WO2021190337A1 - 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法 - Google Patents

一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2021190337A1
WO2021190337A1 PCT/CN2021/080786 CN2021080786W WO2021190337A1 WO 2021190337 A1 WO2021190337 A1 WO 2021190337A1 CN 2021080786 W CN2021080786 W CN 2021080786W WO 2021190337 A1 WO2021190337 A1 WO 2021190337A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
crystalline form
crystal form
xrpd pattern
crystal
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/080786
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈小新
谭珍友
张振锋
刘呈武
张兰
Original Assignee
广东众生药业股份有限公司
广东先强药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 广东众生药业股份有限公司, 广东先强药业有限公司 filed Critical 广东众生药业股份有限公司
Priority to CN202180022477.8A priority Critical patent/CN115298172B/zh
Publication of WO2021190337A1 publication Critical patent/WO2021190337A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

一种作为SMO抑制剂化合物的盐型、晶型，具体的公开了化合物1的晶型I，化合物1的晶型I的XRPD图谱在2θ为3.7,7.4,10.2,12.0,13.3,14.1,14.6,14.9,15.5,16.2,18.4,18.8,19.5,20.5,21.0,22.5,23.7,24.1,25.3,26.7,28.2±0.2°处有衍射峰，另外还公开了化合物2的若干晶型，化合物2为化合物1与硫酸结合后所得盐。化合物1和化合物2的晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；有利于制备抗癌药物。化合物1的结构式如下所示

Description

一种作为SMO抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种作为SMO抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法，及含有该晶型和盐型的原料药及药物组合物。
背景技术
Hedgehog(Hh)信号通路调控细胞的增殖、分化和组织形成等过程，在胚胎发育中起着关键性的作用。在成体组织中，Hh信号通路的活化对干细胞调控、组织损伤修复、肿瘤的发生等方面也有着重要的功能。GLI1作为Hh信号通路的转录因子及靶基因，其异常地活化会导致许多常见肿瘤的发生，如基底细胞癌和髓母细胞瘤。因此找到调控GLI1乃至整条信号通路的关键蛋白对相关肿瘤的临床治疗具有十分重要的理论指导意义。
SMO受体是Hh信号通路中的关键信号传导子，属于F类G蛋白偶联受体。SMO受体负责维持胚胎的正常发育，该蛋白的异常与癌症有关。Hh配体(SonVc、VndVan或Desert)结合在跨膜受体碎片蛋白-1(PTCH-1)上，释放对SMO抑制作用，使下游的GLI锌指转录因子(GLI1、2或3)激活。在胚胎发育中，Hh通路是调控细胞增殖和分化所必不可少的，但是在大多数成体组织中该通路被沉默。SMO相关的信号通路有GPCR信号和癌症信号通路。在实体肿瘤中发现，诸如SMO基因组变异、PTCH1基因沉默变异、Hh配体过表达以及SMO基因激活突变都会导致SMO和Hh信号通路异常激活，通过改善肿瘤微环境、促进血管生成和肿瘤迁移发挥促肿瘤作用。SMO激活突变导致的Hh信号通路增强与基底细胞癌和成神经管细胞癌有关。在卵巢癌、黑色素瘤、胶质瘤等多种肿瘤中发生SMO基因扩增。Vismodegib(GDC-0449)是一种具有选择性Hedgehog信号通路的新型口服类药物。由罗氏(Roche)的基因技术公司(Genentech)生产，已经由FDA批准用于治疗基底细胞癌，这是有史以来第一个被批准治疗基底细胞癌的药物。生物化学研究表明Vismodegib的抑制点是在SMO上，抑制SMO的活力从而抑制整个Hh通路的活力，从而达到抗癌的目的。除了基底细胞癌，还有许多其他癌症也和Hh信息传导通路的超高活力有关系，包括髓母细胞癌、胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌，还有部分血癌等(De Smaele E.et al.Curr OpVn VnvestVg Drugs.2010；11(6):707-18)。因此研发Hh抑制剂作为新型抗癌药物的前景非常广泛。
Figure PCTCN2021080786-appb-000001
尽管现有技术中已经存在一些SMO抑制剂，但是他们在活性、溶解性、药代动力学、成药性等方面有待改进。
专利WO2015144001公开了一系列喹啉衍生物。体外活性数据表明，部分化合物在抑制Hh通路上效果显著，其中包括化合物WX298(化合物1)。专利WO2017050224公开了喹啉衍生物WX298的游离碱及其二水二硫酸盐的晶型化合物，其中，二水二硫酸盐C晶型在40℃/75％RH的温度湿度下放置10天，晶型依然不变，而在高温高 湿下放置10天，杂质含量也无明显增加，在强光照下放置，其杂质含量明显增加，外观形状也随之改变，因此，寻找稳定性更佳的盐型、晶型，为后续药品开发提供更易于制备，更稳定的中间产物和/或原料药，对药品开发意义重大。
Figure PCTCN2021080786-appb-000002
发明内容
本发明提供的SMO抑制剂化合物(化合物1和化合物2)的新晶型，该新晶型表现为具有较好的成药性(如稳定性、流动性、可压性等)，为后续药品开发提供多种原料药选择。
Figure PCTCN2021080786-appb-000003
本发明涉及SMO抑制剂化合物的一系列晶型包括但不限于SMO抑制剂化合物的无溶剂合物以及溶剂合物，所述“无溶剂合物以及溶剂合物”中的“溶剂”包括水和有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于本领域常见之甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等。
对于SMO抑制剂化合物的晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X-射线粉末衍射图谱(XRPD)中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X-射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度(峰高)等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，衍射峰的选择均综合考量了2θ 角、吸收强度(峰高)等因素，并按照稳定性和可重复性进行分组。
本领域的技术人员同样可以理解，对于样品的差示扫描量热曲线(DSC)和热重分析曲线(TGA)，其同批次和/或批间样品同样会受到来自仪器设备、检测条件、检测人员等影响而出现检测结果的波动，因此本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，将DSC图谱中吸热峰、放热峰起始点的波动范围设定为±3℃，将TGA图谱中失重数值的波动范围设定为±1％。
如无特别说明，本发明中的“室温”指代25±5℃，本发明中的热重分析曲线(TGA)“未显示有明显失重”指代在检测终点温度前失重≤1％。
本发明的第一个目的在于提供了一种化合物1的晶型I及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
Figure PCTCN2021080786-appb-000004
具体的，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱在2θ为3.7,7.4,10.2,12.0,13.3,14.1,14.6,14.9,15.5,16.2,18.4,18.8,19.5,20.5,21.0,22.5,23.7,24.1,25.3,26.7,28.2±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱还在2θ为8.7,9.6,12.5,16.7,17.5,27.4,29.2,30.2±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表1所示：
表1:
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 3.7 68.4％ 16 18.4 29.7％
2 7.4 10.6％ 17 18.8 56.4％
3 8.7 5.4％ 18 19.5 64.2％
4 9.6 2.5％ 19 20.5 100.0％
5 10.2 20.5％ 20 21.0 12.3％
6 12.0 17.6％ 21 22.5 18.6％
7 12.5 4.3％ 22 23.7 11.9％
8 13.3 23.6％ 23 24.1 26.5％
9 14.1 19.1％ 24 25.3 15.3％
10 14.6 11.1％ 25 26.7 7.7％
11 14.9 49.3％ 26 27.4 4.6％
12 15.5 11.8％ 27 28.2 6.7％
13 16.2 15.7％ 28 29.2 5.8％
14 16.7 4.7％ 29 30.2 4.9％
15 17.5 2.9％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD图谱如图1所示。
Figure PCTCN2021080786-appb-000005
前述化合物1的晶型I，其差示扫描量热曲线(DSC)在122.18,144.82±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其DSC图谱如图2所示。
前述化合物1的晶型I，其热重分析曲线(TGA)在160℃时失重5.8±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其TGA图谱如图3所示。
本发明的第二个目的在于提供了一种化合物2的晶型II及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
化合物2为化合物1与硫酸结合后所得盐，其结构如下所示：
Figure PCTCN2021080786-appb-000006
其中x为1～3之间的数值。
进一步的，前述化合物2的晶型II中，化合物2的结构可为：
Figure PCTCN2021080786-appb-000007
具体的，前述化合物2的晶型II中，化合物2包含其下位的无水合物、无溶剂合物、水合物及溶剂合物。具体的，前述化合物2的晶型II，其XRPD图谱在2θ为5.8,8.7,9.7,10.4,10.6,11.7,14.2,14.6,17.6,18.5,19.2,19.9,20.6,21.1,23.6,24.4,25.6,26.5,28.1,29.6,30.0±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型II，其XRPD图谱如图4所示。
前述化合物2的晶型II，与专利WO2017050224公开的C晶型并非同一晶型，表现在：1、专利公开WO2017050224的C晶型，在5.0～7.0处有2θ角为5.775和6.012的2个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在5.0～7.0处仅有2θ角为5.8的1个特征峰；2、专利公开WO2017050224的C晶型，在10.0～11.0处有2θ角为10.292和10.874等的3个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在10.0～11.0处有2θ角为10.4和10.6的2个特征峰；3、专利公开WO2017050224的C晶型，在11.0～12.0处有2θ角为11.336和11.872的2个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在10.0～11.0处仅有2θ角为11.7的1特征个峰；4、专利公开WO2017050224的C晶型，在22.0～23.0处有2θ角为22.638的1个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在22.0～23.0处没有特征峰。
前述化合物2的晶型II，其差示扫描量热曲线(DSC)在70.71,213.58,269.69±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型II，其DSC图谱如图5所示。
前述化合物2的晶型II，其热重分析曲线(TGA)在140℃时失重5.1±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述所述化合物2的晶型II，其TGA图谱如图6所示。
本发明的第三个目的在于提供了一种化合物2的晶型III及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型III，其XRPD图谱在2θ为5.7,11.5,14.5,19.9,20.3,23.3,29.3±0.2°处具有稳定出现的有衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型III，其XRPD图谱还在2θ为10.1,17.4±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型III的XRPD图谱的衍射峰如下表2所示：
表2：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.7 100.0％ 6 19.9 6.6％
2 10.1 2.7％ 7 20.3 17.4％
3 11.5 30.9％ 8 23.3 25.7％
4 14.5 11.0％ 9 29.3 2.7％
5 17.4 2.5％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型III，其XRPD图谱如图8所示。
前述化合物2的晶型III，其差示扫描量热曲线(DSC)在68.92,209.64,237.95±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，发明的一些方案中，前述化合物2的晶型III，其DSC图谱如图9所示。
前述化合物2的晶型III，其热重分析曲线(TGA)在150℃时失重5.9±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型III，其TGA图谱如图10所示。
本发明的第四个目的在于提供了一种化合物2的晶型IV及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱在2θ为5.6,11.2,14.1,16.9,19.7,22.6,25.5,28.4±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱还在2θ为21.9,24.8±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱的衍射峰如下表3所示：
表3：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.6 100.0％ 6 21.9 3.4％
2 11.2 52.2％ 7 22.6 74.3％
3 14.1 8.5％ 8 24.8 2.3％
4 16.9 11.7％ 9 25.5 6.3％
5 19.7 18.1％ 10 28.4 5.2％
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱如图12所示。
前述化合物2的晶型IV，其差示扫描量热曲线(DSC)在82.43,213.17±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IV，其DSC图谱如图13所示。
前述化合物2的晶型IV，其热重分析曲线(TGA)在150℃时失重8.8±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IV，其TGA图谱如图14所示。
本发明的第五个目的在于提供了一种化合物2的晶型V及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型V，其XRPD图谱在2θ为4.6,5.5,10.1,11.2,18.6,19.5,22.6,22.8±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型V，其XRPD图谱还在2θ为9.7,14.6,15.4,16.7,23.8±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型V，其XRPD图谱的衍射峰如下表4所示：
表4：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.6 100.0％ 8 16.7 2.8％
2 5.5 44.2％ 9 18.6 13.7％
3 9.7 6.9％ 10 19.5 9.7％
4 10.1 7.9％ 11 22.6 12.8％
5 11.2 16.0％ 12 22.8 13.4％
6 14.6 3.8％ 13 23.8 4.7％
7 15.4 6.3％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型V，其XRPD图谱如图16所示。
前述化合物2的晶型V，其差示扫描量热曲线(DSC)在62.92,178.98±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型V，其DSC图谱如图17所示。
前述化合物2的晶型V，其热重分析曲线(TGA)在150℃时失重7.4±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型V，其TGA图谱如图18所示。
本发明的第六个目的在于提供了一种化合物2的晶型VI及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱在2θ为5.4,10.9,16.5,19.3,22.1,27.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱还2θ在13.7,19.9,22.8,24.9±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表5所示：
表5：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.4 81.8％ 6 19.9 3.1％
2 10.9 44.6％ 7 22.1 100.0％
3 13.7 2.1％ 8 22.8 3.8％
4 16.5 24.2％ 9 24.9 7.4％
5 19.3 15.5％ 10 27.7 13.9％
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱如图19所示。
前述化合物2的晶型VI，其差示扫描量热曲线(DSC)在在91.64,209.85±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VI，其DSC图谱如图20所示。
前述化合物2的晶型VI，其热重分析曲线(TGA)在190℃时失重7.9±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VI，其TGA图谱如图21所示。
本发明的第七个目的在于提供了一种化合物2的晶型VII及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型VII，其XRPD图谱在2θ为5.7,10.1,11.4,14.2,17.0,19.4,20.0,22.9±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型VII，其XRPD图谱还在2θ为13.0,14.8,15.1,22.0,25.1,25.7,28.7±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表6所示：
表6：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.7 100.0％ 9 19.4 4.8％
2 10.1 22.2％ 10 20.0 19.5％
3 11.4 43.7％ 11 22.0 4.3％
4 13.0 2.1％ 12 22.9 32.7％
5 14.2 14.4％ 13 25.1 1.8％
6 14.8 1.8％ 14 25.7 2.5％
7 15.1 4.3％ 15 28.7 3.0％
8 17.0 5.5％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VII，其XRPD图谱如图22所示。
前述化合物2的晶型VII，其差示扫描量热曲线(DSC)在84.97,212.60,247.91±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VII，其DSC图谱如图23所示。
前述化合物2的晶型VII，其热重分析曲线(TGA)在150℃时失重8.6±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VII，其TGA图谱如图24所示。
本发明的第八个目的在于提供了一种化合物2的晶型VIII及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型VIII，其XRPD图谱在2θ为4.8,10.0,11.4,14.7,16.0,19.1,21.9,23.0±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型VIII，其XRPD图谱还在2θ为6.2,20.2,21.0,25.2,26.1±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VIII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表7所示：
表7：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.8 100.0％ 8 20.2 5.7％
2 6.2 9.5％ 9 21.0 6.9％
3 10.0 9.9％ 10 21.9 5.2％
4 11.4 10.9％ 11 23.0 15.3％
5 14.7 8.4％ 12 25.2 4.2％
6 16.0 12.1％ 13 26.1 4.7％
7 19.1 27.5％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VIII，其XRPD图谱如图26所示。
前述化合物2的晶型VIII，其差示扫描量热曲线(DSC)在69.79,175.51±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VIII，其DSC图谱如图27所示。
前述化合物2的晶型VIII，其热重分析曲线(TGA)在130℃时失重7.5±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型VIII，其TGA图谱如图28所示。
本发明的第九个目的在于提供了一种化合物2的晶型IX及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型IX，其XRPD图谱在2θ为5.3,10.8,16.2,19.0,21.7,24.5,27.3±0.2°处有衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型IX，其XRPD图谱还在2θ为17.9,19.7,20.0,20.3,22.2±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IX，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表8所示：
表8：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.3 100.0％ 7 20.0 1.8％
2 10.8 58.9％ 8 20.3 1.7％
3 16.2 42.1％ 9 21.7 93.9％
4 17.9 1.2％ 10 22.2 2.1％
5 19.0 13.0％ 11 24.5 16.5％
6 19.7 2.3％ 12 27.3 17.2％
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IX，其XRPD图谱如图29所示。
前述化合物2的晶型IX，其差示扫描量热曲线(DSC)在79.48,207.40,272.61±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IX，其DSC图谱如图30所示。
前述化合物2的晶型IX，其热重分析曲线(TGA)在140℃时失重8.4±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型IX，其TGA图谱如图31所示。
本发明的第十个目的在于提供了一种化合物2的晶型X及其制备方法，该晶型表现为具有较好的成药性。
具体的，前述化合物2的晶型X，其XRPD图谱在2θ为4.9,6.5,10.5,11.6,14.9±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型X，其XRPD图谱如图32所示。
前述化合物2的晶型X，其差示扫描量热曲线(DSC)在64.06,170.14±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型X，其DSC图谱如图33所示。
前述化合物2的晶型X，其热重分析曲线(TGA)在140℃时失重9.1±1％。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型X，其TGA图谱如图34所示。
本发明的第十一个目的在于提供了一种化合物2的晶型XI及其制备方法。
具体的，前述化合物2的晶型XI，其XRPD图谱在2θ为5.3,10.4,15.7,18.6,19.7,29.5±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型XI，其XRPD图谱还在2θ为12.4,12.8,15.1,16.3,16.8,17.4,21.0,22.8,23.9,24.5,25.9,27.9±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型XI，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表9所示：
表9：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.3 8.0％ 10 18.6 5.1％
2 10.4 38.8％ 11 19.7 100.0％
3 12.4 2.0％ 12 21.0 3.7％
4 12.8 4.2％ 13 22.8 3.3％
5 15.1 1.6％ 14 23.9 3.3％
6 15.7 12.0％ 15 24.5 2.2％
7 16.3 3.4％ 16 25.9 3.0％
8 16.8 2.2％ 17 27.9 1.0％
9 17.4 2.9％ 18 29.5 13.6％
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型XI，其XRPD图谱如图35所示。
本发明的第十二个目的在于提供了一种化合物2的晶型XII及其制备方法。
具体的，前述化合物2的晶型XII，其XRPD图谱在5.9,10.1,11.8,14.8,20.1,20.4,23.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步的，前述化合物2的晶型XII，其XRPD图谱还在2θ为11.0,12.7,15.4,16.0,16.6,18.6,19.1,22.5,25.7,26.8,28.3,29.6±0.2°处有衍射峰。
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型XII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表10所示：
表10：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.9 100.0％ 11 19.1 3.9％
2 10.1 3.4％ 12 20.1 8.5％
3 11.0 2.0％ 13 20.4 7.1％
4 11.8 13.4％ 14 22.5 4.9％
5 12.7 1.1％ 15 23.7 15.9％
6 14.8 5.3％ 16 25.7 1.4％
7 15.4 1.1％ 17 26.8 2.0％
8 16.0 1.1％ 18 28.3 1.1％
9 16.6 1.1％ 19 29.6 1.5％
10 18.6 1.8％      
进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物2的晶型XII，其XRPD图谱如图36所示。
本发明的一系列具体的晶型，其为化合物2为化合物1与两个硫酸分子结合成盐的晶型；
Figure PCTCN2021080786-appb-000008
一种药物，所述药物包括本发明所述化合物1的任一种或多种晶型或化合物2的任意一种或多种晶型。
本发明的第十三个目的在于提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物1的任一种或多种晶型或化合物2的任意一种或多种晶型。基于前述本发明所述化合物1的任一种或多种晶型或化合物2的任意一种或多种晶型的有益效果，含有所述晶型的原料药亦体现为与晶型基本一致的有益效果(如稳定性、水溶性等)，具体的，所述原料药可以是化合物1和/或化合物1的其他盐型，所述化合物1的其他盐型为本领域常见的药用盐，包括但不限于与碱形成的盐，诸如：钾盐、钙盐、镁盐、三乙胺盐等，以及与酸形成的盐，诸如：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；更具体的，所述原料药中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII和/或化合物IX和/或化合物X和/或化合物XI和/或化合物XII的质量百分数为0.01～99.99％的任意数值，进一步地，所述原料药中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII和/或化合物IX和/或化合物X和/或化合物XI和/或化合物XII的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值。
本发明的第十四个目的在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物由前述原料药和药学上可接受的辅料组成，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等中的至少一种；具体的，基于前述本发明所述化合物1的任一种或多种晶型或化合物2的任意一种或多种晶型的有益效果，其有益效果最终体现在药物组合物中；更具体的，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值，进一步地，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为5.00～95.00％的任意数值，更进一步地，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为10.00～90.00％的任意数值。
综上可知，本发明化合物1的晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII具有一定的成药前景，因此，如果通过检测手段证明化合物1的晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII在前述原料药和/或药物组合物中存在，则应被视为使用了本发明提供的化合物1的晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII。所述检测手段除了前述提及的X-射线粉末衍射外，还可以进一步包括差示扫描量热法(DSC)，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法(Raman)，固体核磁共振法(SSNMR)等方法及其他一切单独或综合可以佐证使用了本发明所述化合物1的晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII的检测方法，并可以采用本领域技术人员常用方法去除诸如药物辅料等所带来的影响，如差减图谱法等。
本发明所述化合物1的任一种或多种晶型或化合物2的任意一种或多种晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
所述癌症包括但不限于髓母细胞癌、胰腺癌、肠胃癌、直肠癌、卵巢癌及前列腺癌。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及其有益效果：
1、本发明公开了一种化合物1的晶型I及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
2、首次公开了一种化合物2的晶型II及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
3、首次公开了一种化合物2的晶型III及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
4、首次公开了一种化合物2的晶型IV及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
5、首次公开了一种化合物2的晶型V及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
6、首次公开了一种化合物2的晶型VI及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
7、首次公开了一种化合物2的晶型VII及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
8、首次公开了一种化合物2的晶型VIII及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
9、首次公开了一种化合物2的晶型IX及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
10、首次公开了一种化合物2的晶型X及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
11、首次公开了一种化合物2的晶型XI及其制备方法；
12、首次公开了一种化合物2的晶型XII及其制备方法；
13、提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物1晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII中的至少一种，所述原料药体现为与本发明所述化合物1晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII基本一致的有益效果；
14、提供了一种药物组合物，所述药物组合物由本发明所述原料药和药学上可接受的辅料组成，其具有与本发明所述化合物1晶型I和化合物2的晶型II～晶型XII基本一致的有益效果。
附图说明
图1：化合物1晶型I的XRPD谱图；
图2：化合物1晶型I的DSC谱图；
图3：化合物1晶型I的TGA谱图；
图4：化合物2晶型II的XRPD谱图；
图5：化合物2晶型II的DSC谱图；
图6：化合物2晶型II的TGA谱图；
图7：实施例3制得的化合物2晶型II和实施例4制得的化合物2晶型II的XRPD比较图；
图8：化合物2晶型III的XRPD谱图；
图9：化合物2晶型III的DSC谱图；
图10：化合物2晶型III的TGA谱图；
图11：实施例5制得的化合物2晶型III和实施例6制得的化合物2晶型III的XRPD比较图；
图12：化合物2晶型IV的XRPD谱图；
图13：化合物2晶型IV的DSC谱图；
图14：化合物2晶型IV的TGA谱图；
图15：实施例7制得的化合物2晶型IV和实施例8制得的化合物2晶型IV的XRPD比较图
图16：化合物2晶型V的XRPD谱图；
图17：化合物2晶型V的DSC谱图；
图18：化合物2晶型V的TGA谱图；
图19：化合物2晶型VI的XRPD谱图；
图20：化合物2晶型VI的DSC谱图；
图21：化合物2晶型VI的TGA谱图；
图22：化合物2晶型VII的XRPD谱图；
图23：化合物2晶型VII的DSC谱图；
图24：化合物2晶型VII的TGA谱图；
图25：实施例11制得的化合物2晶型VII和实施例12制得的化合物2晶型VII的XRPD比较图；
图26：化合物2晶型VIII的XRPD谱图；
图27：化合物2晶型VIII的DSC谱图；
图28：化合物2晶型VIII的TGA谱图；
图29：化合物2晶型IX的XRPD谱图；
图30：化合物2晶型IX的DSC谱图；
图31：化合物2晶型IX的TGA谱图；
图32：化合物2晶型X的XRPD谱图；
图33：化合物2晶型X的DSC谱图；
图34：化合物2晶型X的TGA谱图；
图35：化合物2晶型XI的XRPD谱图；
图36：化合物2晶型XII的XRPD谱图；
图37：化合物2晶型XII和晶型III的XRPD谱图比较图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
检测条件
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射仪：Bruker D8 Advance；
2θ扫描角度：从3°到45°；
扫描步长：0.02°；
曝光时间：0.2秒；
光管电压和电流：40KV、40mA。
差示扫描量热分析
差示扫描量热分析仪：TA Discovery 2500(TA，US)；
加热速率：10℃/min；
检测方法：样品经精确称重后置于DSC Tzero样品盘中，加热至350℃，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
热重分析
热重分析仪：TA Discovery 55(TA，US)；
检测方法：将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至400℃， 样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
实施例1 化合物1的制备方法
参考专利WO2017050224实施例1公开的方法制备得到化合物1。
实施例2 化合物1晶型I的制备方法
称取14g采用实施例1方法制备得到的化合物1，加入(84mL乙醇+16mL乙酸乙酯)二元溶剂，于50℃下悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到淡黄色固体，为晶型I，所得晶型I的XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
实施例3 化合物2晶型II的制备方法
在50℃下，将采用实施例2方法制备得到的晶型I(5g,10.9mmol)溶解在丙酮(50mL)中，搅拌15分钟。缓慢加入硫酸(3M,7.6mL)，持续约5分钟，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，固体用丙酮(2mL)淋洗，抽干后在35℃下真空干燥得到固体，取20mg固体，悬浮于1mL甲基叔丁基醚中，于室温下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到目标化合物2的晶型II，所得晶型II的XRPD谱图如图4所示，DSC谱图如图5所示，TGA谱图如图6所示。
所制备得到的化合物的晶型II，与专利WO2017050224公开的C晶型并非同一晶型，具体表现在：1、专利公开WO2017050224的C晶型，在5.0～7.0处有2θ角为5.775和6.012的2个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在5.0～7.0处仅有2θ角为5.8的1个特征峰；2、专利公开WO2017050224的C晶型，在10.0～11.0处有2θ角为10.292和10.874等的3个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在10.0～11.0处有2θ角为10.4和10.6的2个特征峰；3、专利公开WO2017050224的C晶型，在11.0～12.0处有2θ角为11.336和11.872的2个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在10.0～11.0处仅有2θ角为11.7的1特征个峰；4、专利公开WO2017050224的C晶型，在22.0～23.0处有2θ角为22.638的1个特征峰，而本发明化合物2的晶型II，在22.0～23.0处没有特征峰。
实施例4 化合物2晶型II的制备方法
在50℃下，将采用实施例2方法制备得到的晶型I(5g,10.9mmol)溶解在丙酮(50mL)中，搅拌15分钟。缓慢加入硫酸(3M,7.6mL)，持续约5分钟，然后将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，固体用丙酮(2mL)淋洗，抽干后在35℃下真空干燥得到固体，取20mg固体，悬浮于1mL乙醚中，于室温下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到目标化合物2的晶型II。
所得晶型II的XRPD谱图的比较如图7所示。
实施例5 化合物2晶型III的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II加入0.5mL二元溶剂(0.1mL乙二醇甲醚+0.4mL正丙醇)，在室温下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型III，所得晶型III的XRPD谱图如图8所示，DSC谱图如图9所示，TGA谱图如图10所示。
实施例6 化合物2晶型III的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，悬浮于1mL四氢呋喃中，于50℃下悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到目标化合物2的晶型III。
所得晶型III的XRPD谱图的比较如图11所示。
实施例7 化合物2晶型IV的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II悬浮于1mL乙二醇二甲醚酯中，于50℃下悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型IV，所得晶型IV的XRPD谱图如图12所示，DSC谱图如图13所示，TGA谱图如图14所示。
实施例8 化合物2晶型IV的制备方法
称取60mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，加入0.5mL二元溶剂(0.2mL乙二醇甲醚+0.3mL正己烷)，在50℃悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型IV。
所得晶型IV的XRPD谱图的比较如图15所示。
实施例9 化合物2晶型V的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II悬浮于1mL正丙醇中，于50℃下悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型V，所得晶型V的XRPD谱图如图16所示，DSC谱图如图17所示，TGA谱图如图18所示。
实施例10 化合物2晶型VI的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，室温下滴加0.1mL二甲基甲酰胺至完全溶解，再滴加0.4mL乙酸乙酯至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到化合物2晶型VI，所得晶型VI的XRPD谱图如图19所示，DSC谱图如图20所示，TGA谱图如图21所示。
实施例11 化合物2晶型VII的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，加入0.5mL二元溶剂(0.1mL甲醇+0.4mL正丙醇)，在50℃悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型VII，所得晶型VII的XRPD谱图如图22所示，DSC谱图如图23所示，TGA谱图如图24所示。
实施例12 化合物2晶型VII的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，室温下滴加0.1mL二甲基甲酰胺至完全溶解，再滴加0.3mL乙醚至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到化合物2晶型VII。
所得晶型VII的XRPD谱图的比较如图25所示。
实施例13 化合物2晶型VIII的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II悬浮于1mL甲酸乙酯中，于50℃下悬浮搅拌1天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型VIII，所得晶型VIII的XRPD谱图如图26所示，DSC谱图如图27所示，TGA谱图如图28所示。
实施例14 化合物2晶型IX的制备方法
称取22.8mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，滴加二甲基甲酰胺至完全溶解，将溶液置于二氧六环气氛中室温静置，直至有固体析出，将有固体析出的体系离心分离后室温真空干燥，得到化合物2晶型IX，所得晶型IX的XRPD谱图如图29所示，DSC谱图如图30所示，TGA谱图如图31所示。
实施例15 化合物2晶型X的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II悬浮于1mL异丙醇中，于室温下悬浮搅拌7天后，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到化合物2晶型X，所得晶型X的XRPD谱图如图32所示，DSC谱图如图33所示，TGA谱图如图34所示。
实施例16 化合物2晶型XI的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，加入EP管中，滴加0.1mL二甲基甲酰胺至完全溶解，将溶液在室温敞口静置，直至溶剂完全挥发得到化合物2晶型XI，所得晶型XI的XRPD谱图如图35所示。
实施例17 化合物2晶型XII的制备方法
称取20mg采用实施例3方法制备得到的化合物2晶型II，经90℃真空干燥，得到化合物2晶型XII，晶型XII在室温下放置7天，检测到新的固体，该固体XRPD显示其为晶型III，所得晶型XII的XRPD谱图如图36所示。
化合物2晶型III与晶型XII谱图对比如图37所示。
实施例18 稳定性研究
称取一定量待测样品置于表面皿中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下，于14天取样进行XRPD表征。
分别对晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和专利WO2017050224的A晶型和C晶型进行高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下的稳定性研究，结果如表11所示：
表11：稳定性研究结果
Figure PCTCN2021080786-appb-000009
Figure PCTCN2021080786-appb-000010
结果表明，晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV在高温、高湿、光照以及加速条件下均具有较高的稳定性。晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV的作用在于可以作为中间体晶型，进一步制备部分本发明所述的其他稳定晶型；而WO2017050224的A晶型虽然在高温、高湿、光照下较稳定，但在加速条件下性状发生改变，显示出其长期存放呈现不稳定性，而WO2017050224的C晶型在光照以及加速条件下性状发生改变，显示出其光敏感性以及长期存放呈现不稳定性。
此外，发明人在实验过程及进一步研究中还发现：
晶型V为晶型II在正丙醇中加热长时间搅拌、析晶后得到，本领域的技术人员可以理解，晶型V具有较高稳定性；
晶型VI可以通过将晶型II溶解在二甲基甲酰胺中再滴加乙酸乙酯溶析结晶得到，本领域的技术人员可以理解，晶型VI具有较高稳定性；
晶型VII为晶型II在二元溶剂(甲醇+正丙醇)中加热长时间搅拌、析晶后得到，本领域的技术人员可以理解，晶型VII具有较高稳定性；
晶型VIII为晶型II在甲酸乙酯中加热长时间搅拌、析晶后得到，本领域的技术人员可以理解，晶型VIII具有较高稳定性；
晶型IX通过将晶型II在二甲基酰胺和二氧六环混合溶剂中悬浮得到，本领域的技术人员可以理解，晶型IX具有较高稳定性；
晶型X通过将晶型II在异丙醇中悬浮得到，本领域的技术人员可以理解，晶型X具有较高稳定性；
发明人在实验过程中，捕捉到了其形成过程中的中间态亚稳晶型(晶型XII)，其可过渡最终得到晶型II或晶型III，进一步可知，晶型II或晶型III具有较高的稳定性。
综上可知，本发明所述的化合物1或化合物2的晶型具有稳定性、溶解性等效果中的至少一种，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (45)

  1. 一种化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的XRPD图谱在2θ为3.7,7.4,10.2,12.0,13.3,14.1,14.6,14.9,15.5,16.2,18.4,18.8,19.5,20.5,21.0,22.5,23.7,24.1,25.3,26.7,28.2±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物1的晶型I的XRPD图谱还在2θ为8.7,9.6,12.5,16.7,17.5,27.4,29.2,30.2±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 3.7 16 18.4 2 7.4 17 18.8 3 8.7 18 19.5 4 9.6 19 20.5 5 10.2 20 21.0 6 12.0 21 22.5 7 12.5 22 23.7 8 13.3 23 24.1 9 14.1 24 25.3 10 14.6 25 26.7 11 14.9 26 27.4 12 15.5 27 28.2 13 16.2 28 29.2 14 16.7 29 30.2 15 17.5    
    进一步的，所述化合物1的晶型I，其XRPD图谱基本如图1所示。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的DSC图谱在122.18,144.82±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物1的晶型I的DSC图谱基本如图2所示。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物1的晶型I，其特征在于，所述化合物1的晶型I的TGA图谱在160℃时失重5.8±1％；进一步的，所述化合物1的晶型I的TGA图谱基本如图3所示。
  5. 一种化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II中，化合物2的结构如下所示：
    Figure PCTCN2021080786-appb-100002
    其中x为1～3之间的数值。
  6. 根据权利要求5所述的化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II中，化合物2的结构可为：
    Figure PCTCN2021080786-appb-100003
  7. 根据权利要求5或6所述的化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II的XRPD图谱在2θ为5.8,8.7,9.7,10.4,10.6,11.7,14.2,14.6,17.6,18.5,19.2,19.9,20.6,21.1,23.6,24.4,25.6,26.5,28.1,29.6,30.0±2°处有衍射峰，进一步的，所述化合物2的晶型II，其XRPD图谱基本如图4所示。
  8. 根据权利要求5或6所述的化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II，在2θ为5.0～7.0之间仅有1个特征峰，在10.0～11.0之间仅有2个特征峰，在11.0～12.0之间仅有1个特征峰，在22.0～23.0之间没有特征峰。
  9. 根据权利要求5或6所述的化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II的DSC图谱在70.71,213.58,269.69±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型II的DSC图谱基本如图5所示。
  10. 根据权利要求5-9任意一项所述的化合物2的晶型II，其特征在于，所述化合物2的晶型II的TGA图谱在140℃时失重5.1±1％；进一步的，所述化合物2的晶型II的TGA图谱基本如图6所示。
  11. 一种化合物2的晶型III，其特征在于所述化合物2的晶型III的XRPD图谱在2θ为5.7,11.5,14.5,19.9,20.3,23.3,29.3±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型III的XRPD图谱还在2θ为10.1,17.4±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100004
    其中x为1～3之间的数值。
  12. 根据权利要求11所述的化合物2的晶型III，其特征在于，所述化合物2的晶型III的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.7 6 19.9 2 10.1 7 20.3 3 11.5 8 23.3 4 14.5 9 29.3 5 17.4    
    进一步的，所述化合物2的晶型III，其XRPD图谱基本如图8所示。
  13. 根据权利要求11或12所述的化合物2的晶型III，其特征在于，所述化合物2的晶型III的DSC图谱在68.92,209.64,237.95±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物1的晶型III的DSC图谱基本如图9所示。
  14. 根据权利要求11-13任意一项所述的化合物2的晶型III，其特征在于，所述化合物2的晶型III的TGA图谱在150℃时失重5.9±1％；进一步的，所述化合物2的晶型III的TGA图谱基本如图10所示。
  15. 一种化合物2的晶型IV，其特征在于，所述化合物2的晶型IV的XRPD图谱在2θ为5.6,11.2,14.1,16.9,19.7,22.6,25.5,28.4±0.2°处有衍射峰；所述化合物2的晶型IV的XRPD图谱还在2θ为21.9,24.8±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100005
    其中x为1～3之间的数值。
  16. 根据权利要求15所述的化合物2的晶型IV，其特征在于，所述化合物2的晶型IV的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.6 6 21.9 2 11.2 7 22.6 3 14.1 8 24.8 4 16.9 9 25.5 5 19.7 10 28.4
    进一步的，所述化合物2的晶型IV，其XRPD图谱基本如图12所示。
  17. 根据权利要求15或16所述的化合物2的晶型IV，其特征在于，所述化合物2的晶型IV的DSC图谱在82.43,213.17±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型IV的DSC图谱基本如图13所示。
  18. 根据权利要求15-17任意一项所述的化合物2的晶型IV，其特征在于，所述化合物2的晶型IV的TGA图谱在150℃时失重8.8±1％；进一步的，所述化合物2的晶型IV的TGA图谱如图14所示。
  19. 一种化合物2的晶型V，其特征在于，所述化合物2的晶型V的XRPD图谱在2θ为4.6,5.5,10.1,11.2,18.6,19.5,22.6,22.8±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型V的XRPD图谱还在2θ为9.7,14.6,15.4,16.7,23.8±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100006
    其中x为1～3之间的数值。
  20. 根据权利要求19所述的化合物2的晶型V，其特征在于，所述化合物2的晶型V的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.6 8 16.7 2 5.5 9 18.6 3 9.7 10 19.5 4 10.1 11 22.6 5 11.2 12 22.8 6 14.6 13 23.8 7 15.4    
    进一步的，所述化合物2的晶型V，其XRPD图谱基本如图16所示。
  21. 根据权利要求19或20所述的化合物2的晶型V，其特征在于，所述化合物2的晶型V的DSC图谱在62.92,178.98±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型V的DSC图谱基本如图17所示。
  22. 根据权利要求19-21任意一项所述的化合物2的晶型V，其特征在于，所述化合物2的晶型V的TGA图谱在150℃时失重7.4±1％；进一步的，所述化合物2的晶型V的TGA图谱基本如图18所示。
  23. 一种化合物2的晶型VI，其特征在于，所述化合物2的晶型VI的XRPD图谱在2θ为5.4,10.9,16.5,19.3,22.1,27.7±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型VI的XRPD图谱还在2θ为13.7,19.9,22.8,24.9±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100007
    其中x为1～3之间的数值。
  24. 根据权利要求23所述的化合物2的晶型VI，其特征在于，所述化合物2的晶型VI的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.4 6 19.9 2 10.9 7 22.1 3 13.7 8 22.8 4 16.5 9 24.9
    5 19.3 10 27.7
    进一步的，所述化合物2的晶型VI，其XRPD图谱如图19所示。
  25. 根据权利要求23或24所述的化合物2的晶型VI，其特征在于，所述化合物2的晶型VI的DSC图谱在91.64,209.85±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型VI的DSC图谱基本如图20所示。
  26. 根据权利要求23-25任意一项所述的化合物2的晶型VI，其特征在于，所述化合物2的晶型VI的TGA图谱在190℃时失重7.9±1％；进一步的，所述化合物2的晶型VI的TGA图谱基本如图21所示。
  27. 一种化合物2的晶型VII，其特征在于，所述化合物2的晶型VII的XRPD图谱在2θ为5.7,10.1,11.4,14.2,17.0,19.4,20.0,22.9±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型VII的XRPD图谱还在2θ为13.0,14.8,15.1,22.0,25.1,25.7,28.7±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100008
    其中x为1～3之间的数值。
  28. 根据权利要求27所述的化合物2的晶型VII，其特征在于，所述化合物2的晶型VII的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.7 9 19.4 2 10.1 10 20.0 3 11.4 11 22.0 4 13.0 12 22.9 5 14.2 13 25.1 6 14.8 14 25.7 7 15.1 15 28.7 8 17.0    
    进一步的，所述化合物2的晶型VII，其XRPD图谱基本如图22所示。
  29. 根据权利要求27或28所述的化合物2的晶型VII，其特征在于，所述化合物2的晶型VII的DSC图谱在84.97,212.60,247.91±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型VII的DSC图谱基本如图23所示。
  30. 根据权利要求27-29任意一项所述的化合物2的晶型VII，其特征在于，所述化合物2的晶型VII的TGA图谱在150℃时失重8.6±1％；进一步的，所述化合物2的晶型VII的TGA图谱基本如图24所示。
  31. 一种化合物2的晶型VIII，其特征在于，所述化合物2的晶型VIII的XRPD图谱在2θ为4.8,10.0,11.4,14.7,16.0,19.1,21.9,23.0±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型VIII的XRPD图谱还在2θ为6.2,20.2,21.0,25.2,26.1±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100009
    其中x为1～3之间的数值。
  32. 根据权利要求31所述的化合物2的晶型VIII，其特征在于，所述化合物2的晶型VIII的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.8 8 20.2 2 6.2 9 21.0 3 10.0 10 21.9 4 11.4 11 23.0 5 14.7 12 25.2 6 16.0 13 26.1 7 19.1    
    进一步的，所述化合物2的晶型VIII，其XRPD图谱基本如图26所示。
  33. 根据权利要求31或32所述的化合物2的晶型VIII，其特征在于，所述化合物2的晶型VIII的DSC图谱在69.79,175.51±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型VIII的DSC图谱基本如图27所示。
  34. 根据权利要求31-33任意一项所述的化合物2的晶型VIII，其特征在于，所述化合物2的晶型VIII的TGA图谱在130℃时失重7.5±1％；进一步的，所述化合物2的晶型VIII的TGA图谱基本如图28所示。
  35. 一种化合物2的晶型IX，其特征在于，所述化合物2的晶型IX的XRPD图谱在2θ为5.3,10.8,16.2,19.0,21.7,24.5,27.3±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型IX的XRPD图谱还在2θ为17.9,19.7,20.0,20.3,22.2±0.2°处有衍射峰；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100010
    其中x为1～3之间的数值。
  36. 根据权利要求35所述的化合物2的晶型IX，其特征在于，所述化合物2的晶型IX的XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.3 7 20.0 2 10.8 8 20.3 3 16.2 9 21.7 4 17.9 10 22.2
    5 19.0 11 24.5 6 19.7 12 27.3
    进一步的，所述化合物2的晶型IX，其XRPD图谱基本如图29所示。
  37. 根据权利要求35或36所述的化合物2的晶型IX，其特征在于，所述化合物2的晶型IX的DSC图谱在79.48,207.40,272.61±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型IX的DSC图谱基本如图30所示。
  38. 根据权利要求35-37任意一项所述的化合物2的晶型IX，其特征在于，所述化合物2的晶型IX的TGA图谱在140℃时失重8.4±1％；进一步的，所述化合物2的晶型IX的TGA图谱基本如图31所示。
  39. 一种化合物2的晶型X，其特征在于，所述化合物2的晶型X的XRPD图谱在2θ为4.9,6.5,10.5,11.6,14.9±0.2°处有衍射峰；进一步的，所述化合物2的晶型X，其XRPD图谱基本如图32所示
    Figure PCTCN2021080786-appb-100011
    其中x为1～3之间的数值。
  40. 根据权利要求39所述的化合物2的晶型X，其特征在于，所述化合物2的晶型X的DSC图谱在64.06,170.14±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，所述化合物2的晶型X的DSC图谱基本如图33所示。
  41. 根据权利要求39或40所述的化合物2的晶型X，其特征在于，所述化合物2的晶型X的TGA图谱在140℃时失重9.1±1％；进一步的，所述化合物2的晶型X的TGA图谱基本如图34所示。
  42. 一种包括化合物1和/或化合物2的其他盐型的原料药，其特征在于，所述原料药包括权利要求1-4任意一项所述的化合物1的晶型和/或权利要求5-41任意一项所述的化合物2的晶型；
    Figure PCTCN2021080786-appb-100012
    其中x为1～3之间的数值。
  43. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求42所述的原料药和药学上可接受的辅料组成；所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
  44. 一种药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1-41中任一项所述的晶型。
  45. 权利要求1-41中任一项所述的晶型在制备治疗癌症药物中的应用。
PCT/CN2021/080786 2020-03-27 2021-03-15 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法 WO2021190337A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180022477.8A CN115298172B (zh) 2020-03-27 2021-03-15 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010230952.8 2020-03-27
CN202010230952 2020-03-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021190337A1 true WO2021190337A1 (zh) 2021-09-30

Family

ID=77889930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/080786 WO2021190337A1 (zh) 2020-03-27 2021-03-15 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115298172B (zh)
WO (1) WO2021190337A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945377A (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2015144001A1 (zh) * 2014-03-24 2015-10-01 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2017050224A1 (zh) * 2015-09-21 2017-03-30 广东众生药业股份有限公司 喹啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法和中间体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945377A (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2015144001A1 (zh) * 2014-03-24 2015-10-01 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2017050224A1 (zh) * 2015-09-21 2017-03-30 广东众生药业股份有限公司 喹啉衍生物的盐型、晶型及其制备方法和中间体

Also Published As

Publication number Publication date
CN115298172B (zh) 2023-11-14
CN115298172A (zh) 2022-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10703724B2 (en) Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
TWI675839B (zh) 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法
JP2019516804A (ja) ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途
EP3216790B1 (en) Crystalline form of jak kinase inhibitor bisulfate and a preparation method thereof
WO2022170864A1 (zh) Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
WO2021129589A1 (zh) Kd-025的新晶型及其制备方法
KR20160089928A (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 신규 결정형 및 이의 제조방법
WO2021190337A1 (zh) 一种作为smo抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
EP3992192A1 (en) Dominant salt forms of pyrimidine derivatives, and crystal forms thereof
WO2019080865A1 (zh) 一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法
WO2017198202A1 (zh) 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途
WO2022068860A1 (zh) 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法
WO2022089261A1 (zh) 一种嘧啶衍生物的晶型及其制备方法
CN110183455B (zh) 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途
US20030181716A1 (en) Novel azepane derivatives
WO2016110243A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的苹果酸盐的结晶形式及其制备方法
WO2016050134A1 (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体
WO2023185638A1 (zh) 一种喹啉衍生物的晶型及其制备方法
WO2022253261A1 (zh) Lazertinib甲磺酸盐的水合物晶型及其制备方法和用途
WO2023222103A1 (zh) 一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法
EP4289856A1 (en) Crystal form of 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative, and preparation method therefor and use thereof
WO2023125904A1 (zh) 氮杂环丁基烟酸类化合物的晶型及其制备方法
CN111606891B (zh) (1,1,1-三氯-2)氨基甲酸酯类衍生物及其制备方法和应用
WO2023109939A1 (zh) 吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
WO2020216188A1 (zh) 化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21776670

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21776670

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1