WO2021095805A1 - 機能性消化管障害及び口腔乾燥症の治療剤及び予防剤 - Google Patents

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WO2021095805A1
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pyridin
trifluoromethyl
amino
methoxymethyl
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遼平 吉永
麻希 栗田
靖仁 淺尾
智美 福井
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日本新薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent and a preventive agent for functional gastrointestinal disorders (FGIDs).
  • FGIDs functional gastrointestinal disorders
  • the present invention also relates to a therapeutic agent and a preventive agent for xerostomia (dry mouth).
  • gastrointestinal disorders are also called gut-brain axis disorders, and gastrointestinal symptoms related to gastrointestinal motility abnormalities, visceral hypersensitivity, etc. (Non-Patent Document 1).
  • gastrointestinal disorders include functional esophageal disorders, functional gastroduodenal disorders, functional intestinal disorders, functional abdominal pain syndrome, functional gallbladder / sphincter of Oddi sphincter disorder and functional rectal-anal syndrome (non-patent).
  • functional esophageal disorders include functional heartburn
  • functional gastroduodenal disorders include functional dyspepsia
  • functional bowel disorders include irritable bowel syndrome (IBS), functional constipation and opioid induction. Includes sexual constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Non-Patent Document 1 Patients with functional gastrointestinal disorders have chronic or recurrent gastrointestinal symptoms (eg, stomach upset, stomach pain, diarrhea or constipation), and patients have limited daily activities in their quality of life. Quality of Life (QOL) is reduced.
  • QOL Quality of Life
  • Xerostomia is a disease in which the amount of saliva produced decreases due to various causes and the oral cavity becomes dry.
  • the amount of saliva produced decreases, in addition to unpleasant subjective symptoms such as masticatory disorders, abnormal taste, and dry mouth, objective symptoms such as bad breath are observed, and tongue coating and periodontal disease are observed.
  • the decrease in saliva production is severe, the patient has carious teeth, angular cheilitis, etc. Therefore, the QOL of patients with xerostomia decreases (Non-Patent Document 3).
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent or preventive agent for functional gastrointestinal disorders. Another object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent or preventive agent for xerostomia.
  • the present inventors have referred to the azabenzoimidazole compound represented by the following formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (in the present specification, the "compound of the present invention”).
  • the present invention has been completed by finding that (may be referred to as) is useful for the prevention and treatment of functional gastrointestinal disorders and dry mouth.
  • the present invention can include the following inventions (item 1) to (item 14).
  • (Item 1) The following equation [1] Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or alkyl, or two R 1 together with the carbon atom adjacent, 3-7 membered cycloalkyl, or non-aromatic heterocyclic containing oxygen May form a ring, R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an alkyl substituted with a cycloalkyl, or an alkoxyalkyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, alkyl, or alkoxyalkyl
  • R 4 is from pyridyl, which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, trihaloalkyl, alkoxy, cyano, and cycloalkyl, or from trihaloalkyl, halogen, alkoxy, and cycloalkyl.
  • A is the following A-1, A-2, A-3, A-4, or A-5: (The bond on the left side of each group is bonded to the 2-position of azabenzoimidazole of formula [1], the bond on the right side is bonded to W of formula [1], and R 11 is a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy.
  • W is a bond, or the following W-1, W-2, or W-3: (R 21 is a hydrogen atom or an alkyl), and is a group represented by B is the following B-1, B-2, B-3, or B-4: (The bond on the left side of each group is bonded to W in formula [1], the bond on the right side is bonded to Y in formula [1], U 1 is a nitrogen atom or CR 41 , and U 2 is nitrogen.
  • Atom, or CR 42 , R 41 and R 42 are independent hydrogen atoms, alkyl, halogen, or hydroxyl, respectively, m and n are 1, 2 or 3, respectively, and R 31 and R 32 are.
  • Each independently a hydrogen atom, alkyl, halogen, or alkoxyalkyl, or R 31 and R 32 may be combined with adjacent carbon atoms to form an alkylene bridge (R 31 and R). 32 is replaced with any replaceable position other than U 1 and U 2.
  • Y is a hydrogen atom, or the following Y-1 to Y-4, or Y-11 to Y-16: (R 51 is alkyl, p is 1, 2, or 3, q is 0, 1, or 2, r is 1, 2, or 3, and T is O, S, SO 2 , ,. Or NR 61 , where R 61 is a hydrogen atom, alkyl, s is 0, 1, 2, or 3 and t is 0 or 1).
  • ⁇ B is B-1 or B-2 U 1 is a nitrogen atom
  • U 2 is CR 42 (R 42 is synonymous with the above)
  • Y is Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, or Y-16.
  • B is B-3 or B-4
  • Y is a hydrogen atom
  • (D) When W is W-3, ⁇ B is B-1
  • U 1 is CR 41 (R 41 is synonymous with the above).
  • U 2 is a nitrogen atom
  • Y is Y-1, Y-2, Y-3, or Y-4.
  • a therapeutic or prophylactic agent for functional gastrointestinal disorders containing the azabenzoimidazole compound represented by (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • (Item 2) Item 2.
  • Item 3 This is the case of (1), (2), or (3) below; (1) B is B-1 or B-2, U 2 is a nitrogen atom Whether Y is Y-1, Y-2, or Y-3 (2) B is B-1 or B-2, U 2 is CR 42 and Whether Y is Y-11, Y-12, or Y-15, (3)
  • R 4 is alkyl, trihaloalkyl, alkoxy, cyano, and one group selected from the group consisting of cycloalkyl, and pyridyl substituted with trihaloalkyl, therapeutic or prophylactic agent according to Item 3.
  • Item 5 Item 4.
  • Item 6) Item 8.
  • the therapeutic agent or preventive agent according to any one of Items 1 to 5, wherein the azabenzoimidazole compound is the compound according to any one of the following (1) to (15).
  • (Item 7) Item 6.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 1 to 6, wherein the functional gastrointestinal disorder is irritable bowel syndrome (IBS).
  • (Item 8) Item 6.
  • the therapeutic agent or preventive agent according to any one of Items 1 to 6, wherein the functional gastrointestinal disorder is functional constipation.
  • R 1 represents a hydrogen atom or alkyl, or two R 1 together with the carbon atom adjacent, 3-7 membered cycloalkyl, or non-aromatic heterocyclic containing oxygen May form a ring
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an alkyl substituted with a cycloalkyl, or an alkoxyalkyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, alkyl, or alkoxyalkyl
  • R 4 is from pyridyl, which may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, trihaloalkyl, alkoxy, cyano, and cycloalkyl, or from trihaloalkyl, halogen, alkoxy, and cycloalkyl.
  • A is the following A-1, A-2, A-3, A-4, or A-5: (The bond on the left side of each group is bonded to the 2-position of azabenzoimidazole of formula [1], the bond on the right side is bonded to W of formula [1], and R 11 is a hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy.
  • W is a bond, or the following W-1, W-2, or W-3: (R 21 is a hydrogen atom or an alkyl), and is a group represented by B is the following B-1, B-2, B-3, or B-4: (The bond on the left side of each group is bonded to W in formula [1], the bond on the right side is bonded to Y in formula [1], U 1 is a nitrogen atom or CR 41 , and U 2 is nitrogen.
  • Atom, or CR 42 , R 41 and R 42 are independent hydrogen atoms, alkyl, halogen, or hydroxyl, respectively, m and n are 1, 2 or 3, respectively, and R 31 and R 32 are.
  • Each independently a hydrogen atom, alkyl, halogen, or alkoxyalkyl, or R 31 and R 32 may be combined with adjacent carbon atoms to form an alkylene bridge (R 31 and R). 32 is replaced with any replaceable position other than U 1 and U 2.
  • Y is a hydrogen atom, or the following Y-1 to Y-4, or Y-11 to Y-16: (R 51 is alkyl, p is 1, 2, or 3, q is 0, 1, or 2, r is 1, 2, or 3, and T is O, S, SO 2 , ,. Or NR 61 , where R 61 is a hydrogen atom, alkyl, s is 0, 1, 2, or 3 and t is 0 or 1).
  • ⁇ B is B-1 or B-2 U 1 is a nitrogen atom
  • U 2 is CR 42 (R 42 is synonymous with the above)
  • Y is Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, or Y-16.
  • B is B-3 or B-4
  • Y is a hydrogen atom
  • (D) When W is W-3, ⁇ B is B-1
  • U 1 is CR 41 (R 41 is synonymous with the above).
  • U 2 is a nitrogen atom
  • Y is Y-1, Y-2, Y-3, or Y-4.
  • a therapeutic or prophylactic agent for xerostomia which contains the azabenzoimidazole compound represented by (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Item 10 Item 9. The therapeutic or prophylactic agent according to Item 9, wherein W is a binding agent.
  • (Item 14) Item 9.
  • a novel of functional gastrointestinal disorders or xerostomia containing the azabenzoimidazole compound represented by the above formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for the above can be provided.
  • FIG. 1 shows the number of feces of constipation model mice to which the compounds of Examples 1 to 4 were administered.
  • FIG. 2 shows the number of feces of constipation model mice to which the compounds of Examples 6 and 7 were administered.
  • FIG. 3 shows the number of feces of constipation model mice to which the compounds of Examples 8 to 11 were administered.
  • FIG. 4 shows the number of feces of constipation model mice to which the compounds of Examples 12 to 15 were administered.
  • FIG. 5 shows the dry weight of feces at the time of FIG.
  • FIG. 6 shows the dry weight of feces as shown in FIG.
  • FIG. 7 shows the dry weight of feces at the time of FIG.
  • FIG. 8 shows the dry weight of feces at the time of FIG.
  • Halogen represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl includes, for example, an alkyl having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or a branched chain. Can be mentioned. Specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, tert.
  • -Pentyl 2-methylbutyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, sec-hexyl, 1-ethylbutyl, isohexyl, neohexyl, 1,1-dimethylbutyl, texyl, 2-ethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2 , 2-Dimethylbutyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl and the like.
  • alkyl portion of "alkoxyalkyl” and “alkyl substituted with cycloalkyl” include the same “alkyl” as described above.
  • Trihaloalkyl indicates a group in which the above “alkyl” is replaced with three “halogens”. Specifically, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, trifluoroethyl and the like can be mentioned.
  • Alkoxy represents a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom.
  • an alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or a branched chain can be mentioned.
  • alkoxy portion of "alkoxyalkyl” As the alkoxy portion of "alkoxyalkyl”, the same “alkoxy” as described above can be mentioned.
  • alkylene may include an alkylene having a linear or branched divalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include methylene, ethylene and propylene.
  • cycloalkyl examples include saturated hydrocarbon groups having 3 to 10 carbon atoms and 1 to 3 cyclics.
  • a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms is preferable.
  • Specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and the like. be able to.
  • the "oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, more preferably 5 to 7-membered.
  • R 1 in the formula [1] is a hydrogen atom or alkyl, or two R 1 together with the carbon atom adjacent, 3-7 membered cycloalkyl, or non-aromatic containing oxygen A heterocycle may be formed.
  • alkyl As the “alkyl” related to R 1 , methyl, ethyl, n-propyl and n-butyl are preferable, and methyl and ethyl are more preferable.
  • cycloalkyl related to R 1
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl are preferable, and cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are more preferable.
  • oxygen-containing non-aromatic heterocyclic group related to R 1
  • 1-oxanyl, 2-oxanyl and 3-oxanyl are preferable, and 3-oxanyl is more preferable.
  • R 2 in the formula [1] is a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an alkyl substituted with cycloalkyl, or an alkoxyalkyl.
  • alkyl include methyl, ethyl, n- propyl, n- butyl, n- pentyl are preferred, methyl, ethyl, n- propyl, n- butyl are more preferred.
  • R 2 as "cycloalkyl", cyclopropyl, cyclobutyl are preferred.
  • the cycloalkyl of the "alkyl which cycloalkyl is substituted" are preferred, cyclobutyl is more preferred.
  • the alkyl of "alkyl cycloalkyl is substituted" methyl and ethyl are more preferable preferably methyl.
  • alkoxyalkyl include methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, preferably methoxy, ethoxy is more preferred.
  • R 3 in the formula [1] is a hydrogen atom, an alkyl, a cycloalkyl, an alkyl substituted with cycloalkyl, or an alkoxyalkyl.
  • alkyl include methyl, ethyl, n- propyl are preferred, methyl and ethyl are more preferred.
  • alkoxy of the "alkoxyalkyl" related to R 3 methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.
  • R 4 in formula [1] may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of alkyl, trihaloalkyl, alkoxy, cyano, and cycloalkyl, or trihaloalkyl, halogen, A phenyl that may be substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of alkoxy and cycloalkyl.
  • the "alkyl" in one or two pyridyl which may be alkyl substituted, methyl, ethyl, n- propyl are preferred.
  • trihaloalkyl in one or two pyridyl which may be alkyl substituted, trifluoromethyl is preferred.
  • R 4 1 piece or as "alkoxy" in the two pyridyl which may be substituted with alkoxy, methoxy, ethoxy, n- propoxy, n- butoxy are preferred, ethoxy is more preferred.
  • R 4 1 piece or as a "cycloalkyl" in the two pyridyl which may be substituted with cycloalkyl, cyclopropyl, preferably cyclobutyl, cyclopropyl is more preferred.
  • the "trihaloalkyl" in one to three phenyl optionally substituted with trihaloalkyl is trifluoromethyl are preferred.
  • halogen in the phenyl which may be substituted with one to three halogen, chlorine atom, bromine atom, fluorine atom is preferable, and fluorine atom is more preferable.
  • the "alkoxy" in one to three phenyl optionally substituted by alkoxy, methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-butoxy are preferred, methoxy, ethoxy and more preferably ..
  • cycloalkyl which may be substituted on phenyl, cyclopropyl, preferably cyclobutyl, cyclopropyl is more preferred.
  • R 4 the alkyl, trihaloalkyl, alkoxy, cyano, and one group selected from the group consisting of cycloalkyl, and pyridyl substituted with trihaloalkyl preferred.
  • a in the formula [1] is a group represented by the following A-1, A-2, A-3, A-4, or A-5.
  • R 11 in the formula [1] is a group selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkoxy, and a nitro.
  • halogen applied to R 11 , chlorine atom, bromine atom and fluorine atom are preferable, and chlorine atom and fluorine atom are more preferable.
  • alkyl As the “alkyl” applied to R 11 , methyl, ethyl and n-propyl are preferable, and methyl and ethyl are more preferable.
  • A-4 is preferable as A in the formula [1].
  • W in the formula [1] is selected from a bond or the following W-1, W-2, or W-3.
  • R 21 in W-1 is a group selected from a hydrogen atom and an alkyl.
  • alkyl As the “alkyl” applied to R 21 , methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.
  • B is selected from the following B-1, B-2, B-3, or B-4.
  • U 1 represents a nitrogen atom, or CR 41
  • U 2 represents a nitrogen atom, or CR 42 .
  • R 41 and R 42 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, a halogen, or a hydroxyl group, respectively.
  • M and n are 1, 2 or 3, respectively.
  • R 31 and R 32 may be independent hydrogen atoms, alkyl, halogen, or alkoxy alkyl, respectively, or R 31 and R 32 may be combined with adjacent carbon atoms to form an alkylene bridge. .. R 31 and R 32 are replaced with arbitrary substitutable positions other than U 1 and U 2.
  • alkyl related to R 31 and R 32 , methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.
  • halogen a fluorine atom is preferable.
  • alkyl of the "alkoxyalkyl” relating to R 31 and R 32 , methyl, ethyl and n-propyl are preferable, and methyl and ethyl are more preferable.
  • alkoxy of the "alkoxyalkyl" pertaining to R 31 and R 32 methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.
  • alkylene crosslink formed by combining R 31 and R 32 a linear alkylene crosslink having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a methylene crosslink or an ethylene crosslink is more preferable.
  • B-1, B-2, and B-4 are preferable, B-1, B-4 are more preferable, and B-1 is further preferable.
  • Y is selected from a hydrogen atom, or the following Y-1 to Y-4, or Y-11 to Y-16.
  • R 51 is alkyl, p is 1, 2, or 3, q is 0, 1, or 2, r is 1, 2, or 3, and T is O, S, SO 2 , or.
  • NR 61 where R 61 is a hydrogen atom, alkyl, s is 0, 1, 2, or 3, and t is 0, or 1.
  • alkyl related to R 51 and R 61 , methyl, ethyl and n-propyl are preferable, and methyl and ethyl are more preferable.
  • Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12, and Y-15 are preferable.
  • B is B-3 or B-4 Y is a hydrogen atom
  • B is B-1 and U 1 is a nitrogen atom
  • U 2 is a nitrogen atom
  • Y is Y-1, Y-2, Y-3, or Y-4, preferably Y-1, Y-2, and Y-3.
  • ⁇ B is B-1
  • U 1 is a nitrogen atom
  • U 2 is CR 42 (R 42 is synonymous with the above)
  • Y is Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15, or Y-16, and Y-11. , Y-12, Y-15 are preferable.
  • the compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily synthesizable intermediate, for example, according to the method described below, an example described later, or a known method.
  • a known compound or an easily synthesizable intermediate for example, according to the method described below, an example described later, or a known method.
  • it is common to carry out the reaction after protecting the raw material with an appropriate protecting group by a known method in advance.
  • Protecting groups can be removed after the reaction by known methods.
  • the azabenzoimidazole compound according to the present invention can be used as it is as a pharmaceutical, but it can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or salt solvate by a known method.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, malic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p.
  • salts of organic acids such as toluene sulfonic acid, benzene sulfonic acid and methane sulfonic acid, salts of alkali metals such as lithium, potassium and sodium, salts of alkaline earth metals such as magnesium and calcium, and organic bases such as ammonium salts. Salt can be mentioned. These salts can be formed by conventional methods.
  • the compound of the present invention is a hydrochloride
  • the azabenzoimidazole compound according to the present invention is subjected to an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution of hydrogen chloride, a 1,4-dioxane solution of hydrogen chloride, and a cyclopentylmethyl ether of hydrogen chloride. It can be obtained by dissolving it in a solution or a diethyl ether solution of hydrogen chloride.
  • stereoisomer is, for example, optically resolved from the racemate by a known method using an optically active acid (tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) utilizing its basicity. It can also be produced using a pre-prepared optically active compound as a raw material. In addition, it can also be produced by optical resolution using a chiral column or asymmetric synthesis.
  • an optically active acid tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.
  • the formula [1] in the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers and racemates. For example, as shown below, it also contains tautomers [1Eq] and stereoisomers. (In the formula, each symbol has the same meaning as above.)
  • Acetylcholine is a neurotransmitter that is released from the ends of parasympathetic nerves and motor nerves and binds to acetylcholine receptors (AChR) to transmit nerve stimulation.
  • Acetylcholine receptors are roughly classified into G protein-coupled muscarinic receptors and ion channel nicotine receptors. Muscarinic receptors are classified into five subtypes, M1 to M5.
  • M3 muscarinic receptors are mainly expressed in the bladder, gastrointestinal tract, pupil, salivary gland, tear gland, etc., and are expressed in the bladder, gastrointestinal tract, pupil contraction, saliva and It has been reported to be involved in the secretion of saliva (see Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • ligand that binds to the allosteric site it alters the structure of the receptor and increases the binding force between the endogenous agonist and the receptor. This can enhance signal levels that are endogenous to the receptor and are agonist-stimulated-dependent.
  • a ligand that enhances the signal level of a receptor caused by an endogenous agonist by binding to an allosteric site in this way is referred to as a positive allosteric modulator (PAM). That is, a positive allosteric modulator means a ligand that binds to an allosteric site different from the orthosteric site to which an endogenous agonist binds and enhances the signal of the agonist.
  • PAM positive allosteric modulator
  • M3 PAM M3 receptor PAM
  • M3 PAM can enhance the signal level endogenous to the M3 receptor in an agonist-stimulation-dependent manner. Therefore, M3 PAM can enhance the signal level of M3 receptor under more physiological conditions, and is expected to be therapeutically promising for diseases involving M3 receptor.
  • the compound of the present invention has M3 PAM activity, has an effect of improving gastrointestinal function and an effect of promoting saliva secretion.
  • the M3 PAM activity means that the M3 receptor binds to a site (allosteric site) different from the binding site (orthosteric site) of the endogenous activator (acetylcholine or muscarine) to enhance the M3 receptor function. Means action.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for functional gastrointestinal disorders or xerostomia.
  • the compound of the present invention is administered as a pharmaceutical
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0.1%.
  • a pharmaceutical composition containing ⁇ 90% it is administered to mammals including humans.
  • the disease to which the compound of the present invention can be applied is functional gastrointestinal disorder.
  • Functional gastrointestinal disorders include functional esophageal disorders, functional gastroduodenal disorders, functional intestinal disorders, functional abdominal pain syndrome, functional gallbladder / sphincter of Oddi sphincter disorder and functional rectal-anal syndrome.
  • functional esophageal disorders include functional heartburn
  • functional gastroduodenal disorders include functional dyspepsia
  • functional bowel disorders include irritable bowel syndrome (IBS), functional constipation and opioid induction. Includes sexual constipation.
  • xerostomia the disease to which the compound of the present invention can be applied is xerostomia.
  • xerostomia include xerostomia caused by a predetermined disease, aging, salivary gland disorder due to irradiation, mental fatigue, or side effects during drug administration.
  • predetermined diseases include autoimmune diseases, viral diseases, diabetes, anemia, hypernatremia, renal disorders and the like.
  • the compound of the present invention may be used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to prepare a pharmaceutical composition containing, for example, 0.001% to 99.5%, preferably 0.1% to 90%. Therefore, for example, it can be used as a therapeutic agent for the above-mentioned various diseases for mammals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, and monkeys.
  • the amount of the active ingredient of the compound of the present invention for an adult is in the range of 0.01 mg to 5 g / adult, preferably 1 mg to 500 mg / adult per day when orally administered. Within the range is appropriate. In some cases, less than this may be sufficient, and vice versa. Usually, it is administered once or divided into several times a day, or in the case of intravenous administration, it can be administered rapidly or continuously within 24 hours.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of the invention may be substituted with isotopes of hydrogen, carbon and / or other atoms, respectively.
  • isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and, respectively.
  • 36 Cl, ie hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • Compounds substituted with such isotopes are also useful as pharmaceuticals and include all radioactive labels of the compounds of the invention.
  • TFA Trifluoroacetate
  • Pt-C Palladium-carbon
  • Pd-C Palladium-carbon Pd 2 (dba) 3.
  • CHCl 3 Tris (dibenzylideneacetone) Bis-palladium / chloroform adduct
  • Pd 2 (dba) 3 Tris ( Dibenzylideneacetone) bispalladium Pd (dppf) Cl 2 ⁇ CH 2 Cl 2 : [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II) ⁇ dichloromethane adduct
  • OAc palladium acetate
  • II) dppf 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
  • XPhos 2-dicyclohexylphosphine-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl
  • MS was measured by LCMS.
  • ESI method was used as the ionization method.
  • the observed mass spectrometric values are expressed in m / z.
  • Initiator 60 manufactured by Biotage was used. Temperatures of 40-250 ° C can be achieved and pressures up to 20 bar can be reached.
  • the r and s (lowercase) of the compound name indicate the stereochemistry of the pseudo-asymmetric carbon atom according to the IUPAC rules.
  • Step 2 Production of tert-butyl ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ methylcarbamate
  • Lithium aluminum hydride (11.4 g) was suspended in THF (800 mL), and under ice-cooling stirring, step 1 1- (ethoxymethyl) cyclopentane-1-carbonitrile (46.0 g) in THF (200 mL) was added dropwise. After completion of the dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and water (11.4 mL), 15% aqueous sodium hydroxide solution (11.4 mL), and water (34.2 mL) were added dropwise in that order.
  • Step 3 Production of 1- [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] -N-methylmethaneamine hydrochloride tert-butyl ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ methylcarbamate (71) obtained in step 2.
  • a 2 g) solution of ethyl acetate (52.5 mL) was stirred at room temperature, hydrogen chloride (4 M ethyl acetate solution, 328 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with hexane and dried to give the title compound (50.3 g).
  • the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was diluted with ethyl acetate-hexane (1: 9) (700 mL) and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the insoluble material was collected by filtration, washed with hexane, and dried to obtain the title compound (49.2 g).
  • the solvent was evaporated from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (15.9 g).
  • Step 2 Production of tert-butyl ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ methyl carbamate
  • Methyl iodide 47 mL was added to the DMF (505 mL) solution with stirring at room temperature.
  • 60% sodium hydride (30 g) was added in portions under ice-cooled stirring. After stirring under ice-cooling for 30 minutes, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred overnight.
  • Step 3 Production of 1- [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] -N-methylmethaneamine hydrochloride by the method according to Step 3 of Reference Example 1, tert-butyl ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl]
  • the title compound (52 g) was obtained using tert-butyl ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ methyl carbamate obtained in step 2 instead of methyl ⁇ methyl carbamate.
  • Reference Example 6 6'-Cyclopropyl-N 4 - ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-5-nitro-5'-(trifluoromethyl) [2,3'-bipyridine] -4,6-diamine 6-chloro-N 4 - ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-3-nitropyridine-2,4-diamine (2.5 g), 2-cyclo Propyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2, -dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) pyridine (2.7 g), potassium carbonate (3.
  • Reference Example 7 2'-ethoxy-N 4 - ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-6'-(trifluoromethyl) [2,4'-bipyridine] -4,5 6-Triamine 2'-ethoxy-N 4 - ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-5-nitro-6'-(trifluoromethyl) [2,4'-bipyridine]- A mixture of 4,6-diamine (684 mg), 2-propanol (7.5 mL), and water (2.5 mL), ammonium chloride (234 mg), reduced iron (powdered, 244 mg) at room temperature.
  • Reference Example 8 6'-Cyclopropyl-N 4 - ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-5'-(trifluoromethyl) [2,3'-bipyridine] -4,5 , 6-Triamine 6'-Cyclopropyl-N 4 - ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ -N 4 -methyl-5-nitro-5'-(trifluoromethyl) [2,3'-bipyridine ] -4,6-Diamine (5.8 g), ammonium chloride (1.9 g), 2-propanol (39 mL), water (20 mL) mixed with zinc powder (3) with stirring at room temperature.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (175 mg).
  • Step 2 Production of Ethyl [4- (3-Fluoro-4-formylphenoxy) Piperidine-1-yl] Acetate Obtained in Step 1, tert-Butyl 4- (3-Fluoro-4-formylphenoxy) Piperidine- Hydrogen chloride (4 M ethyl acetate solution, 0.68 mL) was added to a solution of 1-carboxylate (175 mg) in methanol (1.4 mL) at room temperature for 2 hours at 40 ° C. Stirred overnight at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dried to give 2-fluoro-4-[(piperidine-4-yl) oxy] benzaldehyde hydrochloride.
  • Example 1 [4- (5- ⁇ 5- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H- Imidazo [4,5-b] Pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) Piperazin-1-yl] Ethyl acetate [4- (5- ⁇ 5- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl) ] -7-[ ⁇ [1- (Methyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperazin-1-yl ] To a solution of acetate (67 mg) in ethanol (1 mL) was added a 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.134 mL) with stirring at room temperature,
  • Example 2 4-Fluoro-1- (5- ⁇ 5- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Example 3 (5- ⁇ 5- [6-ethoxy-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-Imidazo [4,5-b] Pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) Piperidine-4-carboxylate ethyl 1- (5- ⁇ 5- [6-ethoxy-5- (trifluoromethyl)) Pyridine-3-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.30 mL) was added to a solution of piperidine-4-carboxylate (41 mg) in ethanol (1 mL), and the mixture was stirred at 70 °
  • Example 4 (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid dihydrochloride [Step 1] 1- (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6] -(Trifluoromethyl) Pyridine-4-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ Production of pyrazine-2-yl)
  • Example 5 ⁇ [1- (5- ⁇ 5- [2-cyclopropyl-6- (trifluoromethyl) pyridine-4-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) ) Amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperidine-4-yl] oxy ⁇ ethyl acetate ⁇ [1- (5- ⁇ 5- [2-cyclo Propyl-6- (trifluoromethyl) pyridine-4-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] piperidine-2
  • Example 6 (4- ⁇ 5- [6-ethoxy-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridine-2-yl ⁇ -3-fluorophenyl) ethyl piperidine-4-carboxylate 1- (4- ⁇ 5- [6-ethoxy-5- (trifluoromethyl)) Pyridine-3-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazo [4,5-b] pyridine-2-yl ⁇ -3-fluorophenyl) Lithium hydroxide monohydrate (15 mg) in a mixture of piperidin-4-carboxylate (58 mg), THF (0.81 mL), methanol (0.81 mL), and water (0.81 mL) was added
  • Example 7 (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -7-[(3-methoxy-2,2-dimethylpropyl) (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperidine-4-carboxylate ethyl 1- (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6- (trifluoromethyl)) Pyridine-4-yl] -7-[(3-Methoxy-2,2-dimethylpropyl) (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.56 mL) was added to a solution of piperidine-4-carboxylate (75 mg) in ethanol (1 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling
  • Example 8 1- (5- ⁇ 5- [6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -7- [ ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino ] -1H-Imidazo [4,5-b] Pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) Piperidine-4-carboxylate ethyl 1- (5- ⁇ 5- [6-cyclopropyl-5- (trifluoro) Methyl) Pyridine-3-yl] -7-[ ⁇ [1- (ethoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2- Il) Piperidine-4-carboxylate (76 mg), ethanol (0.54 mL), THF (0.54 mL), and water (0.18 mL) in a mixture with lithium hydroxide
  • Example 9 (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6- (trifluoromethyl) pyridin-4-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-Imidazo [4,5-b] Pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) Piperidine-4-carboxylate ethyl 1- (5- ⁇ 5- [2-ethoxy-6- (trifluoromethyl)) Pyridine-4-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridin-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.54 mL) was added to a solution of piperidine-4-carboxylate (75 mg) in ethanol (1 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 10 3- [4- (5- ⁇ 5- [6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyrazine-3-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl] methyl ⁇ Methyl) Amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) piperazin-1-yl] Ethyl properate 3- [4- (5- ⁇ 5- [6-] Cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyrazine-3-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl] methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyrazine- 2-
  • Example 12 3-[(2S) -4- (5- ⁇ 5- [6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyrazine-3-yl] -7-[ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl] ] Methyl ⁇ (methyl) amino] -1H-imidazole [4,5-b] pyridine-2-yl ⁇ pyrazine-2-yl) -2- (methoxymethyl) piperazin-1-yl] ethyl propanate 3- [ (2S) -4- (5- ⁇ 5- [6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyrazine-3-yl] -7- [ ⁇ [1- (methoxymethyl) cyclohexyl
  • PREx means that the compound was produced using the corresponding raw material by a method according to the method for producing the compound of the reference example number corresponding to the number.
  • the reference example compound having PREx of 1 means that it was produced by a method according to Reference Example 1.
  • the chemical name represents the name of the compound corresponding to the reference example and the number of the example
  • Data represents the instrumental analysis data of the compound, for example, mass spectrometric data (m / z value). ), 1 H NMR data (peak ⁇ (ppm)), elemental analysis data (composition of C, H, N (%)) and the like.
  • test compound The pharmacological activity of the compounds of each example was examined by the following tests.
  • the compound of each example may be referred to as each "test compound”.
  • ⁇ Test Example 1 Evaluation of M3 PAM activity> CHO-K1 cells (hereinafter, sometimes referred to as "M3R-expressing cells") in which the human muscarinic M3 receptor gene (GenBank registration number: NM_000740.2) was introduced to stably express the M3 receptor were introduced at 37 ° C. and 5%. Subculture was carried out using a growth medium under the condition of CO 2. As growth medium, inactivated bovine fetal serum with a final concentration of 10% (Cat. No. 172012, manufactured by Sigma), GlutaMAX® (registered trademark) with a final concentration of 2 mM (Cat. No. 35050, manufactured by GIBCO), final.
  • M3R-expressing cells in which the human muscarinic M3 receptor gene (GenBank registration number: NM_000740.2) was introduced to stably express the M3 receptor were introduced at 37 ° C. and 5%.
  • Subculture was carried out using a growth medium under the condition of CO 2.
  • growth medium inactiv
  • Penicillin at a concentration of 20 U / mL and streptomycin at 20 ⁇ g / mL penicillin-streptomycin mixed solution, Cat. No. 26253-84, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.
  • G418 Cat. No.
  • ⁇ -MEM alpha Modified Medium Essential Medium
  • M3R-expressing cells were suspended in a growth medium, and a 96-well plate with a black transparent bottom (Cat. No. 215006, manufactured by Poverair Sciences) was used to obtain 40,000 cells / well. ) was sown. M3R-expressing cells seeded on a 96-well plate were cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2.
  • the Ca 2+ concentration in M3R-expressing cells was measured according to the attached instructions.
  • the growth medium was removed, 100 ⁇ L / well of loading buffer was added to a 96-well plate, and the cells were cultured under 37 ° C. and 5% CO 2 conditions for 30 minutes, and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes.
  • M3R-expressing cells were loaded with a visible light-excited calcium indicator (Fluo-8®, manufactured by AAT Bioquest).
  • a loading buffer a buffer solution containing a calcium indicator was used.
  • the buffer solution contains HEPES (Cat. No. 340-01371, manufactured by Dojin Chemical Laboratory Co., Ltd.) with a final concentration of 20 mM and probeside (165-15472, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) with a final concentration of 2.5 mM.
  • HEPES Cat. No. 340-01371, manufactured by Dojin Chemical Laboratory Co., Ltd.
  • probeside 165-15472, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • a Hanks equilibrium salt solution (HBSS buffer) having a pH of 7.4 was used.
  • the Hanks equilibrium salt solution was prepared by diluting 10 ⁇ HBSS (Cat. No. 14065-056, manufactured by GIBCO) 10-fold with ultrapure water.
  • the 96-well plate was transferred into a fluorescence screening system (FLIPR TETRA®, manufactured by Molecular Devices), and the intracellular Ca 2+ concentration-dependent fluorescence intensity of the test compound was measured.
  • fluorescence intensity the excitation wavelength was set to 470-495 nm and the fluorescence wavelength was set to 515-575 nm.
  • HBSS buffer was used as the medium.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and then added to HBSS buffer. At this time, the final concentration of dimethyl sulfoxide was set to 2.5%. In addition, the final concentration of the test compound was varied in the range of 0 to 30 ⁇ M. Then, EC 20 (20% Effective Concentration) acetylcholine, which gives an action of about 20% of the maximum activity, was added, and the fluorescence intensity was measured for 1 minute. At this time, EC 20 was in the range of about 10 to 30 nM.
  • the fluorescence intensity Lb was set to 100%, and only HBSS buffer was added instead of the test compound in the presence of acetylcholine of EC 20.
  • the fluorescence intensity La in this case was set to 0%.
  • the fluorescence intensity when the test compound was added was defined as Lc, and the enhancement rate Gr (unit:%) of the fluorescence intensity by the test compound was calculated by the following formula (1).
  • the M3 PAM activity of the test compound was evaluated based on the enhancement rate Gr.
  • the fluorescence intensity did not increase when the test compound alone was added in the absence of acetylcholine. From this, it was found that the test compound did not show M3 receptor agonist activity.
  • test compound had M3 PAM activity in vitro.
  • ⁇ Test Example 2 Evaluation of test compound in Magnus test> SD female rats (Japan SLC) 9 to 15 weeks old were exsanguinated by carotid artery amputation under isoflurane anesthesia. Then, the ileum was removed from the rat, and the mesentery and connective tissue were excised and cut to a length of 2 cm to prepare an intestinal specimen. In a Magnus tank, this specimen was aerated with a mixed gas of 95% O 2 , 5% CO 2 at 37 ° C. Krebs solution (118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.5 mM CaCl 2 , 1.2 mM sulfonyl 4).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • carbachol was added to Magnus so that the final concentration was 50 nM. It was added to the Krebs solution in the tank and the shrinkage of the specimen was confirmed.
  • the contraction force Ta of the specimen at this time was set to 0%.
  • the Magnus tank was washed with Krebs liquid three times to wash away carbachol and DMSO, and finally the Magnus tank was filled with 20 mL of Krebs liquid.
  • test compound dissolved in DMSO was added to the Krebs solution in the Magnus tank so that the final concentration was 10 ⁇ M, and then carbachol was added to the Krebs solution in the Magnus tank so that the final concentration was 50 nM.
  • carbachol was added to the Krebs solution in the Magnus tank so that the final concentration was 50 nM. The contraction of the specimen was confirmed.
  • the shrinkage force Tb of the specimen when carbachol with a final concentration of 1000 nM is added is 100%, and carbachol with a final concentration of 50 nM is added under the condition that DMSO is added first instead of the test compound.
  • the contraction force Ta of the specimen was set to 0%.
  • the shrinkage force of the specimen when carbachol with a final concentration of 50 nM is added under the condition that the test compound with a final concentration of 10 ⁇ M is added first is Tc
  • the enhancement rate P (unit:%) of the shrinkage force by the test compound is as follows. It was calculated by the formula (2) of.
  • the increase in contractile force due to the test compound was evaluated based on the enhancement rate P.
  • the number of examples in each addition group was 3 to 7.
  • Table 12 shows the results of the Magnus test.
  • the enhancement rate P is shown by the average value ⁇ standard error. All of the test compounds increased the enhancement rate P. From this, it was found that the test compound is effective in enhancing gastrointestinal function.
  • test compound alone does not exhibit an agonistic effect on the M3 receptor, but has an ileal contractile effect in the presence of carbachol.
  • the test compound having M3 PAM activity can enhance the signal level of the M3 receptor under more physiological conditions, and is promising therapeutically for diseases involving the M3 receptor (particularly gastrointestinal diseases). Be expected.
  • the test compound may be able to avoid cholinergic-derived side effects (cholinergic crises) reported in existing drugs (eg, distigmine bromide), and may be a safer therapeutic agent.
  • ⁇ Test Example 3 Evaluation of test compound in mouse constipation model> Loperamide, a ⁇ -opioid receptor agonist, suppresses intestinal contraction and causes a delay in intestinal transport capacity. For this reason, mice administered with loperamide are known as experimental models of constipation (hereinafter, may be referred to as "constipation model mice") (Acta gastroenterologica latinoamericana, 1991, Vol.21, No.1, p.3). -9.). Therefore, the effectiveness of the test compound showing M3 PAM activity in constipation model mice was examined.
  • a 7-week-old male ICR mouse (Japan SLC Co., Ltd.) was bred in a wire mesh cage with a width of 20 cm, a depth of 23 cm, and a height of 15 cm from the time of arrival for at least one week and acclimatized. Then, loperamide (Loperamide Hydrochloride, Cat. No. 129-05721, manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was orally administered at 5 mg / kg. Twenty minutes after the administration of loperamide, 10 mg / kg of the test compound or vehicle (0.5% methylcellulose solution) was orally administered, and the number of feces after 6 hours was counted.
  • loperamide Liperamide Hydrochloride, Cat. No. 129-05721, manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • loperamide was dissolved in water (distilled water of Otsuka, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory, Ltd.), the test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution, and the administration volume was 10 mL / kg.
  • the loperamide non-administration group Normal group
  • only water was orally administered at 10 mL / kg.
  • the number of cases in each administration group was 5 to 6.
  • FIGS. 1 to 8 The results of the constipation model mouse are shown in FIGS. 1 to 8.
  • 1 and 5 are compounds of Examples 1 to 4
  • FIGS. 2 and 6 are compounds of Examples 6 and 7
  • FIGS. 3 and 7 are compounds of Examples 8 to 11
  • FIGS. 4 and 8 are compounds of Examples 12 to 15.
  • the results when administered are shown.
  • the vertical axis of FIGS. 1 to 4 indicates the number of feces (unit: piece) per animal
  • the vertical axis of FIGS. 5 to 8 indicates the total weight (unit: mg) of feces per animal after drying. .. “N” and “Vh” in the figure indicate a normal group and a vehicle group, respectively.
  • the numbers "1 to 4, 6 to 15" in the figure indicate the compounds of Examples 1 to 4, 6 to 15, respectively.
  • dry weight the total weight of feces after drying.
  • Vehicle group the number of feces and the dry weight were reduced as compared with the group not to be administered loperamide (Normal group). This confirmed the establishment of the constipation model.
  • the number of feces and dry weight increased compared to the Vehicle group, and constipation was improved.
  • both the number of feces and the dry weight were increased in the test compound administration group as compared with the Vehicle group. Therefore, it was confirmed that the administration of the test compound did not simply increase the number of small feces and the number of defecations, but also the amount of defecation.
  • test compound was effective against irritable bowel syndrome, functional constipation, and opioid-induced constipation. It was visually confirmed that no diarrhea was observed in any of the normal group, the vehicle group, and the test compound administration group.
  • ⁇ Test Example 4 Saliva secretion measurement experiment in anesthetized mice> 8-week-old male ICR mice (Nippon SLC Co., Ltd.) were anesthetized with urethane (1650 mg / kg, intraperitoneal administration). Approximately 1 hour later, 10 mg / kg of the test compound or vehicle (physiological saline containing 10% DMSO (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.)) was intravenously administered, and immediately after that, cotton wool balls were defatted in the mouth. (Roller cotton (cotton ball) SS, manufactured by Nichiei Co., Ltd.) 1 to 2 pieces (0.1 to 0.2 mg) were inserted.
  • the difference between the weight of the cotton wool ball 30 minutes after insertion and the weight of the cotton wool ball before insertion was defined as the saliva secretion amount.
  • the test compound was dissolved in DMSO and then diluted 10-fold with physiological saline.
  • the dose of the test compound and the medium was 5 mL / kg.
  • the experiment was carried out in three parts. The number of cases in each administration group was 3-4.
  • Table 13 shows the results of the saliva secretion measurement test.
  • the amount of saliva secretion (unit: mg) is shown by the average value ⁇ standard error.
  • the compounds of Examples 1 to 5 in Experiment # 1, Examples 6 to 10 in Experiment # 2, and Examples 11 to 15 in Experiment # 3 were evaluated.
  • the amount of saliva secretion increased as compared with the Vehicle group (administered only with the medium). No aspiration of saliva into the trachea was observed in the Vehicle group and the test compound administration group.
  • pilocarpine a muscarinic receptor agonist similar to carbachol also showed a salivation-promoting effect.
  • the compound of the present invention exhibits M3 PAM activity and is also effective in an in vivo model, and is a therapeutic agent or prevention for functional gastrointestinal disorders or xerostomia. It is useful as an agent.
  • the present invention can be used as a therapeutic agent and a preventive agent for functional gastrointestinal disorders and xerostomia.

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Abstract

機能性消化管障害又は口腔乾燥症の新規の予防剤又は治療剤を提供する。本発明は、次の式［１］（式中、各記号は明細書に記載のとおり）で表されるアザベンゾイミダゾール化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、機能性消化管障害の治療剤、又は予防剤である。

Description

機能性消化管障害及び口腔乾燥症の治療剤及び予防剤
　本発明は機能性消化管障害（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＦＧＩＤｓ）の治療剤及び予防剤に関する。また、本発明は口腔乾燥症（ドライマウス）の治療剤及び予防剤に関する。
　Ｒｏｍｅ　ＩＶ　ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｃｒｉｔｅｒｉａ（以下、「Ｒｏｍｅ　ＩＶ」という場合がある。）によると、機能性消化管障害とは脳腸相関障害とも称され、消化管運動異常、内臓知覚過敏等に関連した消化管症状を呈する疾患群とされる（非特許文献１）。
　成人の機能性消化管障害には、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害及び機能性直腸肛門症候群が含まれる（非特許文献１，２）。例えば、機能性食道障害には機能性胸やけが含まれ、機能性胃十二指腸障害には機能性ディスペプシアが含まれ、機能性腸障害には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性便秘やオピオイド誘発性便秘が含まれる。
　機能性消化管障害の発症や病態には、消化管運動能、知覚、腸内細菌叢といった生理機能、ストレスなどの心理的な素因、さらに、遺伝的素因や生活環境等が密接に関係していると考えられている（非特許文献１）。機能性消化管障害の患者は慢性又は再発性の消化器症状（例えば、胃のもたれ、胃の痛み、下痢又は便秘等）がみられ、患者は日常での活動が制限されることで生活の質（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ：ＱＯＬ）は低下する。
　口腔乾燥症は種々の原因によって唾液の分泌量が低下して口腔内が乾燥する疾患である。唾液の分泌量が低下した場合、咀嚼障害、味覚異常、口渇といった不快な自覚症状のほか、口臭、等の他覚症状がみられ、舌苔、歯周病が認められる。唾液の分泌量の低下が重度の場合には、患者にはう蝕歯、口角炎等が認められる。このため、口腔乾燥症の患者のＱＯＬは低下する（非特許文献３）。
Ｒｏｍｅ　ＩＶ（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）．２０１６．Ｒｏｍｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＩＮＣ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１６，Ｖｏl．１５０，Ｎｏ．６，ｐ．１２５７－１２６１ Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，Ｖｏl．２５，Ｎｏ．１，ｐ．１９９－２０６ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，Ｖｏl．５０，Ｎｏ．２，ｐ．２７９－２９０ Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，Ｖｏｌ．１４８，Ｎｏ．５，ｐ．５６５－５７８ Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．９，ｐ．８３７－８４７ Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，Ｖｏｌ．４８２，ｐ．５５２－５５６
　上記のように、機能性消化管障害及び口腔乾燥症によって患者のＱＯＬは低下する。このため、機能性消化管障害及び口腔乾燥症の治療剤や予防剤が望まれている。
　本発明の目的は、機能性消化管障害の新規の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。また本発明の目的は、口腔乾燥症の新規の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の式［１］で示されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物（本明細書において、「本発明化合物」と称する場合がある。）が機能性消化管障害及び口腔乾燥症の予防及び治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の（項１）～（項１４）の発明を挙げることができる。
（項１）
次の式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３～７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａは、以下のＡ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、又はＡ－５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
Ｗは、結合手、又は以下のＷ－１、Ｗ－２、若しくはＷ－３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
Ｂは、以下のＢ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、又はＢ－４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであるか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
Ｙは水素原子、又は以下のＹ－１～Ｙ－４、若しくはＹ－１１～Ｙ－１６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基であり、以下の（ａ）～（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１、Ｂ－２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２，Ｙ－１３、Ｙ－１４，Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
・ＢがＢ－３、又はＢ－４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ－１である場合
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
・Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３，Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
（ｃ）ＷがＷ－２である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
・ＢがＢ－３又はＢ－４のとき、Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ－３である場合、
・ＢはＢ－１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
Ｕ２が窒素原子のとき、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４である。）］
で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、機能性消化管障害の治療剤又は予防剤。
（項２）
　Ｗが結合手である、項１に記載の治療剤又は予防剤。
（項３）
　以下の（１）、（２）、又は（３）の場合である；
（１）ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ２が窒素原子であり、
ＹがＹ－１、Ｙ－２、又はＹ－３であるか、
（２）Ｂが、Ｂ－１又はＢ－２であり、
Ｕ２がＣＲ４２であり、
ＹがＹ－１１、Ｙ－１２、又はＹ－１５であるか、
（３）Ｂが、Ｂ－４であり、Ｙが水素原子である、項１または項２に記載の治療剤又は予防剤。
（項４）
　Ｒ４がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルである、項３に記載の治療剤又は予防剤。
（項５）
　ＡがＡ－４である、項４に記載の治療剤又は予防剤。
（項６）
　アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物である、項１～項５のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
（１）［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］酢酸、
（２）４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（３）１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（４）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（５）｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝酢酸、
（６）１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（７）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（８）１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（９）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（１０）３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１１）［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］酢酸、
（１２）３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１３）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１４）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１５）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸。
（項７）
　上記機能性消化管障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、項１～項６のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
（項８）
　上記機能性消化管障害が機能性便秘である、項１～項６のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
（項９）
次の式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３～７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａは、以下のＡ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、又はＡ－５：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
Ｗは、結合手、又は以下のＷ－１、Ｗ－２、若しくはＷ－３：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
Ｂは、以下のＢ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、又はＢ－４：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであるか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
Ｙは水素原子、又は以下のＹ－１～Ｙ－４、若しくはＹ－１１～Ｙ－１６：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基であり、以下の（ａ）～（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１、Ｂ－２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２，Ｙ－１３、Ｙ－１４，Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
・ＢがＢ－３、又はＢ－４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ－１である場合
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
・Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３，Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
（ｃ）ＷがＷ－２である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
・ＢがＢ－３又はＢ－４のとき、Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ－３である場合、
・ＢはＢ－１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
Ｕ２が窒素原子のとき、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４である。）］
で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、口腔乾燥症の治療剤又は予防剤。
（項１０）
　Ｗが結合手である、項９に記載の治療剤又は予防剤。
（項１１）
　以下の（１）、（２）、又は（３）の場合である；
（１）ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ２が窒素原子であり、
ＹがＹ－１、Ｙ－２、又はＹ－３であるか、
（２）Ｂが、Ｂ－１又はＢ－２であり、
Ｕ２がＣＲ４２であり、
ＹがＹ－１１、Ｙ－１２、又はＹ－１５であるか、
（３）Ｂが、Ｂ－４であり、Ｙが水素原子である、項９または項１０に記載の治療剤又は予防剤。
（項１２）
　Ｒ４がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルである、項１１に記載の治療剤又は予防剤。
（項１３）
　ＡがＡ－４である、項１２に記載の治療剤又は予防剤。
（項１４）
　アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物である、項９～項１３のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
（１）［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］酢酸、
（２）４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（３）１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（４）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（５）｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝酢酸、
（６）１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（７）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（８）１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（９）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
（１０）３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１１）［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］酢酸、
（１２）３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１３）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１４）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
（１５）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸。
　本発明によると、上記の式［１］で示されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、機能性消化管障害又は口腔乾燥症の新規の治療剤又は予防剤を提供することができる。
図１は実施例１～４の化合物を投与した便秘モデルマウスの糞数を示す。 図２は実施例６、７の化合物を投与した便秘モデルマウスの糞数を示す。 図３は実施例８～１１の化合物を投与した便秘モデルマウスの糞数を示す。 図４は実施例１２～１５の化合物を投与した便秘モデルマウスの糞数を示す。 図５は図１のときの糞乾燥重量を示す。 図６は図２のときの糞乾燥重量を示す。 図７は図３のときの糞乾燥重量を示す。 図８は図４のときの糞乾燥重量を示す。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を表す。
　「アルキル」としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～１０個の炭素原子、好ましくは１個～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有するアルキルを挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ－ペンチル、２－メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、１－エチルブチル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１，１－ジメチルブチル、テキシル、２－エチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチル等を挙げることができる。
　「アルコキシアルキル」、及び「シクロアルキルが置換したアルキル」のアルキル部分としては、上記と同様の「アルキル」を挙げることができる。
　「トリハロアルキル」は、上記「アルキル」に上記「ハロゲン」が３個置換した基を示す。具体的には、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及びトリフルオロエチル等を挙げることができる。
　「アルコキシ」は、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を表す。例えば、直鎖又は分枝鎖の１個～８個の炭素原子、好ましくは１個～６個の炭素原子を有するアルコキシを挙げることができる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、及びｎ－オクチルオキシ等を挙げることができる。
　「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分としては、上記と同様の「アルコキシ」を挙げることができる。
　「アルキレン」とは、炭素数１～６の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を有するアルキレンを挙げることができる。具体的には、メチレン、エチレン、及びプロピレン等を挙げることができる。
　「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数が３個～１０個であって、１～３環性の飽和炭化水素基を挙げることができる。炭素数３個～６個であって、単環のシクロアルキルが好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチル等を挙げることができる。
　「シクロアルキルが置換したアルキル」のシクロアルキル部分としては、上記と同様の「シクロアルキル」を挙げることができる。
　「酸素を含有する非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子を含有する、３～８員の非芳香族複素環基、より好ましくは５～７員の非芳香族複素環基を挙げることができる。具体的には、オキソラニル（１－オキソラニル、２－オキソラニル）、オキサニル（１－オキサニル、２－オキサニル、３－オキサニル）、及びオキセパニル（１－オキセパニル、２－オキセパニル、３－オキセパニル）等を挙げることができる。
　以下、式［１］の各記号について説明する。
　式［１］におけるＲ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３～７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよい。
　Ｒ１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
　Ｒ１にかかる「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましく、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがより好ましい。
　Ｒ１にかかる「酸素を含有する非芳香族複素環基」としては、１－オキサニル、２－オキサニル、３－オキサニルが好ましく、３－オキサニルがより好ましい。
　式［１］におけるＲ２は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルである。
　Ｒ２にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチルが好ましく、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチルがより好ましい。
　Ｒ２にかかる「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましい。
　Ｒ２にかかる、「シクロアルキルが置換したアルキル」のシクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチルが好ましく、シクロブチルがより好ましい。
　Ｒ２にかかる、「シクロアルキルが置換したアルキル」のアルキルとしてはメチル、エチルが好ましくメチルがより好ましい。
　Ｒ２にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシが好ましく、メトキシ、エトキシがより好ましい。
　Ｒ２にかかる「アルコキシアルキル」のアルキルとしては、メチル、エチル、プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
　式［１］におけるＲ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルである。
　Ｒ３にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
　Ｒ３にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
　式［１］におけるＲ４は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個～３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
　Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルが好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「トリハロアルキル」としては、トリフルオロメチルが好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルコキシで置換されていてもよいピリジルにおける「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシが好ましく、エトキシがより好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個又は２個のシクロアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個～３個のトリハロアルキルで置換されていてもよいフェニルにおける「トリハロアルキル」としては、トリフルオロメチルが好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルにおける「ハロゲン」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　Ｒ４にかかる、１個～３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニルにおける「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシが好ましく、メトキシ、エトキシがより好ましい。
　Ｒ４にかかる、フェニルに置換していてもよい「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
　Ｒ４としては、上記アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルが好ましい。
　式［１］におけるＡは、下記Ａ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、又はＡ－５で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式［１］におけるＲ１１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。
　Ｒ１１にかかる「ハロゲン」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。
　Ｒ１１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
Ｒ１１にかかる「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
　式［１］におけるＡとしては、Ａ－４が好ましい。
　式［１］におけるＷは結合手（ａ　ｂｏｎｄ）、又は以下のＷ－１、Ｗ－２、若しくはＷ－３から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　Ｗ－１におけるＲ２１は、水素原子、アルキルから選択される基である。
　Ｒ２１にかかる「アルキル」としてはメチル、エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
　式［１］におけるＷとしては、結合手（ａ　ｂｏｎｄ）が好ましい。
Ｂは、以下のＢ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、又はＢ－４から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （Ｂ－１～Ｂ－４各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合する。）
　Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１を表し、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２を表す。
　Ｒ４１、及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基を表す。
　ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３である。
　Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであり、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよい。
　Ｒ３１、及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。
　Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「アルキル」としては、メチル、エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
　Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「ハロゲン」としては、フッ素原子が好ましい。
　Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「アルコキシアルキル」の「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
　Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
　Ｒ３１とＲ３２が一緒になって形成するアルキレン架橋としては、炭素数１～３の直鎖のアルキレン架橋が好ましく、メチレン架橋、又はエチレン架橋がより好ましい。
　式［１］におけるＢとしては、Ｂ－１、Ｂ－２、Ｂ－４が好ましく、Ｂ－１、Ｂ－４がより好ましく、Ｂ－１がさらに好ましい。
Ｙは水素原子、又は以下のＹ－１～Ｙ－４、若しくはＹ－１１～Ｙ－１６から選択される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。
　Ｒ５１、及びＲ６１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ－プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
　式［１］におけるＹとしては、Ｙ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、Ｙ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１５が好ましい。
　式［１］におけるＷ、Ｂ、及びＹの組み合わせとしては、
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、Ｙ－１、Ｙ－２、Ｙ－３が好ましい。
・ＢがＢ－１、Ｂ－２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、Ｙ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１５が好ましい。
・ＢがＢ－３、又はＢ－４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ－１である場合
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、Ｙ－１、Ｙ－２、Ｙ－３が好ましい。
・ＢがＢ－１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３，Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、Ｙ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１５が好ましい。
（ｃ）ＷがＷ－２である場合
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、Ｙ－１、Ｙ－２、Ｙ－３が好ましい。
・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、Ｙ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１５が好ましい。
・ＢがＢ－３又はＢ－４のとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ－３である場合、
・ＢはＢ－１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
Ｕ２は窒素原子であり、
ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、Ｙ－１、Ｙ－２、Ｙ－３が好ましい。
　本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により除去され得る。
　本発明にかかるアザベンゾイミダゾール化合物は、そのまま医薬として使用することができるが、公知の方法により医薬上許容される塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物の形にして使用することもできる。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、若しくはリチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩などの有機塩基の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　例えば、本発明化合物が塩酸塩である場合、本発明にかかるアザベンゾイミダゾール化合物を塩化水素のアルコール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液、塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液、又は塩化水素のジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
　本発明化合物のうち、不斉炭素を有するものは、各立体異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。立体異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
　本発明における式［１］は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記に示す通り、互変異性体［１Ｅｑ］や立体異性体も含有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、各記号は前記と同義である。）
　アセチルコリン（ＡＣｈ）は、副交感神経や運動神経の末端から放出され、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）に結合することで神経刺激を伝達する神経伝達物質である。アセチルコリン受容体はＧタンパク質共役型のムスカリン受容体とイオンチャネル型のニコチン受容体とに大別される。ムスカリン受容体はＭ１～Ｍ５の５つのサブタイプに分類される。サブタイプＭ３のムスカリン受容体（以下、「Ｍ３受容体」という場合がある。）は主に膀胱、消化管、瞳孔、唾液腺、涙腺等で発現し、膀胱、消化管、瞳孔の収縮、唾液及び涙液の分泌等に関与することが報告されている（非特許文献４、５参照）。
　Ｇタンパク質共役型の受容体において、内因性のアゴニストが結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位の構造が多数報告されており、近年、このアロステリック部位に大きな注目が集まっている（非特許文献６参照）。アロステリック部位に結合するリガンドによっては、受容体の構造を変化させ、内因性のアゴニストと受容体との結合力を増加させる。これにより、受容体に対して内因性のアゴニスト刺激依存的なシグナルレベルを増強することができる。本明細書において、このようにアロステリック部位に結合することにより内因性のアゴニストに起因する受容体のシグナルレベルを増強するリガンドをポジティブアロステリックモジュレーター（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ　Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＰＡＭ）と呼ぶ。すなわち、ポジティブアロステリックモジュレーターとは、内因性のアゴニストが結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位に結合してアゴニストのシグナルを増強するリガンドを意味する。
　また近年、Ｍ３受容体についても内因性のアゴニスト（アセチルコリン、ムスカリン）が結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位が報告されている（非特許文献７参照）。Ｍ３受容体のＰＡＭ（以下、「Ｍ３　ＰＡＭ」とする。）は、Ｍ３受容体に対して内因性のアゴニスト刺激依存的なシグナルレベルを増強できると考えられる。このため、Ｍ３　ＰＡＭはより生理的な条件の下でＭ３受容体のシグナルレベルを増強でき、Ｍ３受容体が関与する疾患に対する治療上有望であることが期待される。
　本発明化合物は、後述の試験例に示すように、Ｍ３　ＰＡＭ活性を有し、消化管機能の改善作用及び唾液分泌促進作用を有する。ここで、Ｍ３　ＰＡＭ活性とは、Ｍ３受容体において内因性活性化物質（アセチルコリンやムスカリン）の結合部位（オルソステリック部位）とは異なる部位（アロステリック部位）に結合してＭ３受容体機能を増強する作用を意味する。
　したがって、本発明化合物は、機能性消化管障害又は口腔乾燥症の治療剤又は予防剤として用いることができる。
　本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
　本発明化合物を適用できる疾患は機能性消化管障害である。機能性消化管障害には、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性腸障害、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢・オッディ括約筋障害及び機能性直腸肛門症候群が含まれる。例えば、機能性食道障害には機能性胸やけが含まれ、機能性胃十二指腸障害には機能性ディスペプシアが含まれ、機能性腸障害には過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性便秘やオピオイド誘発性便秘が含まれる。
　また、本発明化合物を適用できる疾患は口腔乾燥症である。口腔乾燥症としては、例えば、所定の疾患、加齢、放射線照射による唾液腺障害、精神的疲労又は薬物投与時の副作用を原因とする口腔乾燥症が挙げられる。上記所定の疾患としては、例えば、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、糖尿病、貧血、高ナトリウム血症、腎障害などが挙げられる。
　本発明化合物をそのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して、例えば、０．００１％～９９．５％、好ましくは０．１％～９０％含有する医薬組成物とすることにより、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなどの哺乳動物に対して、上記の各種疾患の治療剤として用いることができる。
　医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類、塩か否か、塩の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１　ｍｇ～５　ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１　ｍｇ～５００　ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
　本発明化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び３６Ｃｌ、すなわち水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。かかる同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。
　以下に、参考例、実施例、及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　実施例中、以下の略号を使用する。
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐｔ－Ｃ：白金－炭素
Ｐｄ－Ｃ：パラジウム－炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム・クロロホルム付加体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロピルビフェニル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｔｓ：４－トルエンスルホニル
ＳＥＭ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＬＣＭＳ：高速液体クロマト質量分析
ＥＳＩ：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
　ＭＳは、ＬＣＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法を用いた。観測された質量分析の値をｍ／ｚで表す。
　ＬＣＭＳの測定条件は以下の通りである。
分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＭＳ／ＰＤＡ　システム（ウォーターズ社製）質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ　３１００　ＭＳ検出器
フォトダイオードアレイ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＰＤＡ　検出器（ＵＶ検出波長：２１０～４００ ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８，１．７ μｍ、２．１×５０ ｍｍ
流速：０．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０ ℃
溶媒；
Ａ液：０．１ ％ギ酸／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ；以下、同様）
Ｂ液：０．１ ％ギ酸／アセトニトリル
　１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（株式会社ＪＥＯＬ　ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）により測定した。観測されたピークを化学シフト値δ（ｐｐｍ）で表す（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット）。
　マイクロ波実験は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を使用した。４０－２５０℃の温度を達成でき、２０バールまでの圧力に達しうる。
　本明細書における化合物名は、ＩＵＰＡＣの規則に準拠した命名ソフトウェア、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）を使用するか、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（バージョン１４．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を使用するか、又はＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　化合物名のｒ及びｓ（小文字）は、ＩＵＰＡＣ規則に従って、擬似不斉炭素原子の立体化学を示す。
参考例１　１－［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］－Ｎ－メチルメタンアミン　塩酸塩
［工程１］　１－（エトキシメチル）シクロペンタン－１－カルボニトリルの製造
　１－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（４３．１ ｇ）のＤＭＦ（１１５０ ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（１６．５ ｇ）を添加し、室温で1時間撹拌した。ここにヨウ化エチル（６４．４ ｇ）を氷冷下で加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４８．０ ｇ）を得た。
［工程２］　ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの製造
　水素化アルミニウムリチウム（１１．４ ｇ）をＴＨＦ（８００ ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下、工程１で得た、１－（エトキシメチル）シクロペンタン－１－カルボニトリル（４６．０ ｇ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（１１．４ ｍＬ）、１５ ％水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ ｍＬ）、水（３４．２ ｍＬ）を順次滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌し、不溶物をセライトで濾別し、ＴＨＦ（２２０ ｍＬ）で３回洗浄した。かかる濾液に、室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（４６．０ ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７２．１ ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をＤＭＦ（６００ ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、６０ ％水素化ナトリウム（１４．４ ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル（２２．５ ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水で希釈後、酢酸エチル－ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７１．２ ｇ）を得た。
［工程３］　１－［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］－Ｎ－メチルメタンアミン　塩酸塩の製造
　工程２で得た、ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメート（７１．２ ｇ）の酢酸エチル（５２．５ ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、塩化水素（４ Ｍ　酢酸エチル溶液、３２８ ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、析出した固体を濾取、ヘキサンで洗浄後乾燥し、標記化合物（５０．３ ｇ）を得た。
参考例２　１－［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］－Ｎ－メチルメタンアミン　塩酸塩
［工程１］　ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの製造
　［１－（アミノメチル）シクロペンチル］メタノール（５０．７ ｇ）のＴＨＦ（３０４ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（６０．２ ｍＬ）を添加した。ここに、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９４．２ ｇ）のＴＨＦ（１０１ ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル－ヘキサン（１：９）（７００ ｍＬ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾取、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、標記化合物（４９．２ ｇ）を得た。また、濾液について溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１５．９ ｇ）を得た。
［工程２］　ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの製造
　工程１で得た、ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメート（５８ ｇ）のＤＭＦ（５０５ ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、ヨウ化メチル（４７ ｍＬ）を添加した。続いて、氷冷撹拌下、６０ ％水素化ナトリウム（３０ ｇ）を分割添加した。氷冷下で３０分間撹拌後、室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水（８００ ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８ ｇ）を得た。
［工程３］　１－［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］－Ｎ－メチルメタンアミン　塩酸塩の製造
　参考例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの代わりに、工程２で得た、ｔｅｒｔ－ブチル　｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートを用いて、標記化合物（５２ ｇ）を得た。
参考例３　４－クロロ－６－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－アミン
　［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．６ ｇ）、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（０．４５ ｇ）、炭酸カリウム（１．２ ｇ）に１，４－ジオキサン（９．６ ｍＬ）、水（２．４ ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１８ ｍｇ）を添加し、８０ ℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．５ ｇ）を得た。
参考例４　４－クロロ－６－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ニトロピリジン－２－アミン
　４－クロロ－６－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－アミン（０．５ ｇ）に氷冷下、濃硫酸（２．５ ｍＬ）を加え、ここに硝酸カリウム（１６５ ｍｇ）を分割添加した。氷冷下、１５分間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、４ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（２５ ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．３５ ｇ）を得た。
参考例５　６－クロロ－Ｎ ４ －（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ ４ －メチル－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミン
　４，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン（６．３ ｇ）、３－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチルプロパン－１－アミン　塩酸塩（６．６ ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６ ｍＬ）、及び２－プロパノール（１００ ｍＬ）の混合物を６０ ℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、水（５０ ｍＬ）を加え、沈殿を濾取し、２－プロパノール、水で順次洗浄後、乾燥して標記化合物（８．０ ｇ）を得た。
参考例６　６’－シクロプロピル－Ｎ ４ －｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ ４ －メチル－５－ニトロ－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，６－ジアミン
　６－クロロ－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミン（２．５ｇ）、２－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２，－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．７ ｇ）、炭酸カリウム（３．０ ｇ）、１，４－ジオキサン（２９ ｍＬ）及び水（１１ ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２４ ｇ）を添加した。これを９５ ℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．５ ｇ）を得た。
参考例７　２’－エトキシ－Ｎ ４ －｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝－Ｎ ４ －メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン
　２’－エトキシ－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５－ニトロ－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，６－ジアミン（６８４ ｍｇ）、２－プロパノール（７．５ ｍＬ）、及び水（２．５ ｍＬ）の混合物に、室温で塩化アンモニウム（２３４ ｍｇ）、還元鉄（粉末状、２４４ ｍｇ）を加え、９０ ℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル、水で希釈し、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５７０ ｍｇ）を得た。
参考例８　６’－シクロプロピル－Ｎ ４ －｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ ４ －メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５－ニトロ－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，６－ジアミン（５．８ ｇ）、塩化アンモニウム（１．９ ｇ）、２－プロパノール（３９ ｍＬ）、水（２０ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、亜鉛粉末（３．９ ｇ）を加え、５０ ℃で４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾別した。濾液を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．３ ｇ）を得た。
参考例９　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート
［工程１］　ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの製造
　５－クロロピラジン－２－カルバルデヒド（３５０ ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５４１ ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２８ ｍＬ）、及びＴＨＦ（４．９ ｍＬ）の混合物を７０ ℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５５ ｍｇ）を得た。
［工程２］　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエートの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８１６ ｍｇ）を、酢酸エチル（５．３ ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、塩化水素（４ Ｍ　酢酸エチル溶液、５．３ ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をアセトニトリル（５ ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（２．３１ ｍＬ）、エチル　３－ブロモプロパノエート（０．４４２ ｍＬ）を加え、７０ ℃で４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６７６ ｍｇ）を得た。
参考例１０　エチル　１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
　５－クロロピラジン－２－カルバルデヒド（０．４９ ｇ）、エチル　ピペリジン－４－カルボキシレート（０．５４ ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ ｍＬ）、及び炭酸水素ナトリウム（１．４ ｇ）の混合物を、７０ ℃で１７時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷し、水、２ Ｍ　塩酸（６ ｍＬ）、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．７９ ｇ）を得た。
参考例１１　エチル　３－［４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート
　エチル　３－（ピペラジン－１－イル）プロパノエート（０．１４２ ｍＬ）、５－クロロピラジン－２－カルバルデヒド（１００ ｍｇ）、炭酸カリウム（４８５ ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３．５ ｍＬ）の混合物を、９０ ℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３８ ｍｇ）を得た。
参考例１２　エチル　｛［１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝アセテート
　５－クロロピラジン－２－カルバルデヒド（０．５５ ｇ）、エチル　［（ピペリジン－４－イル）オキシ］アセテート　塩酸塩（０．９２ ｇ）、ＴＨＦ（７．７ ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ ｍＬ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０ ｇ）を得た。
参考例１３　２’－シクロプロピル－Ｎ ４ －｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ ４ －メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン
　６－クロロ－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－３－ニトロピリジン－２，４－ジアミン（１．０ ｇ）、２－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１ ｇ）、炭酸カリウム（１．２ ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９５ ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１２ ｍＬ）及び水（４．５ ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、９０ ℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５－ニトロ－６’－（トリフルオロメチル）［［２，４’－ビピリジン］－４，６－ジアミンを得た。これを２－プロパノール（９．７ ｍＬ）、水（２．９ ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．４７ ｇ）、亜鉛粉末（０．９５ ｇ）と混合し、室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２ ｇ）を得た。
参考例１４　エチル　［４－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート
［工程１］　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ ｍｇ）、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１７５ ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ＰＰｈ３（７８２ ｍｇ）を加え、氷冷下で、ＤＥＡＤ（１．４ ｍＬ）を添加し、室温まで昇温して撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１７５ ｍｇ）を得た。
［工程２］エチル　［４－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］アセテートの製造
　工程１で得た、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７５ ｍｇ）のメタノール（１．４ ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４ Ｍ　酢酸エチル溶液、０．６８ ｍＬ）を加え、同温で２時間、４０ ℃で２時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、乾燥して２－フルオロ－４－［（ピペリジン－４－イル）オキシ］ベンズアルデヒド　塩酸塩を得た。これをアセトニトリル（２ ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．４７ ｍＬ）、ブロモ酢酸エチル（０．０７８ ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３０ ｍｇ）を得た。
参考例１５　エチル　［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］アセテート
　６－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝－Ｎ４－メチルピリジン－２，３，４－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　［４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］アセテート（３５ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（５３ ｍｇ）及びＤＭＦ（１ ｍＬ）の混合物を１００ ℃で４時間攪拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（２１ ｍｇ）を追加し、１００ ℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で希釈し、析出した沈殿を濾取し、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（６７ ｍｇ）を得た。
参考例１６　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
　２’－エトキシ－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（２．３０ ｇ）、エチル　１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．４５ ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２．３０ ｇ）及びＤＭＦ（２６ ｍＬ）の混合物を１１０ ℃で４．５時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．０６ ｇ）を得た。
参考例１７　エチル　｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝アセテート
　２’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（１１５ ｍｇ）、エチル　｛［１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝アセテート（７９ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１１２ ｍｇ）及びＤＭＦ（２．６ ｍＬ）の混合物を、１００ ℃で５時間攪拌した。室温へ冷却後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル－ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４２ ｍｇ）を得た。
参考例１８　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
　２’－エトキシ－Ｎ４－（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３２ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（５１ ｍｇ）及びＤＭＦ（１ ｍＬ）の混合物を１００ ℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ ｍｇ）を得た。
参考例１９　エチル　１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３０ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２３ ｍｇ）及びＤＭＦ（０．７２ ｍＬ）の混合物を１００ ℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６ ｍｇ）を得た。
参考例２０　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート
２’－エトキシ－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　１－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（３１ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４８ ｍｇ）及びＤＭＦ（１ ｍＬ）の混合物を１００ ℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ ｍｇ）を得た。
参考例２１　エチル　３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（１．１２ ｇ）、エチル　３－［４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート（０．７４２ ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．０５ ｇ）及びＤＭＦ（２４ ｍＬ）の混合物を、１１０ ℃で４時間攪拌した。室温へ冷却後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．０５ ｇ）を追加し、１００ ℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２４ ｇ）を得た。
参考例２２　エチル　［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（３５．６ ｍｇ）、エチル　［４－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート（２５．７ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３４．５ ｍｇ）及びＤＭＦ（０．７９ ｍＬ）の混合物を１１０ ℃で終夜攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０．７ ｍｇ）を得た。
参考例２３　エチル　３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（３８ ｍｇ）、エチル　３－［（２Ｓ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート（２９ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３６ ｍｇ）及びＤＭＡ（０．８２ ｍＬ）の混合物を、１１０ ℃で１１時間攪拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４８ ｍｇ）を得た。
参考例２４　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（１．５ ｇ）、エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（１．１ ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．１ ｇ）及びＤＭＦ（１５ ｍＬ）の混合物を１１０ ℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．９ ｇ）を得た。
参考例２５　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート
　２’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝－Ｎ４－メチル－６’－（トリフルオロメチル）［２，４’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（３６ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４７ ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ ｍＬ）の混合物を１１０℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６ ｍｇ）を得た。
実施例１　［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］酢酸
　エチル　［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］アセテート（６７ ｍｇ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１３４ ｍＬ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（６０ ｍｇ）を得た。
実施例２　４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
　実施例１に準じた方法により、エチル　［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］アセテートの代わりに、エチル　４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（７７ ｍｇ）用いて、標記化合物（６７ ｍｇ）を得た。
実施例３　１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
　エチル　１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（４１ ｍｇ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ ｍＬ）を加え、７０ ℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、１ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥して標記化合物（３０ ｍｇ）を得た。
実施例４　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸　２塩酸塩
［工程１］　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸の製造
　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（２８５ ｍｇ）、エタノール（８ ｍＬ）、１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（２．１ ｍＬ）の混合物を５０ ℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、１ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、乾燥して、標記化合物（２４５ ｍｇ）を得た。
［工程２］　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸　２塩酸塩の製造
　工程１で得た、１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（２４５ ｍｇ）を酢酸エチル（８ ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら、塩化水素（４ Ｍ　酢酸エチル溶液、０．４７ ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテルで希釈して、不溶物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物（２４４ ｍｇ）を得た。
実施例５　｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝酢酸
　エチル　｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝アセテート（１４１ ｍｇ）、ＴＨＦ（０．７８ ｍＬ）、メタノール（０．７８ ｍＬ）、及び水（０．７８ ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３２．８ ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌後、５０ ℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加えて希釈した。ここに、室温で撹拌しながら、２ Ｍ　塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１３３ ｍｇ）を得た。
実施例６　１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸
　エチル　１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（５８ ｍｇ）、ＴＨＦ（０．８１ ｍＬ）、メタノール（０．８１ ｍＬ）、及び水（０．８１ ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１５ ｍｇ）を加え、５０ ℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加えて希釈した。ここに、室温で撹拌しながら、２ Ｍ　塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（５３ ｍｇ）を得た。
実施例７　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（７５ ｍｇ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ ｍＬ）を加え、５０ ℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、１ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥して標記化合物（６２ ｍｇ）を得た。
実施例８　１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
　エチル　１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（７６ ｍｇ）、エタノール（０．５４ ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５４ ｍＬ）、及び水（０．１８ ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２３ ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で希釈後、６ Ｍ　塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、標記化合物（４０ ｍｇ）を得た。
実施例９　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
　エチル　１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート（７５ ｍｇ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ ｍＬ）を加え、５０ ℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥して標記化合物（６３ ｍｇ）を得た。
実施例１０　３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸
　エチル　３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート（１．２４ ｇ）、ＴＨＦ（８．４ ｍＬ）、メタノール（８．４ ｍＬ）、及び水（８．４ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（０．２８５ ｇ）を加え、５０ ℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、室温で撹拌しながら、２ Ｍ　塩酸（３．４ ｍＬ）を加え中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．１４ ｇ）を得た。
実施例１１　［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］酢酸
　エチル　［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］アセテート（３９．５ ｍｇ）のエタノール（１．１ ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、２ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１３４ ｍＬ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（３５．６ ｍｇ）を得た。
実施例１２　３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸
　エチル　３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパノエート（９６．７ ｍｇ）、ＴＨＦ（０．７４ ｍＬ）、メタノール（０．７４ ｍＬ）、及び水（０．７４ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（２１．８ ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後、２ Ｍ　塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（７６．３ ｍｇ）を得た。
実施例１３　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸の製造
　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（１．８２ ｇ）、エタノール（９ ｍＬ）、及び水（９ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら４ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３ ｍＬ）を加え、５０ ℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、６ Ｍ　塩酸で中和した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後乾燥して、標記化合物（１．７３ ｇ）を得た。
［工程２］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウムの製造
　工程１で得た、３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸（１．２０ ｇ）、及びメタノール（３０ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５ Ｍ　メタノール溶液、３．３２ ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で希釈して、室温で３時間撹拌した。ここにヘキサン（２０ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテル－ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（１．１６ ｇ）を得た。
実施例１４　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸の製造
　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（７６ ｍｇ）のエタノール（１ ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に２ Ｍ　塩酸を加えて中和し、反応混合物を減圧下濃縮後、残留物を水で希釈した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（６８ ｍｇ）を得た。
［工程２］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウムの製造
　工程１で得た、３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸（６８ ｍｇ）、メタノール（１ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５ Ｍ　メタノール溶液、０．１９ ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル－ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル－ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（６３ ｍｇ）を得た。
実施例１５　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］　エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエートの製造
　６’－シクロプロピル－Ｎ４－｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝－Ｎ４－メチル－５’－（トリフルオロメチル）［２，３’－ビピリジン］－４，５，６－トリアミン（５０ ｍｇ）、エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－ホルミルピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（３８ ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３９ ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ ｍＬ）の混合物を１１０ ℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ ｍｇ）を得た。
［工程２］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸の製造
　工程１で得た、エチル　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパノエート（７５ ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ ｍＬ）、及び水（０．５ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４ Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１２７ ｍＬ）を加え、５０ ℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、１ Ｍ　塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（６６ ｍｇ）を得た。
［工程３］　３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸ナトリウムの製造
　工程２で得た、３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸（６５ ｍｇ）、メタノール（２ ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５ Ｍ　メタノール溶液、０．１８４ ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル－ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル－ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（６５ ｍｇ）を得た。
　以下に記載する表１～表１０に、参考例及び実施例化合物を示す。なお、表中、PRExとは、当該化合物が、その番号に該当する参考例番号の化合物の製造法に準じた方法により、対応する原料を用いて製造したことを表す。例えば、PRExが１である参考例化合物は、参考例１に準じた方法によって製造したことを意味する。また、表中、化学名とは、当該参考例及び実施例の番号に対応する化合物の名称を表し、Dataとは、かかる化合物の機器分析データを表し、例えば、質量分析データ（ｍ／ｚ値）、１Ｈ　ＮＭＲデータ（ピークのδ（ｐｐｍ））、元素分析データ（Ｃ、Ｈ、Ｎの組成（％））などが該当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　以下に、本発明に用いられる化合物の薬理試験（生物試験）例を示す。
　各実施例の化合物の薬理活性を以下の試験により調べた。なお、以下の説明で、各実施例の化合物を各「被験化合物」という場合がある。
＜試験例１：Ｍ３　ＰＡＭ活性の評価＞
　ヒトムスカリンＭ３受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿０００７４０．２）を導入してＭ３受容体を安定発現したＣＨＯ－Ｋ１細胞（以下、「Ｍ３Ｒ発現細胞」と称する場合がある）を３７ ℃、５ ％　ＣＯ２の条件下で増殖用培地を用いて継代培養した。増殖用培地として、最終濃度１０ ％の非働化ウシ胎児血清（Ｃａｔ．Ｎｏ．１７２０１２、Ｓｉｇｍａ社製）、最終濃度２ ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）（Ｃａｔ．Ｎｏ．３５０５０、ＧＩＢＣＯ社製）、最終濃度２０ Ｕ／ｍＬのペニシリン及び２０ μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ペニシリン－ストレプトマイシン混合溶液、Ｃａｔ．Ｎｏ．２６２５３－８４、ナカライテスク株式会社製）、最終濃度０．２ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｔ．Ｎｏ．１６５１３-２６、ナカライテスク株式会社製）を含むａｌｐｈａ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕｍ（α－ＭＥＭ、Ｄ８０４２、Ｓｉｇｍａ社製）を用いた。
　細胞内Ｃａ２＋濃度の測定の前日に、増殖用培地にＭ３Ｒ発現細胞を懸濁し、４０，０００個／ウェルとなるように黒色透明底の９６ウェルプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２１５００６、Ｐｏｒｖａｉｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）に播種した。９６ウェルプレートに播種したＭ３Ｒ発現細胞を３７ ℃、５ ％　ＣＯ２の条件下で一晩培養した。
　カルシウム測定アッセイキット（Ｓｃｒｅｅｎ　ＱｕｅｓｔＦｌｕｏ－８　Ｍｅｄｉｕｍ　Ｒｅｍｏｖａｌ　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６３０９、ＡＡＴ　Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）を用いて、添付説明書に準じてＭ３Ｒ発現細胞内のＣａ２＋濃度を測定した。測定日に増殖用培地を除去し、９６ウェルプレートに１００ μＬ／ウェルのローディングバッファーを加え、３７ ℃、５ ％　ＣＯ２条件下で３０分間培養した後に、室温で３０分間静置した。これにより、可視光励起のカルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ－８（登録商標）、ＡＡＴ　Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）をＭ３Ｒ発現細胞に負荷した。ローディングバッファーとして、カルシウム指示薬を含む緩衝液を用いた。緩衝液として、最終濃度２０ ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．３４０－０１３７１、株式会社同仁化学研究所製）及び最終濃度２．５ ｍＭのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（１６５－１５４７２、和光純薬株式会社製）を含むｐＨ７．４のハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ緩衝液）を用いた。なお、ハンクス平衡塩類溶液は１０×ＨＢＳＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１４０６５－０５６、ＧＩＢＣＯ社製）を超純水で１０倍希釈して調製した。
　その後、９６ウェルプレートを蛍光スクリーニングシステム（ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）の中に移し、被験化合物による細胞内Ｃａ２＋濃度依存性の蛍光強度を測定した。なお、蛍光強度の測定において、励起波長を４７０－４９５ ｎｍとし、蛍光波長を５１５－５７５ ｎｍとした。
　９６ウェルプレートに被験化合物を含む媒体又は媒体のみを添加し、２分間蛍光強度を測定した。媒体としてＨＢＳＳ緩衝液を用いた。なお、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後にＨＢＳＳ緩衝液に加えた。この時、ジメチルスルホキシドの最終濃度を２．５ ％にした。また、被験化合物の最終濃度を０～３０ μＭの範囲で可変した。その後に、最大活性の約２０ ％の作用を与えるＥＣ２０（２０ ％　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のアセチルコリンを添加し、蛍光強度を１分間測定した。この時、ＥＣ２０は約１０～３０ ｎＭの範囲であった。
　被験化合物に替えてＨＢＳＳ緩衝液のみを添加して最終濃度１００ μＭのアセチルコリンを添加した場合の蛍光強度Ｌｂを１００ ％とし、ＥＣ２０のアセチルコリン存在下で被験化合物に替えてＨＢＳＳ緩衝液のみを添加した場合の蛍光強度Ｌａを０ ％とした。また、被験化合物を添加した場合の蛍光強度をＬｃとし、被験化合物による蛍光強度の増強率Ｇｒ（単位：％）を下記の式（１）により算出した。増強率Ｇｒに基づいて被験化合物のＭ３　ＰＡＭ活性を評価した。
　Ｇｒ＝１００×（Ｌｃ－Ｌａ）／（Ｌｂ－Ｌａ）・・・（１）
　被験化合物の各濃度における増強率Ｇｒに基づいて統計プログラム（ＳＡＳシステム、ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｊａｐａｎ）を用いて、ロジスティック式より増強率ＧｒのＥＣ５０（５０ ％　Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を推定した。本試験の結果を表１１に示す。増強率ＧｒのＥＣ５０が低いほどＭ３　ＰＡＭ活性が高いと判断した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　表１１に示すように、被験化合物（実施例１～１５の化合物）はいずれも高いＭ３　ＰＡＭ活性を示すことが判明した。
　なお、アセチルコリン非存在下で被験化合物単独の添加では蛍光強度は上昇しなかった。これにより、被験化合物はＭ３受容体アゴニスト活性を示さないことが判明した。
　上記のように、被験化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、Ｍ３　ＰＡＭ活性を有することが確認された。
＜試験例２：マグヌス試験における被験化合物の評価＞
　９～１５週齢のＳＤ系の雌性ラット（日本ＳＬＣ社）をイソフルラン麻酔下にて、頚動脈切断により放血致死させた。その後、ラットから回腸を摘出し、腸間膜や結合組織を切除しながら長さが２ ｃｍになるように切断して腸管の標本を作製した。マグヌス槽において、この標本を９５ ％　Ｏ２、５ ％　ＣＯ２混合ガスを通気した３７ ℃のクレブス液（１１８ ｍＭ　ＮａＣｌ、４．７ ｍＭ　ＫＣｌ、２．５ ｍＭ　ＣａＣｌ２、１．２ ｍＭ　ＭｇＳＯ４、１．２ ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４、１１ ｍＭ　Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ ｍＭ　ＮａＨＣＯ３）２０ ｍＬに浸漬して懸垂した。その後、標本に１ ｇの負荷をかけ、張力を安定させた。
　標本の一端はアイソトニックトランスデューサー（ＩＴ－１０、メディカルエイジェント社）に接続し、Ｐｏｗｅｒ　Ｌａｂ（登録商標）（Ａ＆Ｄ　ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して張力（収縮力）のデータをパーソナルコンピュータに取り込んだ。最終濃度が１０００ ｎＭになるようにカルバコール（Ｃａｒｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．０３６－０９８４１、富士フィルム和光純薬株式会社製）をマグヌス槽内のクレブス液中に添加して標本の収縮を確認した。この時の標本の収縮力Ｔｂを１００ ％とした。その後、マグヌス槽をクレブス液で３回洗浄してカルバコールを洗い流し、最後にマグヌス槽を２０ ｍＬのクレブス液で満たした。
　次に、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ　Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ；ＤＭＳＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１３４４５－７４、ナカライテスク株式会社製）をマグヌス槽内のクレブス液中に添加した後に、最終濃度が５０ ｎＭになるようにカルバコールをマグヌス槽内のクレブス液中に添加して標本の収縮を確認した。この時の標本の収縮力Ｔａを０ ％とした。その後、マグヌス槽をクレブス液で３回洗浄してカルバコール及びＤＭＳＯを洗い流し、最後にマグヌス槽を２０ ｍＬのクレブス液で満たした。次に、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を最終濃度が１０ μＭになるようにマグヌス槽内のクレブス液中に添加後に、最終濃度が５０ ｎＭになるようにカルバコールをマグヌス槽内のクレブス液中に添加して標本の収縮を確認した。
　上述のように、最終濃度１０００ ｎＭのカルバコールを添加した場合の標本の収縮力Ｔｂを１００ ％とし、被験化合物に替えてＤＭＳＯを先に添加した条件で最終濃度５０ ｎＭのカルバコールを添加した場合の標本の収縮力Ｔａを０ ％とした。最終濃度が１０ μＭの被験化合物を先に添加した条件で最終濃度５０ ｎＭのカルバコールを添加した場合の標本の収縮力をＴｃとし、被験化合物による収縮力の増強率Ｐ（単位：％）を下記の式（２）により算出した。増強率Ｐに基づいて被験化合物による収縮力増加を評価した。なお、各添加群の例数は３～７とした。
　Ｐ＝１００×（Ｔｃ－Ｔａ）／（Ｔｂ－Ｔａ）・・・（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　マグヌス試験の結果を表１２に示す。表１２において、増強率Ｐを平均値±標準誤差で示す。被験化合物はいずれも増強率Ｐを上昇させた。これにより、被験化合物は消化管機能の亢進に有効であることが判明した。
　さらに、被験化合物は単独ではＭ３受容体に対するアゴニスト作用を示さず、カルバコール存在下で回腸収縮作用を有する。これにより、Ｍ３　ＰＡＭ活性を有する被験化合物はより生理的な条件の下でＭ３受容体のシグナルレベルを増強でき、Ｍ３受容体が関与する疾患（特に消化管疾患）に対する治療上有望であることが期待される。また、被験化合物は、既存の薬剤（例えばジスチグミン臭化物）に報告されるコリン作動性由来の副作用（コリン作動性クリーゼ）を回避できる可能性があり、より安全性に優れた治療薬となり得る。
＜試験例３：マウス便秘モデルにおける被験化合物の評価＞
　μオピオイド受容体アゴニストであるロペラミドは腸管の収縮を抑制し、腸管輸送能の遅延を引き起こす。このため、ロペラミドを投与したマウスは便秘の実験モデル（以下、「便秘モデルマウス」と呼ぶ場合がある）として知られている（Ａｃｔａ　ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａ　ｌａｔｉｎｏａｍｅｒｉｃａｎａ，１９９１，Ｖｏｌ.２１,Ｎｏ.１,ｐ.３－９．）。そこで、Ｍ３　ＰＡＭ活性を示す被験化合物の便秘モデルマウスにおける有効性を検討した。
　７週齢の雄性のＩＣＲマウス（日本ＳＬＣ社）を入荷時から幅２０ ｃｍ×奥行２３ ｃｍ×高さ１５ ｃｍの金網ケージで１週間以上飼育し、馴化させた。その後に、ロペラミド（Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１２９－０５７２１、富士フィルム和光純薬株式会社製）を５ ｍｇ/ｋｇで経口投与した。ロペラミドの投与の２０分後に１０ ｍｇ/ｋｇの被験化合物または媒体（０．５ ％メチルセルロース溶液）を経口投与し、６時間後の糞数を数えた。このとき、ロペラミドは水（大塚蒸留水、株式会社大塚製薬工場製）に溶解し、被験化合物は０．５ ％メチルセルロース溶液に懸濁し、投与容量は１０ ｍＬ／ｋｇとした。なお、ロペラミド非投与群（Ｎｏｒｍａｌ群）では水のみを１０ ｍＬ／ｋｇで経口投与した。また、各投与群の例数は５～６とした。
　便秘モデルマウスの結果を図１～図８に示す。図１及び図５は実施例１～４、図２及び図６は実施例６、７、図３及び図７は実施例８～１１、図４及び図８は実施例１２～１５の化合物を投与した場合の結果を示す。図１～図４の縦軸は１匹あたりの糞数（単位：個）を示し、図５～図８の縦軸は１匹あたりの糞の乾燥後の総重量（単位：ｍｇ）を示す。図中の「Ｎ」及び「Ｖｈ」はそれぞれＮｏｒｍａｌ群及びＶｅｈｉｃｌｅ群を示す。また、図中の数字「１～４、６～１５」はそれぞれ実施例１～４、６～１５の化合物を示す。以下、糞の乾燥後の総重量を「乾燥重量」という場合がある。ロペラミド及び媒体のみを投与した群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）ではロペラミド非投与群（Ｎｏｒｍａｌ群）と比較し、糞数及び乾燥重量が低下した。これにより、便秘モデルの成立を確認した。
　被験化合物投与群ではＶｅｈｉｃｌｅ群に対して糞数及び乾燥重量が増加し、便秘が改善された。また、被験化合物投与群では糞数及び乾燥重量の両方がＶｅｈｉｃｌｅ群に対して増加していた。したがって、被験化合物の投与によって単に小さい糞が数多く排出され排便回数だけが増えたわけではなく，排便量も増加していることが確認された。
　以上の結果より、被験化合物は過敏性腸症候群、機能性便秘、オピオイド誘発性便秘に対して有効性を示すことが判明した。なお、Ｎｏｒｍａｌ群、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及び被験化合物投与群のいずれにおいても下痢は認められなかったことを目視によって確認した。
＜試験例４：麻酔下マウスの唾液分泌量測定実験＞
　８週齢雄性ＩＣＲマウス（日本エスエルシー株式会社）をウレタン（１６５０ ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）にて麻酔した。その約１時間後、１０ ｍｇ／ｋｇの被験化合物または媒体（１０ ％のＤＭＳＯを含む生理食塩水（大塚生食注、株式会社大塚製薬工場製））を静脈内投与し、直後に口内に脱脂綿球（ローラーコットン（綿球）ＳＳ、株式会社ニチエイ製）１～２個（０．１～０．２ ｍｇ）を挿入した。挿入３０分後の脱脂綿球の重量と挿入前の脱脂綿球の重量との差を唾液分泌量とした。このとき、被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、生理食塩水で１０倍希釈した。被験化合物及び媒体の投与容量は５ ｍＬ／ｋｇとした。実験は３回に分けて実施した。各投与群の例数は３～４とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　唾液分泌量の測定試験の結果を表１３に示す。表１３において、唾液分泌量（単位：ｍｇ）を平均値±標準誤差で示す。実験＃１では実施例１～５、実験＃２では実施例６～１０、実験＃３では実施例１１～１５の化合物を評価した。被験化合物投与群ではいずれもＶｅｈｉｃｌｅ群（媒体のみ投与）よりも唾液分泌量が増加した。なお、Ｖｅｈｉｃｌｅ群及び被験化合物投与群では唾液の気管への誤嚥は認められなかった。また、本試験において、ピロカルピン（カルバコールと同様のムスカリン受容体作動薬）も唾液分泌促進作用を示した。
　上記の試験例１～試験例４で示したように、本発明化合物は、Ｍ３　ＰＡＭ活性を示すとともにｉｎ　ｖｉｖｏモデルにおいても有効性を示し、機能性消化管障害又は口腔乾燥症の治療剤又は予防剤として有用である。
　本発明は機能性消化管障害及び口腔乾燥症の治療剤及び予防剤に用いることができる。
 

Claims (14)

  1. 　次の式［１］:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３～７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
    Ａは、以下のＡ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、又はＡ－５：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
    Ｗは、結合手、又は以下のＷ－１、Ｗ－２、若しくはＷ－３：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
    Ｂは、以下のＢ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、又はＢ－４：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであるか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
    Ｙは水素原子、又は以下のＹ－１～Ｙ－４、若しくはＹ－１１～Ｙ－１６：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基であり、以下の（ａ）～（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
    （ａ）Ｗが結合手である場合
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
    ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１、Ｂ－２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    Ｕ１は窒素原子であり、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２，Ｙ－１３、Ｙ－１４，Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    ・ＢがＢ－３、又はＢ－４であるとき、
    Ｙは水素原子であり、
    （ｂ）ＷがＷ－１である場合
    ・ＢがＢ－１であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    ・Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３，Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    （ｃ）ＷがＷ－２である場合
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    ・ＢがＢ－３又はＢ－４のとき、Ｙは水素原子であり、
    （ｄ）ＷがＷ－３である場合、
    ・ＢはＢ－１であり、
    Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
    Ｕ２が窒素原子のとき、
    ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４である。）］
    で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、機能性消化管障害の治療剤又は予防剤。
  2. 　Ｗが結合手である、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
  3. 　以下の（１）、（２）、又は（３）の場合である；
    （１）ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ２が窒素原子であり、
    ＹがＹ－１、Ｙ－２、又はＹ－３であるか、
    （２）Ｂが、Ｂ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ２がＣＲ４２であり、
    ＹがＹ－１１、Ｙ－１２、又はＹ－１５であるか、
    （３）Ｂが、Ｂ－４であり、Ｙが水素原子である、請求項１または請求項２に記載の治療剤又は予防剤。
  4. 　Ｒ４がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルである、請求項３に記載の治療剤又は予防剤。
  5. 　ＡがＡ－４である、請求項４に記載の治療剤又は予防剤。
  6. 　アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物である、請求項１～請求項５のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
    （１）［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］酢酸、
    （２）４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （３）１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （４）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （５）｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝酢酸、
    （６）１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （７）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （８）１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （９）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （１０）３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１１）［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］酢酸、
    （１２）３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１３）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１４）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１５）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸。
  7. 　前記機能性消化管障害が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である、請求項１～請求項６のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
  8. 　前記機能性消化管障害が機能性便秘である、請求項１～請求項６のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
  9. 次の式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３～７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
    Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
    Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個～３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
    Ａは、以下のＡ－１、Ａ－２、Ａ－３、Ａ－４、又はＡ－５：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
    Ｗは、結合手、又は以下のＷ－１、Ｗ－２、若しくはＷ－３：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
    Ｂは、以下のＢ－１、Ｂ－２、Ｂ－３、又はＢ－４：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであるか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
    Ｙは水素原子、又は以下のＹ－１～Ｙ－４、若しくはＹ－１１～Ｙ－１６：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基であり、以下の（ａ）～（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
    （ａ）Ｗが結合手である場合
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
    ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１、Ｂ－２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    Ｕ１は窒素原子であり、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２，Ｙ－１３、Ｙ－１４，Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    ・ＢがＢ－３、又はＢ－４であるとき、
    Ｙは水素原子であり、
    （ｂ）ＷがＷ－１である場合
    ・ＢがＢ－１であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    ・Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３，Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    （ｃ）ＷがＷ－２である場合
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４であり、
    ・ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ１が窒素原子であり、
    Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
    ＹはＹ－１１、Ｙ－１２、Ｙ－１３、Ｙ－１４、Ｙ－１５、又はＹ－１６であり、
    ・ＢがＢ－３又はＢ－４のとき、Ｙは水素原子であり、
    （ｄ）ＷがＷ－３である場合、
    ・ＢはＢ－１であり、
    Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
    Ｕ２が窒素原子のとき、
    ＹはＹ－１、Ｙ－２、Ｙ－３、又はＹ－４である。）］
    で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、口腔乾燥症の治療剤又は予防剤。
  10. 　Ｗが結合手である、請求項９に記載の治療剤又は予防剤。
  11. 　以下の（１）、（２）、又は（３）の場合である；
    （１）ＢがＢ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ２が窒素原子であり、
    ＹがＹ－１、Ｙ－２、又はＹ－３であるか、
    （２）Ｂが、Ｂ－１又はＢ－２であり、
    Ｕ２がＣＲ４２であり、
    ＹがＹ－１１、Ｙ－１２、又はＹ－１５であるか、
    （３）Ｂが、Ｂ－４であり、Ｙが水素原子である、請求項９または請求項１０に記載の治療剤又は予防剤。
  12. 　Ｒ４がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルである、請求項１１に記載の治療剤又は予防剤。
  13. 　ＡがＡ－４である、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
  14. 　アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）～（１５）のいずれかに記載の化合物である、請求項９～請求項１３のいずれかに記載の治療剤又は予防剤。
    （１）［４－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］酢酸、
    （２）４－フルオロ－１－（５－｛５－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （３）１－（５－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （４）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （５）｛［１－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝酢酸、
    （６）１－（４－｛５－［６－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （７）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （８）１－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （９）１－（５－｛５－［２－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸、
    （１０）３－［４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１１）［４－（４－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－１－イル］酢酸、
    （１２）３－［（２Ｓ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－２－（メトキシメチル）ピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１３）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１４）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［２－シクロプロピル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸、
    （１５）３－［（３Ｒ）－４－（５－｛５－［６－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－７－［｛［１－（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝ピラジン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル］プロパン酸。
     
     
     
     
     
     
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