WO2021091107A1 - 아젤록심 ｄ를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 - Google Patents

아젤록심 ｄ를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물 Download PDF

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WO2021091107A1
WO2021091107A1 PCT/KR2020/013927 KR2020013927W WO2021091107A1 WO 2021091107 A1 WO2021091107 A1 WO 2021091107A1 KR 2020013927 W KR2020013927 W KR 2020013927W WO 2021091107 A1 WO2021091107 A1 WO 2021091107A1
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cancer
azeloxime
radiation
pharmaceutical composition
composition
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PCT/KR2020/013927
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최창훈
이연주
박희철
조연우
손애랑
이희승
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한국해양과학기술원
사회복지법인 삼성생명공익재단
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for enhancing radiation sensitivity containing azeloxime D as an active ingredient. Specifically, when used in combination with radiation irradiation to cancer cells, the present invention acts as a radiation sensitizer to promote radiation sensitivity, which can promote apoptosis of cancer cells. It is a composition.
  • cancer is a serious disease that threatens human health all over the world.
  • Cancer treatment can be largely divided into surgical surgery, radiation therapy, and chemotherapy, and due to the burden of the side effects of chemotherapy and loss of function and pain due to the side effects of chemotherapy, the development of technologies and devices related to radiation treatment, etc.
  • the number of cancer patients receiving radiation therapy is increasing every year.
  • Radiation therapy sensitizers reported so far are mainly anticancer drugs, for example, taxol and cisplatin are breast cancer and uterine cancer. It has been reported that it can be used as a radiation therapy sensitizer in solid cancers such as lung cancer, gastric cancer, and colon cancer. However, these radiation therapy sensitive agents are themselves substances used as anticancer agents and have high side effects, so their use is limited.
  • azeloxime D a natural product derived from the sponge of the genus Azelas, increases the radiation sensitivity of cancer cells. Completed.
  • an aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for enhancing radiation sensitivity, containing as an active ingredient azeloxime D having the structure of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Azeloxime D of Formula 1 is a natural product derived from the sponge of the genus Agelas, and is a derivative of azelasine D that is frequently found in the sponge.
  • Azeloxime D has been reported to have a low level of cancer cell growth inhibitory activity and microbial growth inhibitory activity, but no radiation sensitivity enhancing efficacy is known.
  • Azeloxime D was initially proposed as an oxime compound in which a hydroxy group (-OH) is substituted on nitrogen 7 of azelacin D (the following formula 2), but a recent synthetic study suggests its structure, among the adenine groups of azelacin D.
  • the pharmaceutical composition for enhancing radiation sensitivity may be administered in combination with radiation irradiation during anticancer treatment.
  • the cancer may be radiation-resistant cancer, but is not limited thereto, and breast cancer, lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, oral cancer, oropharyngeal cancer, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, gastric cancer, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma , Small intestine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocyte lymphoma, bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, colon cancer or brain tumor.
  • apoptosis of cancer cells is reduced compared to the experimental group treated with azeloxime D alone or only radiation. Markedly increases.
  • ATF4 which activates a gene that induces apoptosis due to stress, is also significantly increased in the combination treatment group, azeloxime D can be usefully used for increasing radiation sensitivity of cancer cells.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt having a safety and efficacy profile suitable for administration to humans.
  • specific forms include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphorous acid, and mixtures thereof.
  • salts derived from organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanic acids, hydroxy alkanic acids, alkandioic acids, aromatic acids, and aliphatic and aromatic sulfonic acids, but are not limited thereto. Does not.
  • the term "radiation sensitivity” refers to the sensitivity of a living body to radiation. Major factors related to this include target size (DNA amount), cell dynamics (cell division cycle), cell status (spores, etc.), and repair of radiation damage.
  • target size DNA amount
  • cell dynamics cell division cycle
  • cell status spores, etc.
  • repair of radiation damage In a multicellular organism, cells with active cell division, for example, all organs of the embryo in the early stage of development, the tip of the roots or growth ends of plants, reproductive cells, hematopoietic tissues, intestinal epithelium, immune function cells, or cancer cells are highly sensitive to radiation. Cells that are not active in cell division, for example, most of the nerves or brains of adults, muscles, liver, mature blood cells, etc. may also show resistance to radiation. However, even in highly radiation-sensitive tissues, radiation resistance may develop due to various reasons.
  • radiation refers to ionizing radiation, in particular, gamma radiation and X-rays radiated by commonly used linear accelerators or radionuclides to cells, specifically cancer cells. Means that. Radiation by radionuclides can be externally or internally, and the radiation dose and intermittentity of the radiation dose may vary depending on a set of variables such as the type and location of the tumor, and the patient's response to chemotherapy or radiation therapy. have.
  • techniques for radiation irradiation include brachytherapy, radionuclide therapy, external beam radiation therapy, thermal therapy (including cryoablation therapy and hyperthermia therapy), radiation surgery, and charged particle radiation therapy (charged -particle radiotherapy), neutron radiation therapy and photodynamic therapy.
  • irradiation is a form of topical therapy
  • side effects are generally limited to the treated area.
  • the fact that some cancer cells acquire radiation resistance and that normal tissues can be damaged by high-dose radiation treatment is the biggest side effect.
  • the pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity according to the present invention can reduce such side effects by reducing the required amount of radiation irradiation.
  • radiation sensitivity can be increased not only in radiation-sensitive cancer cells, but also in radiation-resistant cancer cells.
  • the term "administered in combination” means administering a pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity according to the present invention together with irradiation in an anticancer process for treating various types of cancer cells. Specifically, it may be treated in combination with irradiation therapy in an anticancer process for treating cancer cells such as solid cancer such as liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, and brain cancer.
  • the term "administration" means providing a pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity of the present invention to an individual by any suitable method.
  • the pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity of the present invention may further include a suitable carrier, excipient, and diluent commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions. have.
  • a suitable carrier excipient, and diluent commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • it can be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to a conventional method.
  • suitable formulations known in the art are preferably those disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, recently Mack Publishing Company, Easton PA.
  • Carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxy benzoate, propylhydroxy benzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants may be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and these solid preparations include at least one excipient in the composition such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, It is prepared by mixing gelatin or the like.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, etc.
  • various excipients such as wetting agents, sweetening agents, fragrances, and preservatives may be included. .
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • injectable ester such as ethyl oleate
  • a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycero gelatin, and the like may be used.
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity of the present invention may vary depending on the condition and weight of the individual, the degree of disease, the form of the drug, the route and duration of administration, and may be appropriately selected by those skilled in the art. Administration of the composition may be administered once a day or may be divided several times.
  • the pharmaceutical composition for increasing radiation sensitivity of the present invention may be administered to an individual by various routes. All modes of administration can be expected and can be administered, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dura mater or intracerebroventricular injection.
  • the composition may be administered in a pharmaceutically effective amount. This may vary depending on the type of disease, the severity, the activity of the drug, the patient's sensitivity to the drug, the administration time, the administration route, the treatment period, and the drugs used at the same time. However, for a desirable effect, the amount of the active ingredient contained in the composition according to the present invention may be 0.0001 to 100 mg/kg, specifically 0.001 to 10 mg/kg.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for adjuvant anticancer treatment containing azeloxime D or a pharmaceutically acceptable salt thereof having the structure of the following formula (1) as an active ingredient.
  • the anticancer auxiliary pharmaceutical composition uses azeloxime D, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition for enhancing radiation sensitivity, overlapping content between these two compositions will be omitted to avoid excessive description of the specification.
  • the azeloxime D can be used for anticancer treatment using radiation because it enhances the radiation sensitivity of cancer cells, and it can increase the efficiency of anticancer treatment by increasing the expression of ATF4 in cancer cells, thereby assisting anticancer treatment. It can be usefully used for a purpose.
  • Another aspect of the present invention provides a food composition for anticancer treatment supplements containing azeloxime D having the structure of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the anticancer treatment auxiliary food composition uses azeloxime D, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition for enhancing radiation sensitivity, overlapping content between these two compositions will be omitted in order to avoid excessive description of the specification.
  • the azeloxim D is a natural product derived from sponges, and it is possible to increase the radiation sensitivity of cancer cells and increase the expression of ATF4 in cancer cells, thereby increasing the efficiency of anticancer treatment. It can be usefully used.
  • the food composition may be provided in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrup, beverages or pills, and is used in combination with other foods or food additives other than azeloxime D according to the present invention, which is an active ingredient. It can be used appropriately depending on the method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined according to the purpose of use, for example, prevention, health or therapeutic treatment.
  • the effective dose of azeloxime D contained in the food composition may be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, but in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, it may be less than the above range, and , It is clear that the active ingredient can be used in an amount beyond the above range because there is no problem in terms of safety.
  • the kind of the food composition includes meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, Drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes.
  • Azeloxime D according to the present invention can increase the radiation sensitivity of cancer cells and increase the expression of ATF4 in cancer cells to increase the efficiency of anticancer treatment, so it can be usefully used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for enhancing radiation sensitivity.
  • FIG. 10 shows the results of confirming the effect of azeloxime D alone treatment or a combination treatment with radiology on tumor size in nude mice transplanted with hepatocellular carcinoma cells Hep3B.
  • Azeloxime D was purchased from Adipogen (USA), and a hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 1), a carbon nuclear magnetic resonance spectrum (FIG. 2), liquid chromatography-high resolution mass spectrometry (FIG. It was used after confirming the structure and purity of the compound through 3 to 7).
  • Hep3B cells, a liver cancer cell line were inoculated in a 6-well plate at a concentration of 800, 2000, 4000, and 6000 cells/well, respectively, under conditions corresponding to the X-ray absorbed dose of 0 Gy, 4 Gy, 6 Gy, and 8 Gy for 24 hours. It was pre-cultured. Thereafter, azeloxime D was treated at a concentration of 2 ⁇ g/ml (DMSO treatment in the control group), and X-rays were irradiated on the cells after 3 hours.
  • the cells were stained with crystal violet, and the ratio of the colonies surviving in the 4 Gy, 6 Gy, and 8 Gy irradiation groups was converted into a relative value compared to the non-irradiated group to measure the radiation sensitivity of the cells.
  • a linear accelerator for patient treatment (Clinac 6EX from Varian) was used to directly irradiate the plate containing the cells with X-rays of the corresponding dose at a rate of 3.96 Gy/min.
  • ATF4 activating transcription factor 4
  • ATF4 is an important factor involved in the mechanism of protecting cells from various stress factors including oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in cells. It is known to be related. Therefore, it was confirmed whether azeloxime D affects the expression of ATF4.
  • Hep3B cells were treated with azeloxime D alone (1, 5, and 10 ⁇ g/ml; azeloxime D treatment group) or a combination treatment in which radiation was irradiated after treatment with azeloxime D ( 2 ⁇ g / ml + 6 Gy; azeloxime D + radiation combination treatment group) was performed. After 24 hours, the cells were recovered and the expression level of ATF4 was confirmed by Western blot.
  • DDIT3 DNA damage-inducible transcript 3
  • LC3B microtubule-associated protein light chain 3
  • azeloxime D did not induce apoptosis at the treatment concentration of 2 ⁇ g/ml, but it was confirmed by increasing the level of the cleaved PAPR protein that X-ray treatment alone at 6 Gy induces apoptosis. It was confirmed that the effect of inducing apoptosis was most remarkable in the group treated with azeloxime D+ radiation compared to the group treated with azeloxime D alone, and this phenomenon was also confirmed by flow cytometry through Annexin V staining.
  • mice Six-week-old female BALB/c nude mice were purchased and used for experiments after an adaptation period of 2 weeks in a 12-hour light/dark cycle in a sterile facility. 5x10 6 Hep3B cells were injected into the right leg of the nude mice and reared under free diet conditions.
  • nude mice When the tumor size reached 100 to 200 mm 3, nude mice were randomly divided into 4 groups, and changes in tumor size were observed three times a week for 3 weeks under experimental conditions corresponding to each group: control group (Sham; Saline administration), azeloxime D alone (Azeloxime D; 1.25 mg/kg, intraperitoneal injection 3 times a week), radiation alone (RT; 3 Gy/day x 3 consecutive days) and azeloxime D+ radiation treatment group (Azeloxime D+RT).
  • control group Sham; Saline administration
  • azeloxime D alone Azeloxime D
  • RT 3 Gy/day x 3 consecutive days
  • azeloxime D+RT azeloxime D+ radiation treatment group
  • azeloxime D amplifies the effect of irradiation on cancer cells, and it was confirmed that it can be usefully used as an active ingredient of irradiation-sensitive compositions.

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Abstract

본 발명은 아젤록심 D를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 약학 조성물, 항암 치료 보조용 조성물에 관한 것으로 상기 아젤록심 D는 암세포의 방사선 민감성을 증진시키고, 암세포에서 ATF4의 발현을 증가시켜 항암 치료의 효율을 높일 수 있다.

Description

아젤록심 Ｄ를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물
본 발명은 아젤록심 D를 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 조성물에 관한 것으로 구체적으로는 암세포에 방사선 조사와 병용 처리하는 경우 방사선 민감제로 작용하여 암세포의 세포사멸을 촉진할 수 있는 방사선 민감성 증진용 조성물이다.
암의 치료 및 진단을 위한 많은 방법과 기술들이 개발되었으나 아직까지 암은 전 세계에 걸쳐 인간의 건강을 위협하는 심각한 질병이다. 암의 치료법은 크게 외과적 수술, 방사선 치료, 항암화학요법으로 나눌 수 있으며, 방사선 처리와 관련된 기술과 기기의 개발, 화학 요법의 부작용과 외과적 수술에 의한 통증 및 기능 소실 등에 대한 부담감 등으로 인해 방사선 치료를 받는 암환자의 수는 매년 증가하고 있다.
그러나 암세포의 방사선 내성 획득, 고선량 방사선 조사시 정상 조직의 손상 등은 방사선 치료의 치명적인 한계로서 이를 극복하기 위하여 방사선 민감성 증진제에 관한 연구가 이루어지고 있다. 현재까지 보고된　방사선 치료 민감제는 주로 항암제들로서, 예를 들어 탁솔(taxol)과 시스플라틴(cisplatin)이 유방암, 자궁암. 폐암, 위암, 대장암 등의 고형암에서 방사선 치료 민감제로 사용될 수 있다고 보고된 바 있다. 그러나 이들 방사선 치료 민감제들은 그 자체가 항암제로서 사용되는 물질로 높은 부작용을 가지므로 그 사용이 제한적이라는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 방사선 치료에 대한 민감성을 증진시킬 수 있는 물질을 연구하였고, 아젤라스 속의 해면으로부터 유래한 천연물인 아젤록심 D가 암세포의 방사선 민감성을 증가시키는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항암치료를 위한 방사선 조사 전 또는 조사하는 동안에 투여하여 방사선 치료의 효과를 증진시킬 수 있는 방사선 민감성 증진용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013927-appb-img-000001
상기 화학식 1의 아젤록심 D는 아젤라스(Agelas) 속의 해면으로부터 유래한 천연물로 상기 해면에서 빈번하게 발견되는 아젤라신 D(agelasine D)의 유도체이다. 아젤록심 D는 낮은 수준의 암세포 생장 억제 활성, 미생물 생장 억제 활성 등을 갖는 것으로 보고된바 있으나, 방사선 민감성 증진 효능에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다. 아젤록심 D는 최초에 아젤라신 D의 7번 질소에 하이드록시기(-OH)가 치환된 옥심 화합물(하기 화학식 2)로 그 구조가 제안되었으나, 최근 합성 연구를 통해 아젤라신 D의 아데닌기 중 이미다졸 부분이 가수분해되어 개환된 형태인 화학식 1의 구조일 가능성이 큰 것으로 제시되었다. 본 발명자들은 아젤록심 D의 구조를 액체크로마토그래피-고분해능 질량분석으로 확인한 결과, 화학식 1의 구조를 갖는 것을 최종적으로 확인할 수 있었다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2020013927-appb-img-000002
본 발명에서, 상기 방사선 민감성 증진용 약학 조성물은 항암 치료시 방사선 조사와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 암은 방사선 저항성 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장암, 간암, 대장암 또는 뇌종양일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 간암 세포주인 Hep3B 세포에 방사선 조사와 아젤록심 D를 병용 처리한 경우, 아젤록심 D를 단독으로 처리하거나 방사선만 조사한 실험군과 비교하여 암세포의 세포사멸(apoptosis)이 현저히 증가한다. 또한, 스트레스에 의한 세포사멸을 유도하는 유전자를 활성화시키는 ATF4의 발현 또한 병용 처리군에서 현저히 증가하므로 아젤록심 D는 암세포의 방사선 민감성 증가 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 인간에게 투여하기에 적합한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 염을 의미한다. 구체적으로는, 아젤록심 D의 제약상 허용되는 염으로서, 구체적인 형태로는 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 및 이들의 혼합물로부터 유도된 염뿐만 아니라 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 및 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유도된 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어, "방사선 민감성(radiation sensitivity)"은 방사선에 대한 생체의 민감성을 의미한다. 이에 관련된 주요 인자로는 표적의 크기(DNA 량), 세포 동태(세포분열의 주기), 세포의 상태(포자 등), 방사선 손상의 수복 등이 있다. 다세포생물계에서는, 일반적으로 세포분열이 활발한 세포, 예를 들면 발생 초기 태아의 모든 기관, 식물의 뿌리 끝이나 생장단, 생식세포, 조혈조직, 장상피, 면역기능세포 또는 암세포 등은 방사선에 고감수성이고, 세포분열이 활발하지 않은 세포, 예를 들면 성인의 신경이나 뇌의 대부분, 근육, 간, 성숙한 혈구 등은 방사선에 저항성을 나타내기도 한다. 그러나 방사선 감수성이 높은 조직에서도 여러 가지 이유로 인하여 방사선 저항성이 생겨날 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "방사선 조사"는 이온화 방사선, 특히, 통상적으로 사용되는 선형 가속기(linear accelerators) 또는 방사핵종(radionuclides)에 의해 방사되는 감마 방사선 및 엑스선을 세포, 구체적으로 암세포에 쪼이는 것을 의미한다. 방사핵종에 의한 방사선 조사는 외부적 또는 내부적으로 이루어질 수 있으며, 방사선 조사량 및 방사선 조사량의 간헐성은 종양의 종류, 위치, 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 반응과 같은 일련의 변수들에 의해 달라질 수 있다.
본 발명에서, 방사선 조사를 위한 기술로는 근접치료, 방사선 핵종치료, 외부 빔 방사선 요법 (external beam radiation therapy), 온열치료 (냉동절제 치료 및 고열 치료 포함), 방사선 수술, 하전입자 방사선 치료 (charged-particle radiotherapy), 중성자 방사선 요법 및 광역동 치료 등을 포함할 수 있다.
방사선 조사는 국소 요법의 한 형태이므로, 일반적으로 부작용은 치료된 부위에 제한된다. 그러나 일부 암세포의 방사선 내성 획득, 고선량 방사선 치료시 정상 조직이 손상될 수 있는 점은 가장 큰 부작용이다. 본 발명에 따른 방사선 민감성 증가용 약학 조성물은 방사선 조사의 필요량을 감소시킴으로써 이러한 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 방사선에 민감한 암세포뿐만 아니라, 방사선에 저항성이 있는 암세포에서도 방사선 민감도를 증가시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어, "병용하여 투여"는 다양한 종류의 암세포를 치료하는 항암 과정에서 방사선 조사와 함께 본 발명에 따른 방사선 민감성 증가용 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 간암, 폐암, 유방암, 대장암, 난소암, 두경부암, 뇌암 등의 고형암과 같은 암세포를 치료하는 항암 과정에서 방사선 조사 치료법과 병용 처리되는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 방사선 민감성 증가용 약학 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 방사선 민감성 증가용 약학 조성물은 유효성분으로 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것 이외에 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올 레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 방사선 민감성 증가용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 변화될 수 있고, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 방사선 민감성 증가용 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 100 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 10 ㎎/㎏일 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 치료 보조용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013927-appb-img-000003
상기 항암 치료 보조용 약학 조성물은 방사선 민감성 증진용 약학 조성물의 유효성분인 아젤록심 D를 사용하므로 이 두 조성물 사이에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 아젤록심 D는 암세포의 방사선 민감성을 증진시키므로 방사선을 이용하는 항암 치료에 사용될 수 있고, 암세포에서 ATF4의 발현을 증가시켜 항암 치료의 효율을 높일 수 있으므로 항암 치료 보조 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 치료 보조용 식품 조성물을 제공한다.
상기 항암 치료 보조용 식품 조성물은 방사선 민감성 증진용 약학 조성물의 유효성분인 아젤록심 D를 사용하므로 이 두 조성물 사이에 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 생략한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 아젤록심 D는 해면에서 유래한 천연물로 암세포의 방사선 민감성을 증진시키고, 암세포에서 ATF4의 발현을 증가시켜 항암 치료의 효율을 높일 수 있으므로 항암 치료 보조용 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 음료 또는 환의 형태로 제공될 수 있으며, 유효성분인 본 발명에 따른 아젤록심 D 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 식품 조성물에 함유된 아젤록심 D의 유효용량은 상기 약학 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 식품 조성물의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 아젤록심 D는 암세포의 방사선 민감성을 증진시키고, 암세포에서 ATF4의 발현을 증가시켜 항암 치료의 효율을 높일 수 있으므로 방사선 민감성 증진용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 아젤록심 D의 수소 핵자기공명 스페트럼을 나타낸다.
도 2는 아젤록심 D의 탄소 핵자기공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 아젤록심 D의 액체크로마토그래피-고분해능질량분석 결과를 나타낸다.
도 4는 아젤록심 D의 액체크로마토그래피-고분해능질량분석 결과를 나타낸다.
도 5는 아젤록심 D의 액체크로마토그래피-고분해능질량분석 결과를 나타낸다.
도 6은 아젤록심 D의 액체크로마토그래피-고분해능질량분석 결과를 나타낸다.
도 7은 아젤록심 D의 액체크로마토그래피-고분해능질량분석 결과를 나타낸다.
도 8은 Hep3B 세포에서 아젤록심 D 단독처리 또는 방사선과의 병용처리가 세포 생존율에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 9는 Hep3B 세포에서 아젤록심 D 단독처리 또는 방사선과의 병용처리가 ATF4 및 세포사멸 마커의 발현 수준에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
도 10은 간암세포 Hep3B를 이식한 누드 생쥐에서 아젤록심 D 단독처리 또는 방사선과의 복합처리가 종양 크기에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 아젤록심 D의 구조 확인
아젤록심 D(ageloxime D)는 애디포젠(Adipogen, 미국)사로부터 구입하여 수소 핵자기 공명 스페트럼(도 1), 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(도 2), 액체크로마토그래피-고분해능 질량분석(도 3 내지 7)을 통해 화합물의 구조와 순도를 확인한 후 사용하였다.
그 결과, 도 3 내지 7에 제시된 고분해능 질량분석 결과를 통해 아젤록심 D의 m/z 값이 440.3357인 것을 확인하여 하기 화학식 1에 해당하는 구조의 M+H 이온에 해당하는 440.3389가 도출된 바, 아젤록심 D 의 구조가 최초에 제안된 화학식 2가 아닌 화학식 1인 것으로 확정할 수 있었다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020013927-appb-img-000004
실시예 2: 아젤록심 D의 효과 확인_인 비트로( in vitro )
2-1. 세포 생존율
간암 세포주인 Hep3B 세포를 6 웰 플레이트에 X선 흡수선량이 0 Gy, 4 Gy, 6 Gy, 8 Gy에 해당하는 조건에 각각 800, 2000, 4000, 6000 세포/웰의 농도로 접종하여 24시간 동안 전배양하였다. 이후 아젤록심 D를 2 ㎍/㎖ 농도로 처리하고 (대조군은 DMSO 처리) 3시간 뒤에 X선을 세포에 조사하였다. 2주 후 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 세포를 염색하고, 4 Gy, 6 Gy, 8 Gy 조사군에서 각각 살아남은 콜로니의 비율을 방사선 비조사군 대비 상대적인 값으로 환산하여 세포의 방사선 민감도를 측정하였다. 방사선 조사는 환자 치료용 선형가속기(Varian 사 Clinac 6EX)를 사용하여 3.96 Gy/분의 속도로 해당 방사선량(dose)의 X선을 세포가 들어있는 플레이트에 직접 조사하였다.
실험 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이 아젤록심 D 단독처리군과 비교하여 아젤록심 D+방사선 병용처리군에서 세포사멸이 현저히 많이 발생하는 것을 확인할 수 있었다. 본 결과는 아젤록심 D가 방사선 처리에 의한 암세포의 사멸을 촉진시킬 수 있음을 의미한다.
2-2. ATF4 발현량 확인
ATF4 (activating transcription factor 4)는 세포 내에서 산화적 스트레스, 소포체 스트레스를 비롯한 여러 스트레스 요인으로부터 세포를 보호하는 기작에 관여하는 중요한 인자로서, 스트레스에 의한 세포사멸(apoptosis)을 유도하는 유전자의 활성화와 연관 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아젤록심 D가 ATF4의 발현에 영향을 미치는지 확인하였다.
상기 실시예 2-1과 동일한 조건으로 Hep3B 세포에 아젤록심 D를 단독으로 처리(1, 5 및 10 ㎍/㎖; 아젤록심 D 단독처리군)하거나 아젤록심 D 처리 후 방사선을 조사하는 병용 처리(2 ㎍/㎖+6 Gy; 아젤록심 D+방사선 병용처리군)를 수행하였다. 24시간 후 세포를 회수하여 웨스턴 블롯으로 ATF4의 발현 수준을 확인하였다.
확인 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 아젤록심 D 단독처리군에서 처리 농도의 증가에 따라 ATF4 발현이 증가하고 그 하위인 DDIT3 (DNA damage-inducible transcript 3) 수준도 함께 증가하는 것을 알 수 있었다. 또한 세포자가포식 마커인 LC3B(microtubule-associated protein light chain 3) 수준도 증가하였다.
또한, 아젤록심 D는 2 ㎍/㎖의 처리 농도에서 세포사멸을 유도하지 않으나 6 Gy의 X선 단독 처리는 세포사멸을 유도하는 것을 절단된 PAPR 단백질의 수준 증가를 통해 확인할 수 있었다. 아젤록심 D+방사선 병용 처리군에서 아젤록심 D 단독처리군 대비 세포사멸 유도 효과가 가장 현저한 것을 확인하였고, 이러한 현상은 아넥신 V 염색을 통한 유세포 분석으로도 확인할 수 있었다.
실시예 3: 아젤록심 D의 효과 확인_인 비보( in vivo )
6주령의 암컷 BALB/c 누드 생쥐를 구입하고, 무균 시설에서 12시간 명암 주기로 2주 간의 적응 기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 상기 누드 생쥐의 오른쪽 다리에 Hep3B 세포를 5x10 6개 주입하여 자유식이 조건으로 사육하였다. 종양의 크기가 100 내지 200 ㎣에 도달했을 때 누드 생쥐를 무작위로 4개 그룹으로 나누고, 각 그룹에 해당하는 실험 조건으로 3주 동안 일주일에 3회 종양 크기의 변화를 관찰하였다: 대조군(Sham; 식염수 투여), 아젤록심 D 단독투여군(아젤록심 D; 1.25 ㎎/㎏, 주 3회 복강 주입), 방사선 단독조사군(RT; 3 Gy/일 x 3일 연속) 및 아젤록심 D+방사선 병용처리군(아젤록심 D+RT).
실험 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이 대조군 및 다른 실험군과 비교하여 아젤록심 D+방사선 병용처리군에서 종양 크기가 가장 많이 감소한 것을 확인할 수 있었다.
지금까지의 실험 결과를 통하여 아젤록심 D가 암세포에 대한 방사선 조사의 효과를 증폭시키는 것을 알 수 있었으며, 방사선 조사 민감성 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 방사선 민감성 증진용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020013927-appb-img-000005
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 암 치료시 방사선 조사와 병용하여 투여되는 것인 방사선 민감성 증진용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 방사선 조사에 의한 암세포의 세포사멸을 유도하는 것인 방사선 민감성 증진용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 암세포에서 활성 전사 인자 4 (activating transcription factor 4, ATF4)의 발현을 증가시키는 것인 방사선 민감성 증진용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 소장암, 감상선암, 부갑상선암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프중, 방광암, 신장암, 간암, 대장암 또는 뇌종양인 것인 방사선 민감성 증진용 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 치료 보조용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020013927-appb-img-000006
  7. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 아젤록심 D 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암 치료 보조용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020013927-appb-img-000007
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