されたヘモグロビンの濃度が、予めヘモグロビン濃度と関連付けられた子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の分類のいずれに当てはまるかを判定する判定部をさらに備えても良い。
本発明の別の態様である経膣プローブは、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を測定するヘモグロビン濃度測定システムにおいて用いられる経膣プローブであって、生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部と、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射可能な光照射部と、前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能な受光部と、を有し、前記超音波送受信部により受信された超音波エコーに基づき、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像が表示されるときに、前記光照射部は前記卵巣嚢胞に向けて光を出射し、前記受光部は、前記卵巣嚢胞からの反射光又は透過光を受光するものである。
本発明の別の態様であるアタッチメントは、生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部が設けられた経膣用の超音波プローブに取り付け可能なアタッチメントであって、前記超音波プローブのうち膣内に挿入される挿入部に被せられるホルダーと、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長の成分を含む光を出射可能な光照射部であって、前記ホルダーが被せられた前記超音波プローブが膣内に挿入されたとき、所定の方向に向けて前記光を照射可能となるように前記ホルダーに取り付けられた光照射部と、前記光を受光可能な受光部であって、前記ホルダーが被せられた前記超音波プローブが膣内に挿入されたとき、前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して所定の方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能となるように前記ホルダーに取り付けられた受光部と、を備えるものである。
上記アタッチメントにおいて、前記光照射部は、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて前記光を照射可能となるように前記ホルダーに取り付けられ、前記受光部は、前記走査面と平行な方向から伝搬する前記反射光又は前記透過光を受光可能となるように前記ホルダーに取り付けられていても良い。
本発明の別の態様であるヘモグロビン濃度測定方法は、生体組織に向けて超音波を経膣的に送信し、該生体組織から反射された超音波エコーを受信し、該超音波エコーに基づいて卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示する超音波画像表示ステップと、前記超音波画像表示ステップにおいて送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射する光照射ステップと、前記光照射ステップにおいて出射され、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光する受光ステップと、前記受光ステップにおいて受光された前記卵巣嚢胞からの前記反射光又は前記透過光の分光スペクトルに基づいて、前記卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を算出する濃度算出ステップと、を含むものである。
本発明によれば、超音波の走査面に対して所定の方向となるように光を出射するので、超音波画像を参照することにより生体組織に対して光を確実に照射し、その反射光又は透過光を受光することができる。従って、生体内の卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を非侵襲的に、安定的に測定することが可能となる。
以下、本発明の実施の形態に係る測定方法、ヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法について、図面を参照しながら説明する。なお、これらの実施の形態によって本発明が限定されるものではない。また、各図面の記載において、同一部分には同一の符号を付して示している。
以下の説明において参照する図面は、本発明の内容を理解し得る程度に形状、大きさ、及び位置関係を概略的に示しているに過ぎない。即ち、本発明は各図で例示された形状、大きさ、及び位置関係のみに限定されるものではない。また、図面の相互間においても、互いの寸法の関係や比率が異なる部分が含まれている場合がある。本明細書においては、特に明記しない限り、数値範囲を表す「A~B」は、「A以上、B以下」を意味する。
以下の実施形態においては、濃度の測定対象であるバイオマーカーの例として、子宮内膜症性卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンを挙げて説明する。しかしながら、本発明に係るバイオマーカー濃度の測定方法は、卵巣嚢胞内の嚢胞液中のヘモグロビンの濃度に限定されず、生体組織に保持された液体における各種成分の濃度を、液体が生体組織に保持された状態のまま測定する場合に適用することができる。
子宮内膜症性卵巣嚢胞の嚢胞液とは、子宮内膜症性卵巣嚢胞内に溜まっている液体のことである。嚢胞液におけるヘモグロビンは、子宮内膜症性卵巣嚢胞ががん化している可能性(即ち、悪性度)を判定する際のバイオマーカーとして使用することができる。被験体としては、子宮内膜症性卵巣嚢胞を発症しうる生物であれば特に限定されず、哺乳動物全般が対象となる。
子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度は、がん化した子宮内膜症性卵巣嚢胞の嚢胞液に含まれるヘモグロビンの濃度は良性の子宮内膜症性卵巣嚢胞の嚢胞液におけるヘモグロビン濃度と比較して有意に低い、という知見に基づいて判定することができる。
まず、嚢胞液中のヘモグロビン濃度と子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度との関連性について、臨床検体のヘモグロビン濃度の測定結果に対する統計的解析に基づいて説明する。
本願発明者が、卵巣摘出手術を受けた患者より提供された嚢胞液についてヘモグロビン濃度を測定したところ、嚢胞液中のヘモグロビン濃度と嚢胞の悪性度とに関連性があることが明確になった。図1は、一部の症例における術後確定診断及びヘモグロビン濃度を示す表である。なお、ヘモグロビン濃度の測定は、メタロアッセイLSヘムアッセイキット(メタロジェニクス株式会社製)を使用し、マイクロプレートリーダー(コロナ電気株式会社製、型名:SH-1200型)により電子吸収スペクトルを測定することにより行った。
本願発明者が、卵巣摘出手術を受けた患者より提供された嚢胞液についてヘモグロビン濃度を測定したところ、嚢胞液中のヘモグロビン濃度と嚢胞の悪性度とに関連性があることが明確になった。図1は、一部の症例における術後確定診断及びヘモグロビン濃度を示す表である。なお、ヘモグロビン濃度の測定は、メタロアッセイLSヘムアッセイキット(メタロジェニクス株式会社製)を使用し、マイクロプレートリーダー(コロナ電気株式会社製、型名:SH-1200型)により電子吸収スペクトルを測定することにより行った。
表1に示すように、非がん群におけるヘモグロビン濃度の平均値は5.7g/dL、がん群におけるヘモグロビン濃度の平均値は0.9g/dLであることから、非がん群におけるヘモグロビン濃度は、がん群におけるヘモグロビン濃度よりも明らかに高い。また、p値が0.001未満であることから、ヘモグロビン濃度と悪性度との間に相関があることは明確である。
この結果に対するROC曲線による解析の結果、がん群と非がん群のカットオフ値は2.0g/dLと算出された。このときの感度及び特異度はそれぞれ、95.4%、81.1%であった。また、このカットオフ値を用いたときの陽性適中率及び陰性適中率はそれぞれ、95.4%、85.7%であった。
図2は、非がん群及びがん群における嚢胞液中のヘモグロビン濃度の平均値の差をノンパラメトリック解析(マン・ホイットニーのU-検定)により検定した結果を示すグラフである。図2においては、カットオフ値を破線により示している。
以上の解析より、検体中のヘモグロビン濃度が0.0~2.0g/dLであるとき、85.7%の確率でがん化している可能性を判定することができる。
以上の解析より、検体中のヘモグロビン濃度が0.0~2.0g/dLであるとき、85.7%の確率でがん化している可能性を判定することができる。
なお、ヘモグロビン濃度の数値範囲と子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定との関係は、C. Yoshimoto et. al., “Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts” (Cancer Biomarkers, vol. 15 (2015), P. 493-499)にも記載されている。この文献においては、カットオフ値がヘム鉄濃度72.7mg/dLとされており(P. 497参照)、この値はヘモグロビン濃度2.0g/dLに対応する。
(第1の実施形態)
図3は、本発明の第1の実施形態に係る測定方法を示すフローチャートである。本実施形態に係る測定方法は、生体組織に保持されている液体中のバイオマーカーの濃度を、液体が生体組織に保持された状態のまま、その場(生体内)で非侵襲的に測定する方法である。以下においては、一例として、被検体が有する子宮内膜症性卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合を説明する。
図3は、本発明の第1の実施形態に係る測定方法を示すフローチャートである。本実施形態に係る測定方法は、生体組織に保持されている液体中のバイオマーカーの濃度を、液体が生体組織に保持された状態のまま、その場(生体内)で非侵襲的に測定する方法である。以下においては、一例として、被検体が有する子宮内膜症性卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合を説明する。
まず、超音波観察装置を用いて、対象となる生体組織の像を含む超音波画像を表示し、当該生体組織の位置を確認する(超音波画像表示ステップS1)。例えば、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合、経膣用の超音波プローブを用いて、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示する。
続いて、液体を保持する生体組織に向け、可視光から近赤外光の波長域に含まれる光を照射する(光照射ステップS2)。照射光としては、後述する特定の複数の波長の成分を含む光であれば特に限定されず、可視光のみであっても良いし、近赤外光のみであっても良いし、両者を含む光であっても良い。特定の複数の波長は、後述する濃度算出ステップS5において用いられる式に応じて決定される。例えば、卵巣嚢胞内の嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合、照射光は、580nm,590nm,640nm,680nm,762nm,876nm,900nm,932nm,958nm,968nm,978nm,1095nmのうちから選択される少なくとも2つの波長の成分を含む光であることが好ましい。照射光を発生する光源は、生体に向けて非侵襲的に光を照射することができれば特に限定されない。例えば、ピーク波長が異なる複数のLEDを組み合わせた光源を用いても良いし、ハロゲンランプを用いても良い。また、光の照射方法についても、生体に対して非侵襲であれば特に限定されず、経膣的に照射しても良いし、経腹的に照射しても良い。例えば、光源に光ファイバを接続し、光ファイバの端部を生体に接触させることにより、生体の局所に光を照射することができる。
続いて、生体組織により反射された反射光、又は、生体組織を透過した透過光を受光する(受光ステップS3)。反射光又は透過光の受光手段は、非侵襲であり、且つ、上記特定の複数の波長における光強度を検出可能な手段であれば特に限定されない。受光手段としては、例えば、特定の波長にのみ感度を有する複数の分光センサを組み合わせたものを用いても良いし、幅広い帯域の波長を検出可能なセンサを用いても良い。また、これらのセンサに光ファイバを接続し、光ファイバの端部を生体に接触させることにより、生体の局所からの光を受光することができる。
光照射ステップS2及び受光ステップS3においては、例えば、経膣用プローブに光照射手段及び受光手段を設け、膣内から光を照射すると共に膣内において反射光を受光しても良い。また、経腹用プローブに光照射手段及び受光手段を設け、腹部表面から光を照射すると共に腹部表面において反射光を受光しても良い。或いは、経腹用プローブ及び経膣用プローブに光照射手段及び受光手段がそれぞれ設け、腹部表面から光を照射し、膣内において透過光を受光しても良いし、その反対であっても良い。
続いて、受光ステップS3において受光された光に基づいて、特定の複数の波長における吸光度の測定値を取得する(吸光度取得ステップS4)。上述したように、特定の複数の波長は、後述する濃度算出ステップS5において用いられる式に応じて決定される。波長(λ)における吸光度A(λ)は、ランバート(ランベルト)・ベールの法則に基づき、照射光の強度I0と反射光又は透過光の強度I1を用いて、次式(1)により算出することができる。
A(λ)=-log10(I1/I0) …(1)
A(λ)=-log10(I1/I0) …(1)
続いて、吸光度取得ステップS4において取得された吸光度の測定値を、特定の複数の波長における吸光度とバイオマーカーの濃度との関係を表す予め取得された所定の式に代入することにより、バイオマーカーの濃度を算出する(濃度算出ステップS5)。バイオマーカーの濃度Cは、例えば、特定の波長λnにおける吸光度A(λn)(n=1~N、N≧2)を変数とする次式(2)によって表される。式(2)において、係数anは予め設定されている。また、符号bは定数である。
C=a1・A(λ1)+a2・A(λ2)+…+aN・A(λN)+b …(2)
このようにして、バイオマーカーの濃度Cを非侵襲で得ることができる。
C=a1・A(λ1)+a2・A(λ2)+…+aN・A(λN)+b …(2)
このようにして、バイオマーカーの濃度Cを非侵襲で得ることができる。
次に、濃度算出ステップS5において使用される式を求める方法について説明する。
上述したように、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定することにより、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を高い確度で判定することができる。しかしながら、嚢胞液は、間質細胞や内臓脂肪といった不定形且つ不均一な生体組織に保持されているため、生体組織を介して(即ち、生体組織を侵襲することなく)嚢胞液に光を照射した場合、その反射光又は透過光の分光スペクトルにおいてノイズが非常に大きくなる。そのため、このようにノイズが大きい分光スペクトルに基づき、ランバート・ベールの法則を用いた一般的な分光法によりヘモグロビン濃度を測定したとしても、十分な測定精度を得ることができない。そもそも、生体内における光路長を特定することも困難である。つまり、嚢胞液が不定形な間質細胞等に保持された状態のままでは、分光法による定量的な分析は困難であり、現実的ではない。
上述したように、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定することにより、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を高い確度で判定することができる。しかしながら、嚢胞液は、間質細胞や内臓脂肪といった不定形且つ不均一な生体組織に保持されているため、生体組織を介して(即ち、生体組織を侵襲することなく)嚢胞液に光を照射した場合、その反射光又は透過光の分光スペクトルにおいてノイズが非常に大きくなる。そのため、このようにノイズが大きい分光スペクトルに基づき、ランバート・ベールの法則を用いた一般的な分光法によりヘモグロビン濃度を測定したとしても、十分な測定精度を得ることができない。そもそも、生体内における光路長を特定することも困難である。つまり、嚢胞液が不定形な間質細胞等に保持された状態のままでは、分光法による定量的な分析は困難であり、現実的ではない。
そこで、本願発明者は、鋭意検討を重ね、間質細胞等の生体組織を模した疑似生体サンプル(模擬嚢胞)を作成して、疑似生体サンプルに対する分光測定を繰り返し、取得された分光スペクトルを分析した。それにより、生体組織の厚さ、組成、含水率、光路長が異なっていたとしても、特定の波長における吸光度を用いることで、バイオマーカー濃度を精度良く測定できる本実施形態に係る測定方法に想到した。
また、従来、可視光は生体透過性が低いため嚢胞中に到達し難く、非破壊検査にはあまり適していないと考えられていたが、本願発明者は、間質細胞に保持された嚢胞液に可視光を到達させ、その反射光又は透過光を検知できる程度の光量があれば、そこから固有の光シグナルを取得可能であることを見出した。このような本願発明者の努力により、可視光から近赤外光の波長域に含まれる特定の波長の光を用いることで、子宮内膜症性卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のバイオマーカー濃度を、その場で非侵襲的に精度良く測定することが可能となった。
図4は、図3に示す濃度算出ステップS5において用いられる式を求める方法を示すフローチャートである。
まず、バイオマーカー(本実施形態においてはヘモグロビン)の濃度が既知である液体が内部に収容された透明の容器を生体組織によって被覆した疑似生体サンプルを複数作成し、各疑似生体サンプルについて設定された回数だけステップS11~S13の処理を繰り返す。液体は、ヘモグロビン濃度が明らかなものであれば良く、例えば、ヘモグロビン粉末を純水に溶解したヘモグロビン水溶液であっても良いし、生体から採取した嚢胞液であっても良い。後者の場合、分光光度計等の公知の濃度測定手段を用いて予めヘモグロビン濃度を測定しておく。
まず、バイオマーカー(本実施形態においてはヘモグロビン)の濃度が既知である液体が内部に収容された透明の容器を生体組織によって被覆した疑似生体サンプルを複数作成し、各疑似生体サンプルについて設定された回数だけステップS11~S13の処理を繰り返す。液体は、ヘモグロビン濃度が明らかなものであれば良く、例えば、ヘモグロビン粉末を純水に溶解したヘモグロビン水溶液であっても良いし、生体から採取した嚢胞液であっても良い。後者の場合、分光光度計等の公知の濃度測定手段を用いて予めヘモグロビン濃度を測定しておく。
液体を収容する容器は、透明で均一な素材で形成されているものであれば特に限定されない。好ましくは、一般的な分光光度計等で使用される透明なセルやキュベットを用いることができる。また、容器を包む生体組織としては、豚肉や鶏肉又はこれらの脂肪など、市販のものを用いることができる。
このような疑似生体サンプルに、可視光から近赤外光の波長域に含まれる光を照射する(ステップS11)。照射される光は、可視光のみであっても良いし、近赤外光のみであっても良いし、可視光及び近赤外光であっても良い。なお、照射される光が、可視光から近赤外光の波長域を超える波長の光(例えば紫外光)を含んでいたとしても問題ない。照射光を発生する光源は特に限定されず、例えばハロゲンランプ等を用いることができる。
続いて、疑似生体サンプルにより反射された反射光、又は、疑似生体サンプルを透過した透過光を受光する(ステップS12)。さらに、受光された光の分光スペクトルを取得する(ステップS13)。反射光又は透過光を受光して分光スペクトルを取得する手段も特に限定されず、一般的な分光器や分光センサ等を用いることができる。
このようなステップS11~S13を繰り返すことにより、複数の疑似生体サンプルに対応する複数の分光スペクトルを取得する。そして、取得された複数の分光スペクトルに基づいて、ステップS11において照射された光の波長域から、特徴的な光シグナルが見られる複数の波長を抽出する(ステップS14)。この特徴的な光シグナルは、バイオマーカーの存在を示していると言える。
波長の抽出方法の一例を説明する。まず、各分光スペクトルに対し、二次微分を行う。二次微分の手法は特に限定されず、例えば、サビツキ-ゴーレイ法を用いることができる。スペクトルの二次微分は、原スペクトルにおける有意差が下向きのピークとなって現れるため、下向きのピークが現れる波長を抽出する。この際、全ての下向きのピークを抽出しても良いし、ピークが大きい方から所定数の波長を選択しても良い。或いは、所定値(絶対値)以上のピークを有する波長を全て選択しても良い。
続いて、ステップS14において選択された複数の波長における吸光度とバイオマーカーの濃度との関係を表す式を求める(ステップS15)。詳細には、複数の分光スペクトルの各々に基づいて、選択された複数の波長における吸光度を取得し、取得された吸光度を説明変数、疑似生体サンプル内の溶液におけるバイオマーカーの既知の濃度を応答変数として回帰分析を行う。回帰分析の手法は、サンプル数(測定回数)及び選択された波長の数に応じた解析が可能であれば特に限定されない。適用可能な回帰分析の一例として、多変量解析の一種であるPLS解析(部分的最小二乗回帰分析)が挙げられる。
なお、上述したステップS14は必須ではない。ステップS14が省略された場合には、ステップS15において、照射光の波長域で検知可能な全ての波長における吸光度を用いて同様の回帰分析を行えば良い。
このようにして求められた式は、生体組織の厚さ、組成、含水率、及び、これらに起因する光路長の違いといった要因の影響を受けにくく、測定対象であるバイオマーカーの濃度を精度良く反映したものとなっている。従って、卵巣嚢胞に向けて経膣的又は経腹的に光を照射することにより取得された特定の波長における吸光度の測定値を上記式に代入することにより(図3の濃度算出ステップS5参照)、間質細胞や内臓脂肪の厚さや組成の影響を大きく受けることなく、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を定量的に精度良く測定することができる。
図5は、本実施形態に係るヘモグロビン濃度測定システムの概略構成を例示するブロック図である。図5に示すヘモグロビン濃度測定システムは、嚢胞液中のヘモグロビンをバイオマーカーとして子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を判定する判定機能も有している。図5に示すヘモグロビン濃度測定システム10は、経膣用又は経腹用のプローブ100と、本体110とを備える。プローブ100と本体110とは、ライトガイドファイバ及び電気信号伝送用ワイヤを含むケーブルにより接続される。
プローブ100は、本体110から送光用のライトガイドファイバを介して伝送された光を被検体(患者)の生体組織に向けて照射する照射部101と、生体組織から反射された反射光又は生体組織を透過した透過光を受光し、受光用のライトガイドファイバを介して本体110に伝送する受光部102と、生体組織に向けて超音波を送信すると共に、生体組織から反射された超音波エコーを受信する超音波送受信部103とを有する。
照射部101は、ライトガイドファイバの端部にフォーカスレンズ等の光学系を設けたものであっても良い。また、受光部102は、ライトガイドファイバの端部に、反射光又は透過光を集光するコレクタレンズ等の光学系を設けたものであっても良い。
超音波送受信部103は、PZT(チタン酸ジルコン酸鉛)等の圧電セラミックや、PVDF(ポリフッ化ビニリデン)等の高分子圧電素子といった圧電体の両端に電極を形成した1つ以上の圧電振動子を用いて構成される。超音波送受信部103は、本体110から送信された駆動用の電気信号に基づいて超音波を発生すると共に、生体組織から反射された超音波エコーを受信してこれを電気信号(超音波受信信号)に変換し、本体110に送信する。
本体110は、プローブ100に伝送される光を発生する光源111と、プローブから伝送された光を受光して分光する分光部112と、超音波の駆動信号を発生してプローブ100に送信する駆動信号発生部113と、プローブ100から送信された超音波受信信号を処理する超音波信号処理部114と、操作入力部115と、表示部116と、記憶部120と、制御部130とを備える。
光源111は、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長の成分を含む光を発生する。光源111としては、良好な指向性を有する光を発生するものであることが好ましい。光源111は、一例として、580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmのうちから選択される2つ以上の波長の成分を含む光を発生する。光源111としては、ピーク波長が異なる複数のLEDを組み合わせた光源を用いても良いし、紫外光から近赤外光までの光を発生するハロゲンランプを用いても良い。光源111により発生した光は、ライトガイドファイバを介して照射部101に伝送される。
分光部112は、受光部102により受光されライトガイドファイバを介して伝送された光の分光スペクトルを取得し、該光に含まれる各波長成分の強度を表す信号を出力する。分光部112としては、一般的な分光器や分光センサを用いることができる。例えば、特定の波長にのみ感度を有する複数のセンサを組み合わせたものを用いても良いし、幅広い波長域を検知可能なセンサを用いても良い。
駆動信号発生部113は、例えばパルサによって構成され、超音波送受信部103を構成する1つ以上の圧電振動子に印加される駆動信号を発生する。
超音波信号処理部114は、例えば増幅器及びA/D変換器によって構成され、超音波送受信部103から送信された超音波受信信号に対して増幅及びA/D変換等の信号処理を施すことにより、ディジタルの超音波受信信号を生成する。
操作入力部115は、例えば、操作ボタン、操作レバー、キーボード、マウス、タッチパネル等の入力デバイスを用いて構成され、外部からなされる操作に応じた信号を制御部130に入力する。
表示部116は、例えば液晶ディスプレイや有機ELディスプレイであり、制御部130の制御の下で、超音波受信信号に基づく超音波画像や、バイオマーカー濃度の測定結果等の情報を表示する。
記憶部120、例えばROMやRAMといった半導体メモリやハードディスク等のコンピュータ読取可能な記憶媒体であり、プログラム記憶部121と、パラメータ記憶部122と、測定結果記憶部123とを含む。
プログラム記憶部121は、制御部130を動作させるためのオペレーティングシステムプログラム及びドライバプログラムに加えて、各種機能を実行するアプリケーションプログラムを格納する。具体的には、プログラム記憶部121は、分光部112により取得された分光スペクトルに基づくバイオマーカー濃度の測定動作を制御部130に実行させるための測定プログラムや、バイオマーカー濃度に基づく子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定動作を制御部130に実行させるための判定プログラム等を格納する。
パラメータ記憶部122は、プログラム記憶部121に記憶されたプログラムの実行中に使用される各種パラメータ等を格納する。例えば、パラメータ記憶部122は、バイオマーカー濃度の測定プログラムの実行中に使用される式のパラメータを記憶する。この式は、特定の複数の波長における吸光度と生体内におけるバイオマーカー濃度との関係を表す式であり、例えば上式(2)によって表される。パラメータ記憶部122は、例えば式(2)を構成する係数an及び定数bを格納する。また、パラメータ記憶部122は、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定プログラムにおいて使用されるヘモグロビン濃度のカットオフ値を記憶する。
測定結果記憶部123は、バイオマーカー(ヘモグロビン)濃度の測定値や子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度等の測定結果を格納する。
制御部130は、例えばCPU(Central Processing Unit)を用いて構成され、プログラム記憶部121に記憶された各種プログラムを読み込むことにより、ヘモグロビン濃度測定システム10の各部を統括的に制御すると共に、バイオマーカー濃度の測定や、この測定結果に基づく子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定を行うための各種演算処理を実行する。詳細には、制御部130により実現される機能部には、光源制御部131と、吸光度取得部132と、濃度算出部133と、判定部134と、走査制御部135と、画像処理部136と、表示制御部137とが含まれる。
光源制御部131は、操作入力部115から入力された信号に従って、光源111のオンオフや照射時間、照射強度等を制御する。なお、本実施形態においては、生体組織からの反射光又は透過光の分光スペクトルを取得できれば良いので、1回の測定における光の照射時間は、長くてもミリ秒レベルで足りる。
吸光度取得部132は、分光部112から出力された波長成分の強度を表す信号に基づいて、当該波長における吸光度の測定値を取得する。吸光度は、ランバート・ベールの法則に基づき、上式(1)に用いて算出することができる。
濃度算出部133は、吸光度取得部132により取得された吸光度の測定値を、パラメータ記憶部122に格納されたパラメータ(例えば、上式(2)における係数an及び定数b)を用いて構成される式に代入することにより、バイオマーカーの濃度を算出する。
判定部134は、濃度算出部133により算出されたバイオマーカーの濃度を、パラメータ記憶部122に格納されたカットオフ値と比較することにより、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を判定する。例えば、判定部は、嚢胞液中におけるヘモグロビン濃度が0.0~2.0g/dLであるとき、85.7%の確率でがん化していると判定することができる。
走査制御部135は、駆動信号発生部113における駆動信号の発生タイミング(信号の遅延パターン)を制御することにより、超音波送受信部103から送信される超音波により被検体を走査させる。超音波による走査パターンは特に限定されず、ラジアル走査、セクタ走査等、プローブの形状や走査対象部位等に応じて適宜設定することができる。
画像処理部136は、超音波信号処理部114により生成されたディジタルの超音波受信信号に基づいて、超音波画像を生成する。
表示制御部137は、操作入力部115を介して入力された情報や、当該制御部130において処理された情報などの所定の情報を所定の形式で表示するように、表示部116を制御する。例えば、表示制御部137は、画像処理部136により生成された超音波画像を表示部116に表示させると共に、プローブ100の照射部101から出射する光の方向をアニメーションにより超音波画像に重畳表示させても良い。これにより、ヘモグロビン濃度測定システム10を操作するユーザは、バイオマーカー濃度の測定対象(例えば、卵巣嚢胞)の位置を確認し、測定対象に向けて光を確実に照射することができる。また、表示制御部137は、超音波画像内のバイオマーカー濃度の測定対象領域に、濃度算出部133により算出されたバイオマーカー濃度を表す情報が重畳表示されるように制御しても良い。具体例として、超音波画像内の卵巣嚢胞の領域に対し、バイオマーカー濃度の値に応じた色や輝度の網掛けが重畳されるようにしても良い。また、表示制御部137は、判定部134による判定結果や、この判定結果に応じたアラームを表示部116に表示させても良い。
なお、本体110は、1つの機器によって構成されていても良いし、通信ケーブル又は通信ネットワークを介して接続された複数の機器により構成されても良い。
また、本実施形態においては、照射部101及び受光部102をプローブ100側に設け、光源111及び分光部112を本体110側に設けているが、光源111若しくは分光部112又はその両方をプローブ100側に設けても良い。
また、本実施形態においては、照射部101及び受光部102を同一のプローブに設けているが、これらを別々のプローブに設けても良い。例えば、経膣用プローブに受光部102を設け、腹部表面から光を照射することにより、卵巣嚢胞を透過した透過光を膣内において受光することができる。或いは、経膣用プローブに照射部101を設け、膣内から光を照射することにより、卵巣嚢胞を透過した透過光を腹部表面において受光しても良い。
なお、本実施形態においては、ヘモグロビン濃度測定システムを超音波画像生成手段と組み合わせているが、MRIなど超音波画像以外の医用画像生成手段と組み合わせても良い。この場合、医用画像生成手段により生成された医用画像に対し、本実施形態に係るシステムによるヘモグロビン濃度の測定結果を重畳表示しても良い。
また、本実施形態においては、測定結果として得られたヘモグロビン濃度を予め設定されたカットオフ値と比較することにより、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を判定しているが、さらに、被検体(患者)の年齢や嚢胞の大きさといったデータと組み合わせて悪性度を判定しても良い。なお、嚢胞の大きさは、超音波画像やMRI画像に基づいて測定することができる。例えば、疫学的には、患者の年齢が44歳以上、又は、嚢胞の最大径が84mm以上である場合、子宮内膜症性卵巣嚢胞ががん化している可能性が高いことが知られているため、患者の年齢や嚢胞の大きさによりカットオフ値を調整しても良い。
以上説明したように、本実施形態によれば、特定の複数の波長における吸光度とバイオマーカーの濃度との関係を表す予め取得された式に対し、生体組織に向けて光を照射することによって取得された特定の複数の波長における吸光度の測定値を代入することにより、バイオマーカーの濃度を算出するので、生体組織に保持された液体中のバイオマーカーの濃度を定量的に、その場で非侵襲的に精度良く測定することが可能となる。また、上記式は予め取得されているので、迅速且つリアルタイムに測定を行うことできる。さらに、被検体にとっても、非拘束で、無痛又は減痛、且つ非観血的にバイオマーカーの濃度を測定することができるので、身体的負担が少ない検査を行うことが可能となる。
また、本実施形態によれば、嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合に、580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長のうちから選択される2つ以上の波長を用いるので、ヘモグロビン濃度を精度良く反映しつつも、嚢胞液の周囲に存在する間質細胞や内臓脂肪等の生体組織の厚さ、組成、含水率、及び、光路長の違いといった要因の影響を受けにくい光信号を取得することができる。従って、間質細胞の厚さや組成等の差異によらず、精度良くヘモグロビン濃度を測定することが可能となる。さらに、上記12波長は可視光から近赤外光の波長域であることから、安全性の高い検査を行うことが可能となる。
また、本実施形態によれば、上記12波長から選択される2つ以上の波長を用いてヘモグロビン濃度を測定することができるので、ピーク波長が異なる複数のLEDを組み合わせることにより光源を構成することが可能である。つまり、光学系の設計に対する自由度を高めることができる。
ここで、本実施形態においては、模擬嚢胞を用いた測定に基づいて重回帰式を構築する。そのため、生体内において嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定する場合に、この重回帰式を用いることにより、間質細胞や内臓脂肪等の組織の影響を低減することが可能となる。しかしながら、生体内は、さらに、被検体(患者)の体温など、実験室とは異なる環境にある。そして、個々の被検体の生体内における環境を実験室において再現し、そのような環境下における模擬嚢胞を用いた測定に基づいて重回帰式を構築することは困難である。この点において、可視光は温度の影響を比較的受け難いため、模擬嚢胞を用いた測定、及び、被検体の生体内における測定において、可視光及び近赤外光、又は、可視光のみを用いることにより、温度などの環境の違いが測定値に及ぼす影響を低減することができる。それにより、模擬嚢胞を用いた測定により得られた重回帰式に基づいて、生体内において嚢胞液中のヘモグロビン濃度を安定的に測定することが可能となる。
また、本実施形態によれば、少なくとも2つの波長における吸光度を用いてヘモグロビン濃度を測定することができるので、演算負荷が小さい。そのため、民生品のパーソナルコンピュータと同程度のスペックの機器を用いた場合であっても、高速に測定結果を得ることができる。従って、システムの小型化と、製造コスト及び運転コストの低減とを図ることが可能となる。
また、本実施形態によれば、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を、その場で非侵襲的に精度良く測定することができるので、予めヘモグロビン濃度と関連付けられた子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の分類又はカットオフ値を参照することにより、悪性度を簡便且つ非侵襲的に頻回、高い確度で判定することが可能となる。従って、子宮内膜症性卵巣嚢胞と診断された患者に対し、卵巣嚢胞が現時点ではがん化していないにもかかわらず将来がん化する可能性を考慮して卵巣を摘出するといった無用な手術を減らし、患者の身体的、経済的負担を軽減できる可能性がある。
また、本実施形態によれば、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定にあたって、造影剤による副作用や、X線による被爆を考慮する必要がない。また、本実施形態においては、測定時間がミリ秒レベルであるため、紫外線を含む光源を用いた場合であっても生体に与える影響は少ない。従って、患者の身体的負担が少なく、検査を頻回行うことも可能となる。
また、本実施形態によれば、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度を、MRI等の大型の機器を用いることなく、簡便且つ迅速に判定することができる。従って、小規模なクリニックにおける検診や定期検診における検査に適用することが可能である。特に、図5に例示するヘモグロビン濃度測定システムを用いることで、ヘモグロビン濃度の測定から悪性度の判定までを自動で行うことができる。従って、経過観察や判定結果に応じた投薬治療を行い、必要になった段階で適切な外科的治療を施すといった治療計画のバリエーションを増やせる可能性がある。
なお、本実施形態において説明した子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の判定方法は、子宮内膜症性卵巣嚢胞ががん化しているか否かの確定診断を実現するものではない。子宮内膜症性卵巣嚢胞ががん化しているか否かの確定診断は、病理組織学的に判断される。
(実施例)
卵巣嚢胞を模した疑似生体サンプル(以下、模擬嚢胞という)に対する透過光の分光スペクトルに基づいて、ヘモグロビン濃度の算出に用いられる式を作成し、この式を用いて算出されるヘモグロビン濃度の精度を検証する実験を行った。
卵巣嚢胞を模した疑似生体サンプル(以下、模擬嚢胞という)に対する透過光の分光スペクトルに基づいて、ヘモグロビン濃度の算出に用いられる式を作成し、この式を用いて算出されるヘモグロビン濃度の精度を検証する実験を行った。
実施例1-1
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
ヘモグロビン粉末(シスメックス株式会社製、溶血ヘモグロビン)を純水で溶解することによりヘモグロビン水溶液を調整した。ヘモグロビン濃度は、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りとした。なお、これらの濃度は、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度のカットオフ値であるヘモグロビン濃度2.0g/dLの周辺の濃度域である。ヘモグロビン濃度は、ヘマトロジーアナライザー(シスメックス株式会社製、型名:XN-330)を用いて実測した。
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
ヘモグロビン粉末(シスメックス株式会社製、溶血ヘモグロビン)を純水で溶解することによりヘモグロビン水溶液を調整した。ヘモグロビン濃度は、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りとした。なお、これらの濃度は、子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度のカットオフ値であるヘモグロビン濃度2.0g/dLの周辺の濃度域である。ヘモグロビン濃度は、ヘマトロジーアナライザー(シスメックス株式会社製、型名:XN-330)を用いて実測した。
各濃度のヘモグロビン水溶液を、使い捨て型のポリスチレンキュベット(Biorad社製、内寸10mm×10mm×45mm)及び大きさが2種類のガラスキュベット(東京硝子器械株式会社製、内寸10mm×10mm×45mm、20mm×10mm×45mm)に4mLずつ注入し、パラフィルムで封をした。さらに、ヘモグロビン水溶液が封入された容器を横倒しにし、豚肉で包むことにより模擬嚢胞を作成した。豚肉の厚さは、光ファイバ(後述)が接する部分において5mm及び10mmの2通りとなるようにした。試料として、上記6通りのヘモグロビン濃度に対し、豚肉の厚さが2通り、容器が3通りの計36通りの疑似嚢胞を用意した。
(2)模擬嚢胞に対する光の照射及び吸光度の取得
近赤外線用の2本の光ファイバ(浜松ホトニクス株式会社製、型名:A7969-08AS及びA9763-01)を、先端面同士が同一平面且つ中心間距離が18mmとなるように平行に並べ、ファイバホルダ(Thorlabs社製、ADASMAB2)を用いて固定した。そして、2本の光ファイバの先端面が、試料台に載せられる模擬嚢胞に接するように、ファイバホルダ及び試料台の位置を調節し、測定中に光軸がずれないように、ファイバホルダ及び試料台を光学試験ベンチに固定することにより、測定光学系を設置した。
近赤外線用の2本の光ファイバ(浜松ホトニクス株式会社製、型名:A7969-08AS及びA9763-01)を、先端面同士が同一平面且つ中心間距離が18mmとなるように平行に並べ、ファイバホルダ(Thorlabs社製、ADASMAB2)を用いて固定した。そして、2本の光ファイバの先端面が、試料台に載せられる模擬嚢胞に接するように、ファイバホルダ及び試料台の位置を調節し、測定中に光軸がずれないように、ファイバホルダ及び試料台を光学試験ベンチに固定することにより、測定光学系を設置した。
また、一方の光ファイバ(A9763-01)の後端部には、光源としてハロゲンランプ(浜松ホトニクス株式会社製、High Power UV/Vis、型名:L10290)を接続し、もう一方の光ファイバ(A7969-08AS)の後端部には分光器(浜松ホトニクス株式会社、型名:C9405CB)を接続した。さらに、外部から太陽光や照明等余計な光が入らないように、黒いポリプロピレンの板材を加工して暗箱を作成し、測定光学系に被せた。
図6は、上述した測定光学系を模式的に示す平面図である。模擬嚢胞200に対して、2本の光ファイバ201,202の先端面を接触させることにより、一方の光ファイバ201の先端面から出射した光が模擬嚢胞200の内部に入射する。この光は、模擬嚢胞200内において反射され、その反射光の一部が、他方の光ファイバ202の先端面に入射する。この光ファイバ202に入射した光は、模擬嚢胞200内の容器203に収容された液体に関する情報を含んでいる。なお、図6においては、暗箱204を一点鎖線により示している。また、実際に測定を行う際には、汚れ防止のため、模擬嚢胞を食品用のラップフィルムで覆った。
まず、光源及び分光器の電源を入れて30分以上通電させた後、試料台に何も載せず、暗箱を被せた状態で分光スペクトルを取得し、各波長における光強度I0を測定した。次に、模擬嚢胞を試料台に載せて分光スペクトルを取得し、各波長における光強度I1を測定した。測定点(波長)は、分光器の仕様から、434nm~1144nmにおいて検知可能な1025点の波長とした。そして、光強度I0及び光強度I1から、ランバート・ベールの法則に従って、各波長における吸光度を算出した。このような測定を、濃度6通り、肉厚2通り、容器3通りの疑似嚢胞に対して4回ずつ、トータルで144回行った。
図7は、各回の測定において得られた分光スペクトルの二次微分を示すグラフである。二次微分としては、サビツキ-ゴーレイの方法を採用した。ここで、分光スペクトルの二次微分は、原スペクトルの有意差が下向きのピークとなって現れる。図7に示すように、本実施例においては、580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長の位置に、明らかにノイズではないピークが見られる。これらのピークが、疑似嚢胞中のヘモグロビン濃度を特徴づけるものと考えられる。
(3)回帰式の作成及び検証
上記測定により得られた144回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、30回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの114回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とし、多変量解析の一種であるPLS解析を行った。
上記測定により得られた144回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、30回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの114回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とし、多変量解析の一種であるPLS解析を行った。
取得された回帰式に対し、除外された30回分の測定結果(同上)の各々を代入することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。そして、回帰式に代入することにより算出されたヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン水溶液をヘマトロジーアナライザーで直接測定することにより得られたヘモグロビン濃度との相関性を求めた。
図8は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(以下、直接測定濃度)と、回帰式から得られたヘモグロビンの測定濃度(以下、算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数はR=0.91であり、両者の間には高い相関性が認められる。このことから、肉に包まれた模擬嚢胞内部の水溶液中のヘモグロビン濃度を、肉から取り出すことなく精度良く測定可能であることがわかった。また、肉の厚さやキュベットの大きさが異なる様々な模擬嚢胞に対しても、統一的な回帰式を作成してヘモグロビン濃度を算出できることがわかった。
ここで、子宮内膜症性卵巣嚢胞に罹患した患者には、細胞の厚さ、内臓脂肪や筋組織の密度、腫瘍の大きさ等の点で個人差がある。本実施例における測定方法においては、このように種々の条件が異なる患者に対し、統一的な回帰式を適用して卵巣嚢胞内の嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定することが可能であり、極めて汎用性が高い測定方法であると言える。
実施例1-2
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出した。ただし、説明変数としては、1025点の波長の代わりに、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長における吸光度を用いた。
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出した。ただし、説明変数としては、1025点の波長の代わりに、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長における吸光度を用いた。
図9は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、12波長における吸光度を用いた回帰式により算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数は、R=0.88であった。このように、説明変数を上記12波長における吸光度に限定した場合であっても、ヘマトロジーアナライザーによるヘモグロビンの直接測定濃度と、回帰式によるヘモグロビンの算出濃度との間には良好な相関性が認められる。
実施例1-3
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出。ただし、説明変数としては、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる12波長のうち、900nm及び968nmの2波長における吸光度のみを用いた。
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出。ただし、説明変数としては、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる12波長のうち、900nm及び968nmの2波長における吸光度のみを用いた。
図10は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、2波長における吸光度を用いた回帰式により算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。説明変数を上記2波長における吸光度に限定した場合であっても、ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数はR=0.89であり、両者の間には良好な相関性が認められる。
実施例1-4
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出した。ただし、説明変数としては、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長のうち、任意の2つ以上の波長における吸光度を用いた。
上記実施例1-1における実験により得られた測定結果を用いて、実施例1-1と同様に回帰分析を行うことにより回帰式を取得し、この回帰式によりヘモグロビン濃度を算出した。ただし、説明変数としては、分光スペクトルの二次微分(図7参照)において顕著な下向きのピークが見られる580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長のうち、任意の2つ以上の波長における吸光度を用いた。
図11は、回帰式の作成に用いられた吸光度の波長と、当該回帰式によるヘモグロビンの算出濃度とヘマトロジーアナライザーによるヘモグロビンの直接測定濃度との相関係数とを示す表である。図11に示すように、いずれの波長の組み合わせにおいても相関係数はR=0.83以上であり、両者の間に良好な相関性が見られる。これにより、上記12波長のうち任意の2つ以上の波長における吸光度を用いることで、精度良くヘモグロビン濃度を算出可能な回帰式を作成できることがわかった。
また、従来は、可視光は生体を透過しないため、生体に対する分光測定にはもっぱら近赤外光が使用されていたが、図11に示すように、可視光のみ、又は、可視光及び近赤外光を用いる場合であっても、近赤外光のみを用いる場合と同等またはそれ以上の精度が得られることがわかった。
実施例2-1
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
卵巣摘出手術を受けた9名の患者から提供された検体(嚢胞液)を用意した。これらの検体のヘモグロビン濃度を、ヘマトロジーアナライザー(シスメックス株式会社製、型名:XN-330)を用いて実測したところ、0.1g/dL~3.8g/dLの範囲であった。また、ヒト由来のアルブミン(ナカライテスク株式会社社製)をリン酸緩衝生理食塩水に溶解させた溶解液(アルブミン濃度5.0g/dL)を、ヘモグロビン濃度0.0g/dLのブランクとし、計10通りの検体を用意した。
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
卵巣摘出手術を受けた9名の患者から提供された検体(嚢胞液)を用意した。これらの検体のヘモグロビン濃度を、ヘマトロジーアナライザー(シスメックス株式会社製、型名:XN-330)を用いて実測したところ、0.1g/dL~3.8g/dLの範囲であった。また、ヒト由来のアルブミン(ナカライテスク株式会社社製)をリン酸緩衝生理食塩水に溶解させた溶解液(アルブミン濃度5.0g/dL)を、ヘモグロビン濃度0.0g/dLのブランクとし、計10通りの検体を用意した。
これらの検体を、実施例1-1と同様に、使い捨て型のポリスチレンキュベット(Biorad社製、内寸10mm×10mm×45mm)に4mLずつ注入し、パラフィルムで封をし、豚肉で包むことにより模擬嚢胞を作成した。豚肉の厚さは、光ファイバが接する部分において5mm及び10mmの2通りとなるようにした。試料としては、上記10通りの検体に対し、豚肉の厚さが2通りの計20通りの疑似嚢胞を用意した。
(2)模擬嚢胞に対する光の照射及び吸光度の取得
上記実施例1-1と同様に測定光学系を設置し、疑似嚢胞を透過した光の分光スペクトルを取得して吸光度を算出する実験を、各試料に対して2回ずつ、計40回行った。
上記実施例1-1と同様に測定光学系を設置し、疑似嚢胞を透過した光の分光スペクトルを取得して吸光度を算出する実験を、各試料に対して2回ずつ、計40回行った。
図12は、各回の測定において得られた分光スペクトルの二次微分を示すグラフである。図12に示すように、本実施例においても、実施例1-1と同様に、580nm、590nm、640nm、680nm、762nm、876nm、900nm、932nm、958nm、968nm、978nm、1095nmの12波長の位置に特徴的なピークが見られる。実施例1-1及び実施例2-1を考慮すると、これらのピークは、測定対象の由来に依存せず、ヘモグロビンという化学種に特有のピークであると考えられる。
(3)回帰式の作成及び検証
上記測定により得られた40回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、10回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの30回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
上記測定により得られた40回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、10回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの30回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
取得された回帰式に対し、除外された10回分の測定結果(同上)の各々を代入することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。そして、回帰式に代入することにより算出されたヘモグロビン濃度と、検体をヘマトロジーアナライザーで直接測定することにより得られたヘモグロビン濃度との相関性を求めた。
図13は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、回帰式により算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数はR=0.97であり、両者の間には高い相関性が認められる。
このように、実施例2-1によれば、ヘモグロビン水溶液だけでなく、患者から提供された臨床検体についても、疑似嚢胞から取り出すことなく、即ち非侵襲的に、且つ高精度にヘモグロビン濃度を測定可能であることがわかった。
実施例2-2
上記実施例2-1における実験により得られた測定結果から10回分の測定結果を除外した30回分の測定結果のうち、900nm及び968nmの2波長における吸光度から検量線を作成した。そして、この検量線に対し、除外された10回分の測定結果を適用することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。図14は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、PLS解析から求められた検量線より算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、検量線による算出濃度との相関係数はR=0.92であり、両者の間には高い相関性が認められる。
上記実施例2-1における実験により得られた測定結果から10回分の測定結果を除外した30回分の測定結果のうち、900nm及び968nmの2波長における吸光度から検量線を作成した。そして、この検量線に対し、除外された10回分の測定結果を適用することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。図14は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、PLS解析から求められた検量線より算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、検量線による算出濃度との相関係数はR=0.92であり、両者の間には高い相関性が認められる。
実施例3
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
実施例1-1と同様に、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りに調整したヘモグロビン水溶液をポリスチレンキュベット(Biorad社製、内寸10mm×10mm×45mm)に封入して豚肉で巻くことにより、疑似嚢胞を作成した。肉の厚さを、5mm及び10mmの2通りとすることにより、計12通りの疑似嚢胞を用意した。
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
実施例1-1と同様に、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りに調整したヘモグロビン水溶液をポリスチレンキュベット(Biorad社製、内寸10mm×10mm×45mm)に封入して豚肉で巻くことにより、疑似嚢胞を作成した。肉の厚さを、5mm及び10mmの2通りとすることにより、計12通りの疑似嚢胞を用意した。
(2)模擬嚢胞に対する光の照射及び吸光度の取得
超音波診断に使用される体腔用プローブ(経膣プローブ)を利用し、プローブの先端部に光ファイバを埋め込んだ実験用プローブを作成した。図15は、実施例3において使用されたプローブの先端部(ヘッド部)を模式的に示す平面図である。プローブ210のヘッド部の幅は21.8mmであり、ヘッド部の中央には超音波送受信部211が設けられている。このような体腔用プローブに対し、光源と接続された光ファイバ212及び分光器と接続された光ファイバ213を、各光ファイバ212,213の先端面がヘッド部の表面と同一面になるように取り付けた。光ファイバ212,213の中心間距離は18mmとした。
超音波診断に使用される体腔用プローブ(経膣プローブ)を利用し、プローブの先端部に光ファイバを埋め込んだ実験用プローブを作成した。図15は、実施例3において使用されたプローブの先端部(ヘッド部)を模式的に示す平面図である。プローブ210のヘッド部の幅は21.8mmであり、ヘッド部の中央には超音波送受信部211が設けられている。このような体腔用プローブに対し、光源と接続された光ファイバ212及び分光器と接続された光ファイバ213を、各光ファイバ212,213の先端面がヘッド部の表面と同一面になるように取り付けた。光ファイバ212,213の中心間距離は18mmとした。
このような実験用ブローブに対し、超音波診断における通常の手順と同様に、先端に超音波用ゼリー(ジェクス株式会社製)を塗布し、プローブカバー(不二ラテックス株式会社製)を被せた。なお、通常の手順に従ったのは、超音波用ゼリー及びプローブカバーによる光の減衰があっても光検出が可能か否かを検証するためである。
この実験用プローブを光学ベンチに固定し、実施例1-1と同様に、試料台に疑似嚢胞を載せない状態で測定した光強度I0と、疑似嚢胞を載せた状態で測定した光強度I1とを取得した。そして、光強度I0及び光強度I1から、ランバート・ベールの法則に従って、各波長における吸光度を算出した。このような測定を、濃度6通り、肉厚2通りの疑似嚢胞に対して3回ずつ、トータルで36回行った。
(3)回帰式の作成及び検証
上記測定により得られた36回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、9回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの27回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
上記測定により得られた36回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、9回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの27回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
取得された回帰式に対し、除外された9回分の測定結果(同上)の各々を代入することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。そして、回帰式に代入することにより算出されたヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン水溶液をヘマトロジーアナライザーで直接測定することにより得られたヘモグロビン濃度との相関性を求めた。図16は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、回帰式により算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数はR=0.89であり、両者の間には良好な相関性が認められる。
このように、光学実験用の特殊な光ファイバホルダで測定光学系を構成しない場合であっても、体腔用プローブに光ファイバ等の光学系を搭載することにより、擬似嚢胞内の液体のヘモグロビン濃度を、非侵襲的に精度良く測定可能であることがわかった。また、超音波診断の際に使用される超音波用ゼリー及びプローブカバーを介した場合であっても、ヘモグロビン濃度の測定に十分な光量の光を検出できることが確認された。
(第2の実施形態)
図17は、本発明の第2の実施形態に係る経膣プローブを模式的に示す側面図である。図18は、図17に示す経膣プローブの上面図である。図19は、図17のX矢視拡大図である。図20は、超音波画像と光の照射方向との関係を説明するための模式図である。
図17は、本発明の第2の実施形態に係る経膣プローブを模式的に示す側面図である。図18は、図17に示す経膣プローブの上面図である。図19は、図17のX矢視拡大図である。図20は、超音波画像と光の照射方向との関係を説明するための模式図である。
図17~図19に示す経膣プローブ300は、主に、子宮内膜症性卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定するために使用されるプローブであり、被検体(患者)の生体組織に向けて超音波を送信すると共に、生体組織から反射された超音波エコーを受信する超音波送受信機能と、生体組織に向けて光を照射する機能と、生体組織から反射された反射光又は生体組織を透過した透過光を受光する機能とを有する。このような経膣プローブ300は、例えば、図5に示すヘモグロビン濃度測定システム10の本体110に接続されて使用され、ヘモグロビン濃度測定システムの一部を構成することができる。
詳細には、経膣プローブ300は、経膣用の超音波プローブ310と、この超音波プローブ310への取り付け及び取り外しが可能な光送受信用のアタッチメント320とを備える。
超音波プローブ310のうち、膣内に挿入される挿入部311の先端部には、生体組織に向けて超音波を送信すると共に、生体組織から反射された超音波エコーを受信する超音波送受信部312が設けられている。超音波送受信部312は、所定の並びで配列された複数の圧電振動子を用いて構成される。超音波送受信部312は、好ましくは、挿入部311の先端部から送信される超音波により生体組織をコンベックス状に走査する。超音波送受信部312は、ケーブル313を介して当該超音波プローブ310と接続される本体110から送信される駆動用の電気信号に基づいて超音波を発生すると共に、生体組織から反射された超音波エコーを受信してこれを電気信号(超音波受信信号)に変換し、ケーブル313を介して本体110に送信する。
アタッチメント320は、挿入部311に被せられるホルダー321と、本体110の光源111に接続される送光用のライトガイドファイバ322と、ライトガイドファイバ322を介して伝送された光を被検体の生体組織に向けて照射する照射部323と、生体組織から反射された反射光又は生体組織を透過した透過光を受光する受光部324と、本体110の分光部112に接続され、受光部324が受光した光を分光部112に伝送する受光用のライトガイドファイバ325とを備える。照射部323及び受光部324、並びに、ライトガイドファイバ322,325の少なくとも一部は、ホルダー321に取り付けられている。
ホルダー321は、例えばポリウレタンやポリエーテルエーテルケトン、ポリメチルメタクリレート、ポリイソプレン等の生体適合性を有する樹脂材料によって形成されている。ホルダー321の原料は被検体の安全性が担保される生体適合性を示すものであれば限定されず、材料の硬さ及び色は問わない。ホルダー321は、照射部323及び受光部324並びにライトガイドファイバ322,325の一部を挿入部311に固定すると共に、これらの光学部材が膣内において生体組織に直接接触することがないように保護する。さらに、ホルダー321は、照射部323及び受光部324の端面が超音波送受信部312の端面よりも突出することがないように、照射部323及び受光部324を保持する。
照射部323は、例えば、送光用のライトガイドファイバ322の端部にフォーカスレンズ等の光学系を設けたものであり、光源から伝送される可視光から近赤外光のうち特定の波長成分を含む光を出射する。照射部323は、経膣プローブ300が膣内に挿入されたときに、所定の方向に位置する生体組織に向けて上記光を照射可能となるように、ホルダー321に取り付けられている。
受光部324は、例えば、受光用のライトガイドファイバ325の端部に、光を集光するコレクタレンズ等の光学系を設けたものであり、可視光から近赤外光のうち特定の波長成分を含む光を受光する。受光部324は、経膣プローブ300が膣内に挿入されたときに、照射部323から出射した光が所定の方向に位置する生体組織により反射された反射光又は該生体組織を透過した透過光を受光可能となるように、ホルダー321に取り付けられている。
照射部323及び受光部324は、ホルダー321が挿入部311に被せられたときに、超音波送受信部312に対して所定の位置関係となるような位置に設けられている。詳細には、照射部323は、図20に示すように、超音波送受信部312から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて光を出射するように設けられている。また、受光部324は、照射部323から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して上記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能となるように設けられている。それにより、超音波画像として表示される走査面上の生体組織に対して光を照射し、その反射光又は透過光を受光することが可能となる。ここで、本明細書において、超音波の走査面と平行とは、走査面に対して光の出射方向(言い換えると、照射部323に設けられた光学系の光軸の向き)又は光の伝搬方向(言い換えると、受光部324に設けられた光学系の光軸の向き)が完全に平行な状態に加え、被検体の体内において走査面と出射方向又は伝搬方向とが交差しない程度の略平行な範囲(例えば、走査面に対する角度が±5°程度以内)も含む。
また、超音波送受信部312による超音波の走査方式がコンベックス式である場合、照射部323は、コンベックス状の走査面の中心における超音波の送信方向と平行な方向に向けて光が出射可能となるように設けられていても良い。それにより、超音波画像の走査方向における中心に位置する生体組織に対して光を照射することが可能となる。
図19に示すように、照射部323及び受光部324は、超音波送受信部312を挟んで互いに反対側に位置するように配置されることが好ましい。また、照射部323及び受光部324は、照射部323の端面と受光部324の端面とを結んだラインが、超音波送受信部312から送信される超音波の走査方向に対して直交するように配置されることがより好ましい。さらには、照射部323の端面と受光部324の端面とを結んだラインが超音波の走査ラインの略中央を通るように、照射部323及び受光部324を配置されることが好ましい。このように照射部323及び受光部324を配置することにより、超音波の走査面に対して略平行、且つ、超音波の走査範囲の略中央となる方向に光を出射することができる。それにより、図20に示すように、超音波画像に写った卵巣嚢胞に向けて確実に光を照射できるようになり、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液に関する情報を含む光信号を取得することが可能となる。
ここで、超音波画像に写った生体組織に対して光を照射し、その反射光又は透過光を受光するという観点では、超音波送受信部312に対して照射部323及び受光部324をできるだけ近づけて配置することが好ましい。他方、照射部323と受光部324との間隔が近すぎると、照射部323から出射した光が生体内の組織に散乱されることにより生じる散乱光が受光部324に直接入射してしまい、受光部324が受光した光信号におけるSN比が低下してしまうおそれがある。この点に関し、図19に示すように、照射部323と受光部324との間に超音波送受信部312を挟むことにより、照射部323及び受光部324を超音波送受信部312に近づけつつ、照射部323と受光部324との間隔を開けることができるので、受光部324が受光した光信号におけるSN比の低下を抑制することが可能となる。
照射部323と受光部324との中心間間隔は、概ね、10mm以上31mm以下とすることが好ましい。照射部323から出射した光の散乱光が受光部324に直接入射することを抑制するためには、中心間距離を10mm以上とすることが好ましい。ある程度の範囲では、中心間距離を長く取るほど、散乱光に起因するノイズを低減できる可能性がある。他方、中心間距離を長くすると、経膣プローブ300の先端部の寸法が大きくなり、被検体に対する使用が困難になるため、中心間距離を31mm以下とし、外寸をコンパクトに抑えることが好ましい。本実施形態のように、アタッチメント320を使用する場合には、経膣プローブ300の寸法を考慮し、中心間距離を20mm以上31mm以下とすることが好ましい。
以上説明したように、本発明の第2の実施形態によれば、超音波送受信部と光照射部と受光部とが所定の位置関係で設けられた経膣プローブを用いることにより、超音波画像に対する光の出射方向を把握することができるので、ユーザは、超音波画像を観察しながら、卵巣嚢胞が存在する方向に向けて確実に光を照射することができる。従って、そのようにして照射された光の反射光に基づいて、卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビン濃度を、その場で非侵襲的に、且つ安定的に測定することが可能となる。
また、本発明の第2の実施形態によれば、一般的な経膣用の超音波プローブ310に対してアタッチメント320を取り付けることにより、超音波画像を参照しながら嚢胞液中のヘモグロビン濃度を測定することができるプローブを、安価且つ手軽に実現することができる。
実施例4
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
実施例1-1と同様に、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りに調整したヘモグロビン水溶液を調整した。調整したヘモグロビン水溶液を後述するファントム模型に封入される被験試料とした。
(1)試料(模擬嚢胞)の作成
実施例1-1と同様に、0.0g/dL(純水のみ)、0.5g/dL、1.0g/dL、2.0g/dL、3.0g/dL、4.0g/dLの6通りに調整したヘモグロビン水溶液を調整した。調整したヘモグロビン水溶液を後述するファントム模型に封入される被験試料とした。
(2)模擬嚢胞に対する光の照射及び吸光度の取得
旧東芝メディカルシステムズ株式会社(現キヤノンメディカルシステムズ株式会社)製の経膣用の超音波プローブ(PVU-781VTE)に対し、上記第2の実施形態で説明したように、光の照射部及び受光部が設けられたアタッチメントを取り付けた経膣プローブを用意した。超音波プローブは超音波画像診断装置(Xario100s)に接続した。送光用のライトガイドファイバとしてはThorlbas社製の光ファイバ(型名:M29)を用い、受光用ライトガイドファイバも同じものを用いた。照射部の端面と受光部の端面との中心間距離は、30mmとした。光源(ハロゲンランプ)及び分光器については、実施例1-1と同じ機器を用いた。
旧東芝メディカルシステムズ株式会社(現キヤノンメディカルシステムズ株式会社)製の経膣用の超音波プローブ(PVU-781VTE)に対し、上記第2の実施形態で説明したように、光の照射部及び受光部が設けられたアタッチメントを取り付けた経膣プローブを用意した。超音波プローブは超音波画像診断装置(Xario100s)に接続した。送光用のライトガイドファイバとしてはThorlbas社製の光ファイバ(型名:M29)を用い、受光用ライトガイドファイバも同じものを用いた。照射部の端面と受光部の端面との中心間距離は、30mmとした。光源(ハロゲンランプ)及び分光器については、実施例1-1と同じ機器を用いた。
このような経膣プローブに対し、超音波診断における通常の手順と同様に、先端に超音波用ゼリー(ジェクス株式会社製)を塗布し、プローブカバー(不二ラテックス株式会社製)を被せた。なお、通常の手順に従ったのは、超音波用ゼリー及びプローブカバーによる光の減衰があっても光検出が可能か否かを検証するためである。
子宮内膜症性卵巣嚢胞を模した卵巣部が設けられた女性生殖器のファントム模型を用意し、被験試料を封入した。ファントム模型には肥大した卵巣部が設けられており、卵巣部の内部に液体を封入することで超音波画像の取得と光学試験を同時に行うことができるようになっている。このようなファントム模型に対し、上記経膣プローブを腟部に挿入して測定した光強度I0と、卵巣部に試料を注入した状態で同様に測定した光強度I1とを取得した。そして、光強度I0及び光強度I1から、ランバート・ベールの法則に従って、各波長における吸光度を算出した。このような測定を、濃度6通り、肉厚2通りの疑似嚢胞に対して6回ずつ、トータルで72回行った。卵巣部は長軸50mm、短軸30mm程度の楕円球をしており、超音波画像を確認しながら卵巣部に光を当ててシグナルを取得した。
(3)回帰式の作成及び検証
上記測定により得られた72回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、15回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの57回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
上記測定により得られた72回分の測定結果(各回につき1025点の波長における吸光度)のうち、15回分の測定結果をランダムに抽出して除外し、残りの57回分の測定結果を用いて回帰分析を行うことにより、回帰式を取得した。回帰分析としては、実施例1-1と同様に、1025点の全ての波長における吸光度を説明変数、ヘマトロジーアナライザーで実測することにより得られたヘモグロビン濃度を応答変数とするPLS解析を行った。
取得された回帰式に対し、除外された15回分の測定結果(同上)の各々を代入することにより、ヘモグロビン濃度を算出した。そして、回帰式に代入することにより算出されたヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン水溶液をヘマトロジーアナライザーで直接測定することにより得られたヘモグロビン濃度との相関性を求めた。図21は、ヘマトロジーアナライザーにより直接測定されたヘモグロビンの濃度(直接測定濃度)と、回帰式により算出されたヘモグロビンの測定濃度(算出濃度)との相関を示すグラフである。ヘマトロジーアナライザーによる直接測定濃度と、回帰式による算出濃度との相関係数はR=0.97であり、両者の間には非常に良好な相関性が認められる。
ここで、上記1025波長を用いて解析を行った実施例1-1においては、照射部の端面と受光部の端面との中心間距離が18mm、相関係数Rが0.91であった。これに対し、本実施例4においては、中心間距離を長く取ったことにより、照射部の表面で散乱したノイズが受光部に直接入射することが抑制されたために、相関係数が向上したものと考えられる。
本発明は、以上説明した第1及び第2の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において、他の様々な形で実施することができる。例えば、上記第1及び第2の実施形態に示した全構成要素からいくつかの構成要素を除外して形成しても良いし、上記第1及び第2の実施形態に示した構成要素を適宜組み合わせて形成しても良い。
10…ヘモグロビン濃度測定システム、100…プローブ、101,323…照射部、102,324…受光部、103,312…超音波送受信部、110…本体、111…光源、112…分光部、113…駆動信号発生部、114…超音波信号処理部、115…操作入力部、116…表示部、120…記憶部、121…プログラム記憶部、122…パラメータ記憶部、123…測定結果記憶部、130…制御部、131…光源制御部、132…吸光度取得部、133…濃度算出部、134…判定部、135…走査制御部、136…画像処理部、137…表示制御部、200…模擬嚢胞、201,202,212,213…光ファイバ、203…容器、204…暗箱、210…プローブ、211,312…超音波送受信部、300…経膣プローブ、310…超音波プローブ、311…挿入部、313…ケーブル、320…アタッチメント、321…ホルダー、322,325…ライトガイドファイバ
Claims (15)
- 生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部と、
前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射可能な光照射部と、
前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能な受光部と、
を有する経膣プローブと、
前記超音波送受信部により受信された超音波エコーに基づき、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示可能な表示部と、
前記受光部により受光された前記卵巣嚢胞からの前記反射光又は前記透過光の分光スペクトルに基づいて、前記卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を算出する濃度算出部と、
を備えるヘモグロビン濃度測定システム。 - 前記超音波送受信部は、生体組織をコンベックス状に走査するように超音波を送信し、
前記光照射部は、コンベックス状の前記走査面の中心における超音波の送信方向と平行な方向に向けて前記光を出射可能となるように設けられている、請求項1に記載のヘモグロビン濃度測定システム。 - 前記光照射部及び前記受光部は、前記超音波送受信部を挟んで互いに反対側に配置されている、請求項1又は2に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記光照射部及び前記受光部は、前記光照射部の端面と前記受光部の端面とを結んだラインが、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査方向に対して直交するように配置されている、請求項1~3のいずれか1項に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記光照射部の端面と前記受光部の端面との中心間距離は10mm以上31mm以下である、請求項1~4のいずれか1項に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記超音波送受信部は、経膣用の超音波プローブに設けられ、
前記光照射部及び前記受光部は、前記超音波プローブのうち膣内に挿入される挿入部に被せられるホルダーに取り付けられ、
前記光照射部及び前記受光部は前記ホルダーと共に、前記超音波プローブに対して取り外し可能である、請求項1~5のいずれか1項に記載のヘモグロビン濃度測定システム。 - 前記濃度算出部は、前記特定の複数の波長における吸光度の測定値を取得し、前記吸光度の測定値を、前記特定の複数の波長における吸光度とヘモグロビンの濃度との関係を表す予め取得された所定の式に代入することにより、前記ヘモグロビンの濃度を算出する、請求項1~6のいずれか1項に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記複数の波長成分は、少なくとも可視光域の波長成分を含む、請求項7に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記複数の波長成分は、可視光域の波長成分である、請求項7に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記特定の複数の波長は、少なくとも、580nm、590nm、640nm、680nm、762nmのうちから選択される2つ以上の波長を含む、請求項7に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 前記濃度算出部により算出されたヘモグロビンの濃度が、予めヘモグロビン濃度と関連付けられた子宮内膜症性卵巣嚢胞の悪性度の分類のいずれに当てはまるかを判定する判定部をさらに備える請求項1~10のいずれか1項に記載のヘモグロビン濃度測定システム。
- 卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を測定するヘモグロビン濃度測定システムにおいて用いられる経膣プローブであって、
生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部と、
前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射可能な光照射部と、
前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能な受光部と、
を有し、
前記超音波送受信部により受信された超音波エコーに基づき、卵巣嚢胞の像を含む超音波画像が表示されるときに、前記光照射部は前記卵巣嚢胞に向けて光を出射し、前記受光部は、前記卵巣嚢胞からの反射光又は透過光を受光する、経膣プローブ。 - 生体組織に向けて超音波を送信可能、且つ、該生体組織から反射された超音波エコーを受信可能な超音波送受信部が設けられた経膣用の超音波プローブに取り付け可能なアタッチメントであって、
前記超音波プローブのうち膣内に挿入される挿入部に被せられるホルダーと、
可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長の成分を含む光を出射可能な光照射部であって、前記ホルダーが被せられた前記超音波プローブが膣内に挿入されたとき、所定の方向に向けて前記光を照射可能となるように前記ホルダーに取り付けられた光照射部と、
前記光を受光可能な受光部であって、前記ホルダーが被せられた前記超音波プローブが膣内に挿入されたとき、前記光照射部から出射し、生体組織により反射され又は生体組織を透過して所定の方向から伝搬する反射光又は透過光を受光可能となるように前記ホルダーに取り付けられた受光部と、
を備えるアタッチメント。 - 前記光照射部は、前記超音波送受信部から送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて前記光を照射可能となるように前記ホルダーに取り付けられ、
前記受光部は、前記走査面と平行な方向から伝搬する前記反射光又は前記透過光を受光可能となるように前記ホルダーに取り付けられている、
請求項13に記載のアタッチメント。 - 生体組織に向けて超音波を経膣的に送信し、該生体組織から反射された超音波エコーを受信し、該超音波エコーに基づいて卵巣嚢胞の像を含む超音波画像を表示する超音波画像表示ステップと、
前記超音波画像表示ステップにおいて送信される超音波の走査面と平行な方向に向けて、可視光から近赤外光の波長域のうち特定の複数の波長成分を含む光を出射する光照射ステップと、
前記光照射ステップにおいて出射され、生体組織により反射され又は生体組織を透過して前記走査面と平行な方向から伝搬する反射光又は透過光を受光する受光ステップと、
前記受光ステップにおいて受光された前記卵巣嚢胞からの前記反射光又は前記透過光の分光スペクトルに基づいて、前記卵巣嚢胞に保持された嚢胞液中のヘモグロビンの濃度を算出する濃度算出ステップと、
を含むヘモグロビン濃度測定方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022505194A JP7102047B2 (ja) | 2020-04-15 | 2021-04-15 | ヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法 |
CN202180028865.7A CN115397337A (zh) | 2020-04-15 | 2021-04-15 | 血红蛋白浓度测定系统、经阴道探针、附件以及血红蛋白浓度测定方法 |
EP21787968.3A EP4137063A4 (en) | 2020-04-15 | 2021-04-15 | HEMOGLOBIN CONCENTRATION MEASUREMENT SYSTEM, TRANSVAGINAL PROBE, FIXATION AND METHOD FOR MEASURING HEMOGLOBIN CONCENTRATION |
US17/963,719 US20230190150A1 (en) | 2020-04-15 | 2022-10-11 | Hemoglobin concentration measuring system, transvaginal probe, attachment, and hemoglobin concentration measuring method |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPPCT/JP2020/016638 | 2020-04-15 | ||
PCT/JP2020/016638 WO2021210111A1 (ja) | 2020-04-15 | 2020-04-15 | 測定方法、測定装置、測定プログラム、判定装置、判定装置の作動方法、及び判定プログラム |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2020/016638 Continuation-In-Part WO2021210111A1 (ja) | 2020-04-15 | 2020-04-15 | 測定方法、測定装置、測定プログラム、判定装置、判定装置の作動方法、及び判定プログラム |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US17/963,719 Continuation US20230190150A1 (en) | 2020-04-15 | 2022-10-11 | Hemoglobin concentration measuring system, transvaginal probe, attachment, and hemoglobin concentration measuring method |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2021210642A1 true WO2021210642A1 (ja) | 2021-10-21 |
Family
ID=78084523
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2020/016638 WO2021210111A1 (ja) | 2020-04-15 | 2020-04-15 | 測定方法、測定装置、測定プログラム、判定装置、判定装置の作動方法、及び判定プログラム |
PCT/JP2021/015576 WO2021210642A1 (ja) | 2020-04-15 | 2021-04-15 | ヘモグロビン濃度測定システム、経膣プローブ、アタッチメント、及びヘモグロビン濃度測定方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2020/016638 WO2021210111A1 (ja) | 2020-04-15 | 2020-04-15 | 測定方法、測定装置、測定プログラム、判定装置、判定装置の作動方法、及び判定プログラム |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230190150A1 (ja) |
EP (1) | EP4137063A4 (ja) |
JP (1) | JP7102047B2 (ja) |
CN (1) | CN115397337A (ja) |
WO (2) | WO2021210111A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USD1013174S1 (en) * | 2021-08-23 | 2024-01-30 | Pulsenmore Ltd. | Ultrasonic device |
CN117524464B (zh) * | 2024-01-04 | 2024-04-05 | 北京和兴创联健康科技有限公司 | 一种基于大数据的计算手术后目标血红蛋白的方法及系统 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000516112A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-12-05 | ボストン サイエンティフィック コーポレイション | インビボでの組織の診断およびインビボでの組織への介入手順の実施 |
US20050065436A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Ho Winston Zonh | Rapid and non-invasive optical detection of internal bleeding |
JP2010029399A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | National Agriculture & Food Research Organization | 血糖値非侵襲測定法 |
JP2010516305A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | サニーブルック・ヘルス・サイエンシズ・センター | 撮像プローブ用の走査機構 |
US20100256461A1 (en) * | 2007-05-01 | 2010-10-07 | Urodynamix Technologies Ltd. | Apparatus and methods for evaluating physiological conditions of tissue |
JP2013544551A (ja) * | 2010-10-14 | 2013-12-19 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 物体の特性を決定する特性決定装置 |
WO2015147284A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | メタロジェニクス株式会社 | 子宮内膜症性卵巣嚢胞が癌化している可能性を判定するためのデータ取得方法、およびその診断装置 |
JP2019213570A (ja) * | 2016-10-19 | 2019-12-19 | アルプスアルパイン株式会社 | 計測装置および血液循環装置 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3694291B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2005-09-14 | 倉敷紡績株式会社 | 血糖値の無侵襲測定装置 |
JP5881058B2 (ja) * | 2012-03-29 | 2016-03-09 | 国立大学法人秋田大学 | 小動物の体脂肪測定方法 |
WO2014011403A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | The University Of Connecticut | Dual-modality endoscope, method of manufacture, and use thereof |
JP5856032B2 (ja) * | 2012-09-28 | 2016-02-09 | 富士フイルム株式会社 | 光音響計測装置および光音響計測装置用プローブ |
US10952700B2 (en) * | 2017-01-27 | 2021-03-23 | Wayne State University | Ultrasound and photoacoustic systems and methods for fetal brain assessment during delivery |
-
2020
- 2020-04-15 WO PCT/JP2020/016638 patent/WO2021210111A1/ja active Application Filing
-
2021
- 2021-04-15 WO PCT/JP2021/015576 patent/WO2021210642A1/ja unknown
- 2021-04-15 CN CN202180028865.7A patent/CN115397337A/zh active Pending
- 2021-04-15 EP EP21787968.3A patent/EP4137063A4/en active Pending
- 2021-04-15 JP JP2022505194A patent/JP7102047B2/ja active Active
-
2022
- 2022-10-11 US US17/963,719 patent/US20230190150A1/en active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000516112A (ja) * | 1996-07-08 | 2000-12-05 | ボストン サイエンティフィック コーポレイション | インビボでの組織の診断およびインビボでの組織への介入手順の実施 |
US20050065436A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Ho Winston Zonh | Rapid and non-invasive optical detection of internal bleeding |
JP2010516305A (ja) * | 2007-01-19 | 2010-05-20 | サニーブルック・ヘルス・サイエンシズ・センター | 撮像プローブ用の走査機構 |
US20100256461A1 (en) * | 2007-05-01 | 2010-10-07 | Urodynamix Technologies Ltd. | Apparatus and methods for evaluating physiological conditions of tissue |
JP2010029399A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | National Agriculture & Food Research Organization | 血糖値非侵襲測定法 |
JP2013544551A (ja) * | 2010-10-14 | 2013-12-19 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 物体の特性を決定する特性決定装置 |
WO2015147284A1 (ja) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | メタロジェニクス株式会社 | 子宮内膜症性卵巣嚢胞が癌化している可能性を判定するためのデータ取得方法、およびその診断装置 |
JP2019213570A (ja) * | 2016-10-19 | 2019-12-19 | アルプスアルパイン株式会社 | 計測装置および血液循環装置 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
"Development of Optical Transvaginal Probe that can Evaluate the Malignant transformation of Endometriosis in a Minimally Invasive Manner", REPORT ON RESEARCH AND DEVELOPMENT RESULT- STRATEGIC FUNDAMENTAL TECHNOLOGY ADVANCEMENT SUPPORT PROJECT, October 2018 (2018-10-01), Retrieved from the Internet <URL:https://www.chusho.meti.go.jp/keiei/sapoin/portal/seika/28fy.htm> |
"Development of transvaginal optical probe that can evaluate the malignization of endometriosis with minimally invasive", STRATEGIC FUNDAMENTAL TECHNOLOGY ENHANCEMENT AND COOPERATION SUPPORT PROJECT 2017, STRATEGIC FUNDAMENTAL TECHNOLOGY IMPROVEMENT SUPPORT OPERATION, REPORT OF RESEARCH AND DEVELOPMENT RESULTS, 24 June 2020 (2020-06-24), pages 1 - 14 * |
"Main technology: Measurement and instrumentation technique", 24 June 2020, WARP, JP, article CELLSPECT (IWATE-KEN): "Development of transvaginal optical probe that can evaluate the malignization of endometriosis with minimally invasive", pages: 2, XP009542604 * |
ANONYMOUS: "Small and Medium Enterprise Agency: Research and Development Results Report", 6 January 2020 (2020-01-06), JP, pages 1 - 8, XP009540862, Retrieved from the Internet <URL:https://warp.ndl.go.jp/info:ndljp/pid/11424571/www.chusho.meti.go.jp/keiei/sapoin/portal/seika/28fy.htm> [retrieved on 20200624] * |
C. YOSHIMOTO ET AL.: "Cyst fluid iron-related compounds as useful markers to distinguish malignant transformation from benign endometriotic cysts", CANCER BIOMARKERS, vol. 15, 2015, pages 493 - 499 |
KOBAYASHI, H. ET AL.: "Modern approaches to noninvasive diagnosis of malignant transformation of endometriosis", ONCOLOGY LETTERS, vol. 17, no. 1, January 2019 (2019-01-01), pages 1196 - 1202, XP055867755, [retrieved on 20181116], DOI: 10.3892/ol.2018.9721 * |
NIIRO, EMIKO: "O5-4: Development of ultrasonic equipment aiming at early detection of malignization in ovarian endometriosis", PROGRAMS AND ABSTRACTS OF THE 41ST ACADEMIC LECTURE CONFERENCE OF THE JAPAN SOCIETY OF ENDOMETRIOSIS; JANUARY 18-19, 2020, vol. 41, 7 January 2020 (2020-01-07), JP, pages 104, XP009541016 * |
See also references of EP4137063A4 |
YAMADA, YUKI: "O-043: New diagnostic method for malignant transformation of the chocolate cyst using near-infrared radiation", PROGRAMS AND ABSTRACTS OF THE 39TH ACADEMIC LECTURE CONFERENCE OF THE JAPAN SOCIETY OF ENDOMETRIOSIS; JANUARY 27-28, 2018, vol. 39, 5 January 2018 (2018-01-05), JP, pages 139, XP009541017 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4137063A4 (en) | 2023-09-13 |
JP7102047B2 (ja) | 2022-07-19 |
CN115397337A (zh) | 2022-11-25 |
WO2021210111A1 (ja) | 2021-10-21 |
EP4137063A1 (en) | 2023-02-22 |
JPWO2021210642A1 (ja) | 2021-10-21 |
US20230190150A1 (en) | 2023-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2917308C (en) | Methods related to real-time cancer diagnostics at endoscopy utilizing fiber-optic raman spectroscopy | |
AU2008325237B2 (en) | Optical sensor for determining the concentration of an analyte | |
US9032800B2 (en) | Photoacoustic imaging apparatus and photoacoustic imaging method | |
JP5541662B2 (ja) | 被検体情報取得装置およびその制御方法 | |
US20230190150A1 (en) | Hemoglobin concentration measuring system, transvaginal probe, attachment, and hemoglobin concentration measuring method | |
US20100087733A1 (en) | Biological information processing apparatus and biological information processing method | |
US20060264760A1 (en) | Near infrared transrectal probes for prostate cancer detection and prognosis | |
US10362983B2 (en) | Near infrared photonic prostatoscopy analyzer | |
JP2010088627A5 (ja) | ||
JP2006516207A (ja) | 光音響分析方法及び装置 | |
JP5691687B2 (ja) | 検査装置 | |
JP6657438B2 (ja) | 子宮内膜症性卵巣嚢胞の診断用の探触子 | |
US20160341668A1 (en) | Angled confocal spectroscopy | |
JP2014128321A (ja) | 被検体情報取得装置および被検体情報取得方法 | |
JP2011092631A (ja) | 生体情報処理装置及び生体情報処理方法 | |
TWI588492B (zh) | 陣列式近場光學高散射材料檢測方法 | |
CN108780041B (zh) | 用于漫反射光谱法的便携式光学设备 | |
JP2018001013A (ja) | データ処理装置およびデータ処理方法 | |
Alfano et al. | Lasers in cancer detection and diagnosis research: enabling characteristics with illustrative examples | |
WO2016037661A1 (en) | A helicobacter pylori sensor based on optical sensing | |
JP2014054420A (ja) | キャリブレーション方法および保護部材 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 21787968 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022505194 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2021787968 Country of ref document: EP Effective date: 20221115 |