WO2021193756A1 - 新規ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

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WO2021193756A1
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孝夫 清位
紘和 松本
詩穂理 ▲高▼松
匡明 澤
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カルナバイオサイエンス株式会社
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    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel benzimidazole derivative having an inhibitory effect on the activation of the STING pathway or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • STING Stimulator of Interferon Genes plays an important role in the biological defense mechanism as a molecule that induces an innate immune response against infections with various RNA viruses and DNA viruses.
  • STING binds to a ligand such as cyclic GMP-AMP (cGAMP), which is a cyclic dinucleotide produced by cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), activates TANK-binding kinase 1 (TBK1), and activates the transcription factor IRF3. Induces type I IFN production through (Non-Patent Document 1).
  • cGAMP cyclic GMP-AMP
  • TK1 TANK-binding kinase 1
  • Patent Document 2 Human STING is encoded by a gene called Tmem173, and an autoinflammatory disease called infant-onset STING-Assisted Vasculitis with on set in Infinity (SAVI) has been reported as a genetic disease caused by this mutation in Tmem173.
  • SAVI infant-onset STING-Assisted Vasculitis with on set in Infinity
  • Aicardi-Goutiers syndrome (AGS) is also considered to be one of them, and it has been reported that deficiency of STING in this disease model mouse suppresses the symptom (Non-Patent Document 5).
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • antinuclear antibodies especially anti-DNA antibodies
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • activation of the STING pathway induces interferon production, which is important for the pathophysiology of SLE.
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6, 7.
  • STING is involved in various immune responses in vivo
  • STING is involved in many diseases.
  • STING is involved in many diseases.
  • STING is involved in many diseases.
  • STING is involved in many diseases.
  • organ damage is caused by systemic inflammation caused by pathogen infection
  • deficiency of STING in sepsis model mice reduces symptoms.
  • Non-Patent Documents 8 and 9 the involvement of STING was clarified by studies using model mice in inflammatory diseases such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH), hepatic fibrosis, acute pancreatitis and polyarthritis. has been done.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • hepatic fibrosis hepatic fibrosis
  • acute pancreatitis has been done.
  • Non-Patent Documents 10, 11, 12, 13 Furthermore, in patients with Parkinson's disease, which is a neurodegenerative disease, it has been clarified that inflammatory cytokines are increased due to disruption of mitochondrial homeostasis. It has been reported that these abnormalities are ameliorated when STING is deficient in STING (Non-Patent Documents 14 and 15). Therefore, inhibitors of STING pathway activation are useful in the treatment of various inflammatory and immune disorders in which the STING pathway is involved.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical, particularly a novel benzimidazole derivative having an activity of inhibiting activation of the STING pathway, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkoxy group.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independent and optional hydrogen atoms, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted alkynyl groups, respectively.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl groups substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted heteroaryl groups, substituted or unsubstituted heterocyclo groups, substituted or unsubstituted aryloxy groups.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstituted heterocyclooxy group, substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl group, substituted or Selected from the group consisting of unsubstituted amino groups, substituted or unsubstituted aminosulfonyl groups, cyano groups, carboxy groups, alkoxycarbonyl groups and nitro groups, R 2 and R 3 , or R 3 and R 4 , or R 4 And R 5 may each combine with each other to form a ring.
  • R 6 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituent. Alternatively, it represents an unsubstituted heterocyclo group or a substituted or unsubstituted amino group.
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently and optionally hydrogen atom, halogen atom, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted cycloalkoxy group, substituted or It is selected from the group consisting of an unsubstituted alkoxy group and a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group and a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
  • a benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof A benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a 1 is CR 7 , A 2 is CR 8 , A 3 is CR 9 ; 2) A 1 is a nitrogen atom, and A 2 is CR 8. , A 3 is CR 9 ; 3) A 1 is CR 7 , A 2 is a nitrogen atom, A 3 is CR 9 ; 4) A 1 is CR 7 , A 2 is CR 8 , A 3 represents a nitrogen atom, or 5) A 1 and A 3 both represent a nitrogen atom, and A 2 represents CR 8 , respectively, the benzimidazole derivative according to (1) above or pharmaceutically acceptable thereof. salt.
  • a 2 represents CR 8 and 1) A 1 is CR 7 and A 3 is CR 9 ; 2) A 1 is a nitrogen atom and A 3 is C-. R 9; or 3) a 1 represents C-R 7, a 3 each is nitrogen atom, benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to above (1) or (2).
  • a novel benzimidazole derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an excellent STING pathway.
  • the present invention has been completed by finding that it exhibits an activation inhibitory effect.
  • the compounds provided by the present invention are prophylactic or therapeutic agents (pharmaceutical compositions) for diseases known to be associated with STING-mediated cellular responses, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, cancers and the like. ) Is useful. Further, by combining with a therapeutic agent for other inflammatory diseases, autoimmune diseases, and cancer, an effect on an immune response and the like can be expected, and it is useful as a therapeutic drug (pharmaceutical composition). Furthermore, it is also useful as a STING inhibitor and as a reagent for experiments and research.
  • the representative compound of the example shows an IL-6 production inhibitory effect on a STING agonist-stimulated mouse model (Test Example 2).
  • the representative compound of the example shows an inhibitory effect on IFN- ⁇ production on a STING agonist-stimulated mouse model (Test Example 2).
  • the representative compound of the example shows a TNF- ⁇ production inhibitory effect on a STING agonist-stimulated mouse model (Test Example 2).
  • the novel benzimidazole derivative of the present invention has the general formula (I): A compound having a basic skeleton in which a bicyclic nitrogen-containing heteroaryl ring is substituted at the 2-position of the benzimidazole ring via a nitrogen atom. More specifically, in the above formula (I), A 1 represents a nitrogen atom or CR 7 , A 2 represents a nitrogen atom or CR 8 , and A 3 represents a nitrogen atom or CR 9. ..
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independent and optional hydrogen atoms, halogen atoms, substituted or unsubstituted alkyl groups, substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted alkynyl groups, respectively.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl groups substituted or unsubstituted alkoxy groups, substituted or unsubstituted aryl groups, substituted or unsubstituted heteroaryl groups, substituted or unsubstituted heterocyclo groups, substituted or unsubstituted aryloxy groups.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy group, substituted or unsubstituted heteroaryloxy group, substituted or unsubstituted heterocyclooxy group, substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, substituted or unsubstituted carbamoyl group, substituted or Selected from the group consisting of unsubstituted amino groups, substituted or unsubstituted aminosulfonyl groups, cyano groups, carboxy groups, alkoxycarbonyl groups and nitro groups, R 2 and R 3 , or R 3 and R 4 , or R 4 And R 5 may each combine with each other to form a ring.
  • R 6 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituent. Alternatively, it represents an unsubstituted heterocyclo group or a substituted or unsubstituted amino group.
  • R 7 , R 8 and R 9 are independently and optionally hydrogen atom, halogen atom, substituted or unsubstituted alkyl group, substituted or unsubstituted alkoxy group, substituted or unsubstituted cycloalkoxy group, substituted or It is selected from the group consisting of an unsubstituted alkoxy group and a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted amino group and a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
  • a 1, A 2 and A 3 are respectively represented by C-R 7, C-R 8 and C-R 9, benzimidazole derivative or its Includes pharmaceutically acceptable salts.
  • a 1 is represented by a nitrogen atom and A 2 and A 3 are represented by CR 8 and CR 9 , respectively, a benzimidazole derivative or a pharmaceutical drug thereof. Includes acceptable salts.
  • a 1 is represented by C-R 7
  • a 2 is represented by a nitrogen atom
  • a 3 is represented by C-R 9.
  • Allowable salt As one aspect of the benzimidazole derivative of the present invention, in formula (I), A 1 is represented by CR 7 , A 2 is represented by CR 8 , and A 3 is represented by a nitrogen atom. Acceptable salts are included. As one aspect of the benzimidazole derivative of the present invention, in formula (I), both A 1 and A 3 are represented by a nitrogen atom and A 2 is represented by CR 8 , the benzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable product thereof. salt. As one aspect of the benzimidazole derivative of the present invention, the compound of Examples 1 to 288 described later or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in the formula (I).
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, unless otherwise specified.
  • An unsubstituted alkyl group (also simply referred to as an alkyl group) means a linear or branched saturated hydrocarbon group (C1-4 alkyl) having 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like are exemplified.
  • the unsubstituted alkenyl group means a linear or branched hydrocarbon group (C2-6 alkenyl) having at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, a 2-methylallyl group and the like.
  • the unsubstituted alkynyl group means a linear or branched hydrocarbon group (C2-6 alkynyl) having 2 to 6 carbon atoms and having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the unsubstituted cycloalkyl group means a cyclic alkyl group (C3-7 cycloalkyl) having 3 to 7 carbon atoms, and specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and the like. Examples thereof include cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the unsubstituted cycloalkenyl group means a cyclic hydrocarbon group (C3-7 cycloalkenyl) having at least one double bond and having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and the like.
  • the unsubstituted alkoxy group (also simply referred to as an alkoxy group) is a monovalent substituent (C1-4 alkoxy) in which the alkyl group is bonded to a substitution position via an oxygen atom (—O—).
  • cycloalkyloxy group is a monovalent substituent (C3-7 cycloalkyl) in which the cycloalkyl group is bonded to a substitution position via an oxygen atom (—O—).
  • Oxy specifically, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like are exemplified.
  • the unsubstituted aryl group (also simply referred to as an aryl group) means a monocyclic or bicyclic aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, and indenyl.
  • An unsubstituted heteroaryl group (also simply referred to as a heteroaryl group) is a 5- to 10-membered monocyclic or 5-10-membered monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • 5- or 6-membered monocyclic nitrogen-containing heteroaryl groups such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridadinyl, triazinyl and the like are preferably used in the present application.
  • An unsubstituted aryloxy group (also simply referred to as an aryloxy group) is a monovalent substituent in which the aryl group is bonded to a substitution position via an oxygen atom (—O—), and specifically, phenoxy and naphthyl. Oxygen, indenyloxy and the like are exemplified.
  • the unsubstituted heteroaryloxy group (also simply referred to as a heteroaryloxy group) is a monovalent substituent in which the heteroaryl group is bonded to a substitution position via an oxygen atom (—O—), and specifically, Examples thereof include furanyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, thiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridyloxy, pyrazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyridadinyloxy and the like.
  • An unsubstituted heterocyclo group means a 3- to 8-membered saturated or partially saturated heterocyclic group containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. Specific examples thereof include morpholino, piperazinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, and pyrrolidyl.
  • the unsubstituted heterocyclooxy group (also simply referred to as a heterocyclooxy group) is a monovalent substituent in which the heterocyclo group is bonded to a substitution position via an oxygen atom (—O—), and specifically, Examples thereof include methylpiperidinyloxy, oxetanyloxy, and pyranyloxy.
  • the unsubstituted arylsulfonyl group (also referred to simply as an arylsulfonyl group), the aryl group is a sulfonyl (-SO 2 -) a monovalent substituent group bonded via a, specifically, benzenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, etc.
  • the alkoxy of the alkoxycarbonyl is the same as the alkoxy.
  • the ring portion of "R 2 and R 3 , or R 3 and R 4 , or R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring" is a nitrogen atom.
  • a saturated or unsaturated hetero 5-membered or hetero 6-membered ring containing at least one heteroatom selected from the oxygen atom and optionally having a substituent is exemplified.
  • 1,4-dioxane condensed with an aromatic ring is exemplified.
  • a halogen atom is exemplified, and one halogen atom or a plurality of the same or different halogen atoms may be substituted at arbitrary positions.
  • a trifluoromethyl group is exemplified as a substituted alkyl group.
  • substituents of the substituted alkyl group include a hydroxyl group, a methoxy group, a dimethylamino group, a cyclopropyl group, a dimethylcarbamoyl group, a cyano group, a morphonyl group and the like, and one or the same or the same including the halogen atom.
  • a plurality of different substituents may be substituted at arbitrary positions of the alkyl group.
  • the substituents of the substituted alkenyl group, the substituted alkynyl group, and the substituted alkoxy group are the same as in the case of the substituted alkyl group.
  • Examples of the substituent of the substituted amino group include the above-mentioned alkyl group, and one alkyl group or two identical or different alkyl groups can be substituted. Specifically, a dimethylamino group is exemplified as a substituted amino group. Examples of the substituent of the substituted carbamoyl group include the above-mentioned alkyl group, and one alkyl group or two identical or different alkyl groups can be substituted. In addition, as the substituent other than the alkyl group, a phenyl group and a propargyl group can be mentioned as specific examples.
  • Substituents of the substituted cycloalkyl, the substituted cycloalkenyl, the substituted aryl and the substituted heteroaryl include the halogen atom, the substituted or unsubstituted alkyl group, the substituted or unsubstituted amino group, the nitro group, the cyano group and the methylsulfonyl group. It can be exemplified.
  • Substituents of substituted aryloxy, substituted heteroaryloxy and substituted arylsulfonyl are similar to the substituents in the substituted aryl, substituted heteroaryl and substituted aryl, respectively.
  • R 1 In the compound of the present invention represented by the formula (1), the definitions and preferable ranges of R 1 to R 9 are as follows, but the technical scope of the present invention is limited to the range of the compounds listed below. It is not something that is done.
  • R 1 include a hydrogen atom, a halogen atom, a optionally substituted C1-4 alkyl (for example, a optionally substituted C1-4 alkyl), a C2-6 alkoxy, a C2-6 alkoxyyl, and a C3-.
  • Examples thereof include 7cycloalkyl, C3-7cycloalkenyl, C1-4alkoxy, phenyl, C1-4alkoxycarbonyl, carboxy, cyano, phenylcarbamoyl, 2-propynylcarbamoyl, 4-morpholincarbonyl and the like.
  • Trifluoromethyl is exemplified as the halogenated C1-4 alkyl.
  • the R 2 ⁇ R 5 optionally each independently hydrogen atom, halogen atom, optionally substituted C1-4 alkyl (e.g., optionally substituted by halogen and / or C1-4 alkoxy) , C2-6 alkenyl which may be substituted (eg, may be substituted with C1-4 alkoxy, halogen and / or cyclopropyl), C2-6 alkynyl which may be substituted (eg, C1-4).
  • Monocyclic nitrogen-containing heteroaryloxy eg, pyridyloxy, methylpyrazyloxy, etc.
  • heterocyclo eg, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidyl,
  • heterocyclooxy eg, oxetanyloxy, tetrahydro
  • Examples thereof include pyranyloxy, piperidyloxy, etc.), substituted aminosulfonyl (for example, N-methyl, N-phenylaminosulfonyl, etc.), dimethylcarbamoyl, benzyloxy, cyano, nitro, carboxy, methoxycarbonyl, and the like.
  • the halogenated C1-4 alkyl contains trifluoromethyl
  • the halogenated C1-4 alkoxy contains trifluoromethyloxy.
  • R 2 and R 3 , R 3 and R 4 , or R 4 and R 5 may be bonded to each other to form a ring, and the formed ring is 1,4-condensed with an aromatic ring. Dioxane is exemplified.
  • R 6 includes a hydrogen atom, optionally substituted C1-4 alkyl (eg, optionally substituted with hydroxy, cyclopropyl, C1-4 alkoxy, dimethylamino, dimethylcarbamoyl or methylsulfonyl), C2- 6 Alkoxy, C2-6 alkynyl, C3-7 cycloalkyl, optionally substituted amino (eg, dimethylamino, methylamino, amino, etc.), optionally substituted heteroaryl (eg, pyridyl, methylimidazolyl, etc.) ), Heterocyclo (eg, oxetanyl, pyrrolidyl, etc.).
  • C1-4 alkyl eg, optionally substituted with hydroxy, cyclopropyl, C1-4 alkoxy, dimethylamino, dimethylcarbamoyl or methylsulfonyl
  • C2- 6 Alkoxy C2-6 alkynyl
  • R 7 to R 9 examples include hydrogen atom, halogen atom, C1-4 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-7 cycloalkenyl, C1-4 alkoxy, phenyl, and monocyclic nitrogen-containing heteroaryl (for example, pyridyl and methyl). Pyrazolyl etc.), hydroxy, dimethylamino, dimethylcarbamoyl can be exemplified.
  • the compound (I) of the present invention may have an isomer depending on, for example, the type of substituent.
  • the type of substituent In the present specification, only one form of these isomers may be described as a chemical structure, but in the present invention, all structurally possible isomers (geometric isomers, optical isomers, tautomers) are described. Etc.), and also contains isomers alone or mixtures thereof.
  • the "hydrogen atom" include 1 H and 2 H (D), any one or more of the 1 H compounds of formula (I) to 2 H (D)
  • the converted deuterium converter is also included in the compound represented by the formula (I).
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, carbonic acid, phosphoric acid and the like, formic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and p. -Organic acid salts with toluene sulfonic acid and the like can be mentioned. Also, alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with magnesium, calcium, etc., organic amine salts with lower alkylamines, lower alcohol amines, etc., and basic amino acid salts with lysine, arginine, ornithine, etc. In addition, ammonium salts and the like are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention and its pharmaceutically acceptable salt include any of an intramolecular salt thereof and a solvate such as a hydrate thereof.
  • Compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the following method.
  • a method usually used in synthetic organic chemistry for example, a functional group Protection, deprotection [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. , 1999] and the like, it can be easily manufactured. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as needed.
  • the synthesis of the benzimidazole derivative disclosed in the present invention will be described in detail below using a general reaction scheme.
  • the compound of the present invention of the formula (I) disclosed herein can be produced by the method described in Schemes 1-5 below, and as described in Examples, it can be used with a general synthetic method.
  • a starting material of a commercially available product, or a starting material that can be synthesized from a commercially available compound by a known method or a method similar thereto, or a method well known to those skilled in the art can be changed.
  • Each variable site shown in the scheme below applies to all functional groups detailed in the compounds donated in the present invention.
  • Tautomers and solvates (eg, hydrates) of compounds of formula (I) are also included in the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the benzimidazole skeleton to a nucleophilic substitution reaction using the compound (II). That is, the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (II) with the compound (III) having an equivalent amount of 0.5 to 5 mol in a solvent in the presence of an acid.
  • the solvent may be any one as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited, but for example, DMF, THF, NMP, 1,4-dioxane, ethanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol and the like can be used.
  • the acid used in the reaction is not particularly limited, but an inorganic acid or an organic acid can be used, and for example, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid and the like are usually used.
  • the amount of acid used may be equal to or excessive with respect to compound (II), preferably in the case of hydrochloric acid, 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution or the like, and p-toluenesulfon. In the case of acid, it is 1-5 molar equivalents.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to 200 ° C.
  • Compound (II) can be produced by reducing the nitro group of compound (IV). That is, compound (II) is a reduction method usually used in synthetic organic chemistry in which compound (IV) is used in a solvent, for example, catalytic reduction using palladium carbon or the like, metal reduction using tin, zinc, iron or the like. It can be obtained by reducing the nitro group. Further, by reacting compound (IV) with Boc 2 O in a solvent in the presence of metals such as ammonium chloride and zinc, a compound in which the amino group of compound (II) is protected by a Boc group can be obtained.
  • Compound (IV) can be produced by nitrating compound (V). That is, the compound (IV) can be obtained by reacting the compound (V) with a nitration reaction condition generally used in organic chemistry, for example, fuming nitric acid, a mixed acid of concentrated sulfuric acid and nitric acid, and the like.
  • the nitrating agent is not particularly limited, but for example, 1 to 5 molar equivalents of potassium nitrate can be used in the presence of concentrated sulfuric acid.
  • the reaction can be carried out in the range of ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several days, but preferably carried out by reacting at ⁇ 20 ° C. to 0 ° C. for 10 minutes to 1 hour.
  • compound (IV) is a known method [eg, Bioorg. Med. Chem. It can also be produced by 2007, 15, 3248-3265 or Tetrahedron Letters 2012, 53, 4841-4842] or a similar method. That is, compound (IV) can be obtained by reacting compound (V) with 1 to 5 molar equivalents of a nitrifying agent and 1 to 5 molar equivalents of acid chloride in a solvent.
  • Compound (V) used as a raw material for Scheme 3 can be obtained as a commercial product or by a known method [eg, J. et al. Org. Chem. 2010, 75, 11-15.] Or a similar method.
  • Compound (III) can be produced by chlorinating compound (VI). That is, compound (III) can be obtained by treating compound (VI) with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride in the presence of a solvent, if necessary.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to 200 ° C. for several minutes to several days, but is preferably carried out by reacting at 70 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • Compound (VI) can be produced by converting two adjacent amino groups of compound (VII) into cyclic urea. That is, compound (VI) can be obtained by reacting compound (VII) with a carbonylation reagent such as triphosgene or CDI in a solvent.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and dichloromethane, NMP, DMF, THF and the like can be used, but THF can be preferably used.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to 150 ° C. for several minutes to several days, but is preferably carried out by reacting at room temperature to 100 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound (VII) used as a raw material of Scheme 5 can be obtained as a commercially available product, or can be obtained by a known method [for example, J.A. Med. Chem. 2011, 54, 7920-7933 and J.M. Org. Chem. See 2017, 82, 9243-9252] or a method similar thereto.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by, for example, the method shown in Scheme 6 below in addition to the method shown in Scheme 1.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by cyclizing a thiourea compound obtained by reacting compound (VII) with compound (VIII). That is, the compound (I) of the present invention is a thiourea compound obtained by reacting the compound (VII) with a compound (VIII) having an equivalent amount of 0.5 to 1.5 mol in a solvent, which is generally used in synthetic organic chemistry.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and chloroform, THF, DMF, NMP and the like can be used, but DMF can be preferably used.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several days, but is preferably carried out by reacting at room temperature to 80 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • the thiourea compound obtained in the reaction can be used as it is in the next reaction without purification, but the refined product can also be subjected to a condensation cyclization reaction.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited, but for example, DMF, THF, NMP, etc. can be used, and DMF is preferably used. be able to.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several days, but is preferably carried out by reacting for 0.5 hours to 24 hours under the conditions of room temperature to 80 ° C.
  • Compound (VIII) used as a raw material for Scheme 6 can be prepared from Compound (II), for example, as shown in Scheme 7.
  • Scheme 7 [Scheme 7] (In the formula, A 1 , A 2 , A 3 and R 1 have the same meanings as described above.)
  • Compound (VIII) can be produced by converting the amino group of compound (II) into an isothiocyanate group. That is, compound (VIII) can be obtained by reacting compound (II) with an isothiocyanate reagent such as 1 to 3 molar equivalents of thiophosgene in the presence of 1 to 3 molar equivalents of a base such as DIPEA. can.
  • the solvent may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and chloroform, THF and the like can be used, but THF can be preferably used.
  • the reaction can be carried out in the range of 0 ° C. to room temperature for several minutes to several days, but is preferably carried out by reacting at room temperature for 10 minutes to 24 hours.
  • the above methods are appropriately combined to form a method usually used in synthetic organic chemistry (for example, an alkylation reaction of an amino group, a reaction of converting a carboxyl group into a substituted or unsubstituted carboxamide group, a cross-coupling reaction such as a Suzuki-Miyaura reaction).
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared in the form of a conventional pharmaceutical preparation (pharmaceutical composition) suitable for oral administration, parenteral administration or topical administration.
  • a conventional pharmaceutical preparation pharmaceutical composition
  • Formulations for oral administration include solid preparations such as tablets, granules, powders, capsules, and liquid preparations such as syrups. These formulations can be prepared by conventional methods. Solids can be prepared by using conventional pharmaceutical carriers such as starch such as lactose, cornstarch, crystalline cellulose such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, talc, magnesium stearate and the like. can.
  • Capsules can be prepared by encapsulating the granules or powders thus prepared.
  • the syrup can be prepared by dissolving or suspending the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous solution containing sucrose, carboxymethyl cellulose and the like.
  • Formulations for parenteral administration include injectables such as infusions. Injectable formulations can also be prepared by conventional methods, with isotonic agents (eg, mannitol, sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerol, xylitol, fructose, maltose, mannose), stabilizers (eg, sodium sulfite, etc.).
  • compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be varied according to the severity of the disease, the age and weight of the patient, the dosage form, etc., but is usually 1 mg per day in adults. It ranges from ⁇ 1,000 mg, which can be administered in one, two or three divided doses by the oral or parenteral route.
  • compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a STING inhibitor and as a reagent for experiments and research.
  • the compound (I) of the present invention that is radioactively labeled can also be used as a molecular probe for PET.
  • Example 9 Production of N- (4-bromo-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (First step) Zinc powder (1.36 g, 20.83 mmol) and ammonium chloride (557 mg, 557 mg,) in a mixed solution of 4-bromo-3-nitro-1H-indole (500 mg, 2.08 mmol) in methanol / water (10: 3,13 mL). 10.42 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then Boc 2 O (545 mg, 2.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 14 Production of N- (5-fluoro-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (First step) Benzoyl chloride (1.24 g, 8.89 mmol) was added to a mixture of 5-fluoro-1H-indole (1 g, 7.41 mmol) and silver nitrate (1.5 g, 8.89 mmol) in acetonitrile (15 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was filtered through Celite, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 15 Production of N- (5-chloro-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (First step) Using 5-chloro-3-nitro-1H-indole (0.300 g, 1.54 mmol), by the same method as in the first step of Example 9, (5-chloro-1H-indole-3-yl) carbamine. The acid tert-butyl (0.200 g) was obtained. LCMS (m / z) 267.4 [M + H] + .
  • Example 16 Manufacture of N- (5-iodo-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (First step) 5-Iodine-1H-indole (4 g, 16.46 mmol) was used to obtain 5-iodo-3-nitro-1H-indole (2.7 g) by the same method as in the first step of Example 14. LCMS (m / z) 289.1 [M + H] + .
  • Example 17 Production of N- (7-bromo-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine (First step) Using 7-bromo-3-nitro-1H-indole (0.5 g, 2.08 mmol), by the same method as in the first step of Example 9, (7-bromo-1H-indole-3-yl) carbamine. Production of tert-butyl acid (0.25 g) was obtained. LCMS (m / z) 313.2 [M + H] + .
  • Example 18 Production of N- (5-bromo-1H-indole-3-yl) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazol-2-amine Examples using 2-chloro-1-methyl-1H-benzo [d] imidazole (0.2 g, 1.2 mmol) and 5-bromo-1H-indole-3-amine (0.303 g, 1.44 mmol). The title compound (15 mg) was obtained by the same method as in the third step of 14.
  • Boc 2 O (64.7 mg, 0.296 mmol) was added to this reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • 1 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6) ⁇ 12.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
  • Example 22 Production of 3-[(5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) amino] -1H-indole-5-carboxylate methyl (First step) An acetonitrile solution (50 mL) of silver nitrate (1.7 g, 10 mmol) and N-bromosuccinimide (1.78 g, 10 mmol) was stirred at 80 ° C. for 10 minutes and then methyl 1H-indole-5-carboxylate (1.75 g, 10 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours.
  • Example 24 Production of 4-bromo-N- (5-bromo-1H-indole-3-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2-amine
  • the title compound (58 mg) was obtained by the same method as in the third step of 11.
  • Example 25 Production of N- (5-bromo-1H-indole-3-yl) -4-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-2-amine Examples using 2-chloro-4-fluoro-1H-benzo [d] imidazole (0.1 g, 0.59 mmol) and 5-bromo-1H-indole-3-amine (0.148 g, 0.7 mmol). The title compound (50 mg) was obtained by the same method as in the third step of 11.
  • Example 28 Production of morpholino ⁇ 3-[(5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) amino] -1H-indole-5-yl ⁇ methanone Morpholine (2) in a pyridine solution (0.5 mL) of 3-[(5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazol-2-yl) amino] -1H-indole-5-carboxylic acid (10 mg, 0.026 mmol) .72 mg, 0.029 mmol) and EDCI HCl (5.49 mg, 0.031 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Boc 2 O (108 mg, 0.496 mmol) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethanol, filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure (5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl), and tert-butyl carbamate (120 mg) was added. Obtained.
  • Boc 2 O (66.3 mg, 0.304 mmol) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure (5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) tert-butyl carbamic acid (5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl). 60 mg) was obtained.
  • Example 36 Production of N- (5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) -5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazole-2-amine (First step) Potassium nitrate (75 mg, 0.742 mmol) was added to concentrated sulfuric acid (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute. The reaction mixture was cooled to ⁇ 20 ° C., 5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (100 mg, 0.675 mmol) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and 28% aqueous ammonia was added to make the reaction mixture basic.
  • Example 38 Production of N- (7-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) -5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazole-2-amine (First step) Potassium nitrate (93 mg, 0.918 mmol) was added to concentrated sulfuric acid (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 minute. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 7-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (100 mg, 0.655 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour.
  • Example 39 Production of N- (5-bromo-1H-indole-3-yl) -1-methyl-6-phenoxy-1H-benzo [d] imidazole-2-amine (First step) To a solution of 2-nitro-5-phenoxyaniline (100 mg, 0.434 mmol) in DMF (1 mL) was added 60% sodium hydride (19.11 mg, 0.478 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes. A solution of methyl iodide (67.8 mg, 0.478 mmol) in DMF (1 mL) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 43 Production of N- (5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole-2-amine (First step) The same method as in the second step of Example 3 using 1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1,3-dihydro-2H-benzo [d] imidazol-2-one (316 mg, 1.462 mmol). 2-Chloro-1-methyl-5- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazole (246 mg) was obtained. LCMS (m / z) 235.1 [M + H] + .
  • Example compounds [Table 1] were produced by using the corresponding raw materials and appropriately combining the methods usually used in synthetic organic chemistry as necessary according to the method described in Example 44 described above. The physicochemical data of each compound is shown in [Table 2].
  • Example 48 N- [5- (Cyclohex-1-en-1-yl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl] -5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazole-2-amine Manufacturing 1,4 N- (5-bromo-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) -5-phenoxy-1H-benzo [d] imidazole-2-amine (75 mg, 0.178 mmol) Dissolved in a mixed solvent of -dioxane / water (10: 1,2.2 mL), 1-cyclohexene-1-yl-boronic acid (33.7 mg, 0.268 mmol), bis [di-tert-butyl (4-).
  • Boc 2 O (326 mg, 1.492 mmol) was added to this mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethanol, filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • This intermediate is dissolved in a mixed solvent of methanol / saturated aqueous ammonium chloride solution (2: 1,4.5 mL), zinc powder (301 mg, 4.60 mmol) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes, and then Boc 2 O (Boc 2 O) ( 120 mg, 0.552 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Body (413 mg) was obtained.
  • the obtained thiourea compound (410 mg, 1.03 mmol) was dissolved in DMF (8 mL), EDCI HCl (296 mg, 1.54 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. To complete the reaction, the mixture was further stirred at 60 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution.
  • the obtained thiourea compound (758 mg, 1.78 mmol) was dissolved in DMF (10 mL), EDCI HCl (513 mg, 2.68 mmol) was added to this solution, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 and a half hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with water and saturated brine.
  • Example 58 Production of N- (5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) -6- (4-fluorophenoxy) -1-methyl-1H-benzo [d] imidazole-2-amine (First step) Add 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (60 mL) to tert-butyl carbamic acid (4.5 g, 16.81 mmol) (5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl) at room temperature. Stirred for 2 hours. The reaction suspension was filtered and the solid was dried to give 5-chloro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-amine hydrochloride (3.4 g).
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example compounds 59-288 The following Example compounds [Table 3] are required according to the methods described in the above Examples, using the corresponding raw materials (commercially available products, or compounds derivatized from commercially available compounds by a known method or a method similar thereto). Therefore, it was produced by appropriately combining the methods usually used in synthetic organic chemistry. The physicochemical data of each compound is shown in [Table 4]. Continued from Table 3
  • Example 1 Inhibition test of intracellular human STING (hSTING) pathway using reporter cells Since STING activates the transcription factor IRF3 by ligand stimulation, secretory alkaline phosphatase (SEAP reporter) incorporated downstream of the IRF-inducible promoter is used.
  • SEAP reporter secretory alkaline phosphatase incorporated downstream of the IRF-inducible promoter is used.
  • the activity of STING can be evaluated by the reporter assay used. That is, the hSTING inhibitory activity of the test compound was evaluated using HEK-Blue TM ISG cells (manufactured by invivogen, # hkb-isg-1) incorporating a SEAP reporter.
  • HEK-Blue TM ISG cells were seeded in 96-well plates and cultured overnight in a 5% CO 2 incubator at 37 ° C. To each well of this cell culture plate, a test compound solution adjusted so that the final concentration of the test compound was 0.1 to 10 ⁇ M was added, and after culturing in a CO 2 incubator for 1 hour, Compound 3 (final concentration 10 nM) was added. It was added and further cultured in a CO 2 incubator for 21 hours. After collecting the culture supernatant of each well, the reporter activity was measured by the color reaction of alkaline phosphatase.
  • test compound solution DMSO, polyethylene glycol # 400, and 30% (w / v) hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin were added in this order to the test compound and mixed well (solvent composition of 5:20:75) to prepare a test compound solution.
  • solvent administration group a solution having a similar solvent composition containing no test compound was used.
  • CMA stimulus reaction C57BL / 6N mice (female, 6-9 weeks old) were orally administered with a solvent or test compound solution adjusted to the test dose (4 in each group).
  • CMA Tokyo Chemical Industry
  • a 0.5% methylcellulose solution was intraperitoneally administered to mice at a dose of 224 mg / kg.
  • Blood was collected from each mouse 2 hours after CMA administration, and the plasma concentrations of IFN- ⁇ , IL-6, and TNF- ⁇ were measured using Duoset ELISA Kit (R & D systems).
  • the results are shown in FIGS.
  • the test results are all represented by *, ** or ***.
  • Dunnett's multiple comparison test (comparison with solvent group) *** p ⁇ 0.001 ** p ⁇ 0.01 * P ⁇ 0.05 As shown in FIGS.
  • the representative compound of the present invention significantly suppressed or tended to suppress the production of cytokines stimulated by STING as compared with the solvent group.
  • This result shows that the compound (I) of the present invention has an inhibitory effect on IFN- ⁇ , IL-6, and TNF- ⁇ production induced by activation of STING in a mouse body.
  • Test Example 3 Inhibition test of human IFN- ⁇ production by cGAMP stimulation STING activation by measuring the amount of IFN- ⁇ produced when stimulated with the endogenous ligand cGAMP using human monocyte cell line THP-1 cells.
  • the amount of human IFN- ⁇ produced at each compound concentration is 100% of the human IFN- ⁇ production amount of the test compound-free and cGAMP-added group, and 0% of the human IFN- ⁇ production amount of the test compound-free and cGAMP-free group.
  • the IC 50 value was determined by regression analysis of the inhibition rate and the test compound concentration (log) obtained from the above.
  • Table 6 shows the IFN- ⁇ production inhibitory activity of the representative compound of the present invention.
  • the compounds provided by the present invention are prophylactic or therapeutic agents (pharmaceutical compositions) for diseases known to be associated with STING-mediated cellular responses, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, cancers and the like. ) Is useful. Further, by combining with a therapeutic agent for other inflammatory diseases, autoimmune diseases, and cancer, an effect on an immune response and the like can be expected, and it is useful as a therapeutic drug (pharmaceutical composition). Furthermore, it is also useful as a STING inhibitor and as a reagent for experiments and research.

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Abstract

下式（Ｉ）（式中、Ａ１～Ａ３およびＲ１～Ｒ６は明細書参照） で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ＳＴＩＮＧ経路の活性化阻害作用を有するので、炎症性疾患、自己免疫疾患あるいは癌等に対する予防または治療用医薬品として有用である。

Description

新規ベンズイミダゾール誘導体
　本発明は、医薬、特にＳＴＩＮＧ経路の活性化阻害作用を有する新規ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。
　ＳＴＩＮＧ（ＳＴｉｍｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ＩＮｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｇｅｎｅｓ）は、様々なＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスの感染などに対して自然免疫応答を誘導する分子として生体防御機構において重要な役割をはたしている。ＳＴＩＮＧは環状ＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）によって生成された環状ジヌクレオチドである環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）等のリガンドと結合してＴＡＮＫ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｋｉｎａｓｅ　１（ＴＢＫ１）を活性化し、転写因子ＩＲＦ３を介してＩ型ＩＦＮ産生を誘導する（非特許文献１）。
　近年、腫瘍由来の自己ＤＮＡやミトコンドリアＤＮＡなどによってもＳＴＩＮＧが活性化され、炎症促進性応答を誘導することが報告されており、癌や自己免疫疾患に対する創薬ターゲットとして注目が高まっている（非特許文献２）。
　ヒトＳＴＩＮＧはＴｍｅｍ１７３という遺伝子にコードされているが、このＴｍｅｍ１７３の変異による遺伝子疾患として、乳児発症性ＳＴＩＮＧ関連血管炎（ＳＡＶＩ：ＳＴＩＮＧ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　Ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ　ｗｉｔｈ　ｏｎ　ｓｅｔ　ｉｎ　Ｉｎｆａｎｃｙ）と呼ばれる自己炎症性疾患が報告されている。ＳＡＶＩ患者は変異によりＳＴＩＮＧが恒常的に活性化しており、過剰な炎症によって抗体産生異常と皮膚や肺の組織障害が引き起こされる（非特許文献３）。また、自己炎症性の遺伝疾患である家族性凍傷状狼瘡や家族性ループス様症候群の患者でも、ＳＴＩＮＧに活性化型変異が生じていることも報告されている（非特許文献４）。
　また、細胞内においてＤＮＡの分解不全が原因で自己ＤＮＡが蓄積すると、ＳＴＩＮＧ経路の恒常的な活性化が生じ、自己免疫疾患が引き起こされることが知られている。エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ：Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）もそのひとつと考えられており、この疾患モデルマウスでＳＴＩＮＧを欠損させると症状が抑制されることが報告されている（非特許文献５）。
　全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ，ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｌｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）では、抗核抗体という自己抗体、特に抗ＤＮＡ抗体が過剰に産生されており、これが原因となって過剰な免疫応答が引き起こされていると考えられているが、近年になって、ＳＴＩＮＧ経路の活性化がＳＬＥの病態に重要なインターフェロン産生を誘導していることが明らかになった。すなわち、患者末梢血に含まれるｃＧＡＭＰが病態スコアと相関しており、また患者血清中のｃＧＡＭＰによるインターフェロン誘導が、ＳＴＩＮＧを欠損した細胞では抑制されることが報告されている（非特許文献６、７）。
　ＳＴＩＮＧは生体内の様々な免疫応答に関与していることから、多くの疾患にＳＴＩＮＧが関与していることも報告されている。例えば、病原体感染によって引き起こされる全身性炎症により臓器障害が起こる敗血症の研究において、敗血症モデルマウスでＳＴＩＮＧを欠損させると症状が軽減することが報告されている。（非特許文献８、９）また、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）や肝繊維症、急性膵炎や多発性関節炎などの炎症性疾患においても、モデルマウスを用いた検討によりＳＴＩＮＧの関与が明らかにされている。（非特許文献１０、１１、１２、１３）さらに、神経変性疾患であるパーキンソン病の患者では、ミトコンドリア恒常性の破綻により炎症性サイトカインが増加していることが明らかになっているが、モデルマウスでＳＴＩＮＧを欠損させると、これらの異常が改善されることが報告されている（非特許文献１４、１５）。
　したがって、ＳＴＩＮＧ経路の活性化阻害剤は、ＳＴＩＮＧ経路が関与している様々な炎症性、免疫疾患の治療に有用である。
Ｐａｌｕｄａｎ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ　Ｂｏｗｉｅ，Ａ．Ｇ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１３，３８（５），８７０－８８０ Ｍｏｔｗａｎｉ　Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１９，２０（１１）,６５７－６７４ Ｌｉｕ，Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１４，３７１（６），５０７－５１８ Ｊｅｒｅｍｉａｈ，Ｎ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１４，１２４（１２），５５１６－５５２０ Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，ＥＮＢＯ　Ｊ．，２０１６，３５（８），８３１－８４４ Ａｎ，Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２０１７，６９（４），８００－８０７ Ｋａｔｏ，Ｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，２０１８，７７（１０），１５０７－１５１５
Ｚｅｎｇ，Ｌ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，２０１７，９（４１２） Ｈｕ，Ｑ．，ｅｔ　ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，４１，４９７－５０８ Ｙｕ，Ｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１９，１２９（２），５４６－５５５ Ｉｒａｃｈｅｔａ－Ｖｅｌｌｖｅ，Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１６，２９１（５２），２６７９４－２６８０５ Ｍａｅｋａｗａ，Ｈ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ．，２０１９，２９（５），１２６１－１２７３．ｅ６ Ａｈｎ，Ｊ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９（４７），１９３８６－１９３９１ Ａｎｄｒｅａ，Ａ．ａｎｄ　Ｃｈｅｎ，Ｚ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１９，３６３（６４３１） Ｓｌｉｔｅｒ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，５６１（７７２２），２５８－２６２
　本発明は、医薬、特にＳＴＩＮＧ経路の活性化阻害作用を有する新規ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
　本発明の目的は以下の（１）ないし（９）によって達成される。
（１）下式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ａ１は窒素原子またはＣ－Ｒ７を表わし、Ａ２は窒素原子またはＣ－Ｒ８を表わし、Ａ３は窒素原子またはＣ－Ｒ９を表わし、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、４－モルホリンカルボニル基、シアノ基、カルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を表し、
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロシクロオキシ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミノスルホニル基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基よりなる群から選択され、Ｒ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、または置換もしくは無置換のアミノ基を表し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、および置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基および置換もしくは無置換のカルバモイル基よりなる群から選択される。）
で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２）式（Ｉ）において、１）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３がＣ－Ｒ９；２）Ａ１が窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３がＣ－Ｒ９；３）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９；４）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３が窒素原子、または５）Ａ１およびＡ３がいずれも窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８をそれぞれ表す、上記（１）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）式（Ｉ）において、Ａ２がＣ－Ｒ８を表わし、１）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ３がＣ－Ｒ９；２）Ａ１が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９；または３）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ３が窒素原子をそれぞれ表わす、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４）上記の式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ７、Ｃ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５）上記の式（Ｉ）において、Ａ１が窒素原子、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６）上記の式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９で表わされる、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７）上記の式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ8、Ａ３が窒素原子で表わされる、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８）上記の式（Ｉ）において、Ａ１およびＡ３がいずれも窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８で表わされる、上記（１）または（２）に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９）後記実施例１～２８８の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために種々検討を重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩が、優れたＳＴＩＮＧ経路の活性化阻害作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。本発明により提供される化合物は、ＳＴＩＮＧを介した細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患あるいは癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、他の炎症性疾患や自己免疫疾患、癌に対する治療薬と組み合わせることにより、免疫応答等に対する効果が期待でき、治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。さらに、ＳＴＩＮＧ阻害剤として、実験用、研究用の試薬としても有用である。
実施例の代表化合物のＳＴＩＮＧアゴニスト刺激マウスモデルに対するＩＬ－６産生抑制作用を示す（試験例２） 実施例の代表化合物のＳＴＩＮＧアゴニスト刺激マウスモデルに対するＩＦＮ－β産生抑制作用を示す（試験例２） 実施例の代表化合物のＳＴＩＮＧアゴニスト刺激マウスモデルに対するＴＮＦ－α産生抑制作用を示す（試験例２）
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の新規なベンズイミダゾール誘導体は、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表され、二環性の含窒素ヘテロアリール環が、窒素原子を介して、ベンズイミダゾール環の２位に置換した基本骨格を有する化合物である。
　より詳しくは、上記式（Ｉ）中、Ａ１は窒素原子またはＣ－Ｒ７を表わし、Ａ２は窒素原子またはＣ－Ｒ８を表わし、およびＡ３は窒素原子またはＣ－Ｒ９を表わす。
　さらに、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、４－モルホリンカルボニル基、シアノ基、カルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を表し、
　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロシクロオキシ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミノスルホニル基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基よりなる群から選択され、Ｒ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、
　Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、または置換もしくは無置換のアミノ基、を表し、
　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、および置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基および置換もしくは無置換のカルバモイル基よりなる群から選択される。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ７、Ｃ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩が包含される。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、Ａ１が窒素原子、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩が包含される。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９で表わされる、ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ8、Ａ３が窒素原子で表わされる、ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩が包含される。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、Ａ１およびＡ３がいずれも窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８で表わされる、ベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
　本発明のベンズイミダゾール誘導体の一態様として、式（Ｉ）において、後記実施例１～２８８の化合物またはその薬学的に許容される塩が包含される。
　本願明細書の用語について、以下に説明する。
　「ハロゲン原子」とは、特段の限定のない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
　無置換アルキル基（単にアルキル基ともいう）とは、特段の説明のない限り、炭素原子数が１～４の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基（Ｃ１－４アルキル）を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が例示される。
　無置換アルケニル基（単にアルケニル基ともいう）とは、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する、炭素数２から６の直鎖状あるいは分枝状の炭化水素基（Ｃ２－６アルケニル）を意味し、具体的には、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、２－メチルアリル基などが挙げられる。
　無置換アルキニル基（単にアルキニル基ともいう）とは、少なくとも一つの炭素炭素三重結合を有する、炭素数２から６の直鎖状あるいは分枝状の炭化水素基（Ｃ２－６アルキニル）を意味し、具体的には、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基などが挙げられる。
　無置換シクロアルキル基（単にシクロアルキル基ともいう）とは、炭素原子数が３～７の環状アルキル基（Ｃ３－７シクロアルキル）を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が例示される。
　無置換シクロアルケニル基（単にシクロアルケニル基ともいう）とは、少なくとも一個の二重結合を有する、炭素原子数が３～７の環状炭化水素基（Ｃ３－７シクロアルケニル）を意味し、具体的には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が例示される。
　無置換アルコキシ基（単にアルコキシ基ともいう）とは、前記アルキル基が、酸素原子（－Ｏ－）を介して置換位置に結合する一価の置換基（Ｃ１－４アルコキシ）で、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシなどが例示される。
　無置換シクロアルキルオキシ基（単にシクロアルキルオシ基ともいう）とは、前記シクロアルキル基が、酸素原子（－Ｏ－）を介して置換位置に結合する一価の置換基（Ｃ３－７シクロアルキルオキシ）で、具体的には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどが例示される。
　無置換アリール基（単にアリール基ともいう）とは、炭素数６から１４の単環性もしくは二環性アリール基を意味し、フェニル、ナフチル、インデニル等が例示される。
　無置換ヘテロアリール基（単にヘテロアリール基ともいう）とは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる群より独立して選ばれる１～４のヘテロ原子を含む５～１０員の単環性もしくは二環性のヘテロアリール基を意味し、具体的には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、ベンゾピラニル等が例示される。
　本願では特に、５員または６員の単環性の含窒素ヘテロアリール基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が好適に用いられる。
　無置換アリールオキシ基（単にアリールオキシ基ともいう）とは、前記アリール基が酸素原子（－Ｏ－）を介して置換位置に結合する一価の置換基で、具体的には、フェノキシ、ナフチルオキシ、インデニルオキシ等が例示される。
　無置換ヘテロアリールオキシ基（単にヘテロアリールオキシ基ともいう）とは、前記ヘテロアリール基が酸素原子（－Ｏ－）を介して置換位置に結合する一価の置換基で、具体的には、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ等が例示される。
　無置換ヘテロシクロ基（単にヘテロシクロ基ともいう）とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３から８員の飽和または一部飽和の複素環基を意味し、具体的には、モルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジルなどが挙げられる。
　無置換ヘテロシクロオキシ基（単にヘテロシクロオキシ基ともいう）とは、前記ヘテロシクロ基が、酸素原子（－Ｏ－）を介して置換位置に結合する一価の置換基で、具体的には、メチルピペリジニルオキシ、オキセタニルオキシ、ピラニルオキシなどが挙げられる。
　無置換アリールスルホニル基（単にアリールスルホニル基ともいう）とは、前記アリール基がスルホニル（－ＳＯ２－）を介して結合する一価の置換基で、具体的には、ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル等が例示される。
　アルコキシカルボニルのアルコキシは前記アルコキシと同じである。
　前記式（Ｉ）において、「Ｒ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく」の環部分としては、窒素原子および酸素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含み、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のヘテロ５員環またはヘテロ６員環が例示される。具体的には、芳香環と縮合した１，４－ジオキサンが例示される。
　次に前記用語に対する置換基について説明する。
　置換アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子が例示され、一個、または同一もしくは異なるハロゲン原子が複数個、任意の位置に置換してよい。具体的には、トリフルオロメチル基が置換アルキル基として例示される。
　置換アルキル基のその他の置換基としては、水酸基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、ジメチルカルバモイル基、シアノ基、モルホニル基等が例示され、前記ハロゲン原子も含めて、一個、または同一もしくは異なる置換基が複数個、アルキル基の任意の位置に置換してよい。
　置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルコキシ基の置換基も、前記置換アルキル基の場合と同様である。
　置換アミノ基の置換基としては、前記アルキル基が例示され、一個のアルキル基、または同一もしくは異なるアルキル基が二個置換することができる。具体的には、ジメチルアミノ基が置換アミノ基として例示される。
　置換カルバモイル基の置換基としては、前記アルキル基が例示され、一個のアルキル基、または同一もしくは異なるアルキル基が二個置換することができる。その他、アルキル基以外の置換基としては、フェニル基およびプロパルギル基を具体例として挙げることができる。
　置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールの置換基としては、前記ハロゲン原子、前記置換もしくは無置換アルキル基、前記置換もしくは無置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メチルスルホニル基を例示することができる。置換アリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシおよび置換アリールスルホニルの置換基は、それぞれ、置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換アリールにおける置換基と同様である。
　前記式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１～Ｒ９の各定義および好ましい範囲としては以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－４アルキル（例えば、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１－４アルキル）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、Ｃ１－４アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、フェニルカルバモイル、２-プロピニルカルバモイル、４－モルホリンカルボニル等が例示される。ハロゲン化Ｃ１－４アルキルとしてはトリフルオロメチルが例示される。
　Ｒ２～Ｒ５としては、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－４アルキル（例えば、ハロゲンおよび／またはＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはシクロプロピルで置換されていてもよい）、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ、シクロプロピルおよび／またはジメチルアミノで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ（例えば、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキルオキシ（例えば、シクロヘキシルオキシ）、置換されていてもよいフェニル（例えば、ハロゲンまたはモルホリノメチルで置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェノキシ（メチルスルホニル、ジメチルアミノ、シアノ、ハロゲン原子および／またはジメチルアミノメチルで置換されていてもよい）、置換されていてもよい単環性含窒素ヘテロアリール（例えば、ピリジル、メチルピラゾリル等）、置換されていてもよい単環性含窒素ヘテロアリールオキシ（例えば、ピリジルオキシ、メチルピラジルオキシ等）、ヘテロシクロ（例えば、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、）、ヘテロシクロオキシ（例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピペリジルオキシ等）、置換アミノスルホニル（例えば、Ｎ－メチル、Ｎ－フェニルアミノスルホニル等）、ジメチルカルバモイル、ベンジルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシカルボニル等が例示される。ここで、ハロゲン化Ｃ１－４アルキルにはトリフルオロメチル、ハロゲン化Ｃ１－４アルコキシにはトリフルオロメチルオキシがそれぞれ含まれる。
　Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、当該形成される環としては、芳香環と縮合した１，４－ジオキサンが例示される。
　Ｒ６としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１－４アルキル（例えば、ヒドロキシ、シクロプロピル、Ｃ１－４アルコキシ、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイルまたはメチルスルホニルで置換されていてもよい）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、置換されていてもよいアミノ（例えば、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アミノ等）、置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、メチルイミダゾリル等）、ヘテロシクロ（例えば、オキセタニル、ピロリジル等）が例示される。
　Ｒ７～Ｒ９としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－７シクロアルケニル、Ｃ１－４アルコキシ、フェニル、単環性含窒素ヘテロアリール（例えば、ピリジル、メチルピラゾリル等）、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、ジメチルカルバモイルが例示できる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、置換基の種類によって、異性体が存在する場合がある。本明細書において、それらの異性体の一形態のみの化学構造で記載することがあるが、本発明には、構造上生じ得るすべての異性体（幾何異性体、光学異性体、互変異性体など）も含有し、異性体単体、またはそれらの混合物も含有する。
　本発明において、「水素原子」には１Ｈ及び２Ｈ（Ｄ）が含まれ、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸等との無機酸塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との有機酸塩等が挙げられる。また、ナトリウム、カリウム等とのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等とのアルカリ土類金属塩、低級アルキルアミン、低級アルコールアミン等との有機アミン塩、リジン、アルギニン、オルニチン等との塩基性アミノ酸塩の他、アンモニウム塩等も本発明に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容しうる塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
　本発明の化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または当該方法を実施するのに不向きな場合、有機合成化学で通常用いられる方法、例えば、官能基の保護、脱保護［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９］等の手段を付すことにより容易に製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　以下に一般的な反応スキームを用いて、本発明に開示されているベンズイミダゾール誘導体の合成を詳述する。ここで開示されている式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下のスキーム１―５に記載の方法で製造することができ、また実施例に挙げているように、一般的な合成方法と、市販品の出発原料、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により合成できる出発原料または当業者によく知られた方法を変化させることにより製造することができる。
　以下のスキーム中で示される各可変部位は、本発明中で供与される化合物で詳述される全ての官能基に当てはまる。式（Ｉ）の化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば水和物）も本発明に含まれる。
　以下の説明で使用される略語、記号の意味は次の通りである。
ＤＭＦ ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩
ＤＩＰＥＡ : Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン
［本発明の化合物（Ｉ）の製法］
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記スキーム１；
［スキーム１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である。）
によって製造することができる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を用いて、ベンズイミダゾール骨格に対して求核置換反応を行うことにより製造することができる。すなわち本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中、酸存在下、０．５～５モル当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、１，４－ジオキサン、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールなどを用いることができ、好ましくはＮＭＰ、もしくは１，４－ジオキサンなどを用いることができる。また反応に用いる酸は、特に限定されるものではないが、無機酸あるいは有機酸を用いることができ、例えば塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が通常用いられる。使用する酸の用量は、化合物（ＩＩ）に対して等量または過剰量を用いることができ、好ましくは、塩酸の場合、４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液等が挙げられ、ｐ－トルエンスルホン酸の場合は、１～５モル当量である。反応は０℃～２００℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは１００℃～１３０℃条件下、０．５時間～４８時間反応させることにより実施することができる。
　また、化合物（ＩＩ）のアミノ基をＢｏｃ基など酸性条件で脱保護可能な保護基で保護した化合物を用いても、スキーム１と同様の条件で、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩ）は市販品として入手するか、または例えば下記スキーム２； 
［スキーム２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＲ１はそれぞれ前記と同義である。）
に示されるように、化合物（ＩＶ）から製造することができる。
　化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）のニトロ基を還元することにより製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）を溶媒中、有機合成化学で通常用いられる還元方法、例えばパラジウムカーボンなどを用いた接触還元、スズ、亜鉛、鉄などを用いた金属還元等で、ニトロ基を還元することによって得ることができる。
　また、化合物（ＩＶ）を溶媒中、塩化アンモニウムおよび亜鉛等の金属存在下、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることによって、化合物（ＩＩ）のアミノ基がＢｏｃ基で保護された化合物を得ることができる。
　スキーム２の原料として用いられる化合物（ＩＶ）は、市販品として入手するか、または例えば下記スキーム３； 
［スキーム３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＲ１はそれぞれ前記と同義である。）
に示されるように、化合物（Ｖ）から製造することができる。
　化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｖ）をニトロ化することにより製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｖ）を、有機化学で一般的に用いられるニトロ化反応条件、例えば、発煙硝酸、濃硫酸と硝酸の混酸などと反応させることによって得ることができる。ニトロ化剤は、特に限定されるものではないが、例えば濃硫酸存在下、１～５モル当量の硝酸カリウムを用いることができる。反応は－２０℃～５０℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは－２０℃～０℃で、１０分間～１時間反応させることにより実施することができる。
　また、化合物（ＩＶ）は公知の方法［例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３２４８－３２６５またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２０１２，５３，４８４１－４８４２参照］またはそれに準じた方法によっても製造することができる。すなわち、化合物（Ｖ）を溶媒中、１～５モル当量のニトロ化剤および１～５モル当量の酸クロリドと反応させることによって、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
スキーム３の原料として用いられる化合物（Ｖ）は、市販品として入手するか、公知の方法［例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１１－１５.参照］またはそれに準じた方法により製造することができる。
　スキーム１の原料として用いられる化合物（ＩＩＩ）は、市販品として入手するか、または例えば下記スキーム４； 
［スキーム４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である。）
に示されるように、化合物（ＶＩ）から製造することができる。
　化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を塩素化することにより製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を、必要に応じて溶媒存在下、オキシ塩化リンなどの塩素化剤で処理することによって得ることができる。反応は０℃～２００℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは７０℃～１５０℃で、１時間～２４時間反応させることにより実施することができる。
　スキーム４の原料として用いられる化合物（ＶＩ）は市販品として入手するか、例えば下記スキーム５； 
［スキーム５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である。）
に示されるように、化合物（ＶＩＩ）から製造することができる。
　化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩ）の隣り合った２つのアミノ基を環状ウレアに変換することで製造できる。すなわち、化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中、トリホスゲンやＣＤＩなどのカルボニル化試薬と反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどを用いることができるが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。反応は０℃～１５０℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは室温～１００℃下、１０分～２４時間反応させることにより実施することができる。
　また、スキーム５の原料として用いられる化合物（ＶＩＩ）は、市販品として入手するか、または、公知の方法［例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，７９２０－７９３３やＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，８２，９２４３－９２５２参照］またはそれに準じた方法により製造することができる。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、スキーム１に示す方法のほか、例えば下記スキーム６に示す方法によっても製造することができる。
［スキーム６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である。）
　本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）を反応させることで得られるチオ尿素体を環化することにより製造することができる。すなわち本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中、０．５～１．５モル当量の化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることによって得たチオ尿素体を、有機合成化学で一般的に用いられる縮合条件、例えば１～３モル当量のＥＤＣＩ・ＨＣｌなどの縮合剤を用いて環化反応させることによって得ることができる。チオ尿素体の合成において、溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどを用いることができるが、好ましくはＤＭＦを用いることができる。反応は０℃～１００℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは室温～８０℃、１０分～２４時間反応させることにより実施することができる。反応で得られたチオ尿素体は、精製せずにそのまま次の反応に用いることができるが、精製品を縮合環化反応に供することもできる。当該縮合環化反応において、溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、などを用いることができ、好ましくはＤＭＦを用いることができる。反応は０℃～１００℃の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは室温～８０℃条件下、０．５時間～２４時間反応させることにより実施することができる。
　スキーム６の原料として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、例えばスキーム７に示されるように、化合物（ＩＩ）から製造することができる。
［スキーム７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＲ１はそれぞれ前記と同義である。）
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）のアミノ基をイソチオシアネート基に変換することにより製造できる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を溶媒中、１～３モル当量のＤＩＰＥＡなどの塩基存在下、１～３モル当量のチオホスゲンなどのイソチオシアネート化試薬と反応させることによって得ることができる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、クロロホルム、ＴＨＦなどを用いることができるが、好ましくはＴＨＦを用いることができる。反応は０℃～室温の範囲において、数分～数日間で実施することができるが、好ましくは室温、１０分～２４時間反応させることにより実施することができる。
　なお、上記の方法を適宜組み合わせ、有機合成化学で通常用いられる方法（例えば、アミノ基のアルキル化反応、カルボキシル基を置換もしくは無置換カルボキサミド基へ変換する反応、鈴木－宮浦反応などのクロスカップリング反応、水素添加反応による炭素－炭素二重結合の還元）を実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
［本発明の化合物（Ｉ）の用途］
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、経口投与、非経口投与または局所的投与に適した従来の薬学製剤（医薬組成物）の形態に調製することができる。
　経口投与のための製剤は、錠剤、顆粒、粉末、カプセルなどの固形剤、およびシロップなどの液体製剤を含む。これらの製剤は従来の方法によって調製することができる。固形剤は、ラクトース、コーンスターチなどのデンプン、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の薬学的担体を用いることによって調製することができる。カプセルは、このように調製した顆粒または粉末をカプセルに包むことによって調製することができる。シロップは、ショ糖、カルボキシメチルセルロースなどを含む水溶液中で、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁することによって調製することができる。
　非経口投与のための製剤は、点滴注入などの注入物を含む。注入製剤もまた従来の方法によって調製することができ、等張化剤（例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース）、安定化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、アルブミン）、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、ｐ－オキシ安息香酸メチル）中に適宜組み入れることができる。
　本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の用量は、疾患の重症度、患者の年齢および体重、投薬形態などに従って変化させることができるが、通常は成人において１日あたり１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲であり、それは経口経路または非経口経路によって、１回、または２回もしくは３回に分割して投与することができる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＳＴＩＮＧ阻害剤として、実験用、研究用の試薬として用いることもできる。
　また、本発明の化合物（Ｉ）を放射性標識した化合物は、ＰＥＴ用分子プローブとしても用いることもできる。
　以下に実施例および試験例などを挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
　化合物の同定は水素核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ－ＮＭＲ）およびマススペクトル（ＭＳ）により行った。1Ｈ－ＮＭＲは、特に指示のないかぎりは４００ＭＨｚで測定されたものであり、また化合物および測定条件によっては交換性水素が明瞭に観測されない場合がある。なお、ｂｒは幅広いシグナル（ブロード）を意味する。ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーは、市販のＯＤＳカラムを用い、水／アセトニトリル（ギ酸を含む）もしくは水／メタノール（ギ酸を含む）を溶出液としてグラジェントモードにて分取した。
実施例１
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－カルボン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（１８．３８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、１２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０－９：１）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 3H), 6.93 (s, 2H); LCMS(m/z) 329.1 [M+H]+.
実施例２
Ｎ－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （第１工程）
５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（８０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０．６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（２７．１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の８０％１，４－ジオキサン水懸濁液（２．５ｍＬ）に炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１）で精製し、３－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－インドール（４４ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 239.2 [M+H]+.
（第２工程）
３－ニトロ－５－フェニル－１Ｈ－インドール（４３ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間反応を行った。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮して、５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 209.2 [M+H]+.
（第３工程）
５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－アミン（２９ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５．５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１．１ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.73 - 7.70(m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.39 - 7.33(m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 2H); LCMS(m/z) 325.2 [M+H]+.
実施例３
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （第１工程）
４－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（４２６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（５１７ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－０：１）で精製し、５－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２８０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 227.2 [M+H]+.
（第２工程）
５－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２８０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（４．６ｍＬ）の混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷を加え、次いで酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 245.2 [M+H]+.
（第３工程）
５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（１２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３．９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応を完結させるために、さらに５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１：０－０：１）で精製し、標記化合物（８．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.75 - 10.65 (m, 1H),  9.11 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.78 - 6.59 (m, 1H); LCMS(m/z) 421.2 [M+H]+.
実施例４
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と２，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２６．６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（１．５ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（２３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 10.94 - 10.84 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 6.92 (brs, 1H); LCMS(m/z) 363.1 [M+H]+.
実施例５
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－４－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２２．５ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (brs, 2H), 2.42 (s, 3H); LCMS(m/z) 343.1 [M+H]+.
実施例６
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３．３６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.52 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H); LCMS(m/z) 357.1 [M+H]+.
実施例７
５－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９．６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１６ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 11.00 - 10.86 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H); LCMS(m/z) 407.1 [M+H]+.
実施例８
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８．２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（２０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 - 11.07 (m, 2H), 9.44 - 9.37 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.49 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 2H); LCMS(m/z) 397.1 [M+H]+.
実施例９
Ｎ－（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （第１工程）
４－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０：３，１３ｍＬ）混合溶液に、亜鉛末（１．３６ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５５７ｍｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（５４５ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 311.4 [M+H]+.
（第２工程）
（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（４ｍＬ）の混合物に、２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１１ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 10.81 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 5H), 6.91 - 6.78 (m, 2H); LCMS(m/z) 327.4 [M+H]+.
実施例１０
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－アミン（３０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３１．２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液とＤＭＦの混合溶媒（２：１，３ｍＬ）に加え、還流条件下で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.11 - 10.92 (m, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 3H), 6.74 - 6.62 (m, 1H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+.
実施例１１
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （第１工程）
濃硫酸（３ｍＬ）に硝酸カリウム（１８０ｍｇ，１．７７６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌したのち、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ，１．２６９ｍｍｏｌ）を加えて、さらに０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、析出した固体をろ取し、乾燥させて、５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H); LCMS(m/z) 242.01 [M+H]+.
（第２工程）
５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の酢酸／濃塩酸の混合溶液（１：１，６ｍＬ）に塩化スズ（ＩＩ）（９０１ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－アミン（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H); LCMS(m/z) 212.07 [M+H]+.
（第３工程）
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－アミン（４０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４６．２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５３．８ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で精製し、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (brs, 1H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.69 (brs, 1H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+.
実施例１２
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （第１工程）
濃硫酸（３ｍＬ）に硝酸カリウム（１８０ｍｇ，１．７７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ，１．２６９ｍｍｏｌ）を加えて０℃で２５分間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、析出した固体をろ取し、乾燥させて、５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS(m/z) 244.01 [M+H]+.
（第２工程）
５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）の酢酸／濃塩酸の混合溶液（１：１，６ｍＬ）に塩化スズ（ＩＩ）（９０１ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H); LCMS(m/z) 214.02 [M+H]+.
（第３工程）
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－アミン（３３ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３８．１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４４．４ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：３）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 3H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+.
実施例１３
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （第１工程）
５－フルオロ－２－ニトロアニリン（５００ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にピリジン－３－オール（６０９ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８８５ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、２－ニトロ－５－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（７４１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 - 8.48 (m, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H); LCMS(m/z) 232.11 [M+H]+.
（第２工程）
２－ニトロ－５－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（７４０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（１７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。反応を完結させるため、得られた混合物を、エタノール／酢酸エチルの混合溶媒（２：１，３０ｍＬ）に溶解に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（１７０ｍｇ）を加え、再度、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧濃縮し、４－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（６４０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 202.17 [M+H]+.
（第３工程）
４－（ピリジン－３－イルオキシ）ベンゼン－１，２－ジアミン（６４０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（７７４ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノールを加えて懸濁させ、固体をろ取した。固体をエタノールで洗浄後、乾燥させて５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４８０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 4.5, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 2H); LCMS(m/z) 228.12 [M+H]+.
（第４工程）
５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１．９ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷を加え、次いで酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２－クロロ－５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 246.06 [M+H]+.
（第５工程）
　５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（５１．５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－５－（ピリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６９．７ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 - 11.01 (m, 1H), 10.81 - 10.71 (m, 1H), 9.18 - 9.12 (m, 1H), 8.41 - 8.20 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.15 (m, 5H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+
実施例１４
Ｎ－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （第１工程）
５－フルオロ－１Ｈ－インドール（１ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）と硝酸銀（１．５ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）混合物に、０℃で塩化ベンゾイル（１．２４ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１５：８５）で精製し５－フルオロ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（１ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 181.1 [M+H]+.
（第２工程）
５－フルオロ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第１工程と同様の方法によって、（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 251.3 [M+H]+.
（第３工程）
（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１４６ｇ，０．９６９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３０９ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、得られた固体をろ取し、減圧下で乾燥した。得られた粗精製物を、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.83 (m, 3H); LCMS(m/z) 267.1 [M+H]+.
実施例１５
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （第１工程）
５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（０．３００ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第１工程と同様の方法によって、（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．２００ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 267.4 [M+H]+.
（第２工程）
（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に、２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１３６ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で粗精製し、次いでＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１０ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.98 (brs, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 3.1, 5.8 Hz, 2H); LCMS(m/z) 283.2 [M+H]+.
実施例１６
Ｎ－（５－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （第１工程）
５－ヨード－１Ｈ－インドール（４ｇ，１６．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第１工程と同様の方法によって、５－ヨード－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（２．７ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 289.1 [M+H]+.
（第２工程）
５－ヨード－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（０．５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第１工程と同様の方法によって、（５－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．３ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 359.2 [M+H]+.
（第３工程）
（５－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程と同様の方法によって、標記化合物をギ酸塩として得た（１０ｍｇ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (brs, 1H), 10.90 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.94 - 6.86 (m, 2H); LCMS(m/z) 375.3 [M+H]+.
実施例１７
Ｎ－（７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （第１工程）
７－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－インドール（０．５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例９の第１工程と同様の方法によって、（７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチルの製造（０．２５ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 313.2 [M+H]+.
（第２工程）
（７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.02 (s, 1H), 10.70 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (brs, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H); LCMS(m/z) 327.1 [M+H]+.
実施例１８
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ２－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（０．３０３ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.05 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); LCMS(m/z) 341.4 [M+H]+.
実施例１９
２－［（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（３５．７ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニトリル（３０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４８．２ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 - 11.09 (m, 2H), 9.43 (brs, 1H), 7.80 (brs, 2H), 7.68 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H); LCMS(m/z) 352.1 [M+H]+.
実施例２０
２－［（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（８８ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸メチル（８０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、還流条件下で２時間攪拌した。さらに、５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（８０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩としてを得た（５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (brs, 2H), 9.36 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); LCMS(m/z) 387.1 [M+H]+.
実施例２１
２－ブロモ－Ｎ－（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （第１工程）
２－ブロモ－７－ニトロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１、３ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１６１ｍｇ，２．４６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この反応溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４．７ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、（２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
（第２工程）
（２－ブロモ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８．１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２７．３ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (brs, 1H), 10.58 (brs, 1H), 9.57 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (brs, 1H); LCMS(m/z) 421.2 [M+H]+.
実施例２２
３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （第１工程）
硝酸銀（１．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）とＮ－ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を８０℃で１０分間攪拌した後、１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。不溶物をセライトろ過後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、３－ニトロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 221.17 [M+H]+.
（第２工程）
　３－ニトロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１、４．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（２９７ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この反応溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１９ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
（第３工程）
　３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（７０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５６ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６８．８ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、アミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 - 11.17 (m, 1H), 10.69 - 10.57 (m, 1H), 9.42 - 9.38 (m, 1H), 8.49 (brs, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 3.86 (s, 3H); LCMS(m/z) 399.3 [M+H]+.
実施例２３
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （第１工程）
５－クロロ－２－ニトロアニリン（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．１６ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に加え、１５０℃で０．５時間攪拌した。氷冷下、水を加え析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥し、２－ニトロ－５－（フェニルスルホニル）アニリン（７２２ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 279.2 [M+H]+.
（第２工程）
２－ニトロ－５－（フェニルスルホニル）アニリン（６００ｍｇ，２．１５６ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（１１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間反応を行った。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して４－（フェニルスルホニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５３５ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 249.2 [M+H]+.
（第３工程）
４－（フェニルスルホニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（５３５ｍｇ，２．１５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第１工程と同様の方法によって、５－（フェニルスルホニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（４９３ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 275.1 [M+H]+.
（第４工程）
５－（フェニルスルホニル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第２工程と同様の方法によって、２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２５．７ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 293.1 [M+H]+.
（第５工程）
２－クロロ－５－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３．８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（１０．４５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．４５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、析出した固体をろ取し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、酢酸エチルで順に洗浄して標記化合物（３．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.50 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.56 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H); LCMS(m/z) 467.2 [M+H]+.
実施例２４
４－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ４－ブロモ－２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（０．１１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H); LCMS(m/z) 404.9 [M+H]+.
実施例２５
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ２－クロロ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（０．１４８ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ11.06 (brs, 1H), 11.02 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.92 - 7.78 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 2H); LCMS(m/z) 345.0 [M+H]+.
実施例２６
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （第１工程）
３－（ジメチルアミノ）フェノール（４．４ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ）と５－フルオロ－２－ニトロアニリン（５ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１３の第１工程と同様の方法によって、３－（３－アミノ－４－ニトロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（５ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 274.1 [M+H]+.
（第２工程）
３－（３－アミノ－４－ニトロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４ｇ，１４．６５ｍｍｏｌ）をエタノール／水の混合溶媒（６０ｍＬ，２：１）に溶解し、鉄粉（４．０８ｇ，７３．２６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７．８４ｇ，１４６．５２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、４－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（３ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 244.4 [M+H]+.
（第３工程）
４－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］ベンゼン－１，２－ジアミン（２．８ｇ，１１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２．８ｇ，１７．２８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：２）で精製し、５－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 270.4 [M+H]+.
（第４工程）
５－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（０．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（６．９３ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．２ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で精製し、３－［（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．４５ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 288.5 [M+H]+.
（第５工程）
３－［（２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）オキシ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．３ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（０．３３ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 6H); LCMS(m/z) 462.0 [M+H]+.
実施例２７
３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （第１工程）
３－ニトロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２．３ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／１，４－ジオキサン／２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒（１：１：１，６０ｍＬ）に加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸水を加え、有機層を減圧下で濃縮した。懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄後、乾燥させて３－ニトロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１．３４ｇ）を得た。
LCMS(m/z) 205.07 [M-H]-.
（第２工程）
３－ニトロ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１．３４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（３５：２６，６１ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（４．２５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌したこの混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－７：３）で精製し、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（５７０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 275.10 [M-H]-.
（第３工程）
３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１００ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８１ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液とＤＭＦの混合溶媒（６：１，３．５ｍＬ）に加え、還流条件下で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物（２．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (brs, 1H), 10.77 - 10.59 (m, 1H), 9.38 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.74 - 6.61 (m, 1H); LCMS(m/z) 385.2 [M+H]+. 
実施例２８
モルホリノ｛３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－イル｝メタノンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 ３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）にモルホリン（２．７２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．４９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 - 11.01 (m, 1H), 10.80 - 10.66 (m, 1H), 9.21 - 9.15 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 8H); LCMS(m/z) 454.3 [M+H]+.
実施例２９
３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）にプロパルギルアミン（１０．７５ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３７．４ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で粗精製し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９：１）で精製し、標記化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 - 11.04 (m, 1H), 10.66 - 10.56 (m, 1H), 9.21 - 9.19 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.29 (brs, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.72 - 6.58 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+.
実施例３０
３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－Ｎ－フェニル－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ３－［（５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１ｍＬ）にアニリン（１６．７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３４．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルを加え、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.14 - 11.08 (m, 1H), 10.69 - 10.58 (m, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.29 - 9.25 (m, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.61 (m, 1H); LCMS(m/z) 460.2 [M+H]+.
実施例３１
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （第１工程）
５－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，３ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（２７０ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１０８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を得た。
（第２工程）
（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８．３ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、還流条件下で１．５時間攪拌した。反応を完結させるために、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、還流条件下でさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (brs, 1H), 10.92 - 10.76 (m, 1H), 9.61 - 9.48 (m, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H); LCMS(m/z) 398.1 [M+H]+.
実施例３２
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）と２，５－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２３．９６ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）に加え、還流条件下で１．５時間攪拌した。反応を完結させるために、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、還流条件下でさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (brs, 1H), 10.66 - 10.55 (m, 1H), 9.37 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 18.4, 8.3 Hz, 1H); LCMS(m/z) 364.0 [M+H]+.
実施例３３
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ２－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（０．１４８ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程と同様の方法によって、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.07 - 10.97 (m, 1H), 10.83 - 10.69 (m, 1H), 9.14 - 9.04 (m, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 1H), 6.82 - 6.64 (m, 1H); LCMS(m/z) 345.0 [M+H]+.
実施例３４
２－［（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４５．１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（３２ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４３．３ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (brs, 1H), 10.95 - 10.71 (m, 1H), 9.61 - 9.43 (m, 1H), 8.30 (brs, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); LCMS(m/z) 388.1 [M+H]+.
実施例３５
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （第１工程）
５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，３ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１６５ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（６６．３ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮して（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）を得た。
（第２工程）
（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４３．９ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６３．９ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.53 - 10.42 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.20 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 2H), 7.27 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.74 - 6.61 (m, 1H); LCMS(m/z) 376.1 [M+H]+.
実施例３６
Ｎ－（５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （第１工程）
濃硫酸（１．５ｍＬ）に硝酸カリウム（７５ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌した。反応液を－２０℃に冷却後、５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を加えて－２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に氷水加え、２８％アンモニア水を加えて塩基性にした。析出した固体をろ取し、乾燥後、５－メトキシ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（８７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); LCMS(m/z) 194.13 [M+H]+.
（第２工程）
５－メトキシ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１、４．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（２９４ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、（５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）を得た。
（第３工程）
（５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６５ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (brs, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (brd, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS(m/z) 372.2 [M+H]+.
実施例３７
２－［（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（７６ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、還流条件下で２．５時間攪拌した。反応を完結させるために、混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、還流条件下でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－０：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 - 11.28 (m, 1H), 10.92 - 10.76 (m, 1H), 9.55 - 9.39 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H); LCMS(m/z) 374.0 [M+H]+.
実施例３８
Ｎ－（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （第１工程）
濃硫酸（１．５ｍＬ）に硝酸カリウム（９３ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌した。反応液を０℃に冷却しのち、７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷水加え、２８％アンモニア水を加えて塩基性にして析出した固体をろ取し、乾燥後、７－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６８ｍｇ）を得た。
11H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H); LCMS(m/z) 198.08 [M+H]+.
（第２工程）
７－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６８ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，３ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（２２５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（９０ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－４９：１）で精製し、（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
（第３工程）
（７－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２９．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４２．６ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (brs, 1H), 9.56 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (brd, J = 8.3 Hz, 1H); LCMS(m/z) 376.1 [M+H]+.
実施例３９
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （第１工程）
２－ニトロ－５－フェノキシアニリン（１００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１９．１１ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌したのち、ヨウ化メチル（６７．８ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－フェノキシアニリン（１０６ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 245.1 [M+H]+.
（第２工程）
Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－フェノキシアニリン（１０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２３の第２工程と同様の方法によって、Ｎ１－メチル－５－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（９０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 215.2 [M+H]+.
（第３工程）
Ｎ１－メチル－５－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（８６．５ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第１工程と同様の方法によって、１－メチル－６－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５５．２ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 241.2 [M+H]+.
（第４工程）
１－メチル－６－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５３ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第２工程と同様の方法によって、２－クロロ－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３２．４ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 259.1 [M+H]+.
（第５工程）
２－クロロ－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－アミン（５．３８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．５０４ｍＬ）に加え、１２０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した後、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１．９ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); LCMS(m/z) 433.1 [M+H]+.
実施例４０
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ２－クロロ－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（６．６４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸／１，４－ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に加え、１２０℃で６日間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（１．３ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 434.2 [M+H]+.
実施例４１
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチル－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （第１工程）
２－ニトロ－４－フェノキシアニリン（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９の第１工程と同様の方法によって、Ｎ－メチル－２－ニトロ－４－フェノキシアニリン（２４１ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 245.2 [M+H]+.
（第２工程）
Ｎ－メチル－２－ニトロ－４－フェノキシアニリン（２３７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２３の第２工程と同様の方法によって、Ｎ１－メチル－４－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（１９３ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 215.2 [M+H]+.
（第３工程）
Ｎ１－メチル－４－フェノキシベンゼン－１，２－ジアミン（１９０ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２６の第３工程と同様の方法によって、１－メチル－５－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１４２ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 241.2 [M+H]+.
（第４工程）
１－メチル－５－フェノキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（１４０ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第２工程と同様の方法によって、２－クロロ－１－メチル－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（６８ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 259.2 [M+H]+.
（第５工程）
２－クロロ－１－メチル－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）と（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１５．９３ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１４の第３工程と同様の方法によって、標記化合物をギ酸塩として得た（２．５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) ; LCMS(m/z) 434.2 [M+H]+.
実施例４２
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （第１工程）
２－クロロ－１－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４００ｍｇ，１．７７３ｍｍｏｌ）と２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．２２ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。反応を完結させるために、得られた残渣を再度２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（２．２２ｍＬ）を用いて同様の反応、後処理をし、Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３７９ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 221.3[M+H]+.
（第２工程）
Ｎ－メチル－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３７７ｍｇ，１．７１２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（９１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間反応を行った。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮することでＮ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３００ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 191.1 [M+H]+.
（第３工程）
Ｎ１－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（２９７ｍｇ，１．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３８０ｍｇ，２．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１）で精製し、１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２０２ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 217.1 [M+H]+.
（第４工程）
１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（２０１ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第２工程と同様の方法によって、２－クロロ－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０３ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 235.1 [M+H]+.
（第５工程）
２－クロロ－１－メチル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）と（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２１．９５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８．２４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１：０－０：１）で精製し、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で処理して標記化合物（７．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.41 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 3H), 3.82 (s, 3H) ; LCMS(m/z) 410.2 [M+H]+.
実施例４３
Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （第１工程）
１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（３１６ｍｇ，１．４６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３の第２工程と同様の方法によって、２－クロロ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２４６ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 235.1 [M+H]+.
（第２工程）
２－クロロ－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）と（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１６．１０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で処理し、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製して標記化合物をギ酸塩として得た（１．５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.42 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H); LCMS(m/z) 410.1 [M+H]+.
実施例４４
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ２－クロロ－１－メチル－６－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）と（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２０．４９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９．８５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１：０－０：１）で精製し、標記化合物（７．４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 390.2 [M+H]+.
実施例４５～４７
以下の実施例化合物［表１］は、それぞれ対応する原料を用い、上述の実施例４４記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。
また、各々の化合物の物理化学データを［表２］に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例４８
Ｎ－［５－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 Ｎ－（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（７５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水の混合溶媒（１０：１，２．２ｍＬ）に溶解し、１－シクロヘキセン－１－イル－ボロン酸（３３．７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．６４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８１ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－０：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（２ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H); LCMS(m/z) 422.2 [M+H]+.
実施例４９
Ｎ－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （第１工程）
６－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３０１ｍｇ，１．２４４ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，１５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（８１３ｍｇ，１２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２６ｍｇ，１．４９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 1.45 (s, 9H). 
（第２工程）
（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１５６ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０２ｍｇ，１．０６１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (brs, 1H), 10.61 (brs, 1H),9.48 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 3H), 6.71 (brd, J = 8.3 Hz, 1H); LCMS(m/z) 420.1 [M+H]+.
実施例５０
Ｎ－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 Ｎ－［５－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をエタノール／酢酸エチルの混合溶媒（１：１，３ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（４．０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌し、さらに５０℃で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。反応を完結させるために、得られた残渣を、エタノール溶媒（１ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボン（４．０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（０．３５ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H); LCMS(m/z) 422.3 [M-H]-.
実施例５１
５－フェノキシ－Ｎ－（６－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 Ｎ－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水の混合溶媒（１０：１，０．５５ｍＬ）に溶解し、フェニルボロン酸（５．２２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．０２ｍｇ，０．００２８６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３．０１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 - 11.02 (m, 1H), 10.74 - 10.65 (m, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (brd, J = 13.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 23.8, 8.8 Hz, 1H); LCMS(m/z) 418.2 [M+H]+.
実施例５２
Ｎ－（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （第１工程）
濃硫酸（１．５ｍＬ）に硝酸カリウム（１０７ｍｇ，１．０５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌したのち、０℃に冷却し、７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で４０分間攪拌した。反応混合物に氷水加え、２８％アンモニア水を加えて塩基性にし、析出した固体をろ取し、乾燥後、７－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 0.9 Hz, 3H); LCMS(m/z) 178.09 [M+H]+.
（第２工程）
７－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１１４ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，４．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（４２１ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６９ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を得た。
LCMS(m/z) 248.16 [M+H]+. 
（第３工程）
（７－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７６ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２７ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（４４ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.42 (brs, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 0.8 Hz, 3H); LCMS(m/z) 356.2 [M+H]+.
実施例５３
Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （第１工程）
（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（１２５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に、トリメチルボロキシン（７５ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６０２ｍｍｏｌ）および［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で１．５時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ）を得た。
（第２工程）
（５－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７．７ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４０．４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製し、さらに、ＨＰＬＣ分取クロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物をギ酸塩として得た（８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 - 10.80 (m, 1H), 9.07 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H); LCMS(m/z) 356.1 [M+H]+.
実施例５４
５－フェノキシ－Ｎ－（７－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （第１工程）
７－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（９５ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液／水の混合溶液（２：１，３ｍＬ）に溶解し、フェニルボロン酸（８８ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ，１．９２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－４：１）で粗精製し、中間体を得た。この中間体をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，４．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（３０１ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌したのち、Ｂｏｃ２Ｏ（１２０ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－１：１）で精製し、（７－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ）を得た。
（第２工程）
（７－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９．８ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８３ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.72 (brs, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.69 (brd, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS(m/z) 418.2 [M+H]+.
実施例５５
５－フェノキシ－Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （第１工程）
濃硫酸（５ｍＬ）に硝酸カリウム（２４３ｍｇ，２．４０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１分間攪拌後、反応液を０℃に冷却し、５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．７１９ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に氷水加え、析出した固体をろ取し、乾燥させて３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS(m/z) 232.06 [M+H]+.
（第２工程）
３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３６０ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ）をメタノール／飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶媒（２：１，１５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１．０２ｇ，１５．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。この混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４０８ｍｇ，１．８６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で精製し、［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ）を得た。
（第３工程）
［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル］カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１．５ｍＬ）に２－クロロ－５－フェノキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０．１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５０．２ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた粗生成物をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 - 11.42 (m, 1H), 10.61 - 10.53 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.75 - 6.65 (m, 1H); LCMS(m/z) 410.2 [M+H]+.
実施例５６
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（第１工程）
５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－アミン塩酸塩（６００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、チオホスゲン（３７４ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、５－クロロ－３－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール（６１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H); LCMS(m/z) 207.1 [M-H]-.
（第２工程）
５－クロロ－３－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール（４１１ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＮ１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（３５６ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間半撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－４：１）で粗精製し、チオ尿素体（４１３ｍｇ）を得た。得られたチオ尿素体（４１０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、この溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２９６ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応を完結させるために、さらに、６０℃で１時間半撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－１：１）で精製し、標記化合物（２７３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); LCMS(m/z) 365.1 [M+H]+.
実施例５７
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
５－クロロ－３－イソチオシアナト－１Ｈ－インドール（６１７ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＮ１－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１，２－ジアミン（６０７ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－１９：１）で粗精製し、チオ尿素体（７５８ｍｇ）を得た。得られたチオ尿素体（７５８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５１３ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間半攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－１：１）およびアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０－０：１で精製後、さらにクロロホルム：メタノール＝１：０－４９：１で精製）で粗精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、標記化合物（２９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 2H), 1.09 - 1.00 (m, 2H); LCMS(m/z) 391.1 [M+H]+.
実施例５８
Ｎ－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－６－（４－フルオロフェノキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（第１工程）
（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）カルバミン酸　ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（６０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応懸濁液をろ過し、固体を乾燥させて５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－アミン塩酸塩（３．４ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.26 (s, 3H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS(m/z) 168.0 [M+H]+.
（第２工程）
５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－アミン塩酸塩（３．４ｇ，１６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、チオホスゲン（２．１１ｇ，１８．３３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．３１ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、５－クロロ－３－イソチオシアナト－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（３．４９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H); LCMS(m/z) 210.0 [M+H]+.
（第３工程）
５－フルオロ－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４－フルオロフェノール（９８８ｍｇ，８．８２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．６２５ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈した。析出した固体をろ過し、水で洗浄後、固体を乾燥させ、５－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（９５４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 5.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 263.0 [M+H]+.
（第４工程）
５－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（９５４ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウムカーボン（１１６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して５－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（８４５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.12 - 6.04 (m, 2H), 4.83 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.65 (d, J = 5.0 Hz, 3H); LCMS(m/z) 233.1 [M+H]+.
（第５工程）
５－クロロ－３－イソチオシアナト－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（６６．２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、５－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ１－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１１０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミン修飾シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）およびシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０－９７：３）で粗精製後、イオン交換カラム（ＳＣＸ）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H); LCMS(m/z) 408.1 [M+H]+.
実施例５９～２８８
以下の実施例化合物［表３］は、それぞれ対応する原料（市販品、または市販化合物から公知の方法もしくはそれに準じた方法により誘導体化した化合物）を用い、上述の実施例記載の方法に従い、必要に応じて、有機合成化学で通常用いられる方法を適宜組み合わせて製造した。また、各々の化合物の物理化学データを［表４］に示した。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094

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表３のつづき
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097


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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124

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表４のつづき
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127

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試験例１
レポーター細胞を用いた細胞内ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ）経路の阻害試験
ＳＴＩＮＧは、リガンド刺激により転写因子ＩＲＦ３を活性化することから、ＩＲＦ誘導性プロモーターの下流に組み込んだ分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰレポーター）を用いたレポーターアッセイにより、ＳＴＩＮＧの活性を評価することができる。
すなわち、ＳＥＡＰレポーターを組み込んだＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭＩＳＧ細胞（ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社製、 ＃ｈｋｂ-ｉｓｇ-1)を用いて、被験化合物のｈＳＴＩＮＧ阻害活性を評価した。ｈＳＴＩＮＧの活性化は、文献記載の低分子リガンドＣｏｍｐｏｕｎｄ３を用いた刺激により行った（Ｒａｍａｎｊｕｌｕ、Ｊ．Ｍ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１８，５６４（７７３６），４３９－４４３）。
９６ウェルプレートにＨＥＫ－ＢｌｕｅＴＭＩＳＧ細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。この細胞培養プレートの各ウェルに、被験化合物の最終濃度が０．１～１０μＭになるように調整した被験化合物溶液を添加してＣＯ２インキュベーター内で１時間培養後、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ３（最終濃度１０ｎＭ）を添加して、さらにＣＯ２インキュベーター内で２１時間培養した。各ウェルの培養上清を回収したのち、アルカリフォスファターゼの発色反応によりレポーター活性を測定した。
（阻害活性の評価方法）
被験化合物非添加かつＣｏｍｐｏｕｎｄ３添加群のレポーター活性を１００％、被験化合物非添加かつＣｏｍｐｏｕｎｄ３非添加群のレポーター活性を０％として、各化合物濃度におけるレポーター活性から求めた阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
（評価結果）
本発明の代表化合物のｈＳＴＩＮＧに対する阻害活性を表５に示す。ｈＳＴＩＮＧ阻害作用はＩＣ５０値が、０．１μＭ未満を＊＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊＊印、１μＭ以上１０μＭ未満を＊印、１０μＭ以上を－で示した。
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
表５のつづき
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138

この結果は、本発明の化合物（Ｉ）が、強いＳＴＩＮＧ経路の阻害活性を有することを示している。
試験例２　
ＳＴＩＮＧアゴニスト刺激マウスモデルを用いたサイトカイン産生抑制試験
　マウスＳＴＩＮＧアゴニストであるＣＭＡ（１０－Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－９－ａｃｒｉｄａｎｏｎｅ）をマウスに投与し、ＳＴＩＮＧ経路を刺激後、血中に放出されるサイトカイン（ＩＦＮ－β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）の産生量に対する本発明の化合物（実施例３、５６、５７および５８の化合物）の抑制作用を評価した。
（被験化合物溶液の調整）
被験化合物に、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール＃４００、３０％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを順に加えてよく混合し（５：２０：７５の溶媒組成）、被験化合物溶液を調整した。また溶媒投与群は、被験化合物を含まない同様の溶媒組成の溶液を用いた。
（ＣＭＡ刺激反応）
Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（雌、６－９週齢）に、溶媒または試験投与用量になるように調整した試験化合物溶液を経口投与した（各群４匹）。投与１時間後に、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させたＣＭＡ（東京化成工業）を、２２４ｍｇ／ｋｇの投与用量になるようにマウスの腹腔内に投与した。ＣＭＡ投与２時間後に、各マウスから採血し、血漿中のＩＦＮ－β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αの濃度をＤｕｏｓｅｔ　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて測定した。
（評価結果）
図１～３に結果を示す。検定結果は、いずれも＊、＊＊または＊＊＊で表した。
　ダネットの多重比較検定（溶媒群に対する比較）
　　＊＊＊　ｐ＜０．００１　　
　　＊＊　　ｐ＜０．０１　　　
　　＊　　　ｐ＜０．０５　　　　
図１～３に示すように溶媒群と比較して、本発明の代表化合物はＳＴＩＮＧ刺激によるサイトカインの産生を有意に抑制もしくは抑制傾向を示した。本結果は、本発明の化合物（Ｉ）が、マウス生体内においてＳＴＩＮＧの活性化により誘導されるＩＦＮ－β、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α産生の抑制作用を有していることを示している。
試験例３
ｃＧＡＭＰ刺激によるヒトＩＦＮ－βの産生阻害試験
ヒト単球細胞株ＴＨＰ－１細胞を用い、内在性リガンドであるｃＧＡＭＰで刺激したときに産生されるＩＦＮ－β量を測定することにより、ＳＴＩＮＧ活性化に対する被験化合物の阻害活性を評価した。
ＴＨＰ-１細胞（ＡＴＣＣ社）を９６ウェルプレートに播種したのち、添加後濃度が１００ｎＭになるように調整したＰＭＡ（Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を添加して、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター内で一晩培養した（１０％ＦＢＳ、５０Ｕ／ｍＬペニシリン／５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン含有ＲＰＭＩ１６４０培地）。このプレートの各ウェルに、被験化合物の最終濃度が０．００１～１μＭになるように調整した被験化合物溶液を添加してＣＯ2インキュベーター内で１時間培養した（ＤＭＳＯ最終濃度０．１％）。０．１２μｇ/ｗｅｌｌの２’３’－ｃＧＡＭＰ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社、＃ｔｌｒｌ－ｎａｃｇａ２３）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いてトランスフェクション法により細胞内に導入し、ＣＯ2インキュベーター内でさらに１８時間培養した。各ウェルの培養上清を回収したのち、Ｒ＆Ｄ　ｈｕｍａｎ　ＩＦＮ－β　Ｄｕｏｓｅｔ（Ｒ＆Ｄ　ｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて培養上清中のヒトＩＦＮ－β産生量をＥＬＩＳＡ法により測定した。
（阻害活性の評価方法）
被験化合物非添加かつｃＧＡＭＰ添加群のヒトＩＦＮ－β産生量を１００％、被験化合物非添加かつｃＧＡＭＰ非添加群のヒトＩＦＮ－β産生量を０％として、各化合物濃度におけるヒトＩＦＮ－β産生量から求めた阻害率と被験化合物濃度（対数）の回帰分析によりＩＣ５０値を求めた。
（評価結果）
本発明の代表化合物のＩＦＮ－β産生阻害活性を表６に示す。ＩＦＮ－β産生阻害作用はＩＣ５０値が、０．０１μＭ未満を＊＊＊印、０．０１μＭ以上０．１μＭ未満を＊＊印、０．１μＭ以上１μＭ未満を＊印、１μＭ以上を－で示した。

［表６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142

この結果は、本発明の化合物（Ｉ）が、強いＩＦＮ－β産生阻害活性を示すことから、ＳＴＩＮＧ経路の活性化を強く阻害することを示している。
　本発明により提供される化合物は、ＳＴＩＮＧを介した細胞応答に関連していることが知られている疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患あるいは癌等に対する予防または治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。また、他の炎症性疾患や自己免疫疾患、癌に対する治療薬と組み合わせることにより、免疫応答等に対する効果が期待でき、治療用医薬品（医薬組成物）として有用である。さらに、ＳＴＩＮＧ阻害剤として、実験用、研究用の試薬としても有用である。

Claims (9)

  1. 　下式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａ１は窒素原子またはＣ－Ｒ７を表わし、Ａ２は窒素原子またはＣ－Ｒ８を表わし、Ａ３は窒素原子またはＣ－Ｒ９を表わし、
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、４－モルホリンカルボニル基、シアノ基、カルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を表し、
    　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のシクロアルキルオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロシクロオキシ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミノスルホニル基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基およびニトロ基よりなる群から選択され、あるいはＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５は、それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、
    　Ｒ６は、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のヘテロシクロ基、または置換もしくは無置換のアミノ基を表し、
    　Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して任意に、水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、および置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、水酸基、置換もしくは無置換のアミノ基および置換もしくは無置換のカルバモイル基よりなる群から選択される。）
    で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ）において、１）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３がＣ－Ｒ９；２）Ａ１が窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３がＣ－Ｒ９；３）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９；４）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ８、Ａ３が窒素原子、または５）Ａ１およびＡ３がいずれも窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８をそれぞれ表す、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）において、Ａ２がＣ－Ｒ８を表わし、１）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ３がＣ－Ｒ９；２）Ａ１が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９；または３）Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ３が窒素原子をそれぞれ表わす、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  4. 　式（Ｉ）において、Ａ１、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ７、Ｃ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  5. 　式（Ｉ）において、Ａ１が窒素原子、Ａ２およびＡ３がそれぞれＣ－Ｒ８およびＣ－Ｒ９で表わされる、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２が窒素原子、Ａ３がＣ－Ｒ９で表わされる、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  7. 　式（Ｉ）において、Ａ１がＣ－Ｒ７、Ａ２がＣ－Ｒ8、Ａ３が窒素原子で表わされる、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 　式（Ｉ）において、Ａ１およびＡ３がいずれも窒素原子、Ａ２がＣ－Ｒ８で表わされる、請求項１または２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
  9. 　実施例１～２８８のいずれかに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
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