WO2021132949A1 - 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2021132949A1
WO2021132949A1 PCT/KR2020/017917 KR2020017917W WO2021132949A1 WO 2021132949 A1 WO2021132949 A1 WO 2021132949A1 KR 2020017917 W KR2020017917 W KR 2020017917W WO 2021132949 A1 WO2021132949 A1 WO 2021132949A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
composition
aucubin
disease
mgo
preventing
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/017917
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김정현
Original Assignee
전북대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 전북대학교산학협력단 filed Critical 전북대학교산학협력단
Publication of WO2021132949A1 publication Critical patent/WO2021132949A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/125—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols; containing starch hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating diseases related to final glycation products, including acubin.
  • glycation end products proteins and sugars react to form advanced glycation end products (AGEs) through various processes. This reaction occurs almost spontaneously without energy supply and is irreversible after a certain stage in food or the body.
  • various types of final glycation products are produced by reacting with various protein components such as glucose or its breakdown products, hemoglobin, LDL, and collagen in the blood. Once the final glycation product is formed, it is not decomposed even when blood sugar is restored to normal and accumulates in the blood or tissue during the protein's survival period.
  • the accumulated final glycosylated product interacts with the final glycosylated product receptor, thereby accumulating inflammatory cells, increasing the secretion of growth-promoting cytokines and apoptosis, eventually leading to diabetic complications such as diabetic retinopathy, diabetic cataract, diabetic nephropathy, aging, Known to cause atherosclerosis and Alzheimer's
  • the initial reaction of atherosclerosis is a vascular endothelial disorder, and it begins with the attachment of monocytes in the blood to endothelial cells by stimulation of the final glycation product and infiltrating the synaptic site.
  • the inner diameter of the arteries is narrowed and the disturbance of blood flow is prolonged, which may lead to serious cardiovascular disorders such as angina pectoris, myocardial infarction, and stroke.
  • aminoguanidine which is used as a synthetic agent as a protein glycation inhibitor, is a nucleophilic hydrazine, which binds to the amadori product and prevents cross-linking with the protein, thereby inhibiting the production of the final glycation product and progressing to complications.
  • aminoguanidine is the most promising synthetic drug for the prevention and treatment of diabetic complications, its use has been discontinued due to the problem of causing toxicity when administered for a long period of time. Therefore, there is a demand for the development of safe and effective natural medicines.
  • Aucuba japonica Thunb is a traditional Korean herbal medicine and has been used to treat various diseases such as edema and inflammation.
  • Aucubin is an iridoid glycoside isolated from the plant and has various pharmacological activities such as antioxidant, anti-inflammatory, antibacterial, anti-analgesic and anti-tumor effects. Despite the various effects of acubin, the effect of acubin on the glycosylation process and cross-linking with proteins has not been elucidated.
  • the present inventors while developing a therapeutic agent for a disease related to the final glycation product using a natural drug, inhibited the production of the final glycation product by acubin, thereby delaying, preventing or treating diseases related to the final glycation product, in particular, diabetic complications. It was confirmed that the present invention was completed.
  • the present invention has been devised to solve the above problems, and the present inventors inhibited the production of final glycation products by acubin while developing a therapeutic agent related to diseases related to final glycation products using natural medicines, resulting in diseases related to final glycation products, In particular, it was confirmed that there is an effect of delaying, preventing or treating diabetic complications, and thus the present invention was completed.
  • An object of the present invention is to prevent or treat one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's disease, geriatric diseases, and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is to provide a pharmaceutical composition for.
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food composition for the prevention or improvement of one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's disease, geriatric diseases, and arteriosclerosis containing aucubin represented by the following formula (1) will provide
  • the present invention provides a pharmaceutical for preventing or treating one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's senile disease, and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a composition may be provided:
  • the disease may be a disease caused by the accumulation of final glycation products.
  • the composition may inhibit the formation of final glycation products.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg.
  • composition may be in any one formulation selected from the group consisting of solutions, suspensions, syrups, emulsions, liposomes, powders, powders, granules, tablets, sustained-release formulations and capsules.
  • the present invention can also provide a health functional food composition for preventing or improving one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's senile disease, and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following formula (1). :
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 100 mg/kg.
  • composition can inhibit the production of final glycation products
  • Aucubin of the present invention inhibits the accumulation of methylglyoxal-derived AGEs, and has an effect of reducing cross-linking between AGEs and collagen.
  • acubin has the effect of preventing the formation of circulating AGEs in the blood of rats injected with exogenous MGO and their accumulation in the kidneys, blood vessels, heart and retina.
  • Figure 5 shows the results of confirming the accumulation of AGEs in (A) kidney, (B) blood vessels, (C) heart and (D) retina in exogenous MGO-injected rats.
  • the present inventors confirmed that while developing a therapeutic agent for a disease related to a final glycated product using a natural drug, acubin inhibits the production of a final glycated product, thereby delaying, preventing, or treating diseases related to the final glycation product, in particular, diabetic complications. and completed the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical for preventing or treating one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's senile disease, and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a composition may be provided:
  • MGO is a potent precursor of reactive carbonyl compounds and AGEs.
  • enzymes that reduce the structure of AGEs have not yet been discovered.
  • AGE is easily accumulated in the aging process.
  • MGO-derived AGEs in human plasma contribute to the development of various diseases such as diabetes, cancer and cardiovascular disease.
  • AGEs play an important role in the pathogenic process of a variety of diseases, including Alzheimer's disease, cardiovascular disease and diabetes.
  • Aucubin showed anti-glycosylation activity in vitro, and MGO, a reactive carbonyl, was inhibited by acubin, and showed stronger anti-glycosylation activity than aminoguanine (Fig. 1).
  • AGE crosslinking forms irreversible complexes when sugars permanently bind to target proteins such as elastin and/or collagen.
  • Aucubin dose-dependently inhibited crosslinking of AGE-modified BSA and collagen more than aminoguanine, a positive control ( FIG. 2 ).
  • Reduction of MGO is one of the pharmacological strategies used to inhibit the formation of MGO-derived AGEs.
  • AG a well-known AGE inhibitor, interacts with these reactive carbonyls to prevent the accumulation of AGEs.
  • Aucubin dose-dependently removed MGO FIG. 3 ).
  • Aucubin prevented the formation of circulating AGEs in the blood of rats injected with exogenous MGO and their accumulation in the kidneys, blood vessels, heart and retina ( FIGS. 4 and 5 ).
  • aucubin is one of the physiologically active substances contained in cedar, and it is effective in gout by promoting uric acid excretion, and it is also effective in antioxidants by scavenging free radicals.
  • composition may be administered topically, transdermally, orally or parenterally, and most preferably, it may be administered orally.
  • the disease may be a disease caused by the accumulation of final glycation products.
  • the composition may inhibit the formation of final glycation products.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg, preferably in a concentration of 10 mg/kg to 100 mg/kg, and most preferably 25 mg/kg.
  • composition may be in any one formulation selected from the group consisting of solutions, suspensions, syrups, emulsions, liposomes, powders, powders, granules, tablets, sustained-release formulations and capsules.
  • the composition when it is a pharmaceutical composition, it may include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the diluent may be lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol, and the lubricant may be magnesium stearate, talc, or a combination thereof.
  • the carrier may be an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, or a combination thereof.
  • the excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof.
  • the disintegrant may be carboxymethyl cellulose calcium, sodium starch glycolate, anhydrous calcium monohydrogen phosphate, or a combination thereof.
  • the binder may be polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, or a combination thereof.
  • the lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition may include the extract in an effective amount, or as an active ingredient. The effective amount can be appropriately selected depending on the individual. disease severity, patient's age, weight, health, sex, patient's sensitivity to drug, administration time, route of administration and excretion rate, duration of treatment, factors including drugs used in combination with or concurrently with the composition, and other medical fields It can be determined according to well-known factors.
  • the composition may include the extract in an effective amount, or as an active ingredient, depending on its use.
  • the effective amount can be appropriately selected depending on the individual. the severity of the disease or condition, the subject's age, weight, health, sex, the subject's sensitivity to the extract, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of administration, factors including other compositions used in combination with or concurrently with the composition, and others It may be determined according to factors well known in the field of physiology or medicine.
  • the present invention can also provide a health functional food composition for preventing or improving one or more diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's disease, geriatric diseases and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following formula (1).
  • diseases selected from the group consisting of diabetic complications, Alzheimer's disease, geriatric diseases and arteriosclerosis, including aucubin represented by the following formula (1).
  • compositions for health functional food When the composition is a composition for health functional food, it may be formulated in the formulation of a conventional health functional food known in the art.
  • the composition for health functional food may be prepared in general formulations such as powders, granules, tablets, pills, capsules, suspensions, emulsions, syrups, needles, liquids, extracts, etc., meat, sausage, bread, chocolate, Candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, jelly, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages and vitamin complexes, etc. It may be prepared in the form of any health food. .
  • a pharmaceutically acceptable carrier or additive may be used for formulating the health food, and any carrier or additive known to be usable in the art may be used for the preparation of the formulation to be prepared.
  • the additive various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, coloring agents, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonated beverages Carbonating agents and the like may be contained.
  • it may contain the pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage and vegetable beverage.
  • These additive components may be used independently or in combination, and the proportion of the additive may be 0.001 to 5 wt%, or 0.01 to 3 wt%, based on the total weight of the composition.
  • the content of the aucubin in the composition for health functional food may be suitably determined according to the purpose of use (prevention or improvement). In general, it may be included in 0.01 to 15% by weight of the total food weight, and when prepared as a beverage, it may be contained in a proportion of 0.02 to 10 g, preferably 0.3 to 1 g, based on 100 mL.
  • the beverage may further include other components other than the extract, and may further contain various flavoring agents or natural carbohydrates commonly used in beverages.
  • Examples of the natural carbohydrate include conventional sugars such as monosaccharides (eg, glucose, fructose, etc.), disaccharides (eg, maltose, sucrose, etc.), polysaccharides (eg, dextrin, cyclodextrin, etc.) and xylitol, sorbitol, erythritol, etc. of sugar alcohol may be contained. It may also contain natural flavoring agents (eg, thaumatin, stevia extract, etc.) and synthetic flavoring agents (eg, saccharin, aspartame, etc.) as flavoring agents.
  • the proportion of the natural carbohydrate may be generally about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g per 100 mL of the beverage.
  • the acubin may be included in a concentration of 1 mg/kg to 500 mg/kg, preferably in a concentration of 10 mg/kg to 100 mg/kg, and most preferably 25 mg/kg.
  • Example 1 In vitro assay for the formation of MGO-derived AGEs
  • Bovine serum albumin (BSA, 10 mg/mL, Sigma Chemicals) was incubated with 5 mmol/L MGO in sodium phosphate buffer (0.1 M, pH 7.4) for 1 week at 4°C.
  • Aucubin (Sigma Chemicals) and amino guanidine (Sigma Chemicals) were added to the reaction mixture.
  • the level of MGO-derived AGE was calculated after measuring the fluorescence intensity using a spectrofluorometer (excitation wavelength at 370 nm and emission wavelength at 440 nm). Through this, the 50% inhibitory concentration (IC 50 concentration) was calculated. As shown in FIG.
  • MGO 0.05 mmol/L, Sigma
  • aucubin amino guanidine
  • O-phenylenediamine derivatizing agent, 10 mmol/L
  • Sprague-Dawley (SD) rats ( ⁇ 200 g) were randomly selected into 5 groups of 6 rats each.
  • Group 1 Normal rats (NOR);
  • Group 2 rats (MGO) treated with intraperitoneal (i.p.) injection of MGO;
  • Group 3 Rats treated with MGO by intraperitoneal injection were orally administered with AG at a concentration of 50 mg/kg (AG);
  • Group 4 Rats receiving oral administration of 10 and 25 mg/kg Aucubin once daily for 2 weeks to rats treated with MGO intraperitoneal injection.
  • intraperitoneal administration was chosen, and a single intraperitoneal dose was used to administer 17.25 mg/kg (240 mmol/kg) of MGO.
  • the intensities of positively stained regions were determined from 5 randomly selected regions at 100x magnification using Image J software. As shown in Figure 5, AGE was hardly detected in the control group, but higher levels were found in the kidney, blood vessels, heart and retina injected with MGO. However, treatment with Aucubin dose-dependently inhibited the tissue accumulation of AGE compared to the MGO group.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
글라이케이션(glycation)반응은 단백질과 당이 반응하여 여러 과정을 거치면서 최종당화산물(advanced glycation end product, AGEs)을 형성한다. 이 반응은 에너지 공급 없이 거의 자연발생적으로 일어나며 식품이나 신체 내에서 일정단계 이후 비가역적인 특징을 가진다. 체내에서는 혈액 중 포도당이나 이의 분해 산물, 헤모글로빈, LDL, 콜라겐 등과 같은 여러 단백질 성분과 반응하여 다양한 종류의 최종당화 산물을 생성한다. 최종당화 산물은 일단 생성이 되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고 단백질 생존 기간 동안 혈중이나 조직에 축적된다. 축적된 최종당화산물은 최종당화산물 수용체와 상호작용함으로써 염증세포가 축적되고, 성장촉진 사이토카인들의 분비 및 세포 사멸이 증가되어 결국 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병 신증과 같은 당뇨 합병증이나 노화, 아테롬성 동맥경화증, 알츠하이머 등을 유발하는 것으로 알려져 있다
당뇨합병증의 대표적인 질병인 동맥경화증의 초기 반응은 혈관내피 장애로서 혈중의 단핵구가 최종당화산물의 자극에 의해 혈관내피세포에 부착되고, 연접 부위를 침투하는 것으로 시작된다. 이는 결과적으로, 동맥내경이 좁아지고 혈류의 장애가 오래되어, 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등의 심각한 심혈관계 장애를 초래할 수도 있다.
최근 모든 연령대에서 당뇨병 보다 당뇨합병증 환자 증가율이 높아지고 있다. 이러한 당뇨합병증을 유발하는 기전은 크게 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of protein), 폴리올 경로(polyol pathway) 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 등으로 설명할 수 있다. 이러한 기전에 의해, 최종적으로 여러 가지 최종당화산물(AGEs)이 생성되며, 이에 결합한 단백질 또는 지질은 생존기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 조직 곳곳에서 합병증을 유발한다.
현재, 체내 최종당화산물의 생성을 억제하는 화합물질들이 많은 연구자들에 의해 개발되고 있다. 대표적으로는 아미노구아니딘(aminoguanidine), 피리독사민(pyridoxamin), ALT-711, 티아졸리디네디온(thiazolidinediones) 등이 있다. 이 중 단백질 당화 억제제로서 합성제제로 사용되는 아미노구아니딘(aminoguanidine)은 친핵성 히드라진(hydrazine)으로 아마도리 산물과 결합하여 단백질과의 교차결합을 방지함으로써 최종당화산물의 생성을 억제하여 합병증으로 진전되는 것을 지연 또는 방지하는 것으로 알려져 있다. 아미노구아니딘은 당뇨합병증의 예방 및 치료에 가장 유망한 합성 의약품이지만 장기간 투여시 독성을 유발하는 문제점이 있어 사용이 중단되었다. 따라서 안전하고 효능이 우수한 천연약제의 개발이 요망되고 있는 실정이다.
Aucuba japonica Thunb은 한국 전통약초이며 부종과 염증과 같은 여러 질병을 치료하는데 사용되어 왔다. 아우쿠빈은 상기 식물에서 분리된 이리도이드 배당체이며 항산화제, 항염증제, 항균제, 항진통제 및 항 종양 효과와 같은 다양한 약리학적 활성을 가지고 있다. 아우쿠빈의 다양한 효과에도 불구하고, 아우쿠빈이 당화 과정과 단백질과의 가교와 관련된 효과는 밝혀진 바 없다.
이러한 배경하에 본 발명자들은 천연 약재를 이용한 최종당화산물 관련 질환과 관련한 치료제를 개발하던 중 아우쿠빈이 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 최종당화산물 관련 질환, 특히 당뇨 합병증의 지연, 예방 또는 치료 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기의 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명자들은 천연 약재를 이용한 최종당화산물 관련 질환과 관련한 치료제를 개발하던 중 아우쿠빈이 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 최종당화산물 관련 질환, 특히 당뇨 합병증의 지연, 예방 또는 치료 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머, 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin)를 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머, 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017917-appb-I000001
상기 질환은 최종당화산물의 축적에 의해 발병하는 질환일 수 있다.
상기 조성물은 최종당화산물 생성을 억제할 수 있다.
상기 아우쿠빈은 1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 농도로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin)를 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017917-appb-I000002
상기 아우쿠빈은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 농도로 포함될 수 있다.
상기 조성물은 최종당화산물 생성을 억제할 수 있다
본 발명의 아우쿠빈은 메틸글리옥살 유래 AGEs에 대한 축적을 억제하며, AGEs와 콜라겐의 가교를 감소시키는 효과가 있다. 또한 아우쿠빈은 외인성 MGO을 주사한 랫드의 혈액에서 순환하는 AGE의 형성과 신장, 혈관, 심장 및 망막에 축적을 예방하는 효과가 있다.
도 1은 MGO-유래된 AGE의 형성에 대한 아우쿠빈 및 AG의 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 시험관내 콜라겐을 갖는 AGE의 가교에 대한 아우쿠빈 및 AG의 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 아우쿠빈과 AG의 MGO breaking activity을 확인한 결과이다.
도 4는 외인성 MGO-주입된 랫드의 혈액에서 순환 AGE 형성을 확인한 결과이다.
도 5는 외인성 MGO-주입된 랫드에서의 (A)신장, (B)혈관, (C)심장 및 (D) 망막의 AGE 축적을 확인한 결과이다.
이하에서 본 발명을 자세하게 설명한다.
본 발명자들은 천연 약재를 이용한 최종당화산물 관련 질환과 관련한 치료제를 개발하던 중 아우쿠빈이 최종당화산물의 생성을 억제함으로써 최종당화산물 관련 질환, 특히 당뇨 합병증의 지연, 예방 또는 치료 효능이 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017917-appb-I000003
MGO는 반응성 카르보닐 화합물 및 AGE의 강력한 전구체이다. 특히 AGE의 구조를 감소시키는 효소는 아직 발견되지 않았다. AGE는 노화과장에서 쉽게 축적된다. 인간 혈장에서 MGO 유래 AGE는 당뇨병, 암 및 심혈관 질환과 같은 다양한 질병의 발달에 기여한다. AGE는 알츠하이머 병, 심혈관 질 환 및 당뇨병을 포함하는 다양한 질병의 병원성 과정에서 중요한 역할을 한다. 아우쿠빈이 체외에서 항 당화 활성을 나타내며, 반응성 카보닐인 MGO가 아우쿠빈에 의해 억제되며, 아미노 구아닌 보다 더 강력한 항 당화 활성을 나타냈다 (도 1). AGE 가교는 당이 엘라스틴 및/또는 콜라겐과 같은 표적 단백질에 영구적으로 결합할 때 비가역적 복합체를 형성한다. 아우쿠빈이 양성 대조군인 아미노 구아닌 보다 AGE-변형된 BSA와 콜라겐의 가교를 용량 의존적으로 억제하였다 (도 2). MGO의 감소는 MGO 유래 AGE의 형성을 억제하는데 사용되는 약리학적 전략 중 하나이다. 잘 알려진 AGE 억제제인 AG는 이러한 반응성 카보닐과 상호작용하여 AGE의 축적을 방지한다. 아우쿠빈은 MGO를 용량 의존적으로 제거하였다 (도 3). 아우쿠빈은 외인성 MGO을 주사한 랫드의 혈액에서 순환하는 AGE의 형성과 신장, 혈관, 심장 및 망막에 축적되는 것을 막았다 (도 4 및 도 5).
"아우쿠빈 (aucubin)"은 식나무에 포함되어 있는 생리활성 물질 중에 하나로, 요산배설을 촉진하여 통풍에 효과가 있고, 유리 라디칼을 소거하여 항산화에도 효과가 있다.
상기 조성물은 국소, 경피, 경구 또는 비경구로 투여 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 경구로 투여 될 수 있다.
상기 질환은 최종당화산물의 축적에 의해 발병하는 질환일 수 있다.
상기 조성물은 최종당화산물 생성을 억제할 수 있다.
상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며 바람직하게는 10mg/kg 내지 100mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며, 가장 바람직하게는 25mg/kg일 수 있다.
상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제형일 수 있다.
상기 조성물이 약학적 조성물인 경우, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미정질 셀룰로오스, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 전분 글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 상기 추출물을 유효한 양, 또는 유효 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 상기 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 조성물은 그 용도에 따라 상기 추출물을 유효한 양, 또는 유효 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환 내지 상태의 중증도, 개체의 연령, 체중, 건강, 성별, 개체의 추출물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 투여 기간, 상기 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 다른 조성물을 포함한 요소 및 기타 생리 내지 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin)를 포함하는 당뇨합병증, 알츠하이머, 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020017917-appb-I000004
상기 조성물이 건강기능식품용 조성물인 경우, 당해 기술 분야에 공지되어 있는 통상적인 건강기능식품의 제형으로 제제화 될 수 있다. 상기 건강기능식품용 조성물은 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 현탁액, 유제, 시럽제, 침제, 액제, 엑스제 등의 일반적인 제형으로 제조될 수도 있고, 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 젤리, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등의 임의의 건강식품 형태로 제조될 수도 있다. 상기 건강식품의 제제화를 위해 식품학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 사용할 수 있으며, 제조하고자 하는 제형의 제조에 당해 기술 분야에서 사용 가능한 것으로 공지되어 있는 임의의 담체 또는 첨가제가 이용될 수 있다. 상기 첨가제로서 각종 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 이외에도 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
상기 건강기능식품용 조성물 중의 상기 아우쿠빈의 함량은 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료로서 제조될 경우 100 mL를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 함유할 수 있다. 상기 음료는 상기 추출물 이외의 다른 성분을 더 포함할 수 있으며, 통상적으로 음료에 사용되는 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 더 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 단당류(예: 포도당, 과당 등), 이당류(예: 말토즈, 수크로즈 등), 다당류(예: 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 함유될 수 있다. 또한, 향미제로서 천연 향미제(예: 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예:사카린, 아스파탐 등)를 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 음료 100 mL 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g으로 함유될 수 있다.
상기 아우쿠빈은 1mg/kg 내지 500mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며 바람직하게는 10mg/kg 내지 100mg/kg의 농도로 포함될 수 있으며, 가장 바람직하게는 25mg/kg일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. MGO 유래된 AGE의 형성에 대한 시험 관내 분석
소 혈청 알부민 (BSA, 10 mg/mL, Sigma Chemicals)을 인산나트륨 완충액 (0.1 M, pH 7.4) 중 5 mmol/L MGO와 같이 1주일 동안 4 ℃에서 배양하였다. 아우쿠빈 (Sigma Chemicals) 및 아미노 구아니딘 (Sigma Chemicals)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. MGO-유래된 AGE의 수준은 분광 형광계 (370 nm에서의 여기 파장 및 440 nm에서의 발광 파장)를 사용하여 형광 강도를 측정한 뒤, 계산하였다. 이를 통해 50% 억제농도 (IC50 농도)를 계산 하였다. 도 1와 개시된 바와 같이, 아우쿠빈(IC50=0.57±0.0 4mmol/L)은 MGO-유래된 AGE의 형성에 대한 억제 활성을 나타내고, 이의 억제활성은 AG (IC50=2.69±0.06 mmol/L)보다 5배 더 강력하였다.
실시예 2. 당화 단백질의 가교의 생체외 분석
AGE-변형 BSA (1 μg, TransGenic Inc)를 각각 콜라겐 코팅 된 96-웰 플레이트에서 아우쿠빈 또는 아미노 구아니딘으로 처리하고 4시간 동안 배양하였다. 콜라겐-AGE-BSA 가교 복합체는 horseradish peroxidase-linked mouse anti-AGE 항체(6D12, 와코)를 사용하여 검출하였다. IC50 농도를 계산 하였다. 도 2에 개시된 바와 같이, 아우쿠빈(IC50=0.55±0.02mmol/L)은 AGE-변형된 BSA와 콜라겐의 가교를 용량-의존적으로 억제하고 AG(IC50=26.40±1.20mmol/L)보다 48배 더 강한 당화 활성을 가졌다.
실시예 3. MGO 분석
MGO (0.05 mmol/L, Sigma)를 30분 동안 아우쿠빈 또는 아미노 구아니딘으로 처리하거나 처리하지 않았다. 배양한 후, O-페닐렌다이아민 (o-phenylenediamine; 유도화제, 10 mmol/L)을 각 샘플에 첨가하고, 혼합물을 나머지 MGO의 유도화제를 위해 30분 동안 실온에서 유지시켰다. 남아있는 MGO의 수준을 전술한 바와 같이 측정하였다. 아우쿠빈 (IC50=0.22±0.01mmol/L)은 용량 의존적으로 MGO를 제거하였고, 이의 활성은 AG (IC50=7.02±0.16mmol/L)보다 32배 강력하였다.
*실시예 4. 외인성 MGO-주입된 쥐에서 AGEs 형성에 대한 아우쿠빈의 효과
Sprague-Dawley (SD) 랫드 (~200g)를 각각 6 마리씩 5 마리씩 무작위로 선별하였다. 그룹 1: 정상 쥐 (NOR); 그룹 2: MGO를 복강 내 (i.p.) 주사로 처리된 랫드 (MGO); 그룹 3: MGO를 복강 내 주사로 처리된 랫드를 50 mg/kg의 농도의 AG를 경구 투여한 랫드 (AG); 그룹 4: MGO를 복강 내 주사로 처리된 랫드에 2주 동안 하루에 한번 씩 10 및 25 mg/kg의 아우쿠빈을 경구 투여한 랫드. 2-5 mmol/L MGO의 병리학적으로 적절한 혈장 농도를 달성하기 위해 복강 투여를 선택하였으며, 단일 복강 투여를 사용하여 17.25 mg/kg (240 mmol/kg)의 MGO를 투여하였다. 부검시, 혈액을 수집하고, 제조사의 지시에 따라 AGE ELISA 키트 (MyBioSource Inc)를 사용하여 혈청 AGE 수준을 계산 하였다. 대조군에서는 AGE가 거의 발견되지 않았지만 MGO를 주사 한 쥐에서는 더 높은 수준이 발견되었다. 아우쿠빈의 처리는 MGO 그룹과 비교하여 AGE의 형성을 용량 의존적으로 억제하였다. 고용량의 아우쿠빈(25 mg/kg)으로 치료한 결과 AG(50 mg/kg)로 치료했을 때와 유사한 억제 효과가 나타났다 (도 4).
실시예 6. 면역 조직 화학적 염색
부검시, 신장, 혈관, 심장 및 망막을 10% (v/v) 포름알데히드로 고정하고 파라핀에 매립하고, 두께 5μm 섹션을 제조하였다. 모노 클로날 마우스 항-AGE 항체(6D12, 와코)를 사용하여 AGE에 대해 면역 조직화학적 염색을 수행하였다. 간략하게, 탈 파라핀화된 섹션을 수화시키고, 실온에서 1시간동안 1차 항체과 함께 배양하기 전에 메탄올 중 1%　H2O2로 처리하였다. AGE에 대한 신호를 Envision 키트를 사용하여 검출하고 DAB 퍼옥시다제 기질 키트를 사용하여 시각화하였다. 음성 대조군으로서, 조직 섹션을 1차 항체 대신 면역화 되지 않은 동물의 혈청과 함께 배양하였다. 포지티브 염색된 영역의 강도는 Image J 소프트웨어를 사용하여 100배 확대에서 무작위로 선택된 5개의 영역으로부터 결정되었다. 도 5에 개시된 바와 같이, AGE는 대조군에서 거의 검출되지 않았지만, MGO를 주사한 신장, 혈관, 심장 및 망막에서 더 높은 수준이 발견되었다. 그러나 아우쿠빈의 치료는 MGO 그룹과 비교하여 AGE의 조직축적을 용량 의존적으로 억제하였다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 당뇨합병증, 알츠하이머, 노인성 질환 및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020017917-appb-I000005
  2. 제 1항에 있어서, 상기 질환은 최종당화산물의 축적에 의해 발병하는 질환인, 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 최종당화산물 생성을 억제하는, 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아우쿠빈은 1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 농도로 포함되는, 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 용액, 현탁액, 시럽제, 에멀젼, 리포좀, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 서방형 제제 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나의 제형인, 약학적 조성물.
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 아우쿠빈（aucubin)를 포함하는, 당뇨합병증, 알츠하이머, 노인성 질환및 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020017917-appb-I000006
  7. 제 6항에 있어서, 상기 아우쿠빈은 1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 농도로 포함되는, 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 최종당화산물 생성을 억제하는, 예방 또는 개선용 건강기능식품조성물.
PCT/KR2020/017917 2019-12-27 2020-12-09 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 WO2021132949A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0177009 2019-12-27
KR20190177009 2019-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021132949A1 true WO2021132949A1 (ko) 2021-07-01

Family

ID=76574449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/017917 WO2021132949A1 (ko) 2019-12-27 2020-12-09 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2021132949A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150123152A (ko) * 2014-04-23 2015-11-03 경희대학교 산학협력단 어큐빈을 포함하는 신경줄기세포 또는 신경전구세포 분화 촉진용 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150123152A (ko) * 2014-04-23 2015-11-03 경희대학교 산학협력단 어큐빈을 포함하는 신경줄기세포 또는 신경전구세포 분화 촉진용 조성물

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FISHMAN SARAH LOUISE, SONMEZ HALIS, BASMAN CRAIG, SINGH VARINDER, PORETSKY LEONID: "The role of advanced glycation end-products in the development of coronary artery disease in patients with and without diabetes mellitus: a review", MOLECULAR MEDICINE, FEINSTEIN INSTITUTE FOR MEDICAL RESEARCH, WASHINGTON , DC, vol. 24, no. 1, 1 December 2018 (2018-12-01), Washington , DC, XP055823349, ISSN: 1076-1551, DOI: 10.1186/s10020-018-0060-3 *
HONG YU XUE; YA NAN LU; XUE MEI FANG; YONG PING XU; GUI ZHEN GAO; LI JI JIN: "Neuroprotective properties of aucubin in diabetic rats and diabetic encephalopathy rats", MOLECULAR BIOLOGY REPORTS ; AN INTERNATIONAL JOURNAL ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, DO, vol. 39, no. 10, 19 July 2012 (2012-07-19), Do, pages 9311 - 9318, XP035106250, ISSN: 1573-4978, DOI: 10.1007/s11033-012-1730-9 *
JUNG EUNSOO, PARK SU-BIN, JUNG WOO KWON, KIM HYUNG RAE, KIM JUNGHYUN: "Antiglycation Activity of Aucubin In Vitro and in Exogenous Methylglyoxal Injected Rats", MOLECULES, vol. 24, no. 20, 10 October 2019 (2019-10-10), XP055823354, DOI: 10.3390/molecules24203653 *
VAIDYA HITESH B., ABEER A. AHMED, RAMESH K. GOYAL, SUKHINDER K. CHEEMA: "Glycogen phosphorylase-a is a common target for anti-diabetic effect of iridoid and secoiridoid glycosides", JOURNAL OF PHARMACY & PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 16, no. 4, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 530 - 540, XP055823345 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021201532A1 (ko) 해당화 추출물을 유효성분으로 포함하는 여성 폐경기 증후군 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2023214716A1 (ko) 가르시니아 캄보지아 추출액을 포함하는 비만 예방 또는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품
WO2020149636A1 (ko) 아우쿠빈을 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2017026641A1 (ko) Gypenoside lxxv를 포함하는 자궁경부암의 예방 또는 치료용 조성물
WO2016186349A2 (ko) 사군자 추출물을 함유하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 조성물
KR101045368B1 (ko) 베타닌을 유효성분으로 포함하는 위장질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2024048998A1 (ko) 살비아놀산을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2021132949A1 (ko) 아우쿠빈을 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2018080157A1 (ko) 천선과나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2015034247A1 (ko) 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
WO2023042959A1 (ko) 복합 진세노사이드 조성물을 포함하는 항염증 조성물
WO2014073855A1 (ko) 천연물 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 급성신부전의 예방 또는 치료용 조성물
KR20080085358A (ko) 측백 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을포함하는 당뇨병 합병증 예방 및 치료용 조성물
WO2020246671A1 (ko) 당근잎을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물
WO2020122373A1 (ko) 자감초 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2024010394A1 (ko) 칼슘 락테이트를 유효성분으로 함유하는 암성 악액질 개선 또는 치료용 조성물
WO2021132897A1 (ko) 피페린을 함유하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP7401863B2 (ja) 血管攣縮抑制剤、血管攣縮予防剤、血管攣縮予防用経口組成物及び血管攣縮抑制用経口組成物
KR20200129596A (ko) 초피나무 열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2023163554A1 (ko) 티로신을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2022045673A1 (ko) 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하는 심근경색 후 심부전 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 용도
WO2023075461A1 (ko) 안지오텐신 수용체 차단제 및 sglt2 억제제를 포함하는 복합 조성물
WO2021187679A1 (ko) 해삼 유래 사포닌 화합물을 포함하는 신경병증의 예방, 완화 또는 치료용 조성물
WO2018080158A1 (ko) 좁은잎보리장나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20200124086A (ko) 대추나무 뿌리 추출물을 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20904333

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20904333

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1