WO2021187592A1 - ベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物 - Google Patents

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component
composition containing
stability
salt
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博志 村里
宜孝 友田
文枝 純浦
洋一 岩田
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シオノギヘルスケア株式会社
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing betamethasone valerate. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical preparation containing betamethasone valerate as an anti-inflammatory agent. The present invention also relates to a new use of betamethasone valerate, which is an anti-inflammatory agent.
  • corticosteroids are effective in improving symptoms such as itching, redness, and swelling of the skin with inflammation, and eczema (including eczema due to atopic dermatitis; the same applies hereinafter) and itching (sweat, buds). It includes pruritus caused by measles, rashes, insect bites, etc. The same shall apply hereinafter), and is widely used for the treatment of dermatitis, psoriasis, and the like.
  • An object of the present invention is to provide a betamethasone valerate-containing pharmaceutical composition having good pharmaceutical stability. Another object of the present invention is to provide a new use of betamethasone valerate in terms of improving pharmaceutical stability.
  • the present inventors have conducted extensive studies in designing an external preparation, and as a result, allantoin, glycyrrhetinic acid, isopropylmethylphenol, and lidocaine, which are generally used as active ingredients, have significantly changed in color tone after long-term storage. , It was found that coloring occurs.
  • corticosteroids esteerified steroids
  • betamethasone valerate has been confirmed to have low color change even when stored in a solid state for a long period of time. It has been found that by combining at least one of the acid and isopropylmethylphenol with betamethasone valerate, the color change of allantin and the like is significantly suppressed.
  • lidocaine does not suppress the color change when used in combination with betamethasone valerate, but the color change is significantly suppressed when used in combination with betamethasone valerate and the above-mentioned allantoin. ..
  • the present invention has been completed by repeating further improvements based on these findings, and includes the following embodiments.
  • compositions (I-1) (A) Betamethasone valerate and (B) A pharmaceutical composition containing allantoin, glycyrrhetinic acid and a salt thereof, and at least one selected from the group consisting of isopropylmethylphenol.
  • II-2) The pharmaceutical composition according to (I-1), which further contains (C) lidocaine or a salt thereof.
  • III The pharmaceutical composition according to (I-1) or (I-2), which further contains (D) an external base.
  • I-4) The pharmaceutical composition according to any one of (I-1) to (I-3), which is an external preparation for skin.
  • betamethasone valerate-containing pharmaceutical composition having good pharmaceutical stability. More specifically, according to the present invention, it is possible to provide a color change-resistant betamethasone valerate-containing pharmaceutical composition characterized in that the color tone change that occurs over time is significantly suppressed.
  • betamethasone valerate in a pharmaceutical composition. More specifically, according to the present invention, the color change of allantoin, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, isopropylmethylphenol, or lidocaine that occurs over time can be significantly suppressed by the combined use of betamethasone valerate. It will be possible.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the following components (A) and (B).
  • the present pharmaceutical composition may contain the following component (C) in addition to the above components (A) and (B).
  • present pharmaceutical composition may contain the following component (D) in addition to the above-mentioned components (A) and (B) or the above-mentioned components (A) to (C).
  • component (D) External base.
  • the component betamethasone valerate is an esterified steroid in which the hydroxyl group at the 17-position is valeryrylized and the hydroxyl group at the 21-position is acetylated.
  • the compound is a strong steroid with anti-inflammatory activity and is known to have the following indications: Eczema / dermatitis group (including progressive finger palmar keratoderma, female facial lichen planus, Vidal lichen, radiation dermatitis, sunlight dermatitis), dermatitis, pruritus group (lichen-like lichen, strophulus) , Including fixed urticaria), insect bites, psoriasis, palmoplantar pustulosis, lichen planus, glossy lichen planus, pore red erythema, gibelbara erythema, erythema (polymorphic exudative erythema, nodule) Erythema, Darier efferent ring erythema), erythema (including erythema due to malignant lymphoma), chronic discoid erythematosus, drug eczema / toxic eczema, circular
  • the amount of the component (A) contained in the pharmaceutical composition may be an amount that exerts a desired medicinal effect without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
  • the present pharmaceutical composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (eg, eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation.
  • the content of the component (A) in the present pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0.0002 to 10% by mass. It is preferably 0.002 to 2% by mass, and more preferably 0.01 to 0.3% by mass.
  • the ingredient (B) is at least one selected from the group consisting of allantoin, glycyrrhetinic acid and salts thereof, and isopropylmethylphenol.
  • each of these components (B) is a component that is widely used as a medicinal component of an external preparation. These may be used alone or in combination with the component (A), or may be used in combination with the component (A) in any combination of two or more.
  • a preferred combination is an embodiment in which all three types of the component (B) (allantoin, glycyrrhetinic acid or a salt thereof, and isopropylmethylphenol) are combined and used in combination with the component (A).
  • the allantoin targeted by the present invention includes diureide of glyoxylic acid (also known as 5-ureidohydantoin, glyoxydiureide) and derivatives thereof, allantoinacetyl-DL-methionine, allantoindihydroxyaluminum, or allantoin polygalacturonic acid. Is included. Glyoxylic acid diureide is preferable.
  • Known actions of allantoin include a keratinocyte proliferation promoting action, an antistimulant action, an anti-inflammatory sedative action, and an antiallergic action. In addition, allantoin exerts a wound healing action and a tissue repair activating action based on the keratinocyte proliferation promoting action.
  • the amount of allantoin contained in the pharmaceutical composition may be an amount that exerts a desired medicinal effect without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
  • the present pharmaceutical composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (eg, eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation.
  • the content of psoriasis in the pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0.01 to 20% by mass. It is preferably 0.1 to 10% by mass, and more preferably 0.15 to 5% by mass.
  • Glycyrrhetinic acid is known to have anti-inflammatory action, antipruritic action, mast cell degranulation inhibitory action, and phospholipase A2 inhibitory action, and is used for the treatment of eczema, pruritus dermatitis, and neurodermatitis.
  • glycyrrhetinic acid ⁇ -glycyrrhetinic acid can be preferably mentioned.
  • the salt of glycyrrhetinic acid is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include alkali metal salts such as potassium and sodium, and ammonium salts.
  • the amount of glycyrrhetinic acid or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition may be an amount that exerts a desired medicinal effect without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
  • the present pharmaceutical composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (eg, eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation.
  • the content of glycyrrhetinic acid or a salt thereof in the present pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0.01 to 20% by mass. It is preferably 0.02 to 10% by mass, and more preferably 0.05 to 5% by mass.
  • Isopropylmethylphenol (hereinafter, simply referred to as "IPMP") is an isomer of thymol and is a compound having an acicular crystal form with a chemical name of 3-methyl-4-isopropylphenol. It has a wide range of antibacterial and antifungal spectrum (O-157, MRSA, Seratia, tinea bacillus, etc.), exerts a bactericidal effect against various bacteria, yeasts, and molds, and has low odor, low taste, and low taste. Due to its irritating and non-sensitizing properties, it is widely used as a bactericidal, antibacterial or preservative in pharmaceuticals and non-pharmaceutical products, as well as in cosmetics and daily necessities.
  • the amount of IPMP contained in the pharmaceutical composition may be an amount that exerts a desired medicinal effect without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
  • the present pharmaceutical composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (eg, eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation.
  • the content of IPMP in the present pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0.01 to 20% by mass. It is preferably 0.02 to 10% by mass, and more preferably 0.05 to 5% by mass.
  • these components (B) have a characteristic that the color tone changes with time and the storage stability is low.
  • This characteristic color tone change, colorability
  • the compounding ratio (mass ratio) of the component (A) and the component (B) in the pharmaceutical composition is not limited as long as the effects of the present invention (color resistance, color tone change resistance, color resistance) can be obtained.
  • the ratio of the component (B) to 100 parts by mass of the component (A) is 10 to 10000 parts by mass, preferably 30 to 5000 parts by mass, and more preferably 50 to 3000 parts by mass;
  • the ratio of the component (B) to 100 parts by mass of the component (A) is 10 to 10000 parts by mass, preferably 30 to 5000 parts by mass, and more preferably 50 to 3000 parts by mass.
  • the ratio of the component (B) to 100 parts by mass of the component (A) is 1 to 10000 parts by mass, preferably 10 to 5000 parts by mass, and more preferably 20 to 2000 parts by mass of the component (B).
  • Mass part; Etc. can be exemplified.
  • the component lidocaine (2-dimethylamino-N- (2,6-dimethylphenyl) acetamide) (C) is a compound widely used as a highly safe local anesthetic.
  • the lidocaine salt are pharmaceutically acceptable salts, and examples thereof include hydrochlorides, carbonates, and sulfates.
  • lidocaine hydrochloride can be preferably mentioned.
  • the amount of the component (C) contained in the pharmaceutical composition may be an amount that exerts a desired medicinal effect without interfering with the effects of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within that range.
  • the present pharmaceutical composition is prepared as an external preparation (pharmaceutical preparation) for improving skin diseases (eg, eczema, prurigo, dermatitis, psoriasis, etc.) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation.
  • the content of the component (C) in the present pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0.005 to 30% by mass. It is preferably 0.05 to 10% by mass, and more preferably 0.1 to 5% by mass.
  • the component (C) has a characteristic that the color tone changes with time and the storage stability is low. This characteristic (color tone change, colorability) is improved by mixing the above-mentioned components (A) and (B) and keeping the component (C) in a coexisting state of the component (A) and the component (B). be able to.
  • the component (B) to be used is not limited, and any of the above-mentioned three types can be used.
  • the component (B) one kind alone, two or more kinds, or all three kinds can be used in combination. It is preferably allantoin, and even when two or more kinds are combined, it is preferable to include allantoin in at least one kind.
  • the compounding ratio (mass ratio) of the component (A), the component (B), and the component (C) in the pharmaceutical composition is limited to the effect of the present invention (color resistance, color change resistance, color resistance). , Not limited.
  • the ratio of the component (C) to 100 parts by mass of the component (A) 10 to 10000 parts by mass, preferably 30 to 8000 parts by mass, and more preferably 50 to 5000 parts by mass can be mentioned.
  • the compounding ratio (mass ratio) of the component (A) and the component (B) when the component (C) is combined the above-mentioned ratio can be adopted.
  • the pharmaceutical composition can be prepared as an external preparation by mixing the above-mentioned ingredients (A) and (B) or ingredients (A) to (C) together with (D) an external base. .. More preferably, it is an external preparation for skin.
  • the dosage form of the external preparation is not limited, and may be either a liquid form or a solid form.
  • the solid state targeted by the present invention means that it is not liquid, and includes those in a semi-solid state.
  • Examples of external preparations include, but are not limited to, liquid preparations (including lotions, emulsions, and aerosols), sticks, creams, ointments, plasters, gels, poultices, and powders. .. It is preferably a solid pharmaceutical composition such as a cream, ointment, or gel.
  • a conventional external base can be used depending on the shape (dosage form) of the present pharmaceutical composition. It is not limited as long as it is normally used in the manufacture of pharmaceuticals or quasi-drugs.
  • oils such as white vaseline, cetanol, beeswax, lanolin, paraffin, and liquid paraffin; natural rubber, isoprene rubber, polyisobutylene, and styrene-isoprene.
  • -Sterene block copolymer styrene-butadiene-styrene block copolymer, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer, (meth) acrylic acid alkyl ester (co) polymer, poly (meth) acrylic acid ester, Rubbers such as (meth) acrylic acid ester, polyisobutylene, polybutene, liquid polyisoprene; water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, starch acrylate, sodium polyacrylate, sodium carmellose; glycerin; macrogol; An acid or the like can be exemplified.
  • excipients for example, sugars such as sucrose; starch derivatives such as dextrin; cellulose derivatives such as carmellose sodium; water-soluble polymers such as xanthan gum
  • excipients for example, sugars such as sucrose; starch derivatives such as dextrin; cellulose derivatives such as carmellose sodium; water-soluble polymers such as xanthan gum
  • the content of the component (D) in the pharmaceutical composition can be exemplified in the range of 0 to 99.999% by mass. It is preferably 5 to 99.9% by mass, and more preferably 10 to 99.9% by mass.
  • any pharmacologically active ingredient in addition to the above-mentioned ingredients (A) and (B), or ingredients (A) to (C), the pharmaceutical composition may contain, as long as it does not interfere with the effects of the present invention. , And other pharmacologically active ingredients may be contained.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs, local anesthetics, antipruritic agents, blood circulation promoters, fungicides, skin protectants, antibiotics, moisturizers, and / or refreshing agents can be exemplified, but not limited.
  • compositions of the present invention may be used for skin diseases (eg, eczema) having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation. , Itching, dermatitis, psoriasis, etc.)
  • skin diseases eg, eczema
  • the ingredient can be blended in the external preparation.
  • the present pharmaceutical composition at least the component (A) and the component (B) among the above-mentioned components are mixed with the component (D) as necessary, and an external preparation, preferably a cream preparation, is prepared according to a conventional manufacturing method. Alternatively, it can be produced in the form of a solid external preparation such as an ointment.
  • an external preparation preferably a cream preparation
  • the present pharmaceutical composition is a composition further containing the component (C)
  • the components (A) to (C) are mixed with the component (D) as necessary and applied externally according to a conventional manufacturing method.
  • Manufactured in the form of agents preferably solid external preparations such as creams or ointments.
  • the pharmaceutical composition thus prepared in the form of an external preparation improves skin diseases having symptoms such as itching, redness or swelling of the skin with inflammation (for example, eczema, prurigo, dermatitis or psoriasis). It can be suitably used as an external preparation (pharmaceutical preparation).
  • the application is not limited and can be widely used on the skin in general, such as hands, feet, fingers, face, head, and body. It can also be applied to areas with thin skin such as the anus and the area around the genital area.
  • the amount and usage of these substances on the skin are not particularly limited, and they should be used by applying an appropriate amount to the outer skin such as the skin once to several times a day depending on the symptoms of the affected area and the content of the active ingredient. Can be done.
  • the present invention is a method for improving the stability of a pharmaceutical composition containing the above-mentioned component (B) or a pharmaceutical composition containing the above-mentioned component (C).
  • I will provide a.
  • both the components (B) and (C) described above have low color tone stability, and a pharmaceutical composition containing one or more of them tends to change color (color tone change) with time. Is recognized.
  • the change in color tone of the pharmaceutical composition containing the component (B) can be improved by coexisting the above-mentioned component (A) in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may contain the component (C). Further, the color tone change of the pharmaceutical composition containing the component (C) can be improved by coexisting the above-mentioned component (A) and component (B) in the pharmaceutical composition in combination.
  • the "improvement of stability of a pharmaceutical composition” which is the subject of the present invention, preferably includes suppressing the color change caused by the component (B) and / and the component (C) of the pharmaceutical composition. ..
  • the pharmaceutical composition containing the component (B) and the component (A) has less change in color tone over time as compared with the pharmaceutical composition containing the component (B) not containing the component (A)
  • the former pharmaceutical composition is used. It can be judged that the color tone change caused by the component (B) is suppressed by the blending of the component (A) and the stability is improved.
  • the pharmaceutical composition containing the component (C), the component (A) and the component (B) is compared with the pharmaceutical composition containing the component (C) which does not contain the component (A) and the component (B).
  • the former pharmaceutical composition suppresses the color tone change caused by the component (C) by blending the component (A) and the component (B), and the stability is improved. It can be judged that there is.
  • the pharmaceutical composition to be measured was stored in a dark place at 40 ° C. and 75% constant temperature and humidity for 4 weeks, and the color difference before and after storage was measured with a chromaticity meter, and the degree of the color difference was measured. Can be evaluated by comparing. For details, the description of the experimental example described later can be referred to.
  • the component (B) may include at least one selected from the group consisting of the above-mentioned allantoin, glycyrrhetinic acid and salts thereof, and IPMP. These may be individually blended in the pharmaceutical composition, or two or more thereof may be arbitrarily combined and blended in the pharmaceutical composition. Preferably, it is a pharmaceutical composition in which all three types are blended.
  • the method for coexisting the component (A) with this is not limited as long as it is a method for obtaining the effect of the present invention.
  • a method of mixing the component (B) and the component (A) may be used, or the component (B) and the component (A) may be mixed together with at least the above-mentioned component (D) to form (B).
  • a method of forming a coexistence state of the component (A) and the component (A) may be used.
  • the component (C) can be blended as another component. After mixing each of these components to form a coexistence state of at least the component (B) and the component (A), if necessary, a cream, an ointment, a gel, a plaster, etc. It can also be prepared in the form of a conventional solid preparation of.
  • the ratio of the component (B) to the component (A), the compounding ratio, and the like in the pharmaceutical composition are as described in (I) above, and the description can be incorporated herein by reference.
  • the component (C) is the above-mentioned lidocaine or a salt thereof.
  • the method for coexisting the component (A) and the component (B) is not limited as long as the method can obtain the effect of the present invention.
  • the component (B) any one of the above may be used, or two or more of them may be used in any combination.
  • the component (B) is preferably allantoin, and even when two or more kinds are arbitrarily combined, it is preferable to use at least one kind of allantoin.
  • the method for coexisting the component (A) and the component (B) in the component (C) is not limited, but the method for mixing the components (A) to (C) and at least the above-mentioned component (D) are combined with the method.
  • a method may be used in which the components (A) to (C) are mixed to form a coexistence state of the component (C), the component (A) and the component (B).
  • the ratios of the components (C), (A) and (B) in the pharmaceutical composition, the blending ratios thereof, etc. are as described in (I) above, and the description may be incorporated herein by reference. can.
  • Betamethasone valerate Sicor Glycyrrhetinic acid: Alps Pharmaceutical Industry Co., Ltd. Allantoin: Hokudai Trading Co., Ltd. Isopropylmethylphenol: Osaka Kasei Co., Ltd. Lidocaine: Nippon Bulk Pharmaceutical Co., Ltd. White petrolatum: CALMET Liquid paraffin: SONNEBORN
  • Method for measuring color tone of pharmaceutical composition 3 g of the pharmaceutical composition (test composition) to be measured is spread thinly over the entire petri dish with a diameter of 10 cm, set, and at 40 ° C. without a lid. , 75% RH for a predetermined period (4 weeks).
  • the test compositions before and after storage are placed in a measurement cell ( ⁇ 30 mm cell) of a spectrocolorimeter, and the brightness (L) and color difference (a, b) are measured under the following conditions. The change in color tone was calculated as the color difference.
  • NBS criteria color tone change inhibitory property, discoloration resistance
  • Example 1 Preparation of pharmaceutical composition and evaluation of its stability
  • (1) Experimental Method A solid pharmaceutical composition (Samples 1-1 to 1-7) was prepared according to the composition shown in Table 2. Specifically, in Samples 1-3, 1-5 and 1-7, the two components (A) and (B) are mixed in advance in a mortar, and the component (D) is mixed and mixed. Prepared in solid form (cream form). Samples 1-1, 1-2, 1-4 and 1-6 were prepared by mixing the component (A) or the component (B) with the component (D) to prepare a solid (creamy) pharmaceutical composition. ..
  • Examples 1-1 to 1-7 A pharmaceutical composition (a pharmaceutical composition comprising (A) and / or (B)) before blending the components was carried out. Specifically, the color tone of each of the prepared pharmaceutical compositions (samples 1-i to 1-vii) was measured by the method described above, and then stored under the storage conditions described above for 4 weeks. After storage, the color tone was measured again to determine the difference (color difference) from the color tone before storage, and the stability (color resistance) of the pharmaceutical composition was evaluated according to the above criteria.
  • the color tone measurement was performed for each of the above-mentioned pharmaceutical compositions (Samples 2-1 to 2-5).
  • D) The pharmaceutical composition before blending the ingredients was carried out. Specifically, after measuring the color tone of each of the prepared pharmaceutical compositions (samples 2-i to 2-v), this was stored under the above-mentioned storage conditions for 4 weeks. After storage, the color tone was measured again to determine the difference (color difference) from the color tone before storage, and the stability (color resistance) of the pharmaceutical composition was evaluated according to the above criteria.
  • Example 2-ii As shown in Table 3, it was confirmed that the component (C) had low stability (color resistance) and the color tone changed over time (Sample 2-ii). Moreover, even if the component (A) was combined with the component (C), the stability was not improved (Sample 2-iv). However, the stability (color resistance) of the component (C) was improved by further adding the component (B) to the component (C) in addition to the component (A) (Sample 2-v). .. Further, by further blending the component (B) in addition to the component (A) to the component (C), the stability (color resistance) of the component (B) is low at the same time (see Sample 2-iii). ), And it was confirmed that a pharmaceutical composition having good stability (color resistance) can be obtained.
  • Table 4 shows an example of the formulation of a creamy pharmaceutical composition having good stability in which the change in color tone of the component (B) is suppressed.

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Abstract

本発明は、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、少なくとも（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、（Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種を含有するものである。

Description

ベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物
　本発明は、ベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物に関する。より詳細には、抗炎症剤としてベタメタゾン吉草酸エステルを含有する医薬製剤に関する。また、本発明は、抗炎症剤であるベタメタゾン吉草酸エステルの新たな用途に関する。
　ステロイド骨格を有する化合物は、微量で高い生理活性を示すことが知られている。なかでも副腎皮質ホルモンは、炎症を伴う皮膚の痒み、赤み、及び腫れなどの症状の改善に有効であり、湿疹（アトピー性皮膚炎による湿疹を含む。以下、同じ。）、痒疹（汗疹、蕁麻疹、かぶれ、及び虫さされ等による痒疹を含む。以下、同じ。）、皮膚炎、および乾癬等の治療に広く用いられている。通常、副腎皮質ホルモンを含む外用製剤には、その他の有効成分として、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、及び清涼剤などが、適宜に組み合わせて配合されるが、配合成分の組み合わせによっては、製剤的安定性を確保することが難しくなったり、皮膚刺激が惹起されたり、また使用感が悪いものになる等の製剤上の問題が発生する。
　このため、製剤の設計には、薬理作用（効能・効果）に加えて、製剤の物理的安定性、皮膚等の生体への安全性、及び使用感等を総合的に考慮する必要がある。
　前述する副腎皮質ホルモンのうち、１７位または２１位にヒドロキシル基を有するステロイドがアセチル化またはバレリル化してなるエステル化ステロイドは、併用する化合物によって、製剤中で分解されやすくなることが指摘されている（特許文献１及び２等参照）。
特開２００５－３４３８９０号公報 特開２００５－３４３８９１号公報
　本発明は、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物を提供することを課題とする。また、本発明は、製剤安定性の向上に関して、ベタメタゾン吉草酸エステルの新たな用途を提供することを課題とする。
　本発明者らは、外用製剤の設計にあたり、鋭意検討を重ねていたところ、一般に有効成分として使用されるアラントイン、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノール、及びリドカインが、長期保存することで色調が大きく変化し、着色が生じることを知見した。一方で、分解されやすいと指摘されている副腎皮質ホルモン（エステル化ステロイド）のうち、ベタメタゾン吉草酸エステルは、固形状態で長期保存しても色調変化が低いことを確認し、前記のアラントイン、グリチルレチン酸、及びイソプロピルメチルフェノールの少なくとも一つを、ベタメタゾン吉草酸エステルと組み合わせることで、アラントイン等の色調変化が有意に抑制されることを見出した。またリドカインは、ベタメタゾン吉草酸エステルとの併用では、色調変化は抑制されないものの、ベタメタゾン吉草酸エステルに加えて、前記のアラントイン等と併用することで、色調変化が有意に抑制されることを見出した。
　本発明は、これらの知見に基づいて、さらなる改良を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
（Ｉ）医薬組成物
（Ｉ－１）（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
（Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種と
を含有する、医薬組成物。
（Ｉ－２）さらに（Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する、（Ｉ－１）に記載する医薬組成物。
（Ｉ－３）さらに（Ｄ）外用基剤を含有する、（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に記載する医薬組成物。
（Ｉ－４）皮膚外用剤である、（Ｉ－１）～（Ｉ－３）のいずれか一項に記載する医薬組成物。
（ＩＩ）医薬組成物の安定性改善のための製造方法
（ＩＩ－１）（Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種を含有する医薬組成物、または（Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する医薬組成物の安定性を改善するための製造方法であって、
　前記（Ｂ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルを共存させる工程を有するか、または
前記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと前記（Ｂ）成分とを共存させる工程を有することを特徴とする、前記製造方法。
（ＩＩ－２）前記安定性の改善が前記医薬組成物の色調変化を抑制することである、（ＩＩ－１）に記載する製造方法。
（ＩＩＩ）医薬組成物の安定性改善方法
（ＩＩＩ－１）（Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種を含有する医薬組成物、または（Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する医薬組成物の安定性を改善する方法であって、前記（Ｂ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルを共存させるか、または
前記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと前記（Ｂ）成分とを共存させることを特徴とする、
前記安定性改善方法。
（ＩＩＩ－２）前記安定性改善方法が前記医薬組成物の色調変化を抑制する方法である、（ＩＩＩ－１）に記載する安定性改善方法。
　本発明によれば、良好な製剤安定性を有するベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物を提供することができる。より詳細には、本発明によれば、経時的に生じる色調変化が有意に抑制されることを特徴とする耐変色性のベタメタゾン吉草酸エステル含有医薬組成物を提供することができる。
　また本発明によれば、医薬組成物におけるベタメタゾン吉草酸エステルの新たな用途を提供することができる。より詳細には、本発明によれば、経時的に生じるアラントイン、グリチルレチン酸若しくはその塩、イソプロピルメチルフェノール、又はリドカインの色調変化を、ベタメタゾン吉草酸エステルを併用することで、有意に抑制することが可能になる。
（Ｉ）医薬組成物、及びその製造方法
　本発明の医薬組成物（以下、単に「本医薬組成物」とも称する）は、下記の（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有する。
（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステル
（Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種。
　本医薬組成物は、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分に加えて、下記の（Ｃ）成分を含有していてもよい。
（Ｃ）リドカインまたはその塩。
　また本医薬組成物は、前記（Ａ）及び（Ｂ）成分、または前記（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、下記の（Ｄ）成分を含有していてもよい。
（Ｄ）外用基剤。
　以下、これらの成分について説明する。
（Ａ）成分
　ベタメタゾン吉草酸エステルは、17位のヒドロキシル基がバレリル化され、21位のヒドロキシル基がアセチル化されてなるエステル化ステロイドである。当該化合物は、抗炎症作用を有するストロングなステロイドであり、下記の効能・効果が知られている：
湿疹・皮膚炎群（進行性指掌角皮症、女子顔面黒皮症、ビダール苔癬、放射線皮膚炎、日光皮膚炎を含む）、皮膚そう痒症、痒疹群（じん麻疹様苔癬、ストロフルス、固定じん麻疹を含む）、虫さされ、乾癬、掌蹠膿疱症、扁平苔癬、光沢苔癬、毛孔性紅色粃糠疹、ジベルバラ色粃糠疹、紅斑症（多形滲出性紅斑、結節性紅斑、ダリエ遠心性環状紅斑）、紅皮症（悪性リンパ腫による紅皮症を含む）、慢性円板状エリテマトーデス、薬疹・中毒疹、円形脱毛症（悪性を含む）、熱傷（瘢痕、ケロイドを含む）、凍瘡、天疱瘡群、ジューリング疱疹状皮膚炎（類天疱瘡を含む）、痔核、鼓室形成手術・内耳開窓術・中耳根治手術の術創。
　本医薬組成物中に含まれる（Ａ）成分の量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中の（Ａ）成分の含有量としては、０．０００２～１０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．００２～２質量％であり、より好ましくは０．０１～０．３質量％である。
（Ｂ）成分
　本医薬組成物において、（Ｂ）成分は、アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種である。これらの（Ｂ）成分は、後述するように、いずれも外用製剤の薬効成分として汎用されている成分である。これらは一種単独で、前記（Ａ）成分と併用されてもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて、前記（Ａ）成分と併用されてもよい。好ましい組み合わせは、（Ｂ）成分の三種（アラントイン、グリチルレチン酸又はその塩、イソプロピルメチルフェノール）をすべて組み合わせて、前記（Ａ）成分と併用する態様である。
　本発明が対象とするアラントインには、グリオキシル酸のジウレイド（別名：５-ウレイドヒダントイン、グリオキシジウレイド）のほか、その誘導体であるアラントインアセチル－ＤＬ－メチオニン、アラントインジヒドロキシアルミニウム、またはアラントインポリガラクツロン酸が含まれる。好ましくはグリオキシル酸ジウレイドである。アラントインの作用として、角質細胞増殖促進作用、抗刺激剤作用、消炎鎮静作用、および抗アレルギー作用等が知られている。またアラントインは、角質細胞増殖促進作用に基づいて創傷治癒作用や組織修復賦活作用を発揮する。このため、肌荒れ、あかぎれ、ひび割れ、乾燥、皮膚炎、紫外線による炎症などを有する皮膚に対しては、角質細胞の増殖を促進し、上皮細胞を正常化するよう働き、また、健常な皮膚に対しては、皮膚に柔軟性および滑らかさを付与し、健常性を維持することが報告されている。
　本医薬組成物中に含まれるアラントインの量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中のアラントインの含有量としては、０．０１～２０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．１～１０質量％であり、より好ましくは０．１５～５質量％である。
　グリチルレチン酸は、抗炎症作用、鎮痒作用、肥満細胞脱顆粒抑制作用、及びホスホリパーゼＡ２阻害作用を有することが知られており、湿疹、皮膚そう痒症、神経皮膚炎の治療に使用されている。グリチルレチン酸として、好ましくはβ－グリチルレチン酸を挙げることができる。グリチルレチン酸の塩としては、薬学的に許容される塩であり、例えば、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属塩、アンモニウム塩を例示することができる。
　本医薬組成物中に含まれるグリチルレチン酸またはその塩の量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中のグリチルレチン酸またはその塩の含有量としては、０．０１～２０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．０２～１０質量％であり、より好ましくは０．０５～５質量％である。
　イソプロピルメチルフェノール（以下、単に「ＩＰＭＰ」と称する）は、チモールの異性体であり、化学名を３－メチル－４－イソプロピルフェノールという針状結晶形態を有する化合物である。広範囲の抗菌・抗真菌スペクトル（Ｏ－１５７、ＭＲＳＡ、セラチア、白癬菌など）を有し、各種の細菌、酵母、カビ類に対して殺菌効果を発揮するとともに、低臭、低味性、低刺激、及び非感作性という特性を有するため、医薬品及び医薬部外品をはじめ、化粧品や日用品にも、殺菌剤、抗菌剤または防腐剤として広く使用されている。
　本医薬組成物中に含まれるＩＰＭＰの量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中のＩＰＭＰの含有量としては、０．０１～２０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．０２～１０質量％であり、より好ましくは０．０５～５質量％である。
　これらの（Ｂ）成分は、後述する実施例に示すように、経時的に色調が変化し、保存安定性が低いという特性を有する。この特性（色調変化、着色性）は、前述する（Ａ）成分と混合し、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を共存状態におくことで改善することができる。本医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比（質量比）は、本発明の効果（耐色調変化性、耐着色性）が得られることを限度として、制限されない。
例えば、
（Ｂ）成分がアラントインである場合、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）成分の割合として１０～１００００質量部、好ましくは３０～５０００質量部、より好ましくは５０～３０００質量部；
（Ｂ）成分がグリチルレチン酸またはその塩である場合、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）成分の割合として１０～１００００質量部、好ましくは３０～５０００質量部、より好ましくは５０～３０００質量部；
（Ｂ）成分がＩＰＭＰである場合、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｂ）成分の割合として、（Ｂ）成分１～１００００質量部、好ましくは１０～５０００質量部、より好ましくは２０～２０００質量部；
などを例示することができる。
（Ｃ）成分
　リドカイン（２－ジメチルアミノ－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）アセトアミド）は、安全性が高い局所麻酔剤として広く使用されている化合物である。リドカインの塩としては、薬学的に許容される塩であり、例えば、塩酸塩、炭酸塩、及び硫酸塩等を挙げることができる。リドカインの塩として、好ましくは塩酸リドカインを挙げることができる。
　本医薬組成物中に含まれる（Ｃ）成分の量は、本発明の効果を妨げることなく、所望の薬効を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。例えば、本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合、本医薬組成物中の（Ｃ）成分の含有量としては、０．００５～３０質量％の範囲を例示することができる。好ましくは０．０５～１０質量％であり、より好ましくは０．１～５質量％である。
　（Ｃ）成分は、後述する実施例に示すように、経時的に色調が変化し、保存安定性が低いという特性を有する。この特性（色調変化、着色性）は、前述する（Ａ）成分及び（Ｂ）成分と混合し、（Ｃ）成分を（Ａ）成分と（Ｂ）成分との共存状態におくことで改善することができる。使用する（Ｂ）成分は、制限されず、前述する３種類をいずれも用いることができる。（Ｂ）成分は、一種単独、二種以上、または三種をすべて組み合わせて用いることができる。好ましくはアラントインであり、二種以上組み合わせる場合も、少なくとも一種にはアラントインを含めておくことが好ましい。
　本医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との配合比（質量比）は、本発明の効果（耐色調変化性、耐着色性）が得られることを限度として、制限されない。例えば、（Ａ）成分１００質量部に対する（Ｃ）成分の割合として、１０～１００００質量部、好ましくは３０～８０００質量部、より好ましくは５０～５０００質量部を挙げることができる。（Ｃ）成分を組み合わせる場合における（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合比（質量比）としては、前述の割合を採用することができる。
（Ｄ）成分
　本医薬組成物は、前述する（Ａ）及び（Ｂ）成分、または（Ａ）～（Ｃ）成分を、（Ｄ）外用基剤とともに混合して外用剤として調製することができる。より好ましくは皮膚外用剤である。外用剤の剤形としては、制限されず、液体状、及び固形状の形状のいずれであってもよい。なお、本発明が対象とする固形状とは、液状でないことを意味し、半固形状態のものも含まれる。外用剤としては、制限されないものの、例えば液剤（ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、スティック剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ゲル剤、パップ剤、パウダー剤などを挙げることができる。好ましくはクリーム剤、軟膏剤、またはゲル剤などの固形状の医薬組成物である。
　（Ｄ）成分としては、本医薬組成物の形状（剤形）に応じて、慣用の外用基剤を用いることができる。医薬品または医薬部外品の製造に通常使用されるものであれば、制限されない。例えば、固形状の医薬組成物の調製に使用される外用基剤としては、白色ワセリン，セタノール，ミツロウ，ラノリン，パラフィン、流動パラフィン等の油類；天然ゴム，イソプレンゴム，ポリイソブチレン，スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体，スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体，スチレン-エチレン・ブチレン-スチレンブロック共重合体，(メタ)アクリル酸アルキルエステル（共）重合体，ポリ(メタ)アクリル酸エステル，(メタ)アクリル酸エステル，ポリイソブチレン，ポリブテン，液状ポリイソプレン等のゴム類；カルボキシビニルポリマー，アクリル酸デンプン，ポリアクリル酸ナトリウム，カルメロースナトリウム等の水溶性高分子；グリセリン；マクロゴール；無水ケイ酸等を例示することができる。また外用基剤の成分として、賦形剤（例えば、白糖などの糖類；デキストリンなどのデンプン誘導体；カルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；キサンタンガムなどの水溶性高分子等）を用いることもできる。これらは１種または２種以上を任意に組み合わせて用いることができる。
　本医薬組成物中の（Ｄ）成分の含有量としては、０～９９．９９９質量％の範囲を例示することができる。好ましくは５～９９．９８質量％であり、より好ましくは１０～９９．９質量％である。
（Ｅ）任意の薬理活性成分
　本医薬組成物には、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する（Ａ）及び（Ｂ）成分、または（Ａ）～（Ｃ）成分に加えて、さらに他の薬理活性成分が含まれていてもよい。制限されないものの、非ステロイド系抗炎症剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、血行促進剤、殺菌剤、皮膚保護剤、抗生物質、保湿剤、及び／又は清涼剤を例示することができる。これらは、外用剤、特に皮膚外用剤に配合できる成分であればよいが、本発明の本医薬組成物を、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として調製する場合は、当該外用製剤に配合することができる成分であることが好ましい。
（Ｆ）任意の担体・添加剤
　本医薬組成物は、前述する成分以外に、本発明の効果を妨げないことを限度として、適宜、従来公知の担体や添加剤を任意に配合することができる。これらの担体や添加剤としては、例えば賦形剤、増粘剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、分散剤、溶解補助剤、流動化剤、着色剤、及び／又は香料等を、制限なく、例示することができる。
　本医薬組成物は、前述する成分のうち、少なくとも（Ａ）成分と（Ｂ）成分を、必要に応じて（Ｄ）成分と混合して、慣用の製造方法に従って、外用剤、好ましくはクリーム剤または軟膏剤等の固形外用剤の形態に製造することができる。本医薬組成物がさらに（Ｃ）成分を含有する組成物である場合は、（Ａ）～（Ｃ）成分を、必要に応じて（Ｄ）成分と混合して、慣用の製造方法に従って、外用剤、好ましくはクリーム剤または軟膏剤等の固形外用剤の形態に製造する。
　斯くして外用製剤の形態に調製される本医薬組成物は、炎症を伴う皮膚の痒み、赤みまたは腫れなどの症状を有する皮膚疾患（例えば、湿疹、痒疹、皮膚炎または乾癬等）を改善する外用製剤（医薬製剤）として好適に用いることができる。適用部は、制限されず、手、足、指、顔、頭、及び体など、皮膚全般に対して広く用いることができる。また肛門部や陰部周辺などの皮膚の角質が薄い部位にも適用することができる。これらの皮膚への適用量や用法も特に制限されず、患部の症状や有効成分の含有量に応じて、一日１回～数回、適量を皮膚などの外皮に塗布することなどにより用いることができる。
（ＩＩ）医薬組成物の安定性改善方法
　本発明は、前述する（Ｂ）成分を含有する医薬組成物、または前述する（Ｃ）成分を含有する医薬組成物について、その安定性を改善する方法を提供する。
　後述する実験例に示すように、前述する（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分はいずれも色調安定性が低く、これらを一種以上含む医薬組成物は、経時的に変色（色調変化）する傾向が認められる。（Ｂ）成分を含有する医薬組成物の色調変化は、当該医薬組成物中に、前述する（Ａ）成分を共存させることで改善することができる。当該医薬組成物中には、（Ｃ）成分が含まれていてもよい。また、（Ｃ）成分を含有する医薬組成物の色調変化は、当該医薬組成物中に、前述する（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて共存させることで改善することができる。
　本発明が対象とする「医薬組成物の安定性改善」には、好ましくは医薬組成物の（Ｂ）成分又は／及び（Ｃ）成分に起因して生じる色調変化が抑制されることが含まれる。（Ｂ）成分と（Ａ）成分を含む医薬組成物が、（Ａ）成分を含まない（Ｂ）成分含有医薬組成物と比較して、経時的色調変化が少ない場合、前者医薬組成物は、（Ａ）成分の配合により（Ｂ）成分に起因する色調変化が抑制されており、安定性が改善されていると判断することができる。また、同様に、（Ｃ）成分と（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含む医薬組成物が、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を含まない（Ｃ）成分含有医薬組成物と比較して、経時的色調変化が少ない場合、前者医薬組成物は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合により、（Ｃ）成分に起因する色調変化が抑制されており、安定性が改善されていると判断することができる。　経時的色調変化は、測定対象の医薬組成物を４０℃、７５％の恒温恒湿条件の暗所条件下に４週間保存し、保存前後の色差を色度計で測定し、その色差の程度を比較することで評価することができる。詳細は、後述する実験例の記載を参照することができる。
　ここで（Ｂ）成分を含有する医薬組成物において、（Ｂ）成分としては、前述するアラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにＩＰＭＰからなる群より選択される少なくとも一種を挙げることができる。これらは一種単独で医薬組成物に配合されていてもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて医薬組成物に配合されていてもよい。好ましくは３種のすべてが配合された医薬組成物である。これに（Ａ）成分を共存させる方法としては、本発明の効果が得られる方法であればよく、制限されない。例えば、（Ｂ）成分と（Ａ）成分とを混合する方法であってもよいし、また、少なくとも前述する（Ｄ）成分とともに、（Ｂ）成分と（Ａ）成分とを混合し、（Ｂ）成分と（Ａ）成分との共存状態を形成する方法であってもよい。また、他の成分として（Ｃ）成分を配合することもできる。これらの各成分を混合し、少なくとも（Ｂ）成分と（Ａ）成分との共存状態を形成した後、必要に応じて、慣用の方法により、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、及び硬膏剤等の慣用の固形製剤の形態に調製することもできる。
　医薬組成物中の（Ｂ）成分と（Ａ）成分の割合、及び配合比などは、前記（Ｉ）に記載した通りであり、当該記載はここに援用することができる。
　前記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物において、（Ｃ）成分は、前述するリドカインまたはその塩である。これに（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分を共存させる方法としては、本発明の効果が得られる方法であればよく、制限されない。（Ｂ）成分として、前述するいずれか一種を用いてもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。（Ｂ）成分として、好ましくはアラントインであり、二種以上を任意に組み合わせる場合も、少なくとも一種はアラントインを用いることが好ましい。（Ｃ）成分に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を共存させる方法は、制限されないものの、（Ａ）～（Ｃ）成分を混合する方法や、また、少なくとも前述する（Ｄ）成分とともに、（Ａ）～（Ｃ）成分を混合し、（Ｃ）成分と（Ａ）成分及び（Ｂ）成分との共存状態を形成する方法であってもよい。各成分を混合し、（Ａ）～（Ｃ）成分の共存状態を形成した後、慣用の方法により、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、及び硬膏剤等の慣用の固形製剤を調製することもできる。
　医薬組成物中の（Ｃ）成分と（Ａ）成分と（Ｂ）成分の割合、及びこれらの配合比などは、前記（Ｉ）に記載した通りであり、当該記載はここに援用することができる。
　以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。
　以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温（２５±５℃）、及び大気圧条件下で実施した。なお、特に言及しない限り、以下に記載する「％」は「質量％」、「部」は「質量部」を意味する。
　以下の実験例で使用した化合物は下記の通りである。
ベタメタゾン吉草酸エステル：Ｓｉｃｏｒ社
グリチルレチン酸：アルプス薬品工業（株）
アラントイン：北大貿易（株）
イソプロピルメチルフェノール：大阪化成（株）
リドカイン：日本バルク薬品（株）
白色ワセリン：ＣＡＬＭＥＴ社
流動パラフィン：ＳＯＮＮＥＢＯＲＮ社
［医薬組成物の経時的安定性の評価方法］　
（１）医薬組成物の色調の測定方法
　測定対象とする医薬組成物（被験組成物）３ｇを、直径１０ｃｍのシャーレ皿の全体に亘って薄くのばしてセットし、蓋をしない状態で、４０℃、７５％ＲＨの条件下で所定期間（４週間）、保存する。
　保存前と保存後の被験組成物を、分光色差計の測定用セル（φ３０ｍｍセル）に入れて、下記条件で明度（Ｌ）及び色差（ａ，ｂ）を測定し、下式により、保存前後の色調変化を色差として求めた。
［測定装置と測定条件］
　測定装置：分光色差計ＳＥ－６０００（日本電色工業株式会社製）
　反射測定径：３０ｍｍφ
　出力波長：３８０～７８０ｎｍ
［計算式］
　保存前後の被験組成物の色差（NBS単位）
　DE ＝ SQRT〔(保存前L－保存後L)2＋(保存前a－保存後a)2＋(保存前b－保存後b)2〕
（２）医薬組成物の色調の評価方法
　斯くして得られた保存前後の被験組成物の色差から、下記の基準（ＮＢＳ基準）に従って、被験組成物の安定性（色調変化抑制性、耐変色性）を評価した。なお、ＮＢＳ単位及び基準とは、米国の国家標準規格局（National Bureau of Standards）の規定した色差の単位及び基準を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実験例１　医薬組成物の調製とその安定性評価（その１）
（１）実験方法
　表２に記載する組成に従って、固形状の医薬組成物（サンプル１－１～１－７）を調製した。具体的には、サンプル１－３、１－５及び１－７は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の２成分を予め乳鉢で混合しておき、これに（Ｄ）成分を配合混合して固形状（クリーム状）に調製した。サンプル１－１、１－２、１－４及び１－６は、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分に（Ｄ）成分を配合混合して固形状（クリーム状）の医薬組成物を調製した。
　（Ｂ）成分に起因する色調の変化に対する（Ａ）成分の影響をより明確に確認するため、色調の測定は、上記の各医薬組成物（サンプル１－１～１－７）について、各々（Ｄ）成分を配合するまえの医薬組成物（（Ａ）及び／又は（Ｂ）からなる医薬組成物）について実施した。具体的には、調製した各医薬組成物（サンプル１－ｉ～１－vii）の色調を前述する方法で測定した後、これを前述する保存条件下にて、４週間保存した。保存後、再度色調を測定して、保存前の色調との差異（色差）を求め、前記の基準に沿って、医薬組成物の安定性（耐着色性）を評価した。
（２）実験結果
　結果を表２に合わせて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、（Ｂ）成分はいずれも安定性（耐着色性）が低く、経時的に色調が変化することが確認された（サンプル１－ii、１－iv及び１－vi）。これに対して、（Ｂ）成分に（Ａ）成分を組み合わせて配合することで、（Ｂ）成分の安定性（耐着色性）の低さが改善され、良好な安定性（耐着色性）を有する医薬組成物が得られることが確認された（サンプル１－iii、１－v及び１－vii）。
実験例２　医薬組成物の調製とその安定性評価（その２）
（１）実験方法
　表３に記載する組成に従って、医薬組成物（サンプル２－１～２－５）を調製した。具体的には、サンプル２－４及び２－５は、（Ａ）～（Ｃ）成分の２成分または３成分を予め乳鉢で混合しておき、これに（Ｄ）成分を配合混合して固形状（クリーム状）に調製した。サンプル２－１～２－３は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分又は（Ｃ）成分に（Ｄ）成分を配合混合して固形状（クリーム状）の医薬組成物を調製した。
　（Ｂ）成分又は／及び（Ｃ）成分に起因する色調の変化をより明確に確認するため、色調の測定は、上記の各医薬組成物（サンプル２－１～２－５）について、各々（Ｄ）成分を配合するまえの医薬組成物について実施した。具体的には、調製した各医薬組成物（サンプル２－ｉ～２－ｖ）の色調を測定した後、これを前述する保存条件下にて、４週間保存した。保存後、再度色調を測定して、保存前の色調との差異（色差）を求め、前記の基準に沿って、医薬組成物の安定性（耐着色性）を評価した。
（２）実験結果
　結果を表３に合わせて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示すように、（Ｃ）成分は安定性（耐着色性）が低く、経時的に色調が変化することが確認された（サンプル２－ii）。また、当該（Ｃ）成分に（Ａ）成分を組み合わせて配合しても、その安定性は改善しなかった（サンプル２－iv）。しかしながら、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分に加えて、さらに、（Ｂ）成分を配合することで、（Ｃ）成分の安定性（耐着色性）が改善された（サンプル２－ｖ）。また、（Ｃ）成分に、（Ａ）成分に加えて、さらに、（Ｂ）成分を配合することで、同時に（Ｂ）成分の安定性（耐着色性）の低さ（サンプル２－iii参照）までが改善され、良好な安定性（耐着色性）を有する医薬組成物が得られることが確認された。
実験例３
　（Ｂ）成分の色調変化が抑制された安定性良好なクリーム状の医薬組成物の処方の一例を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004

Claims (8)

  1. （Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと、
    （Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種と
    を含有する、医薬組成物。
  2. 　さらに（Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する、請求項１に記載する医薬組成物。
  3. 　さらに（Ｄ）外用基剤を含有する、請求項１または２に記載する医薬組成物。
  4. 　皮膚外用剤である、請求項１～３のいずれか一項に記載する医薬組成物。
  5. （Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種を含有する医薬組成物、または
    （Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する医薬組成物
    の安定性改善のための製造方法であって、
    前記（Ｂ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルを共存させる工程を有するか、または
    前記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと前記（Ｂ）成分とを共存させる工程を有することを特徴とする、
    前記製造方法。
  6. 　前記安定性改善が前記医薬組成物の色調変化の抑制である、請求項５に記載する製造方法。
  7. （Ｂ）アラントイン、グリチルレチン酸及びその塩、並びにイソプロピルメチルフェノールからなる群より選択される少なくとも一種を含有する医薬組成物、または
    （Ｃ）リドカインまたはその塩を含有する医薬組成物
    の安定性を改善する方法であって、
    前記（Ｂ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルを共存させるか、または
    前記（Ｃ）成分を含有する医薬組成物中に、（Ａ）ベタメタゾン吉草酸エステルと前記（Ｂ）成分とを共存させることを特徴とする、
    前記安定性改善方法。
  8. 　前記安定性改善方法が前記医薬組成物の色調変化を抑制する方法である、請求項７に記載する安定性改善方法。
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