WO2021132636A1 - がん治療方法及び医薬 - Google Patents

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WO2021132636A1
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composition
combination
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国彦 小林
孝幸 堀井
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特定非営利活動法人Ｎｏｒｔｈ Ｅａｓｔ Ｊａｐａｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ
ゼリア新薬工業株式会社
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    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Definitions

  • the present disclosure relates to methods of treating cancer, combinations and compositions used in the treatment of cancer, and programs utilized in the treatment of cancer, particularly cancer treatment methods, combinations and compositions and programs based on immunotherapy. Regarding.
  • the present disclosure also relates to novel techniques for activating dendritic cells.
  • cancer treatments are surgery (surgery to remove cancer tissue), chemotherapy (administration of anticancer drugs including molecular target drugs), and radiation therapy (to cancer tissue). Radiation therapy), immunotherapy (improvement of the patient's immune function), and combinations thereof are known.
  • immunotherapy utilizes the ability of "immunity" that everyone has by nature to eliminate foreign substances that have invaded the body, and enhances this immunity to treat cancer. It is a therapy to aim for. Whereas surgery, chemotherapy, and radiation therapy treat cancer using external factors (surgery, anticancer drugs, radiation), immunotherapy is primarily the immune power that an individual has. Treat cancer by utilizing (immune cells).
  • the present inventors provide a novel cancer treatment or prevention technique.
  • the present disclosure provides the following as typical aspects.
  • Treatment and prevention of cancer or tumor characterized by a) containing an immune checkpoint inhibitor and b) a direct dendritic cell activator or means, a) and b) being administered at different times or simultaneously. Or a combination to prevent recurrence.
  • [Item 2] A composition or medical device for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor, comprising a dendritic cell direct activator or means, wherein the composition or medical device is an immune checkpoint inhibitor.
  • a composition or medical device characterized in that it is administered or used in combination with.
  • a composition for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor which comprises an immune checkpoint inhibitor, the composition being administered in combination with a dendritic cell direct activator or means.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and immunoadjudicants.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4. Medical device.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • Composition or medical device [Item 7] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the cancer expresses PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • [Item 10] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the cancer is lung cancer.
  • [Item 11] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • [Item 12] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the treatment, prevention or prevention of recurrence is given to a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor.
  • [Item 13] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the treatment, prevention or prevention of recurrence is given to a subject who has not been treated with an immune checkpoint inhibitor.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • [Item 21] A combination for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor, comprising a) an immune checkpoint inhibitor and b) an immune adjuvant, characterized by a) and b) being administered at different times or at the same time.
  • Stuff. A composition for treating, preventing or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor, which comprises an immune adjuvant, wherein the composition is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • Stuff. A composition for treating, preventing or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor, which comprises an immune checkpoint inhibitor, wherein the composition is administered in combination with an immune adjuvant. Stuff.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors. Stuff.
  • a combination, composition or medical device for activating dendritic cells comprising the composition according to any of the above items and a means for providing radiation therapy.
  • the radiation therapy providing means comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation device and a radioactive substance.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy delivery means is configured to irradiate to have an abscopal effect.
  • [Item 31] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest. device.
  • [Item 32] The combination, composition or medical device according to any of the above items, further comprising a regulatory T cell inhibitor.
  • the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • a composition or medical device for activating dendritic cells including means of providing radiation therapy.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the composition or medical device according to any of the above.
  • the program according to any of the above items, wherein the reaction of the patient is a predetermined change in the medical image of the patient and the measured value of the tumor marker of the patient.
  • a drug for the prevention or treatment of cancer in patients The medicament comprises a combination of an immune checkpoint and a dendritic cell activator or means, and the immune checkpoint and the dendritic cell are based on the information of the optimized specific marker of the combination obtained from the patient.
  • a medicament which comprises specifying a dosage and administration of a combination having a therapeutic or prophylactic effect with a cell activator or means, and administering the combination based on the identified dosage and administration.
  • the drug comprises a combination of an immune checkpoint and a dendritic cell activator or means.
  • a drug or device comprising a) administering an immune checkpoint inhibitor and b) administering a dendritic cell activator.
  • the medicament according to any one of the above items, wherein the subject is a subject who has not been treated with an immune checkpoint inhibitor, or a subject for which treatment with an immune checkpoint inhibitor alone is ineffective. Or device.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The drug or device described in any of the above items.
  • the particular regimen c) The medicament or device according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item.
  • Treating or preventing cancer or tumors in the subject including the administration of an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and b) an effective amount of a direct dendritic cell activator or means at different times or at the same time. Or a method to prevent recurrence.
  • [Item A2] A step of administering or using an effective amount of a dendritic cell direct activator or means to a subject, wherein the administration of the dendritic cell direct activator or means is combined with an effective amount of an immune checkpoint inhibitor.
  • a method for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor in a subject including the steps of administration or use.
  • [Item A3] A step of administering to a subject an effective amount of an immune checkpoint inhibitor, wherein the administration of the immune checkpoint inhibitor is administered or used in combination with an effective amount of a dendritic cell direct activator or means.
  • a method for treating, preventing, or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor including steps.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and an immune adjuvant.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • [Item A18] A method for directly activating dendritic cells in a subject, comprising the step of administering to the subject an effective amount of an immune adjuvant.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli. The method described in any of.
  • a method for treating, preventing or preventing recurrence of cancer or tumor in the subject comprising the step of administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and b) an effective amount of an immune adjuvant at different times or at the same time.
  • Treatment of a cancer or tumor in a subject comprising the step of administering to the subject an effective amount of an immune adjuvant, the administration of which is administered in combination with an effective amount of an immune checkpoint inhibitor. , Prevention or methods for preventing recurrence.
  • [Item A23] A step of administering an immune checkpoint inhibitor to a subject, the immune checkpoint inhibitor treating, preventing or preventing a recurrence of the subject's cancer or tumor, including the step of being administered in combination with an immune adjuvant. How to do it.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the radiation therapy providing means is configured to provide sigh irradiation.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the method described in any of. [Item A38] The method according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to provide sigh irradiation. [Item A39] The method according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect. [Item A40] The method according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest.
  • [Item A41] A method for treating or preventing cancer in a patient On the computer The step of giving the patient first treatment with an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and / or one or both of an effective amount of a dendritic cell activator or means. A method comprising performing steps and performing steps to identify an optimal treatment program based on the patient's response.
  • the reaction of the patient is a predetermined change in the medical image of the patient and the measured value of the tumor marker of the patient.
  • a method for preventing or treating cancer in a patient Including the step of administering an effective amount of an immune checkpoint in combination with an effective amount of a dendritic cell activator or means.
  • the dosage and administration of the combination having a therapeutic or prophylactic effect of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means is specified.
  • the regimen comprises the step of administering a combination of an effective amount of an immune checkpoint and an effective amount of a dendritic cell activator or means.
  • a method comprising a) administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor, and b) administering an effective amount of a dendritic cell activator.
  • the method according to any of the above items wherein the subject is a subject who has never been treated with an immune checkpoint inhibitor, or a subject for which treatment with an immune checkpoint inhibitor alone is ineffective. ..
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The method described in any of the above items.
  • the particular regimen c) The method according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item. The method described in either.
  • [Item B2] Use of dendritic cell direct activators or means in the manufacture of drugs used in combination with immune checkpoint inhibitors to treat, prevent or prevent recurrence of a subject's cancer or tumor.
  • [Item B3] Use of immune checkpoint inhibitors in the manufacture of pharmaceuticals used in combination with dendritic cell direct activators or means to treat, prevent or prevent recurrence of a subject's cancer or tumor.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and immune adjuvants.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the cancer expresses PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor.
  • the immune adjuvant comprises a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • [Item B23] Use of immune checkpoint inhibitors in the manufacture of medications used in combination with immunoadjudicants to treat, prevent or prevent recurrence of cancer or tumors.
  • the immune adjuvant comprises a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the radiation therapy delivery means are further used for the subject.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device and a radioactive substance.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • [Item B30] The use according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest.
  • the subject is further administered a regulatory T cell inhibitor.
  • the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli. Use described in any of.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest.
  • [Item B41] A program used to treat or prevent cancer in patients On the computer The step of first treating the patient with an immune checkpoint inhibitor and / or applying either or both of the dendritic cell activators or means to the patient. A program characterized by performing steps to identify an optimal treatment program based on the patient's response.
  • [Item B43] The use of a combination of immune checkpoints and dendritic cell activators or means in the manufacture of drugs to prevent or treat cancer in patients.
  • the drug uses a therapeutic or prophylactic combination of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means based on the information of the optimized specific marker of the combination obtained from the patient. Use, characterized in that a dose is specified and administered based on the specified dosage and administration.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, Use described in any of the above items.
  • the particular regimen c) The use according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item. Use described in either.
  • Extract Z An immune checkpoint inhibitor for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor, characterized by being used in combination with a direct dendritic cell activator or means.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • a dendritic cell direct activator or means Alternatively, a dendritic cell direct activator or means.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor and a CTLA-4 inhibitor. Inhibitor, or dendritic cell direct activator or means.
  • the immune checkpoint inhibitor, or dendritic cell direct activator or means, wherein the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the treatment, prophylaxis or recurrence prevention is the immune checkpoint inhibitor, or dendritic cell direct activator, according to any of the above items, which is given to a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor. means.
  • the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who has not been treated with an immune checkpoint inhibitor, according to any of the above items, the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell direct. Activator or means.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli. Immune adjuvant according to any of the above.
  • An immune checkpoint inhibitor for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor characterized by being administered in combination with an immune adjuvant.
  • An immune adjuvant for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor which is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • An immune checkpoint inhibitor for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor characterized by being administered in combination with an immune adjuvant.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4. Inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors. Checkpoint inhibitor.
  • the radiation therapy providing means comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation device and a radioactive substance.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the immune adjuvant or immune checkpoint inhibitor according to any one of the above items, wherein the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means according to any one of the above items, which comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the means for providing radiotherapy according to any one of the above.
  • the radiotherapy providing means according to any one of the above items, which is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the target lesion.
  • a program used to treat or prevent cancer in patients On the computer The step of first treating the patient with an immune checkpoint inhibitor and / or applying either or both of the dendritic cell activators or means to the patient.
  • the reaction of the patient is a predetermined change in the medical image of the patient and the measured value of the tumor marker of the patient.
  • An immune checkpoint inhibitor for the prevention or treatment of cancer in a patient wherein the immune checkpoint inhibitor is administered in combination with a dendritic cell activator or means, said patient. Based on the information of the optimized specific marker of the combination obtained from the above, the dosage and administration of the combination of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means having a therapeutic or preventive effect is specified, and the dosage and administration are specified.
  • An immune checkpoint inhibitor characterized in that it is administered based on the specified dosage and administration.
  • the dosage and administration of a therapeutic or prophylactic combination of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means is specified based on the information of the optimization specific marker of the combination obtained from the patient.
  • a dendritic cell activator or means characterized in that it is administered based on the specified dosage and administration.
  • An immune checkpoint inhibitor that comprises the step of administering the inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above items.
  • the particular regimen c) The immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell according to any of the above items, wherein the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • Cell activator. [Item C49]
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item.
  • the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above.
  • the disclosure also provides: [Item X1] Treatment and prevention of cancer or tumor, characterized by a) containing an immune checkpoint inhibitor and b) a direct dendritic cell activator or means, a) and b) being administered at different times or simultaneously. Or a combination to prevent recurrence.
  • [Item X2] A composition or medical device for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor, comprising a dendritic cell direct activator or means, wherein the composition or medical device is an immune checkpoint inhibitor.
  • a composition or medical device characterized in that it is administered or used in combination with.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and immunoadjudicants.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises a radiation therapy providing means and an immune adjuvant.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4. Medical device.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • Composition or medical device [Item X8] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • [Item X9] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the cancer expresses PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • [Item X23] A combination for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor, comprising a) an immune checkpoint inhibitor and b) an immune adjuvant, characterized by a) and b) being administered at different times or at the same time.
  • Stuff. A composition for treating, preventing or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor, which comprises an immune adjuvant, wherein the composition is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • Stuff. A composition for treating, preventing or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor, which comprises an immune checkpoint inhibitor, wherein the composition is administered in combination with an immune adjuvant.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors. Stuff.
  • a combination, composition or medical device for activating dendritic cells comprising the composition according to any of the above items and a means for providing radiation therapy.
  • the radiation therapy providing means comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation device and a radioactive substance.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy delivery means is configured to irradiate to have an abscopal effect.
  • [Item X36] The combination, composition or medical device according to any of the above items, wherein the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the composition or medical device according to any of the above. [Item X40] The composition or medical device according to any of the above items, wherein the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation. [Item X41] The composition or medical device according to any of the above items, wherein the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • [Item X43] A program used to treat or prevent cancer in patients On the computer The step of first treating the patient with an immune checkpoint inhibitor and / or applying either or both of the dendritic cell activators or means to the patient. A program characterized by performing steps to identify an optimal treatment program based on the patient's response.
  • the reaction of the patient is a predetermined change in the medical image of the patient and the measured value of the tumor marker of the patient.
  • a drug for the prevention or treatment of cancer in patients comprises a combination of an immune checkpoint and a dendritic cell activator or means, and the immune checkpoint and the dendritic cell are based on the information of the optimized specific marker of the combination obtained from the patient.
  • a medicament which comprises specifying a dosage and administration of a combination having a therapeutic or prophylactic effect with a cell activator or means, and administering the combination based on the identified dosage and administration.
  • the drug comprises a combination of an immune checkpoint and a dendritic cell activator or means.
  • a drug or device comprising a) administering an immune checkpoint inhibitor and b) administering a dendritic cell activator.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The drug or device described in any of the above items.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item. The drug or device described in either.
  • a method for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor in a subject including the steps of administration or use.
  • [Item XA3] A step of administering to a subject an effective amount of an immune checkpoint inhibitor, wherein the administration of the immune checkpoint inhibitor is administered or used in combination with an effective amount of a dendritic cell direct activator or means.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and an immune adjuvant.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises a radiation therapy providing means and an immune adjuvant.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the cancer expresses PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • PD tyrosine kinase inhibitor and an immune checkpoint inhibitor and has been effective, but has subsequently progressed
  • [Item XA18] The method according to any of the above items, wherein the subject is CXCL10 positive in the tumor.
  • [Item XA19] The method according to any of the above items, wherein the subject is a subject of CD8 + T cell low.
  • [Item XA20] A method for directly activating dendritic cells in a subject, comprising the step of administering to the subject an effective amount of an immune adjuvant.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the method described in any of. [Item XA23]
  • a method for treating, preventing or preventing recurrence of cancer or tumor in the subject comprising the step of administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and b) an effective amount of an immune adjuvant at different times or at the same time.
  • the immune adjuvant comprises a human Mycobacterium tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the radiation therapy providing means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest.
  • the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • a method for activating dendritic cells comprising the step of using a radiation therapy delivery means for the subject.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli. The method described in any of.
  • the radiation therapy providing means is configured to provide sigh irradiation.
  • [Item XA45] A method for preventing or treating cancer in a patient Including the step of administering an effective amount of an immune checkpoint in combination with an effective amount of a dendritic cell activator or means. Based on the information of the optimized specific marker of the combination obtained from the patient, the dosage and administration of the combination having a therapeutic or prophylactic effect of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means is specified. , A method of administration based on the specified dosage and administration.
  • [Item XA46] A method for treating, preventing, or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor with a specific regimen.
  • the regimen comprises the step of administering a combination of an effective amount of an immune checkpoint and an effective amount of a dendritic cell activator or means.
  • a method comprising a) administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor, and b) administering an effective amount of a dendritic cell activator.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The method described in any of the above items.
  • the particular regimen c) The method according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item. The method described in either.
  • Extract Z Use of a) immune checkpoint inhibitors and b) direct dendritic cell activators or means in the manufacture of drugs to treat, prevent or prevent recurrence of cancer or tumors.
  • [Item XB3] Use of immune checkpoint inhibitors in the manufacture of pharmaceuticals used in combination with dendritic cell direct activators or means to treat, prevent or prevent recurrence of a subject's cancer or tumor.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises at least one selected from the group consisting of radiation therapy providing means and immune adjuvants.
  • the dendritic cell direct activator or means comprises a radiation therapy providing means and an immune adjuvant.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • the cancer expresses PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab.
  • the cancer is lung cancer.
  • the cancer or tumor has an EGFR gene mutation.
  • the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor.
  • [Item XB14] The use according to any of the above items, wherein the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who has not been treated with an immune checkpoint inhibitor.
  • [Item XB15] The use according to any of the above items, wherein the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who is determined to be ineffective in treatment with an immune checkpoint inhibitor.
  • [Item XB16] The use according to any of the above items, wherein the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who has been treated with an immune checkpoint inhibitor and has subsequently progressed (PD). ..
  • [Item XB17] The treatment, prevention or prevention of recurrence is effective for a subject who has been treated with a tyrosine kinase inhibitor and an immune checkpoint inhibitor, but has subsequently progressed (PD). Use described in any of.
  • [Item XB18] The use according to any of the above items, wherein the subject is CXCL10 positive in the tumor.
  • [Item XB19] The use according to any of the above items, wherein the subject is a subject of CD8 + T cell low.
  • the immune adjuvant comprises a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • [Item XB24] Use of an immune adjuvant in the manufacture of a drug used in combination with an immune checkpoint inhibitor to treat, prevent or prevent recurrence of a cancer or tumor.
  • [Item XB25] Use of immune checkpoint inhibitors in the manufacture of medications used in combination with immunoadjudicants to treat, prevent or prevent recurrence of cancer or tumors.
  • [Item XB26] The use according to any of the above items, wherein the immune adjuvant comprises a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device and a radioactive substance.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the radiation therapy providing means is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the lesion of interest.
  • [Item XB34] The use according to any of the above items, wherein the subject is further administered a regulatory T cell inhibitor.
  • the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli. Use described in any of.
  • the radiation therapy delivery means is configured to provide sigh irradiation.
  • [Item XB46] Use of immune checkpoint inhibitors and dendritic cell activators in the manufacture of drugs to treat, prevent or prevent recurrence of a subject's cancer or tumor with a particular regimen.
  • [Item XB47] Use according to any of the above items, wherein the subject is a subject who has never been treated with an immune checkpoint inhibitor, or is a subject for whom treatment with an immune checkpoint inhibitor alone is ineffective. ..
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, Use described in any of the above items.
  • the particular regimen c) The use according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item. Use described in either.
  • Extract Z An immune checkpoint inhibitor for treating, preventing or preventing recurrence of a cancer or tumor, characterized by being used in combination with a direct dendritic cell activator or means.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor and a CTLA-4 inhibitor. Inhibitor, or dendritic cell direct activator or means.
  • [Item XC8] The immune checkpoint inhibitor, or dendritic cell direct activator or means, wherein the cancer or tumor expresses an immune checkpoint factor.
  • [Item XC9] The immune checkpoint inhibitor according to any one of the above items, or a dendritic cell direct activator or means, wherein the cancer expresses PD-L1.
  • [Item XC10] The immune checkpoint inhibitor, or dendritic cell direct activator or means, according to any of the above items, wherein the immune checkpoint inhibitor comprises at least one selected from the group consisting of nivolumab, pembrolizumab and atezolizumab. ..
  • the treatment, prophylaxis or recurrence prevention is the immune checkpoint inhibitor, or dendritic cell direct activator, according to any of the above items, which is given to a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor. means.
  • the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who has not been treated with an immune checkpoint inhibitor, according to any of the above items, the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell direct. Activator or means.
  • the treatment, prophylaxis or prevention of recurrence is given to a subject who is determined to be ineffective in treatment with an immune checkpoint inhibitor, according to any of the above items, the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell direct. Activator or means.
  • [Item XC18] The immune checkpoint inhibitor according to any of the above items, or a dendritic cell direct activator or means, wherein the subject is CXCL10 positive in the tumor.
  • [Item XC19] The immune checkpoint inhibitor according to any one of the above items, or a dendritic cell direct activator or means, wherein the subject is a subject of CD8 + T cell low.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • Immune adjuvant according to any of the above.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises an inhibitor against at least one factor selected from the group consisting of PD-1, PD-L1 and CTLA-4. Inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor comprises at least one agent selected from the group consisting of PD-1 inhibitors, PD-L1 inhibitors and CTLA-4 inhibitors.
  • Checkpoint inhibitor [Item XC29] The immune adjuvant or immune checkpoint inhibitor according to any of the above items, wherein the radiation therapy delivery means is further administered.
  • the radiation therapy providing means comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation device and a radioactive substance.
  • [Item XC35] The immune adjuvant or immune checkpoint inhibitor according to any one of the above items, wherein the regulatory T cell inhibitor comprises a COX-2 inhibitor.
  • the COX-2 inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen and lornoxicam.
  • the radiation therapy providing means according to any one of the above items, which comprises at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • the activation is determined by measuring an increase in the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells in the presence of the immunoadjuli as compared to the absence of the immunoadjuli.
  • the means for providing radiotherapy according to any one of the above.
  • the means for providing radiation therapy according to any one of the above items, which is configured to provide sigh irradiation.
  • [Item XC41] The means for providing radiation therapy according to any one of the above items, which is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • [Item XC42] The radiotherapy providing means according to any one of the above items, which is configured to irradiate a measurable lesion existing other than the target lesion.
  • [Item XC43] A program used to treat or prevent cancer in patients On the computer The step of first treating the patient with an immune checkpoint inhibitor and / or applying either or both of the dendritic cell activators or means to the patient.
  • a dendritic cell activator or means for the prevention or treatment of cancer in a patient wherein the dendritic cell activator or means is administered in combination with an immune checkpoint inhibitor.
  • the dosage and administration of a therapeutic or prophylactic combination of the immune checkpoint and the dendritic cell activator or means is specified based on the information of the optimization specific marker of the combination obtained from the patient.
  • An immune checkpoint inhibitor that comprises the step of administering the inhibitor.
  • the immune checkpoint inhibitor i) Nivolumab, administered at 240 mg every 2 weeks, ii) pembrolizumab, 200 mg every 3 weeks or 400 mg every 6 weeks, or iii) atezolizumab, 1200 mg every 3 weeks, The immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above items.
  • the particular regimen c) The immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above items, further comprising the step of applying radiation therapy.
  • the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell according to any of the above items, wherein the radiation therapy is a sigh irradiation other than brain metastasis, and is irradiated 10 times at 3 Gy or 20 to 25 times at 2 Gy.
  • Cell activator. [Item XC51]
  • the dendritic cell activator or means comprises Extract Z, which is administered by aspirating the drug solution into a 1 mL syringe and subcutaneously injecting 0.05 mL thereof twice a week, according to the above item.
  • the immune checkpoint inhibitor or dendritic cell activator according to any of the above.
  • the cancer treatment method according to the present disclosure is a method of treating cancer, which combines treatment with an immune checkpoint inhibitor and treatment for increasing susceptibility to an immune checkpoint inhibitor. It is characterized by that.
  • the cancer treatment method according to the present disclosure is a method of treating a patient's cancer, the first step of administering an immune checkpoint inhibitor to the patient, and the immune checkpoint inhibitor. It is characterized by having a second step of giving the patient a treatment to increase susceptibility.
  • the cancer treatment method according to the present disclosure is characterized in that the second step is performed at the same time as or at different times from the first step.
  • the cancer treatment method according to the present disclosure is characterized in that the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab.
  • the medicament according to the present disclosure is a pharmaceutical for cancer treatment used in a regimen that contains an immune checkpoint inhibitor and is administered in combination with radiation therapy. Irradiation of the radiation is characterized by increasing sensitivity to the immune checkpoint inhibitor.
  • the medicament according to the present disclosure comprises an immune checkpoint inhibitor and Extract Z, and is used in a cancer treatment regimen in which the immune checkpoint inhibitor and Extract Z are administered at different times or at the same time.
  • the regimen is characterized by increasing sensitivity to the immune checkpoint inhibitor by administration of the Extract Z.
  • the program according to the present disclosure is a program utilized for a patient's cancer treatment, for increasing the sensitivity of a computer to a first treatment with an immune checkpoint inhibitor and an immune checkpoint inhibitor.
  • the program according to the present disclosure is characterized in that the predetermined change is a predetermined change in the medical image of the patient and the measured value of the tumor marker of the patient.
  • the program according to the present disclosure is characterized in that the second treatment comprises at least one of irradiation, administration of Extract Z and a combination of irradiation.
  • the program according to the present disclosure is characterized in that the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab.
  • cancer is combined with treatment with an immune checkpoint inhibitor (first treatment) and treatment for increasing sensitivity to an immune checkpoint inhibitor (second treatment). Treatment is given and the synergistic effect of both treatments eliminates or shrinks the cancerous tissue.
  • treatment for increasing sensitivity to an immune checkpoint inhibitor before or during treatment with an immune checkpoint inhibitor (first treatment). 2 Treatment is given. Efficiently increase susceptibility to immune checkpoint inhibitors.
  • the present disclosure specifies a first period of time during which either the first treatment with an immune checkpoint inhibitor or the second treatment to increase susceptibility to an immune checkpoint inhibitor is given.
  • a treatment for increasing sensitivity to an immune checkpoint inhibitor irradiation, administration of Extract Z and a combination of irradiation alone or a combination thereof to improve susceptibility to immune checkpoint inhibitors.
  • the present disclosure uses nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab, which are antibodies against PD-1 on T cells, as immune checkpoint inhibitors, and immune checkpoints between T cells and cancer cells. Inhibits.
  • dendritic cells can be activated unexpectedly.
  • the present disclosure can also provide a method of effectively treating or preventing a cancer or tumor, such as by using an immune adjuvant.
  • FIG. It is a block diagram which shows the structure of the system which uses the program in this embodiment. It is a flowchart which shows the treatment procedure in this embodiment. It is a figure explaining the time course of the treatment method in Example 1.
  • FIG. It is a figure explaining the time course of the treatment method in Example 2.
  • FIG. It is a figure explaining the time course of the tumor marker measurement value and the treatment method in Example 3.
  • FIG. It is a figure explaining the time course of the tumor marker measurement value and the treatment method in Example 4.
  • an "immune checkpoint inhibitor” is used to release the suppression of T cell activation by an immune checkpoint molecule by binding to an immune checkpoint molecule or its ligand and inhibiting the transmission of an immunosuppressive signal. Is a possible substance.
  • KIR family receptors B7.1, B7.2, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, BATE, CD39, CD40
  • Inhibitors against / B, NKG2A / HLA-E, NR4A2, OCT-2, OX-40, PIR-B, Rara (retinoic acid receptor alpha), SIRP, TDO, TLR3, and TNFR are preferred.
  • Anti-PD-1 antibody which is one of the PD-1 inhibitors, blocks the transmission of inhibitory signals by binding to PD-1 on T cells and inhibiting the binding between PD-1 and PD-L1. To maintain the activation of T cells.
  • the anti-PD-L1 antibody which is one of the PD-L1 inhibitors, inhibits the interaction with PD-1 on T cells by binding to PD-L1 expressed by cancer cells and antigen-presenting cells.
  • Anti-CTLA-4 antibody one of the CTLA-4 inhibitors, maintains T cell activation by competing with CD28 ligands on dendritic cells and blocking immune cell inhibitory signals via CD28.
  • Anti-PD-1 antibodies include nivolumab, pembrolizumab, spartarizumab, and semiplimab
  • anti-PD-L1 antibodies include atezolizumab, durvalumab, and avelumab
  • anti-CTLA-4 antibodies include ipilimumab and tremelimumab. Can be mentioned.
  • the "immune checkpoint factor” is a factor that suppresses an immune response to oneself and suppresses an excessive immune response in order to maintain immune homeostasis.
  • "Immune checkpoint factors” originally exist to suppress excessive activation of T cells and not to attack themselves, but during the carcinogenic process, cancer cells avoid attack from the immune system. It is used to proliferate. Therefore, inhibition of immune checkpoint factors in cancer cells allows T cells to attack the cancer cells.
  • Typical examples of the "immune checkpoint factor” include PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, TIM-1, TIM-3, TIM-4, VISTA, and BTLA.
  • TIGIT A2AR, 4-1BB, 4-1BBL, 2B4 (CD244), KIR family receptors, B7.1, B7.2, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H6, BATE, CD39, CD40 , CD47, CD48, CD73, CD94 / NKG2A, CD96, CD160, CD200, CD200R, CD274, butyrophilins, CEACAM1, CSF-1R, DcR3, EDO, Foxpl, GARP, GITR, gp49B, HHLA2, HVEM, ICON -2, ILT-4, LAIR-1, MAFB, MICA. / B, NKG2A / HLA-E, NR4A2, OCT-2, OX-40, PIR-B, Rara (retinoic acid receptor alpha), SIRP, TDO, TLR3, and TNFR.
  • a "dendritic cell direct activator or means” can activate dendritic cells directly (ie, without the intervention of other molecules) inside or outside the subject.
  • Typical examples of the "dendritic cell direct activator or means” include radiation therapy providing means and immunoadjudicants.
  • whether or not to "directly activate”"dendriticcells" is determined by the expression of the cell membrane surface marker CD80 / 86 in a candidate object or factor, as illustrated in Examples and the like. , In the absence of the object or factor (eg, saline) + higher than the control antibody group, it can be said that the candidate object or factor is directly activated, and "dendritic cell direct activity". It can be determined that it corresponds to "agent or means”.
  • radiation therapy providing means refers to methods, devices, devices, drugs, devices, etc. for providing radiation therapy to a subject.
  • medical device refers to an object that is inserted into, implanted in, or applied to the surface of a subject for the purpose of treatment, prevention, or prevention of recurrence.
  • medical devices include any device used for radiation therapy, as well as stents, fasteners, ports, catheters, scaffolds and grafts.
  • EGFR gene mutation refers to a mutation in the EGFR gene.
  • EGFR means epidermal growth factor receptor and functions in cell proliferation and growth. Mutations in the EGFR gene result in constitutive activation of cell proliferation and growth, leading to canceration.
  • EGFR gene mutation is known to cause non-squamous epithelial cancer, which is a type of lung cancer.
  • tyrosine kinase inhibitor refers to an agent that inhibits tyrosine kinase. Tyrosine kinase inhibitors have the effect of suppressing the growth of cancer by blocking the signal transduction pathways involved in the normal diet of cancer cells.
  • tyrosine kinase inhibitors include afatinib, erlotinib, osimertinib (AZD9291), AZD3759, gefitinib, canertinib, lapatinib, cetuximab, matsubumab, saltumumab and panitumumab.
  • immune adjuvant refers to any drug or factor that assists the immune response, and typically includes a tubercle bacillus extract such as a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof. ..
  • CXCL10 is an abbreviation for CXX motif chemokine ligand 10, and is also referred to as IP-10, interferon gamma-inducible protein 10, or small-inducible cytokine B10. In humans, it is a 8.7 kDa protein encoded by the CXCL10 gene, a non-glycosylated protein composed of 77 amino acids. It is a chemokine produced by treating monocytes, endothelial cells, and fibroblasts with IFN ⁇ and responding. IP-10 functions as a chemotactic inducer cell expressing CXCR3 found in G protein binding receptors, predominantly activated T cells, and NK cells.
  • the IDs are also known as NM_001565 (nucleic acid) and NP_001556 (protein).
  • enhanced production of CXCL10 means to increase the production (or amount of substance) of CXCL10.
  • cancer or tumor showing CXCL10 positive means a cancer or tumor that is positive for CXCL10.
  • CXCR3 has the same meaning as commonly used in the art, and is one of the CXC chemokine receptor family, which is a G protein-coupled receptor. In addition to G protein-coupled receptor 9 (GPR9) and CD183, it may also be called CD182; CKR-L2; CMKAR3; IP10-R; Mig-R; MigR and the like. Two variants of CXCR3 are known. One of them, CXCR3-A, binds to the CXC chemokines CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), and CXCL11 (I-TAC), but CXCR3-B binds to CXCL4 in addition to them. Can be done. Examples of the nucleic acid ID include NM_001142797 and NM_001504, and examples of the protein ID include NP_001136269 and NP_001495.
  • CD8 + T cell low refers to a T cell in which the expression of CD8 is positive.
  • CD8-positive T cell infiltration is assessed according to cell count by checking slides using at least three different high magnification fields (maximum, objective lens 40x and eyepiece 10x). The number of cells stained as CD8 positive is recorded and defined as low infiltration when 5 cells or less in 3 fields or high infiltration when more than 5.
  • the "human tubercle bacillus hot water extract” is a substance typically produced from the human tubercle bacillus, and is a mixture containing arabinose, mannose, and a polysaccharide containing glucose as a main component. is there.
  • the anticancer effect of the hot water extract of human tuberculosis has been studied for a long time, the details of its mechanism of action have not always been clarified, and it has not been used as a preventive drug.
  • trace components such as proteins, peptides, amino acids, nucleic acids, and lipids (glycolipids) may be appropriately contained.
  • Extract Z described in the present specification and the like can be mentioned. Therefore, in the technique of the present disclosure, as the human M. tuberculosis hot water extract, Extract Z described in detail in the present specification or any preparation produced using the same as a drug substance can be used.
  • the typical production method of human M. tuberculosis hot water extract is as follows.
  • Human-type tubercle bacilli are cultured in a constant temperature bath at 37 ° C. for 3 to 7 weeks, and then the membranous cells formed on the medium are collected by filtration, and the wet cells removed by washing the medium components with water are used as the extraction raw material. To do.
  • the cells are suspended in distilled water in an amount of 15 to 40 times the wet weight, heated at 90 to 120 ° C. for 80 to 180 minutes for extraction, and the cell residues are removed with a sterilization filter to prepare the extract. After concentrating to 60% or less, add acetone, trichloroacetic acid, ammonium sulfate, sulfosalicylic acid, etc.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present disclosure to a person who has not developed the target disease, for example, for the purpose of preventing the onset of the disease. is there.
  • treatment means, for example, the act of administering the active ingredient of the present disclosure to a person (subject, patient) diagnosed as developing a disease by a doctor or an equivalent practitioner.
  • the purpose is, for example, to alleviate the disease or symptom, not to increase the cancer, or to return to the state before the onset of the disease. Even if the purpose of administration is to prevent the exacerbation of diseases and symptoms or the growth of carcinoma, it is a therapeutic act if the administration is to a patient.
  • radiation therapy refers to a treatment method by irradiation with radiation.
  • radiation include X-rays, gamma rays, electron beams, proton beams, heavy particle beams and the like.
  • the radiation one type of radiation may be used, or two or more types of radiation may be used.
  • the "radiation therapy providing means" of the present disclosure may include a radiosensitizer, a radiation irradiation device, a radioactive substance, and the like.
  • the "radiation therapy providing means” is preferably configured to provide sigh irradiation. More preferably, the “radiation therapy providing means” is configured to irradiate so as to have an abscopal effect.
  • the "radiation therapy delivery means” is configured to irradiate measurable lesions other than the lesion of interest.
  • regulatory T cell suppressant refers to any drug or device that suppresses regulatory T cells. Whether or not to suppress regulatory T cells is determined by, for example, the following method: (1) CD4 + CD25 + cells are collected from the spleen or tumor from the mouse and co-cultured with the effector T cells collected and differentiated from the mouse spleen to confirm the proliferation of the effector T cells. The drug is treated by administration in vivo or by adding CD4 + CD25 + cells in vitro at the time of culture. (2) Cancer cells are transplanted into mice and a drug is administered. The tumor is collected and the ratio of CD4 + CD25 + FoxP3 + cells infiltrating into the tumor is calculated.
  • Cancer cells are transplanted into mice and a drug is administered. It can be determined by collecting the tumor and confirming the FoxP3 gene expression.
  • the target animal is not limited to the mouse, and may be another animal (including human). ).
  • the regulatory T cell inhibitor include, but are not limited to, COX-2 inhibitors.
  • COX-2 inhibitor refers to an inhibitor of prostaglandin-endoperoxide synthase 2.
  • celecoxib etodolac
  • meloxicam nabumetone
  • zaltoprofen lornoxicam and the like can be mentioned.
  • the term “carrier” relates to, or enables, for example, transporting or transporting a pharmaceutical compound of interest from one organ or part of the body to another organ or part of the body.
  • a pharmaceutically acceptable substance, composition, or excipient such as a solid bulking agent, diluent, additive, solvent, or encapsulating agent.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that it is compatible with other ingredients in the formulation and is not harmful to the patient.
  • Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable carriers, carriers, and / or diluents include sugars such as lactose, glucose, and sucrose, starches such as corn starch and potato starch, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, and.
  • Cellulose and its derivatives such as cellulose acetate, excipients such as powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, cacao butter and suppository wax, peanut oil, cottonseed oil, benibana oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and Of oils such as soybean oil, glycols such as propylene glycol, polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol, esters such as ethyl oleate and ethyl laurate, agar, magnesium hydroxide and aluminum hydroxide.
  • excipients such as powdered tragacanth, malt, gelatin, talc, cacao butter and suppository wax
  • peanut oil cottonseed oil
  • benibana oil sesame oil
  • olive oil corn oil
  • Of oils such as soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • polyols such as glycer
  • buffers Includes such buffers, argicic acid, starch-free water, isotonic physiological saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, phosphate buffer, and other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations. .. Wetting agents, emulsifiers, and lubricants such as sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymers, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavors and flavors, preservatives, And antioxidants can also be included in the composition.
  • wetting agents, emulsifiers, and lubricants such as sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymers, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavors and flavors, preservatives, And antioxidants can also be included in the composition.
  • parenteral administration refers to an administration form of any route other than oral administration, in a form and level effective for the treatment or prevention of a target disease such as cancer treatment or prevention. Any form of administration is adopted, and means of parenteral administration include administration by transdermal absorption or transmucosal absorption, including injection or injection, and combinations thereof.
  • a transdermal preparation such as a coating agent, a patch, or a spray agent is brought into contact with the skin or mucous membrane, and the drug in the preparation is transferred into the body through the skin or mucous membrane. Is effective.
  • Administration by injection or injection includes intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular, and transintestinal (enema) administration, and may be bolus administration and / or continuous injection. They may use suspensions, liquids, emulsions, embeddings in oily or aqueous media containing other pharmaceuticals such as suspending agents, stabilizers and / or dispersants.
  • transintestinal (enema) administration percutaneous endoscopic gastrostomy can be performed for continuous delivery to the proximal small intestine using a tube and a portable infusion pump. More preferably, it may be subcutaneously or intradermally administered.
  • Parenteral administration can also be performed with tapes / patches, powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions and the like.
  • Compositions suitable for parenteral administration include sterile isotonic or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, emulsions, implants, or sterile injectable solutions that are acceptable as at least one pharmaceutical product.
  • the dispersion can contain sterile powders that can be reconstituted.
  • the present disclosure provides various agents or means for directly activating dendritic cells.
  • the present disclosure provides a composition, use, and method of using it for directly activating dendritic cells, including an immune adjuvant.
  • the immune adjuvant comprises a M. tuberculosis extract, such as a human M. tuberculosis hot water extract or a portion thereof.
  • the disclosure provides a composition or medical device for activating dendritic cells, use, and methods of using these, including means of providing radiation therapy.
  • the radiation therapy providing means includes at least one selected from the group consisting of a radiosensitizer, a radiation irradiation device, and a radioactive substance.
  • radiation therapy delivery means are configured to provide sigh irradiation.
  • the radiation therapy delivery means is configured to irradiate to have an abscopal effect.
  • the radiation therapy delivery means is configured to irradiate measurable lesions other than the lesion of interest.
  • whether or not the dendritic cells are directly activated means that the expression level of CD80 / 86 on the surface of the dendritic cells is increased in the presence of the immunoglobulin as compared with the absence of the immunoglobulin. In experiments involving measurement, it can be determined by confirming an increase in the presence of the substance or factor of interest compared to in the absence.
  • the present disclosure is generally a combination, treatment, prevention for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor in combination with an immune checkpoint inhibitor and a direct dendritic cell activator or means.
  • a method, treatment, prevention or combination of immune checkpoint inhibitors and dendritic cell direct activators or means for use for recurrence prevention methods, treatment, prevention or recurrence prevention is provided.
  • Administration or provision of immune checkpoint inhibitors and direct dendritic cell activators or means may be simultaneous or staggered, with either administration preceded.
  • the present disclosure is a composition, use or medical device, use, treatment for treating, preventing or preventing recurrence of a subject's cancer or tumor using dendritic cell direct activators or means.
  • Dendritic cell direct activators or means are administered or used in combination with immune checkpoint inhibitors.
  • the present disclosure is a composition, use or medical device, use, treatment, prevention for treating, preventing or preventing a recurrence of a subject's cancer or tumor using an immune checkpoint inhibitor.
  • Immune checkpoint inhibitors are administered or used in combination with dendritic cell direct activators or means.
  • the dendritic cell direct activator or means may include an immunoassistant, a radiation therapy providing means, a radioactive substance, a combination thereof, and the like.
  • the immune checkpoint inhibitors or dendritic cell direct activators or means of the present disclosure may be provided in the dosage form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may comprise one or more compounds and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the one or more compounds are present in the subject, eg, a tubercle bacillus extract. It can be converted to at least one compound (ie, it may be provided as a prodrug).
  • the immune adjuvant that can be used in the present disclosure may include a human M. tuberculosis hot water extract or a part thereof.
  • the radiation therapy providing means can use any means (device, etc.) that provides X-rays, gamma rays, electron beams, proton beams, heavy particle beams, etc., and the radiation is one kind. Radiation may be used, or two or more types of radiation may be used.
  • the radiation therapy delivery means of the present disclosure may include a radiosensitizer, may be provided with a radiation irradiation device, may be provided with a radioactive substance, or may include any combination thereof. Good.
  • the radiation therapy providing means is preferably configured to provide sigh irradiation. More preferably, the radiation therapy delivery means is configured to irradiate to have an abscopal effect. In yet one embodiment, the radiation therapy delivery means is configured to irradiate measurable lesions other than the lesion of interest.
  • whether or not the dendritic cells are directly activated means that the expression level of CD80 / 86 on the surface of the dendritic cells is increased in the presence of the immunoglobulin as compared with the absence of the immunoglobulin. In experiments involving measurement, it can be determined by confirming an increase in the presence of the substance or factor of interest compared to in the absence.
  • the immune checkpoint inhibitor can be an inhibitor of factors such as PD-1, PD-L1, CTLA-4. It may be a combination of these inhibitors.
  • the immune checkpoint inhibitor may be a PD-1 inhibitor, a PD-L1 inhibitor, a CTLA-4 inhibitor, or the like.
  • One agent may be an inhibitor of a plurality of factors of PD-1, PD-L1 and CTLA-4.
  • One specific embodiment includes, but is not limited to, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, and the like.
  • the cancer preferably expresses PD-L1, but is not limited to this.
  • the cancer may include, but is not limited to, lung cancer.
  • the cancer or tumor can have, but is not limited to, a mutation in the EGFR gene.
  • treatment, prophylaxis or prevention of recurrence may be for a subject treated with a tyrosine kinase inhibitor (eg, EGFR-TKI).
  • treatment, prevention or prevention of recurrence may be given to a subject who has never been treated with an immune checkpoint inhibitor.
  • treatment, prophylaxis or prevention of recurrence may be given to a subject who is determined to be ineffective in treatment with an immune checkpoint inhibitor.
  • the treatment, prophylaxis or recurrence prevention of the present disclosure is applied to a subject who has been treated with an immune checkpoint inhibitor and has been effective but subsequently progressed (PD). Get, but not limited to this.
  • the subject is a subject who is CXCL10 positive in the tumor. This is because CXCR3 positive cells are more likely to invade.
  • the techniques of the present disclosure are used to enhance CXCL10 production.
  • the subject is a CD8 + T cell low subject. Therefore, the techniques of the present disclosure can be used to promote infiltration of CD8 + T cells into tumors.
  • the disclosure can be used to treat, prevent, or prevent recurrence of inoperable or metastatic solid tumors of Tumor Mutual Burden high and CD8 + T cell low , for which there are no other treatment options.
  • the present disclosure may be used in combination with a regulatory T cell inhibitor.
  • a COX-2 inhibitor can be used, and preferably, a COX-2 inhibitor can be used as the regulatory T cell inhibitor.
  • a COX-2 inhibitor can be used as the regulatory T cell inhibitor.
  • celecoxib, other COX-2 inhibitors for example, etodolac, meloxicam, nabumetone, zaltoprofen, lornoxicam
  • COX-2 inhibitor is not limited thereto.
  • the medicament used in the technique for treating, preventing or preventing recurrence of cancer of the present disclosure can be used by any method known in the art as a pharmaceutical.
  • the pharmaceutical composition may comprise one or more compounds and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the one or more compounds are at least one M. tuberculosis extract in a subject. Can be converted to (ie, prodrug).
  • a plurality of drugs When a plurality of drugs are included, they may be contained in a single composition (mixture) or in separate compositions. When formulated as a single composition, the formulation can be formulated using a form known in the art, including those exemplified herein. Multiple agents include immune checkpoint inhibitors and / or dendritic cell direct activators or means of the present disclosure, as well as one or more other agents (eg, anti-cancer agents such as surgery, chemotherapeutic agents, etc.).
  • the immune checkpoint inhibitors and / or dendritic cell direct activators or means of the present disclosure are combined with one or more other agents or therapies (eg, surgery, chemotherapeutic agents, radiotherapy, anticancer agents). It can be provided or administered in combination.
  • one or more other agents or therapies eg, surgery, chemotherapeutic agents, radiotherapy, anticancer agents
  • the activator or means After the activator or means is administered, it may be administered after an appropriate time has passed. Two or more drugs may be provided as a kit when administered separately.
  • Anti-cancer agents are not limited, but are chemotherapeutic agents such as metabolic antagonists and alkylating agents, growth inhibitors, cytotoxic agents, agents used in radiotherapy, anti-angiogenic agents, and apoptosis agents. , Anti-tubulin agents, anti-cancer antibiotics, microtubule agents, tyrosine kinase inhibitors, proteasome inhibitors, undifferentiated lymphoma kinase inhibitors, Janus kinase inhibitors, CDK inhibitors, MEK inhibitors, Raf kinase inhibitors Drugs, molecular-targeted therapies such as PARP inhibitors and antibody drugs, platinum preparations, immunotherapy such as dendritic cell therapy, gene therapy, other small molecule drugs, other drugs for treating cancer, etc. Can be done.
  • chemotherapeutic agents such as metabolic antagonists and alkylating agents, growth inhibitors, cytotoxic agents, agents used in radiotherapy, anti-angiogenic agents, and apoptosis agents.
  • compositions disclosed herein that are suitable for oral administration are capsules, cachets, pills, tablets, rhombic tablets (usually using flavor bases that are sucrose and acacia or tragant), powders, granules, aqueous or non-aqueous.
  • compositions disclosed herein can be administered as bolus, licking agent, or paste.
  • the immune checkpoint inhibitors and / or dendritic cell direct activators or means of the present disclosure can be administered in any dosage form as long as they can be administered orally or parenterally. Can be used. It is preferably parenteral administration.
  • Solid dosage forms for oral administration are one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or.
  • Fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid, binders such as carboxymethyl cellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and / or acacia, moisturizers such as glycerol.
  • Agents agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, disintegrants such as sodium carbonate and sodium glycolicate, dissolution retarders such as paraffin, absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds , Wetting agents such as cetyl alcohol, glycerol monostearate, and polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymers, absorbents such as kaolin and bentonite clay, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and these. It can be mixed with any of a lubricant such as a mixture, as well as a colorant.
  • a lubricant such as a mixture, as well as a colorant.
  • the pharmaceutical composition may also include a buffering agent.
  • Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules with additives such as lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycol.
  • Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs.
  • the liquid dosage form can include inert diluents used in the art, such as water or other solvents, solubilizers, emulsifiers, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, etc.
  • oils especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil
  • glycerol Tetrahydrofuryl alcohol
  • polyethylene glycol fatty acid ester of sorbitan
  • cyclodextrins such as hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin can be used to dissolve the compounds.
  • the ingredients of the present disclosure can include auxiliary agents such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, flavoring agents, and preservatives.
  • Suspensions can include suspending agents in addition to one or more compounds according to the present disclosure, such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxydos, etc. Examples include bentonite, agar, and tragacanth, as well as mixtures thereof.
  • compositions suitable for vaginal administration may also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or spray formulations containing carriers known to be suitable in the prior art.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of the combinations of the present disclosure can include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants.
  • the pharmaceutical composition or tablet can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and possibly required preservatives, buffers, or high pressure gases.
  • Ointments, pastes, creams, and gels include animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acids, talc, and Additives such as zinc oxide or mixtures thereof can be included.
  • Powders and sprays include, in addition to the pharmaceutical compositions or tablets of the present disclosure, additives such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate, and polyamide powder, or mixtures of these substances. Can be done.
  • the spray can include common high pressure gases such as chlorofluorohydrocarbons, as well as volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
  • Ophthalmic preparations, ointments for the eyes, powders, solutions, etc. are also interpreted as being within the scope of this disclosure.
  • Suitable combinations for parenteral administration are sterile isotonic or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions, emulsions, or sterile injectable solutions or dispersions that are acceptable as at least one pharmaceutical product. It can contain sterile powders that can be reconstituted.
  • salt includes acids and / or base salts formed by inorganic and / or organic acids and bases.
  • pharmaceutically acceptable salt is used, within certain medical judgment, without undue toxicity, irritation, allergic reactions, and / or similar events. Means these salts, which are suitable for use in contact with the tissue of the subject and are balanced with a legitimate effect / risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. , J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19 describes in detail pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be produced by inorganic or organic acids.
  • suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid.
  • suitable organic acids include acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, and malonic acid.
  • suitable pharmaceutically acceptable salts include adipates, alginates, ascorbates, asparaginates, benzenesulfonates, besilates, benzoates, bisulfates, boroides.
  • the organic acids that can produce salts include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvate, oxalic acid, lactic acid, trifluoracetic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartrate acid. , Citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and salicylic acid.
  • Salts can be prepared in-situ or separately upon separation and purification of the disclosed compounds, such as by reacting the compounds with appropriate bases or acids, respectively.
  • suitable alkaline or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, and aluminum salts.
  • non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable salts include non-toxic ammonium, quaternary ammonium, as well as halide ions, hydroxide ions, carboxylic acid ions, sulfate ions, phosphorus, as required. Includes amine cations formed using counterions such as acid ions, nitrate ions, lower alkyl sulfonic acid ions, and aryl sulfonic acid ions.
  • Non-limiting examples of suitable organic bases that can give rise to salts include primary amines, secondary amines, tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and isopropylamines, trimethylamines, diethylamines, Includes basic ion exchange resins such as triethylamine, tripropylamine, and ethanolamine.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salt can be selected from ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts.
  • the target subject may be a patient who is in the early stage of cancer onset or in a precancerous state after the onset of cancer, after treatment for cancer, and the onset of cancer.
  • the subject of interest may be a healthy person. If the subject is a healthy person, it will be implemented as a preventive method.
  • the cancers covered in this disclosure are, but are not limited to, esophageal cancer, gastroesophageal junction cancer, renal cell cancer, lung cancer, gastrointestinal cancer, leukemia, lymphoma, myeloma, and brain.
  • Cancer pancreatic cancer, endometrial cancer, prostate cancer, liver cancer, bladder cancer, gastroesophageal adenocarcinoma, chondrosarcoma, colonic rectal adenocarcinoma, colonic rectal cancer, breast cancer, renal cells Cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, melanoma, gastric adenocarcinoma, sarcoma, urogenital cancer, gynecological cancer, and corticolytic cancer.
  • the cancer is lung cancer. In certain embodiments, the cancer is a colorectal cancer. In certain embodiments, the cancer is a colorectal gland cancer. In certain embodiments, the cancer is melanoma. In certain embodiments, the cancer is breast cancer. In certain embodiments, the cancer is bladder cancer. In certain embodiments, the cancer is renal cell carcinoma. In certain embodiments, the cancer is pancreatic cancer. In certain embodiments, the cancer is endometrial cancer. In certain embodiments, the cancer can be unresectable. In certain embodiments, the cancer can be advanced. In certain embodiments, the cancer can be refractory. In certain embodiments, the cancer can be recurrent. In certain embodiments, the cancer can be metastatic.
  • the cancers of interest are normal carcinomas, relatively slow-growing carcinomas (eg, those that are less sensitive to the immune system), oral squamous cell carcinoma, cervical cancer, CD8 positive. It can include MHC class I-negative carcinomas, immune checkpoint inhibitor-resistant carcinomas, etc., for which T cells are less effective.
  • the cancer patient means a patient suffering from the above-mentioned "cancer".
  • the disease, disorder or symptom covered by the present disclosure comprises melanoma.
  • human T cells have a part that can bind to the factor of their own cell so as not to attack cells other than the individual's own T cell, and that part PD-1 is a typical factor (molecule).
  • factors (molecules) such as PD-L1 are present in general cells.
  • PD-L1 binds to PD-1
  • general cells are spared from attack by T cells (immune cells).
  • immune checkpoint system is an immune checkpoint system as a system that suppresses the activity of T cells. Since cancer cells themselves are self-derived cells, this immune checkpoint system avoids attacks from T cells (immune cells).
  • immune checkpoint inhibitors are, for example, immune tick point molecules (PD) that are suppressive receptors for immune function present in T cells, which are immune cells. It is a drug that inhibits the immune checkpoint system by inhibiting the stimulation to -1). Since an immune checkpoint inhibitor is a drug that inhibits the immune-suppressing system, administration of this drug activates the immune function of the patient. Then, by inhibiting the immune checkpoint molecule in the cancer cell, the T cell can attack the cancer cell.
  • PD immune tick point molecules
  • Extract Z is suitable as a therapeutic agent used to increase susceptibility to immune checkpoint inhibitors.
  • Extract Z was developed as a therapeutic agent for tuberculosis and is a colorless and transparent subcutaneous injection solution.
  • the main components are a polysaccharide called lipoarabinomannan extracted from human tuberculosis bacterium, nucleic acid, and lipid. And.
  • Extract Z has the effect of increasing susceptibility to immune checkpoint inhibitors (ICIs).
  • ICIs immune checkpoint inhibitors
  • irradiation can also be expected to have an effect of increasing sensitivity to immune checkpoint inhibitors (ICI).
  • treatment with such an immune checkpoint inhibitor is combined with treatment to increase susceptibility to the immune checkpoint inhibitor (second treatment) to treat the patient's cancer.
  • the cancer treatment method of the present embodiment includes a step of giving a cancer patient a treatment by administration of an immune checkpoint inhibitor (first treatment) and a treatment for increasing the sensitivity to the immune checkpoint inhibitor (a treatment for increasing the sensitivity to the immune checkpoint inhibitor).
  • the second treatment includes the step of giving the cancer patient.
  • the immune checkpoint inhibitors in the first treatment use nivolumab, pembrolizumab or atezolizumab, which are antibodies against PD-1 on T cells, PD-1 on T cells and PD- on cancer cells. Inhibits immune checkpoints with L1. Further, as the therapy in the second treatment, irradiation, administration of Extract Z, or a combination thereof is performed.
  • the first treatment and the second treatment may be simultaneously applied to the patient for a predetermined period of time.
  • either the first treatment or the second treatment may be given to the patient for a predetermined period, and then the other may be given to the patient for a predetermined period.
  • either the first treatment or the second treatment may be given to the patient for a predetermined period, and then both may be given to the patient for a predetermined period.
  • both the first treatment and the second treatment may be given to the patient for a predetermined period, and then only one of them may be given to the patient for a predetermined period.
  • the above-described forms may be appropriately combined and repeated periodically.
  • the timing of changing the therapy is as described later, the test result regarding the patient (medical image of the patient, the measurement result (measured value) of the tumor marker of the patient, the PET test of the patient). Identify based on a given change in (results, etc.).
  • the first and second treatments are combined, so that the synergistic effect of the first treatment and the second treatment can eliminate or shrink the cancerous tissue.
  • the first treatment irradiation, administration of Extract Z, or combination of administration of Extract Z + irradiation
  • the aggression of T cells can be exerted on cancer cells to eliminate or shrink the cancer tissue of the patient.
  • FIG. 1 is a block diagram showing a configuration of a system using the program in the present embodiment
  • FIG. 2 is a flowchart showing a treatment procedure in the present embodiment.
  • the system 1 shown in FIG. 1 includes a control unit 11, a reading unit 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, and a bus 16.
  • the control unit 11 is connected to other hardware units constituting the system 1 via the bus 16.
  • the control unit 11 is configured by using a CPU (Central Processing Unit), an MPU (Micro Processing Unit), or the like, and executes the program according to the present embodiment.
  • the reading unit 12 reads the program 3 of the present embodiment recorded therein from the portable recording medium 2 such as a flexible disk.
  • the storage unit 13 is composed of a SRAM (Static Random Access Memory), a DRAM (Dynamic Random Access Memory), and the like, and is read by the reading unit 12 and information necessary during the process performed by the control unit 11.
  • Store program 3 Store program 3.
  • the display unit 14 is composed of a liquid crystal display panel or the like, and displays patient history information, processing results by the control unit 11 (type of therapy given to the patient, implementation period of each therapy), and the like.
  • the input unit 15 is composed of a keyboard, a mouse, and the like, and receives input information from the user.
  • An image acquisition device 4 for acquiring a patient's medical image (CT image, X image, PET image, etc.) is connected to the system 1, and the patient's medical image is periodically or system 1 (control unit). In response to the request from 11), it is input to the system 1 (control unit 11).
  • a tumor marker measuring device 5 for measuring a patient's tumor marker (specifically, CEA: Carcinoembryonic Input) is connected to the system 1, and the measured value of the patient's tumor marker (CEA) is periodically measured. It is designed to be input to the system 1 (control unit 11) in response to a request from the system 1 (control unit 11).
  • the program 3 is read from the portable recording medium 2 by using the reading unit 12, but may be stored in the storage unit 13 in advance. Further, the program 3 may be acquired from an external server via a network (not shown).
  • the control unit 11 specifies a first period in which either treatment with an immune checkpoint inhibitor (first treatment) or treatment for increasing sensitivity to an immune checkpoint inhibitor (second treatment) is performed (step S1). ).
  • first treatment an immune checkpoint inhibitor
  • second treatment treatment for increasing sensitivity to an immune checkpoint inhibitor
  • the type of the first period and the second treatment is specified according to the input from the user received via the input unit 15.
  • the control unit 11 itself may specify the type of the first period and the second treatment based on the medical history of the patient, the treatment history information in other cases, and the like.
  • the identified first period and second treatment type are displayed on the display unit 14.
  • control unit 11 acquires a medical image of the patient obtained by the image acquisition device 4 (step S2).
  • the control unit 11 determines whether or not the cancer tissue has shrunk based on the acquired medical image (step S3). If the cancer tissue is shrinking (step S3: YES), the process returns to step S2.
  • step S3 NO
  • the control unit 11 acquires the measured value of the patient's tumor marker obtained by the tumor marker measuring device 5 (step S4).
  • the control unit 11 determines whether or not the measured value of the acquired tumor marker is increasing (step S5). If the measured value has not increased (step S5: NO), the process returns to step S2.
  • step S5 when the measured value of the tumor marker is increasing (step S5: YES), the control unit 11 is treated with an immune checkpoint inhibitor (first treatment) or a treatment for increasing sensitivity to the immune checkpoint inhibitor.
  • the second period of performing the other of (second treatment) is specified (step S6), and the process is completed.
  • the second period is specified according to the input from the user received via the input unit 15.
  • the control unit 11 itself may specify the second period based on the patient's medical history, treatment history information in other cases, and the like.
  • the specified second period is displayed on the display unit 14.
  • the other implementation period of the first treatment or the second treatment is specified in step S6, but the implementation period of both the first treatment and the second treatment may be specified.
  • step S5 when the measured value of the tumor marker is increased, the duration of the other (or both) therapy is specified, but glucose uptake is based on the PET test result. May be attempted to specify the duration of the other (or both) therapies when is increased. Further, in step S5, the treatment period of step S6 (the other (or both)) is specified according to both the fluctuation of the measured value of the tumor marker and the fluctuation of glucose uptake based on the PET test result. ) May be determined.
  • Extract Z Used in this example was manufactured as follows. Mycobacterium tuberculosis strain Aoyama B, which has been cryopreserved (-20 ° C), is seed-cultured in Soichiton potato medium (1) at 37 ⁇ 1 ° C. This seed culture was transplanted into the production medium (2) , and the cells obtained by culturing (main culture) at 37 ⁇ 1 ° C. for 5 to 7 weeks were washed with water for injection, and then the wet cell weight was increased. Add 20 times the amount of water for injection and heat at 100 ° C. for 120 minutes to obtain an extract.
  • This extract is filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter and then concentrated under reduced pressure so that the sugar content (in terms of D-arabinose by the phenol-sulfuric acid method) is 4.0 to 6.0 mg / mL to obtain a concentrated solution. Then, for the purpose of removing protein, 1 W / V% sulfosalicylic acid was added to this concentrated solution, and the mixture was left at 10 ° C. or lower for 15 to 20 minutes, and then the precipitate was removed by centrifugation (10 ° C. or lower, 1150 ⁇ G, 10 minutes). ) And collect the supernatant. The protein concentration of this supernatant is 0.30 mg / mL (Lowry method, tyrosine equivalent) or less.
  • sulfosalicylic acid is removed from the supernatant until it becomes below the detection limit (l0 ppm or less, ferric chloride solution method).
  • This solution is concentrated under reduced pressure so that the sugar content is 1.8 to 2.2 mg / mL, and sodium chloride (0.9 W / V%) and cold ethanol having the same volume as the concentrate are added thereto, and 10
  • the precipitate polysaccharide in the polymer region
  • the precipitate is centrifuged (10 ° C. or lower, 2040 ⁇ G, 10 minutes).
  • 4 times the amount of cold ethanol is added to this supernatant, left at 10 ° C.
  • Sawton potato medium A washed potato piece is immersed in the Sawton medium, sterilized at 115 ° C. for 15 minutes, and then used as the Sawton potato medium.
  • Sawton medium L-asparagine (monohydrate) 4.0 g Citric acid (monohydrate) 2.0 g
  • Magnesium sulfate (hepatohydrate) 0.5 g
  • Phosphoric acid-potassium hydrogen (anhydrous) 0.5 g Ammonium ferric citrate 0.05g Glycerin 60mL Dissolve the above in water to make 1000 mL. The pH is adjusted to 7.0 to 7.3 with a sodium hydroxide solution.
  • the physicochemical properties of the obtained Extract Z solution were as follows. (1) Appearance Slightly yellow clear liquid (2) pH 4.50-5.30 (3) Protein content 3.5% by weight (as an amino acid) in lyophilized products (4) Nucleic acid content 0.1% by weight in lyophilized products (5) Main Composition of Polysaccharide Monosaccharide Mannose 43.4% by weight, arabinose 18.2% by weight, glucose 10.4% by weight. (Hydrolyzed at 100 ° C. for 2 hours with 2N trifluoroacetic acid and then liquid chromatographed with a 2-cyanoacetamide fluorescent derivative (S. Honda, et al, Anal. Chem., 52, 1079 (1980)).
  • Extract Z solution prepared by the method described in the above production example can be appropriately diluted before use, and in the following examples, diluted 1 to 50,000 times to an appropriate concentration. Adjusted and used.
  • CD80 (Miltenyi Biotec Co., Ltd., Catalog No. 130-102-372)
  • CD86 (Miltenyi Biotec Co., Ltd., Catalog No. 130-102-506)
  • CD11b (Miltenyi Biotec Co., Ltd., Catalog No. 130-113-811)
  • CD11c (Miltenyi Biotec Co., Ltd., Catalog No. 130-122-016)
  • CD45 (Milteny by Tech Co., Ltd., Catalog No. 130-119-130)
  • CD4 (Milteny by Tech Co., Ltd., Catalog No.
  • CD8 Life Technologies Corporation, Catalog Number 25-0081-82
  • TCR ⁇ BioLegend Incorporated, Catalog No. 109220
  • NK Anti-CD49b antibody; Milteny by Tech Co., Ltd., Catalog No. 130-102-258
  • MHC class II Milteny by Tech Co., Ltd., Catalog No. 130-123-785
  • PD-L1 anti-CD274 antibody; Life Technologies Corporation, Catalog No. 12-5982-81)
  • PI Propidium Iodide Solution; dead cell marker; Milteny by Tech Co., Ltd., Catalog No. 130-093-233
  • FIG. 3 Example 1: Immune checkpoint inhibitor + irradiation alone, Example 1 and FIG. 4 (Example 2: Immune checkpoint inhibitor + radiation).
  • Example 2 Example 2 with irradiation alone
  • FIG. 5 Example 3: Example of immune checkpoint inhibitor after Exect Z administration
  • FIG. 6 Example 4: Immunocheckpoint inhibitor + Extract Z administration + irradiation in combination An example
  • FIGS. 10 and 11 immunocheckpoint inhibitor + Extract for subjects who were effective after treatment with a tyrosine kinase inhibitor and treatment with an immune checkpoint inhibitor, but subsequently progressed (PD).
  • PD tyrosine kinase inhibitor
  • Example 1 The case is a 69-year-old man diagnosed with pulmonary flat epithelial cancer without a driver gene mutation, clinical TNM classification: cTxN3M1b, stage: IVb.
  • nivolumab which is a type of anti-PD-1 antibody of an immune checkpoint inhibitor, was administered by intravenous drip infusion at 240 mg once at 2-week intervals, which is shown in the CT image of FIG.
  • the swelling of the metastasized cervical lymph nodes progressed.
  • the cervical lymph nodes were irradiated with 30 Gy / 10 fr.
  • nivolumab has been continuously administered by intravenous drip infusion at 240 mg once every two weeks. As a result, swelling of the cervical lymph nodes was suppressed (April, October 2019) and partial remission was achieved, and the treatment was successful.
  • Example 2 The case is a 60-year-old man with lung adenocarcinoma without a driver gene mutation, diagnosed with recurrent TNM classification: rTxN3M1b, stage: IVb.
  • nivolumab was administered by intravenous drip infusion at a dose of 240 mg at 2-week intervals, but as shown in the CT image of FIG. 4, the swelling of the metastatic cervical lymph node is progressing. It was. In March 2019, the cervical lymph nodes were irradiated with 30 Gy / 10 fr. From March 2019 to the present (December 2019), nivolumab has been continuously administered by intravenous drip infusion at 240 mg once every two weeks. As a result, swelling of the cervical lymph nodes was suppressed (May 2019) and partial remission was successful.
  • Example 3 The case is a 67-year-old woman diagnosed with EGFR mutation-positive (Kuxon 19 deletion) lung adenocarcinoma, clinical TNM classification: cT1bN3M1b, stage: IVb.
  • Extract Z was started on April 1, 2019.
  • the measured value of the tumor marker (CEA) increased from 57.0 to 277.0, so on June 3, the same year, the administration of Extract Z was discontinued, and Nivolumab was administered at a dose of 240 mg for 2 doses.
  • Intravenous infusion administration was started at weekly intervals. After that, the measured value of the tumor marker (CEA) decreased sharply from 277.0 to 63.2.
  • Example 4 The case is a 55-year-old woman diagnosed with EGFR mutation-positive (Kuxon 19 deletion) lung adenocarcinoma, clinical TNM classification: cT3bN2M1c, stage: IVb.
  • pembrolizumab which is a kind of anti-PD-1 antibody of an immune checkpoint inhibitor, was started to be administered by intravenous drip infusion at 200 mg once every 3 weeks. Since the measured value of the tumor marker (CEA) increased from 25.0 to 98.8, on August 15, the same year, administration of Extract Z was started while continuing administration of pembrolizumab. At this time, 30 Gy / 10 fr irradiation was performed in combination with the administration of Extract Z. After that, the measured value of the tumor marker (CEA) decreased sharply from 98.8 to 41.5.
  • Example 6 Example of direct activation of dendritic cells by administration of an immune adjuvant
  • Saline or Extract Z 1 mg / kg is subcutaneously administered to the right inguinal region of C3H / HeN mice once a day (20 animals in each group).
  • 1 ⁇ 10 6 Sq-1979 cells of oral squamous epithelial cancer are subcutaneously injected ventral.
  • Tumors and lymph nodes are collected 36 days after the start of saline or Extract Z administration, pooled for 5 animals, and measured using a flow cytometer.
  • Example 7 Example of direct activation of dendritic cells by administration of radiation therapy
  • Subcutaneous administration of cancer cells to mice produces subcutaneous tumor mice. After subcutaneous transplantation of cancer cells, half of the mice are irradiated subcutaneously. After irradiation, subcutaneous tumors and lymph nodes are collected from mice in the irradiated group and mice in the non-irradiated group, and the expression level of CD80 / 86 on the surface of dendritic cells is measured using a flow cytometer.
  • Example 8 Combined use of a plurality of dendritic cell direct activation techniques
  • Saline or Extract Z is given to a group of patients with cervical cancer who are eligible for chemoradiotherapy.
  • Platinum preparation cisplatin or carboplatin
  • definitive radiation are performed at the same time as or at different times with saline or Extract Z.
  • the immune parameters in the patient group (CD11c, CD14, CD16, CD19, CD24, CD27, CD38, CD80, CD86, CD123, CD138, CCR5, CCR7, CXCR3, HLA-DR, CD3, CD4, CD8, CD45RA, CD56, CD69, CD159a, CTLA-4, NKp46, PD-1, IFN ⁇ , TNF ⁇ , perforin, Granzyme B, IL4, FoxP3, IL17A, Ki67, CXCL9, CXCL10, IL10, IL12p70), and PFS (Progression-Free Surviv). OS (Overall Survival) and ORR (Objective Response Rate) are measured.
  • Example 9 Combined use of immune checkpoint inhibitor and immune adjuvant
  • Example 9 the combined use of an immune checkpoint inhibitor and an immune adjuvant is shown.
  • Saline or Extract Z is administered to a group of patients with solid tumors, no existing treatment options, Tumor Mutual Burden high and CD8 + T Cell innovation low.
  • Immune checkpoint inhibitors eg, pembrolizumab
  • PFS gression-Free Survival
  • OS Overall Survival
  • ORR Objective Response Rate
  • Example 10 Another example of combined use of an immune checkpoint inhibitor and an immune adjuvant
  • Extract Z is administered to patients with non-small cell lung cancer who have been ineffective in immune checkpoint inhibitor monotherapy.
  • Immune checkpoint inhibitors and palliative radiation therapy are given at the same time as or at different times from Extract Z. Then, PFS (Progression-Free Survival), OS (Overall Survival), and ORR (Objective Response Rate) in the patient group are measured.
  • PFS Progression-Free Survival
  • OS Overall Survival
  • ORR Objective Response Rate
  • Example 11 Combination of immune checkpoint inhibitor, immune adjuvant and radiation therapy
  • an example of combined use of an immune checkpoint inhibitor, an immune adjuvant, and radiation therapy is shown.
  • Extract Z is administered to patients with non-small cell lung cancer who have been ineffective in immune checkpoint inhibitor monotherapy.
  • Immune checkpoint inhibitors and palliative radiation therapy and regulatory T cell suppressants are administered at the same time as or at different times from Extract Z. Then, PFS (Progression-Free Survival), OS (Overall Survival), and ORR (Objective Response Rate) in the patient group are measured.
  • PFS Progression-Free Survival
  • OS Overall Survival
  • ORR Objective Response Rate
  • Example 13 Example of enhanced production of CXCL10 as an immune adjuvant
  • the enhanced CXCL10 production of the agents of the present disclosure will be demonstrated.
  • Bone marrow-derived cells were collected from C3H / HeJ mice (male), and the collected bone marrow-derived cells were cultured at 4 ⁇ 10 6 / plate for 6 days (in the presence of 20 ng / mL GM-CSF, 20 ng / mL IL-4). .. Bone marrow-derived cells after culture were harvested , seeded at 2 ⁇ 10 5 / well and stimulated with 0.4 ⁇ g / mL, 0.8 ⁇ g / mL, 1.6 ⁇ g / mL and 3.2 ⁇ g / mL Extract Z. .. The culture supernatant 6 hours after stimulation was collected, and the CXCL10 concentration was measured by the ELISA method.
  • Example 14 Treatment example of cancer or tumor showing CXCL10 positivity with an immune adjuvant
  • An immune adjuvant is administered to a model of subcutaneous transplantation of cancer cells to confirm the antitumor effect or life-prolonging effect.
  • the tumor is collected and the CXCL10 gene expression level of the tumor is examined to confirm that the expression level is high.
  • An immune adjuvant is administered to a model of subcutaneous transplantation of cancer cells to confirm the antitumor effect or life-prolonging effect.
  • the tumor is collected and CXCR3-positive cells of the tumor are examined by a flow cytometer or immunostaining to confirm that the positive cell rate is high.
  • Example 15 Example of effect of promoting infiltration of CD8 + T cells into tumor
  • the agent of the present disclosure has an effect of promoting infiltration of CD8 + T cells into a tumor.
  • Physiological saline or Extract Z 1 mg / kg was subcutaneously administered to the right inguinal region of C3H / HeN mice once a day (40 animals in each group).
  • physiological saline or Extract Z 1 ⁇ 10 6 Sq-1979 cells of oral squamous epithelial cancer were subcutaneously injected ventral. Tumors were collected 7 days after transfer of Sq-1979 cells, and 5 animals were pooled and measured with a flow cytometer.
  • Antibodies and reagents used Antibody against CD45 Antibody against CD8 Antibody against TCR ⁇ chain PI (dead cell marker)
  • Example 16 Example of treatment or prevention of inoperable or metastatic solid tumors of Tumor Mutational Burden high and CD8 + T cell low , including an immunoadjudicant, for which there is no other treatment option
  • This example demonstrates the treatment or prevention of inoperable or metastatic solid tumors of Tumor Mutational Burden high and CD8 + T cell low with no other treatment options, including immunoadjuries.
  • Saline or Extract Z is administered to a group of patients with solid tumors, no existing treatment options, Tumor Mutual Burden high and CD8 + T Cell innovation low.
  • Immune checkpoint inhibitors eg, pembrolizumab
  • PFS gression-Free Survival
  • OS Overall Survival
  • ORR Objective Response Rate
  • Example 17 Example of regimen treatment
  • an example of a combination regimen of an immune checkpoint inhibitor, radiation therapy, and Extract Z is shown.
  • Immune checkpoint inhibitor Use one of the following single agents.
  • A In principle, nivolumab is intravenously injected at 240 mg every two weeks.
  • B As a general rule, pembrolizumab is 200 mg once every 3 weeks for 30 minutes, or 400 mg once every 6 weeks for 30 minutes.
  • C Intravenous infusion of atezolizumab at a dose of 1200 mg at 3 week intervals for 30 minutes
  • the irradiation method of sigh irradiation shall be at the discretion of the radiation oncologist at each facility.
  • Extract Z The drug solution is aspirated into a 1 mL syringe, and a part thereof (preferably about 0.05 mL) is subcutaneously injected into the upper arm. (B) Twice a week (c) From the start of radiation therapy to the end of radiation therapy (up to 8 weeks) (4) Repeating radiation therapy and Extract Z When 9 months have passed from the start of treatment, radiation therapy and Extract Z may be repeated at another site.
  • Example 18 Example showing the ratio of tumor infiltrating cells by administration of Extract Z
  • the ratio analysis of tumor infiltrating cells by administration of the agent of the present disclosure is shown.
  • Physiological saline or Extract Z 1 mg / kg was repeatedly subcutaneously administered to the right inguinal region of C3H / HeN mice once a day for 35 days (20 animals in each group).
  • Table 1 on the 29th day after the start of administration of saline or Extract Z, 1 ⁇ 10 6 cells of oral squamous epithelial cancer Sq-1979 cells were subcutaneously injected ventrally, and 28 days after the start of administration of saline or Extract Z.
  • 200 ⁇ g / body of anti-PD-1 antibody was intraperitoneally injected.
  • Example 19 Example showing the ratio of antigen-presenting cell markers in lymph nodes by administration of Extract Z
  • Example 19 Example showing the ratio of antigen-presenting cell markers in lymph nodes by administration of Extract Z
  • Physiological saline or Extract Z 1 mg / kg was repeatedly subcutaneously administered to the right inguinal region of C3H / HeN mice once a day for 35 days (20 animals in each group).
  • Table 3 on the 29th day after the start of administration of saline or Extract Z, 1 ⁇ 10 6 cells of oral squamous epithelial cancer Sq-1979 cells were subcutaneously injected ventrally, and 28 days after the start of administration of saline or Extract Z. On the 31st and 34th days, 200 ⁇ g / body of anti-PD-1 antibody was intraperitoneally injected.
  • CD80 + / MHC class II cells accounted for 6.09% in the saline-administered group and 8.38% in the Extract Z-administered group. It was. In addition, it was 6.08% in the anti-PD-1 antibody alone administration group, whereas it was 6.89% in both the Extract Z and anti-PD-1 antibody administration groups (Table 4). From these results, it was shown that the expression of CD80 + was enhanced by the administration of Extract Z.
  • Example 20 Example showing expression of PD-L1 in cultured Sq-1979 cells
  • Example 20 Example showing expression of PD-L1 in cultured Sq-1979 cells
  • Cultured oral squamous cell carcinoma Sq-1979 cells were collected, stained with anti-PD-L1 antibody and Control antibody, and measured using a flow cytometer.
  • Extract Z and anti-CTLA-4 antibody are administered to a mouse tumor model, and it is confirmed that the antitumor effect or the life-prolonging effect is synergistically increased.
  • Spleen cells or lymph nodes are collected from mice, immune cells are isolated and Extract Z and CTLA-4 antibodies are added. Since Extract Z exhibits an IFN- ⁇ producing action (T cell activating action) by adding In vitro, it is confirmed whether this IFN- ⁇ production is synergistically increased by the combined use of CTLA-4 antibody.
  • Example 22 An example showing that CD8 + T cells infiltrating into a tumor by administration of Extract Z express CTLA-4 +
  • Example 22 An example showing that CD8 + T cells infiltrating into a tumor by administration of Extract Z express CTLA-4 +
  • Extract Z not only promotes the overall infiltration of CD8 + T cells, but also promotes the infiltration of CTLA-4 + CD8 + T cells, which inhibits the antitumor effect.
  • Example 23 Example of treatment with Extract Z, immune checkpoint inhibitor and irradiation
  • the therapeutic effect of the combined use of Extract Z, an immune checkpoint inhibitor and irradiation was confirmed.
  • the measured value of the tumor marker (CEA) decreased from 35.3 to 22.7. Furthermore, as shown in the CT image of FIG. 10, it was observed that the primary lesion was slightly reduced and some of the metastatic lesions in the lung were clearly reduced after the treatment (administration of Extract Z + irradiation). ..
  • the present disclosure provides a method of prevention and treatment based on an unprecedented mechanism for diseases such as cancer.

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Abstract

本開示は、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物、組み合わせ物、および医療デバイスなどを提供する。本開示は、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物、組み合わせ物、および医療デバイスであって、免疫チェックポイント阻害剤および樹状細胞直接活性化剤または手段を含む、組成物、組み合わせ物、および医療デバイスを提供する。別の態様では、本開示は、免疫チェックポイント阻害剤の投与による治療と、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げる治療とを併用してがん治療を行うことにより、優れた治療効果を期待できる免疫療法としての新規のがん治療方法、これに使用する医薬を提供する。

Description

がん治療方法及び医薬
　本開示は、がんを治療する方法、がん治療に使用する組合せ物及び組成物、ならびにがん治療に利用するプログラムに関し、特に免疫療法に基づくがん治療方法、組合せ物及び組成物およびプログラムに関する。本開示はまた、樹状細胞を活性化する新規技術に関する。
　現在、一般的に行われているがん治療としては、外科療法（手術によるがん組織摘出）、化学療法（分子標的薬を含む抗がん剤の投与）、放射線療法（がん組織への放射線照射）、免疫療法（患者の免疫機能亢進）、及び、これらの組み合わせが知られている。
　これらの中で、免疫療法は、体の中に侵入した異物を排除するために誰もが生まれながらにして備えている「免疫」という能力を利用し、この免疫力を高めてがん治療を図る療法である。外科療法、化学療法、放射線療法が外部からの要素（手術・抗がん剤・放射線）を用いてがんを治療するのに対して、免疫療法は、主として個体が本来有している免疫力（免疫細胞）を活かしてがんを治療する。
　本発明者らは、新規のがん治療または予防の技術を提供する。
　例えば、本開示は、代表的局面として、以下を提供する。
［項目１］
ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）樹状細胞直接活性化剤または手段と
を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
［項目２］
樹状細胞直接活性化剤または手段を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物または医療デバイスであって、該組成物または医療デバイスは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用されることを特徴とする、組成物または医療デバイス。
［項目３］
免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目７］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目８］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目９］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１０］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１１］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１２］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１３］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１６］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１７］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目１８］
免疫アジュバントを含む、樹状細胞を直接活性化するための組成物。
［項目１９］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目２０］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目２１］
ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）免疫アジュバントと
を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
［項目２２］
免疫アジュバントを含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目２３］
免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目２４］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
［項目２５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目２６］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
［項目２７］
上記項目のいずれかに記載の組成物と、放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組み合わせ物または、組成物または医療デバイス。
［項目２８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目２９］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３０］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３１］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３２］
さらに、制御性Ｔ細胞抑制剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３３］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３４］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目３５］
放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組成物または医療デバイス。
［項目３６］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目３７］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目３８］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目３９］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目４０］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目４１］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目４２］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目４３］
患者におけるがんの予防または治療するための医薬であって、
該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、医薬。
［項目４４］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための医薬またはデバイスであって、
該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該レジメンは、
ａ）免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップ、および
ｂ）樹状細胞活性化剤を投与するステップ
を包含する医薬またはデバイス。
［項目４５］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目４６］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目４７］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目４８］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目４９］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目Ａ１］
被験体に、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段と
を、異時または同時に投与することを含む、該被験体においてがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目Ａ２］
被験体に、有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段を投与または使用する工程であって、該樹状細胞直接活性化剤または手段を投与は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用される工程を含む、被験体におけるがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目Ａ３］
被験体に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程であって、該免疫チェックポイント阻害剤の投与は、有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与または使用される工程を含む、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目Ａ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ７］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ８］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ９］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１０］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１１］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１２］
チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１３］
免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１４］
免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１５］
免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１６］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１７］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ１８］
有効量の免疫アジュバントを被験体に投与する工程を含む、該被験体において樹状細胞を直接活性化するための方法。
［項目Ａ１９］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２０］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２１］
被験体に、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）有効量の免疫アジュバントと
を、異時または同時に投与する工程を含む、該被験体においてがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するため方法。
［項目Ａ２２］
有効量の免疫アジュバントを被験体に投与する工程であって、該免疫アジュバントの投与は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される工程を含む、被験体におけるがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目Ａ２３］
免疫チェックポイント阻害剤を被験体に投与する工程であって、該免疫チェックポイント阻害剤は、免疫アジュバントと組み合わせて投与される工程を含む、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目Ａ２４］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２６］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２７］
放射線療法提供手段がさらに使用される、樹状細胞を活性化するための方法。
［項目Ａ２８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ２９］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３０］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３１］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３２］
制御性Ｔ細胞抑制剤がさらに投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３３］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３４］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３５］
被験体に放射線療法提供手段を使用する工程を含む、樹状細胞を活性化するための方法。
［項目Ａ３６］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３７］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３８］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ３９］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４０］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４１］
患者のがんを治療または予防するための方法であって、
コンピュータに、
有効量の免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または有効量の樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを含む、方法。
［項目Ａ４２］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４３］
患者におけるがんを予防または治療するための方法であって、
有効量の免疫チェックポイントと、有効量の樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを投与する工程を含み、
該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせの用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与する、方法。
［項目Ａ４４］
被験体のがんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための方法であって、
有効量の免疫チェックポイントと、有効量の樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを投与する工程を含み、該レジメンは、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップ、および
ｂ）有効量の樹状細胞活性化剤を投与するステップ
を含む、方法。
［項目Ａ４５］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４６］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４７］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４８］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ａ４９］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目Ｂ１］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、ａ）免疫チェックポイント阻害剤と、ｂ）樹状細胞直接活性化剤または手段との使用。
［項目Ｂ２］
被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される医薬の製造における、樹状細胞直接活性化剤または手段の使用。
［項目Ｂ３］
被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するため、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用。
［項目Ｂ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ７］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ８］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ９］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１０］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１１］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１２］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１３］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１６］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１７］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ１８］
樹状細胞を直接活性化するための医薬の製造における、免疫アジュバントの使用。
［項目Ｂ１９］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２０］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２１］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、ａ）免疫チェックポイント阻害剤と、ｂ）免疫アジュバントとの使用。
［項目Ｂ２２］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫アジュバントの使用。
［項目Ｂ２３］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫アジュバントと組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用。
［項目Ｂ２４］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２６］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２７］
前記被験体に、放射線療法提供手段がさらに使用されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ２９］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３０］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３１］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３２］
前記被験体に、制御性Ｔ細胞抑制剤がさらに投与されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３３］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３４］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３５］
樹状細胞を活性化するための医薬の製造における、放射線療法提供手段の使用。
［項目Ｂ３６］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３７］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３８］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ３９］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４０］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４１］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目Ｂ４２］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目Ｂ４３］
患者におけるがんの予防または治療するための医薬の製造における、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせの使用であって、
該医薬は、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、使用。
［項目Ｂ４４］
被験体のがんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤および樹状細胞活性化剤の使用。
［項目Ｂ４５］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４６］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４７］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４８］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｂ４９］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目Ｃ１］
樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて使用されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２］
免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための樹状細胞直接活性化剤または手段。
［項目Ｃ３］
樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ７］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ８］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ９］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チ
ェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１０］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１１］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１２］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１３］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１６］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１７］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目Ｃ１８］
樹状細胞を直接活性化するための、免疫アジュバント。
［項目Ｃ１９］
ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバント。
［項目Ｃ２０］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバント。
［項目Ｃ２１］
免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２２］
免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫アジュバント。
［項目Ｃ２３］
免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２４］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２５］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２６］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２７］
放射線療法提供手段がさらに投与されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ２９］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３０］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３１］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３２］
さらに、制御性Ｔ細胞抑制剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３３］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３４］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ３５］
樹状細胞を活性化するための、放射線療法提供手段。
［項目Ｃ３６］
放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目Ｃ３７］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目Ｃ３８］
姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目Ｃ３９］
アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目Ｃ４０］
対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目Ｃ４１］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目Ｃ４２］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目Ｃ４３］
患者におけるがんの予防または治療するための、免疫チェックポイント阻害剤であって、該免疫チェックポイント阻害剤は、樹状細胞活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とし、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ４３Ａ］
患者におけるがんの予防または治療するための、樹状細胞活性化剤または手段であって、該樹状細胞活性化剤または手段は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、樹状細胞活性化剤または手段。
［項目Ｃ４４］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤であって、該レジメンは、樹状細胞活性化剤と組み合わせて該免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを包含する、免疫チェックポイント阻害剤。
［項目Ｃ４４Ａ］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための樹状細胞活性化剤であって、該レジメンは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて該樹状細胞活性化剤を投与するステップを包含する、樹状細胞活性化剤。
［項目Ｃ４５］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目Ｃ４６］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目Ｃ４７］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目Ｃ４８］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目Ｃ４９］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
　本開示はまた、以下を提供する。
［項目Ｘ１］
ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）樹状細胞直接活性化剤または手段と
を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
［項目Ｘ２］
樹状細胞直接活性化剤または手段を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物または医療デバイスであって、該組成物または医療デバイスは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用されることを特徴とする、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３］
免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目Ｘ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ５］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ８］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ９］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１０］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１１］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１２］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１３］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１６］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１７］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１８］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ１９］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ２０］
免疫アジュバントを含む、樹状細胞を直接活性化するための組成物。
［項目Ｘ２１］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目Ｘ２２］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目Ｘ２３］
ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）免疫アジュバントと
を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
［項目Ｘ２４］
免疫アジュバントを含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目Ｘ２５］
免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
［項目Ｘ２６］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
［項目Ｘ２７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組成物。
［項目Ｘ２８］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物または組成物。
［項目Ｘ２９］
上記項目のいずれかに記載の組成物と、放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組み合わせ物または、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３０］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３１］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３２］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３３］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３４］
さらに、制御性Ｔ細胞抑制剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３５］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３６］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３７］
放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ３９］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ４０］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ４１］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ４２］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の組成物または医療デバイス。
［項目Ｘ４３］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目Ｘ４４］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目Ｘ４５］
患者におけるがんの予防または治療するための医薬であって、
該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、医薬。
［項目Ｘ４６］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための医薬またはデバイスであって、
該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該レジメンは、
ａ）免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップ、および
ｂ）樹状細胞活性化剤を投与するステップ
を包含する医薬またはデバイス。
［項目Ｘ４７］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目Ｘ４８］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目Ｘ４９］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目Ｘ５０］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。
［項目Ｘ５１］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の医薬またはデバイス。


［項目ＸＡ１］
被験体に、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段と
を、異時または同時に投与することを含む、該被験体においてがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目ＸＡ２］
被験体に、有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段を投与または使用する工程であって、該樹状細胞直接活性化剤または手段を投与は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用される工程を含む、被験体におけるがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目ＸＡ３］
被験体に、有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程であって、該免疫チェックポイント阻害剤の投与は、有効量の樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与または使用される工程を含む、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目ＸＡ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ５］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ８］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ９］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１０］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１１］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１２］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１３］
チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１４］
免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１５］
免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１６］
免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１７］
チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１８］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ１９］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２０］
有効量の免疫アジュバントを被験体に投与する工程を含む、該被験体において樹状細胞を直接活性化するための方法。
［項目ＸＡ２１］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２２］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２３］
被験体に、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤と
ｂ）有効量の免疫アジュバントと
を、異時または同時に投与する工程を含む、該被験体においてがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するため方法。
［項目ＸＡ２４］
有効量の免疫アジュバントを被験体に投与する工程であって、該免疫アジュバントの投与は、有効量の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される工程を含む、被験体におけるがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目ＸＡ２５］
免疫チェックポイント阻害剤を被験体に投与する工程であって、該免疫チェックポイント阻害剤は、免疫アジュバントと組み合わせて投与される工程を含む、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための方法。
［項目ＸＡ２６］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２８］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ２９］
放射線療法提供手段がさらに使用される、樹状細胞を活性化するための方法。
［項目ＸＡ３０］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３１］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３２］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３３］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３４］
制御性Ｔ細胞抑制剤がさらに投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３５］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３６］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３７］
被験体に放射線療法提供手段を使用する工程を含む、樹状細胞を活性化するための方法。
［項目ＸＡ３８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ３９］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４０］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４１］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４２］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４３］
患者のがんを治療または予防するための方法であって、
コンピュータに、
有効量の免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または有効量の樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを含む、方法。
［項目ＸＡ４４］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４５］
患者におけるがんを予防または治療するための方法であって、
有効量の免疫チェックポイントと、有効量の樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを投与する工程を含み、
該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせの用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与する、方法。
［項目ＸＡ４６］
被験体のがんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための方法であって、
有効量の免疫チェックポイントと、有効量の樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを投与する工程を含み、該レジメンは、
ａ）有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップ、および
ｂ）有効量の樹状細胞活性化剤を投与するステップ
を含む、方法。
［項目ＸＡ４７］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４８］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ４９］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ５０］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射される、上記項目のいずれかに記載の方法。
［項目ＸＡ５１］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の方法。


［項目ＸＢ１］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、ａ）免疫チェックポイント阻害剤と、ｂ）樹状細胞直接活性化剤または手段との使用。
［項目ＸＢ２］
被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される医薬の製造における、樹状細胞直接活性化剤または手段の使用。
［項目ＸＢ３］
被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するため、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用。
［項目ＸＢ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ５］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ８］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ９］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１０］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１１］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１２］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１３］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１６］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１７］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１８］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ１９］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２０］
樹状細胞を直接活性化するための医薬の製造における、免疫アジュバントの使用。
［項目ＸＢ２１］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２２］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２３］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、ａ）免疫チェックポイント阻害剤と、ｂ）免疫アジュバントとの使用。
［項目ＸＢ２４］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫アジュバントの使用。
［項目ＸＢ２５］
がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための、免疫アジュバントと組み合わせて使用される医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤の使用。
［項目ＸＢ２６］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２８］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ２９］
前記被験体に、放射線療法提供手段がさらに使用されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３０］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３１］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３２］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３３］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３４］
前記被験体に、制御性Ｔ細胞抑制剤がさらに投与されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３５］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３６］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３７］
樹状細胞を活性化するための医薬の製造における、放射線療法提供手段の使用。
［項目ＸＢ３８］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ３９］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４０］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４１］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４２］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４３］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目ＸＢ４４］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目ＸＢ４５］
患者におけるがんの予防または治療するための医薬の製造における、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせの使用であって、
該医薬は、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、使用。
［項目ＸＢ４６］
被験体のがんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための医薬の製造における、免疫チェックポイント阻害剤および樹状細胞活性化剤の使用。
［項目ＸＢ４７］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４８］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ４９］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ５０］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の使用。
［項目ＸＢ５１］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の使用。


［項目ＸＣ１］
樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて使用されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２］
免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための樹状細胞直接活性化剤または手段。
［項目ＸＣ３］
樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ４］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ５］
前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ６］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ８］
前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ９］
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１０］
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫チ
ェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１１］
前記がんが、肺癌である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１２］
前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１３］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１４］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１５］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１６］
前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１７］
前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１８］
前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ１９］
前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤、または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段。
［項目ＸＣ２０］
樹状細胞を直接活性化するための、免疫アジュバント。
［項目ＸＣ２１］
ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバント。
［項目ＸＣ２２］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバント。
［項目ＸＣ２３］
免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２４］
免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫アジュバント。
［項目ＸＣ２５］
免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２６］
前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２７］
前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２８］
免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ２９］
放射線療法提供手段がさらに投与されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３０］
前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３１］
前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３２］
前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３３］
前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３４］
さらに、制御性Ｔ細胞抑制剤をさらに含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３５］
前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３６］
前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される上記項目のいずれかに記載の免疫アジュバントまたは免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ３７］
樹状細胞を活性化するための、放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ３８］
放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ３９］
前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ４０］
姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ４１］
アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ４２］
対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の放射線療法提供手段。
［項目ＸＣ４３］
患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
コンピュータに、
免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
を実行させることを特徴とするプログラム。
［項目ＸＣ４４］
前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする上記項目のいずれかに記載のプログラム。
［項目ＸＣ４５］
患者におけるがんの予防または治療するための、免疫チェックポイント阻害剤であって、該免疫チェックポイント阻害剤は、樹状細胞活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とし、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ４５Ａ］
患者におけるがんの予防または治療するための、樹状細胞活性化剤または手段であって、該樹状細胞活性化剤または手段は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、樹状細胞活性化剤または手段。
［項目ＸＣ４６］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための免疫チェックポイント阻害剤であって、該レジメンは、樹状細胞活性化剤と組み合わせて該免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップを包含する、免疫チェックポイント阻害剤。
［項目ＸＣ４６Ａ］
被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための樹状細胞活性化剤であって、該レジメンは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて該樹状細胞活性化剤を投与するステップを包含する、樹状細胞活性化剤。
［項目ＸＣ４７］
前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目ＸＣ４８］
前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目ＸＣ４９］
前記特定のレジメンは、
ｃ）放射線療法を施すステップ
をさらに包含する、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目ＸＣ５０］
前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
［項目ＸＣ５１］
前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、上記項目のいずれかに記載の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞活性化剤。
　一つの実施形態において、本開示に係るがん治療方法は、がんを治療する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤による治療と、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療とを組み合わせることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るがん治療方法は、患者のがんを治療する方法であって、免疫チェックポイント阻害剤を前記患者に投与する第１ステップと、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療を前記患者に施す第２ステップとを有することを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るがん治療方法は、前記第１ステップと同時、または異時に前記第２ステップを行うことを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るがん治療方法は、前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブであることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係る医薬は、免疫チェックポイント阻害剤を含み、放射線療法と併用されて投与されるというレジメで使用されるがん治療用の医薬であって、前記レジメは、前記放射線の照射によって、前記免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係る医薬は、免疫チェックポイント阻害剤及びＥｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、免疫チェックポイント阻害剤及びＥｘｔｒａｃｔ　Ｚが、異時または同時に投与されるというレジメで使用されるがん治療用の医薬であって、前記レジメは、前記Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与によって、前記免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るプログラムは、患者のがん治療に利用するプログラムであって、コンピュータに、免疫チェックポイント阻害剤による第１治療及び免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための第２治療の何れか一方を前記患者に施す第１期間を特定するステップと、前記患者に関する検査結果が所定の変化を示した場合に、前記第１治療及び第２治療の他方または両方を前記患者に施す第２期間を特定するステップとを実行させることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るプログラムは、前記所定の変化が、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るプログラムは、前記第２治療が、放射線照射、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与及び放射線照射の併用の少なくとも一つを含むことを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示に係るプログラムは、前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブであることを特徴とする。
　一つの実施形態において、本開示にあっては、免疫チェックポイント阻害剤による治療（第１治療）と、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）とを組み合わせてがん治療を行い、両治療の相乗作用により、がん組織を消滅または縮小させる。
　一つの実施形態において、本開示にあっては、免疫チェックポイント阻害剤による治療（第１治療）を施す前、または施している間に、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）を施す。免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性の効率的な上昇を図る。
　一つの実施形態において、本開示にあっては、免疫チェックポイント阻害剤による第１治療及び免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための第２治療の何れか一方を施す第１期間を特定し、患者に関する検査結果が所定の変化を示した場合（例えば、画像診断にてがん組織が縮小せず、しかも、腫瘍マーカーの測定値が増加した場合）に、第１治療及び第２治療の他方または両方を施す第２期間を特定する。第１治療及び第２治療の効率的な相乗作用を図る。
　一つの実施形態において、本開示にあっては、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上けるための治療として、放射線照射、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与及び放射線照射の併用のうちの単独、または、それらの組み合わせを実施して、免疫チェックポイント阻害剤への感受性の向上を図る。
　一つの実施形態において、本開示にあっては、免疫チェックポイント阻害剤として、Ｔ細胞のＰＤ－１に対する抗体であるニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブを使用し、Ｔ細胞とがん細胞との免疫チェックポイントを阻害する。
　本開示において、上記の一つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。本開示のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　本開示では、樹状細胞を予想外に活性化することができる。本開示はまた、免疫アジュバントなどを用いて、有効にがんまたは腫瘍を治療または予防する方法を提供することができる。
本実施の形態におけるプログラムを利用するシステムの構成を示すブロック図である。 本実施の形態における治療手順を示すフローチャートである。 実施例１における治療手法の経時推移を説明する図である。 実施例２における治療手法の経時推移を説明する図である。 実施例３における腫瘍マーカー測定値と治療手法との経時推移を説明する図である。 実施例４における腫瘍マーカー測定値と治療手法との経時推移を説明する図である。 実施例１３における免疫アジュバントのＣＸＣＬ１０産生亢進を示す図である。 実施例１５における腫瘍内へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を促す効果を示す図である。 実施例２０における培養Ｓｑ－１９７９細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を示す図である。 実施例２３における治療手法の経時推移を説明する図である。 実施例２３における腫瘍マーカー測定値と治療手法との経時推移を説明する図である。
　以下、本開示を最良の形態の一部を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　本明細書における用語について以下に説明する。
　本明細書において「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子もしくはそのリガンドに結合して免疫抑制シグナルの伝達を阻害することで、免疫チェックポイント分子によるＴ細胞の活性化抑制を解除することが可能な物質である。具体的には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、Ａ２ＡＲ、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、２Ｂ４　（ＣＤ２４４）、ＫＩＲ　ｆａｍｉｌｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＢＡＴＥ、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ７３、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、ＤｃＲ３、ＥＤＯ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＧＩＴＲ、ｇｐ４９Ｂ、ＨＨＬＡ２、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＬＡＩＲ－１、ＭＡＦＢ、ＭＩＣＡ．／Ｂ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、ＮＲ４Ａ２、ＯＣＴ－２、ＯＸ－４０、ＰＩＲ－Ｂ、Ｒａｒａ　（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ）、ＳＩＲＰ、ＴＤＯ、ＴＬＲ３、およびＴＮＦＲに対する阻害剤が挙げられ、好ましくは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４に対する阻害剤が挙げられる。ＰＤ－１阻害剤の１つである抗ＰＤ－１抗体は、Ｔ細胞上のＰＤ－１に結合してＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻害することにより、抑制シグナルの伝達をブロックしてＴ細胞の活性化を維持させる。ＰＤ－Ｌ１阻害剤の１つである抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、がん細胞や抗原提示細胞が発現するＰＤ－Ｌ１に結合することによりＴ細胞上のＰＤ－１との相互作用を阻害し、その結果Ｔ細胞への抑制シグナル伝達が阻害され、Ｔ細胞の活性化が維持される。ＣＴＬＡ－４阻害剤の１つである抗ＣＴＬＡ－４抗体は、樹状細胞上のＣＤ２８リガンドと競合し、ＣＤ２８を介した免疫細胞の抑制シグナルをブロックすることにより、Ｔ細胞の活性化を維持させる。抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、スパルタリズマブ、セミプリマブが挙げられ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブが挙げられ、抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ、トレメリムマブが挙げられる。
　本明細書において、「免疫チェックポイント因子」は、免疫恒常性を保つために自己に対する免疫応答を抑制するとともに、過剰な免疫反応を抑制する因子である。「免疫チェックポイント因子」は、本来は、Ｔ細胞の過剰な活性化を抑制するとともに、自己を攻撃しないために存在しているが、発がん過程では、がん細胞が免疫系からの攻撃を回避し増殖するために利用されている。そのため、がん細胞における免疫チェックポイント因子が阻害されることにより、Ｔ細胞はがん細胞を攻撃できるようになる。「免疫チェックポイント因子」としては、代表的には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、Ａ２ＡＲ、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、２Ｂ４　（ＣＤ２４４）、ＫＩＲ　ｆａｍｉｌｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｂ７．１、Ｂ７．２、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６、ＢＡＴＥ、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ７３、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ｂｕｔｙｒｏｐｈｉｌｉｎｓ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、ＤｃＲ３、ＥＤＯ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＧＩＴＲ、ｇｐ４９Ｂ、ＨＨＬＡ２、ＨＶＥＭ、ＩＣＯＳ、ＩＤＯ、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＬＡＩＲ－１、ＭＡＦＢ、ＭＩＣＡ．／Ｂ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、ＮＲ４Ａ２、ＯＣＴ－２、ＯＸ－４０、ＰＩＲ－Ｂ、Ｒａｒａ　（ｒｅｔｉｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ）、ＳＩＲＰ、ＴＤＯ、ＴＬＲ３、およびＴＮＦＲが挙げられる。
　本明細書において「樹状細胞直接活性化剤または手段（ｄｅｖｉｃｅ）」は、被験者の体内または体外で、樹状細胞を直接（すなわち、他の分子を介在せずに）活性化させることのできる剤または手段を指す。「樹状細胞直接活性化剤または手段」としては、代表的には、放射線療法提供手段および免疫アジュバントが挙げられる。
本開示において、「樹状細胞」を「直接活性化」するかどうかは、実施例などで例示されるように、細胞膜表面マーカーであるCD80/86の発現が、候補となる対象物または因子において、対象物または因子の非存在下（例えば、生理食塩水）+コントロール抗体群より高くなった場合には、候補となる対象物または因子が直接活性化していると言え、「樹状細胞直接活性化剤または手段（ｄｅｖｉｃｅ）」に該当すると判定することができる。
　本明細書において「放射線療法提供手段」は、被験者に対して、放射線療法を提供するための方法、装置、機器、薬剤、およびデバイスなどを指す。
　本明細書において「医療デバイス」は、治療、予防または再発予防を目的として、対象に挿入される、もしくは移植される、または対象の表面に適用される物体を指す。医療デバイスの一般的な例には、放射線療法に用いられる任意のデバイスのほか、ステント、ファスナー、ポート、カテーテル、スキャフォールドおよびグラフトなどが含まれる。
　本明細書において「ＥＧＦＲ遺伝子変異」は、ＥＧＦＲ遺伝子における変異を指す。「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体を意味し、細胞の増殖および成長において機能する。ＥＧＦＲ遺伝子に変異が生じると、細胞の増殖および成長が恒常的に活性化された状態となり、がん化を引き起こす。「ＥＧＦＲ遺伝子変異」は、肺癌の一種である非扁平上皮がんの原因となることが知られている。
　本明細書において「チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）」は、チロシンキナーゼを阻害する剤を指す。チロシンキナーゼ阻害剤は、がん細胞の常食に関係するシグナル伝達経路をブロックすることにより、がんの増殖を抑制する作用を有する。「チロシンキナーゼ阻害剤」としては、代表的には、アファチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＡＺＤ３７５９、ゲフィチニブ、カネルチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、マツブマブ、ザルツムマブおよびパニツムマブが挙げられる。
　本明細書において「免疫アジュバント」とは、免疫反応を補佐する任意の薬剤または因子をいい、代表的にヒト型結核菌熱水抽出物などの結核菌抽出物またはその一部を挙げることができる。
　本明細書において、「ＣＸＣＬ１０」とは、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１０の略称であり、ＩＰ－１０、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０または小誘導サイトカインＢ１０としてもしられている。ヒトでは、ＣＸＣＬ１０遺伝子によってコードされる８．７　ｋＤａのタンパク質であり、非グリコシル化タンパク質で７７アミノ酸から構成される。単球、内皮細胞、繊維芽細胞をＩＦＮγで処理し、応答する中で作られるケモカインである。ＩＰ－１０は、Ｇタンパク質質結合受容体、主に活性化されたＴ細胞、ＮＫ細胞で見つかっているＣＸＣＲ３を発現する化学走性誘因物質細胞として機能する。このほか、ＣＸＣＬ１０，　Ｃ７，　ＩＦＩ１０，　ＩＮＰ１０，　ＩＰ－１０，　ＳＣＹＢ１０，　ｃｒｇ－２，　ｇＩＰ－１０，　ｍｏｂ－１，　Ｃ－Ｘ－Ｃ　ｍｏｔｉｆ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｌｉｇａｎｄ　１０，　Ｃ－Ｘ－Ｃ　ｍｏｔｉｆ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　１０、等としても知られる。ＩＤとして、ＮＭ＿００１５６５（核酸）、ＮＰ＿００１５５６（タンパク質）としても知られる。
　本明細書において「ＣＸＣＬ１０産生亢進」とは、ＣＸＣＬ１０の産生（または物質量）を増加させることをいう
　本明細書において「ＣＸＣＬ１０陽性を示すがんまたは腫瘍」とは、がんまたは腫瘍において、ＣＸＣＬ１０が陽性であるものをいう。
　本明細書において「ＣＸＣＲ３」とは、当該分野で慣用されるのと同じ意味を有し、Ｇタンパク質共役受容体であるＣＸＣケモカインレセプターファミリーの１つである。Ｇタンパク質共役受容体９（ＧＰＲ９）やＣＤ１８３のほか、ＣＤ１８２；ＣＫＲ－Ｌ２；ＣＭＫＡＲ３；ＩＰ１０－Ｒ；Ｍｉｇ－Ｒ；ＭｉｇＲなどとも呼ばれることがある。ＣＸＣＲ３には２つの変異体が知られている。その１つであるＣＸＣＲ３－ＡがＣＸＣケモカインであるＣＸＣＬ９　（ＭＩＧ）　、ＣＸＣＬ１０　（ＩＰ－１０）　、ＣＸＣＬ１１　（Ｉ－ＴＡＣ）に結合するが、ＣＸＣＲ３－Ｂはそれらに加えてさらにＣＸＣＬ４と結合することができる。核酸のＩＤとしては、ＮＭ＿００１１４２７９７、ＮＭ＿００１５０４などがあげられ、タンパク質のＩＤとしては、ＮＰ＿００１１３６２６９、ＮＰ＿００１４９５を挙げることができる。
　本明細書において「ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗ」とは、Ｔ細胞のうちＣＤ８の発現が陽性である細胞を指す。本明細書において、ＣＤ８陽性Ｔ細胞の浸潤は最低３つの異なる高倍率フィールド（最大、対物レンズ４０倍及び接眼レンズ１０倍）を用いたスライドの確認による細胞数カウントに応じて評価する。ＣＤ８陽性として染色された細胞数を記録し、３フィールドで５細胞以下の場合に低浸潤、５より多い場合に高浸潤と定義する。
　本明細書において、「ヒト型結核菌熱水抽出物」とは、代表的に、ヒト型結核菌から生産される物質であり、アラビノース、マンノース及びグルコースを主成分とする多糖類を含む混合物である。ヒト型結核菌熱水抽出物による抗がん効果は、古くから研究されているものの、その作用機序の詳細は必ずしも明らかになっておらず、また、予防薬としての使用はされていない。このほか、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、核酸、脂質（糖脂質）などの微量成分も適宜含み得る。ヒト型結核菌熱水抽出物の一例として、本明細書において記載されるＥｘｔｒａｃｔ　Ｚなどを挙げることができる。したがって、本開示の技術では、ヒト型結核菌熱水抽出物として、本明細書において詳述されるＥｘｔｒａｃｔ　Ｚまたはこれを原薬として製造した任意の製剤を用いることができる。
　ヒト型結核菌熱水抽出物の代表的な製造方法は以下のとおりである。
　ヒト型結核菌を３７℃の恒温槽内で３～７週間培養し、その後培地上に形成した膜状の菌体をろ取し、培地成分を水洗して除いた湿菌体を抽出原料とする。菌体を湿重量の１５－４０倍量の蒸留水中に浮遊させて、９０～１２０℃、８０～１８０分間加熱して抽出を行い、除菌ろ過器で菌体残さを除去し、抽出液を６０％以下まで濃縮後、これに０．５－３％（ｗ／ｖ）となるようにアセトン、トリクロロ酢酸、硫酸アンモニウムまたはスルフォサリチル酸などを加えて撹拌、静置したのち、析出する沈殿を遠心分離して除き、上清を流水透析する。透析内液を減圧濃縮して１／２０～１／４量とし、濃縮液に塩化ナトリウムを０．５～１％（ｗ／ｖ）となるように添加したのち、２～４倍容量のエタノールを加えて静置後、遠心分離して沈殿を除去する。さらに上清に２～６倍量のエタノールを加えて静置後、遠心分離して沈降する多糖体を集めるなどして得る。上記の各条件は、適宜変更しても同様の生成物を得ることができることが当業者には理解される。
　本開示における、「予防」とは、対象となる疾患を発症していない人に対して本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。
　本開示における、「治療」とは、医師またはその同等の実務者により疾患を発症していると診断をされた人（被験者、患者）に対して、例えば、本開示の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
　本明細書において「放射線療法」とは、放射線の照射による治療法をいう。放射線としては、Ｘ線、ガンマ線、電子線、陽子線、重粒子線等が挙げられる。放射線としては、１種の放射線を用いてもよく、２種またはそれ以上の放射線を用いてもよい。一つの局面において、本開示の「放射線療法提供手段」としては、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質などを挙げることができる。本開示において、「放射線療法提供手段」は、姑息照射を提供するように構成されることが好ましい。より好ましくは、「放射線療法提供手段」は、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される。さらに別の実施形態では、「放射線療法提供手段」は、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される。
　本明細書において「制御性Ｔ細胞抑制剤」とは、制御性Ｔ細胞を抑制する任意の薬剤またはデバイスなどをいう。制御性Ｔ細胞を抑制するかどうかは、例えば、以下の手法：
（１）マウスから脾臓または腫瘍内からＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞を採取し、マウス脾臓から採取・分化したエフェクターＴ細胞と共培養してエフェクターＴ細胞の増殖を確認する。薬剤はＩｎ　ｖｉｖｏでの投与またはＩｎ　ｖｉｔｒｏでＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞を培養時に添加することで処置する。
（２）マウスにがん細胞を移植し、薬剤を投与する。腫瘍を採取し、腫瘍内に浸潤しているＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞中のＦｏｘＰ３＋細胞比率を算出する。
（３）マウスにがん細胞を移植し、薬剤を投与する。腫瘍を採取し、FoxP3遺伝子発現を確認することによって判定することができる。
なお、対象となる動物は、マウスに限定されず、他の動物（ヒトを含みうる）でもよい。）。制御性Ｔ細胞抑制剤としては、ＣＯＸ－２阻害剤などをあげることができるがこれらに限定されない。
　本明細書において「ＣＯＸ－２阻害剤」とは、プロスタグランジン-エンドペルオキシドシンターゼ2の阻害剤をいう。例えば、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェン、ロルノキシカムなどを挙げることができる。
　本明細書で使用される用語「担体」は、例えば、対象医薬化合物を体の一つの器官又は部分から体の別の器官又は部分に運搬又は輸送することに関する、又はそれを可能とする、液体又は固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒、又はカプセル化剤などのような、薬学的に許容可能な物質、組成物、又は賦形剤を意味する。「薬学的に許容可能」であるとは、製剤における他の原料と適合性があり、患者に有害でないということを指す。薬学的に許容可能な担体、担体、及び／又は希釈剤の非限定例には、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオバター及び坐薬ワックスのような賦形剤、ピーナツオイル、綿実オイル、ベニバナオイル、ゴマオイル、オリーブオイル、コーンオイル、及びダイズオイルのようなオイル、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーのような滑沢剤、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料と香料、保存剤、及び抗酸化剤も組成物に含むことができる。
　本明細書において「非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）投与」とは、経口投与ではない任意の経路の投与形態をいい、がん治療または予防などの目的とする疾患の治療または予防に有効な形態及びレベルで投与される任意の形態が採用され、非経口投与の手段としては、経皮吸収若しくは経粘膜吸収による投与が挙げられ、注射若しくは注入、それらの組合せを含む。例えば、経皮吸収若しくは経粘膜吸収による投与としては、塗布剤、貼付剤、スプレー剤などの経皮吸収製剤を皮膚又は粘膜に接触させ、皮膚又は粘膜を通じて製剤中の薬物が体内に移行することによって効果が発揮される。注射もしく注入による投与としては、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経腸（注腸）投与が挙げられ、ボーラス投与及び／若しくは持続注入してもよい。それらは、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの他の製剤物質を含む、油性又は水性媒体中の懸濁剤、液剤、乳液、埋め込み剤を用いてもよい。経腸（注腸）投与としては、経皮的内視鏡的胃瘻造設術により、チューブ及び携帯型注入ポンプを用いて近位小腸へ持続的に送達することができる。さらに好ましくは皮下投与または皮内投与であり得る。テープ／パッチ剤や粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、及び溶液などにより、非経口投与（例えば、経皮投与）を行うこともできる。非経口投与に適した組成物は、少なくとも１種類の医薬品として許容可能な無菌等張性水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルション、埋め込み剤、又は使用直前に無菌注射用溶液若しくは分散液に再構成され得る無菌粉末を含むことができる。
　（好ましい実施形態の説明）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきではないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用され、あるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　＜樹状細胞直接活性化＞
　一つの局面において、本開示は、樹状細胞を直接活性化するための各種剤または手段を提供する。一つの実施形態では、本開示は、免疫アジュバントを含む、樹状細胞を直接活性化するための組成物、使用、およびこれを用いる方法を提供する。例示的な実施形態では、免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部などの結核菌抽出物を含む。
　別の実施形態では、本開示は、放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組成物または医療デバイス、使用、およびこれらを用いる方法を提供する。ここで、放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む。例えば、放射線療法提供手段は、姑息照射を提供するように構成される。好ましい実施形態では、放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される。具体的な例では、放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される。
　本開示において、樹状細胞が直接活性化しているかどうかは、免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することを含む実験において、対象となる物質または因子の非存在下に比べて存在下で増加を確認することで判定することができる。
＜免疫チェックポイント阻害と、樹状細胞直接活性化の併用＞
　本開示は、免疫チェックポイント阻害剤と、樹状細胞直接活性化剤または手段との併用が、がんなどの悪性新生物に対して特異的かつ有効な治療および予防効果を奏することを見出したことに基づくものである。
　本開示は、概して、免疫チェックポイント阻害剤と、樹状細胞直接活性化剤または手段との併用により、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組合せ物、治療、予防または再発予防の方法、治療、予防または再発予防のために使用するための免疫チェックポイント阻害剤と、樹状細胞直接活性化剤または手段組合せを提供する。免疫チェックポイント阻害剤および樹状細胞直接活性化剤または手段の投与または提供は、同時であっても、異時であってもよく、どちらの投与が先行してもよい。
　別の局面では、本開示は、樹状細胞直接活性化剤または手段を用いた、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物、使用または医療デバイス、使用、治療法、予防法または再発予防法を提供する。樹状細胞直接活性化剤または手段は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用される。
　さらに別の局面では、本開示は、免疫チェックポイント阻害剤を用いた、被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物、使用または医療デバイス、使用、治療法、予防法または再発予防法を提供する。免疫チェックポイント阻害剤は、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与または使用される。
　一つの代表的な局面において、樹状細胞直接活性化剤または手段は、免疫アジュバント、放射線療法提供手段、放射性物質、それらの組み合わせなどを挙げることができる。
　本開示の免疫チェックポイント阻害剤または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段は、医薬組成物の剤形で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は１種類以上の化合物及び少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含み得、ここで１種類以上の化合物は被験体において、例えば、結核菌抽出物の少なくとも１種類の化合物に転化され得る（すなわち、プロドラッグとして提供されてもよい）。
　一つの実施形態では、本開示において使用され得る免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部などを挙げることができる。
　一つの実施形態では、放射線療法提供手段は、Ｘ線、ガンマ線、電子線、陽子線、重粒子線などを提供する任意の手段（デバイスなど）を使用することができ、放射線としては、１種の放射線を用いてもよく、２種またはそれ以上の放射線を用いてもよい。一つの局面において、本開示の放射線療法提供手段は、放射線増感剤を含んでもよく、放射線照射デバイスとともに提供されてもよく、放射性物質とともに提供されてもよく、これらの任意の組み合わせを含んでもよい。本開示において、放射線療法提供手段は、姑息照射を提供するように構成されることが好ましい。より好ましくは、放射線療法提供手段は、アブスコパル効果を有するように照射するように構成される。さらに一つの実施形態では、放射線療法提供手段は、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成される。
　本開示において、樹状細胞が直接活性化しているかどうかは、免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することを含む実験において、対象となる物質または因子の非存在下に比べて存在下で増加を確認することで判定することができる。
　一つの好ましい実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４等の因子の阻害剤であり得る。これらの阻害剤の組み合わせであってもよい。一例では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤等であってもよく。一剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４の複数の因子の阻害剤であってもよい。一つの具体的な実施例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブなどを挙げることができるがこれに限定されない。
　一つの実施形態では、がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現することが好ましいがこれに限定されない。別の実施形態では、がんは肺癌を含みうるがこれに限定されない。好ましい実施形態では、がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有するものであり得るがこれに限定されない。したがって、一例では、治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）による治療を受けた被験体に対するものであり得る。一つの具体的な実施形態では、治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施され得る。別の実施形態では、治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施され得る。一つの具体的な実施形態では、本開示の治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施され得るがこれに限定されない。
　一つの実施形態では、被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す被験者である。ＣＸＣＲ３陽性の細胞が侵入しやすくなるからである。別の実施形態では、本開示の技術は、ＣＸＣＬ１０産生亢進のために用いられる。
　別の実施形態では、被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である。したがって、本開示の技術は、腫瘍内へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を促すために用いられ得る。具体的な実施形態では、本開示は、他に治療選択肢がない、Ｔｕｍｏｒ　Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｂｕｒｄｅｎｈｉｇｈ及びＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの手術不能又は転移固形癌の治療、予防、または再発予防のために用いられ得る。
　本開示の実施形態では、本開示は、制御性Ｔ細胞抑制剤とともに用いられてもよい。制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を用いることができ、好ましくは、制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を用いることができる。ＣＯＸ－２阻害剤としては、セレコキシブ、他のＣＯＸ－２阻害剤（例えば、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェン、ロルノキシカム）などを用いることができるがこれに限定されない。
　（医薬、治療等の医療技術）
　本開示のがんの治療、予防または再発予防のための技術において用いられる医薬は、医薬品として当該分野において知られる任意の手法によって用いることができる。
　特定の実施形態では、医薬組成物は１種類以上の化合物及び少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体を含み得、ここで１種類以上の化合物は被験体において少なくとも１種類の結核菌抽出物に転化され得る（すなわち、プロドラッグ）。複数の薬剤を含める場合は、単一の組成物中に含まれてもよく（合剤）、別個の組成物中に含まれていてもよい。単一の組成物として製剤化する場合、製剤としては、本明細書に例示されるものを含めた当技術分野において公知の形態を用いて、製剤化することができる。複数の薬剤は、本開示の免疫チェックポイント阻害剤および／または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段に加えて、１つ以上の他の医薬（例えば、手術、化学療法剤などの抗がん剤）とともにまたは治療法（例えば、抗がん剤投与、放射線治療等）を実現するように提供されてもよい。本開示の免疫チェックポイント阻害剤および／または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段は、１つ以上の他の医薬または治療法（例えば、手術、化学療法剤、放射線治療、抗がん剤）と組み合わせて提供または投与することができる。一つの実施形態では、１つ以上の他の医薬または治療法（例えば、手術、化学療法剤、放射線治療、抗がん剤）は、本開示の免疫チェックポイント阻害剤および／または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段を投与した後、適宜の時間が経過してから投与されてもよい。別々に投与される場合は２つ以上の医薬はキットとして提供されてもよい。抗がん剤としては、限定を望まないが、代謝拮抗剤、アルキル化剤などの化学療法剤、増殖抑制剤、細胞傷害性薬剤、放射線療法に使用される薬剤、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、抗がん性抗生物質、微小管作用薬、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、Ｒａｆキナーゼ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害剤や抗体薬などの分子標的治療薬、白金製剤、樹状細胞療法などの免疫療法、遺伝子療法、他の低分子薬、がんを治療するための他の薬剤などを挙げることができる。
　経口投与に適している本明細書で開示される組成物は、カプセル、カシェ、ピル、錠剤、菱形錠剤（通常、スクロース及びアカシア又はトラガントである香味ベースを使用）、粉末、顆粒、水性又は非水性液体の溶液、水性又は非水性液体の懸濁液、水中油エマルション、油中水エマルション、エリキシル、シロップ、トローチ（ゼラチン、グリセリン、スクロース、及び／又はアカシアのような不活性ベースを使用）、及び／又はマウスウォッシュの剤形であることができ、それぞれは本開示の少なくとも１種類の化合物の所定量を含む。
　本明細書で開示される組成物はボーラス、舐剤、又はペーストとして投与し得る。
　本開示の免疫チェックポイント阻害剤および／または樹状細胞直接活性化剤もしくは手段は、任意の投与形態で投与することができ経口投与でも、非経口投与でもその効果を奏し得る限り任意の投与形態が利用され得る。好ましくは、非経口投与である。
　経口投与用の固体投与剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような１種類以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又はデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸のような充填剤又は増量剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、及びグリコール酸デンプンナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及びポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤、ならびに着色剤のいずれかと混合され得る。カプセル、錠剤、及びピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤も含み得る。同様なタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
　経口投与用の液体投与剤形は、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含み得る。有効成分に加えて液体投与剤形は従来技術で使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤などであり、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オイル（特に綿実オイル、ピーナッツオイル、コーンオイル、胚芽オイル、オリーブオイル、カスターオイル、及びゴマオイル）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物などが挙げられる。さらに、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを使用して化合物を溶解することができる。
　本開示の成分は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料、及び保存剤などの補助剤を含むことができる。懸濁液は本開示による１種類以上の化合物に加えて懸濁化剤を含むことができ、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などが挙げられる。
　本明細書で開示される組合せ物は、直腸又は膣投与のために坐薬とすることができ、本開示による１種類以上の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチレートなどを含む１種類以上の適切な非刺激性添加剤又は担体とともに混合して調製することができ、室温では固体だが体温で液体であり、従って直腸又は膣腔で融解して本開示の化合物を放出する。膣投与に適した医薬組成物は、従来技術で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も含み得る。
　本開示の組合せ物の局所又は経皮投与のための投与剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、及び吸入剤を含むことができる。医薬組成物又は医薬錠剤は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る保存剤、緩衝剤、又は高圧ガスとともに混合することができる。
　軟膏、ペースト、クリーム、及びジェルは、本開示の組合せ物に加えて、動物及び植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、ならびに酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの添加剤を含むことができる。
　粉末及びスプレーは、本開示の医薬組成物又は医薬錠剤に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末などの添加剤、又はこれらの物質の混合物を含むことができる。さらに、スプレーはクロロフルオロヒドロカーボンのような一般的な高圧ガス、ならびにブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素を含むことができる。
　眼科製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども本開示の範囲内であると解釈される。
　非経口投与に適した組合せ物は、少なくとも１種類の医薬品として許容可能な無菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、エマルション、又は使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る無菌粉末を含むことができる。
　本明細書で使用される用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基によって形成される酸及び／又は塩基塩を含む。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び／又は同様な事象を伴わずに被験体の組織と接触して使用するのに適しており、正当な効果／リスク比で均衡化されている、これらの塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は従来技術で良く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容可能な塩が詳細に説明されている。
　薬学的に許容可能な塩は、無機又は有機酸によって生成され得る。適切な無機酸の非限定例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸が含まれる。適切な有機酸の非限定例には、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及びマロン酸が含まれる。適切な医薬品として許容可能な塩の他の非限定例には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩が含まれる。いくつかの実施形態では、塩を生じ得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸が含まれる。
　塩は開示される化合物の分離及び精製の際にその場で、又は別々に、この化合物を適切な塩基又は酸とそれぞれ反応させることなどによって調製し得る。塩基から得られる医薬品として許容可能な塩の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。適切なアルカリ又はアルカリ土金属塩の非限定例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウム塩が含まれる。さらに、適切な薬学的に許容可能な塩の非限定例には、必要に応じて、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが含まれる。塩を生じ得る適切な有機塩基の非限定例には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然由来置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂が含まれる。特定の実施形態では、医薬品として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択することができる。
　本開示の実施形態において、対象となる被験者は、癌発症前、癌治療後、癌発症初期もしくは前癌状態にある患者であり得る。あるいは、対象となる被験者は健常者であり得る。健常者が被験者の場合は、予防方法として実施されることになる。
　本開示において対象となるがんとしては、限定されるものではないが、食道がん、胃食道接合部がん、腎細胞がん、肺がん、消化器がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳がん、膵臓がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肝臓がん、膀胱がん、胃食道腺がん、軟骨肉腫、結腸直腸腺がん、結腸直腸がん、乳がん、腎細胞がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、胃腺がん、肉腫、泌尿生殖器がん、婦人科がん、及び副腎皮質がんなどが挙げられる。特定の実施形態では、がんは肺がんである。特定の実施形態では、がんは結腸直腸がんである。特定の実施形態では、がんは結腸直腸腺がんである。特定の実施形態では、がんはメラノーマである。特定の実施形態では、がんは乳がんである。特定の実施形態では、がんは膀胱がんである。特定の実施形態では、がんは腎細胞がんである。特定の実施形態では、がんは膵臓がんである。特定の実施形態では、がんは子宮内膜がんである。特定の実施形態では、癌は切除不能であり得る。特定の実施形態では、癌は進行性であり得る。特定の実施形態では、癌は難治性であり得る。特定の実施形態では、癌は再発性であり得る。特定の実施形態では、癌は転移性であり得る。本開示の種々の実施形態において、対象となるがんは、通常の癌腫、比較的進行度の遅い癌腫（例えば、免疫系に感受性の低いもの）、口腔扁平上皮癌、子宮頸癌、ＣＤ８陽性Ｔ細胞が効果を示しにくいＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　Ｉ陰性癌腫、免疫チェックポイント阻害剤抵抗性の癌、等を含むことができる。がん患者とは、上記「がん」に罹患した患者を意味する。一つの実施形態では、本開示が対象とする疾患、障害または症状はメラノーマを含む。
　理論に束縛されることを望まないが、ヒトのＴ細胞には、個体自身のＴ細胞以外の細胞を攻撃しないように、自己の細胞の因子と結合できる部分が存在しており、その部分の代表的な因子（分子）としてＰＤ－１がある。一方、一般細胞にはＰＤ－Ｌ１等の因子（分子）が存在しており、例えばＰＤ－１にＰＤ－Ｌ１が結合することにより、一般細胞はＴ細胞（免疫細胞）からの攻撃を免れる。このような機構が、Ｔ細胞の活性を抑制するシステムとしての免疫チェックポイントシステムである。がん細胞自体も自己由来の細胞であるため、この免疫チェックポイントシステムにより、Ｔ細胞（免疫細胞）からの攻撃を免れている。
　理論に束縛されることを望まないが、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ：Ｉｍｍｕｎｅ　Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、例えば、免疫細胞であるＴ細胞に存在する免疫機能の抑制性レセプターである免疫チックポイント分子（ＰＤ－１）への刺激を阻害することにより、免疫チェックポイントシステムを阻害する薬剤である。免疫チェックポイント阻害剤は、免疫を抑制するシステムが阻害される薬剤であるため、この薬剤投与によって患者の免疫機能は活性化する。そして、がん細胞における免疫チェックポイント分子が阻害されることにより、Ｔ細胞はがん細胞を攻撃できるようになる。
　理論に束縛されることを望まないが、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるために用いる療法剤としては、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚが好適である。Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは結核の治療薬として開発されたものであって、無色透明の皮下注射液であり、主成分は、ヒト型結核菌から抽出されたリポアラビノマンナンという多糖体と、核酸と、脂質とである。
　理論に束縛されることを望まないが、これらのＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対する感受性を上げる効果を奏する。これらの療法剤投与以外に、放射線照射によっても、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）に対する感受性を上げる効果を期待できる。
　一つの実施形態では、このような免疫チェックポイント阻害剤による治療（第１治療）と、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）とを組み合わせて、患者のがんを治療する。言い換えると、本実施の形態のがん治療方法は、免疫チェックポイント阻害剤の投与による治療（第１治療）をがん患者に施すステップと、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）をがん患者に施すステップとを含む。
　一つの実施形態では、第１治療における免疫チェックポイント阻害剤としては、Ｔ細胞のＰＤ－１に対する抗体であるニボルマブ、ペムブロリズマブまたはアテゾリズマブを使用し、Ｔ細胞のＰＤ－１とがん細胞のＰＤ－Ｌ１との免疫チェックポイントを阻害する。また、第２治療における療法としては、放射線照射、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与、または、これらの組み合わせを施す。
　一つの実施形態では、第１治療と第２治療とを組み合わせる場合に、これらの第１治療及び第２治療を所定期間にわたって同時に患者に施す形態でも良い。また、第１治療または第２治療の何れか一方を所定期間にわたって患者に施し、その後他方を所定期間にわたって患者に施す形態でも良い。また、第１治療または第２治療の何れか一方を所定期間にわたって患者に施し、その後両方を所定期間にわたって患者に施す形態でも良い。また、第１治療及び第２治療の両方を所定期間にわたって患者に施し、その後何れか一方のみを所定期間にわたって患者に施す形態でも良い。さらに、上述したような形態を適宜組み合わせて周期的に繰り返すようにしても良い。
　上記のような各種の形態にあって、療法を変更するタイミングは、後述するように、患者に関する検査結果（患者の医療用画像、患者の腫瘍マーカーの測定結果（測定値）、患者のＰＥＴ検査結果など）における所定の変化に基づいて特定する。
　一つの実施形態では、第１治療と第２治療とを組み合わせるようにしたので、第１治療による効果と第２治療による効果との相乗作用によって、がん組織を消滅または縮小させることが可能となる。理論に束縛されることを望まないが、第２治療（放射線照射、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与、またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与＋放射線照射の併用）によって、免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げつつ、第１治療（免疫チェックポイント阻害剤の投与）によって、Ｔ細胞の攻撃力ががん細胞に対して発揮されるようにして、患者のがん組織を消滅または縮小させることができる。
　図１は、本実施の形態におけるプログラムを利用するシステムの構成を示すブロック図であり、図２は、本実施の形態における治療手順を示すフローチャートである。
　図１に示すシステム１は、制御部１１、読取部１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、及びバス１６を備えている。制御部１１は、バス１６を介してシステム１を構成する他のハードウェア各部と接続されている。
　制御部１１は、ＣＰＵ　（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、ＭＰＵ　（Ｍｉｃｒｏ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）などを用いて構成され、本実施の形態におけるプログラムを実行する。読取部１２は、フレキシブルディスクなどの可搬型記録媒体２から、そこに記録されている本実施の形態におけるプログラム３を読み出す。記憶部１３は、ＳＲＡＭ　（Ｓｔａｔｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＲＡＭ　（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）などにて構成され、制御部１１が行う処理の途中で必要な情報、及び、読取部１２にて読み出されたプログラム３を記憶する。
　表示部１４は、液晶表示パネルなどにて構成され、患者の履歴情報、制御部１１による処理結果（患者に施す療法の種別、各療法の実施期間）などを表示する。入力部１５は、キーボード、マウスなどにて構成され、ユーザからの入力情報を受け付ける。
　システム１には、患者の医療用画像（ＣＴ画像、Ｘ画像、ＰＥＴ画像など）を取得する画像取得装置４が接続されており、患者の医療用画像が、定期的にまたはシステム１　（制御部１１）からの要求に応じて、システム１　（制御部１１）に入力されるようになっている。また、システム１には、患者の腫瘍マーカー（具体的には、ＣＥＡ　：　Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　Ａｎｔｉｇｅｎ）を測定する腫瘍マーカー測定器５が接続されており、患者の腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値が、定期的にまたはシステム１　（制御部１１）からの要求に応じて、システム１　（制御部１１）に入力されるようになっている。
　なお、上記の例では、プログラム３は、読取部１２を用いて可搬型記録媒体２から読み出すようにしたが、予め記憶部１３内に記憶しておいても良い。また、図示しないネットワークを介して外部のサーバからプログラム３を取得するようにしても良い。
　次に、図１のフローチャートを参照して、本実施の形態における治療手順について説明する。
　制御部１１は、免疫チェックポイント阻害剤による治療（第１治療）または免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）の何れか一方を施す第　１期間を特定する（ステップＳ１）。ここで、第２治療として、放射線照射、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与、ならびに、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与＋放射線照射の併用のうちのどれを実施するかも特定する。この場合、例えば、入力部１５を介して受け付けたユーザからの入力に応じて第１期間及び第２治療の種別を特定する。なお、患者の病歴、他の症例における治療履歴情報などに基づいて制御部１１自体が第１期間及び第２治療の種別を特定するようにしても良い。特定した第１期間及び第２治療の種別は表示部１４に表示される。
　何れか一方の治療を続けながら、画像取得装置４にて得られる患者の医療用画像を、制御部１１は取得する（ステップＳ２）
　制御部１１は、取得した医療用画像に基づいてがん組織が縮小したか否かを判断する（ステップＳ３）。がん組織が縮小している場合（ステップＳ３：ＹＥＳ）、処理はステップＳ２に戻る。
　一方、がん組織が縮小していない場合（ステップＳ３：ＮＯ）、腫瘍マーカー測定器５にて得られる患者の腫瘍マーカーの測定値を、制御部１１は取得する（ステップＳ４）
　制御部１１は、取得した腫瘍マーカーの測定値が増加しているか否かを判断する（ステップＳ５）。測定値が増加していない場合（ステップＳ５：ＮＯ）、処理はステップＳ２に戻る。
　一方、腫瘍マーカーの測定値が増加している場合（ステップＳ５：ＹＥＳ）、制御部１１は、免疫チェックポイント阻害剤による治療（第１治療）または免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性を上げるための治療（第２治療）の他方を施す第２期間を特定して　（ステップＳ６）、処理が終了する。この場合、例えば、入力部１５を介して受け付けたユーザからの入力に応じて第２期間を特定する。なお、患者の病歴、他の症例における治療履歴情報などに基づいて制御部１１自体が第２期間を特定するようにしても良い。特定した第２期間は表示部１４に表示される。
　なお、上述した形態では、ステップＳ６にて、第１治療または第２治療の他方の実施期間を特定したが、第１治療及び第２治療両方それぞれの実施期間を特定しても良い。
　上述した実施形態では、ステップＳ５にあって、腫瘍マーカーの測定値が増加した場合に、他方（または両方）の療法の実施期間を特定するようにしたが、ＰＥＴ検査結果に基づいてブドウ糖の取り込みが増加した場合に、他方（または両方）の療法の実施期間を特定するようにしても良い。また、ステップＳ５にあって、腫瘍マーカーの測定値の変動、及びＰＥＴ検査結果に基づくブドウ糖の取り込みの変動の両方に応じて、ステップＳ６の処理　（他方　（または両方）　の療法の実施期間の特定）に進むか否かを判断するようにしても良い。
　本明細書において「又は」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも一つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明及び以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下に実施例を記載する。必要な場合、以下の実施例で用いる動物の取り扱いは、必要な場合、関連する倫理基準やガイドラインを遵守し、ヘルシンキ宣言に基づいて行った。試薬類は具体的には実施例中に記載した製品を使用したが、他メーカー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、和光純薬、ナカライ、Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＣＮ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＩＮＣ等）の同等品でも代用可能である。
　（製造例：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ）
　本実施例で使用されるＥｘｔｒａｃｔ　Ｚは以下のようにして製造した。
　凍結乾燥保存（－２０℃）された人型結核菌青山Ｂ株（Mycobacterium　tuberculosis　strain　Aoyama　B）を、ソ一トン馬鈴薯培地（１）中、３７±１℃にて種培養する。この種培養菌を製造用培地（２）に移植し、３７±１℃で５～７週間培養（本培養）して得られた菌体を、注射用水で洗浄後、その湿菌体重量の２０倍量の注射用水を加えて、１００℃、１２０分間加熱して抽出液を得る。この抽出液を０．４５μｍのメンブレンフィルターで濾過後、糖含量（フェノール－硫酸法によるＤ－アラビノース換算）が４．０～６．０ｍｇ／ｍＬとなるように減圧濃縮し、濃縮液とする。次いで、除蛋白を目的として、この濃縮液に１Ｗ／Ｖ％のスルフォサリチル酸を加え、１０℃以下で１５～２０分間放置後、析出物を遠心除去（１０℃以下、１１５０×Ｇ、１０分間）し、上澄液を回収する。本上澄液の蛋白質濃度は、０．３０ｍｇ／ｍＬ（Ｌｏｗｒｙ法、チロシン換算）以下である。さらに、上澄液を検出限界以下（ｌ０ｐｐｍ以下、塩化第二鉄溶液法）となるまでスルフォサリチル酸を除去する。この溶液を、糖含量が１．８～２．２ｍｇ／ｍＬとなるように減圧濃縮し、これに塩化ナトリウム（０．９Ｗ／Ｖ％）及び該濃縮物と等容量の冷エタノールを加え、１０℃以下、４０時間以上放置後、析出物（高分子領域の多糖体）を遠心除去（１０℃以下、２０４０×Ｇ、１０分間）する。次いで、この上澄液に４倍量の冷エタノールを加え、１０℃以下、４０時間以上放置後、遠心分離（１０℃以下、２０４０×Ｇ、１０分間）により沈殿物を回収する。この沈殿物を注射用水に溶解し、糖含量を１．８～２．２ｍｇ／ｍＬに調整後、０．４５μｍメンブレンフィルタ一での濾過、及び高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分間）を施して、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ液とする。
　（１）：ソートン馬鈴薯培地
　ソートン培地に洗浄馬鈴薯片を浸漬させ、１１５℃、１５分間滅菌した後に、ソートン馬鈴薯培地として用いる。
　ソートン培地
　　Ｌ－アスパラギン（１水和物）　４．０ｇ
　　クエン酸（１水和物）　　　　　２．０ｇ
　　硫酸マグネシウム（７水和物）　０．５ｇ
　　リン酸－水素カリウム（無水）　０．５ｇ
　　クエン酸鉄アンモニウム　　　　０．０５ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　６０ｍＬ
　以上を水に溶解し、１０００ｍＬとする。ｐＨは、水酸化ナトリウム溶液で、７．０～７．３に調整する。
　（２）：製造用培地
　　Ｌ－アスパラギン（１水和物）　４．０ｇ
　　クエン酸（１水和物）　　　　　２．０ｇ
　　硫酸マグネシウム（７水和物）　０．５ｇ
　　リン酸－水素カリウム（無水）　０．５ｇ
　　クエン酸鉄アンモニウム　　　　０．０５ｇ
　　グリセリン　　　　　　　　　６０ｍＬ
　以上を水に溶解して１０００ｍＬとし、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分間）する。ｐＨは、水酸化ナトリウム溶液で、７．０～７．３に調整する。
　得られたＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ液の物理化学的性質は次の通りであった。
（１）外観
　微黄色澄明液体
（２）ｐＨ
　４．５０～５．３０
（３）蛋白含量
　凍結乾燥品中、３．５重量％（アミノ酸として）
（４）核酸含量
　凍結乾燥品中、０．１重量％
（５）多糖体の主な構成単糖
　マンノース４３．４重量％、アラビノース１８．２重量％、グルコース１０．４重量％。（２Ｎ　トリフルオロ酢酸で１００℃、２時間加水分解後、２-シアノアセトアミド蛍光誘導体による液体クロマトグラフ法による（Ｓ．Ｈｏｎｄａ，ｅｔ　ａｌ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，５２，１０７９（１９８０））
　上記製造例に記載された方法によって調製されたＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ液は、使用する前に適宜希釈して使用され得、以下の実施例においては、１～５０，０００倍に希釈し、適切な濃度に調整して使用した。
　以下の実施例において使用された抗体及び染色試薬の製造元およびカタログ番号は、以下のとおりである。
ＣＤ８０（ミルテニーバイオテク株式会社、カタログ番号130-102-372）
ＣＤ８６（ミルテニーバイオテク株式会社、カタログ番号130-102-506）
ＣＤ１１ｂ（ミルテニーバイオテク株式会社、カタログ番号130-113-811）
ＣＤ１１ｃ（ミルテニーバイオテク株式会社、カタログ番号130-122-016）
ＣＤ４５（ミルテニーバイテク株式会社、カタログ番号130-119-130）
ＣＤ４（ミルテニーバイテク株式会社、カタログ番号130-123-899）
ＣＤ８（Life　Technologies　Corporation、カタログ番号25-0081-82）
ＴＣＲβ（BioLegend　Incorporated、カタログ番号109220）
ＮＫ（抗ＣＤ４９ｂ抗体；ミルテニーバイテク株式会社、カタログ番号130-102-258）
ＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　ＩＩ（ミルテニーバイテク株式会社、カタログ番号130-123-785）
ＰＤ－Ｌ１（抗ＣＤ２７４抗体；Life　Technologies　Corporation、カタログ番号12-5982-81）
ＰＩ（Propidium　Iodide　Solution；死細胞マーカー；ミルテニーバイテク株式会社、カタログ番号130-093-233）
　以下、がん患者に対する具体的な治療の例について、図３（実施例１：免疫チェックポイント阻害剤＋放射線照射単独である例１）、図４（実施例２：免疫チェックポイント阻害剤＋放射線照射単独である例２）、図５（実施例３：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与後の免疫チェックポイント阻害剤の例）、図６（実施例４：免疫チェックポイント阻害剤＋Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与＋放射線照射の併用である例）、ならびに図１０及び１１（チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対する、免疫チェックポイント阻害剤＋Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与＋放射線照射の併用である例）を参照して説明する。
　（実施例１）
　症例は、ドライバー遺伝子変異がない肺偏平上皮がんで、臨床的ＴＮＭ分類：ｃＴｘＮ３Ｍ１ｂ、ステージ：ＩＶｂと診断された６９歳の男性である。
　２０１７年９月から２０１８年１１月にわたって免疫チェックポイント阻害剤の抗ＰＤ－１抗体の一種であるニボルマブを、１回２４０ｍｇで２週間間隔で点滴静脈注射投与したが、図３のＣＴ画像に示すように、転移した頸部リンパ節の腫脹が進行していった。２０１８年１２月に、３０Ｇｙ／１０ｆｒの放射線を頸部リンパ節に照射した。そして、２０１８年１２月から現在（２０１９年１２月）までもニボルマブの、１回２４０ｍｇで２週間間隔で点滴静脈注射投与を継続している。結果として、頸部リンパ節の腫脹は抑えられて（２０１９年４月、１０月）部分寛解し、治療が奏効している。
　（実施例２）
　症例は、ドライバー遺伝子変異がない肺腺がんで、再発ＴＮＭ分類：ｒＴｘＮ３Ｍ１ｂ、ステージ：ＩＶｂと診断された６０歳の男性である。
　２０１７年１１月から２０１９年２月にわたってニボルマブを、１回２４０ｍｇで２週間間隔で点滴静脈注射投与したが、図４のＣＴ画像に示すように、転移した頸部リンパ節の腫脹が進行していった。２０１９年３月に、３０Ｇｙ／１０ｆｒの放射線を頸部リンパ節に照射した。そして、２０１９年３月から現在（２０１９年１２月）までもニボルマブの、１回２４０ｍｇで２週間間隔で点滴静脈注射投与を継続している。結果として、頸部リンパ節の腫脹は抑えられて（２０１９年５月）部分寛解し、治療が奏効している。
　（実施例３）
　症例は、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性（工クソン１９欠失）の肺腺がんで、臨床的ＴＮＭ分類：ｃＴ１ｂＮ３Ｍ１ｂ、ステージ：ＩＶｂと診断された６７歳の女性である。
　２０１９年４月１日からＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与を開始した。腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値が、５７．０から２７７．０へと増加していったので、同年６月３日に、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与を中止して、ニボルマブの、１回２４０ｍｇで２週間間隔で点滴静脈注射投与を開始した。その後、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値は、２７７．０から６３．２へと激減した。
　図５のＣＴ画像に示すように、治療前には存在していたがん組織が、治療後にはほぼ消滅しており、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与とニボルマブ投与との相乗作用により、優れた治療効果が得られている。
　（実施例４）
　症例は、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性（工クソン１９欠失）の肺腺がんで、臨床的ＴＮＭ分類：ｃＴ３ｂＮ２Ｍ１ｃ、ステージ：ＩＶｂと診断された５５歳の女性である。
　２０１９年６月２０日から免疫チェックポイント阻害剤の抗ＰＤ－１抗体の一種であるペムブロリズマブの、１回２００ｍｇで３週間間隔で点滴静脈注射投与を開始した。腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値が、２５．０から９８．８へと増加していったので、同年８月１５日に、ペムブロリズマブの投与を持続しながらＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与を開始した。この際、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与と併せて３０Ｇｙ／１０ｆｒの放射線照射を施した。その後、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値は、９８．８から４１．５へと激減した。
　図６のＸ線画像に示すように、がん組織の領域は、治療中（Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与前）の８月１５日には一旦大きくなったが、治療後（Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与＋放射線照射）には治療前よりもかなり小さくなっており、ペムブロリズマブ投与とＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与＋放射線照射の併用との相乗作用により、優れた治療効果が得られている。
　（実施例５：免疫アジュバント／放射線療法の樹状細胞の直接活性化用途）
　本実施例では、免疫アジュバント／放射線療法の樹状細胞の直接活性化用途を確認した。
　（材料および方法）
　免疫アジュバント＝Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ
　放射線療法
　（実施例６：免疫アジュバントの投与による樹状細胞直接活性化の例）
　本実施例では、免疫アジュバントの投与による樹状細胞直接活性化を示す。
　Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの右鼠径部に生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ　１ｍｇ／ｋｇを１日１回皮下投与する（各群２０匹）。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入する。
　生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後３６日目に腫瘍及びリンパ節を採取し５匹分をプールして、フローサイトメーターを用いて測定する。
［使用抗体］
ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃに対する各抗体
　（結果）
　Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与群において、樹状細胞表面におけるＣＤ８０／８６の発現量の増大が認められる。この結果から、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与により樹状細胞が活性化されることが示唆される。
　（実施例７：放射線療法の投与による樹状細胞直接活性化の例）
　本実施例では、放射線療法の投与による樹状細胞直接活性化を示す。
　がん細胞をマウスに皮下投与し、皮下腫瘍マウスを作製する。がん細胞の皮下移植後、半数のマウスの皮下局所に放射線を照射する。照射後皮下腫瘍及びリンパ節を照射群のマウスと非照射群のマウスから採取し、フローサイトメーターを用いて樹状細胞表面におけるＣＤ８０／８６の発現量を測定する。
　照射開始（非照射群については同じタイミング）後３６日目に腫瘍及びリンパ節を採取し５匹分をプールして、フローサイトメーターを用いて測定する。
［使用抗体］
ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃに対する各抗体
　（実施例８：複数の樹状細胞直接活性化技術の併用）
　本実施例では、複数の樹状細胞直接活性化技術の併用を示す。
　子宮頸癌を有し化学放射線療法が適応となるステージの患者群に対して、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）の投与、および根治的放射線照射を実施する。その後、患者群における免疫パラメータ（ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２４、ＣＤ２７、ＣＤ３８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ３、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６、ＣＤ６９、ＣＤ１５９ａ、ＣＴＬＡ－４、ＮＫｐ４６、ＰＤ－１、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、パーフォリン、グランザイムＢ、ＩＬ４、ＦｏｘＰ３、ＩＬ１７Ａ、Ｋｉ６７、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ１０、ＩＬ１２ｐ７０）、および、ＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）、ＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）、ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
　（実施例９：免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントの併用）
　本実施例では、免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントの併用を示す。
　固形癌を有し、既存の治療オプションがなく、Ｔｕｍｏｒ　Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　ＢｕｒｄｅｎｈｉｇｈかつＣＤ８＋　Ｔ　Ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎｌｏｗの患者群に対して、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）を投与する。その後、患者群におけるＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）およびＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ），ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
　（実施例１０：免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントとの併用の別例）
　本実施例では、免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントとの併用の一例を示す。
　非小細胞肺癌を有し、免疫チェックポイント阻害剤単剤治療が無効であった症例に対して、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、免疫チェックポイント阻害剤の投与および姑息的放射線療法を実施する。その後、患者群におけるＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）およびＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ），ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
（実施例１１：免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントと放射線療法の併用）
　本実施例では、免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントと放射線療法の併用例を示す。
　非小細胞肺癌を有し、既存の治療オプションがなく、ＥＧＦＲ変異陽性であり、ＥＧＦＲ－ＴＫＩ不耐・不応性の患者群に対して、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、免疫チェックポイント阻害剤の投与および姑息的放射線療法を実施する。その後、患者群におけるＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）およびＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ），ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
（実施例１２：免疫チェックポイント阻害剤と免疫アジュバントと放射線療法とＣＯＸ－２阻害剤の併用）
　非小細胞肺癌を有し、免疫チェックポイント阻害剤単剤治療が無効であった症例に対して、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、免疫チェックポイント阻害剤の投与および姑息的放射線療法および制御性Ｔ細胞抑制剤の投与を実施する。その後、患者群におけるＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）およびＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ），ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
（実施例１３：免疫アジュバントのＣＸＣＬ１０産生亢進の例）
　本実施例では、本開示の剤のＣＸＣＬ１０産生亢進を実証する。
　Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウス（雄性）から骨髄由来細胞を採取し、採取した骨髄由来細胞を、４×１０６／ｐｌａｔｅで６日間培養（２０ｎｇ／ｍＬ　ＧＭ－ＣＳＦ、２０ｎｇ／ｍＬ　ＩＬ－４存在下）した。培養後の骨髄由来細胞を採取し、２×１０５／ｗｅｌｌで播種して、０．４μｇ／ｍＬ、０．８μｇ／ｍＬ、１．６μｇ／ｍＬおよび３．２μｇ／ｍＬのＥｘｔｒａｃｔ　Ｚで刺激した。刺激６時間後の培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法でＣＸＣＬ１０濃度を測定した。
　結果を図７に示す。刺激に使用したＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの濃度を増大させるに伴い、培養上清中のＣＸＣＬ１０濃度の増大が認められた。したがって、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは、ＣＸＣＬ１０の産生を亢進させる作用を有することが認められた。
（実施例１４：免疫アジュバントによるＣＸＣＬ１０陽性を示すがんまたは腫瘍の治療例）
[ＣＸＣＬ１０陽性]
がん細胞の皮下移植モデルに免疫アジュバントを投与して抗腫瘍効果または延命効果を確認する。抗腫瘍効果または延命効果が確認できた皮下移植モデルに対して、その腫瘍を採取し、腫瘍のＣＸＣＬ１０遺伝子発現量を調べてその発現量が高いことを確認する。
[ＣＸＣＲ３陽性]
がん細胞の皮下移植モデルに免疫アジュバントを投与して抗腫瘍効果または延命効果を確認する。抗腫瘍効果または延命効果が確認できた皮下移植モデルに対して、その腫瘍を採取し、腫瘍のＣＸＣＲ３陽性細胞をフローサイトメーターまたは免疫染色にて調べて陽性細胞率が高いことを確認する。
（実施例１５：腫瘍内へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を促す効果の例）
　本実施例では、本開示の剤の腫瘍内へのＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤を促す効果を示す。
　Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの右鼠径部に生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ　１ｍｇ／ｋｇを１日１回皮下投与した（各群４０匹）。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入した。Ｓｑ－１９７９細胞の移入から７日後に腫瘍を採取し、５匹分をプールしてフローサイトメーターで測定した。
［使用抗体及び試薬］
ＣＤ４５に対する抗体
ＣＤ８に対する抗体
ＴＣＲβ　ｃｈａｉｎに対する抗体
ＰＩ（死細胞マーカー）
　（結果）
　結果を図８に示す。Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与により腫瘍内のＣＤ８＋Ｔ細胞は増加した。一方、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの作用は非特異的免疫賦活であるため、腫瘍内に浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞は抗腫瘍効果を持つ細胞も、ＣＴＬＡ－４を発現しており抗腫瘍効果を阻害する細胞も含まれる。
（実施例１６：免疫アジュバントを含む、他に治療選択肢がない、Ｔｕｍｏｒ　Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｂｕｒｄｅｎｈｉｇｈ及びＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの手術不能又は転移固形癌の治療または予防の例）
　本実施例では、免疫アジュバントを含む、他に治療選択肢がない、Ｔｕｍｏｒ　Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｂｕｒｄｅｎｈｉｇｈ及びＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの手術不能又は転移固形癌の治療または予防の実証を示す。
　固形癌を有し、既存の治療オプションがなく、Ｔｕｍｏｒ　Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ　ＢｕｒｄｅｎｈｉｇｈかつＣＤ８＋　Ｔ　Ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎｌｏｗの患者群に対して、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚを投与する。生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚと同時または異時に、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ペムブロリズマブ）を投与する。その後、患者群におけるＰＦＳ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ）およびＯＳ（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ），ＯＲＲ（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ）を計測する。
（実施例１７：レジメン治療例）
　本実施例では、免疫チェックポイント阻害剤と、放射線治療と、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚとの組み合わせレジメンの例を示す。
　（１）免疫チェックポイント阻害剤：以下のいずれかの単剤を使用する。
　（ａ）ニボルマブを原則として２週間ごとに２４０ｍｇ点滴静脈注射、
　（ｂ）ペムブロリズマブを原則として１回２００ｍｇを３週間間隔で３０分間かけて点滴静脈注射、または１回４００ｍｇを６週間間隔で３０分間かけて点滴静脈注射、
　（ｃ）アテゾリズマブを原則として１回１２００ｍｇを３週間間隔で３０分間かけて点滴静脈注射
　（２）放射線治療
　脳転移以外の姑息照射で、２Ｇｙ×２０～２５回照射、またはこれにｄｏｓｅ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｄｏｓｅ：例えば３Ｇｙ×１０回。姑息照射の照射方法は、各施設の放射線腫瘍医の判断とする。
　（３）Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ
　（ａ）１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その一部（約０．０５ｍＬが好ましい）を上腕に皮下注射する。
　（ｂ）週２回
　（ｃ）放射線治療開始から放射線治療終了まで（最大８週間）
　（４）放射線治療とＥｘｔｒａｃｔ　Ｚの繰り返し
　治療開始から９か月が経過した時点で、別の部位に放射線治療とＥｘｔｒａｃｔ　Ｚとを繰り返してもよい。
（実施例１８：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与による腫瘍浸潤細胞の比率を示す例）
　本実施例では、本開示の剤の投与による腫瘍浸潤細胞の比率分析を示す。
　Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの右鼠径部に生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ　１ｍｇ／ｋｇを１日１回３５日間反復皮下投与した（各群２０匹）。表１においては、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入し、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２８日目、３１日目、３４日目に抗ＰＤ－１抗体２００μｇ／ｂｏｄｙを腹腔内注入した。表２においては、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入し、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２８日目、３１日目、３４日目に抗ＰＤ－１抗体またはＣｏｎｔｒｏｌ抗体を２００μｇ／ｂｏｄｙを腹腔内注入した。
　生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後３６日目に腫瘍及びリンパ節を採取し５匹分をプールして、フローサイトメーターを用いて測定した。
［使用抗体及び試薬］
　ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ８、ＴＣＲ（Ｔ細胞レセプター）に対する抗体
　ＮＫ、ＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　ＩＩ、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体
　ＰＩ（死細胞マーカー）
　（結果）
　結果を表１および表２に示す。腫瘍浸潤細胞のうち、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、生理食塩水の投与群では４．３４％であったのに対し、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与群では１０．４３％であった（表１）。また、抗ＰＤ－１抗体単独投与群では３．９１％であったのに対し、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚと抗ＰＤ－１抗体との両方の投与群では１１．５８％であった（表２）。これらの結果から、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与により、ＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍への浸潤が誘導されることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例１９：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与によるリンパ節中の抗原提示細胞マーカーの比率を示す例）
　本実施例では、本開示の剤の投与によるリンパ節中の抗原提示細胞マーカーの比率の分析を示す。
　Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの右鼠径部に生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ　１ｍｇ／ｋｇを１日１回３５日間反復皮下投与した（各群２０匹）。表３においては、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入し、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２８日目、３１日目、３４日目に抗ＰＤ－１抗体を２００μｇ／ｂｏｄｙを腹腔内注入した。表４においては、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２９日目に口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞１×１０６個を腹側皮下注入し、生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後２８日目、３１日目、３４日目に抗ＰＤ－１抗体またはＣｏｎｔｒｏｌ抗体を２００μｇ／ｂｏｄｙを腹腔内注入した。
　生理食塩水またはＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与開始後３６日目に腫瘍及びリンパ節を採取し５匹分をプールして、フローサイトメーターを用いて測定した。
［使用抗体及び試薬］
　ＣＤ４５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　ＩＩ、ＰＤ－Ｌ１に対する抗体
ＰＩ（死細胞マーカー）
　（結果）
　結果を表３および表４に示す。リンパ節中の抗原提示細胞マーカーのうち、ＣＤ８０＋／ＭＨＣクラスＩＩ細胞は、生理食塩水の投与群では６．０９％であったのに対し、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与群では８．３８％であった。また、抗ＰＤ－１抗体単独投与群では６．０８％であったのに対し、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚと抗ＰＤ－１抗体との両方の投与群では６．８９％であった（表４）。これらの結果から、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与により、ＣＤ８０＋の発現が亢進されることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（実施例２０：培養Ｓｑ－１９７９細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現を示す例）
　本実施例では、本開示の剤による培養Ｓｑ－１９７９細胞におけるＰＤ－Ｌ１の発現分析を示す。
　培養している口腔扁平上皮がんＳｑ－１９７９細胞を回収し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及びＣｏｎｔｒｏｌ抗体で染色してフローサイトメーターを用いて測定した。
　（結果）
　結果を図９に示す。抗ＰＤ－Ｌ１抗体による染色では８８．７８％の細胞が陽性であり、Ｃｏｎｔｒｏｌ抗体では１．５７％の細胞が陽性であったため、Ｓｑ－１９７９細胞は、ＰＤ－Ｌ１陽性細胞であることが示された。
　（実施例２１：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚと免疫チェックポイント阻害剤との併用の効果）
　本実施例では、マウス腫瘍モデルにＥｘｔｒａｃｔ　Ｚと抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与し、抗腫瘍効果又は延命効果が相乗的に上昇することを確認する。
　マウスから脾臓細胞又はリンパ節を採取し、免疫細胞を単離してＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ及びＣＴＬＡ－４抗体を添加する。Ｅｘｔｒａｃｔ　ＺはＩｎ　ｖｉｔｒｏ添加によってＩＦＮ－γ産生作用（Ｔ細胞活性化作用）を示すため、ＣＴＬＡ－４抗体を併用することでこのＩＦＮ－γ産生が相乗的に増加するか確認する。
（実施例２２：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与により腫瘍内に浸潤するＣＤ８＋Ｔ細胞はＣＴＬＡ－４＋を発現していることを示す例）
　本実施例では、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与によってみられる腫瘍浸潤ＣＤ８＋Ｔ細胞のＣＴＬＡ－４発現増加を確認する。
　Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与によって全体的なＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤が促進するだけではなく、抗腫瘍効果を阻害するＣＴＬＡ－４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の浸潤も促進していることを確認する。
　（実施例２３：Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ、免疫チェックポイント阻害剤および放射線照射による治療の例）
　本実施例では、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚ、免疫チェックポイント阻害剤および放射線照射の併用による治療効果を確認した。
　症例は、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性（エクソン１９欠失）の肺腺がんで、臨床的ＴＮＭ分類：ｃＴ２ａＮ２Ｍ１ｃ、ステージ：ＩＶｂと診断された５７歳の男性であった。
　２０１５年１０月よりアファチニブを投与開始後、２０１６年にＴ７９０Ｍ変異を有する再発が確認されたため、２０１６年１２月よりオシメルチニブを投与開始した。２０１７年６月に増悪が確認されたため、シスプラチン＋ペメトレキセドによる化学療法を行い、その後エルロチニブ＋ベバシズマブによる治療を行ったものの、再度増悪が確認された。そのため、２０１７年９月にニボルマブの１回２４０ｍｇ、２週間間隔で点滴静脈注射投与を開始した。その結果、原発巣のほぼ消失及びリンパ節転移の消失を得たものの、２０２０年１１月６日に原発腫瘍の増悪、多発肺内転移及び右副腎への転移が認められた。
　ニボルマブの投与を継続しながら、２０２０年１１月１７日から１１月２８日までの間に右副腎転移部へ３０Ｇｙ／１０ｆｒの放射線照射及び４回のＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与を実施した。
　その結果、腫瘍マーカー（ＣＥＡ）の測定値は、３５．３から２２．７へと減少した。更に、図１０のＣＴ画像に示すように、治療後（Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚの投与＋放射線照射）には原発巣は軽度縮小、肺内転移巣のいくつかは明らかに縮小していることが認められた。
　ニボルマブ投与とＥｘｔｒａｃｔ　Ｚ投与＋放射線照射の併用との相乗作用により、アブスコパル効果が認められたと考える。また、標準的な治療をすべて実施したものの増悪が認められている、後期治療ラインの患者に対しても優れた治療効果が得られることが示された。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に２０１９年１２月２７日に出願された特願２０１９－２３８６５７、および日本国特許庁に２０２０年１０月９日に出願された特願２０２０－１７１４９３に対して優先権主張を伴うものであり、その内容はすべて本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
　本開示は、がんなどの疾患について、従来にないメカニズムに基づく予防および治療法の方法を提供する。

Claims (51)

  1. ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
    ｂ）樹状細胞直接活性化剤または手段と
    を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
  2. 樹状細胞直接活性化剤または手段を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物または医療デバイスであって、該組成物または医療デバイスは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与または使用されることを特徴とする、組成物または医療デバイス。
  3. 免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、樹状細胞直接活性化剤または手段と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  4. 前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントからなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  5. 前記樹状細胞直接活性化剤または手段は、放射線療法提供手段および免疫アジュバントを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  6. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  7. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  8. 前記がんまたは腫瘍が、免疫チェックポイント因子を発現する、請求項１～７のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  9. 前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  10. 前記免疫チェックポイント阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアテゾリズマブからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  11. 前記がんが、肺癌である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  12. 前記がんまたは腫瘍がＥＧＦＲ遺伝子変異を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  13. 前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を受けた被験体に対して施される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  14. 前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体に対して施される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  15. 前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療において無効と判断された被験体に対して施される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  16. 前記治療、予防または再発予防は、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  17. 前記治療、予防または再発予防は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療および免疫チェックポイント阻害剤による治療を受け有効であったが、その後進行（ＰＤ）となった被験体に対して施される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  18. 前記被験体は、その腫瘍内でＣＸＣＬ１０陽性を示す、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  19. 前記被験体は、ＣＤ８＋Ｔ細胞ｌｏｗの被験体である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  20. 免疫アジュバントを含む、樹状細胞を直接活性化するための組成物。
  21. 前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、請求項２０または２１に記載の組成物。
  23. ａ）免疫チェックポイント阻害剤と
    ｂ）免疫アジュバントと
    を含み、ａ）およびｂ）は異時または同時に投与されることを特徴とする、がんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組み合わせ物。
  24. 免疫アジュバントを含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  25. 免疫チェックポイント阻害剤を含む被験体のがんまたは腫瘍を治療、予防または再発予防するための組成物であって、該組成物は、免疫アジュバントと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
  26. 前記免疫アジュバントは、ヒト型結核菌熱水抽出物またはその一部を含む、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
  27. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１およびＣＴＬＡ－４からなる群より選択される少なくとも１つの因子に対する阻害剤を含む、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つの剤を含む、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物または組成物。
  29. 請求項２３～２８のいずれか一項に記載の組成物と、放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組み合わせ物または、組成物または医療デバイス。
  30. 前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイスおよび放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２９に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  31. 前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  32. 前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  33. 前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  34. さらに、制御性Ｔ細胞抑制剤をさらに含む、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  35. 前記制御性Ｔ細胞抑制剤は、ＣＯＸ－２阻害剤を含む、請求項３４に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  36. 前記ＣＯＸ－２阻害剤は、セレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ナブメトン、ザルトプロフェンおよびロルノキシカムからなる群より選択される請求項３５に記載の組み合わせ物、組成物または医療デバイス。
  37. 放射線療法提供手段を含む、樹状細胞を活性化するための組成物または医療デバイス。
  38. 前記放射線療法提供手段は、放射線増感剤、放射線照射デバイス、放射性物質からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項３７に記載の組成物または医療デバイス。
  39. 前記活性化は、前記免疫アジュバントの非存在下に比べて該免疫アジュバントの存在下で、樹状細胞の表面におけるＣＤ８０／８６の発現量が増大することを測定することによって判定される、請求項３７または３８に記載の組成物または医療デバイス。
  40. 前記放射線療法提供手段が、姑息照射を提供するように構成されることを特徴とする、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の組成物または医療デバイス。
  41. 前記放射線療法提供手段が、アブスコパル効果を有するように照射するように構成されることを特徴とする、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の組成物または医療デバイス。
  42. 前記放射線療法提供手段が、対象となる病変以外に存在する測定可能な病変に対して照射するように構成されることを特徴とする、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の組成物または医療デバイス。
  43. 患者のがん治療または予防に利用するプログラムであって、
    コンピュータに、
    免疫チェックポイント阻害剤による第１治療および／または樹状細胞活性化剤または手段の何れか一方または両方を該患者に施すステップと、
    該患者の反応に基づいて、最適な治療プログラムを特定するステップと
    を実行させることを特徴とするプログラム。
  44. 前記患者の反応は、前記患者の医療用画像及び前記患者の腫瘍マーカーの測定値における所定の変化であることを特徴とする請求項４３に記載のプログラム。
  45. 患者におけるがんの予防または治療するための医薬であって、
    該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該患者から得られた、該組み合わせの最適化特定マーカーの情報に基づいて、該免疫チェックポイントと該樹状細胞活性化剤または手段との治療または予防効果のある組み合わせを用法・用量を特定し、該特定された用法・用量に基づいて投与されることを特徴とする、医薬。
  46. 被験体のがん、がんまたは腫瘍を特定のレジメンで治療、予防または再発予防するための医薬またはデバイスであって、
    該医薬は、免疫チェックポイントと樹状細胞活性化剤または手段との組み合わせを含み、該レジメンは、
    ａ）免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップ、および
    ｂ）樹状細胞活性化剤を投与するステップ
    を包含する医薬またはデバイス。
  47. 前記被験体が、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受けたことのない被験体である、または免疫チェックポイント阻害剤単剤による治療が無効な被験体である、請求項４６に記載の医薬またはデバイス。
  48. 前記特定のレジメンにおいて、前記免疫チェックポイント阻害剤が、
    ｉ）ニボルマブであり、２週間ごとに２４０ｍｇ投与される、
    ｉｉ）ペムブロリズマブであり、３週間間隔で２００ｍｇまたは６週間間隔で４００ｍｇ投与される、または
    ｉｉｉ）アテゾリズマブであり、３週間間隔で１２００ｍｇ投与される、
    請求項４６または４７のいずれか一項に記載の医薬またはデバイス。
  49. 前記特定のレジメンは、
    ｃ）放射線療法を施すステップ
    をさらに包含する、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の医薬またはデバイス。
  50. 前記放射線療法が、脳転移以外の姑息照射であり、３Ｇｙで１０回または２Ｇｙで２０～２５回照射されることを特徴とする、請求項４９に記載の医薬またはデバイス。
  51. 前記樹状細胞活性化剤または手段は、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚを含み、Ｅｘｔｒａｃｔ　Ｚは１ｍＬのシリンジに薬液を吸引し、その０．０５ｍＬを１週間に２回皮下注射することによって投与される、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の医薬またはデバイス。
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