WO2021154122A2 - L-, U-модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха - Google Patents

L-, U-модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха Download PDF

Info

Publication number
WO2021154122A2
WO2021154122A2 PCT/RU2021/000101 RU2021000101W WO2021154122A2 WO 2021154122 A2 WO2021154122 A2 WO 2021154122A2 RU 2021000101 W RU2021000101 W RU 2021000101W WO 2021154122 A2 WO2021154122 A2 WO 2021154122A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
modification
formula
solvate
rivaroxaban
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/000101
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2021154122A3 (ru
Inventor
Руслан Юрьевич ЯКОВЛЕВ
Анатолий Борисович ДОБРОВОЛЬСКИЙ
Андрей Иванович ГУБАНОК
Алексей Алексеевич КУЗЬМИН
Олег Александрович ШЛЯХТИН
Original Assignee
Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм" filed Critical Закрытое Акционерное Общество "Алмаз Фарм"
Publication of WO2021154122A2 publication Critical patent/WO2021154122A2/ru
Publication of WO2021154122A3 publication Critical patent/WO2021154122A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to organic chemistry, in particular, to new modifications of the compound 5-chloro-1P - ( ⁇ (58) -2-oxo-3- [4-3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] - 1,3- oxazolidin-5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide, named L- and U-modifications, the solvate of the specified compound with dimethyl sulfoxide (DMSO), methods for their preparation, as well as pharmaceutical compositions based on them, and their use as a factor inhibitor Ha for the treatment of cardiovascular disease.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Rivaroxaban is a low molecular weight coagulation factor Xa inhibitor that can be used for the prevention, secondary prevention and / or treatment of various diseases caused by thromboembolism, reduces the likelihood of ischemic strokes in patients with atrial fibrillation.
  • the compound of formula (I) can be prepared by the methods described in WO 01/47919.
  • the compound of formula (I) is obtained in the crystalline modification I, which is used in medicine and will hereinafter be referred to as "rivaroxaban".
  • Modification I has a melting point of 230 ° C, a characteristic diffractogram, an IR spectrum, a Raman spectrum, a far infrared spectrum, and a near infrared spectrum.
  • Patent RU 2429236 describes several modifications of the compound of formula (I) - modification P, modification III, compound of formula (I) in amorphous form, hydrate (solvate of compound (I) with water molecules), solvate with N-methylpyrrolidone and solvate with tetrahydrofuran, as well as ways to obtain them.
  • Rivaroxaban in modification II melts at a temperature of 203 ° C, has a transition point of 195 ° C and a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, a spectrum in the far infrared region and a spectrum in the near infrared region.
  • the compound of formula (I) in modification III has a phase transition point of 127 ° C.
  • the rivaroxaban hydrate contains about 4% water
  • the N-methylpyrrolidone solvate contains 18.5% N-methylpyrrolidone
  • the tetrahydrofuran solvate contains about 5-7% tetrahydrofuran.
  • Rivaroxaban in modification II is obtained by a method consisting in dissolving rivaroxaban in modification I in an inert solvent and keeping it there, preferably at an elevated temperature, in particular at a temperature from 30 ° C to the reflux temperature of the solvent, until its complete evaporation and crystallization of the active substance.
  • rivaroxaban in modification II can be obtained by dissolving rivaroxaban in modification I in acetone or tetrahydrofuran and precipitation by adding n-heptane at a temperature in the range from 0 ° C to 80 ° C, preferably at a temperature from 20 ° C to 25 ° C.
  • Rivaroxaban in modification II can also be obtained by placing rivaroxaban in modification I in a 1,4-dioxane solution and keeping it at an elevated temperature, in particular at a temperature from 30 ° C to the reflux temperature of the solvent, until the solvent completely evaporates and the active substance crystallizes ...
  • Rivaroxaban in modification II is also obtained by a method in which rivaroxaban in amorphous form is suspended in an anhydrous inert solvent and stirred or shaken at a temperature of 20 ° C to 25 ° C until the desired degree of conversion to modification II is achieved. The resulting crystallization product is isolated and dried.
  • CN 104211693 describes methods for preparing rivaroxaban in modification IV.
  • This modification has a melting point of 230 ° C and a characteristic X-ray diffraction pattern with the main lines on it 3.7, 7.3, 14.5, 28.2 2Q.
  • the modification is characterized by weak endothermic maxima at 47.75 ° C and 118.86 ° C, a strong endothermic maximum at 231-233 ° C (differential scanning calorimetry - DSC). It was shown by thermogravimetric analysis (TGA) that the maximum at 47.75 ° C is associated with the loss of the adsorbed solvent, the maximum at 118.86 ° C is associated with crystalline water, and the maximum at 230 ° C is associated with the onset of decomposition of the substance.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • Rivaroxaban in amorphous form is described in patent application DE 102005047564, 2007. It has a glass transition temperature of 83 ° C, is characterized by a diffractogram, IR and Raman spectra.
  • Modification B1 is characterized by a diffractogram with maxima at 7.1, 14.2, 17.7, 19.7, 19.8, 20.1, 21.5, 24.2, 24.6, 27.2, 28.8 , 40.0, 40.9 and 45.4 2Q.
  • Modification B2 is characterized by a diffractogram with maxima at 7.1, 14.2, 17.5, 19.8, 20.0, 21.4, 24.1, 24.5, 27.0, 28.7, 30.6 , 39.8, 40.9, and 45.1 2Q.
  • Modification E is characterized by a diffractogram with maxima at 14.5, 18.2, 19.2, 20.2, 20.8, 21.9, 24.7, 28.1, and 31.9 2Q.
  • WO 2010/075631 describes the crystalline form of rivaroxaban in the APO-A modification, which is characterized by an X-ray diffraction pattern including peaks at 12.8, 12.9, 18.0, 19.3, 19.9, 20.8, 21.4, 22.4, 25.8, 26.6, 27.1, 31.0, 34.6, 39.1 2Q.
  • the modification On the DSC thermogram, the modification has a weak endothermic peak with an onset at 166 ° C and a maximum at 183 ° C. According to the description, this crystalline form provides a reduction in the residual organic solvent in crystalline form compared to other modifications of rivaroxaban.
  • the disadvantages of these inventions are the poor solubility of rivaroxaban and its modifications in aqueous solutions, the absence of an increase in the biological activity of rivaroxaban and its modifications in relation to factor Xa inhibition.
  • the objective of the invention is to obtain new modifications of rivaroxaban and its solvate with DMSO with improved parameters of solubility and biological activity in relation to factor Xa inhibition, to obtain pharmaceutical compositions thereof that are stable for at least 3 years.
  • This problem is solved by a compound of formula (I) in the form of new modifications of L and U and in the form of its solvate with dimethyl sulfoxide (DMSO), as well as methods for their preparation.
  • the technical result of the invention is to expand the arsenal of pharmaceutical compositions based on them, used as an anti-thrombotic agent - factor Xa inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases, due to the improved solubility of new modifications U, L of the compound of formula (I) (rivaroxaban) and its solvate with DMSO , improvement of the biological activity of rivaroxaban in relation to factor Xa inhibition while maintaining stability for 3 years.
  • the compound of formula (I) in the modification L and U and the solvate of the compound of formula (I) with DMSO in comparison with the known modifications, have a different set of maxima in X-ray diffraction patterns (Fig. 13, Table 2), in IR spectra (Fig. 18, Table 3), Raman spectra (Raman spectra) (Fig. 14-17, Table 4), and thermal effects on the DSC thermogram (Fig. 9-12, Table 1), bulk density equal to 0.12 g / cm 3 or below, as well as the dendritic morphology of crystals.
  • the compound of formula (I) in modification U in contrast to the known modification II, has an exothermic maximum at 188 ° C; endothermic maximum melting at 229 ° C; maximum in the diffractogram at 8.8 degrees 2Q; bulk density less than 0.12 g / cm 1 , dendritic morphology of crystals.
  • the compound of formula (I) in modification L in contrast to the known modification II, has a wide exothermic maximum with a beginning at 178 ° C, a maximum at 183 ° C and ending at 187 ° C; endothermic maximum melting at 231 ° C; maximum in the diffractogram at 8.8 degrees 2Q; bulk density less than 0.12 g / cm 1 , dendritic morphology of crystals.
  • the DMSO solvate of the compound of formula (I) has several maxima on DSC: 1) a broad exothermic maximum starting at 49 ° C, maximum at 58 ° C and ending at 66 ° C; 2) exothermic maximum at 138 ° C; 3) an endothermic maximum at 200 ° C.
  • Solvate of rivaroxaban with DMSO is characterized by a set of maxima in the diffractogram (Fig. 13, Table 2), has a bulk density of less than 0.12 g / cm 1 , needle-like morphology of crystals.
  • the compound of formula (I) in the modification L and U and the DMSO solvate of the compound of formula (I) can be used in pharmaceutical compositions with high purity.
  • the pharmaceutical composition contains mainly the compound of the formula (I) in the L or U modification or in the form of a solvate with DMSO and does not contain other forms in large proportions, such as, for example, another modification of the compound of the formula (I).
  • the pharmaceutical composition contains more than 90% by weight, particularly preferably more than 95% by weight. compounds of formula (I) in the modification L or U or as a solvate with DMSO, based on the total weight of the resulting compound of formula (I).
  • Compounds of formula I in the L or U modification or in the form of a DMSO solvate can be used for the treatment and / or prevention of diseases and / or complications caused by thromboembolism.
  • Thromboembolic diseases i.e. diseases caused by thromboembolism include, in particular, venous thromboembolism in patients who have undergone major orthopedic surgery on the lower extremities; thrombosis deep veins and pulmonary embolism; strokes or heart attacks against the background of atrial fibrillation.
  • Compounds (I) in the L or U modification or in the form of a DMSO solvate according to the invention are used for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, in particular the diseases mentioned above.
  • compositions containing Rivaroxaban in the L or U modification or as a DMSO solvate according to the invention can act systemically and / or locally.
  • an appropriate route of administration can be selected, for example, oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, aural, or used as an implant or stent.
  • Oral administration of rivaroxaban in the L or U modification or as a DMSO solvate is preferred.
  • the known dosage of the drug in the amount of 2.5, 10, 15 and 20 mg / day adjusted for an improved biological effect, which leads to a decrease in the required therapeutic dose and, undoubtedly, is also a technical achievement of this invention.
  • the compound of formula (I) in the L or U modification or in the form of a DMSO solvate according to the invention is prepared by the following methods.
  • a method of obtaining a compound of formula (I) in modification L consists in dissolving a compound of formula (I) in modification I in a solvent in which the solubility of the compound is higher than 0.1 g / l, but not more than 10 g / l, heating the solution from 30 ° C to the boiling point of the solvent and rapid cooling of the heated solution to the temperature of the cooling agent at a cooling rate of at least 70 ° / min, the frozen solution is placed in a sublimator and dried for 24-72 hours at a temperature of -45 to -55 ° C.
  • the use of cooling agents should ensure the above cooling rate and the cooling temperature below or equal to 0 ° C.
  • the method of obtaining the compound of formula (I) in modification U consists in dissolving the compound of formula (I) in modification I in a solvent in which the solubility of the compound is higher than 10 g / l, heating the solution from 30 ° C to the boiling point of the solvent and rapidly cooling the heated solution at cooling rate not lower than 70 ° / min, the frozen solution is placed in a sublimator and dried for 24-72 hours at a temperature of -45 -55 ° C.
  • a method of obtaining a solvate of a compound of formula (I) with DMSO is that the compounds of formula (I) in modification I are dissolved in a solvent containing more than 20% DMSO, the solution is heated from 30 ° C to the boiling point of the solvent and the heated solution is rapidly cooled at a rate cooling not lower than 70 ° / min, the frozen solution is placed in a sublimator and dried for 24-72 hours at a temperature of -45 to -55 ° C.
  • a method for preparing a solvate of a compound of formula (I) with DMSO consists in dissolving a compound of formula (I) in a solvent containing DMSO with a concentration of at least 20%, preferably 50%, even more preferably 100 ° C.
  • the rest of the steps of the method for preparing the solvate of formula (I) with DMSO are similar to the methods for preparing the compound of formula (I) in modifications L and U.
  • Suitable solvents are organic and inorganic solvents or their mixtures with the following parameters: melting point not less than -10 ° C, boiling point not more than 190 ° C, vapor pressure not more than 42 mm Hg. Art at 20 ° C.
  • Such solvents include: acrylic acid, tert-amyl alcohol, 1,4-dioxane, aniline, difluoroacetic acid, piperidine, tetranitromethane, acetic acid, cyclohexanone, cycloheptane, cyclooctane, ethylenediamine, tert-butanol, DMSO, water and other solvents or mixtures thereof.
  • the most preferred solvents are those in which the solubility of compound (I) is not less than 0.1 g / L (at the boiling point solvent), even more preferably at least 10 g / l (at the boiling point of the solvent). Since the solubility of compound (I) in water is extremely low, it is not a preferred solvent used in its pure form.
  • the most preferred solvents are 1,4-dioxane, ethylenediamine, DMSO, etc.
  • the modification L is most preferably obtained by this method.
  • the modification U is most preferably obtained by this method.
  • this solvent must be present in a concentration of at least 20% in a mixture with other solvents listed in the above list of suitable solvents.
  • DMSO is used as a solvent without the addition of other solvents.
  • FIG. 1 Electron micrograph of the initial rivaroxaban form I used in medicine, obtained with a scanning electron microscope, with a resolution of 100, 20, 10 and 5 ⁇ m (indicated in the micrograph).
  • FIG. 2 Electron micrograph of rivaroxaban in a new modification U, obtained with a scanning electron microscope, with a resolution of 100, 20, 10, and 5 ⁇ m (indicated in the micrograph).
  • FIG. 3 Electron micrograph of rivaroxaban in the new modification L, obtained with a scanning electron microscope, with a resolution of 100, 20, 10 and 5 ⁇ m (indicated in the micrograph).
  • FIG. 4 Electron micrograph of the solvate of rivaroxaban with DMSO, obtained using a scanning electron microscope, with a resolution of 100, 20, 10 and 5 ⁇ m (indicated in the micrograph).
  • FIG. 5 'H NMR spectrum of starting rivaroxaban Form I.
  • FIG. 6 'H NMR spectrum of rivaroxaban of the new modification L.
  • FIG. 7. 'H NMR spectrum of rivaroxaban of the new modification U.
  • FIG. 8. 'H NMR spectrum of the solvate of rivaroxaban with DMSO. The appearance of a new peak at 2.54 ppm (lower inset) corresponds to the presence of DMSO molecules in the solvate.
  • FIG. 9 Thermal effects of the initial rivaroxaban of modification I, obtained by differential scanning calorimetry (DSC).
  • FIG. 10 Thermal effects of the initial rivaroxaban U modification, obtained by differential scanning calorimetry (DSC).
  • FIG. 11 Thermal effects of rivaroxaban, modification L, obtained by differential scanning calorimetry (DSC).
  • FIG. 12 Thermal effects of rivaroxaban solvate with DMSO, obtained by differential scanning calorimetry (DSC).
  • FIG. 13 Diffraction patterns of rivaroxaban and its modifications obtained by powder X-ray phase analysis (XPA). From top to bottom: original modification I rivaroxaban; solvate of rivaroxaban with DMSO; rivaroxaban in the U modification; rivaroxaban in L.
  • XPA powder X-ray phase analysis
  • FIG. 14 Raman (Raman) spectrum of the starting rivaroxaban form I.
  • FIG. 15 Raman spectrum (Raman spectrum) of rivaroxaban in the U modification.
  • FIG. 16 Raman spectrum (Raman spectrum) of rivaroxaban in modification L.
  • FIG. 17 Raman spectrum (Raman spectrum) of rivaroxaban solvate with DMSO.
  • FIG. 18 IR spectra of rivaroxaban and its modifications in the range 4000-400 cm ⁇ obtained by infrared spectroscopy (IRS). From top to bottom: rivaroxaban in the L modification; solvate of rivaroxaban with DMSO; rivaroxaban in the U modification; the original rivaroxaban of modification I.
  • FIG. 19 Solubility of rivaroxaban and its modifications in water.
  • FIG. 20 Dynamics of the cleavage of the chromogenic substrate by factor Xa (A) and changes in the residual activity of factor Xa in time for the initial preparation and modification L, which showed the greatest difference in activity (B).
  • FIG. 21 Graph of changes in the residual activity of factor Xa versus the concentration of rivaroxaban samples: form I, solvate with DMSO, modification U, modification L.
  • Thermograms were obtained using a Mettler DSC-30 differential scanning calorimeter (Mettler Toledo, USA). A weighed portion of a rivaroxaban sample (about 5–20 mg) was placed in a pre-weighed aluminum crucible (about 50 mg in weight), then heated at a constant rate of 10 deg / min. Having found small exothermic effects during heating of samples of modifications of rivaroxaban L and U, additional studies were carried out on a DSC 214 Polyma differential scanning calorimeter (NETZSCH, Germany), which has a better sensitivity compared to the Mettler DSC-30 calorimeter, in order to confirm these effects. Both calorimeters showed the identity of the obtained thermograms. The method error was ⁇ 5 ° C.
  • IR spectra of samples of the initial rivaroxaban in modification (I), new modifications L, U, and the DMSO solvate were recorded on an IR200 Thermonicolet FTIR spectrometer (Thermo Scientific, USA) with a resolution of 2 cm 1 , the number of scans 200 in tablets with KBg.
  • the IR spectra of rivaroxaban samples have a broad maximum at 3400 cm 1 , which is due to the presence of a small amount of water in KBr, which is highly hygroscopic. Therefore, the maxima in the region of 3400 cm 1 in the IR spectrum were not identified for the rivaroxaban samples.
  • Raman spectra (Raman spectra) of the samples of the initial rivaroxaban in modification (I), new modifications L, U, and the DMSO solvate were recorded on an InVia Raman spectrometer / microscope (Renishaw Great Britain) at a laser wavelength of 514 nm.
  • the bulk density of the samples was determined in accordance with the standard procedure. (GF 13 OFS.1.4.2.0016.15. The degree of flowability of powders)
  • Elemental analysis for sulfur in a sample of a solvate of rivaroxaban with DMSO was carried out according to the standard technique by the method of combustion of a substance in a flask with oxygen (Schoeniger's method) (Methods of quantitative organic elemental microanalysis / [N. E. Gelman, E. A. Terentyeva; T. M. Shanina and others]; under the editorship of NE Gelman. - M .: Chemistry, 1987, 292 p.). The method error was 0.3%.
  • the solubility of rivaroxaban in form I, in new modifications L, U, and a solvate with DMSO was determined by the method of dynamic dissolution at atmospheric pressure by measuring the absorption signal of the substance in solution on a Cagu 100 Scan spectrophotometer (Varian, Australia) in the range from 400 to 200 nm and absorption maximum at 270 nm.
  • a Cagu 100 Scan spectrophotometer Varian, Australia
  • Freeze drying was carried out in a Freezone 18 freeze dryer (Labconco, USA) at a temperature of -50 ° C.
  • Example 1 Obtaining 5-chloro-MS - ( ⁇ (58) -2-oxo-3-
  • Rivaroxaban in modification L had a bulk density of 0.11 g / cm and a dendritic crystal morphology (Fig. 3).
  • Rivaroxaban in modification L is characterized by the maxima on the X-ray diffractogram (Fig. 13, Table 2), the IR spectrum (Fig. 18, Table 3), the Raman spectrum (Fig. 16, Table 4) and the DSC thermogram (Fig. 11, Table 1), which has a wide exothermic maximum with a beginning at 178 ° C, a maximum at 183 ° C and ending at 187 ° C, and an endothermic maximum of melting at 233 ° C.
  • 1, 4-dioxane as a solvent is due to the relatively high solubility of rivaroxaban in it (from 0.1 to 10 g / l) and the appropriate physical parameters of the solvent: the melting point is not less than -10 ° C, the boiling point is not more than 190 ° C. , vapor pressure no more than 42 mm Hg. Art at 20 ° C.
  • the process can be carried out following the above conditions in aniline, piperidine, tert-butanol, tert-amyl alcohol and in other solvents suitable in their physical properties for the above requirements.
  • the yield of products in these solvents was 91, 94, 89, and 95%, respectively.
  • the products corresponded to the indicated physicochemical characteristics (IRS, Raman, DSC, XRD, NMR methods) and had a bulk density of 0.12, 0.10, 0.09 and 0.10, respectively.
  • the holding temperature in the sublimator is -50 ° C with an instrument error of ⁇ 5 ° C.
  • Rivaroxaban in modification U had a bulk density of 0.12 g / cm 3 and a dendritic morphology of crystals, slightly denser in comparison with modification L (Fig. 2).
  • Rivaroxaban in modification U is characterized by maxima on the X-ray diffractogram (Fig. 13, Table 2), IR spectrum (Fig. 18, Table 3), Raman spectrum (Fig. 15, Table 4) and DSC thermogram (Fig. 10, Table 1), which has a narrow exothermic maximum at 188 ° C and a melting point of 233 ° C.
  • rivaroxaban in modification (I) i.e. the reaction of the formation of a new modification of U does not proceed.
  • the choice of ethylenediamine as a solvent is due to the high solubility of rivaroxaban in it (from 10 g / l) and the appropriate physical parameters of the solvent: melting point - not less than 10 ° C, boiling point - not more than 190 ° C, vapor pressure not more than 42 mm Hg. Art at 20 ° C.
  • the process can be carried out in other solvents that allow dissolving rivaroxaban under synthesis conditions of more than 10 g / l. It can be dimethyl sulfoxide, lower alcohols, or mixtures thereof that satisfy the above requirements in terms of their physical properties.
  • the products corresponded to the specified physicochemical characteristics (IRS, Raman, DSC, XRD, NMR) and had a bulk density from 0.10 to 0.12 g / cm 3 , respectively.
  • the holding temperature in the sublimator is -50 ° C with an instrument error of ⁇ 5 ° C.
  • solvate of rivaroxaban with DMSO had a bulk density of 0.10 g / cm 3 and a needle-like crystal morphology (Fig. 4).
  • Solvate of rivaroxaban with DMSO characterized by the maxima on the X-ray diffractogram (Fig. 13, Table 2), the IR spectrum (Fig. 18, Table 3), the Raman spectrum (Fig. 17, Table 4) and the DSC thermogram (Fig. 12, Table 1), with several highs:
  • the content of DMSO in the solvate is also confirmed by elemental analysis for sulfur during combustion of the sample by the Schoeniger method.
  • the weighed amount of the sample of the solvate with DMSO was 3-10 mg.
  • DMSO dimethyl methacrylate
  • solvent molecules a high solubility of rivaroxaban in it (from 10 g / l) and suitable physical parameters of the solvent: melting point not less than -10 ° C, boiling point - not more than 190 ° ⁇ , vapor pressure no more than 42 mm Hg. Art at 20 ° C.
  • the process can be carried out following the above conditions, in a mixture with other solvents listed in Examples 1,2, containing DMSO not less than 20%.
  • carrying out the process under similar conditions in a mixture of DMSO with ethanol in a ratio of 9: 1, 8: 2, 1: 1, 1: 2, 1: 4 leads to product yields of 95, 88, 84, 80 and 77%, respectively ...
  • the products corresponded to the indicated physicochemical characteristics (IRS, CRS, DSC, RF A, NMR) and had a bulk density of 0.09-0.12 g / cm 3 .
  • a decrease in the DMSO content of less than 20% does not lead to the formation of a solvate with DMSO.
  • the holding temperature in the sublimator is -50 ° C with an instrument error of ⁇ 5 ° C.
  • the solvate of the compound of formula (I) with DMSO has a lower solubility compared to the known modification (II), however, it has an improved biological activity.
  • the composition of the dosage form in the form of tablets for oral administration was selected, which retained all the properties of the new modifications.
  • Tablets contain from 2.5 to 20 mg of a compound of formula (I) in the L or U modification or from 2.93 to 23.44 mg of a compound of formula (I) in the form of a DMSO solvate (from 2.5 to 20 mg in terms of active substance).
  • the total weight of the tablet is 100 mg, of which 3 mg is the weight of the tablet shell.
  • Factor Xa was determined on an automated STA Compact homeostasis analyzer (Roshe Diagnostic, Switzerland) using the STA-liquid Anti-Xa reagent kit - a kit for the quantitative determination of anti-Xa activity of unfractionated and low molecular weight heparins, fondaparinux and rivaroxaban by the chromogenic method.
  • STA-Multi Hep Calibrator a set of calibration plasmas for the determination of anti-Xa activity by the chromogenic method.
  • Activity was expressed in Anti-Xa III for LMWH (low molecular weight heparin).
  • the inhibitory activity against factor Xa for the modifications of rivaroxaban L, U and the solvate of rivaroxaban with DMSO compared to the modification I used in medicine was 3 times higher for the modification L, 2.2 times higher for the modification U and 1.9 times higher for the solvate of rivaroxaban with DMSO.
  • the data obtained indicate a significant improvement in the inhibitory properties of rivaroxaban in modifications L, U and its solvate with DMSO in comparison with rivaroxaban in modification I used in medicine.
  • Table 2 Position of diffraction maxima in samples obtained by powder X-ray phase analysis (RF A). Table 3. Absorption maxima in the IR spectra of the samples.
  • Table 6 Composition of rivaroxaban tablets as a DMSO solvate.
  • Table 7. Inhibition of factor Xa by samples of rivaroxaban in modification (I), rivaroxaban in new modifications L, U, and solvate of rivaroxaban with DMSO and retention of activity over time.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, в частности, к новым модификациям соединения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, названным L- и U-модификациями, сольвату указанного соединения с диметилсульфоксидом (ДМСО), способам их получения, а также фармацевтическим композициям на их основе, и применению их в качестве ингибитора фактора Ха для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала высокоактивных форм 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида и фармацевтических композиций на их основе, применяемых в качестве ингибитора фактора Ха для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, за счет улучшенной растворимости новых модификаций U, L и его сольвата с ДМСО, улучшение биологической активности ривароксабана в отношении ингибирования фактора Ха при сохранении стабильности в течение 3-х лет.

Description

L-, U-модификации 5-хлор-1Ч-({(58)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)- фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха
Область техники
Изобретение относится к органической химии, в частности, к новым модификациям соединения 5-хлор-1Ч-({(58)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]- 1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, названным L- и U- модификациями, сольвату указанного соединения с диметилсульфоксидом (ДМСО), способам их получения, а также фармацевтическим композициям на их основе, и применению их в качестве ингибитора фактора Ха для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Из WO 01/47919 известно соединение 5-XBOP-N-({(5S)-2-OKCO-3-[4-(3-OKCO-4- морфолинил)-фенил]- 1 ,3-оксазолидин-5-ил } -метил)-2-тиофенкарбокс-амид (международное непатентованное название - ривароксабан), соответствующее формуле (I):
Figure imgf000003_0001
Ривароксабан является низкомолекулярным ингибитором фактора свертывания крови Ха, которое может применяться для предупреждения, вторичной профилактики и/или лечения различных заболеваний, вызванных тромбоэмболией, снижает вероятность ишемических инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Соединение формулы (I) может быть получено способами, описанными в WO 01/47919. При этом соединение формулы (I) получают в кристаллической модификации I, которая используется в медицине и в дальнейшем будет обозначаться как «ривароксабан». Модификация I имеет точку плавления 230°С, характеристическую дифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-области и спектр в ближней ИК-области.
Все остальные модификации, отличные от модификации I, будут обозначаться соответствующими названиями, данными авторами.
В патенте RU 2429236 описаны несколько модификаций соединения формулы (I) - модификация П, модификация Ш, соединение формулы (I) в аморфной форме, гидрат (сольват соединения (I) с молекулами воды), сольват с N-метилпирролидоном и сольват с тетрагидрофураном, а также способы их получения.
Ривароксабан в модификации II плавится при температуре 203°С, имеет точку перехода 195°С и характеристическую рентгено дифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-области и спектр в ближней ИК-области.
Соединение формулы (I) в модификации Ш имеет точку фазового перехода 127°С. Гидрат ривароксабана содержит около 4% воды, сольват с N- метилпирролидоном содержит 18,5% N-метилпирролидона, сольват с тетрагидрофураном - около 5-7% тетрагидрофурана.
Ривароксабан в модификации П получают способом, заключающимся в растворении ривароксабана в модификации I в инертном растворителе и выдерживании в нем предпочтительно при повышенной температуре, в частности при температуре от 30 °С до температуры рефлюкса растворителя, до полного его испарения и выкристаллизовывания активного вещества.
Также ривароксабан в модификации II может быть получен путем растворения ривароксабана в модификации I в ацетоне или тетрагидрофуране и осаждения путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 °С до 80°С, предпочтительно при температуре от 20 °С до 25 °С.
Ривароксабан в модификации II может быть получен также путем помещения ривароксабана в модификации I в раствор 1,4-диоксана и выдерживания в нем при повышенной температуре, в частности при температуре от 30°С до температуры рефлюкса растворителя, до полного испарения растворителя и выкристаллизовывания активного вещества.
Ривароксабан в модификации П получают также способом, при котором ривароксабан в аморфной форме суспендируют в безводном инертном растворителе и размешивают или встряхивают при температуре от 20 °С до 25 °С до достижения нужной степени преобразования в модификацию II. Полученный продукт кристаллизации выделяют и высушивают. В патенте CN 104211693 описаны способы получения ривароксабана в модификации IV.
Указанная модификация имеет точку плавления 230°С и характеристическую рентгенодифрактограмму с основными линиями на ней 3,7, 7,3, 14,5, 28,2 2Q. Модификация характеризуется слабыми эндотермическими максимумами при 47,75 °С и 118,86 °С, сильным эндотермическим максимумом при 231-233 °С (метод дифференциальной сканирующей калориметрии - ДСК). Методом термогравиометрического анализа (ТГА) показано, что максимум при 47,75 °С связан с потерей адсорбированного растворителя, максимум при 118,86 °С связан с кристаллической водой, а максимум при 230 °С с началом разрушения вещества.
Ривароксабан в аморфной форме описан в патентной заявке DE 102005047564, 2007. Он имеет температуру стеклования 83 °С, характеризуется дифрактограммой, ИК- и КР-спектрами.
Ривароксабан в модификациях В1, В2 и Е описан в патенте ЕР2573084, 2013.
Модификация В1 характеризуется дифрактограммой с максимумами при 7,1, 14,2, 17,7, 19,7, 19,8, 20,1, 21,5, 24,2, 24,6, 27,2, 28,8, 40,0, 40,9 и 45.4 2Q. Модификация В2 характеризуется дифрактограммой с максимумами при 7,1, 14,2, 17,5, 19,8, 20,0, 21,4, 24,1, 24,5, 27,0, 28,7, 30,6, 39,8, 40,9, и 45.1 2Q. Модификация Е характеризуется дифрактограммой с максимумами при 14,5, 18,2, 19,2, 20,2, 20,8, 21,9, 24,7, 28,1, и 31,9 2Q.
В WO 2010/075631 описана кристаллическая форма ривароксабана в модификации АРО-А, которая характеризуется рентгенограммой, включающей пики при 12,8, 12,9, 18,0, 19,3, 19,9, 20,8, 21,4, 22,4, 25,8, 26,6, 27,1, 31,0, 34,6, 39,1 2Q. На ДСК термограмме модификация имеет слабый эндотермический пик с началом при 166 °С и максимумом при 183 °С. Согласно описанию, эта кристаллическая форма обеспечивает снижение остаточного органического растворителя в кристаллической форме по сравнению с другими модификациями ривароксабана.
Недостатками этих изобретений является слабая растворимость ривароксабана и его модификаций в водных растворах, отсутствие повышения биологической активности ривароксабана и его модификаций в отношении ингибирования фактора Ха.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является получение новых модификаций ривароксабана и его сольвата с ДМСО с улучшенными параметрами растворимости и биологической активности в отношении ингибирования фактора Ха, получение их фармацевтических композиций, которые стабильны не менее 3-х лет. Указанная задача решается за счет соединения формулы (I)
Figure imgf000006_0001
в виде новых модификаций L и U и в виде его сольвата с диметилсульфоксидом (ДМСО), а также способов их получения.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала фармацевтических композиций на их основе, применяемых в качестве противотромбического средства - ингибитора фактора Ха для лечения сердечно- сосудистых заболеваний, за счет улучшенной растворимости новых модификаций U, L соединения формулы (I) (ривароксабана) и его сольвата с ДМСО, улучшение биологической активности ривароксабана в отношении ингибирования фактора Ха при сохранении стабильности в течение 3-х лет.
Сольват соединения формулы (I) (ривароксабана) с ДМСО с соотношением молекул ривароксабана и ДМСО 1 : 1 соответствует формуле (II) и ранее не был получен и описан.
Figure imgf000006_0002
Соединение формулы (I) в модификации L и U и сольват соединения формулы (I) с ДМСО по сравнению с известными модификациями имеют отличающийся набор максимумов на рентгеновских дифрактограммах (Фиг. 13, Таблица 2), в ИК-спектрах (Фиг. 18, Таблица 3), КР-спектрах (спектрах Рамана) (Фиг. 14-17, Таблица 4), и тепловых эффектах на термограмме ДСК (Фиг. 9-12, Таблица 1), насыпную плотность, равную 0,12 г/см3 или ниже, а также дендритную морфологию кристаллов.
Соединение формулы (I) в модификации U в отличие от известной модификации II имеет экзотермический максимум при 188 °С; эндотермический максимумом плавления при 229 °С; максимум на дифрактограмме при 8,8 градусах 2Q; насыпную плотность менее 0,12 г/см 1, дендритную морфологию кристаллов. Соединение формулы (I) в модификации L в отличие от известной модификации II имеет широкий экзотермический максимум с началом при 178 °С, максимумом при 183 °С и окончанием при 187 °С; эндотермический максимум плавления при 231 °С; максимум на дифрактограмме при 8,8 градусах 2Q; насыпную плотность менее 0,12 г/см 1, дендритную морфологию кристаллов.
Сольват соединения формулы (I) с ДМСО имеет на ДСК несколько максимумов: 1) широкий экзотермический максимум с началом при 49 °С, максимумом при 58 °С и окончанием при 66 °С; 2) экзотермический максимум при 138 °С; 3) эндотермическим максимумом при 200 °С.
Потеря на уровне 18,5 % масс происходит до 70 °С, что связано с разрушением сольвата и отрывом от него молекулы ДМСО. Дальнейшее нагревание от 70 °С до температуры плавления не приводит к дальнейшей потери массы. Сольват ривароксабана с ДМСО характеризуется набором максимумов на дифрактограмме (Фиг. 13, Таблица 2), имеет насыпную плотность менее 0,12 г/см 1, игольчатую морфологию кристаллов.
Неожиданно было обнаружено, что новые модификации U, L соединения формулы I и сольвата с ДМСО (формулы II) имеют улучшенную растворимость и повышенную биологическую активность в отношении фактора Ха.
Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации L и U и сольват соединения формулы (I) с ДМСО может применяться в фармацевтических композициях с высокой чистотой.
В целях стабильности, фармацевтическая композиция содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию соединения формулы (I). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит более 90% вес., особенно предпочтительно более 95% вес. соединения формулы (I) в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО относительно общего веса полученного соединения формулы (I).
Соединения формулы I в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО могут применяться для лечения и/или профилактики болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.
К тромбоэмболическим заболеваниям, т.е. к заболеваниям, вызванным тромбоэмболией, относятся, в частности, венозная тромбоэмболия у пациентов, перенесших обширные ортопедические операции на нижних конечностях; тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии; инсульты или инфаркты на фоне фибрилляции предсердий.
Соединения (I) в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО согласно изобретению используются для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности названных ранее болезней.
Фармацевтические композиции, содержащие Ривароксабан в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО согласно изобретению может действовать системно и/или локально. Для этого можно выбрать соответствующий способ введения, например, оральный, парентеральный, легочный, назальный, сублингвальный, лингвальный, буккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной или применять в виде имплантата или стента.
Предпочтительным являются пероральное введение ривароксабана в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО.
Для перорального применения для достижения действенных результатов ривароксабана в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО предпочтительно использовать известные дозировки препарата в количестве 2,5, 10, 15 и 20 мг/сут с корректировкой на улучшенный биологический эффект, что приводит к снижению необходимой терапевтической дозы и, несомненно, тоже является техническим достижением данного изобретения.
Соединение формулы (I) в модификации L или U или в виде сольвата с ДМСО, согласно изобретению, получают следующими способами.
Способ получения соединения формулы (I) в модификации L заключается в растворении соединения формулы (I) в модификации I в растворителе, в котором растворимость соединения выше 0,1 г/л, но не более 10 г/л, нагревании раствора от 30 °С до температуры кипения растворителя и быстром охлаждении нагретого раствора до температуры охлаждающего агента при скорости охлаждения не ниже 70°/мин, замороженный раствор помещают в сублиматор и высушивают в течение 24-72 ч при температуре -45 -г -55 °С.
Охлаждающими агентами могут быть жидкий азот (Тохл = -196 °С), твердый углекислый газ (Тохл = -78 °С); смеси твердого углекислого газа с низшими спиртами (Тохл = -77 °С); эфирами (Тохл = -77 °С) и другими жидкостями; смеси льда с солями (лед + 22,5 % вес. NaCl при Тохл = -21 °С) или просто льдом (Тохл = 0 °С). Применение охлаждающих агентов должно обеспечить указанную выше скорость охлаждения и температуру охлаждения ниже или равной 0 °С. Способ получения соединения формулы (I) в модификации U заключается в растворении соединения формулы (I) в модификации I в растворителе, в котором растворимость соединения выше 10 г/л, нагревании раствора от 30 °С до температуры кипения растворителя и быстром охлаждении нагретого раствора при скорости охлаждения не ниже 70°/мин, замороженный раствор помещают в сублиматор и высушивают в течение 24-72 ч при температуре -45 -55 °С.
Способ получения сольвата соединения формулы (I) с ДМСО заключается в том, что соединения формулы (I) в модификации I растворяют в растворителе, содержащим более 20% ДМСО, раствор нагревают от 30 °С до температуры кипения растворителя и быстро охлаждают нагретый раствор при скорости охлаждения не ниже 70° /мин, замороженный раствор помещают в сублиматор и высушивают в течение 24-72 ч при температуре -45 -г -55 °С.
Отличием способа получения соединения формулы (I) в модификации L, U от ближайшего аналога - соединения формулы (I) в модификации II, является последовательность стадий и условий проведения процесса, а также состав используемых реагентов.
Способ получения сольвата соединения формулы (I) с ДМСО заключается в растворении соединения формулы (I) в растворителе, содержащем ДМСО с концентрацией не менее 20%, предпочтительно 50%, еще более предпочтительно 100 °С. Остальные стадии способа получения сольвата формулы (I) с ДМСО аналогичны способам получения соединения формулы (I) в модификациях L и U.
В качестве растворителей пригодны органические и неорганические растворители или их смеси со следующими параметрами: температурой плавления не менее -10 °С, температурой кипения - не более 190 °С, давление паров не более 42 мм рт. ст при 20 °С.
К таким растворителям относятся: акриловая кислота, третамиловый спирт, 1,4- диоксан, анилин, дифторуксусная кислота, пиперидин, тетранитрометан, уксусная кислота, циклогексанон, циклогептан, циклооктан, этилендиамин, третбутанол, ДМСО, вода и другие растворители или их смеси.
Выбор растворителей с такими параметрами обусловлен подобранными оптимальными скоростью как охлаждения нагретых растворов, так и скоростью процесса испарения замороженного раствора.
Наиболее предпочтительными растворителями являются растворители, в которых растворимость соединения (I) не менее 0,1 г/л (при температуре кипения растворителя), еще более предпочтительно - не менее 10 г/л (при температуре кипения растворителя). Поскольку в воде растворимость соединения (I) крайне низкая, то она не является предпочтительным растворителем, используемым в чистом виде.
Наиболее предпочтительными растворителями являются 1 ,4-диоксан, этилендиамин, ДМСО и др.
Важным параметром в способе получения, позволяющим получить модификацию L или U, также является выбор растворителя для соединения формулы
(I).
Для растворителей, в которых растворимость соединения (I) не менее 0,1 г/л (при температуре кипения растворителя), но не более 10 г/л указанным способом наиболее предпочтительно получается модификация L.
Для растворителей, в которых растворимость соединения формулы (I) более 10 г/л (при температуре кипения растворителя), указанным способом наиболее предпочтительно получается модификация U.
Для получения сольвата соединения формулы (I) с ДМСО необходимо наличие данного растворителя в концентрации не менее 20% в смеси с другими растворителями, приведенными в вышеуказанном перечне пригодных растворителей. Наиболее предпочтительно использовать в качестве растворителя ДМСО без добавления других растворителей.
Описание фигур.
Фиг. 1. Электронная микрофотография исходного ривароксабана формы I, применяемой в медицине, полученная на сканирующем электронном микроскопе, с разрешением 100, 20, 10 и 5 мкм (указано на микрофотографии).
Фиг. 2. Электронная микрофотография ривароксабана в новой модификации U, полученная на сканирующем электронном микроскопе, с разрешением 100, 20, 10 и 5 мкм (указано на микрофотографии).
Фиг. 3. Электронная микрофотография ривароксабана в новой модификации L, полученная на сканирующем электронном микроскопе, с разрешением 100, 20, 10 и 5 мкм (указано на микрофотографии).
Фиг. 4. Электронная микрофотография сольвата ривароксабана с ДМСО, полученная на сканирующем электронном микроскопе, с разрешением 100, 20, 10 и 5 мкм (указано на микрофотографии).
Фиг. 5. ’Н ЯМР-спектр исходного ривароксабана формы I.
Фиг. 6. 'Н ЯМР-спектр ривароксабана новой модификации L.
Фиг. 7. ’Н ЯМР-спектр ривароксабана новой модификации U. Фиг. 8. 'Н ЯМР-спектр сольвата ривароксабана с ДМСО. Появление нового пика при 2,54 ppm (нижняя вставка) соответствует наличию в сольвате молекул ДМСО.
Фиг. 9. Тепловые эффекты исходного ривароксабана модификации I, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Фиг. 10. Тепловые эффекты исходного ривароксабана модификации U, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Фиг. 11. Тепловые эффекты ривароксабана модификации L, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Фиг. 12. Тепловые эффекты сольвата ривароксабана с ДМСО, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Фиг. 13. Дифрактограммы ривароксабана и его модификаций полученные методом порошкового рентгенофазового анализа (РФА). Сверху вниз: исходный ривароксабан модификации I; сольват ривароксабана с ДМСО; ривароксабан в модификации U; ривароксабан в модификации L.
Фиг. 14. Спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) исходного ривароксабана формы I.
Фиг. 15. Спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) ривароксабана в модификации U.
Фиг. 16. Спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) ривароксабана в модификации L.
Фиг. 17. Спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) сольвата ривароксабана с ДМСО.
Фиг. 18. ИК-спектры ривароксабана и его модификаций в дипазоне 4000-400 см \ полученные методом инфракрасной спектроскопии (ИКС). Сверху вниз: ривароксабан в модификации L; сольват ривароксабана с ДМСО; ривароксабан в модификации U; исходный ривароксабан модификации I.
Фиг. 19. Растворимость ривароксабана и его модификаций в воде.
Фиг. 20. Динамика расщепления хромогенного субстрата фактором Ха (А) и изменения остаточной активности фактора Ха времени для исходного препарата и модификации L, показавшей наибольшую разницу в активности (Б).
Фиг. 21. График изменения остаточной активности фактора Ха от концентрации образцов ривароксабана: форма I, сольват с ДМСО, модификация U, модификация L.
Описание приборов и методик физико-химических измерений.
Дифрактограммы образцов исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО осуществляли на порошковом рентгеновском дифрактометре STOE STADI P (STOE & Cie, ФРГ) и на рентгеновском порошковом дифрактометре Empyrean (PANalytical, Нидерланды) с СиКа излучением (длина волны 1,54 А). Изучение образцов на двух приборах проводили для исключения влияния особенностей конкретного прибора на получающиеся дифрактограммы с целью надежной идентификации на ней всех максимумов при 2Q. Оба дифрактометра показали идентичность полученных термограмм.
Термограммы получены с применением дифференциального сканирующего калориметра Mettler DSC-30 (Mettler Toledo, США). В предварительно взвешенный алюминиевый тигель (массой около 50 мг) помещали навеску образца ривароксабана (порядка 5-20 мг), затем нагревали с постоянной скоростью 10 град/мин. Обнаружив небольшие экзотермические эффекты при нагревании образцов модификаций ривароксабана L и U, дополнительно были проведены дополнительные исследования на дифференциальном сканирующем калориметре DSC 214 Polyma (NETZSCH, ФРГ), обладающим лучшей чувствительностью по сравнению с калориметром Mettler DSC- 30, с целью подтверждения этих эффектов. Оба калориметра показали идентичность полученных термограмм. Ошибка метода составляла ±5 °С.
ИК-спектры образцов исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО регистрировали на ИК-спектрометре с Фурье- преобразованием IR200 Thermonicolet (Thermo Scientific, США) с разрешением 2 см 1, число сканов 200 в таблетках с КВг. В ИК-спектрах образцов ривароксабана имеется широкий максимум при 3400 см 1, который обусловлен наличием небольшого количества воды в КВг, который обладает высокой гигроскопичностью. Поэтому максимумы в районе 3400 см 1 в ИК-спектре не идентифицировались для образцов ривароксабана. Анализировали характеристичную область ИК-спектра в области 3400- 2800 и 1700-400 см 1. Ошибка метода ±2 см 1.
КР-спектры (спектры комбинационного рассеяния) образцов исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО регистрировали на рамановском спектрометре/микроскопе InVia (Renishaw Великобритания) при длине волны лазера 514 нм. Диаметр пучка, сфокусированного на поверхность исследуемых образцов порошка ривароксабана, нанесенного на стеклянную подложку, составлял примерно 5 микрон. Анализировали характеристичную область КР-спектра в области 100-3200 см 1. Ошибка метода ±2 см 1.
Микрофотографии образцов исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО получали на сканирующем электронном микроскопе Mira 3 LMU (Tescan, Чехия). 'Н ЯМР-спектры (спектры ядерного магнитного резонанса) образцов исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО регистрировали на ЯМР-спектрометре Bruker AVANCE 400 (Bruker BioSpin Gmb, ФРГ) с разрешением 400 МГц. Для этого 2-5 мг образца растворяли в 1-1,5 мл ДМСО- сГ и переносили в пробирку для ЯМР-спектрометра.
Насыпную плотность образцов определяли в соответствии с стандартной методикой. (ГФ 13 ОФС.1.4.2.0016.15. Степень сыпучести порошков)
Стабильность модификаций определяли методом «ускоренного старения» в инкубатор-термостате IF30 (Memmert, ФРГ) при температуре
50 °С в течение 111 суток. (ГФ 13 ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств.)
Элементный анализ на серу в образце сольвата ривароксабана с ДМСО осуществляли по стандартной методике методом сжигания вещества в колбе с кислородом (метод Шёнигера) (Методы количественного органического элементного микроанализа / [Н. Э. Гельман, Е. А. Терентьева; Т. М. Шанина и др.]; под ред. Н.Э. Гельман. - М.: Химия, 1987, 292 с.). Ошибка метода составляла 0,3%.
Растворимость ривароксабана в форме I, в новых модификациях L, U и сольвата с ДМСО определяли методом динамического растворения при атмосферном давлении при измерении сигнала поглощения вещества в растворе на спектрофотометре Сагу 100 Scan (Varian, Австралия) в диапазоне от 400 до 200 нм и максимумом поглощения при 270 нм. ( Sekaran С.В., Bind V.H., Damayanthi M.R., Sireesha A. (2013). Development and validation of UV spectrophotometric method for the determination of rivaroxaban. Der Pharma Chemica, 5(1), P. 1-5)
Сублимационную сушку проводили в сублиматоре Freezone 18 (Labconco, США) при температуре -50 °С.
Результаты измерений представлены в Таблицах 1 -4.
Варианты осуществления изобретения
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. Получение 5-хлор-ГЧ-({(58)-2-оксо-3-|4-3-оксо-4-морфолинил)- фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации L.
1,000 г ривароксабана (насыпная плотность 0,75 г/см3) в модификации (I) растворяли в 1000 мл 1,4-диоксана, нагретого до 30 °С, при постоянном перемешивании. Затем колбу доводили до кипения в течение 20-30 мин и нагретый раствор быстро охлаждали со скоростью 70 град/мин путем замораживания в 5 л жидкого азота. Полученный замороженный раствор переносили в сублиматор и высушивали в течение 72 ч при температуре -50°С. Выход продукта составил 97%.
Полученный ривароксабан в модификации L имел насыпную плотность 0,11 г/см и дендритную морфологию кристаллов (Фиг. 3). Ривароксабан в модификации L характеризуется максимумами на рентгеновской дифрактограмме (Рис. 13, Таблица 2), ИК-спектром (Фиг. 18, Таблица 3), КР-спектром (Фиг. 16, Таблица 4) и термограммой ДСК (Фиг. 11, Таблица 1), имеющей широкий экзотермический максимум с началом при 178 °С, максимумом при 183 °С и окончанием при 187 °С, и эндотермический максимумом плавления при 233 °С.
Отсутствие разрушение химической структуры в процессе модификации проверяли 'Н ЯМР-анализом (Фиг. 1). В спектре 'Н ЯМР химические сдвиги ривароксабана в модификации L (Фиг. 6) полностью совпадают с химическими сдвигами в спектре *Н ЯМР исходного ривароксабана в модификации (I) (Фиг. 5).
При снижении температуры растворителя перед охлаждением до 50 и 30 °С приводит к снижению выхода продукта до 85 и 72 %, поэтому более предпочтительно использовать более высокие температуры. Снижение температуры до 25 °С и ниже приводит к получению ривароксабана в модификации (I), т.е. реакция образования новой модификации L не протекает.
Выбор в качестве растворителя 1 ,4-диоксана обусловлен относительно высокой растворимостью в нем ривароксабана (от 0,1 до 10 г/л) и подходящими физическими параметрами растворителя: температура плавления не менее -10 °С, температурой кипения - не более 190 °С, давление паров не более 42 мм рт. ст при 20 °С.
Также процесс можно проводить, следуя вышеперечисленным условиям в анилине, пипередине, третбутаноле, третамиловом спирте и в других растворителях, подходящих по своим физическим свойствам под вышеуказанные требования. Выход продуктов в указанных растворителях составил 91, 94, 89 и 95 %, соответственно. Продукты соответствовали указанным физико-химическим характеристикам (методы ИКС, КРС, ДСК, РФА, ЯМР) и имели насыпную плотность 0,12, 0,10, 0,09 и 0,10, соответственно.
Использование смеси растворителей, например, 1,4-диоксана и третбутанола в объемном соотношении 1:1, приводит к понижению температуры кипения раствора до 91 °С и выходу продукта в 88%. При использовании смеси растворителей циклогептана и циклооктана 1:2 и отдельно каждого растворителя приводит к выходу продукта в 84, 86 и 77%, соответственно. Снижение скорости охлаждения в каждом процессе менее 70 град/мин, например, 40-60 град/мин, приводит к модификации (I), (II) или их смеси, при содержании модификации L не более 20%.
Изменение времени высушивания не влияет на выход конечного продукта, однако влияет на содержание в нем остаточных растворителей. Так, при выдерживании
24 ч остается не более 2% растворителя, при выдерживании 48 ч - 1-1,5 %, при выдерживании 72 ч - менее 1 %.
Температура выдерживания в сублиматоре равняется -50 °С с погрешностью прибора в ±5 °С.
Пример 2. Получение 5-хлор-М-({(5 )-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)- фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации U.
1,000 г ривароксабана (насыпная плотность 0,75 г/см3) в модификации (I) растворяли в 1000 мл этилендиамина, нагретого до 30 °С, при постоянном перемешивании. Затем колбу доводили до кипения в течение 20-30 мин и нагретый раствор быстро охлаждали со скоростью 75 град/мин путем замораживания в 4,5 л жидкого азота. Полученный замороженный раствор переносили в сублиматор и высушивали в течение 72 ч при температуре -50°С. Выход продукта составил 98%.
Полученный ривароксабан в модификации U имел насыпную плотность 0,12 г/см3 и дендритную морфологию кристаллов, чуть более плотную по сравнению с модификацией L (Фиг. 2). Ривароксабан в модификации U характеризуется максимумами на рентгеновской дифрактограмме (Рис. 13, Таблица 2), ИК-спектром (Фиг. 18, Таблица 3), КР-спектром (Фиг. 15, Таблица 4) и термограммой ДСК (Фиг. 10, Таблица 1), имеющей узкий экзотермический максимум при 188 °С и температуру плавления 233 °С.
Отсутствие разрушения химической структуры в процессе модификации проверяли 'н ЯМР-анализом (Фиг. 1). В спектре ’Н ЯМР химические сдвиги ривароксабана в модификации U (Фиг. 7) полностью совпадают с химическими сдвигами в спектре 'Н ЯМР исходного ривароксабана в модификации (I) (Фиг. 5).
Снижение температуры растворителя перед охлаждением до 70° и 30 °С приводит к снижению выхода продукта до 64 и 31 %, соответственно, поэтому более предпочтительно использовать более высокие температуры. Снижение температуры до
25 °С и ниже приводит к получению ривароксабана в модификации (I), т.е. реакция образования новой модификации U не протекает. Выбор в качестве растворителя этилендиамина обусловлен высокой растворимостью в нем ривароксабана (от 10 г/л) и подходящими физическими параметрами растворителя: температура плавления - не менее 10 °С, температура кипения - не более 190 °С, давление паров не более 42 мм рт. ст при 20 °С. Также процесс можно проводить в других растворителях, позволяющих растворять ривароксабан в условиях синтеза более 10 г/л. Это может быть диметилсульфоксид, низшие спирты или их смеси, которые удовлетворяют по своим физическим свойствам вышеуказанным требованиям.
Выход продукта при использовании смеси этилендиамин : метанол = 9:1, этилендиамин : ДМСО = 9:1, этилендиамин : этанол = 8:2, этилендиамин : ДМСО = 9:1, ДМСО : метанол : этилендиамин = 1:2:7, составляет 92, 96, 91, 97, 85 и 84 %, соответственно. Продукты соответствовали указанным физико-химическим характеристикам (методы ИКС, КРС, ДСК, РФА, ЯМР) и имели насыпную плотность от 0,10 до 0,12 г/см3, соответственно.
Снижение скорости охлаждения в каждом процессе менее 70 град/мин, например, 40-60 град/мин, приводит к модификации (I), (II) или их смеси, при содержании модификации U около 15-25 %.
Изменение времени высушивания не влияет на выход конечного продукта, однако влияет на содержание в нем остаточных растворителей. Так, при выдерживании 24 ч остается не более 2% растворителя, при выдерживании 48 ч - 1-1,5 %, при выдерживании 72 ч - менее 1 %.
Температура выдерживания в сублиматоре равняется -50 °С с погрешностью прибора в ±5 °С.
Пример 3. Получение 5-хлор-М-({(58)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)- фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в виде сольвата с ДМСО.
1,000 г ривароксабана (насыпная плотность 0,75 г/см3) в модификации (I) растворяли в 1000 мл ДМСО, нагретого до 30 °С, при постоянном перемешивании. Затем колбу доводили до кипения в течение 20-30 мин и нагретый раствор быстро охлаждали со скоростью 80 град/мин путем замораживания в 7 л жидкого азота. Полученный замороженный раствор переносили в сублиматор и высушивали в течение 72 ч при температуре -50 °С. Выход продукта составил 99%.
Полученный сольват ривароксабана с ДМСО имел насыпную плотность 0,10 г/см3 и игольчатую морфологию кристаллов (Фиг. 4). Сольват ривароксабана с ДМСО характеризуется максимумами на рентгеновской дифрактограмме (Фиг. 13, Таблица 2), ИК-спектром (Фиг. 18, Таблица 3), КР-спектром (Фиг. 17, Таблица 4) и термограммой ДСК (Фиг. 12, Таблица 1), с несколькими максимумами:
1) широкий экзотермический максимум с началом при 49 °С, максимумом при 58 °С и окончанием при 66 °С;
2) экзотермический максимум при 138 °С;
3) эндотермическим максимумом при 200 °С.
Потеря на уровне 18,5 % масс происходила около 70 °С, что связано с разрушением сольвата и отрывом от него молекулы ДМСО.
Отсутствие разрушения химической структуры молекулы ривароксабана в процессе модификации проверяли 'Н ЯМР-анализом (Фиг. 1). В спектре 'Н ЯМР химические сдвиги сольвата ривароксабана с ДМСО (Фиг. 8) полностью совпадают с химическими сдвигами в спектре *Н ЯМР исходного ривароксабана в модификации (I) (Фиг. 5). Дополнительно в спектре 'Н ЯМР появляется единственный максимум при 2,54 ррш (Фиг. 8, нижняя вставка), который обусловлен наличием в дейтерированном ДМСО обычного ДМСО, который входит в структуру сольвата и растворяется вместе с ним при проведении анализа, и протоны которого дают советующий максимум в данном растворителе.
Содержание ДМСО в сольвате также подтверждается элементным анализом на серу при сжигании образца методом Шёнигера. Величина навески образца сольвата с ДМСО составляла 3-10 мг. Среднее содержание серы по трем сожженным образцам составило 12,3±0,3 % масс., что подтверждает соотношение ривароксабан : ДМСО = 1:1.
При снижении температуры растворителя перед охлаждением до 100 и 30 °С приводит к снижению выхода продукта до 80 и 71 %, соответственно, поэтому более предпочтительно использовать более высокие температуры. Снижение температуры до 25 °С и ниже приводит к получению ривароксабана в модификации (I), т.е. реакция образования сольвата с ДМСО не протекает.
Выбор в качестве растворителя ДМСО обусловлен в первую очередь возможностью образования сольвата ривароксабана с молекулами растворителя, высокой растворимостью в нем ривароксабана (от 10 г/л) и подходящими физическими параметрами растворителя: температура плавления не менее -10 °С, температурой кипения - не более 190 °С, давление паров не более 42 мм рт. ст при 20 °С.
Также процесс можно проводить, следуя вышеперечисленным условиям, в смеси с другими растворителями, перечисленными в Примерах 1,2, с содержанием в них ДМСО не менее 20%. Например, проведение процесса в аналогичных условиях в смеси ДМСО с этанолом в соотношении 9:1, 8:2, 1:1, 1:2, 1:4 приводит к выходу продукта в 95, 88, 84, 80 и 77%, соответственно. Продукты соответствовали указанным физико- химическим характеристикам (методы ИКС, КРС, ДСК, РФ А, ЯМР) и имели насыпную плотность 0,09-0,12 г/см3.
Снижение содержания ДМСО менее 20% не приводит к образованию сольвата с ДМСО. Например, синтез в смеси ДМСО:этанол = 1:9 приводит к образованию смеси известных форм I и II.
Снижение скорости охлаждения в каждом процессе менее 70 град/мин, например, 30-60 град/мин, приводит к модификации (I), (II) или их смеси, при отсутствии образования сольвата с ДМСО.
Изменение времени высушивания не влияет на выход конечного продукта, однако влияет на содержание в нем остаточных растворителей. Так, при выдерживании 24 ч остается не более 2% растворителя, при выдерживании 48 ч - 1-1,5 %, при выдерживании 72 ч - менее 1 %.
Температура выдерживания в сублиматоре равняется -50 °С с погрешностью прибора в ±5 °С.
Пример 4. Определение стабильности.
Стабильность модификаций определяли методом «ускоренного старения» в инкубатор-термостате IF30 (Memmert, ФРГ) при температуре
50 °С в течение 111 суток (коэффициент соответствия равен 9,9), что соответствует сроку хранения 3 года в соответствии с фармакопеей РФ (ГФ 13 ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств.)
С полученных после хранения образцов были получены термограммы ДСК, ИК- и КР-спектры, рентгеновские дифрактограммы для модификаций ривароксабана L,U и сольвата с ДМСО, которые показали, что образцы сохранили морфологию (Фиг. 2-4), свои тепловые эффекты на кривых ДСК (Рис. 10-12), все полосы в ИК-спектрах (Фиг. 18), КР-спектрах (Фиг. 15-17) и положения максимумов и относительные интенсивности на дифрактограммах (Фиг. 13).
Пример 5. Определение растворимости.
Полученные модификации ривароксабана L, U и сольват с ДМСО исследовались на растворимость методом динамического растворения при атмосферном давлении при измерении сигнала поглощения вещества на спектрофотометре в диапазоне от 400 до 200 нм и максимумом поглощения при 270 нм. (Sekaran С.В., Bind V.H., Damayanthi M.R., Sireesha A. (2013). Development and validation of UV spectrophotometric method for the determination of rivaroxaban. Der Pharma Chemica, 5(1), P. 1-5)
Растворимость соединения формулы (I) в модификациях L, U и сольват соединения формулы (I) с ДМСО определяли относительно сигнала поглощения исходного ривароксабана в модификации (I), используемой в фармацевтической практике.
Полученные результаты (Фиг. 19) показали, что модификация L соединения формулы (I) имеет растворимость в 4,2 раза выше по сравнению с исходной модификацией I, модификация U - выше в 4,9 раза, а сольват с ДМСО - выше в 2,4 раза.
Таким образом, полученные в настоящем изобретении модификации L, U соединения формулы (I) и сольват соединения формулы (I) с ДМСО имеют улучшенную растворимость по сравнению с используемой в медицине модификаций I.
Сольват соединения формулы (I) с ДМСО имеет меньшую растворимость по сравнению с известной модификацией (П), однако при этом обладает улучшенной биологической активностью.
Пример 6. Фармацевтические композиции.
Для новых модификаций ривароксабана L, U и сольвата с ДМСО был подобран состав лекарственной формы в виде таблеток для перорального приема, который сохранял все свойства новых модификаций.
Таблетки содержат от 2,5 до 20 мг соединения формулы (I) в модификации L или U или от 2,93 до 23,44 мг соединения формулы (I) в виде сольвата с ДМСО (от 2,5 до 20 мг в пересчете на активное вещество). Общая масса таблетки составляет 100 мг, из них 3 мг - масса оболочки таблетки.
Примерный состав таблеток приведен в Таблицах 5, 6.
Пример 7. Ингибирование фактора Ха.
Определение фактора Ха проводили на автоматизированном анализаторе гомеостаза STA Compact (Roshe Diagnostic, Швейцария) с использованием набора реактивов «STA-liquid Anti-Ха» - набор для количественного определения анти-Ха- активности нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукса и ривароксабана хромогенным методом. Для калибровки реактива использовали «STA- Multi Hep Calibrator» - набор калибровочных плазм для определения анти-Ха- активности хромогенным методом. Активность выражалась в Anti-Xa Ш для LMWH (низкомолекулярный гепарин). Образцы исходного ривароксабана в модификации (I), новых модификаций L, U и сольвата с ДМСО были растворены в ДМСО до концентрации 1 мг/мл, а затем буфером Оврена, содержащим 2 мг/мл БСА, до конечной концентрации 20 нг/мл. При такой концентрации препаратов измеряемые показатели попали в середину диапазона калибровки.
Протокол анализа: 25 мкл ривароксабана в соответствующей модификации в ДМСО добавляли к 75 мкл буфера Оврена, прибавляли 100 мкл субстрата и инкубировали 4 мин при 37 °С. Далее добавляли 100 мкл фактора Ха и проводили измерение изменения сигнала поглощения DA405 (d405) на стандартном спектрофотометре в период 30-60 с.
Данные измерения исходного ривароксабана в модификации (I), ривароксабана в новых модификациях L, U и сольвата ривароксабана с ДМСО представлены в Таблица 7.
Как следует из данных таблицы, ингибиторная активность в отношении фактора Ха для модификаций ривароксабана L, U и сольвата ривароксабана с ДМСО по сравнению с используемой в медицине модификацией I оказалась в 3 раза выше для модификации L, в 2,2 раза выше для модификации U и в 1,9 раза выше для сольвата ривароксабана с ДМСО.
Изменения активности в течение 5 -и дней хранения препаратов в растворенной форме не выявлено.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном улучшении ингибиторных свойств ривароксабана в модификациях L, U и сольвата его с ДМСО в сравнении с ривароксабаном в модификации I используемой в медицине.
Таблица 1. Тепловые эффекты в образцах, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Figure imgf000021_0001
Таблица 2. Положение дифракционных максимумов в образцах, полученных методом порошкового рентгенофазового анализа (РФ А).
Figure imgf000022_0001
Таблица 3. Максимумы поглощения в ИК-спектрах образцов.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Таблица 4. Максимумы поглощения в КР-спектрах образцов.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Таблица 5. Состав таблеток ривароксабана в модификации L или U.
Figure imgf000027_0001
Таблица 6. Состав таблеток ривароксабана в виде сольвата с ДМСО.
Figure imgf000027_0002
Таблица 7. Ингибирование фактора Ха образцами ривароксабана в модификации (I), ривароксабана в новых модификациях L, U и сольвата ривароксабана с ДМСО и сохранение активности во времени.
Figure imgf000028_0001

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
Figure imgf000029_0001
в модификации L, характеризующейся дендритной морфологией кристаллов, экзотермическим пиком на термограмме при 178±5 °С, максимумом на дифрактограмме при 8,8±0,2 градусах 2Q и насыпной плотностью менее 0,12 г/см3.
2. Соединение формулы (I)
Figure imgf000029_0002
в модификации U, характеризующейся дендритной морфологией кристаллов, широким экзотермическим пиком на термограмме с началом при 178±5 °С, окончанием при 187±5 °С и максимумом при 183±5 °С на дифрактограмме при 8,8±0,2 градусах 2Q и насыпной плотностью менее 0,12 г/см3
3. Соединение формулы (I) в виде сольвата с диметилсульфооксидом в соотношении 1:1, соответствующее формуле (II)
Figure imgf000029_0003
характеризующееся игольчатой морфологией кристаллов, эндотермическими пиками на термограмме при 58+5 и 138±5 °С; набором максимумов на дифрактограмме при 2Q:
15,8, 16,7, 17,2, 17,9, 18,8, 19,4, 19,9, 20,2, 20,7, 21,5, 22,4, 23,3, 23,8, 24,1, 24,8, 25,0, 25,5, 26,1, 26,5, 27,2, 27,8, 29,4, 30,0, 30,6, 31,0, 31,7, 32,6; максимумами в ИК-спектре при 3260, 1036 см 1; максимумом в КР-спектре при 1759 и 2924 см 1 и насыпной плотностью менее 0,12 г/см3.
4. Способ получения соединения формулы (I) в модификации L по п. 1, заключающийся в растворении соединения I в растворителе, в котором растворимость соединения выше 0,1 г/л, но не более 10 г/л, нагревании раствора от 30 °С до температуры кипения растворителя, охлаждении нагретого раствора со скоростью не менее 70 град/мин, сублимационной сушке замороженного раствора в течение 24-72 ч при температуре -50±5 °С.
5. Способ получения соединения формулы (I) в модификации U по п. 2, заключающийся в растворении соединения I в растворителе, в котором растворимость соединения выше 10 г/л, нагревании раствора от 30 °С до температуры кипения растворителя, охлаждении нагретого раствора со скоростью не менее 70 град/мин, сублимационной сушке замороженного раствора в течение 24-72 ч при температуре - 50±5 °С.
6. Способ получения соединения формулы (I) в виде сольвата с диметилсульфоксидом по п. 3, заключающийся в растворении соединения I в растворителе, в котором содержание диметилсульфоксида не менее 20 % об., нагревании раствора от 30 °С до температуры кипения растворителя, охлаждении нагретого раствора со скоростью не менее 70 град/мин, сублимационной сушке замороженного раствора в течение 24-72 ч при температуре -50±5 °С.
7. Способ по п.п. 4-6, в котором растворитель представляет собой органический или неорганический растворитель, или смесь растворителей с температурой плавления не менее -10 °С, температурой кипения - не более 190 °С, давлением паров не более 42 мм рт. ст.
8. Способ по п. 7, в котором растворитель представляет собой акриловую кислоту, третамиловый спирт, 1,4-диоксан, анилин, дифторуксусную кислоту, пиперидин, тетранитрометан, уксусную кислоту, циклогексанол, циклогептан, циклооктан, этилендиамин, третбутанол, диметилсульфоксид, воду или их смеси.
9. Применение соединения формулы (I) в модификации L для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование фактора Ха.
10. Применение соединения формулы (I) в модификации U для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование фактора Ха.
11. Применение сольвата соединения формулы (I) с диметилсульфоксидом для получения лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование фактора Ха.
12. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики тромбоэмболических заболеваний, на которые влияет ингибирование фактора Ха, содержащая 2,5, 5, 15 и 20 мг соединения формулы (I) в модификации U или L или в виде сольвата с диметилсульфоксидом в качестве активного компонента и набор фармацевтически приемлемых добавок.
PCT/RU2021/000101 2020-01-28 2021-03-17 L-, U-модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха WO2021154122A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020103395 2020-01-28
RU2020103395A RU2020103395A (ru) 2020-01-28 2020-01-28 L-, U-модификации 5-хлор-N-({ 5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил} -метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2021154122A2 true WO2021154122A2 (ru) 2021-08-05
WO2021154122A3 WO2021154122A3 (ru) 2021-09-23

Family

ID=77078330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/000101 WO2021154122A2 (ru) 2020-01-28 2021-03-17 L-, U-модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2020103395A (ru)
WO (1) WO2021154122A2 (ru)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2429236C2 (ru) * 2005-10-04 2011-09-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Новая полиморфная форма и аморфная форма 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021154122A3 (ru) 2021-09-23
RU2020103395A (ru) 2021-07-28
RU2020103395A3 (ru) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2112155B1 (en) Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation
JP5692873B2 (ja) ジアミン誘導体の結晶およびその製造方法
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EP3256474A1 (en) Ibrutinib sulphate salt
CN112135832A (zh) 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
WO2012017028A1 (en) A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid
JP2009527484A (ja) （＋）−ｒ−ジロートンの新規結晶形態および医薬組成物
BR102016001167B1 (pt) Forma cristalina de derivado do benzimidazol e seu método de preparação
US20230295121A1 (en) Solid forms of pralsetinib
WO2021154122A2 (ru) L-, U-модификации 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида, сольват с диметилсульфоксидом, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе, ингибирующие фактор Ха
Khalaji et al. Structural variety of heterosynthons in linezolid cocrystals with modified thermal properties
RU2270834C2 (ru) Соль лимонной кислоты терапевтического соединения и фармацевтические композиции на ее основе
CN114853762A (zh) 一种咪唑并三嗪类化合物的固体形式及其制备方法和用途
KR101476508B1 (ko) (S)-베포타스틴 p-톨루엔술폰산염의 신규 결정형 및 이의 제조방법
JP2019518008A (ja) ナトリウム−グルコース結合輸送体阻害剤のアミン溶媒和物、その調製方法およびその適用
NL1014634C1 (nl) Zolpidemzouten.
CN111406053B (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
BRPI0711508A2 (pt) formas cristalinas a,b,c, e x , processo para preparar as formas cristalinas a,b,c,e x formulação farmacêutica, uso das formas a,b,c, e x, e processo para preparar a forma amorfa de cloridrato de (r) -5-(2-aminoetil) - 1 - (6,8 -difluorocroman -3- il), - 1,3-diidroimidazol - 2-tiona
US20040058901A1 (en) Crystalline ethanolate solvate form of zafirluskast process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
KR20200134928A (ko) 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
JP2019524894A (ja) マリゾミブのモルフィック形態およびその使用
RU2711106C2 (ru) Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
AU2018298154A1 (en) Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
JP7502257B2 (ja) ５－メチル－（６ｓ）－テトラヒドロ葉酸およびｌ－イソロイシンエチルエステルの結晶性塩
JP5698226B2 (ja) ２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶相

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21747668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21747668

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2