WO2021116203A1 - Composition d'extrait de stigmates desseches de crocus sativus (safran) et de flavonoide (s) pour le traitement de l'asthme allergique severe - Google Patents

Composition d'extrait de stigmates desseches de crocus sativus (safran) et de flavonoide (s) pour le traitement de l'asthme allergique severe Download PDF

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quercetin
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apigenin
isoquercetin
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Christian Strunden
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Christian Strunden
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Definitions

  • the present invention relates to a composition comprising saffron or at least one component of saffron, quercetin or one of its derivatives and / or apigenin or one of its derivatives for use in prevention and / or in treatment of severe allergic asthma.
  • This invention also relates to a dietetic and / or food composition comprising saffron or at least one component of saffron, quercetin or one of its derivatives and / or apigenin or one of its derivatives.
  • Allergy is defined as a symptomatic reaction to a normally harmless environmental antigen.
  • Hypersensitivity develops in the sensitization and effector stages. Sensitization is an asymptomatic primary immune response to the antigen. The effector phase is a harmful secondary response.
  • Type I hypersensitivity also known as allergy or atopy
  • IgE antibodies specific for antigens that are normally non-pathogenic (allergens) In type I hypersensitivity, an allergen triggers the production of allergen-specific IgE which binds via its Fc region to mast cells and basophils Fc ⁇ Rs.
  • the re-exposure of mast cells sensitized to the allergen triggers immediate degranulation and the release of preformed mediators, as well as the synthesis of inflammatory molecules.
  • Eosinophils and sensitized basophils intervene in the late phase of the effector by degranulation and production of additional mediators.
  • Local atopic responses include dermatitis, urticaria, asthma, and rhinitis, while anaphylaxis is a life-threatening systemic atopic response.
  • Food allergies are atopic reactions to allergens consumed.
  • Type II hypersensitivity occurs when IgG or IgM antibodies bind to epitopes on fixed or mobile cells, triggering antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, complementary activation and / or phagocytosis.
  • Type III hypersensitivity occurs when soluble antigen binds to IgG or IgM to form large, insoluble immune complexes. Complex deposits in narrow channels like capillaries trigger inflammation.
  • Type IV hypersensitivity occurs when effector T cells, macrophages, and other leukocytes induce delayed damage to inflammatory tissues.
  • Type I hypersensitivity (IgE-mediated immediate type hypersensitivity reactions) is most commonly referred to as allergy and will be used in that sense here.
  • the main allergens responsible for allergic reactions mediated by IgE are inhaled allergens such as pollens (e.g. birch, rye, ragweed), dust mites, mold spores, animal dander and food (e.g. nuts, seafood and peanuts).
  • pollens e.g. birch, rye, ragweed
  • dust mites e.g. birch, rye, ragweed
  • mold spores e.g. spores
  • animal dander e.g. nuts, seafood and peanuts.
  • B lymphocytes are stimulated (by CD4 + TH2 cells) to produce antigen-specific IgE antibodies which coat mast cells and basophils.
  • Mast cells play a central role in triggering and maintaining inflammation, especially in allergies and asthma. Although mast cells are found in all well-vascularized tissues, they are mostly found in tissues where the body comes into contact with the outside world. These tissues include the gastrointestinal tract, upper and lower respiratory tract, and skin.
  • Antigens binding to IgE antibodies trigger anaphylactic degranulation of mast cells and basophils, which is the immediate and explosive release of pharmacologically active preformed mediators such as histamine, platelet activating factor, IL-6, leukotrienes (LTC4 , LTD4 and LTB4), prostaglandin and other cytokines.
  • pharmacologically active preformed mediators such as histamine, platelet activating factor, IL-6, leukotrienes (LTC4 , LTD4 and LTB4), prostaglandin and other cytokines.
  • Histamine the most important mediator, exerts its effects in allergic diseases primarily by interacting with histamine H1 receptors which are found in various organs such as nerve endings, blood vessel walls and smooth muscles of the pathways. respiratory. Histamine has broad biological effects. Depending on where histamine is released, its biological effects vary from mild itching discomfort to life-threatening bronchoconstriction. In the nose or skin, histamine induces vasodilation and increases vascular permeability leading to edema and erythema. It stimulates sensory nerve endings which cause itching or sneezing. In the lungs, histamine causes vasodilation of the bronchial airways resulting in bronchoconstriction.
  • Allergic rhinitis involves inflammation of the mucous membranes of the nose, eyes, eustachian tubes, middle ear, sinuses, and pharynx. Although the nose is always involved, the other organs are not necessarily involved in all individuals.
  • Late-onset asthma is primarily allergic in origin. Late-onset asthma (“adult-onset asthma”) is most often the result of blood eosinophilia, that is, of non-allergic origin.
  • Step 1 When the disease can be controlled with Step 1 or Step 2, it is mild asthma. If Step 3 is needed to get disease under control, it is moderate asthma. If the treatment intensity is Step 4 or Step 5, it is severe asthma.
  • treatment is based only on taking a short-acting beta agonist when needed and it should not be needed more than twice a week. If a rescue medication is more frequently needed, a low-dose inhaled corticosteroid should be added at a fixed rate (Step 2). If sufficient asthma control cannot be achieved in this way, the dose of inhaled corticosteroid is increased and / or long-acting beta-agonists are added on a fixed basis. Regular use of high-dose inhaled corticosteroids in combination with long-acting beta-agonists corresponds to Step 4, also known as "severe asthma".
  • asthma severe is defined as "asthma which requires treatment with high dose inhaled corticosteroids (ICS) plus a second controller, and / or systemic corticosteroids to prevent asthma from becoming" uncontrolled "(Fan Chung K; Wenzel S. International ERS / ATS Guidelines on Definition, Evaluation, and Treatment of Severe Asthma, London 2013).
  • ICS inhaled corticosteroids
  • Step 5 is reached when this treatment still needs to be completed, e.g. with biological agents or daily oral corticosteroids, a condition called "difficult to control asthma".
  • biological agents or daily oral corticosteroids a condition called "difficult to control asthma”.
  • bronchial asthma a first general distinction is made between intermittent asthma and persistent asthma. Symptoms of wheezing and coughing that do not exceed 2 days per week are considered intermittent asthma. Persistent asthma is subclassed into mild persistent asthma (symptoms: twice weekly, lung function 80% of normal), moderate persistent asthma (symptoms: daily, lung function 60 and 80% of normal) and persistent asthma severe (symptoms: daily and often, lung function less than 60% of normal).
  • Symptoms of severe persistent asthma consist of swelling of the throat and lungs which causes coughing, wheezing and shortness of breath.
  • severe asthma is defined by the fact that under high-dose inhaled glucocorticoid therapy (in combination with a second "controller” such as long-acting beta-2 sympathomimetics) or systemic glucocorticoid therapy, adequate asthma control is not achieved (ACT ⁇ 20) or repeated exacerbations occur or significant airway obstruction persists, (www .awmf.org / uploads / tx_szleitlinien / 020- 009l_S2k_Asthma_Diagnostik_Therapie_2017-11_1 .pdf, 127,128].
  • cortisone barely achieves satisfactory therapeutic levels. This translates for this group of patients to repeated visits to hospitals, to emergency care.
  • Treatment is symptom-based and includes avoidance of allergens, symptomatic pharmacotherapy, and allergen-specific immunotherapy (ATI), commonly referred to as desensitization.
  • ATI allergen-specific immunotherapy
  • Corticosteroids have cumulative, partly irreversible side effects, such as weight gain, fluid retention, hypertension, depression, high cholesterol, and irreversible, dose-related side effects such as increased tendency to breast cancer. diabetes, cataract formation, osteoporosis and atrophy of the skin.
  • Flavonoids particularly quercetin
  • Flavonoids are also an avenue being explored.
  • quercetin might be a good candidate as a supplement for the management and treatment of allergic diseases, especially rhinitis.
  • the article notes that there are no clinical studies relating to the effect of quercetin on allergic asthma in humans, and sees future applications of quercetin especially in allergic rhinitis.
  • the applicant has thus characterized that the combination of saffron and quercetin or its derivatives and / or apigenins or its derivatives in the compositions according to the present invention has a synergistic and remarkable effect in the prevention and treatment of the disease. severe allergic asthma, considerably exceeding the effectiveness of corticosteroids.
  • the Applicant has also identified that this combination could also be used as a dietetic and / or food composition in order to reduce the uncomfortable manifestations associated with allergies.
  • the common inventive concept of this invention is a composition comprising saffron or at least one component of saffron, in combination with quercetin and / or apigenin, or a derivative of quercetin.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising:
  • quercetin or one of its derivatives chosen from quercetin aglycone isoquercetin, isoquercitrin, at least one isoquercetin alpha-glycoside, at least one isoquercitrin alpha-glycoside, or mixtures thereof; and or
  • saffron component a part of the saffron comprising molecules which are usually found in natural saffron. These components of saffron can be expressed as a percentage of saffron mass. These components can thus correspond to safranal, crocin, crocetin or picrocrocin initially present in total saffron.
  • saffron component is also understood a "mass fraction of saffron”.
  • saffron is understood according to the invention an extract of dried stigmas of the plant crocus sativus, commonly known as saffron.
  • prevention and / or treatment designate both the therapeutic treatment and the prophylactic or preventive measures, the objective of which is to prevent or attenuate the disease or pathological disorder concerned.
  • Saffron is a spice derived from the stigmas of the flower of Crocus Sativus. Metabolomic analysis detects nearly 1000 compounds in saffron, of which only about 150 compounds, volatile and non-volatile, have been identified. Saffron is originally marketed for its color, flavor and aroma and includes the main metabolites that determine the quality of saffron. The main bioactive compounds are crocetin, crocin, picrocrocin, safranal and their derivatives. The chemistry of saffron is complex and there are many types of saffron, obtained from different origins and packaged differently, which are distinguished by the amount of their main components, such as safranal, crocin, crocetin, or picrocrocin.
  • Picrocrocin (4- ( ⁇ -D-glucopyranosyloxy) -2,6,6,6-trimethyl-1-cyclohexene-1-carboxaldehyde, C16H2607) is the substance responsible for the characteristic bitter taste of saffron. So far, picrocrocin has not been detected in any other raw material, of plant or animal origin, and it is therefore considered a molecular marker of true saffron. Its concentration is generally between 1-15% (del Campo CP, et al. Picrocrocin Content and Quality Categories in Different (345) Worldwide Samples of Saffron (Crocus sativus L., 2010) although in some samples the picrocrocin content may reach 20%.
  • Safranal (2,6,6,6-trimethyl-1, 3-cyclohexadiene-1, 3-cyclohexadiene-1 -carboxaldehyde, C10H14O) is the main volatile compound of saffron and the aglycone of picrocrocin. It has been detected in very few plant products and can also be generated when certain carotenoids undergo a thermal process. The concentration of safranal is much lower than that of crocin and picrocrocin, usually between 0.01 and 0.6%. Crocin is a carotenoid which is primarily responsible for the color of saffron.
  • crocin is the diester formed from the disaccharide gentiobiose and crocetin of dicarboxylic acid. When isolated as a pure chemical compound, it has a dark red color and forms crystals with a melting point of 186 ° C.
  • crocins can also refer to members of a series of related hydrophilic carotenoids which are either monoglycosyl or diglycosyl esters of crocetin.
  • Crocetin is the substance responsible for the coloring properties of saffron which is a glycosidic ester of the carotenoid dicarboxylic crocetin (8,8-diapocarotenedioic acid).
  • the glycosides linked to crocetin are gentiobiosis, glucose, neopolitanose and triglycose, which are found in saffron in their trans (mainly) and cis (minority) forms. All of these compounds are referred to as crocins in the literature, although crocin is actually only an ester of trans-crocetin di (B-D-gentiobiosyl).
  • the coloring strength of saffron depends on the concentration of these compounds, which normally varies from 10 to 30% in the dried stigma of Crocus sativus L., and rarely reaches up to 36% in exceptional years.
  • Crocin and crocetin can be obtained in large quantities from the fruits of Gardenia Jasminoides, an evergreen plant of the Rubiaceae family.
  • said at least one component of dried saffron stigmas comprises at least one compound from natural or synthetic sources chosen from safranal, crocin, crocetin, picrocrocin, their derivatives and / or their mixtures.
  • the saffron can be in the form of one of its extracts.
  • the extracts can be obtained by means of extraction methods well known to those skilled in the art, such as steam distillation, maceration, solvent extraction (eg H2O, ethanol, methanol, hexane and propane / butane), counter-current extraction, supercritical fluid extraction, microwave assisted extraction, phytonic processes, ultrasonic assisted extraction etc.
  • Flavonoids are a class of secondary phenolic metabolites found in particular in the epidermis of leaves and skin of fruits, vegetables and grains, and are therefore common substances in the daily diet (Hollman 6t Katan , 1999; Middleton et al., 2000). There are more than 15,000 natural flavonoid compounds (Xiao, J. Dietary flavonoid aglycons and their glycosides: Which show better biological significance? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017). Their general structure consists of a backbone of 15 carbon atoms, forming two aromatic rings (A and B) and a heterocyclic ring (C), abbreviated C6-C3-C6. The carbon skeleton of flavonoids is:
  • flavonoids are subdivided into different subclasses, of which flavonols, flavones, flavan-3-ols, anthocyanidins, flavanones and isoflavones are the most common.
  • Flavonols such as quercetin, isoquercetin, quercitrin, isoquercitrin (quercetin-3-O- ⁇ -D-glucoside), kaempferol, fisetin, lisorhamnetine, hyperoside,, rutin, astragalin , avicularin and myricetin constitute a distinct class of flavonoids which possess a 3-hydroxyflavone backbone. These are the most common flavonoids. The distribution and structural variations of flavonols are important and have been well documented.
  • Apigenin is a natural product found in many plants, as a yellow crystalline solid that historically has been used to dye wool.
  • Apigenin chemically known as 4 ', 5, 7, -trihydroxyflavone, is a natural flavonoid belonging to the group of flavones found in many plants, for example in parsley, onion, celery, chamomile and grapefruit, in the form of a yellow crystalline solid which historically has been used to dye wool. Apigenin is considered a bioactive flavonoid with anti-inflammatory, antioxidant, anti-angiogenic, anti-allergenic, antigenotoxic and anticancer properties.
  • Apigenin has been postulated to protect against other diseases affected by the oxidative process, such as cardiovascular disorders and neurological problems.
  • apigenin is said to have a detoxifying effect by introducing glucuronosyltransferase, which is responsible for the conjugation of glucoronic acid.
  • Apigenin has chemopreventive and anti-inflammatory properties. It inhibits the release of prostaglandin, nitrite and arachidonic acid [Liang YC et al. Suppression of inducible cyclooxygenase and inducible nitric oxide synthase by apigenin and related flavonoids in mouse macrophages. Carcinogenesis. 20 (10): 1945-52. 1999; Inhibition of mammalian collagenase, MMP-1, by naturally occuring flavonoids. Lim H. and Kim HP Planta Med. 73 (12): 1267-1274. 2007)
  • apigenin is finding popular use for the treatment of dark circles around the eyes. Poor microcirculation of the blood is manifested by darker and more visible capillaries.
  • the action of apigenin is to reduce capillary permeability and transfer of blood from capillaries to interstitial tissue.
  • apigenin is considered to be a potent therapeutic agent for the treatment of diseases such as rheumatoid arthritis, autoimmune disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and various types of cancer (Fahad A, Rahul, Falaq N et al. Health functionality of apigenin: A review. International Journal of Food Properties, 2017, 20: 6, 1197-1238, DOI: 10.1080 / 10942912.2016.1207188 ).
  • said at least one aglycon comprises quercetin aglycon.
  • quercetin is rarely found in nature. But in its glycosylated forms, quercetin is the most abundant flavonoid in plants, fruits and vegetables, but most often linked to one or more sugar molecules in the form of ⁇ -glycosides.
  • the carbon skeleton of quercetin is:
  • said composition comprises at least one quercetin glycoside.
  • a quercetin glycoside is formed by placing a glycosyl (a sugar such as glucose, rhamnose or rutinose) in replacement of one of the OH groups (most often in position 3).
  • a glycosyl a sugar such as glucose, rhamnose or rutinose
  • said at least one quercetin glycoside is chosen from isoquercetin, isoquercitrin, at least one isoquercetin alpha-glycoside, at least one isoquercitrin alpha-glycoside and / or mixtures thereof. .
  • Isoquercitrin and isoquercitrin are terms that are sometimes used interchangeably because these two molecules have a very similar structure. The difference between the two is that isoquercitrin has a glucofuranose ring structure, while isoquercetin has a glucopyranose ring structure. Functionally, the two molecules are almost indistinguishable. Isoquercitrin and isoquercetin have been shown to be much more bioavailable and absorbed faster than quercetin aglycon or quercetin glycosides, such as rutin (quercetin rutinoglycoside).
  • Enzymes and transport mechanisms active in cells lining the small intestine interact with the glucose moiety of isoquercitrin and isoquercetin molecules, accelerating their absorption and transformation into the aglycone of quercetin. Without this fraction of glucose, absorption of quercetin from the small intestine is the slowest and least efficient process of passive diffusion. Isoquercitrin and isoquercetin therefore provide quercetin, with all its benefits, in a more bioavailable form.
  • Alpha-glycosyl isoquercitrin (alpha-oligoglucosyl quercetin 3-O-glucoside, abbreviation AGIQ) is for example produced by the Japanese manufacturer San-Ei Gen F.F.I. from Osaka and marketed under the name Enzymatically Modified Isoquercitrin under the brand name EMIQ.
  • EMIQ contains 30% AGIQ, declared as 18-20% Rutin trihydrate.
  • Alpha-glycosyl Isoquercitrin is a mixture of isoquercitrin monoglucoside and its alpha-glycosylated derivatives which, independently of each other, comprise from 2 to 11 fragments of linear glucose ( Figure 1).
  • alpha-glycosyl isoquercitrin reaches its peak plasma level within 15 minutes (C max and AUC 0-12h : Enzymatically Modified Isoquercitrin, a-Oligoglucosyl Quercetin 3-0 Glucoside, Is absorbed more easily than other Quercetin Glycosides or Aglycone after oral Administration in Rats; T. MAKINO, R. SHIMIZU, M. KANEMARU, Y. SUZUKI, M. MORIWAKI, H. MIZUKAMI).
  • the composition further comprises metabolites of quercetin such as the O-methylated, O-glucuronidated and O-sulphated quercetin metabolites, chemically modified analogues of quercetin or mixtures thereof.
  • quercetin such as the O-methylated, O-glucuronidated and O-sulphated quercetin metabolites, chemically modified analogues of quercetin or mixtures thereof.
  • said composition comprises, for a daily dose, between 0.01 mg and 20 mg, preferably between 0.02 mg and 15 mg, more preferably between 0.03 mg and 10 mg of dried saffron stigmas or at least one component of dried saffron stigmas per kilogram of body weight, and between 0.01 mg and 15 mg, preferably between 0.05 and 12 mg, per kilogram of body weight of quercetin or a derivative thereof or their mixtures and / or apigenin.
  • saffron contains 5 to 45% crocin.
  • saffron contains from 1 to 20% of picrocrocin.
  • the saffron comprises from 0.0001% to 3% of safranal.
  • said at least one saffron component comprises from 5 to 45% of saffron, corresponding to its part of crocin, and / or from 1 to 20% of saffron, corresponding to its part of picrocrocin and / or from 0.0001% to 0.5% of saffron, corresponding to its part of safranal.
  • the specific weight ratio of saffron to isoquercetin / isoquercitrin depends on parameters such as for example the composition of the saffron and the bioavailability of the quercetin compound used. The higher the bioavailability of the quercetin compound, the lower the amount required for a therapeutic effect.
  • said saffron or said at least one saffron component and said quercetin or one of its derivatives and / or apigenin are administered simultaneously.
  • said composition further comprises at least one pharmaceutically acceptable compound, preferably chosen from anti-inflammatory compounds and / or for the treatment of IgE-mediated type I allergic conditions, and / or for the treatment of allergic asthma and / or allergic bronchitis and / or rhinitis and / or conjunctivitis and / or skin rashes and / or atopic dermatitis.
  • at least one pharmaceutically acceptable compound preferably chosen from anti-inflammatory compounds and / or for the treatment of IgE-mediated type I allergic conditions, and / or for the treatment of allergic asthma and / or allergic bronchitis and / or rhinitis and / or conjunctivitis and / or skin rashes and / or atopic dermatitis.
  • the compound for the prevention and / or treatment of IgE-mediated type I allergic conditions and / or for the treatment of severe allergic asthma, allergic bronchitis, rhinitis, conjunctivitis, rash, atopic dermatitis includes corticosteroids, antihistamines, fluticasone propionate, salmeterol xinafoate, prednisolone, steroid injections such as triamcinolon, ectoin, loratadine, azelastine, ipratropium bromide, fenosoterolase, or their phlorizine hydrochlorase mixtures, fenosoterolase or their mixtures.
  • composition further comprises pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • compositions targeted by the present invention can comprise all the pharmaceutical forms normally used for any route of administration (by oral route, by injection or topical application, for example) to obtain the desired therapeutic effect.
  • the composition of the present invention is formulated in a solid form which is selected from tablets, granules, dragees or capsules.
  • the composition is formulated in the form of a hard capsule.
  • the composition is formulated in the form of a liposome.
  • injection or inhalation can be used.
  • the composition according to the present invention can be administered to a patient daily, once a day, twice a day, three times a day or even more times a day.
  • the single doses of saffron and one or more flavonoids are adjusted so as to optionally administer the total daily dose required over a 24 hour period.
  • the composition of the present invention is administered to a patient twice a day and every 12 hours, the daily dose of saffron and one or more flavonoids being evenly distributed between the two administrations.
  • the following classes of known excipients could preferably be used: anti-caking agents, trehalose, pullulan, sweeteners, surfactants ( cationic, anionic or nonionic), diluents, aggregating or binding agents, lubricants, glidants, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, humectants, flavors, coating agents, coloring agents, taste correctors or their mixtures.
  • the present invention relates to a dietetic and / or food composition
  • a dietetic and / or food composition comprising:
  • quercetin or one of its derivatives chosen from quercetin aglycone isoquercetin, isoquercitrin, at least one isoquercetin alpha-glycoside, at least one isoquercitrin alpha-glycoside, or mixtures thereof; and or
  • dietetic and / or food composition a composition which can be ingested, such as a food supplement, intended to supplement the normal diet and which constitute a concentrated source of nutrients or other substances having a nutritional effect. or physiological.
  • said at least one saffron component comprises at least one compound from natural or synthetic sources chosen from safranal, crocin, crocetin, picrocrocin, their derivatives and / or their mixtures.
  • the saffron may be in the form of one of its extracts, in particular an extract of dried stigmas.
  • quercetin or its derivatives and / or apigenin are from natural or synthetic source.
  • the composition further comprises metabolites of quercetin such as the O-methylated, O-glucuronidated and O-sulfated quercetin metabolites, chemically modified analogues of quercetin or mixtures thereof.
  • quercetin such as the O-methylated, O-glucuronidated and O-sulfated quercetin metabolites, chemically modified analogues of quercetin or mixtures thereof.
  • said composition comprises, for a daily dose, between 0.01 mg and 20 mg, preferably between 0.02 mg and 15 mg, more preferably between 0.03 mg and 10 mg of dried saffron stigmas or at least one component of dried saffron stigmas per kilogram of body weight, and between 0.01 mg and 15 mg, preferably between 0.05 mg and 12 mg, per kilogram of body weight of quercetin or one of its derivatives or their mixtures and / or apigenin.
  • saffron contains 5 to 45% crocin.
  • saffron contains from 1 to 20% of picrocrocin.
  • the saffron comprises from 0.0001% to 0.7% of safranal.
  • said at least one saffron component comprises from 5 to 45% of saffron, corresponding to its part of crocin, and / or from 1 to 20% of saffron, corresponding to its part of picrocrocin and / or from 0.0001% to 0.5% saffron, corresponding to its part of safranal.
  • the specific weight ratio of saffron to isoquercetin / isoquercitrin depends on parameters such as for example the composition of the saffron and the bioavailability of the quercetin compound used. The higher the bioavailability of the quercetin compound, the lower the amount required for a therapeutic effect.
  • said composition further comprises at least one acceptable dietetic and / or food compound, preferably chosen from anti-caking agents, trehalose, pullulan, sweeteners, surfactants, diluents, agents of aggregation or binders, lubricants, slip agents, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, humectants, flavors, coating agents, coloring agents, acidity regulators or mixtures thereof.
  • at least one acceptable dietetic and / or food compound preferably chosen from anti-caking agents, trehalose, pullulan, sweeteners, surfactants, diluents, agents of aggregation or binders, lubricants, slip agents, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, humectants, flavors, coating agents, coloring agents, acidity regulators or mixtures thereof.
  • compositions according to the present invention can comprise all the acceptable dietary and / or food forms normally used.
  • the composition according to the present invention is formulated in a solid form which is chosen from tablets, granules, dragees or capsules.
  • the composition is formulated in the form of a hard capsule.
  • the composition is formulated in the form of a liposome.
  • saffron and the administration of one or more flavonoids can be carried out in any order, i.e. first the saffron and then the flavonoid (s), or first the or the flavonoids and then the saffron.
  • the administrations of saffron and one or more flavonoids are carried out in a period of not more than 6 hours, preferably not more than 4 hours, more preferably not more than 2 hours, still more preferably not not exceeding 1 hour and even more preferably not exceeding 30 minutes.
  • said saffron or said at least one saffron component and said quercetin or one of its derivatives and / or apigenin are administered simultaneously.
  • saffron or at least one component of saffron and said quercetin or one of its derivatives or mixtures thereof and / or apigenin are taken orally.
  • the composition according to the present invention can be ingested daily, once a day, twice a day, three times a day or even more times a day.
  • the single doses of saffron and one or more flavonoids are adjusted so as to optionally administer the total daily dose required over a 24 hour period.
  • the composition of the present invention is administered to a patient twice a day and every 12 hours, the daily dose of saffron and one or more flavonoids being evenly distributed between the two administrations.
  • the invention relates to a kit for the manufacture of a dietetic and / or food composition according to the invention comprising:
  • said at least one saffron component comprises at least one compound from natural or synthetic sources chosen from safranal, crocin, crocetin, picrocrocin, their derivatives and / or their mixtures.
  • the saffron may be in the form of one of its extracts, in particular an extract of dried stigmas.
  • quercetin or its derivatives and / or apigenin are from natural or synthetic source.
  • said at least one flavonol further comprises metabolites of quercetin such as the O-methylated, O-glucuronidated and O-sulfated quercetin metabolites, chemically modified analogues of quercetin or mixtures of those. -this.
  • said kit allows the manufacture of a daily dose of dietetic and / or food composition according to the invention, comprising between 0.01 mg and 20 mg, preferably between 0.02 mg and 15 mg , more preferably between 0.03 mg and 10 mg of dried saffron stigmas or at least one component of 35 dried saffron stigmas per kilogram of body weight, and between 0.01 mg and 15 mg, preferably between 0.05 mg and 12 mg, per kilogram of body weight of quercetin or one of its derivatives or mixtures thereof and / or of apigenin.
  • saffron contains 5 to 45% crocin.
  • saffron contains from 1 to 20% of picrocrocin.
  • the saffron comprises from 0.0001% to 0.7% of safranal.
  • said at least one saffron component comprises from 5 to 45% of saffron, corresponding to its part of crocin, and / or from 1 to 20% of saffron, corresponding to its part of picrocrocin and / or from 0.0001% to 0.5% saffron, corresponding to its part of safranal.
  • the specific weight ratio of saffron to isoquercetin / isoquercitrin depends on parameters such as for example the composition of the saffron and the bioavailability of the source of quercetin used. The higher the bioavailability of the quercetin compound, the lower the amount required for a therapeutic effect.
  • said kit further comprises at least one acceptable dietetic and / or food compound, preferably chosen from anti-caking agents, trehalose, pullulan, sweeteners, surfactants, diluents, agents of aggregation or binders, lubricants, slip agents, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, humectants, flavors, coating agents, coloring agents, acidity regulators or mixtures thereof.
  • at least one acceptable dietetic and / or food compound preferably chosen from anti-caking agents, trehalose, pullulan, sweeteners, surfactants, diluents, agents of aggregation or binders, lubricants, slip agents, stabilizers, solubilizers, emulsifiers, humectants, flavors, coating agents, coloring agents, acidity regulators or mixtures thereof.
  • FIG. 1 shows a high performance liquid chromatography (HPLC) chromatogram of powdered alpha-glycosyl isoquercitrin (commercial product EMIQ® R 20 from San-Ei Gen FFI, Osaka, Japan) used in the examples of the present invention.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the distribution of isoquercitrin and its alpha glycosides is given as a percentage by weight, as a function of the total weight of the composition EMIQ®-R-20.
  • concentrations of alpha oligo-glycosides n 7 to 11 are consolidated into a single value.
  • the formulation according to the invention has been tested every year, in a cooperative effort, with a variable group of people suffering from allergies, mainly seasonal. All participants were fully informed, consented, and, apart from their allergic pathology, in good health. The subjects were initially assessed using comprehensive questionnaires including information on history of allergies, medication use, emergency care visits, quality of life, pulmonary function tests ( spirometer with reversibility), exacerbations of allergic asthma. If specific IgE and total IgE serum levels were available, they were taken into account.
  • Example 1 Composition comprising saffron and quercetin aglycon Quercetin aglycon (Zein Pharma), made from flowers of Sophora Japonica, was administered orally to 6 adult volunteers, suffering from severe allergies but otherwise healthy, in the middle of the year for pollen allergies.
  • Zein Pharma quercetin aglycon Quercetin aglycon
  • the effectiveness of the protocol was assessed by recording the total symptom score daily in an allergy diary, supplemented by spirometric tests of lung function and changes in the consumption of the respective usual antiallergic drugs.
  • quercetin aglycon alone did not produce a noticeable reduction in allergic symptoms in any of the 6 study subjects, according to the total symptom score diary, flowmeter and the usual need to continue anti-allergic treatment, and no improvement in quality of life. Due to extremely weak or no responses, the dose was increased to 500 mg twice daily (1000 mg per day), again without causing noticeable improvement.
  • Nasal allergic symptoms were significantly reduced, but still required occasional treatment with topical antihistamines, albeit at a much lower level than before treatment with the flavonoid / saffron composition.
  • the suppression of ocular symptoms was less pronounced than the suppression of asthma and nasal symptoms.
  • the suppressant effect of nasal and ocular symptoms was approximately 12 hours in all subjects at the height of allergen exposure, and 16 to 24 hours towards the end of the allergy season.
  • the saffron / quercetin aglycone formulation resulted in a very significant reduction in allergic asthma symptoms: approximately 60-70% for symptom scores and 70-80% reduction in the use of systemic and / or inhaled corticosteroids .
  • Nasal symptoms such as sneezing, rhinorrhea, nasal obstruction were also significantly reduced: around 50% for symptom scores and 60% reduction in the use of nasal sprays.
  • Eye symptoms such as itchy eyes, tearing, and conjunctival congestion all showed a slightly less, but still significant reduction: about 30-40% in symptom scores and 40-50% reduction in use of topical allergy eye drops.
  • the negative side effects consisted of two subjects reporting mild stomach discomfort, while continuing treatment due to its antiallergic efficacy.
  • Example 2 Composition comprising saffron and isoquercetin
  • composition of saffron / quercetin aglycon was changed to saffron / isoquercetin (Merck KG), in order to assess whether the significantly higher bioavailability of isoquercetin (compared to quercetin aglycon) improves the effectiveness of symptomatic treatment of IgE allergies, including asthma.
  • the test was performed on 14 adult volunteers, with acute allergies but otherwise healthy, over the course of 6 months (March-August).
  • the composition containing isoquercetin (instead of quercetin aglycon) was found to be significantly more effective at a rate of 1-1.2 mg per kg of body weight, twice daily, or 40-48% of the required dosage in the case of quercetin aglycon.
  • Allergic conjunctivitis, itchy eyes and tearing showed better efficacy compared to the saffron / quercetin aglycon formulation, including sun sensitivity, being greatly reduced in virtually all subjects: approximately 60-70% reduction for eye symptom scores and 70 to 80% for the use of topical allergy eye drops.
  • the negative side effects consisted of a single test subject who reported rather moderate gastric discomfort, but continued treatment.
  • Example 3 Composition comprising saffron and alpha-glycosyl isoquercitrin.
  • the saffron / isoquercetin composition is in this example replaced by the saffron / alpha-glycosyl isoquercitrin (AGIQ) composition.
  • AGIQ was obtained from the Japanese manufacturer San-Ei Gen F.F.F.I. from Osaka, marketed as enzymatically modified Isoquercitrin under the trademark EMIQ.
  • EMIQ contains 30% AGIQ as an active ingredient, the remaining 70% being dextrin.
  • alpha-glycosyl isoquercitrin (instead of isoquercetin) was found to be significantly more effective even at doses of 0.4 to 0.6 mg per kg of body weight, twice daily, or 50% of the required intake with isoquercetin.
  • the dosage of alpha-glycosyl isoquercitrin (AGIQ) is the result of a systematic trial and error approach, with each subject reporting changes in total symptom score and reduction in medication, particularly corticosteroids. systemic and / or inhalation.
  • the effect on asthma was the most pronounced: even subjects with severe asthma, whose pathology was previously "poorly controlled" by their usual medications (inhaled and systemic corticosteroids), reported therapeutic effects ranging from 90- 100% relief.
  • Negative side effects rather moderate stomach discomfort (bloating), reported by a study subject, who nevertheless continued treatment.
  • grade I Egyptian saffron, with spectrophotometric readings of crocin: 217, picrocrocin: 88 and safranal: 46 (according to ISO 3632-2) was used.
  • the quantitative analysis of this saffron revealed the presence of crocins: 11.3%, picrocrocin: 3.1%, safranal: 0.07% (Laboratory of Chemistry and Food Technology, Aristotle Univoversity of Thessaloniki).
  • Example 4 summary of examples 1 to 3
  • Table 2 summarizes the results described in Examples 1 to 3. Table 2: Summary of the results of Examples 1 to 3
  • Example 5 Comparison of the antiallergic efficacy of the aglycone forms of the flavonols kaempferol, myricetin, luteolin, and of fisetin with that of quercetin aglvcone / isoquercetin / alpha-glvcosyl-isoquercitrin (AGIQ) -safran as described above
  • compositions all showed some antiallergic effect, but were significantly less effective in the extent of symptom reduction and especially of a much shorter therapeutic duration than the quercetin aglycone / isoquercetin / alpha-glycosyl-isoquercitrin composition.
  • AGIQ isoquercetin / alpha-glycosyl-isoquercitrin composition.
  • Example 6 Monitoring the treatment of a patient
  • Conjunctivitis Itching and Severe sensation persisting during burning in the eyes; excessive tearing; allergic season eye pain, redness of the eyes, sensitivity to light
  • Rhinitis swelling of the mucous membranes of the nose, severe persistent during the itchy nose, allergy sneezing
  • Allergic asthma Chest tightness, Severe persistent during coughing, wheezing, restricted airflow allergy season
  • the antiallergic treatment regimen for years prior to the trial consisted of the administration of inhaled steroids (e.g. fluticasone propionate, xinafoate salmeterol), prednisolone tablets (5 mg / day), steroid injections (triamcinolon 40 mg) before and during the allergic season.
  • inhaled steroids e.g. fluticasone propionate, xinafoate salmeterol
  • prednisolone tablets 5 mg / day
  • steroid injections triamcinolon 40 mg
  • the saffron / quercetin aglycone / isoquercetin / AGIQ compositions have been effective in treating the symptoms suffered. Given its greater efficacy than conventional treatment before the trial and its tolerability (e.g., no sedation, no side effects as with corticosteroids), saffron / quercetin aglycon / isoquercetin / AGIQ treatment continued through subsequent allergic seasons. During this treatment, Person 1 stopped taking inhaled steroids, steroid tablets, and steroid injections. Table 4: Individual 1- Treatments 2016 - 2019
  • Rhinitis 50-70% after 45-50 minutes aglycon: 250 mg Allergic asthma: 60-80% after 45-50 minutes
  • Rhinitis 70-80% after 30-40 minutes
  • Rhinitis 80-100% after 20-30 minutes
  • Rhinitis 80-100% after 20-30 minutes
  • Allergic asthma 80-100% after 20-30 minutes
  • Example 7 Monitoring of the treatment of individual 2 Individual 2, male, weighing 107 kg, has multiple sensitivities to grass pollens, as evidenced by clinical history, skin prick tests, Immuno Solid -phase Allergen Chip (ISAC) IgE diagnosis and measurement of maximum expiratory flow (PEFR), and exhibits the symptoms shown in Table 5.
  • the treatment prior to the administration of the saffron / isoquercetin / AGIQ composition of the present invention consisted of loratadine , oral antihistamine H1 receptor antagonist, azelastine, topically administered H1 receptor antagonist and berodualerosol (ipratropium bromide, fenoterol).
  • Rhinitis Post nasal drip, Moderate to severe persistent during allergy sneezing season
  • Allergic Asthma Moderately Persistent Obstruction During Pulmonary Season, Wheezing Allergies Person 2 was treated as described in Table 6. Saffron / isoquercetin / AGIQ compositions were effective in treating symptoms.
  • Rhinitis Post-nasal drip, Moderate to severe sneezing persisting during stay in an old farm house
  • Allergic asthma Lung obstruction, Severe and persistent during wheezing stay on an old farm Symptoms develop within minutes of arrival and are exacerbated by episodes of asthma. Conventional antihistamine therapy has shown a slow and unsatisfactory effect. Person 3 was treated as described in Table 8. Saffron / isoquercetin / AGIQ compositions were effective in treating symptoms suffered for a period of ten days.
  • Rhinitis 80% after 30-40 minutes
  • Rhinitis 90-100% after 20-30 minutes
  • Allergic asthma 80-100% after 20-40 minutes Two years after the first treatment, Individual 3 is still sensitive, in the same way, to the saffron / isoquercetin / AGIQ treatment described in this example.
  • trehalose was added to the pre-ground saffron powder in a 1: 2 weight ratio. This mixture was placed in a sealable stainless steel jar to be cooled. at -190 ° C in a liquid nitrogen bath before grinding to prevent oxidation and loss of volatiles. This mixture of saffron and trehalose powder was mortised with the powder of alpha-oligoglucosyl isoquercitrin (AGIQ) using EMIQ® R 20 from San-Ei Gen FFI, Osaka, Japan, containing 30% by weight of AGIQ, expressed as rutin trihydrate 18-20% by weight).
  • AGIQ alpha-glycosyl isoquercitrin
  • compositions thus obtained were finally filled into hard capsules HPMC (hydroxy propylmethylcellulose) of size 0.
  • Example 10 Analysis of the composition of saffron
  • Table 9 Crocin, picrocrocin and safranal content of two rudders
  • Alpha-glycosyl isoquercitrin is only effective in suppressing ocular symptoms of IgE-mediated cedar pollinosis, and is not effective in relieving allergic rhinitis, allergic asthma, and severe allergic asthma. .
  • Other studies demonstrate that the effects of quercetin and / or its metabolites and derivatives are much weaker than those of pharmacological steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs (Rajendran et al. The vascular endothelium and human diseases, 2013).
  • Example 12 Composition comprising saffron and apigenin.
  • Apigenin (Interquim-Ferrer, Spain) at 0.5 mg per kg of body weight, combined with saffron at 1.5 mg per kg of body weight, was tested twice daily for 5 days by 4 subjects severe allergic patients who participated in the alpha-glycosyl isoquercitrin / saffron composition study. While the compositions of Example 5 which included the flavonols kaempferol, myricetin, luteolin, fisetin in place of quercetin, had virtually no or very little severe antiallergic effect, the combination of apigenin with the saffron has shown similar significant therapeutic efficacy in severe allergic asthma.
  • Example 13 Composition comprising saffron, AGIQ and apigenin.
  • Apigenin (Interquim-Ferrer, Spain) at 0.5 mg per kg of body weight, combined with saffron at 1.5 mg per kg of body weight, and 0.15 mg / kg of AGIQ, has been tested twice per day for 5 days by 4 severely allergic subjects who participated in the alpha-glycosyl isoquercitrin / saffron composition study.
  • apigenin with saffron and AGIQ has shown significant therapeutic efficacy in severe allergic asthma, comparable to the combination of quercetin / saffron, AGIQ / Saffron, and Apigenin / saffron.
  • Example 14 Following-up of the test of an additional subject Individual 4, male, weighing 98 kg, suffering from allergies to grasses during the months of April - September, asthmatic with severe symptoms, presents the symptoms listed in Table 10. Allergic diagnosis by specific IgE produced the following readings: timothy grass - Phi p 1:40 ISU-E; timothy phi p 5: 91 ISU-E; dog tooth grass - Cyn d 1:12 ISU-E. The total IgE was 1156 kU / l during the allergic period (July 2020).
  • Example 15 Separate / individual take of the components of the composition
  • saffron, quercetin or its respective glycosides
  • saffron, quercetin or its respective glycosides
  • those participating in the trial took capsules containing the individual elements of the composition, with the instruction to ingest the different components of the composition one after the other, with time intervals corresponding to the usual time of therapeutic efficacy, plus 20 minutes.

Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant du safran ou au moins une composante de safran, de la quercétine ou l'un de ses dérivés et/ou de l'apigénine ou l'un de ses dérivés pour utilisation dans la prévention et/ou dans le traitement de l'asthme allergique sévère. Cette invention concerne également une composition diététique et/ou alimentaire comprenant du safran ou au moins une composante de safran, de la quercétine ou l'un de ses dérivés et/ou de l'apigénine ou l'un de ses dérivés.

Description

COMPOSITION D'EXTRAIT DE STIGMATES DESSECHES DE CROCUS SATIVUS (SAFRAN) ET DE FLAVONOIDE (S) POUR LE TRAITEMENT DE L'ASTHME ALLERGIQUE SEVERE
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne une composition comprenant du safran ou au moins une composante de safran, de la quercétine ou l’un de ses dérivés et/ou de l’apigénine ou l’un de ses dérivés pour utilisation dans la prévention et/ou dans le traitement de l’asthme allergique sévère. Cette invention concerne également une composition diététique et/ou alimentaire comprenant du du safran ou au moins une composante de safran, de la quercétine ou l’un de ses dérivés et/ou de l’apigénine ou l’un de ses dérivés.
ETAT DE LA TECHNIQUE
L’allergie est définie comme une réaction symptomatique à un antigène environnemental normalement inoffensif. L’hypersensibilité se développe aux stades de la sensibilisation et de l’effecteur. La sensibilisation est une réponse immunitaire primaire asymptomatique à l’antigène. La phase effectrice est une réponse secondaire nocive. Plus précisément, il existe quatre types d’allergies : l’hypersensibilité de type I (aussi connue sous le nom d’allergie ou d’atopie) est médiée par les anticorps IgE spécifiques des antigènes qui sont normalement non pathogènes (allergènes). Dans l’hypersensibilité de type I, un allergène déclenche la production d’IgE spécifiques de l’allergène qui se lie via sa région Fc aux mastocytes et aux basophiles FcεRs. Au stade précoce de l’effecteur, la ré-exposition des mastocytes sensibilisés à l’allergène déclenche la dégranulation immédiate et la libération de médiateurs préformés, ainsi que la synthèse des molécules inflammatoires. Les éosinophiles et les basophiles sensibilisés interviennent dans la phase tardive de l’effecteur par dégranulation et production de médiateurs supplémentaires. Les réponses atopiques locales comprennent la dermatite, l’urticaire, l’asthme et la rhinite, alors que l’anaphylaxie est une réponse atopique systémique mettant la vie en danger. Les allergies alimentaires sont des réactions atopiques aux allergènes consommés. L’hypersensibilité de type II se produit lorsque des anticorps IgG ou IgM se lient à des épitopes sur des cellules fixes ou mobiles, déclenchant une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps, une activation complémentaire et/ou une phagocytose. L’hypersensibilité de type III se produit lorsque l’antigène soluble se lie aux IgG ou IgM pour former de grands complexes immunitaires insolubles. Les dépôts complexes dans des canaux étroits comme les capillaires déclenchent l’inflammation. L’hypersensibilité de type IV se produit lorsque les lymphocytes T effecteurs, les macrophages et d’autres leucocytes induisent des dommages retardés aux tissus inflammatoires. L'hypersensibilité de type I (réactions d'hypersensibilité de type immédiat médiées par IgE) est le plus communément appelé allergie et sera utilisée dans ce sens ici.
Les principaux allergènes responsables des réactions allergiques médiées par IgE (type I) sont les allergènes inhalés tels que pollens (par ex. bouleau, seigle, ambroisie), les acariens, les spores de moisissures, les squames animales et les aliments (par ex. noix, fruits de mer et arachides).
Dans l'hypersensibilité de type 1 , les lymphocytes B sont stimulés (par les cellules CD4+TH2) pour produire des anticorps IgE spécifiques de l'antigène qui revêtent les mastocytes et les basophiles. Les mastocytes jouent un rôle central dans le déclenchement et le maintien de l'inflammation, en particulier dans les allergies et l'asthme. Bien que les mastocytes se trouvent dans tous les tissus bien vascularisés, on les trouve surtout dans les tissus où le corps entre en contact avec le monde extérieur. Ces tissus comprennent le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires supérieures et inférieures et la peau. Les antigènes se liant aux anticorps IgE déclenchent la dégranulation anaphylactique des mastocytes et des basophiles, qui est la libération immédiate et explosive de médiateurs préformés pharmacologiquement actifs comme l'histamine, le facteur activateur de plaquettes, l'IL-6, le leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTB4), la prostaglandine et autres cytokines.
Les principaux effets de ces produits sont la vasodilatation et la contraction des muscles lisses comme la bronchoconstriction.
L'histamine, le médiateur le plus important, exerce ses effets dans les maladies allergiques principalement en interagissant avec les récepteurs H1 de l'histamine qui sont présents dans divers organes comme les terminaisons nerveuses, les parois des vaisseaux sanguins et les muscles lisses des voies respiratoires. L'histamine a de vastes effets biologiques. Selon l'endroit où l'histamine est libérée, ses effets biologiques varient d'un léger inconfort dû aux démangeaisons à une bronchoconstriction potentiellement mortelle. Dans le nez ou la peau, l'histamine induit une vasodilatation et augmente la perméabilité vasculaire menant à l'œdème et à l'érythème. Il stimule les terminaisons nerveuses sensorielles qui provoquent des démangeaisons ou des éternuements. Dans les poumons, l'histamine provoque une vasodilatation des voies respiratoires bronchiques entraînant une bronchoconstriction.
La rhinite allergique implique une inflammation des muqueuses du nez, des yeux, des trompes d'Eustache, de l'oreille moyenne, des sinus et du pharynx. Bien que le nez soit toujours impliqué, les autres organes ne sont pas nécessairement impliqués chez tous les individus.
La transition vers l’asthme allergique sévère, qui n'est d'autre qu'une juxtaposition de l’asthme allergique à la rhinite allergique, s'accompagne d'un changement de médication : Les antihistaminiques et décongestionnants en vente libre sont remplacés ou complétés par l'administration pulmonaire (principale voie d'administration du traitement de l'asthme), orale ou intraveineuse de médicaments agonistes de la classe β2 (salbutamol, lévalbutérol, terbutaline et épinéphrine), d'anticholinergiques (ipratropium), corticostéroïdes (di- ou monopropionate de béclométhasone, ciclésonide, flunisolide, propionate de fluticasone, furoate de mométasone, acétonide de triamcinolone, hydrocortisone, dexaméthasone, budésonide, prednisone, prednisolone et méthylprednisolone) et des médicaments à base de xanthine, des anticorps monoclonaux, qui inhibent complètement la production des IgE. Parmi ceux-ci, les agonistes β2 sont souvent les médicaments de premier choix.
L’asthme à début précoce (en anglais, «early-onset asthma») a en premier lieu une origine allergique. L’asthme à début tardif (en anglais, «adult-onset asthma») est le plus souvent le résultat d'une éosinophilie sanguine, c'est à dire d'origine non-allergique.
Les recommandations internationales sur l’asthme GINA définissent cinq paliers thérapeutiques, définit notamment dans le document Rothe T, Asthme bronchique chez l’adulte, groupe de travail «Asthme» de la Société Suisse de Pneumologie, en sa Figure 3.
Lorsque la maladie parvient à être contrôlée avec le -Palier 1 ou avec le Palier 2, il s’agit d’asthme léger. Si le Palier 3 est nécessaire pour obtenir le contrôle de la maladie, il s’agit d’asthme modéré. Si l’intensité de traitement correspond au Palier 4 ou au Palier 5, il s’agit d’asthme sévère. Pour le Palier 1, le traitement repose uniquement sur la prise d’un bêta-agoniste de courte durée d’action en cas de besoin et il ne devrait pas être nécessaire plus de deux fois par semaine. En cas de besoin plus fréquent d’un médicament de secours, il convient d’y ajouter de manière fixe un corticoïde inhalé à faible dose (Palier 2). Si un contrôle suffisant de l’asthme ne parvient pas à être obtenu de cette manière, la dose de corticoïde inhalé est augmentée et/ou des bêta-agonistes de longue durée d’action y sont ajoutés de manière fixe. L’utilisation régulière de corticoïdes inhalés à haute dose en association avec des bêta-agonistes de longue durée d’action correspond au Palier 4, également nommé "asthme sévère".
Selon les "International European Respiratory Society (ERS) /American Thoracic Society (ATS) Guidelines on Définition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma", l'asthme sévère est défini comme "asthme qui nécessite un traitement avec des corticostéroïdes inhalés (ICS) à dose élevée plus un second contrôleur, et/ou des corticoïdes systémiques pour éviter que l'asthme devienne "non contrôlé" (Fan Chung K ; Wenzel S. International ERS/ATS Guidelines on Définition, Evaluation, and Treatment of Severe Asthma, Londres 2013).
Le Palier 5 est atteint lorsque ce traitement doit encore être complété, par ex. par des agents biologiques ou des corticoïdes oraux quotidiens, condition nommé "asthme difficile à contrôler" (difficult to control). (Rothe T, Asthme bronchique chez l’adulte, groupe de travail « Asthme» de la Société Suisse de Pneumologie, DOI: https://doi.org/10.4414/fms.2017.02903).
Le traitement actuel de l'asthme est très coûteux et comporte de nombreux effets secondaires, ce qui compromet la continuité du traitement par le patient.
Environ 60 % des asthmatiques souffrent d'asthme allergique (c'est-à-dire à médiation IgE). Les coûts indirects évitables d'un traitement inadéquat de l'allergie dans la seule UE sont estimés entre 55 et 151 milliards d'euros par an (European Academy of Allergy and Clinical Immunology EAACI, 2016).
Dans le cas de l'asthme bronchique, une première distinction générale est faite entre l'asthme intermittent et l'asthme persistant. Les symptômes de respiration sifflante et de toux qui ne dépassant pas 2 jours par semaine sont considérés comme de l'asthme intermittent. L'asthme persistant est sous-classé en asthme persistant léger (symptômes : deux fois par semaine, fonction pulmonaire 80 % de la normale), asthme persistant modéré (symptômes : quotidien, fonction pulmonaire 60 et 80 % de la normale) et asthme persistant grave (symptômes : quotidien et souvent, fonction pulmonaire inférieure à 60 % de la normale).
Les symptômes de l'asthme persistant sévère consistent en un gonflement de la gorge et des poumons qui entraîne une toux, une respiration sifflante et un essoufflement.
Selon la recommandation consensuelle des sociétés professionnelles internationales (European Respiratory Society and American Thoracic Society ERS/ATS 2014), l'asthme sévère est défini par le fait que sous une thérapie glucocorticoïde inhalée à forte dose (en combinaison avec un second "contrôleur" tel que les sympathomimétiques bêta-2 à action prolongée) ou une thérapie glucocorticoïde systémique, un contrôle adéquat de l'asthme n'est pas atteint (ACT < 20) ou des exacerbations répétées se produisent ou une obstruction significative des voies aériennes persiste, (www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020- 009l_S2k_Asthma_Diagnostik_Therapie_2017-11_1 .pdf , 127,128]. En résumé, pour les patients souffrant d'asthme sévère, même un traitement à la cortisone permet à peine d'atteindre des niveaux thérapeutiques satisfaisants. Cela se traduit pour ce groupe de patients a des visites répétées dans les hôpitaux, aux soins d’urgence.
Actuellement, le consensus médical consiste d'admettre que les pathologies allergiques telles que la rhinite allergique, la conjonctivite allergique et l'asthme allergique sont incurables. Le traitement est axé sur les symptômes et comprend l'évitement des allergènes, la pharmacothérapie symptomatique et l'immunothérapie spécifique allergénique (ITA), communément appelée désensibilisation.
Les corticostéroïdes ont des effets secondaires cumulatifs, en partie irréversibles, comme le gain de poids, la rétention d'eau, l'hypertension, la dépression, l'hypercholestérolémie et des effets secondaires irréversibles, liés à la dose, comme une disposition accrue au diabète, la formation de cataractes, l'ostéoporose et une atrophie de la peau.
Dans le traitement de l’asthme sévère, il existe un besoin non satisfait de traitement présentant une efficacité similaire ou supérieure à celle des corticostéroïdes, offrant des résultats satisfaisants à long terme et des effets secondaires réduits.
Des pistes concernant l’asthme léger et modéré se tournent vers l’utilisation de safran en tant que traitement.
L’article Zilaee M, et al. « An évaluation of the effects of saffron supplémentation on the asthma clinical symptoms and asthma severity in patients with mild and moderate persistent allergie asthma: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Respiratory Research, 2019. » étudie les effets d'une supplémentation en safran sur la pression artérielle, les profils lipidiques, les basophiles, les éosinophiles et les symptômes cliniques chez les patients souffrant d'asthme allergique. Les critères d'inclusion dans l'étude étaient un âge de 18 à 65 ans, avec un asthme allergique persistant léger à modéré selon les critères du GINA (Global Initiative for Asthma, www.ginasthma.org) et un indice de masse corporelle (IMC) allant jusqu'à 27 kg/m2". Ainsi, cette étude clinique exclut tout patient souffrant d'asthme allergique sévère. Les conclusions de cet essai clinique comprennent d’ailleurs, entre autres que la gravité de l'asthme a diminué de manière presque significative dans le groupe safran (p= 0,07) ", une valeur de p = 0.07 représentant une pertinence statistique extrêmement faible. Cependant, comme indiqué, cet article ne vise pas l’asthme sévère.
Les flavonoïdes, en particulier la quercétine, sont également une piste explorée. La publication de Morteza J, Mahnaz S H, et al. “Quercetin with the potential effect on allergie diseases”, Allergy Asthma Clin Immunol. 2020, 16: 36. doi: 10.1186/s13223-020- 00434-0, décrit l'état actuel de la recherche sur l'effet de la quercétine sur les différentes manifestations allergiques. Il en ressort qu'il n'y a pas, à l'état actuel, d'études cliniques sur l'effet de la quercétine sur l'asthme allergique chez l'humain. Concernant l'asthme allergique, l'article conclut qu’il est suggéré que la quercétine pourrait être un candidat thérapeutique pour l'asthme allergique et apporter un nouvel éclairage sur le rôle immunopharmacologique de la quercétine, mais ne détaille pas plus cet aspect. En ce qui concerne la rhinite allergique, le précurseur naturel de l'asthme allergique, il est noté que la quercétine pourrait être un bon candidat comme complément pour la gestion et le traitement des maladies allergiques, en particulier la rhinite. En conclusion, l'article constate qu'il n'existe pas d'études cliniques relatifs à l'effet de la quercétine sur l'asthme allergique chez l'humain, et voit les applications futures de la quercétine spécialement sur la rhinite allergique.
De manière inattendue, le demandeur a ainsi caractérisé que la combinaison de safran et de quercétine ou ses dérivés et/ou d’apigénines ou ses dérivés dans les compositions selon la présente invention a un effet synergique et remarquable dans la prévention et le traitement de l'asthme allergique sévère, dépassant considérablement l'efficacité des corticoïdes. Le Demandeur a également identifié que cette combinaison était aussi utilisable en tant que composition diététique et/ou alimentaire afin de réduire les manifestations inconfortables liées aux allergies.
Le concept inventif commun de cette invention est une composition comprenant du safran ou au moins une composante de safran, en combinaison avec de la quercétine et/ou de l’apigénine, ou un dérivé de quercétine.
EXPOSE DE L'INVENTION
Selon un premier aspect, l'invention concerne une composition comprenant :
- un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ;
- de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou
- de l’apigénine ; pour utilisation dans la prévention et/ou dans le traitement de l’asthme allergique sévère. Par « au moins une composante de safran » est entendue selon l’invention une part du safran comprenant des molécules que l'on trouve habituellement dans le safran naturel. Ces composantes de safran peuvent être exprimées en pourcentage de masse de safran. Ces composantes peuvent ainsi correspondre au safranal, à la crocine, à la crocétine ou à la picrocrocine présents initialement dans le safran total. Par composante de safran est également entendu une "fraction massique de safran ''.
Par « safran » est entendu selon l’invention un extrait de stigmates desséchés de la plante crocus sativus, communément dénommée safran.
Les termes "prévention et/ou traitement" désignent à la fois le traitement thérapeutique et les mesures prophylactiques ou préventives, dont l'objectif est de prévenir ou d'atténuer l'affection ou le trouble pathologique visé.
Le safran est une épice dérivée des stigmates de la fleur de Crocus Sativus. L'analyse métabolomique détecte près de 1000 composés dans le safran, dont seulement environ 150 composés, volatils et non volatils, ont été identifiés. Le safran est à l'origine commercialisé pour sa couleur, sa saveur et son arôme et comprend les principaux métabolites qui déterminent la qualité du safran. Les principaux composés bioactifs sont la crocétine, la crocine, la picrocrocine, le safranal et leurs dérivés. La chimie du safran est complexe et il existe de nombreux types de safran, obtenus à partir de différentes origines et conditionnés différemment, qui se distinguent par la quantité de leurs principaux composants, comme le safranal, la crocine, la crocétine, ou la picrocrocine.
La picrocrocine (4- (β-D-glucopyranosyloxy)-2,6,6,6-triméthyl-1-cyclohexène-1- carboxaldéhyde, C16H2607) est la substance responsable du goût amer caractéristique du safran. Jusqu'à présent, la picrocrocine n'a été détecté dans aucune autre matière première, d'origine végétale ou animale, et il est donc considéré comme un marqueur moléculaire du safran véritable. Sa concentration se situe généralement entre 1-15 % (del Campo CP, et al. Picrocrocin Content and Quality Categories in Different (345) Worldwide Samples of Saffron (Crocus sativus L., 2010) bien que dans certains échantillons la teneur en picrocrocine puisse atteindre 20 %.
Le safranal (2,6,6,6-triméthyl-1 ,3-cyclohexadiène-1 ,3-cyclohexadiène-1 -carboxaldéhyde, C10H14O) est le principal composé volatil du safran et l'aglycone de la picrocrocine. Il a été détecté dans très peu de produits végétaux et peut également être généré lorsque certains caroténoïdes subissent un processus thermique. La concentration de safranal est beaucoup plus faible que celle de la crocine et de la picrocrocine, généralement entre 0,01 et 0,6 %. La crocine est un caroténoïde qui est principalement responsable de la couleur du safran. Chimiquement, la crocine est le diester formé à partir du disaccharide gentiobiose et de la crocétine de l'acide dicarboxylique. Lorsqu'il est isolé en tant que composé chimique pur, il a une couleur rouge foncé et forme des cristaux avec un point de fusion de 186 °C. Le terme crocins peut également désigner les membres d'une série de caroténoïdes hydrophiles apparentés qui sont soit des esters monoglycosyliques ou diglycosyliques de la crocétine.
La crocétine est la substance responsable des propriétés colorantes du safran qui est un ester glycosidique de la crocétine dicarboxylique caroténoïde (acide 8,8- diapocarotènedioïque). Les glycosides liés à la crocétine sont la gentiobiose, le glucose, le néopolitanose et le triglycose, qui se retrouvent dans le safran sous leurs formes trans (majoritairement) et cis (minorité). Tous ces composés sont appelés crocins dans la littérature, bien que la crocine ne soit en fait qu'un ester de trans-crocétine di (B-D- gentiobiosyl). La force colorante du safran dépend de la concentration de ces composés, qui normalement varie de 10 à 30 % dans le stigmate séché de Crocus sativus L., et atteint rarement jusqu'à 36 % dans des années exceptionnelles.
La crocine et la crocétine peuvent être obtenus en grandes quantités à partir des fruits du Gardénia Jasminoides, une plante persistante de la famille des Rubiaceae.
Les concentrations de safranal, crocine, crocétine, picrocrocine varient selon la source du safran. Une analyse exhaustive de 16 échantillons de safran provenant de Grèce, d'Iran et d'Espagne par l'Institut de Biologie Pharmaceutique de l'Université de Münster a donné, en moyenne, 12,04% de Picrocrocine et 20,06% de Crocin dans le safran grec, 6,9% de Picrocrocine et 15,49% de Crocin en safran iranien, 8,03% de Picrocrocine et 18,14% de Crocin en safran espagnol (M. Lechtenberg et al, Qualité et fonctionnalité du safran : Quality Control, Species Assortment and Affinity of Extract and Isolated Saffron Compounds to NMDA and o1 Receptors, 2009).
Une analyse de 22 échantillons de safran grec a donné 15,3% ± 3,1% de Picrocrocine et 33,5% ± 4,2% d'esters de sucre de Crocétine, avec un rapport moyen de Picrocrocine/Crocétine de 0,5 ± 0,1 (Chrysanthou A, Pouliou E, et al. Sensory Threshold Studies of Picrocrocin, the Major Bitter Compound of Saffron, 2015).
Dans une étude marocaine, du safran de différentes origines a été analysé, donnant 4%-28% de Picrocrocine, 18-36% de Crocins et 0%-0,5% de Safranal (Lage M, Cantrell C. Quantification of saffron (Crocus sativus L.) métabolites crocins, picrocrocin and safranal for quality détermination of the spice grown under different environmental Moroccan conditions. 2009).
De manière préférée, ladite au moins une composante de stigmates desséchés de safran comprend au moins un composé de sources naturelles ou synthétique choisi parmi le safranal, la crocine, la crocétine, la picrocrocine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le safran peut se présenter sous la forme d'un de ses extraits. Les extraits peuvent être obtenus au moyen de méthodes d'extraction bien connues de l'homme de l'art, telles que la distillation à la vapeur, la macération, l'extraction par solvant (par exemple H20, éthanol, méthanol, hexane et propane/butane), l'extraction à contre-courant, l'extraction par fluide supercritique, l'extraction assistée par micro-ondes, les procédés phytoniques, l'extraction assistée par ultrasons etc.
Les flavonoïdes sont une classe de métabolites phénoliques secondaires que l'on trouve en particulier dans l'épiderme des feuilles et la peau des fruits, des légumes et des céréales, et qui sont donc des substances courantes de l'alimentation quotidienne (Hollman 6t Katan, 1999 ; Middleton et al., 2000). Il existe plus de 15.000 composés flavonoïdes naturels (Xiao, J. Dietary flavonoid aglycons et leurs glycosides : Which show better biological significance? Crit. Rev. Food Sci. Nutr.2017). Leur structure générale est constituée d'un squelette à 15 atomes de carbone, formant deux cycles aromatiques (A et B) et un noyau hétérocyclique (C), en abrégé C6-C3-C6. Le squelette carboné des flavonoïdes est :
[Chem. 1]
Figure imgf000011_0001
En fonction de leur degré respectif d'oxydation du noyau C hétérocyclique, les flavonoïdes sont subdivisés en différentes sous-classes, dont les flavonols, flavones, flavan-3-ols, anthocyanidines, flavanones et isoflavones sont les plus courants. Les flavonols tels que la quercétine, l'isoquercétine, la quercitrine, l'isoquercitrine (quercétine-3-O-β-D-glucoside), le kaempférol, la fisétine, lisorhamnetine, l'hyperoside, , la rutine, l'astragaline, l'avicularine et la myricétine constituent une classe distincte de flavonoïdes qui possèdent un squelette 3-hydroxyflavone. Ce sont les flavonoïdes les plus répandus. La distribution et les variations structurelles des flavonols sont importantes et ont été bien documentées. Les principaux flavonols alimentaires, la quercétine, le kaempférol, lisorhamnetine (3-O' quercétine méthylé) et la myricétine, sont le plus souvent des O-glycosides. La conjugaison se produit le plus souvent à la position 3 de l'anneau C, mais des substitutions peuvent aussi se produire aux carbones 5, 7, 4', 3' et 5'. Bien qu'il n'y ait évidemment qu'un seul aglycone par flavonol individuel, il existe de nombreux conjugués flavonols, par exemple plus de 200 conjugués glycosidiques différents de quercétine seule.
Le squelette carboné des flavonols est : [Chem. 2]
Figure imgf000012_0001
L'apigénine est un produit naturel que l'on trouve dans de nombreuses plantes, sous forme d'un solide cristallin jaune qui historiquement a été utilisé pour teindre la laine.
L'apigénine, connu chimiquement sous le nom de 4', 5, 7,-trihydroxyflavone, est un flavonoïde naturel appartenant au groupe des flavones que l’on trouve dans de nombreuses plantes, par exemple dans le persil, l’oignon, le céleri, la camomille et le pamplemousse, sous forme d'un solide cristallin jaune qui historiquement a été utilisé pour teindre la laine. L'apigénine est considéré un flavonoïde bioactif aux propriétés anti -inflammatoires, antioxydantes, anti-angiogéniques, anti -allergènes, antigénotoxiques et anticancéreuses.
Il a été postulé que l'apigénine protège contre d'autres maladies affectées par le processus oxydatif, comme les troubles cardiovasculaires et les problèmes neurologiques. En outre, l'apigénine aurait un effet détoxiquant en introduisant de la glucuronosyltransférase, qui est responsable de la conjugaison de l'acide glucoronique. L'apigénine a des propriétés chimiopréventives et anti-inflammatoires. Il inhibe la libération de prostaglandine, de nitrite et d'acide arachidonique [Liang YC et al. Suppression of inducible cyclooxygenase and inducible nitric oxide synthase by apigenin and related flavonoids in mouse macrophages. Carcinogenesis. 20(10):1945-52. 1999; Inhibition of mammalian collagénase, MMP-1 , by naturally occuring flavonoids. Lim H. and Kim H. P. Planta Med. 73(12):1267-1274. 2007)
Actuellement, l'apigenine trouve un usage populaire pour le traitement des cernes autour des yeux. Une mauvaise microcirculation du sang se manifeste par des capillaires plus sombres et plus visibles. L'action de l'apigenine consiste à réduire la perméabilité capillaire et un transfert de sang des capillaires vers le tissu interstitiel.
Sur la base des études in vivo, in vitro et des essais cliniques, l'apigénine est considéré comme un agent thérapeutique puissant permettant le traitement des maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, les troubles auto-immuns, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et divers types de cancers (Fahad A, Rahul, Falaq N et al. Health functionality of apigenin: A review. International Journal of Food Properties, 2017, 20:6, 1197-1238, DOI : 10.1080/10942912.2016.1207188) .
De manière préférée selon l’invention, ledit au moins un aglycone comprend de la quercétine aglycone.
La quercétine aglycone (non glycosylée) est rarement présente dans la nature. Mais sous ses formes glycosylées, la quercétine est le flavonoïde le plus abondant des plantes, fruits et légumes, mais le plus souvent liée à une ou plusieurs molécules de sucre sous forme de β-glycosides.
Le squelette carboné de la quercétine est :
[Chem. 3]
Figure imgf000013_0001
De manière préférée selon l’invention, ladite composition comprend au moins un glycoside de quercétine.
Un glycoside de quercétine est formé en plaçant un glycosylé (un sucre tel le glucose, le rhamnose ou le rutinose) en remplacement d'un des groupes OH (le plus souvent en position 3).
De manière préférée selon l’invention, ledit au moins un glycoside de quercétine est choisi parmi l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine et/ou leurs mélanges.
L'isoquercitrine et l'isoquercitrine sont des termes qui sont parfois utilisés de façon interchangeable, car ces deux molécules ont une structure très similaire. La différence entre les deux est que l'isoquercitrine a une structure cyclique glucofuranose, tandis que l'isoquercétine a une structure cyclique glucopyranose. Sur le plan fonctionnel, les deux molécules sont presque impossibles à distinguer. Il a été démontré que l'isoquercitrine et l'isoquercétine sont beaucoup plus biodisponibles et absorbés plus rapidement que la quercétine aglycone ou les glycosides de quercétine, comme la rutine (quercétine rutinoside). Les enzymes et les mécanismes de transport actifs dans les cellules qui tapissent l'intestin grêle (entérocytes) interagissent avec le fragment glucose des molécules d'isoquercitrine et d'isoquercétine, accélérant leur absorption et leur transformation en aglycone de quercétine. Sans cette fraction de glucose, l'absorption de la quercétine par l'intestin grêle est le processus de diffusion passive le plus lent et le moins efficace. L'isoquercitrine et l'isoquercétine apportent donc la quercétine, avec tous ses bienfaits, sous une forme plus biodisponible.
L'alpha-glycosyl isoquercitrine (alpha-oligoglucosyl quercétine 3-O-glucoside, abréviation AGIQ) est par exemple produite par le fabricant japonais San-Ei Gen F.F.I. d'Osaka et commercialisée sous le nom Enzymatically Modified Isoquercitrin (Isoquercitrine Enzymatiquement Modifiée) sous la marque EMIQ. EMIQ contient 30% de AGIQ, déclaré comme 18-20 % trihydrate de Rutine.
L'alpha-glycosyl Isoquercitrine est un mélange de l'isoquercitrine monoglucoside et de ses dérivés alpha-glycosylés qui, indépendamment les uns des autres, comprennent de 2 à 11 fragments de glucoses linéaires (Figure 1 ).
Il est fabriqué par hydrolyse enzymatique de la rutine suivie d'une transglycosylation au moyen de dextrine et de cyclodextrine glucanotransférase (CGTase). La conjugaison de plusieurs fragments de glucose confère une solubilité accrue dans l'eau et une biodisponibilité 3 fois supérieure à celle de l'isoquercitrine et 17,5 fois celle de la quercétine aglycon. Parce quelle est absorbée activement et rapidement, l'alpha-glycosyl isoquercitrine atteint son taux plasmatique maximal en 15 minutes (Cmax and AUC0-12h: Enzymatically Modified Isoquercitrin, a-Oligoglucosyl Quercetin 3-0 Glucoside, Is absorbed more easily than other Quercetin Glycosides or Aglycone after oral Administration in Rats; T. MAKINO, R. SHIMIZU, M. KANEMARU, Y. SUZUKI, M. MORIWAKI, H. MIZUKAMI).
Tableau 1 : Dosages d’équivalence thérapeutique efficaces de la quercétine aglycone, de l'isoquercétine/isoquercitrine, de l'alpha-glycosyl isoquercitrine
ITable 11
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De manière préférée selon l’invention, la composition comprend en outre des métabolites de la quercétine tels que les métabolites quercétine O-méthylée, O-glucuronidée et 0- sulfatée, des analogues chimiquement modifiés de la quercétine ou des mélanges de ceux- ci.
De manière préférée selon l’invention, ladite composition comprend pour une dose journalière entre 0,01 mg et 20 mg, de préférence entre 0,02 mg et 15 mg, plus préférentiellement entre 0,03 mg et 10 mg de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran par kilogramme de poids corporel, et entre 0,01 mg et 15 mg, de préférence entre 0,05 et 12 mg, par kilogramme de poids corporel de quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou d’apigénine. De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 5 à 45% de crocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 1 à 20% de picrocrocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran comprend de 0,0001% à 3% de safranal.
De manière préférée selon l’invention, ladite au moins une composante de safran comprend de 5 à 45% de safran, correspondant à sa partie de crocine, et/ou de 1 à 20% de safran, correspondant à sa partie de picrocrocine et/ou de 0,0001% à 0,5% de safran, correspondant à sa partie de safranal.
Le rapport pondéral spécifique du safran à l'isoquercétine/l'isoquercitrine dépend de paramètres comme par exemple la composition du safran et la biodisponibilité du composé de quercétine utilisée. Plus la biodisponibilité du composé de quercétine est élevée, plus la quantité requise pour un effet thérapeutique est faible.
De manière préférée selon l’invention, ledit safran ou ladite au moins une composante de safran et ladite quercétine ou l’un de ses dérivés et/ou l’apigénine sont administrés simultanément.
De manière préférée selon l’invention, ladite composition comprend en outre au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, de préférence choisi parmi les composés anti- inflammatoire et/ou pour le traitement des conditions allergiques de type I à médiation IgE, et/ou pour le traitement de l'asthme allergique et/ou de la bronchite allergique et/ou de la rhinite et/ou de la conjonctivite et/ou des éruptions cutanées et/ou des dermatites atopique.
De manière préférée, le composé pour la prévention et/ou le traitement des affections allergiques de type I à médiation IgE et/ou pour le traitement de l'asthme allergique sévère, de la bronchite allergique, de la rhinite, de la conjonctivite, des éruptions cutanées, des dermatites atopiques comprend des corticoïdes, antihistaminiques, propionate de fluticasone, xinafoate de salmétérol, prednisolone, injections de stéroïdes tels que triamcinolon, ectoïne, loratadine, azélastine, bromure d'ipratropium, fenoterol, phlorizine hydrolase, glucosidase ou leurs mélanges.
De manière préférée, la composition comprend en outre des excipients et des supports pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions visées par la présente invention peuvent comprendre toutes les formes pharmaceutiques normalement utilisées pour toute voie d'administration (par voie orale, par injection ou application topique, par exemple) pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité. Dans un cas, la composition de la présente invention est formulée sous une forme solide qui est choisie parmi les comprimés, les granulés, les dragées ou les capsules. Selon un mode de réalisation, la composition est formulée sous la forme d'une capsule dure. Selon un mode de réalisation, la composition est formulée sous la forme de liposome. Selon un mode de réalisation, notamment en cas d'administration de métabolites de quercétine, l'injection ou l’inhalation peut être utilisée. La composition selon la présente invention peut être administrée à un patient quotidiennement, une fois par jour, deux fois par jour, trois fois par jour ou encore plus de fois par jour. Dans le cas de plus d'une administration par jour, les doses uniques de safran et d'un ou plusieurs flavonoïdes sont ajustées de manière à administrer éventuellement la dose quotidienne totale requise pendant une période de 24 heures. Dans une réalisation, la composition de la présente invention est administrée à un patient deux fois par jour et toutes les 12 heures, la dose quotidienne de safran et d'un ou plusieurs flavonoïdes étant répartie de manière égale entre les deux administrations.
Pour optimiser la fabrication, le remplissage et le dosage de gélules, sachets ou pilules de la composition en fonction de la présente invention, les classes suivantes d'excipients connus pourraient de préférence être utilisées : agents antiagglomérants, tréhalose, pullulane, édulcorants, tensioactifs (cationiques, anioniques ou non ioniques), diluants, agents agrégateurs ou liants, lubrifiants, glissants, stabilisants, solubilisant, émulsifiants, humectant, arômes, agents de revêtement, agents colorant, correcteurs de goût ou leurs mélanges.
Selon un deuxième aspect, la présente invention concerne une composition diététique et/ou alimentaire comprenant :
- un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ;
- de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou
- de l’apigénine.
Par composition diététique et/ou alimentaire est entendu selon l’invention une composition pouvant être ingérée, tel un complément alimentaire, ayant pour but de compléter le régime alimentaire normal et qui constituent une source concentrée de nutriments ou d'autres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique.
De manière préférée selon l’invention, ladite au moins une composante de safran comprend au moins un composé de sources naturelles ou synthétique choisi parmi le safranal, la crocine, la crocétine, la picrocrocine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le safran peut se présenter sous la forme d'un de ses extraits, en particulier un extrait de stigmates desséchés. De manière préférée selon l’invention, la quercétine ou ses dérivés et/ou l’apigénine sont de source naturelle ou synthétique.
De manière préférée selon l’invention, la composition comprend en outre des métabolites de la quercétine tels que les métabolites quercétine O-méthylée, O-glucuronidée et O- sulfatée, des analogues chimiquement modifiés de la quercétine ou des mélanges de ceux- ci.
De manière préférée selon l’invention, ladite composition comprend pour une dose journalière entre 0,01 mg et 20 mg, de préférence entre 0,02 mg et 15 mg, plus préférentiellement entre 0,03 mg et 10 mg de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran par kilogramme de poids corporel, et entre 0,01 mg et 15 mg, de préférence entre 0,05 mg et 12 mg, par kilogramme de poids corporel de quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou d’apigénine.
De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 5 à 45% de crocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 1 à 20% de picrocrocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran comprend de 0,0001% à 0,7% de safranal.
De manière préférée selon l’invention, ladite au moins une composante de safran comprend de 5 à 45% de safran, correspondant à sa partie de crocine, et/ou de 1 à 20% de safran, correspondant à sa partie de picrocrocine et/ou de 0,0001% à 0,5% de safran, correspondant à sa partie de safranal.
Le rapport pondéral spécifique du safran à l'isoquercétine/l'isoquercitrine dépend de paramètres comme par exemple la composition du safran et la biodisponibilité du composé de quercétine utilisée. Plus la biodisponibilité du composé de quercétine est élevée, plus la quantité requise pour un effet thérapeutique est faible.
De manière préférée selon l’invention, ladite composition comprend en outre au moins un composé diététique et/ou alimentaire acceptable, de préférence choisi parmi les agents antiagglomérants, le tréhalose, le pullulane, les édulcorants, les tensioactifs, les diluants, les agents d'agrégation ou liants, les lubrifiants, les agents de glissement, les stabilisants, les solubilisants, les émulsifiants, les humectants, les arômes, les agents d’enrobage, les agents colorants, les régulateurs d’acidité ou leurs mélanges.
Les compositions selon la présente invention peuvent comprendre toutes les formes diététiques et/ou alimentaires acceptables normalement utilisées. Selon un mode de réalisation, la composition selon la présente invention est formulée sous une forme solide qui est choisie parmi les comprimés, les granulés, les dragées ou les capsules. Selon un autre mode de réalisation, la composition est formulée sous la forme d'une capsule dure. Selon un mode de réalisation, la composition est formulée sous la forme de liposome.
L'administration de safran et l'administration d'un ou plusieurs flavonoïdes peuvent être effectuées dans n'importe quel ordre, c'est-à-dire d'abord le safran et ensuite le ou les flavonoïdes, ou d'abord le ou les flavonoïdes et ensuite le safran.
Dans un cas, les administrations de safran et d'un ou plusieurs flavonoïdes sont effectuées dans une période ne dépassant pas 6 heures, de préférence ne dépassant pas 4 heures, de manière plus préférée ne dépassant pas 2 heures, de manière encore plus préférée ne dépassant pas 1 heure et de manière encore plus préférée ne dépassant pas 30 minutes.
De manière préférée selon l’invention, ledit safran ou ladite au moins une composante de safran et ladite quercétine ou l’un de ses dérivés et/ou l’apigénine sont administrés simultanément.
Selon un mode de réalisation, le safran ou au moins une composante de safran et ladite quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou l’apigénine sont pris par voie orale.
La composition selon la présente invention peut être ingérée quotidiennement, une fois par jour, deux fois par jour, trois fois par jour ou encore plus de fois par jour. Dans le cas de plus d'une administration par jour, les doses uniques de safran et d'un ou plusieurs flavonoïdes sont ajustées de manière à administrer éventuellement la dose quotidienne totale requise pendant une période de 24 heures. Dans une réalisation, la composition de la présente invention est administrée à un patient deux fois par jour et toutes les 12 heures, la dose quotidienne de safran et d'un ou plusieurs flavonoïdes étant répartie de manière égale entre les deux administrations.
Selon un troisième aspect, l’invention concerne un kit pour la fabrication d’une composition diététique et/ou alimentaire selon l’invention comprenant :
- un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ;
- de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou 18 - de l’apigénine. De manière préférée selon l’invention, ladite au moins une composante de safran comprend au moins un composé de sources naturelles ou synthétique choisi parmi le safranal, la crocine, la crocétine, la picrocrocine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges. 5 Selon un mode de réalisation de la présente invention, le safran peut se présenter sous la forme d'un de ses extraits, en particulier un extrait de stigmates desséchés. Ces extraits de stigmates désséchés de safran sont obtenus par extraction par ultrasons, extraction par fluide supercritique, extraction par solvant, macérations, percolations, distillation, cryobroyage, ou centrifugation différentielle, etc. 10 Des exemples de procédé permettant l’objtention de ces stigmates désséchés peuvent être retrouvés dans les articles : ^ Nerome, H., Ito, M., Machmudah, S., Kanda, H., & Goto, M. (2016). Extraction of phytochemicals from saffron by supercritical carbon dioxide with water and methanol as entrainer. The Journal of Supercritical Fluids, 107, 377-383. 15 ^ McHugh, M., & Krukonis, V. (2013). Supercritical fluid extraction: principles and practice. Elsevier. ^ Extraction de safran assistée par ultrasons, Hielscher : https://www.hielscher.com/de/ultrasonically-assisted-saffron-extraction.htm ^ Lozano, P., Delgado, D., Gomez, D., Rubio, M., & Iborra, J. L. (2000). A non- 20 destructive method to determine the safranal content of saffron (Crocus sativus L.) by supercritical carbon dioxide extraction combined with high-performance liquid chromatography and gas chromatography. Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 43(1-3), 367-378. 25 De manière préférée selon l’invention, la quercétine ou ses dérivés et/ou l’apigénine sont de source naturelle ou synthétique. De manière préférée selon l’invention, ledit au moins un flavonol comprend en outre des métabolites de la quercétine tels que les métabolites quercétine O-méthylée, O- glucuronidée et O-sulfatée, des analogues chimiquement modifiés de la quercétine ou des30 mélanges de ceux-ci. De manière préférée selon l’invention, ledit kit permet la fabrication d’une dose journalière de composition diététique et/ou alimentaire selon l’invention, comprenant entre 0,01 mg et 20 mg, de préférence entre 0,02 mg et 15 mg, plus préférentiellement entre 0,03 mg et 10 mg de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de 35 stigmates desséchés de safran par kilogramme de poids corporel, et entre 0,01 mg et 15 mg, de préférence entre 0,05 mg et 12 mg, par kilogramme de poids corporel de quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou d’apigénine.
De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 5 à 45% de crocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran contient de 1 à 20% de picrocrocine.
De manière préférée selon l’invention, le safran comprend de 0,0001% à 0,7% de safranal.
De manière préférée selon l’invention, ladite au moins une composante de safran comprend de 5 à 45% de safran, correspondant à sa partie de crocine, et/ou de 1 à 20% de safran, correspondant à sa partie de picrocrocine et/ou de 0,0001% à 0,5% de safran, correspondant à sa partie de safranal.
Le rapport pondéral spécifique du safran à l'isoquercétine/l'isoquercitrine dépend de paramètres comme par exemple la composition du safran et la biodisponibilité de la source de quercétine utilisée. Plus la biodisponibilité du composé de quercétine est élevée, plus la quantité requise pour un effet thérapeutique est faible.
De manière préférée selon l’invention, ledit kit comprend en outre au moins un composé diététique et/ou alimentaire acceptable, de préférence choisi parmi les agents antiagglomérants, le tréhalose, le pullulane, les édulcorants, les tensioactifs, les diluants, les agents d'agrégation ou liants, les lubrifiants, les agents de glissement, les stabilisants, les solubilisants, les émulsifiants, les humectants, les arômes, les agents d’enrobage, les agents colorants, les régulateurs d’acidité ou leurs mélanges.
DESCRIPTION DES FIGURES
[Fig. 1] La figure 1 montre un chromatogramme de chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) d'alpha-glycosyl isoquercitrine en poudre (produit commercial EMIQ® R 20 de San-Ei Gen F.F.I., Osaka, Japon) utilisé dans les exemples de la présente invention. La distribution de l'isoquercitrine et de ses alpha glycosides est donnée en pourcentage de poids, en fonction du poids total de la composition EMIQ®-R-20. Les concentrations des alpha oligo-glycosides n =7 à 11 sont consolidées en une seule valeur.
EXEMPLES
Depuis la saison 2016, la formulation selon l’invention a été testé chaque année, dans un effort coopératif, avec un groupe variable de personnes souffrants d'allergies, principalement saisonnières. Tous participants ont été pleinement informés, consentants, et, à part leur pathologie allergique, en bon état de santé. Les sujets ont été évalués dans un premier temps à l'aide de questionnaires complets comprenant des informations sur les antécédents d'allergies, la prise de médicaments, les visites aux soins d'urgence, la qualité de vie, les tests de fonction pulmonaire (spiromètre avec réversibilité), les exacerbations de l'asthme allergique. Au cas ou les taux sériques d'IgE spécifiques et d'IgE totaux étaient disponibles, ils ont été pris en compte.
Exemple 1 : Composition comprenant du safran et de la quercétine aglycone De la quercétine aglycone (Zein Pharma), fabriqué à partir de fleurs de Sophora Japonica, a été administré par voie orale à 6 volontaires adultes, atteints d'allergies sévères mais autrement sains, en pleine période annuelle des allergies au pollen.
Tous les sujets présentaient des antécédents pluriannuels de rhinite allergique et souffraient en outre d'asthme allergique léger à sévère, confirmés par tests cutanés positifs à divers pollens d'arbres et d'herbes (tous sujets), tests aux IgE radioallergènes spécifiques (3 sujets), tests de la fonction respiratoire spirométriques et historique clinique (tous sujets).
Tous les sujets prenaient des médicaments antiallergiques, trois d'entre eux avaient reçu des corticostéroïdes en inhalation et deux avaient reçu des corticostéroïdes à action systémique. Au départ, malgré leurs médicaments respectifs, les sujets présentaient de forts symptômes de rhinite allergique saisonnière nasale et/ou oculaire et d'asthme allergique léger, modéré et sévère, réduisant leur qualité de vie.
L'efficacité du protocole a été évaluée par l'enregistrement quotidien du score total des symptômes dans un journal des allergies, complété par des tests spirométriques de la fonction pulmonaire et des changements dans la consommation des médicaments antiallergiques habituels respectifs.
À 250 mg deux fois par jour (500 mg/jour), la quercétine aglycone seule n'a produit de réduction notable des symptômes allergiques chez aucun des 6 sujets de l'étude, selon le journal de score total des symptômes, le débitmètre et la nécessité habituelle de continuer le traitement anti-allergique, et aucune amélioration de la qualité de vie. En raison des réponses extrêmement faibles ou inexistantes, la dose a été augmentée à 500 mg deux fois par jour (1000 mg par jour), encore une fois sans provoquer d'amélioration perceptible.
100 à 150 mg d’extrait de stigmates de safran pur et non altéré (200-300 mg/jour), ont ensuite été ajoutés à la quercétine aglycone, et les symptômes allergiques, y compris l'asthme allergique ont montré une rémission significative, rapide et inattendue, rendant l'utilisation des corticoïdes systémiques et/ou inhalés obsolètes. La suppression des symptômes asthmatiques a commencé 40 à 50 minutes après l'administration orale chez tous les sujets et a duré en moyenne 12 heures.
Les symptômes allergiques nasaux ont été considérablement réduits, mais ont quand même nécessité un traitement occasionnel avec des antihistaminiques topiques, bien qu'à un niveau beaucoup plus bas qu'avant le traitement avec la composition flavonoïde/safran.
La suppression des symptômes oculaires était moins prononcée que la suppression de l'asthme et des symptômes nasaux. L'effet suppresseur des symptômes nasaux et oculaires était d'environ 12 heures chez tous les sujets au plus fort de l'exposition aux allergènes, et de 16 à 24 heures vers la fin de la saison des allergies.
Dans une approche systématique par essais et erreurs, il est rapidement apparu que l'action thérapeutique de la combinaison aglycone safran/quercétine dépend de la dose administrée, d'où la nécessité de calibrer la combinaison aglycone safran/quercétine en fonction du poids corporel du sujet.
En conséquence, les sujets ont été traités avec 2 capsules par jour, chacune contenant :
- 1 ,5 mg de safran par kg de poids corporel
- 2,5 mg d'aglycon de quercétine par kg de poids corporel
Conclusion : La formulation de safran/quercétine aglycone a entraîné une réduction très significative des symptômes d'asthme allergique : environ 60 à 70 % pour les scores de symptômes et 70 à 80 % de réduction dans l'utilisation des corticostéroïdes systémiques et/ou inhalés. Les symptômes nasaux tels que les éternuements, la rhinorrhée, l'obstruction nasale étaient également réduits de manière significative : environ 50% pour les scores de symptômes et 60% de réduction dans l'utilisation des vaporisateurs nasaux. Les symptômes oculaires tels que les démangeaisons oculaires, le larmoiement et la congestion de la conjonctive ont tous montré une réduction légèrement moindre, mais tout de même significative : environ 30 à 40 % pour les scores des symptômes et 40 à 50 % de réduction dans l'utilisation des gouttes oculaires topiques contre les allergies.
Les effets secondaires négatifs consistaient en deux sujets signalant des légers malaises d'estomac, tout en poursuivant le traitement vu son efficacité antiallergique.
Les effets secondaires positifs étaient :
Hypotension légère chez 2 sujets.
Aucun des sujets prenant normalement des antihistaminiques n'a signalé de sédation, de somnolence, de fatigue ou de diminution de concentration lors de l'utilisation de la composition safran/quercétine aglycone. Exemple 2 : Composition comprenant du safran et de l'isoquercétine
La composition de safran /quercétine aglycone a été changée en safran/isoquercétine (Merck KG), afin dévaluer si la biodisponibilité significativement plus élevée de l'isoquercétine (par rapport à la quercétine aglycon) améliore l'efficacité du traitement symptomatique des allergies IgE, incluant l'asthme. Le test a été effectué sur 14 volontaires adultes, souffrant d'allergies aiguës mais autrement en bonne santé, au cours de 6 mois (mars-août).
La dose de safran restant inchangée (1,5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour), la composition contenant de l'isoquercétine (au lieu de l'aglycon de quercétine) s'est révélée nettement plus efficace à raison de 1-1,2 mg par kg de poids corporel, deux fois par jour, soit 40-48% du dosage requis dans le cas de l'aglycone de quercétine.
Le remplacement de la quercétine aglycone par l'isoquercétine dans la composition a résulté dans une manifestation de l'effet antiallergique plus rapide, de 25-30 minutes après la prise de la formulation. De plus, l'efficacité dans la suppression des symptômes de l'asthme, de la rhinite allergique, des démangeaisons oculaires et de la conjonctivite allergique a encore augmenté de façon significative.
Conclusion : La rémission des symptômes allergiques, en particulier de l'asthme, était significativement plus forte par rapport à la composition composée de safran /quercéti ne aglycone : environ 70-80% de réduction des scores de symptômes et 70-85% de réduction dans l'utilisation des corticostéroïdes inhalés. Le soulagement de l'asthme a été perçu comme " plus complet " par les participants à l'essai, en particulier pour ceux qui souffrent d'asthme sévère. Symptômes nasaux : réduction d'environ 60 à 75 % des symptômes et de 65 à 80 % de l'utilisation des vaporisateurs nasaux. La conjonctivite allergique, les démangeaisons oculaires et le larmoiement ont montré une meilleure efficacité par rapport à la formulation de safran/l'aglycone de quercétine, y compris la sensibilité au soleil, étant fortement réduite chez pratiquement tous les sujets : environ 60 à 70% de réduction pour les scores des symptômes oculaires et 70 à 80% pour l'utilisation des collyres contre les allergies topiques.
Les effets secondaires négatifs consistaient en un seul sujet d'essai qui a signalé un malaise gastrique plutôt modéré, mais qui a poursuivi le traitement.
Pour la préparation de la composition safran/isoquercétine, du safran iranien de grade I a été utilisé, avec des lectures spectrophotométriques de crocine 266, de picrocrocine 95 et de safranal 42 (selon ISO 3632-2). Exemple 3 : Composition comprenant du safran et de l'alpha-glycosyl isoquercitrine.
La composition safran/isoquercétine est dans cet exemple remplacée par la composition safran/alpha-glycosyl isoquercitrine (AGIQ). AGIQ a été obtenu du fabricant japonais San-Ei Gen F.F.F.I. d'Osaka, commercialisé sous le nom d'Isoquercitrine modifiée enzymatiquement sous la marque EMIQ. EMIQ contient 30% d AGIQ comme ingrédient actif, les 70% restants étant de la dextrine. La dose de safran restant inchangée (1 ,5 mg/kg de poids corporel, deux fois par jour), la composition contenant de l'alpha-glycosyl isoquercitrine (au lieu de l'isoquercétine) s'est révélée nettement plus efficace même à des doses de 0,4 à 0,6 mg par kg de poids corporel, deux fois par jour, soit 50% de l'apport requis avec l'isoquercétine. La posologie de l'alpha-glycosyl isoquercitrine (AGIQ) est le résultat d'une approche systématique d'essais et d'erreurs, chaque sujet rapportant les variations du score total des symptômes et la réduction de la médication, en particulier des corti costéroïdes systémiques et/ou en inhalation.
Conclusion : sur 12 sujets de l'étude, un sujet a signalé un malaise gastrique non spécifié, mais a poursuivi le traitement. Chez les 12 sujets, l'utilisation de l'isoquercitrine alpha- glycosyl a accéléré de façon significative l'apparition des effets anti-allergiques: 10-15 minutes après l'administration orale de la formulation. La rémission des symptômes d'asthme était significativement plus forte que celle du safran/isoquercétine, et était perçue comme significativement meilleure que les corticostéroïdes systémiques ou inhalés par tous les sujets asthmatiques : environ 80 à 95% de réduction des symptômes et 80 à 100% de réduction dans l'utilisation des corticostéroïdes inhalés. La décongestion nasale et un dessèchement quasi total des muqueuses se sont produits en 15 à 30 minutes, accompagnés d'une diminution de l'enflure du visage et de la sensibilité à la lumière chez pratiquement tous les sujets : réduction de 75 à 95 % pour les scores de symptômes et de 70 à 100 % pour l'utilisation des vaporisateurs nasaux. La conjonctivite allergique, les démangeaisons oculaires et le larmoiement ont été considérablement réduits et n'ont nécessité que rarement l'utilisation de gouttes ophtalmiques appliquées par voie topique : environ 70 à 90 % de réduction pour les symptômes oculaires et 70 à 90 % de réduction dans l'utilisation de gouttes ophtalmiques pour allergie locale. L'effet sur l'asthme était le plus prononcé : même les sujets souffrant d'asthme sévère, dont la pathologie auparavant était "mal contrôlée" par leurs médications habituelles (corticoïdes inhalés et systémiques), ont rapporté des effets thérapeutiques allant de 90-100% de soulagement.
Effets secondaires négatifs : inconfort gastrique plutôt modéré (ballonnements), rapporté par un sujet de l'étude, qui a néanmoins poursuivi le traitement. Pour la préparation de la composition safran/alpha-glycosyl isoquercitrine, du safran iranien de grade I, avec des lectures spectrophotométriques de crocine : 217, picrocrocine : 88 et safranal : 46 (selon ISO 3632-2) a été utilisé. L'analyse quantitative de ce safran a révélé la présence de crocins: 11 ,3%, picrocrocine: 3,1%, safranal: 0,07% (Laboratoire de Chimie et Technologie Alimentaire, Aristotle Univoversité de Thessalonique).
Exemple 4 : résumé des exemples 1 à 3
Le tableau 2 résume les résultats décrits dans les exemples 1 à 3. Tableau 2 : Résumé des résultats des exemples 1 à 3
ITable 21
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Même utilisé pendant 5 années consécutives, le traitement avec la composition selon la présente invention n'a pas produit d'effet d'accoutumance sur des saisons d'allergie consécutives. Exemple 5 : Comparaison de l'efficacité antiallergique des formes aglycones des flavonols kaempférol, myricétine, lutéoline, et de fisétine avec celle de la quercétine aglvcone/isoquercétine/alpha-glvcosyl-isoquercitrine (AGIQ)-safran comme décrit ci-dessus
Pour comparer l'efficacité antiallergique des flavonols kaempférol aglycon et myricétine aglycon avec l'aglycon de quercétine/isoquercétine/alpha-glycosyl-isoquercitrine (AGIQ)- saffron comme décrit dans les exemples 1-3, une composition contenant du kaempférol aglycone et du myricétine aglycone à 1,5 mg/kg de poids corporel et du safran à 1,5 mg de poids corporel a été administrée deux fois par jour à 4 volontaires adultes allergiques mais autrement sains et consentants. L’efficacité de ces deux formulations étaient significativement inférieure à la composition de quercétine aglycone/isoquercétine/alpha-glycosyl-isoquercitrine (AGIQ)/saffron dans l'efficacité du traitement et sa durée.
Les formes aglycones de lutéoline, et de fisétine à 5 mg par kg de poids corporel, associées à du safran à 1 ,5 mg par kg de poids corporel, ont été testées deux fois par jour pendant 2-3 jours par 10 sujets allergiques qui participaient à l'étude de composition alpha-glycosyl isoquercitrine/safran .
Les compositions ont toutes montré un certain effet antiallergique, mais étaient significativement moins efficaces dans l’étendue de la réduction des symptômes et surtout d'une durée thérapeutique beaucoup plus courte que la composition à base de quercétine aglycone/isoquercétine/alpha-glycosyl-isoquercitrine (AGIQ)-safran comme décrit ci- dessus.
Exemple 6 : Suivi du traitement d'un patient
L'individu 1 , mâle, d'un poids de 94 kg, souffrant d'allergie grave depuis la petite enfance, présente les symptômes énumérés dans le tableau 3. Très sensible au pollen des arbres (noisetier, bouleau, aulne, cèdre, cyprès) et au pollen des graminées (p. ex. fléole des prés, bermuda), comme en témoignent les antécédents médicaux, les tests de la piqûre épidermique (skin prick test), les tests de fonction pulmonaire, le diagnostic immuno- allergénique en phase solide (ISAC) et les IgE totales >2000. La personne 1 a subi quatre visites à l'urgence de l'hôpital en 20 ans.
Tableau 3 : Manifestations allergiques avant traitement - Individu 1.
ITable 31
Symptômes Gravité
Conjonctivite : Démangeaisons et sensation de Grave persistant pendant la brûlure dans les yeux ; larmoiement excessif ; saison allergique douleur oculaire, rougeur des yeux, sensibilité à la lumière
Rhinite : gonflement des muqueuses du nez, grave persistant en période démangeaisons nasales, éternuements d'allergie
Asthme allergique : Serrement de la poitrine, Grave persistant pendant la toux, respiration sifflante, limitation du débit d'air saison des allergies
Le protocole de traitement antiallergique des années précédant l'essai consistait en l'administration de stéroïdes par inhalation (p. ex. propionate de fluticasone, xinafoate de salmétérol), comprimés de prednisolone (5 mg/jour), injections de stéroïdes (triamcinolon 40 mg) avant et pendant la saison allergique. L'essai utilisant la composition quercétine/safran a débuté en avril 2016, en pleine saison des allergies, avec un traitement conventionnel minimal (xinafoate de salmétérol occasionnel) et donc une manifestation complète des symptômes allergiques, notamment l'asthme allergique sévère.
L’individu 1 a été traitée de la façon décrite au tableau 4, pendant quatre années consécutives.
Les compositions safran /quercétine aglycone/isoquercétine/AGIQ ont été efficaces pour traiter les symptômes soufferts. Étant donné son efficacité supérieure à celle du traitement conventionnel avant l'essai et sa tolérabilité (p. ex. pas de sédation, pas d'effets secondaires comme dans le cas des corticostéroïdes), le traitement au safran/quercétine aglycon/isoquercétine/AGIQ s'est poursuivi pendant les saisons allergiques suivantes. Pendant ce traitement, la personne 1 a cessé de prendre des stéroïdes en inhalation, des comprimés de stéroïdes et des injections de stéroïdes. Tableau 4: Individu 1- Traitements 2016 - 2019
[Table 4]
Saison Composition Fréquence Soulagement des symptômes (%) d' de la dose d'administration
Allergie de la dose
2016 Safran: 150 mg; Toutes les 12 Conjonctivite: 40-60% après 45-50 minutes quercéti ne heures
Rhinite: 50-70% après 45-50 minutes aglycon: 250 mg Asthme allergique: 60-80 % après 45-50 minutes
2017 Safran: 150 mg; Toutes les 12 Conjonctivite: 50-80 % après 30-40
Isoquercétine: heures minutes
100 mg
Rhinite: 70-80% après 30-40 minutes
Asthme allergique 70-80% après 30-40 minutes
2018 Safran: 150 mg; Toutes les 12 Conjonctivite 80-95% % après 20-30 AGIQ: 15 mg heures minutes
Rhinite: 80-100% après 20-30 minutes
Asthme allergique: 80-100% après 20-30 minutes
2019 Safran: 150 mg; Toutes les 12 Conjonctivite 80-100% % après 20-30 AGIQ: 15 mg heures minutes Rhinite: 80-100% après 20-30 minutes
Asthme allergique: 80-100% après 20-30 minutes
2020 Safran 150 mg; Toutes les 12 Conjonctivite 80-100% % après 20-30 minutes AGIQ: 15 mg, heures
Rhinite: 80-100% après 20-30 minutes Apigenin aglycone 25 mg Asthme allergique: 80-100% après 20-30 minutes
Cinq ans après le premier traitement, l'Individu 1 est toujours réactif, de la même manière, aux traitements safran/quercétine aglycon/isoquercétine/AGIQ décrits dans cet exemple.
Exemple 7 : Suivi du traitement de l’individu 2 L'individu 2, mâle, d'un poids de 107 kg, présente de multiples sensibilités aux pollens de graminées, comme en témoignent les antécédents cliniques, les tests de piqûre cutanée, Immuno Solid-phase Allergen Chip (ISAC) IgE diagnostic et mesure du débit expiratoire maximal (PEFR), et présente les symptômes indiqués au tableau 5. Le traitement préalable à l'administration de la composition safran/isoquercétine/AGIQ de la présente invention consistait en loratadine, antagoniste des récepteurs H1 antihistaminiques administré par voie orale, azélastine, antagoniste des récepteurs H1 administré par voie topique et bérodual-érosol (bromure d'ipratropium, fénotérol).
Tableau 5: Individu 2 - Allergie (avant administration)
[Table 5]
Symptômes Gravité
Conjonctivite : Sensation de Sévère persistant pendant la saison des allergies démangeaison et de brûlure dans les yeux ; paupières enflées
Rhinite : Égouttement post-nasal, Modéré à sévère persistant pendant la saison des éternuement allergies
Asthme allergique : Obstruction Moyennement persistante pendant la saison des pulmonaire, respiration sifflante allergies La personne 2 a été traitée de la façon décrite au tableau 6. Les compositions safran/isoquercétine/AGIQ ont été efficaces pour traiter les symptômes.
Tableau 6 : Individu 2 - Traitements 2017-2019
[Table 6] Saison d' Composition de Fréquence Soulagement des symptômes (%) Allergie la dose d'administration de la dose
2017 Safran: 180 mg; Toutes les 12 Rhino-Conjunctivite: 70%-80% après
Isoquercétine: heures 30-40 minutes
120 mg
Gonflement du visage: 70-80% après 30-40 minutes
Asthme allergique: 70-80% après 30- 40 minutes
2018 Safran: 180 mg; Toutes les 12 Rhino-Conjunctivite: 80%-90% après
AGIQ: 20 mg heures 20-30 minutes
Gonflement du visage: 70 -90% après 20-30 minutes
Asthme allergique: 80-90% de la capacité respiratoire restaurée 30- 40 minutes
L'individu 2 a signalé une efficacité significativement meilleure des compositions isoquercétine/AGIQ/safran par rapport au traitement préalable à l'essai, particulièrement l’amélioration rapide de l'obstruction des voies respiratoires, la préservation de son acuité mentale, l'absence d'effets sédatifs indésirables, typiques du traitement traditionnel. Exemple 8 : Suivi du traitement d'un autre patient
L'individu 3, femelle, d'un poids de 67 kg, souffre d'allergies aux acariens, comme en témoignent les antécédents médicaux, les tests de piqûre cutanée et le test ImmunoCap- ISAC IgE, et présente des manifestations allergiques récurrentes et particulièrement graves lors de visites chez des parents vivant dans une ferme vieille de 250 ans, en Bourgogne, France. Les symptômes sont énumérés au tableau 7.
Tableau 7: Individu 3 - Allergie (avant administration)
[Table 7]
Symptômes Gravité
Conjonctivite : Sensation de démangeaison et de Sévère persistant pendant le brûlure dans les yeux ; paupières enflées séjour dans une vieille ferme
Rhinite : Égouttement post-nasal, éternuement Modéré à grave persistant pendant le séjour dans une vieille maison de ferme
Asthme allergique : Obstruction pulmonaire, Sévère et persistante pendant le respiration sifflante séjour dans une vieille ferme Les symptômes se développent quelques minutes après l'arrivée et sont exacerbés par des épisodes d'asthme. Le traitement antihistaminique conventionnel a montré un effet lent et insatisfaisant. La personne 3 a été traitée de la façon décrite au tableau 8. Les compositions safran/isoquercétine/AGIQ ont été efficaces pour traiter les symptômes soufferts pendant une période de dix jours.
Tableau 8 : Individu 3-Traitement 2017 - 2018
ITable 81
Saison Composition Fréquence Soulagement des symptômes (%) d' de la dose d'administration
Allergie de la dose
2017 Safran: 120 mg; Toutes les 12 Conjunctivite: 60-80% après 30-40 Isoquercétine: heures minutes
80 mg
Rhinite: 80% après 30-40 minutes
Asthme allergique 70-80% après 30-40 minutes
2018 Safran: 120 mg; Toutes les 12 Conjunctivite 80-100% % after 20-30 AGIQ: 12 mg heures minutes
Rhinite: 90-100% après 20-30 minutes
Asthme allergique: 80-100% after 20-40 minutes Deux ans après le premier traitement, L'Individu 3 est toujours sensible, de la même manière, au traitement safran/isoquercétine/AGIQ décrit dans cet exemple.
Exemple 9 : Préparation de la formulation galénique
Lorsque le safran était utilisé seul ou en combinaison avec de la quercétine aglycone ou de l'isoquercétine, il était broyé dans un broyeur planétaire à boulets pour obtenir une granulométrie comprise entre 10 et 150 microns, mesurée par diffraction laser à l'aide du LA-960 Laser Particles Size Analyzer de Horiba. La poudre de safran obtenue a ensuite été mélangée avec de la quercétine aglycon (Zein Pharma, Allemagne) ou de l'isoquercétine (Merck).
Lorsque le safran était utilisé en combinaison avec l'alpha-glycosyl isoquercitrine (AGIQ), de la tréhalose était ajouté à la poudre de safran prémoulu dans un rapport pondéral de 1 :2. Ce mélange a été placé dans un bocal en acier inoxydable scellable pour être refroidi à -190°C dans un bain d'azote liquide avant le broyage afin de prévenir l'oxydation et la perte de matières volatiles. Ce mélange de safran et de tréhalose en poudre a été mortaisé avec la poudre d'alpha-oligoglucosyl isoquercitrine (AGIQ) moyennant l’emploi d’EMIQ® R 20 de San-Ei Gen F.F.I., Osaka, Japon, contenant 30 % en poids de AGIQ, exprimé en trihydrate de Rutine 18-20 % en poids).
Les compositions ainsi obtenues ont finalement été remplies dans des capsules dures HPMC (hydroxy propylméthylcellulose) de taille 0.
Exemple 10 : Analyse de la composition du safran
Différents types de safran ont été utilisés lors des expérimentations. Deux d'entre eux ont été analysés par RP-HPLC-DAD pour évaluer les concentrations de crocine et de picrocrocine, et UV-VIS pour évaluer les concentrations de safranal. Les résultats figurent au tableau 9.
Tableau 9 : Contenu en crocine, picrocrocine et safranal de deux safrans
ITable 91
Safran 1 Safran 2
Résultat, % Résultat, % Unité Méthode
Teneur totale 11.3 18.6 %, poids sec RP-HPLC-DAD en crocine (méthode standard externe)
Teneur en 3.1 4.5 %, poids sec RP-HPLC-DAD Picrocrocine (méthode standard externe)
Résultat mg/g Résultat mg/g safran Unité Méthode safran
Safranal 0.70 0.54 mg/g, poids UV-VIS content, mg sec (méthode standard externe) Exemple 11 : Efficacité de l'isoquercitrine alpha-glycosylée seule sur l’asthme sévère
Les effets de l'isoquercitrine alpha-glycosyl sur la réponse immunitaire ont été évalués in- vivo dans deux études en double aveugle de conception similaire au Japon (Yamada T, et al. Présent State of Japanese Cedar pollinosis : L'affliction nationale. 2014), où la saison de floraison du cèdre du Japon produit chaque année des épidémies endémiques de pollinose, 32 avec jusqu'à 40% de la population souffrant de symptômes allergiques (Hirano T, Kawai M, et al. Preventative effect of a flavonoid, enzymatically modified isoquercitrin on ocular symptoms of Japanese cedar pollinosis. Allergol Int. 2009 - Kawai M, Hirano T, Arimitsu J, et al Effect of enzymatically modified isoquercitrin, a flavonoid, on symptoms of Japanese 5 cedar pollinosis : a randomized double-blind placebo-controlled trial. Int Arch Allergy Immunol. 2009). Dans les deux études, les sujets ont pris 100 mg d'isoquercitrine alpha-glycosylée ou un placebo pendant 8 semaines. Les mesures subjectives, les scores des activités de la vie quotidienne (AVQ) et la consommation de médicaments ont été enregistrés 10 quotidiennement. Les scores de qualité de vie (QV) ont été obtenus toutes les 4 semaines. Dans les deux études, la prise d'isoquercitrine alpha-glycosylée s'est avérée efficace pour soutenir le confort oculaire. Le débit d'air nasal est toutefois resté inchangé. CONCLUSION : L'alpha-glycosyl isoquercitrine n'est efficace que pour supprimer les symptômes oculaires de la pollinose du cèdre à médiation IgE, et n'est pas efficace pour 15 soulager la rhinite allergique, l'asthme allergique et l’asthme allergique sévère. D'autres études démontrent également que les effets de la quercétine et/ou de ses métabolites et dérivés sont beaucoup plus faibles que ceux des anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens pharmacologiques (Rajendran et al. The vascular endothelium and human diseases, 2013). 20 Exemple 12 : Composition comprenant du safran et de l'apigenine. L’'apigénine (Interquim-Ferrer, Espagne) à 0,5 mg par kg de poids corporel, associée à du safran à 1,5 mg par kg de poids corporel, a été testée deux fois par jour pendant 5 jours par 4 sujets allergiques sévères qui participaient à l'étude de composition alpha-glycosyl isoquercitrine/safran. 25 Alors que les compositions de l’exemple 5 qui comprenaient les flavonols kaempférol, myricétine, lutéoline, fisétine à la place de la quercétine, n'avaient pratiquement pas ou très peu d'effet antiallergique sévère, la combinaison de l’apigénine avec le safran a montré une efficacité thérapeutique significative similaire dans l’asthme allergique sévère. 30 Exemple 13 : Composition comprenant du safran, de l’AGIQ et de l'apigenine. L’'apigénine (Interquim-Ferrer, Espagne) à 0,5 mg par kg de poids corporel, associée à du safran à 1,5 mg par kg de poids corporel, et à 0,15 mg/kg d’AGIQ, a été testée deux fois par jour pendant 5 jours par 4 sujets allergiques sévères qui participaient à l'étude de composition alpha-glycosyl isoquercitrine/safran.
La combinaison de l’apigénine avec le safran et l’AGIQ a montré une efficacité thérapeutique significative dans l’asthme allergique sévère, de manière comparable au combinaison quercetin/safran, AGIQ/Safran, et Apigénine/safran.
De manière générale, les patients reportaient ainsi une efficacité similaire, mais un ressenti subjectif supérieur aux combinaisons quercetin/safran, AGIQ/Safran, et Apigénine / safran .
Exemple 14 : Suivi de l'essai d'un sujet supplémentaire L'individu 4, mâle, d'un poids de 98 kg, souffrant d'allergies aux graminées pendant les mois d'Avril - Septembre, asthmatique aux symptômes sévères, présente les symptômes énumérés dans le tableau 10. Le diagnostic allergique par IgE spécifiques a produit les lectures suivantes : fléole des prés - Phi p 1 : 40 ISU-E; fléole des prés Phi p 5: 91 ISU-E; herbe à dent de chien - Cyn d 1 : 12 ISU-E. Les IgE totales étaient de 1156 kU/l en période allergique (Juillet 2020). Les antécédents médicaux, les tests de piqûre épidermique (skin prick test), les tests de fonction pulmonaire, le diagnostic immuno-allergénique en phase solide (ISAC) et les IgE totales 1156 kU/l en période allergique (prise en Juillet) le qualifient comme souffrant d'asthme sévère. L'individu 4, chaque année, subit au moins une visite aux urgences de l'hôpital, y compris une hospitalisation de 6 jours à Dubai en 2019.
Tableau 10 : Manifestations allergiques avant traitement - Individu 4.
[Table 10]
Figure imgf000035_0001
En avril 2020, en raison du COVID-19, l’allergologue de l'individu 4 lui a refusé non seulement son injection annuelle habituelle de corticoïdes, mais aussi une prescription pour corticoïdes inhalés. En conséquence, il a été réduit à 2 poussées journalières d'inhalateur de Ventoline (Diskus Multidose Inh Plv 200 mcg) et la prise d'antihistaminiques tel le Telfast. En conséquence son asthme allergique sévère est devenu difficile à contrôler, le confinant pendant des semaines dans son appartement. Le protocole de traitement antiallergique dans les années précédant la participation à l'étude consistait en l'administration de stéroïdes par inhalation et injections de stéroïdes pendant la saison allergique. L’individu 4 a été traitée de la façon décrite au tableau 10, en 2020. La sévérité de sa condition l'a fait adhérer de manière remarquable au protocole et de mener un journal méticuleux. Il a pris l'initiative de raccourcir l'intervalle entre les prises de la dose pendant 10 jours, jusqu'à ce que "ses dépôts étaient remplis à nouveau ". Il a estimé, en accord avec l'individu 1 , que l'inclusion d'apigénine dans la composition safran/AGIQ augmentait l'effet antiallergique et anti-asthmatique de celle-ci. Deux semaines après la première prise de la composition, toujours en pleine période de floraison des graminées, il était en mesure de passer des heures entières dehors et de même dormir avec la fenêtre ouverte, "a radical change".
Tableau 11 : Individu 4- Expérience 2020 [Table 11]
Figure imgf000036_0001
Exemple 15 : Prise séparé/individuelle des composantes de la composition
Afin dévaluer l'efficacité thérapeutique des composants individuels de la composition, le safran, la quercétine (ou ses glycosides respectifs) ont été administrés successivement : au lieu de prendre la composition dans son entièreté , par exemple safran/AGIQ (v. Exemple 3) dans sa totalité sous forme de capsule dure prête à l'emploi, les personnes participant à l'essai ont pris des capsules contenant les éléments individuels de la composition, avec pour instruction d'ingérer les différents composants de la composition les uns après les autres, avec des intervalles de temps correspondant au temps habituel d'efficacité thérapeutique, plus 20 minutes.
Description d'un exemple du déroulement de l'évaluation : 6 participants à l'essai nr. 3, ont pris, sur une période de 2 jours, une dose de safran à raison de 1 ,5 mg. de safran par kg de poids corporel, et 30-45 minutes plus tard la dose correspondante d'AGIQ, calibré sur leur poids corporel respectif. Les volontaires, qui présentaient toute la gamme des symptômes allergiques au moment de leur participation à l'essai, ont dû constater une absence flagrante d'effet thérapeutique comparé à la prise simultanée des composants. Une répétition du protocole, cette fois avec la prise de composantes inversé (AGIQ d'abord, safran 30-45 minutes plus tard), a donné le même résultat : l'effet thérapeutique sur la symptomatique des allergies, spécialement pour ceux souffrant d'asthme allergique sévère, était soit faible au point d'être insignifiant ou pratiquement nulle.
Ces résultats démontrent la synergie effectuée par la prise simultanée des différents composés présents dans la composition selon l’invention.
Ces résultats sont en adéquation avec les constatations mentionnées dans les articles mentionnés dans l’art antérieur de cette demande, Zilaee et al. 2019 et Hirano et al. 2009 qui décrivent que ni le safran seul, ni la quercétine, même sous sa forme la plus biodisponible connue à ce jour (AGIQ), ne sont pas en mesure d'agir contre les allergies sévères, spécialement l'asthme allergique sévère.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composition comprenant :
- un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ;
- de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou
- de l’apigénine ; pour utilisation dans la prévention et/ou dans le traitement de l’asthme allergique sévère.
2. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle ladite au moins une composante de stigmates desséchés de safran comprend au moins un composé de sources naturelles ou synthétique choisi parmi le safranal, la crocine, la crocétine, la picrocrocine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
3. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la quercétine ou ses dérivés et/ou l’apigénine sont de source naturelle ou synthétique.
4. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant pour une dose journalière entre 0,01 mg et 20 mg, de préférence entre 0,02 mg et 15 mg, plus préférentiellement entre 0,03 mg et 10 mg de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran par kilogramme de poids corporel, et entre 0,01 mg et 15 mg, de préférence entre 0,05 et 12 mg, par kilogramme de poids corporel de quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou d’apigénine.
5. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant en outre au moins un composé pharmaceutiquement acceptable, de préférence choisi parmi les composés anti-inflammatoire et/ou pour le traitement des conditions allergiques de type I à médiation IgE, et/ou pour le traitement de l'asthme allergique et/ou de la bronchite allergique et/ou de la rhinite et/ou de la conjonctivite et/ou des éruptions cutanées et/ou des dermatites atopique.
6. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la composition est formulée sous la forme de liposome.
7. Composition diététique et/ou alimentaire comprenant : - un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ;
- de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou
- de l’apigénine.
8. Composition diététique et/ou alimentaire selon la revendication 7, dans laquelle ladite au moins une composante de stigmates desséchés de safran comprend au moins un composé de sources naturelles ou synthétique choisi parmi le safranal, la crocine, la crocétine, la picrocrocine, leurs dérivés et/ou leurs mélanges.
9. Composition diététique et/ou alimentaire selon l’une quelconque des revendications 7 et 8, dans laquelle la quercétine ou ses dérivés et/ou l’apigénine sont de source naturelle ou synthétique.
10. Composition diététique et/ou alimentaire selon l’une quelconque des revendications 7 à 9, comprenant pour une dose journalière entre 0,01 mg et 20 mg, de préférence entre 0,02 mg et 15 mg, plus préférentiellement entre 0,03 mg et 10 mg de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran par kilogramme de poids corporel, et entre 0,01 mg et 15 mg, de préférence entre 0,05 mg et 12 mg, par kilogramme de poids corporel de quercétine ou l’un de ses dérivés ou leurs mélanges et/ou d’apigénine.
11. Composition diététique et/ou alimentaire selon l’une quelconque des revendications 7 à 10, comprenant en outre au moins un composé diététique et/ou alimentaire acceptable, de préférence choisi parmi les agents antiagglomérants, le tréhalose, le pullulane, les édulcorants, les tensioactifs, les diluants, les agents d'agrégation ou liants, les lubrifiants, les agents de glissement, les stabilisants, les solubilisants, les émulsifiants, les humectants, les arômes, les agents d’enrobage, les agents colorants, les régulateurs d’acidité ou leurs mélanges.
12. Composition diététique et/ou alimentaire selon l’une quelconque des revendications 7 à 11 , caractérisée en ce que la composition est formulée sous la forme de liposome.
13. Kit pour la fabrication d’une composition diététique et/ou alimentaire selon l’une quelconque des revendications 7 à 12 comprenant :
- un extrait de stigmates desséchés de safran ou au moins une composante de stigmates desséchés de safran ; 38 - de la quercétine ou l’un de ses dérivés choisi parmi la quercétine aglycone l'isoquercétine, l'isoquercitrine, au moins un alpha-glycoside d'isoquercétine, au moins un alpha-glycoside d’isoquercitrine, ou leurs mélanges ; et/ou - d de l’apigénine. 5
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