WO2021070893A1 - 温度応答性イオン液体を含む医薬組成物 - Google Patents

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本白水崇光
須藤真史
高木卓
平形美樹人
梶原由里
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a temperature-responsive ionic liquid.
  • Oral administration, intravenous administration, transdermal administration, etc. are known as administration routes of pharmaceuticals, and have been appropriately developed according to the physical properties and characteristics of the active ingredient.
  • transdermal administration facilitates the administration of patients who have difficulty swallowing, such as the elderly and patients with dementia, avoids side effects caused by high blood levels of drugs due to oral or injection, and also by diet.
  • technological development for improving drug permeability has progressed because it has the advantage of improving patient's drug compliance, such as making it easier for patients who are busy and tend to have disordered eating habits to obtain stable drug effects because they are not easily affected. I'm out.
  • water-soluble drugs and drugs with a large molecular weight are blocked by the stratum corneum of the skin, which has a high barrier function, and therefore have low skin permeability and extremely low percutaneous absorption. Therefore, they are orally or intravenously administered. In comparison with this, there is a problem that the administered drug is not sufficiently utilized in the living body. Therefore, there is a technical problem that the drugs applicable to transdermal administration are limited.
  • ionic liquids have innumerable combinations of cations and anions, they have the advantage of having a high degree of freedom in designing their physical properties.
  • Patent Document 1 discloses a technique for improving the transdermal absorbability of a basic drug such as lidocaine or an acidic drug such as etodolac by using a fatty acid-based ionic liquid.
  • Patent Document 2 discloses a technique for improving the solubility of taxol by using 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolium bromide, which is an imidazolium-based ionic liquid, for the purpose of improving the bioavailability of a drug. ..
  • Patent Document 3 for the purpose of improving the skin permeability of a water-soluble drug, a basic functional group-containing compound having a molecular weight of 50 to 120 and a melting point of 50 to 350 ° C. such as choline and guanidine, and LogP A transdermal absorption enhancer containing an equimolar salt with an acidic functional group-containing compound having a value of -4 to 7.3 is disclosed.
  • the drugs to which the technique of Patent Document 1 can be applied are limited to drugs showing acidity or basicity, and are not versatile.
  • Patent Document 2 only describes the effect of 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolium bromide on improving the solubility of taxol, which is a sparingly soluble medicinal ingredient, and relates to the skin permeability of the drug. There is no description or suggestion, and there is no disclosure or suggestion of a temperature-responsive ionic liquid. Furthermore, since the ionic liquid used is water-soluble, the effect of disturbing the barrier of the stratum corneum, which is fat-soluble, is weak, and it is presumed that the effect is insufficient.
  • Patent Document 3 specific data are disclosed in Examples as basic functional group-containing compounds only for choline, histamine, guanidine, and imidazole, and the transdermal absorption promoter and the ionic liquid are used. There is no disclosure of the relationship, much less a temperature-responsive ionic liquid.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition having improved drug permeability through the skin, mucous membranes, and the like.
  • the present invention includes the following [1] to [9].
  • [1] A pharmaceutical composition containing a drug and a temperature-responsive ionic liquid.
  • [2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the anion of the temperature-responsive ionic liquid contains at least one selected from the group consisting of aromatic carboxylate ions and aromatic sulfonate ions.
  • [3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the anion of the temperature-responsive ionic liquid is an anion represented by the following formula (I) and / or general formula (II).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents an alkyl group, a halogen atom or a sulfo group which may be substituted with a halogen atom.
  • [4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], wherein the temperature-responsive ionic liquid has a lower critical solution temperature.
  • [5] The pharmaceutical composition according to [4], wherein the lower limit critical solution temperature is 40 ° C. or lower.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing a drug as an active ingredient and a temperature-responsive ionic liquid.
  • the temperature-responsive ionic liquid is composed of a cation and an anion, and is not particularly limited as long as it exhibits temperature responsiveness.
  • the melting point of the temperature-responsive ionic liquid is not particularly limited.
  • the temperature responsiveness means a property in which the shape and / or the property changes in response to a temperature (heat) change, for example, a volume change such as expansion and contraction, and a lower critical solution temperature (Lower Critical Solution Temperature). : LCST) and the upper critical solution temperature (Upper Critical Solution Temperature: UCST) and the like, and the ionic liquid exhibiting these temperature responsiveness is called a temperature responsive ionic liquid.
  • the temperature-responsive ionic liquid preferably has a lower limit critical solution temperature (LCST).
  • the lower limit critical solution temperature is a temperature-responsive ionic liquid in which the hydrophobicity of the temperature-responsive ionic liquid rapidly increases at a certain temperature when the temperature is raised from a low temperature to a high temperature. It means the temperature of time. At this time, when the temperature-responsive ionic liquid contains water, it does not matter whether the temperature-responsive ionic liquid is compatible with water on the lower temperature side than the lower limit critical solution temperature.
  • LCST type temperature-responsive ionic liquid Whether or not it is a temperature-responsive ionic liquid having a lower limit critical solution temperature (hereinafter, also referred to as LCST type temperature-responsive ionic liquid) is determined when the absorbance at the wavelength in the visible light region is measured while gradually increasing the temperature. It can be confirmed by observing the phenomenon that white turbidity occurs due to an increase in hydrophobicity at a certain temperature and the absorbance sharply increases.
  • the specific procedure is as follows. First, a mixed solution of ionic liquid and water is prepared, and the layer state at room temperature is observed. Next, the mixed solution is placed in a refrigerator at 4 ° C., stirred well, and allowed to stand for 1 hour, and then the state is observed.
  • the temperature is raised at 0.5 ° C./min in the range of 20 ° C. to 95 ° C.
  • the lower limit critical solution temperature can be obtained by analyzing the obtained absorbance change data by the differential method of the Tm (nucleic acid melting temperature) analysis program.
  • the temperature-responsive ionic liquid having a lower critical solution temperature is preferable.
  • a temperature-responsive ionic liquid having a lower critical solution temperature can efficiently dissolve both water-soluble and lipophilic drugs at temperatures lower than the lower critical solution temperature due to the amphipathic nature of the temperature-responsive ionic liquid. it can.
  • the hydrophobicity of the temperature-responsive ionic liquid becomes stronger, so that the affinity between the highly lipophilic stratum corneum or mucous membrane and the temperature-responsive ionic liquid increases, and the temperature responsiveness increases.
  • Ionic liquids act efficiently on the stratum corneum and mucous membranes.
  • local changes in hydrophobicity cause drug concentration gradients in the pharmaceutical composition and between the pharmaceutical composition and the stratum corneum. As a result of these, the drug can easily move in the base of the pharmaceutical composition, the drug can easily slip through the barrier of the stratum corneum and the mucous membrane, and the permeability of the drug can be improved.
  • the normal temperature of humans is around 37 ° C., and it can be expected that the ionic liquid exhibits temperature responsiveness in an environment where the drug is administered, so that the permeability of the drug can be efficiently increased.
  • the lower limit critical solution temperature of the temperature-responsive ionic liquid may be 40 ° C. or lower, for example, 35 ° C. or lower, 30 ° C. or lower, 25 ° C. or lower, or 20 ° C. or lower.
  • the lower limit is not particularly limited, and is, for example, 5 ° C. or higher, 10 ° C. or higher, and 15 ° C. or higher.
  • the upper limit value and the lower limit value can be arbitrarily combined.
  • the lower limit critical solution temperature of a temperature-responsive ionic liquid is 5 ° C or higher and 40 ° C or lower, 5 ° C or higher and 30 ° C or lower, 5 ° C or higher and 25 ° C or lower, 5 ° C or higher and 20 ° C or lower, 10 ° C or higher and 40 ° C or lower, 10 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, 10 ° C. or higher and 25 ° C. or lower, 15 ° C. or higher and 40 ° C. or lower, and 15 ° C. or higher and 30 ° C. or lower.
  • Whether or not it is a temperature-responsive ionic liquid having an upper critical solution temperature is determined when the absorbance of the wavelength in the visible light region is measured while gradually increasing the temperature. It can be confirmed by observing the phenomenon that the absorbance sharply decreases as it becomes transparent due to the increase in hydrophilicity at a certain temperature. Specifically, it can be confirmed whether or not it is a UCST type temperature responsive ionic liquid by measuring the change in absorbance by the same method as the above-mentioned method for confirming the LCST type temperature responsive ionic liquid. Further, the upper limit critical solution temperature can be obtained by analyzing the obtained absorbance change data by the differential method of the Tm (nucleic acid melting temperature) analysis program.
  • Tm nucleic acid melting temperature
  • any combination of cation and anion can be selected as long as it is a combination showing temperature responsiveness.
  • both can be combined in equimolar amounts.
  • Examples of the cations constituting the temperature-responsive ionic liquid include those having a nitrogen atom as an ionic center, those having a phosphorus atom as an ionic center, those having a sulfur atom as an ionic center, and those having a nitrogen atom and a sulfur atom as ionic centers. Examples include those having and, but the present invention is not limited to these.
  • Examples of the cation centered on the nitrogen atom include imidazolium ion, ammonium ion, pyridinium ion, quinolinium ion, pyrrolidinium ion, piperidinium ion, piperazinium ion, morpholinium ion, pyridadinium ion, and the like. Pyrimidinium ion, pyrazinium ion, pyrazolium ion, thiazolium ion, oxazolium ion, triazolium ion, guanidium ion, 4-aza-1-azonia-bicyclo- [2,2,2] octanium ion And so on. Further, these cations may have a substituent typified by an alkyl group at an arbitrary position, and the number of substituents may be plural.
  • imidazolium ion, ammonium ion, pyridinium ion, pyrrolidinium ion or piperidinium ion is preferable.
  • imidazolium ion examples include 1-methylimidazolium ion, 1-ethyl imidazolium ion, 1-propyl imidazolium ion, 1-butyl imidazolium ion, 1-butyl-3-methyl imidazolium ion, 1-.
  • ammonium ions include tetraalkylammonium ions such as tetramethylammonium ion, tetraethylammonium ion, tetrapropylammonium ion, tetrabutylammonium ion, tetrahexylammonium ion, and trihexyltetradecylammonium ion, (2-hydroxy).
  • pyridinium ion examples include 1-ethylpyridinium ion, 1-butylpyridinium ion, 1- (3-hydroxypropyl) pyridinium ion, 1-ethyl-3-methylpyridinium ion, 1-butyl-3-methylpyridinium ion. , 1-Butyl-4-methylpyridinium ion, 1- (3-cyanopropyl) pyridinium ion and the like.
  • pyrrolidinium ion examples include 1-methyl-1-propylpyrrolidinium ion, 1-butyl-1-methylpyrrolidinium ion, 1- (2-hydroxyethyl) -1-methylpyrrolidinium ion, 1-ethyl. -1-Methylpyrrolidinium ion and the like can be mentioned.
  • piperidinium ion examples include 1-methyl-1-propylpiperidinium ion, 1-butyl-1-methylpiperidinium ion, 1- (2-hydroxyethyl) -1-methylpiperidinium ion, and 1-ethyl.
  • 1-Methylpiperidinium ion and the like can be mentioned.
  • a cation having a phosphorus atom as an ion center is generally called a phosphonium ion, and specifically, a tetrapropylphosphonium ion, a tetrabutylphosphonium ion, a tetrahexylphosphonium ion, a trihexyltetradecylphosphonium ion, and a triphenylmethylphosphonium.
  • Tetraalkylphosphonium ions such as ions, triisobutylmethylphosphonium ions, triethylmethylphosphonium ions, tributylmethylphosphonium ions, tributylhexadecylphosphonium ions, (2-cyanoethyl) triethylphosphonium ions, (3-chloropropyl) trioctylphosphonium ions, Examples thereof include tributyl (4-vinylbenzyl) phosphonium ion and 3- (triphenylphosphonio) propan-1-sulfonic acid ion.
  • a cation having a sulfur atom as an ion center is generally called a sulfonium ion, and specific examples thereof include triethyl sulfonium ion, tributyl sulfonium ion, 1-ethyl tetrahydrothiophenium ion, 1-butyl tetrahydrothiophenium ion and the like. Be done.
  • preferred embodiments of the cation constituting the temperature responsive ionic liquid include ammonium ion and phosphonium ion, and more preferably. Examples thereof include tetraalkylammonium ion and tetraalkylphosphonium ion.
  • the total number of carbon atoms of the four alkyl groups is 13 or more and 35 or less, that is, tetraalkylammonium ions (for example, tetrabutylammonium ion, tetrapentylammonium ion, tetrahexylammonium ion, tetraheptylammonium ion, tetra).
  • tetraalkylammonium ions for example, tetrabutylammonium ion, tetrapentylammonium ion, tetrahexylammonium ion, tetraheptylammonium ion, tetra.
  • Octylammonium ion, trioctylmethylammonium ion,) or tetraalkylphosphonium ion eg, tetrabutylphosphonium ion, tetrapentylphosphonium ion, tetraoctylphosphonium ion, tributylhexylphosphonium ion, tributylheptylphosphonium ion, tributyloctylphosphonium ion, tributyl Dodecylphosphonium ion, tributyltridecylphosphonium ion, tributylpentadecylphosphonium ion, tributylhexadecylphosphonium ion, trihexyltetradecylphosphonium ion) can be mentioned.
  • tetrabutylphosphonium ion tetrapentylphosphonium i
  • the four alkyl groups may be the same or different.
  • the value of CRogP indicating the hydrophobicity of the cation is preferably larger than ⁇ 1.0.
  • anions constituting the temperature-responsive ionic liquid include halide ions, imide-based ions such as bis (trifluoromethylsulfonyl) imide, carboxylic acid ions, sulfonic acid ions, phosphate ions, phosphonate ions, and phosphinic acid. Ions, amino acid ions and the like can be mentioned, but the present invention is not limited thereto. Further, these anions may have a substituent typified by an alkyl group or an aryl group at an arbitrary position, and the number of substituents may be plural.
  • the anion constituting the temperature-responsive ionic liquid preferably contains at least one selected from the group consisting of aromatic carboxylate ions and aromatic sulfonate ions.
  • aromatic carboxylate ions include substituted or unsubstituted benzoic acid ions, for example, benzoic acid substituted with optionally substituted alkyl groups such as benzoic acid ion, toluic acid ion or trifluoromethylbenzoic acid ion.
  • Halogenated benzoic acid ions such as acid ion, fluorobenzoic acid ion, chlorobenzoic acid ion, bromobenzoic acid ion or iodobenzoic acid ion, acylated benzoic acid ion such as formylbenzoic acid ion or acetylbenzoic acid ion, hydroxybenzoic acid Alkylated benzoic acid ion or sulfobenzoic acid ion such as ion, aminobenzoic acid ion, methoxybenzoic acid ion, or substituted or unsubstituted polycyclic aromatic carboxylic acid ion, for example, naphthalene carboxylic acid ion or anthracene carboxylic acid ion.
  • the position of the substituent on the aromatic carboxylate ion may be any position, and the number and type of the substituent are not particularly limited.
  • the substituent includes a hydroxy group, an amino group, or the like, the hydroxy group, the amino group, or the like may be further substituted with an acyl group or the like.
  • aromatic sulfonate ions include substituted or unsubstituted benzene sulfonic acid ions, for example, optionally substituted alkyl such as benzene sulfonic acid ion, toluene sulfonic acid ion, xylene sulfonic acid ion or trichloromethyl sulfonic acid ion.
  • Halogenized benzenesulfonic acid ion such as benzenesulfonic acid ion, fluorobenzenesulfonic acid ion, chlorobenzenesulfonic acid ion, bromobenzenesulfonic acid ion or iodobenzenesulfonic acid ion substituted with a group, hydroxybenzenesulfonic acid ion, aminobenzenesulfon Examples thereof include alkoxylated benzenesulfonate ions such as acid ions and methoxybenzene sulfonate ions.
  • the position of the substituent on the aromatic sulfonate ion may be any position, and the number and type of the substituent are not particularly limited.
  • the substituent includes a hydroxy group, an amino group, or the like, the hydroxy group, the amino group, or the like may be further substituted with an acyl group or the like.
  • anions constituting the temperature-responsive ionic liquid include salicylic acid or anions derived from salicylic acid derivatives.
  • examples of the salicylic acid derivative include a compound having a substituent on the benzene ring of salicylic acid and a compound having a substituent on the phenolic hydroxyl group.
  • the anion constituting the temperature-responsive ionic liquid is, for example, an anion represented by the following formula (I) and / or general formula (II).
  • R 1 is a hydrogen atom or an acyl group.
  • examples of the acyl group include an acetyl group.
  • R 2 is an alkyl group, a halogen atom or a sulfo group which may be substituted with a halogen atom.
  • alkyl group which may be substituted with a halogen atom include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group and a 2-fluoroethyl group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the position of R 2 may be any position.
  • the temperature-responsive ionic liquid used in the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, an ammonium ion (for example, tetraalkylammonium ion) and an aromatic carboxylate ion (for example, an anion derived from salicylic acid or a salicylic acid derivative).
  • an ammonium ion for example, tetraalkylammonium ion
  • an aromatic carboxylate ion for example, an anion derived from salicylic acid or a salicylic acid derivative
  • Responsive ionic liquids temperature-responsive ionic liquids containing ammonium ions (eg, tetraalkylammonium ions) and aromatic sulfonate ions, phosphonium ions (eg, tetraalkylphosphonium ions) and aromatic carboxylate ions (eg, salicylate or)
  • ammonium ions eg, tetraalkylammonium ions
  • aromatic ions eg, salicylate or
  • Examples thereof include a temperature-responsive ionic liquid containing an anion derived from a salicylic acid derivative, and a temperature-responsive ionic liquid containing a phosphonium ion (for example, tetraalkylphosphonium ion) and an aromatic sulfonate ion.
  • the temperature-responsive ionic liquid used in the pharmaceutical composition of the present invention includes not only an ionic liquid that exhibits temperature responsiveness when used alone, but also an ionic liquid that exhibits temperature responsiveness when two or more types are used in combination. Also included are combinations and temperature responsive ionic liquids containing two or more cations and / or anions. At that time, if the final ionic liquid exhibits temperature responsiveness, an ionic liquid that does not exhibit temperature responsiveness alone and a temperature responsive ionic liquid may be combined.
  • the lower limit critical solution temperature can be controlled to an arbitrary value by appropriately changing the mixing ratio of both.
  • the lower limit critical solution temperature can also be controlled to an arbitrary value by a method using two or more kinds of anions and two or more kinds of anions.
  • salicylic acid 4- (trifluoromethyl) salicylic acid in an arbitrary ratio so as to be 1 mol with respect to 1 mol of tetrabutylphosphonium hydroxide, a temperature containing two types of anions is contained. Responsive ionic liquids can be obtained.
  • the temperature-responsive ionic liquid can be purchased as a commercial product or synthesized according to a general ionic liquid synthesis method.
  • the temperature-responsive ionic liquid is an ammonium salt
  • the ammonium salt obtained by reacting an amine with an alkyl halide compound or the like is subjected to anion exchange using a metal salt to purify the ammonium salt.
  • anion exchange method a method of obtaining the desired ammonium salt by performing the treatment
  • a method of obtaining the desired ammonium salt by directly reacting an amine with an acid to neutralize it neutralization method
  • the temperature-responsive ionic liquid is a phosphonium salt
  • it can be synthesized by using either the above-mentioned anion exchange method or the neutralization method.
  • the neutralization method the desired phosphonium salt can be obtained by directly reacting the phosphonium hydroxide with an acid to neutralize it.
  • the drug used in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected from known drugs (active ingredients).
  • Drugs include, for example, steroidal anti-inflammatory agents such as prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, fluosinolone acetonide, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, clobetazone butyrate, prednisolone succinate, indomethacin, diclofenac, ibprofen, ketoprofen.
  • steroidal anti-inflammatory agents such as prednisolone, dexamethasone, hydrocortisone, fluosinolone acetonide, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, clobetazone butyrate, prednisolone succinate, indomethacin, diclofenac, ibprofen, ketoprofen.
  • Non-steroidal anti-inflammatory agents such as acid, ketrolac, furrubiprofen, fervinac, sprofen, planoprofen, thiaprofen, loxoprofen and their ester derivatives, anti-allergic agents such as tranilast, azerastin, ketotiphen, ibudilast, oxatomid, emedastin, etc.
  • Antihistamines such as diphenhydramine, chlorpheniramine, promethasone, tryperenamine, central nervous system agents such as chlorpromazine, nitrazepam, diazepam, phenopartir, reserpine, insulin, testosterone, norethisterone, methyltestosterone, progesterone, estradiol, etc.
  • Antihypertensive agents such as reserpine, guanetidine sulfate, cardiotonic agents such as digitoxin and digoxin, anti-arrhythmic agents such as propranolol hydrochloride, prokineamide hydrochloride, azimarin, pindrol, turobterol hydrochloride, nitroglycerin, isosorbide nitrate, papaverin hydrochloride, nifedipine and the like.
  • Coronary vasodilators local anesthetics such as lidocaine, benzocaine, procaine hydrochloride, tetracaine, analgesics such as morphine, aspirin, codeine, tramadol, prednisolone, mirogavaline, acetoanilide, aminopyrin, etodrac, emerison, tizanidine, torperizone, inamethasone , Skeletal muscle relaxants such as pridinol mesylate, antifungal agents such as acetophenylamine, nitrofrazone, pentamycin, naphthomate, myconazole, omoconazole, clotrimazole, butenafin hydrochloride, biphonazole, 5-fluorouracil, busulfan, actinomycin, preo Anti-malignant tumor agents such as mycin and mitomycin, urinary disorders such as terroridine hydrochloride and oxybutinine hydrochloride
  • Psychiatric drugs dementia treatment drugs such as donepezil and ribastigmin, quitting aids such as nicotine, and vitamins and prostaglandins. Etc., but are not limited to these. Further, these drugs may be pharmacologically acceptable salts or solvates thereof.
  • examples of the pharmacologically acceptable salt include a salt with an inorganic acid and a salt with an organic acid.
  • the salt with the inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate
  • examples of the salt with the organic acid include oxalate.
  • the molecular weight of the drug is not particularly limited, but is, for example, 100 to 1000, 150 to 600, 150 to 500, 150 to 400, 150 to 350.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can improve the solubility of a drug by containing a temperature-responsive ionic liquid, and can improve the permeability of the drug not only to the epidermis but also to the mucous membrane. Therefore, it can be orally administered.
  • routes of administration such as nasal administration, intravenous administration, pulmonary administration, or parenteral administration such as transdermal administration can be used.
  • Dosage forms for oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules and microcapsules). , Syrups, emulsions or suspensions.
  • the preparation of an orally administered preparation can be carried out according to a known production method generally used in the preparation field, and an excipient, a binder, a lubricant, a disintegrant, which are generally used in the preparation field, It can be produced by appropriately containing a pharmacologically acceptable additive such as a sweetener, a surfactant, a suspending agent and / or an emulsifier.
  • a pharmacologically acceptable additive such as a sweetener, a surfactant, a suspending agent and / or an emulsifier.
  • Dosage forms for parenteral administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, nasal agents, eye drops, injections, injections, infusions, external preparations or suppositories. Since the pharmaceutical composition of the present invention has an effect of promoting permeation into the keratin, an external preparation which is a non-invasive administration method is preferable.
  • any conventionally used dosage form for example, ointment, cream, gel, gel cream, lotion, spray, poultice, tape, reservoir type patch, etc. can be used.
  • the preparation of the external preparation can be carried out according to a known production method generally used in the formulation field, and is produced by appropriately containing a pharmacologically acceptable additive generally used in the formulation field. can do.
  • the poultices and tapes, which are typical dosage forms, will be described below, but the dosage forms are not limited thereto.
  • a water-soluble polymer or a polyhydric alcohol can be used as a pharmacologically acceptable additive.
  • examples of the water-soluble polymer include gelatin, casein, pullulan, dextran, sodium alginate, soluble starch, carboxystar starch, dextrin, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol, and polyethylene oxide.
  • polyhydric alcohol examples include polyethylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, 1.3-butylene glycol, 1.4-butylene glycol, isobutylene glycol, glycerin, diglycerin, and sorbitol.
  • a tacky base and a tackifier can be used as pharmacologically acceptable additives.
  • the adhesive base can be appropriately selected from known ones in consideration of skin safety, release of medicinal properties, adhesion to the skin, etc.
  • acrylic adhesive, rubber adhesive, silicone examples include system adhesives.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include homopolymers or copolymers of (meth) acrylic acid alkyl esters, copolymers of the above (meth) acrylic acid alkyl esters and other functional monomers, and the like. ..
  • Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include natural rubber, synthetic isoprene rubber, polyisoprene, polyvinyl ether, polyurethane, polyisoprene, polybutadiene, styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, and styrene-isoprene-styrene block. Examples include copolymers.
  • silicone-based pressure-sensitive adhesive examples include polyorganosiloxane and polydimethylsiloxane.
  • rosin and hydrogenated, disproportionated, polymerized, and esterified rosin derivatives as rosin-based ones, terpene resins such as ⁇ -pinene and ⁇ -pinene, terpene-phenol resins, aliphatic-based ones, etc.
  • terpene resins such as ⁇ -pinene and ⁇ -pinene, terpene-phenol resins, aliphatic-based ones, etc.
  • examples thereof include aromatic, alicyclic, and copolymerized petroleum resins, alkyl-phenyl resins, and xylene resins.
  • the content of the temperature-responsive ionic liquid contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but preferably contains an amount capable of improving the solubility of the drug, for example, 1 weight based on the weight of the drug. % To 1,000,000% by weight is preferable.
  • the temperature-responsive ionic liquid should be an internal solution such as a soft capsule or a porous body as appropriate.
  • the responsive ionic liquid can be powdered into a pharmaceutical composition.
  • the present invention provides a temperature-responsive ionic liquid that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • a temperature-responsive ionic liquid having an anion represented by the following general formula (II) can be mentioned.
  • R 1 is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 is an alkyl group, a halogen atom or a sulfo group which may be substituted with a halogen atom.
  • the anion represented by the above general formula (II) may contain one type or two or more types.
  • an anion represented by the above general formula (II) and an ammonium ion (for example, tetrabutylammonium ion) or a phosphonium ion (for example, tetraalkylphosphonium ion) are used.
  • an ammonium ion for example, tetrabutylammonium ion
  • a phosphonium ion for example, tetraalkylphosphonium ion
  • tetrabutylammonium 4- (trifluoromethyl) salicylate
  • tetrabutylphosphonium 4- (trifluoromethyl) salicylate
  • tetrabutylphosphonium acetylsalicylate
  • tetrabutylphosphonium 5-bromosalicy Rate
  • tetrabutylphosphonium 4-chlorosalicylate
  • tetrabutylphosphonium 5-chlorosalicylate
  • tetrabutylphosphonium 5-iodosalicylate
  • tetrabutylphosphonium 3-methylsalicylate
  • two or more types of anions may be used.
  • two kinds of components that become anions represented by the above general formula (II) may be used for synthesis, or two kinds of temperature-responsive ionic liquids having an anions represented by the above general formula (II) may be used.
  • the temperature-responsive ionic liquid preferably has a lower limit critical solution temperature.
  • the lower limit critical solution temperature of the temperature responsive ionic liquid may be 40 ° C. or lower, for example 35 ° C. or lower, 25 ° C. or lower, or 20 ° C. or lower.
  • the lower limit is not particularly limited, and is, for example, 5 ° C. or higher, 10 ° C. or higher, and 15 ° C. or higher.
  • the upper limit value and the lower limit value can be arbitrarily combined.
  • the lower limit critical solution temperature of a temperature-responsive ionic liquid is 5 ° C or higher and 40 ° C or lower, 5 ° C or higher and 30 ° C or lower, 5 ° C or higher and 25 ° C or lower, 5 ° C or higher and 20 ° C or lower, 10 ° C or higher and 40 ° C or lower, 10 ° C. or higher and 30 ° C. or lower, 10 ° C. or higher and 25 ° C. or lower, 15 ° C. or higher and 40 ° C. or lower, and 15 ° C. or higher and 30 ° C. or lower.
  • the temperature-responsive ionic liquid can improve the solubility of the drug and can improve the permeability of the drug not only to the epidermis but also to the mucous membrane. It can be used as an agent.
  • % Indicates mol / mol% for yield, volume% for solvents used in column chromatography and high performance liquid chromatography, and% by weight for others unless otherwise specified.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by JEOL Ltd.
  • the chemical shift is expressed in ⁇ (unit: ppm) with reference to tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruple line), m ( It is shown as multiple lines), br (wide) or a combination thereof. It is not described when the protons such as hydroxyl groups and amino groups have very gentle peaks.
  • the IR spectrum was measured by the ATR method using FT / IR-6800 manufactured by JASCO Corporation.
  • the molecular weight is LC-MS / MS (LC: Shimadzu Nexera 20A / 30A, MS / MS: SIX QTRAP-5500 (cation detection), LC: Waters ACUQUITY UPLC I-Class, MS / MS: Sai
  • the permeation amount of various drugs was measured using API-5000 (anion detection) manufactured by X Co., Ltd.
  • LC-MS / MS (LC: Nexera 20A / 30A manufactured by Shimadzu Corporation, MS / MS: QTRAP-5500 manufactured by SciX Co., Ltd.) ) was measured. Unless otherwise specified, commercially available reagents were used in the reaction without purification.
  • the measurement results of 1 H-NMR, FT-IR and MS of the obtained compound of Synthesis Example 1 were as follows, and it was confirmed that the desired ionic liquid was obtained.
  • the measurement results of 1 H-NMR and FT-IR of the obtained compound of Synthesis Example 8 were as follows, and it was confirmed that the desired ionic liquid was obtained.
  • the measurement results of 1 H-NMR, FT-IR and MS of the obtained compound of Synthesis Example 10 were as follows, and it was confirmed that the desired ionic liquid was obtained.
  • the 1 H-NMR measurement results of the obtained compound of Synthesis Example 13 were as follows, and it was confirmed that the desired ionic liquid was obtained.
  • Tetrabutylphosphonium salicylate 4- (trifluoromethyl)
  • a mixed solution of salicylate and water hereinafter referred to as a sample of Synthesis Example 18 was quantitatively obtained.
  • the sample of Synthesis Example 18 was used in Example 1 described later.
  • Tetrabutylphosphonium salicylate 4- (trifluoromethyl)
  • a mixed solution of salicylate (2: 1) and water (hereinafter, a sample of Synthesis Example 19) was quantitatively obtained.
  • the sample of Synthesis Example 19 was used in Example 1 and Example 2 described later.
  • Tetrabutylphosphonium salicylate 4- (trifluoromethyl)
  • a mixed solution of salicylate and water (hereinafter referred to as a sample of Synthesis Example 20) was quantitatively obtained.
  • the sample of Synthesis Example 20 was used in Example 1 described later.
  • Example 1 Confirmation of temperature responsiveness of ionic liquid Samples of Synthesis Examples 1 to 20, Samples of Reference Examples 1 to 5, Mixture of Sample of Reference Example 1 and Sample of Synthesis Example 9 having a volume ratio of 1: 1 and reference A mixture of the sample of Example 1 and the sample of Synthesis Example 3 having a volume ratio of 1: 1, a mixture of the sample of Reference Example 1 and the sample of Synthesis Example 4 having a volume ratio of 1: 1, the sample of Synthesis Example 9 and the sample of Synthesis Example 16 The presence or absence of temperature responsiveness was confirmed for each of the 1: 1 volume ratio and the 2: 1 volume ratio mixture with the sample.
  • the sample of 2, the sample of synthesis example 5 to 8, the sample of synthesis example 10, the sample of synthesis example 12, the sample of synthesis example 13, and the sample of synthesis example 15) are the water and the ionic liquid described in each synthesis example.
  • the ionic liquid layer obtained by separating the mixed solution of the above by centrifugation or standing was extracted and measured.
  • the samples of Synthesis Examples 18 to 20 were allowed to stand in a refrigerator at 4 ° C. for 1 hour or more, stirred at 4 ° C., and left in the refrigerator at 4 ° C. again to be in a uniform state. Measurements were made using the sample. The results obtained are shown in Table 1-1, Table 1-2 and Table 1-3. Except for the samples of Reference Examples 1 to 5, all the ionic liquids showed temperature responsiveness having the lower limit critical solution temperature, and it was confirmed that they were temperature responsive ionic liquids.
  • LCST indicates the lower limit critical solution temperature.
  • Example 2 Permeability test of pregabalin using a human cultured epidermis model Using a human cultured epidermis model (LabCite EPI-MODEL12, Japan Tissue Engineering Co., Ltd.), the stratum corneum side is the donor phase and the basal layer side is the receptor.
  • a test for enhancing the permeability of a temperature-responsive ionic liquid with respect to the permeability of Pregabalin from the donor phase to the receptor phase was performed. The test was conducted in an incubator at 37 ° C.
  • Example 3 Permeability test of etodrac using a human cultured epidermis model Using a human cultured epidermis model (LabCite EPI-MODEL12, Japan Tissue Engineering Co., Ltd.), the stratum corneum side is the donor phase and the basal layer side is the receptor.
  • a test for enhancing the permeability of a temperature-responsive ionic liquid with respect to the permeability of Etodorac from the donor phase to the receptor phase was performed. The test was conducted in an incubator at 37 ° C.
  • Example 4 Lidocaine hydrochloride / monohydrate permeability test using a human cultured epidermis model Using a human cultured epidermis model (LabCite EPI-MODEL12, Japan Tissue Engineering Co., Ltd.), donor the stratum corneum side A test for enhancing the permeability of a temperature-responsive ionic liquid with respect to the permeability of lidocaine hydrochloride / monohydrate from the donor phase to the receptor phase was carried out with the phase and the basal layer side as the receptor phase. The test was conducted in an incubator at 37 ° C.
  • Example 5 Permeability test of tramadol hydrochloride using a human cultured epidermis model Using a human cultured epidermis model (LabCite EPI-MODEL12, Japan Tissue Engineering Co., Ltd.), the stratum corneum side is the donor phase and the basal layer side. was used as a receptor phase, and a test for enhancing the permeability of a temperature-responsive ionic liquid with respect to the permeability of tramadol hydrochloride from the donor phase to the receptor phase was carried out. The test was conducted in an incubator at 37 ° C.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can improve the permeability of the drug on the skin, mucous membranes, etc., it can be used as a pharmaceutical product such as an external preparation.

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Abstract

本発明は、皮膚や粘膜等での薬物の透過性を向上させた医薬組成物を提供することを目的としている。本発明は、薬物と温度応答性イオン液体とを含む、医薬組成物を提供する。

Description

温度応答性イオン液体を含む医薬組成物
　本発明は、温度応答性イオン液体を含む医薬組成物に関する。
　医薬品の投与経路としては、経口投与、静脈内投与、経皮投与等が知られており、有効成分の物性や特性等に合わせて適宜開発されている。
　なかでも経皮投与は、高齢者や認知症患者等の嚥下困難な患者の服薬を容易にする、経口・注射によって医薬品の血中濃度が高くなることに起因する副作用を避ける、更に、食事による影響を受けにくいため多忙で食生活が乱れがちな患者も安定した薬効を得やすい等、患者の薬に関わるコンプライアンスを向上させるといったメリットがあるため、近年薬物透過性向上のための技術開発が進んでいる。しかしながら、一般的に水溶性薬物や分子量の大きい薬物は、高いバリア機能を持つ皮膚の角質層に阻まれるために皮膚透過性が低く、経皮吸収性が著しく低いため、経口投与や静脈内投与と比べて、投与された薬物が十分に生体内で利用されないという課題が存在する。そのため、経皮投与に適用できる薬物が限定的であるという技術課題が存在する。
　これまで、経皮投与での薬物の皮膚透過性を向上させる技術として、製剤処方としては、例えば経皮吸収促進剤の添加、投与技術としては、例えばイオントフォレーシス、マイクロニードル等様々な手法が開発されている。しかしながら、経皮吸収促進剤は薬物によって最適なものが異なるため汎用性に乏しいことや、薬物によっては経皮吸収促進剤と相溶せず、別の相溶化剤が必要になる場合がある。一方、上記の投与技術では投与時に痛みを伴ったり、原理的に皮膚に一定の損傷を与えることで感染症のリスクを有していたりと課題が残っている。
　近年、従来の経皮吸収促進剤の課題である、薬物との相溶性や薬物溶解性を改善し、経皮吸収促進効果も期待できる技術として、イオン液体による経皮吸収技術が注目されている。イオン液体はカチオンとアニオンの組み合わせが無数にあることから、物性の設計自由度が高いことが利点である。
　例えば、特許文献１では、脂肪酸系イオン液体を用いてリドカイン等の塩基性薬物やエトドラク等の酸性薬物の経皮吸収性を向上させる技術が開示されている。
　特許文献２では、薬物のバイオアベイラビリティ向上を目的として、イミダゾリウム系イオン液体である１－ブチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾリウムブロマイドを用いて、タキソールの溶解度を向上させる技術が開示されている。
　一方、特許文献３では、水溶性薬物の皮膚透過性を向上させることを目的として、コリン、グアニジン等の分子量が５０～１２０、融点が５０～３５０℃である塩基性官能基含有化合物と、ＬｏｇＰが－４～７．３である酸性官能基含有化合物との等モル塩を含む、経皮吸収促進剤が開示されている。
国際公開第２００９／０６６４５７号 特開２００７－０２２９４２号 国際公開第２０１６／０６８３３６号
　しかしながら、特許文献１の技術を適用できる薬物は、酸性を示す薬物あるいは塩基性を示す薬物に限定されており、汎用性に乏しい。
　特許文献２では、１－ブチル－３－メチル－１Ｈ－イミダゾリウムブロマイドにより、難溶性の薬効成分であるタキソールの溶解度を向上させる効果のみが記載されているだけであり、薬物の皮膚透過性に関する記載や示唆は一切なく、温度応答性イオン液体について開示も示唆もない。さらに、使用しているイオン液体が水溶性のため、脂溶性である角質層のバリアを乱す効果が弱く、効果が不十分であると推測される。
　特許文献３において、塩基性官能基含有化合物として実施例にて具体的なデータが開示されているのはコリン、ヒスタミン、グアニジン、イミダゾールに限られており、経皮吸収促進剤とイオン液体との関係について開示はなく、ましてや温度応答性イオン液体について開示も示唆もない。
　そこで本発明は、皮膚や粘膜等での薬物の透過性を向上させた医薬組成物を提供することを目的とする。
　上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、温度応答性イオン液体を用いることで、皮膚や粘膜等での薬物の透過性を向上させることができることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［９］を包含する。
［１］　薬物と温度応答性イオン液体とを含む、医薬組成物。
［２］　上記温度応答性イオン液体のアニオンは、芳香族カルボキシレートイオン及び芳香族スルホネートイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含む、［１］記載の医薬組成物。
［３］　上記温度応答性イオン液体のアニオンは、下記の式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）で示されるアニオンである、［１］又は［２］記載の医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基を表す。］
［４］　上記温度応答性イオン液体は下限臨界溶液温度を有する、［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］　上記下限臨界溶液温度が４０℃以下である、［４］記載の医薬組成物。
［６］　上記温度応答性イオン液体のカチオンは、テトラアルキルアンモニウムイオン又はテトラアルキルホスホニウムイオンである、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］　外用剤である、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］　下記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンを有する、温度応答性イオン液体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基を表す。］
［９］　下限臨界溶液温度を有する、［８］記載の温度応答性イオン液体。
　本発明によれば、薬物の透過性に優れた医薬組成物を提供することができるため、各種剤形に適用することができる。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明の医薬組成物は、有効成分である薬物と温度応答性イオン液体とを含むことを特徴としている。
　温度応答性イオン液体とは、カチオンとアニオンとから構成されるものであって、温度応答性を示すものであれば特に限定されない。なお、温度応答性イオン液体の融点については特に制限はない。
　ここで、温度応答性とは、温度（熱）変化に応答し、形状及び／又は性質等が変化する性質をいい、例えば、膨張と収縮等の体積変化、下限臨界溶液温度（Ｌｏｗｅｒ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：ＬＣＳＴ）や上限臨界溶液温度（Ｕｐｐｅｒ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：ＵＣＳＴ）といった疎水性の変化等があり、これら温度応答性を示すイオン液体を温度応答性イオン液体と呼ぶ。
　上記医薬組成物において、温度応答性イオン液体としては、下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）を有することが好ましい。下限臨界溶液温度とは、温度応答性イオン液体において、低い温度から高い温度に向かって温度を上昇させていった際に、ある温度を境に温度応答性イオン液体の疎水性が急激に上昇する時の温度を意味する。このとき、温度応答性イオン液体が水を含む場合において、下限臨界溶液温度より低温側で温度応答性イオン液体が水と相溶しているかどうかは問わない。これは、下限臨界溶液温度より低温側であっても温度応答性イオン液体は水を一定量含む性質を持つことから、下限臨界溶液温度より低温側で水と相分離しているイオン液体であっても、下限臨界溶液温度以上に加熱した場合に、温度応答性イオン液体の疎水性が急激に上昇する挙動を示すためである。
　下限臨界溶液温度を有する温度応答性イオン液体（以下、ＬＣＳＴ型の温度応答性イオン液体とも称する。）かどうかは、可視光領域の波長の吸光度を、温度を徐々に上昇させながら測定したときに、ある温度で疎水性の上昇による白濁が起こり、吸光度が急激に増加する現象を見ることで確認できる。具体的な手順は次の通りである。最初に、イオン液体と水の混合液を作製し、室温における層状態を観察する。次に、その混合液を４℃の冷蔵庫に入れてよく撹拌後、１時間静置した後の状態を観察する。ここで、イオン液体と水の混合液の室温での層状態と４℃での層状態が同じ場合は、２０℃から９５℃までの範囲で、０．５℃／分で昇温させた場合の４５０ｎｍにおける吸光度変化を測定することで、測定したイオン液体がＬＣＳＴ型の温度応答性イオン液体かどうかを確認できる。また、得られた吸光度変化のデータをＴｍ（核酸融解温度）解析プログラムの微分法で解析することで、下限臨界溶液温度を求めることができる。一方、イオン液体と水の混合液の室温での層状態と４℃での層状態とが異なる場合は、５℃から４０℃までの範囲で、０．５℃／分で昇温させた場合の４５０ｎｍにおける吸光度変化を測定することで、測定したイオン液体がＬＣＳＴ型の温度応答性イオン液体かどうかを確認できる。下限臨界溶液温度を有する温度応答性イオン液体が好ましい理由として以下のことに考えられるが、本願発明は以下の説明に特に制限されない。下限臨界溶液温度を有する温度応答性イオン液体は、下限臨界溶液温度より低い温度では、温度応答性イオン液体の両親媒性により、水溶性薬物や脂溶性薬物のいずれも効率的に溶解させることができる。一方、下限臨界溶液温度以上では、温度応答性イオン液体の疎水性がより強くなるため、脂溶性が高い角質層や粘膜と温度応答性イオン液体との間の親和性が増大し、温度応答性イオン液体が角質層や粘膜に対して効率的に作用する。加えて、疎水性の局所的変化により医薬組成物中及び、医薬組成物と角質層間において薬物の濃度勾配が生じる。これらの結果として、薬物は医薬組成物の基剤中を移動しやすく、角質層や粘膜のバリアを薬物がすり抜けやすくなり、薬物の透過性を向上させることができる。
　ヒトの平熱は３７℃付近であり、薬物が投与される環境において、イオン液体が温度応答性を示すことにより、効率的に薬物の透過性を高めることができることが期待できるため、一実施形態では、温度応答性イオン液体の下限臨界溶液温度は、４０℃以下であってよく、例えば、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下又は２０℃以下であってよい。下限値としては特に制限はなく、例えば、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上である。上限値と下限値は任意に組み合わせることができる。例えば、温度応答性イオン液体の下限臨界溶液温度は、５℃以上４０℃以下、５℃以上３０℃以下、５℃以上２５℃以下、５℃以上２０℃以下、１０℃以上４０℃以下、１０℃以上３０℃以下、１０℃以上２５℃以下、１５℃以上４０℃以下、１５℃以上３０℃以下である。
　上限臨界溶液温度を有する温度応答性イオン液体（以下、ＵＣＳＴ型の温度応答性イオン液体とも称する。）かどうかは、可視光領域の波長の吸光度を、温度を徐々に上昇させながら測定したときに、ある温度で親水性の上昇により透明になることで、吸光度が急激に減少する現象を見ることで確認できる。具体的には、上記のＬＣＳＴ型の温度応答性イオン液体の確認方法と同じ方法で吸光度変化を測定することで、ＵＣＳＴ型の温度応答性イオン液体かどうかを確認できる。また、得られた吸光度変化のデータをＴｍ（核酸融解温度）解析プログラムの微分法で解析することで、上限臨界溶液温度を求めることができる。
　温度応答性イオン液体は、温度応答性を示す組み合わせであれば、任意のカチオンとアニオンの組み合わせを選択することができる。例えば、両者を等モルで組み合わせることができる。
　温度応答性イオン液体を構成するカチオンとしては、例えば、窒素原子をイオン中心とするもの、リン原子をイオン中心とするもの、硫黄原子をイオン中心とするもの、またイオン中心として窒素原子と硫黄原子とを持つもの等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　窒素原子をイオン中心とするカチオンとしては、例えば、イミダゾリウムイオン、アンモニウムイオン、ピリジニウムイオン、キノリニウムイオン、ピロリジニウムイオン、ピペリジニウムイオン、ピペラジニウムイオン、モルホリニウムイオン、ピリダジニウムイオン、ピリミジニウムイオン、ピラジニウムイオン、ピラゾリウムイオン、チアゾリウムイオン、オキサゾリウムイオン、トリアゾリウムイオン、グアニジウムイオン、４－アザ－１－アゾニア－ビシクロ－［２，２，２］オクタニウムイオン等が挙げられる。また、これらのカチオンにおいては任意の位置にアルキル基に代表される置換基を有していてもよく、置換基の数は複数でもよい。
　上記窒素原子をイオン中心とするカチオンとしては、イミダゾリウムイオン、アンモニウムイオン、ピリジニウムイオン、ピロリジニウムイオン又はピペリジニウムイオンが好ましい。
　イミダゾリウムイオンの具体例としては、１－メチルイミダゾリウムイオン、１－エチルイミダゾリウムイオン、１－プロピルイミダゾリウムイオン、１－ブチルイミダゾリウムイオン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１－エチル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１－アリル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１，３－ジアリルイミダゾリウムイオン、１－ベンジル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１－メチル－３－オクチルイミダゾリウムイオン、１－エチル－２，３－ジメチルイミダゾリウムイオン、１－ブチル－２，３－ジメチルイミダゾリウムイオン、１，２－ジメチル－３－プロピルイミダゾリウムイオン、１－シアノプロピル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１，３－ビスシアノメチルイミダゾリウムイオン、１，３－ビス（３－シアノプロピル）イミダゾリウムイオン、１－(２－ヒドロキシエチル)－３－メチルイミダゾリウムイオン、１－メトキシエチル－３－メチルイミダゾリウムイオン、１－［２－（２－メトキシエトキシ）－エチル］－３－メチルイミダゾリウムイオン、１，３－ジエトキシイミダゾリウムイオン、１，３－ジメトキシイミダゾリウムイオン、１，３－ジヒドロキシイミダゾリウムイオン、１－メチル－３－（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチルイミダゾリウムイオン、１－メチル－３－［（トリエトキシシリル）プロピル］イミダゾリウムイオン等が挙げられる。
　アンモニウムイオンの具体例としては、テトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラへキシルアンモニウムイオン、トリヘキシルテトラデシルアンモニウムイオン等のテトラアルキルアンモニウムイオン、（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウムイオン、Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルアンモニウムイオン、トリス（２－ヒドロキシエチル）メチルアンモニウムイオン、トリメチル（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ－ヘプタデカフルオロデシル）アンモニウムイオン、トリメチル－（４－ビニルベンジル）アンモニウムイオン、トリブチル－（４－ビニルベンジル）アンモニウムイオン、２－（メタクリロイルオキシ）エチルトリメチルアンモニウムイオン、ベンジルジメチル（オクチル）アンモニウムイオン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１－ドデシルアンモニウムイオン等が挙げられる。
　ピリジニウムイオンの具体例としては、１－エチルピリジニウムイオン、１－ブチルピリジニウムイオン、１－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジニウムイオン、１－エチル－３－メチルピリジニウムイオン、１－ブチル－３－メチルピリジニウムイオン、１－ブチル－４－メチルピリジニウムイオン、１－（３－シアノプロピル）ピリジニウムイオン等が挙げられる。
　ピロリジニウムイオンの具体例としては、１－メチル－１－プロピルピロリジニウムイオン、１－ブチル－１－メチルピロリジニウムイオン、１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチルピロリジニウムイオン、１－エチル－１－メチルピロリジニウムイオン等が挙げられる。
　ピペリジニウムイオンの具体例としては、１－メチル－１－プロピルピペリジニウムイオン、１－ブチル－１－メチルピペリジニウムイオン、１－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチルピペリジニウムイオン、１－エチル－１－メチルピペリジニウムイオン等が挙げられる。
　リン原子をイオン中心とするカチオンは、一般的にホスホニウムイオンと呼ばれ、具体的には、テトラプロピルホスホニウムイオン、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラヘキシルホスホニウムイオン、トリヘキシルテトラデシルホスホニウムイオン、トリフェニルメチルホスホニウムイオン、トリイソブチルメチルホスホニウムイオン、トリエチルメチルホスホニウムイオン、トリブチルメチルホスホニウムイオン、トリブチルヘキサデシルホスホニウムイオン等のテトラアルキルホスホニウムイオンや（２－シアノエチル）トリエチルホスホニウムイオン、（３－クロロプロピル）トリオクチルホスホニウムイオン、トリブチル（４－ビニルベンジル）ホスホニウムイオン、３－（トリフェニルホスホニオ）プロパン－１－スルホン酸イオン等が挙げられる。
　硫黄原子をイオン中心とするカチオンは、一般的にスルホニウムイオンと呼ばれ、具体的には、トリエチルスルホニウムイオン、トリブチルスルホニウムイオン、１－エチルテトラヒドロチオフェニウムイオン、１－ブチルテトラヒドロチオフェニウムイオン等が挙げられる。
　適度な脂溶性を持ち、温度応答性と薬剤の溶解性を両立する観点から、温度応答性イオン液体を構成するカチオンの好ましい実施形態としては、アンモニウムイオン又はホスホニウムイオンが挙げられ、より好ましくは、テトラアルキルアンモニウムイオン又はテトラアルキルホスホニウムイオンが挙げられる。一実施形態では、４つのアルキル基の合計の炭素数が１３以上３５以下である、テトラアルキルアンモニウムイオン（例えば、テトラブチルアンモニウムイオン、テトラペンチルアンモニウムイオン、テトラヘキシルアンモニウムイオン、テトラヘプチルアンモニウムイオン、テトラオクチルアンモニウムイオン、トリオクチルメチルアンモニウムイオン、）又はテトラアルキルホスホニウムイオン（例えば、テトラブチルホスホニウムイオン、テトラペンチルホスホニウムイオン、テトラオクチルホスホニウムイオン、トリブチルヘキシルホスホニウムイオン、トリブチルヘプチルホスホニウムイオン、トリブチルオクチルホスホニウムイオン、トリブチルドデシルホスホニウムイオン、トリブチルトリデシルホスホニウムイオン、トリブチルペンタデシルホスホニウムイオン、トリブチルヘキサデシルホスホニウムイオン、トリヘキシルテトラデシルホスホニウムイオン）が挙げられる。テトラアルキルアンモニウムイオン又はテトラアルキルホスホニウムイオンにおいて、４つのアルキル基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。テトラアルキルアンモニウムイオン又はテトラアルキルホスホニウムイオンにおいて、カチオンの疎水性を示すＣＬｏｇＰの値は－１．０より大きいことが好ましい。
　温度応答性イオン液体を構成するアニオンとしては、例えば、ハロゲン化物イオン、ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド等のイミド系イオン、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、ホスホン酸イオン、ホスフィン酸イオン、アミノ酸イオン等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。また、これらのアニオンにおいては、任意の位置にアルキル基やアリール基に代表される置換基を有していてもよく、置換基の数は複数でもよい。
　温度応答性イオン液体を構成するアニオンとしては、芳香族カルボキシレートイオン及び芳香族スルホネートイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含むことが好ましい。
　芳香族カルボキシレートイオンの例としては、置換又は無置換の安息香酸イオン、例えば、安息香酸イオン、トルイル酸イオン若しくはトリフルオロメチル安息香酸イオン等の置換されていてもよいアルキル基で置換された安息香酸イオン、フルオロ安息香酸イオン、クロロ安息香酸イオン、ブロモ安息香酸イオン若しくはヨード安息香酸イオン等のハロゲン化安息香酸イオン、ホルミル安息香酸イオン若しくはアセチル安息香酸イオン等のアシル化安息香酸イオン、ヒドロキシ安息香酸イオン、アミノ安息香酸イオン、メトキシ安息香酸イオン等のアルコキシ化安息香酸イオン若しくはスルホ安息香酸イオン、又は、置換又は無置換の多環芳香族カルボン酸イオン、例えば、ナフタレンカルボン酸イオン若しくはアントラセンカルボン酸イオン等が挙げられる。温度応答性イオン液体となる組み合わせであれば、芳香族カルボキシレートイオン上の置換基の位置については、任意の位置にあって構わず、置換基の数や種類も特に制限はない。置換基としてヒドロキシ基やアミノ基等を含む場合は、該ヒドロキシ基や該アミノ基等はアシル基等でさらに置換されていてもよい。
　芳香族スルホネートイオンの例としては、置換又は無置換のベンゼンスルホン酸イオン、例えば、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、キシレンスルホン酸イオン若しくはトリクロロメチルスルホン酸イオン等の置換されていてもよいアルキル基で置換されたベンゼンスルホン酸イオン、フルオロベンゼンスルホン酸イオン、クロロベンゼンスルホン酸イオン、ブロモベンゼンスルホン酸イオン若しくはヨードベンゼンスルホン酸イオン等のハロゲン化ベンゼンスルホン酸イオン、ヒドロキシベンゼンスルホン酸イオン、アミノベンゼンスルホン酸イオン又はメトキシベンゼンスルホン酸イオン等のアルコキシ化ベンゼンスルホン酸イオン等が挙げられる。温度応答性イオン液体となる組み合わせであれば、芳香族スルホネートイオン上の置換基の位置については、任意の位置にあって構わず、置換基の数や種類も特に制限はない。置換基としてヒドロキシ基やアミノ基等を含む場合は、該ヒドロキシ基や該アミノ基等はアシル基等でさらに置換されていてもよい。
　温度応答性イオン液体を構成するアニオンの好ましい例としては、サリチル酸又はサリチル酸誘導体由来のアニオンが挙げられる。ここで、サリチル酸誘導体としては、例えば、サリチル酸のベンゼン環上に置換基を有する化合物やフェノール性水酸基に置換基を有する化合物が挙げられる。一実施形態では、上記温度応答性イオン液体を構成するアニオンは、例えば、下記の式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）で示されるアニオンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基である。ここで、アシル基としては、例えば、アセチル基が挙げられる。
　式（ＩＩ）中、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基である。ここで、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。Ｒ２の位置については、任意の位置にあって構わない。
　本発明の医薬組成物に用いられる温度応答性イオン液体としては、例えば、アンモニウムイオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムイオン）と芳香族カルボキシレートイオン（例えば、サリチル酸又はサリチル酸誘導体由来のアニオン）とを含む温度応答性イオン液体、アンモニウムイオン（例えば、テトラアルキルアンモニウムイオン）と芳香族スルホネートイオンとを含む温度応答性イオン液体、ホスホニウムイオン（例えば、テトラアルキルホスホニウムイオン）と芳香族カルボキシレートイオン（例えば、サリチル酸又はサリチル酸誘導体由来のアニオン）とを含む温度応答性イオン液体、ホスホニウムイオン（例えば、テトラアルキルホスホニウムイオン）と芳香族スルホネートイオンとを含む温度応答性イオン液体が挙げられる。より具体的には、温度応答性イオン液体としては、テトラブチルアンモニウム＝サリチレート、テトラブチルアンモニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝アセチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－ブロモサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－クロロサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－クロロサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－ヨードサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝３－カルボキシ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネート、テトラブチルホスホニウム＝ｐ－トルエンスルホネート、テトラブチルホスホニウム＝ｍ－キシレン－４－スルホネート、テトラブチルホスホニウム＝４－クロロベンゼンスルホネート、テトラブチルホスホニウム＝４－ヒドロキシベンゼンスルホネート、テトラブチルホスホニウム＝４－アミノトルエン－３－スルホネート等が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物に用いる温度応答性イオン液体には、単独で用いた場合に温度応答性を示すイオン液体だけではなく、２種類以上併用した際に温度応答性を示すイオン液体の組み合わせや、２種類以上のカチオン及び／又はアニオンを含む温度応答性イオン液体も含まれる。その際、最終的なイオン液体が温度応答性を示せば、単独では温度応答性を示さないイオン液体と温度応答性イオン液体とを組み合わせてもよい。
　例えば、イオン液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－アミノサリチレートは単独では温度応答性を示さないが、テトラブチルホスホニウム＝サリチレートと等モル量混合することで、混合後のイオン液体は温度応答性を示すようになる。さらに、両者の混合比を適宜変更することで、下限臨界溶液温度を任意の値にコントロールすることができる。
　さらに、２種類以上の温度応答性イオン液体を任意の比率で混合する方法、又は温度応答性イオン液体を合成する際に、１種類のカチオンと２種類以上のアニオン、２種類以上のカチオンと１種類のアニオン、２種類以上のカチオンと２種類以上のアニオンを使用する方法でも、下限臨界溶液温度を任意の値にコントロールすることができる。例えば、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド１モルに対して、サリチル酸：４－（トリフルオロメチル）サリチル酸の合計が１モルになるように両者を任意の割合で混合することで、２種類のアニオンを含む温度応答性イオン液体を得ることができる。
　温度応答性イオン液体は、市販品を購入するか、一般的なイオン液体の合成法に準じて合成することができる。例えば、温度応答性イオン液体がアンモニウム塩である場合の製造例を挙げると、アミンをハロゲン化アルキル化合物等と反応させて得られるアンモニウム塩に対して、金属塩を用いたアニオン交換を行い、精製処理を行うことで、目的のアンモニウム塩を得る方法（アニオン交換法）や、アミンと酸を直接反応させて中和することで目的のアンモニウム塩を得る方法（中和法）等があるが、これらに限定されるものではない。温度応答性イオン液体がホスホニウム塩である場合にも、上記のアニオン交換法と中和法のいずれの方法を用いても合成することができる。中和法の場合は、ホスホニウムヒドロキシドと酸を直接反応させて中和することで目的のホスホニウム塩を得ることができる。
　本発明の医薬組成物に用いる薬物は、特に制限はなく、公知の薬物（有効成分）の中から適宜選択して用いることができる。
　薬物としては、例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、コハク酸プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルフェナム酸、ケトロラク、フルルビプロフェン、フェルビナク、スプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェン、ロキソプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤及びそのエステル誘導体、トラニラスト、アゼラスチン、ケトチフェン、イブジラスト、オキサトミド、エメダスチン等の抗アレルギ－剤、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、トリペレナミン等の抗ヒスタミン剤、クロルプロマジン、ニトラゼパム、ジアゼパム、フェノパルビタ－ル、レセルピン等の中枢神経作用薬、インシュリン、テストステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、プロゲステロン、エストラジオール等のホルモン剤、クロニジン、レセルピン、硫酸グアネチジン等の抗高血圧症剤、ジギトキシン、ジゴキシン等の強心剤、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロール、塩酸ツロブテロール等の抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、塩酸パパベリン、ニフェジピン等の冠血管拡張剤、リドカイン、ベンゾカイン、塩酸プロカイン、テトラカイン等の局所麻酔剤、モルヒネ、アスピリン、コデイン、トラマドール、プレガバリン、ミロガバリン、アセトアニリド、アミノピリン、エトドラク等の鎮痛剤、エペリゾン、チザニジン、トルペリゾン、イナペリゾン、メシル酸プリジノール等の骨格筋弛緩剤、アセトフェニルアミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメート、ミコナゾール、オモコナゾール、クロトリマゾール、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール等の抗真菌剤、５－フルオロウラシル、ブスルファン、アクチノマイシン、プレオマイシン、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤、塩酸テロリジン、塩酸オキシブチニン等の排尿障害剤、ニトラゼパム、メプロバメート等の抗てんかん剤、ロチゴチン、ロピニロール、クロルゾキサゾン、レポドパ等のパ－キンソン病治療薬、ブロナンセリン等の抗精神薬、ドネペジル、リバスチグミン等の認知症治療薬、ニコチン等の禁煙補助剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これらの薬物は、その薬理学上許容される塩やそれらの溶媒和物であっても構わない。ここで、薬理学上許容される塩としては、例えば、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩が挙げられる。溶媒和物としては、例えば、水和物が挙げられる。
　上記薬物の分子量に特に制限はないが、例えば、１００～１０００、１５０～６００、１５０～５００、１５０～４００、１５０～３５０である。
　本発明の医薬組成物は、温度応答性イオン液体を含むことで、薬物の溶解度を向上させることができ、また、表皮だけではなく粘膜に対する薬物の透過性を向上させることができるため、経口投与や経鼻投与、静脈内投与、経肺投与又は経皮投与等の非経口投与といった一般に知られる投与経路を用いることができる。
　本発明の医薬組成物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられる。
　経口投与製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができ、製剤分野において一般的に用いられる、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤及び／又は乳化剤等の薬理学的に許容しうる添加剤を適宜含有させて製造することができる。
　本発明の医薬組成物を非経口投与する場合の剤形としては、例えば、経鼻剤、点眼剤、注射剤、注入剤、点滴剤、外用剤又は坐剤が挙げられる。本発明の医薬組成物は、角質への透過促進効果を有することから、非侵襲な投与方法である外用剤が好ましい。
　上記外用剤は、従来使用されている任意の剤形、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ゲル状クリーム、ローション、スプレー、パップ剤、テープ剤、リザーバー型パッチ等を使用することができる。
　上記外用剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができ、製剤分野において一般的に用いられる薬理学的に許容しうる添加剤を適宜含有させて製造することができる。以下に代表的な剤形であるパップ剤とテープ剤について説明するが、これらに限定されるものではない。
　パップ剤の調製には、薬理学的に許容しうる添加剤として、例えば、水溶性高分子、多価アルコールを用いることができる。
　ここで、水溶性高分子としては、例えば、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ－ビニルアセトアミド又はＮ－ビニルアセトアミドとアクリル酸及び／又はアクリル酸塩共重合体等が挙げられる。
　多価アルコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、１．３－ブチレングリコール、１．４－ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン又はソルビトール等が挙げられる。
　テープ剤の調製には、薬理学的に許容しうる添加剤として、例えば、粘着性基剤、粘着付与剤を用いることができる。
　ここで、粘着性基剤としては、皮膚安全性、薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適宜選択でき、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。
　アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体又は共重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマ－との共重合体等が挙げられる。
　ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン－ブタジエン共重合体、スチレン－イソプレン共重合体、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等が挙げられる。
　シリコーン系粘着剤としては、例えば、ポリオルガノシロキサン又はポリジメチルシロキサン等が挙げられる。
　粘着付与剤としては、ロジン系のものとしてロジン及び水添、不均化、重合、エステル化されたロジン誘導体、α－ピネン、β－ピネン等のテルペン樹脂、テルペン－フェノール樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石油樹脂さらにアルキル－フェニル樹脂、キシレン樹脂等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に含まれる温度応答性イオン液体の含有量は、特に制限はないが、薬物の溶解度を向上させ得る量を含有することが好ましく、例えば、薬物の重量に対して１重量％から１００００００重量％が好ましい。温度応答性イオン液体の含有量が医薬組成物の重量に対して１０重量％を超える場合、該温度応答性イオン液体はソフトカプセル剤等の内溶液とするか、適宜多孔質体を用いて該温度応答性イオン液体を粉末化して医薬組成物とすることができる。
　本発明は、本発明の医薬組成物に用いることができる温度応答性イオン液体を提供する。
　一実施形態では、下記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンを有する温度応答性イオン液体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基であり、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基である。
　上記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンとしては、１種類でもよいし、２種類以上含んでいてもよい。
　一実施形態では、温度応答性イオン液体の例として、上記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンと、アンモニウムイオン（例えば、テトラブチルアンモニウムイオン）又はホスホニウムイオン（例えば、テトラアルキルホスホニウムイオン）とを有する温度応答性イオン液体が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、テトラブチルアンモニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝アセチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－ブロモサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－クロロサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－クロロサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝５－ヨードサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレート、テトラブチルホスホニウム＝３－カルボキシ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネート等が挙げられる。
　また、上記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンを有する温度応答性イオン液体であれば、アニオンは２種類以上であってもよい。例えば、上記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンとなる成分を２種類使用して合成してもよいし、上記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンを有する温度応答性イオン液体を２種以上混合してもよい。その具体例としては、以下に限定されないが、テトラブチルアンモニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート等が挙げられる。また、テトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレートとテトラブチルホスホニウム＝４－アミノサリチレートを混合して得られる温度応答性イオン液体や、テトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレートとテトラブチルホスホニウム＝４－アミノサリチレートを混合して得られるイオン液体のように温度応答性イオン液体と温度応答性のないイオン液体を混合することで得られる温度応答性イオン液体も含まれる。
　上記温度応答性イオン液体は、下限臨界溶液温度を有することが好ましい。一実施形態では、温度応答性イオン液体の下限臨界溶液温度は、４０℃以下であってよく、例えば、３５℃以下、２５℃以下又は２０℃以下であってよい。下限値としては特に制限はなく、例えば、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上である。上限値と下限値は任意に組み合わせることができる。例えば、温度応答性イオン液体の下限臨界溶液温度は、５℃以上４０℃以下、５℃以上３０℃以下、５℃以上２５℃以下、５℃以上２０℃以下、１０℃以上４０℃以下、１０℃以上３０℃以下、１０℃以上２５℃以下、１５℃以上４０℃以下、１５℃以上３０℃以下である。
　上記温度応答性イオン液体は、薬物の溶解度を向上させることができ、また、表皮だけではなく粘膜に対する薬物の透過性を向上させることができるため、可溶化剤、溶解補助剤、経皮吸収促進剤として利用することができる。
　以下、参考例及び実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　合成例及び参考例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。４００ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）又はそれらの組合せで示した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＩＲスペクトルは、日本分光社製ＦＴ／ＩＲ－６８００を用いてＡＴＲ法で測定を行った。分子量はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：島津製作所製Ｎｅｘｅｒａ　２０Ａ／３０Ａ、ＭＳ／ＭＳ：サイエックス社製ＱＴＲＡＰ－５５００（カチオン検出）、ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＵＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｉ－Ｃｌａｓｓ、ＭＳ／ＭＳ：サイエックス社製ＡＰＩ－５０００（アニオン検出）を用いて測定した。各種薬物の透過量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＬＣ：島津製作所製Ｎｅｘｅｒａ　２０Ａ／３０Ａ、ＭＳ／ＭＳ：サイエックス社製ＱＴＲＡＰ－５５００）を用いて測定した。試薬は特に断りのない限り、市販のものを精製することなく反応に用いた。
（合成例１）テトラブチルホスホニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）サリチル酸２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－（トリフルオロメチル）サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレートと水の混合液（以下、合成例１のサンプル）を定量的に得た。合成例１のサンプルを後述の実施例１、実施例２、実施例４、実施例５に用いた。
　得られた合成例１のサンプルの一部を取り、ジクロロメタンを加えて、イオン液体を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート（以下、合成例１の化合物）を得た。得られた合成例１の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２６－２．１８（８Ｈ，ｍ），１．５１－１．４４（１６Ｈ，ｍ），０．９４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３３９０ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５９２ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝２０５
（合成例２）テトラブチルホスホニウム＝５－ブロモサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と５－ブロモサリチル酸２．１７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、５－ブロモサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝５－ブロモサリチレートと水の混合液（以下、合成例２のサンプル）を定量的に得た。合成例２のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例２のサンプルの一部を取り、ジクロロメタンを加えて、イオン液体を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝５－ブロモサリチレート（以下、合成例２の化合物）を得た。得られた合成例２の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），２．２３－２．１６（８Ｈ，ｍ），１．５１－１．４３（１６Ｈ，ｍ），０．９４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３３９８ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５７７ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝２１７
（合成例３）テトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と３－メチルサリチル酸１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、３－メチルサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレートと水の混合液（以下、合成例３のサンプル）を定量的に得た。合成例３のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例３のサンプルの一部を取り、ジクロロメタンを加えて、イオン液体を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝３－メチルサリチレート（以下、合成例３の化合物）を得た。得られた合成例３の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ）２．２２－２．１３（８Ｈ，ｍ），１．５３－１．３６（１６Ｈ，ｍ），０．９３（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＦＴ－ＩＲ：３３９８ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５７７ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝１５１
（合成例４）テトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－メチルサリチル酸１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－メチルサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレートと水の混合液（以下、合成例４のサンプル）を定量的に得た。合成例４のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例４のサンプルの一部を取り、ジクロロメタンを加えて、イオン液体を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－メチルサリチレート（以下、合成例４の化合物）を得た。得られた合成例４の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２３－２．１４（８Ｈ，ｍ），１．５１－１．３９（１６Ｈ，ｍ），０．９４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３３９８ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５８１ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝１５１
（合成例５）テトラブチルホスホニウム＝４－クロロサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－クロロサリチル酸１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－クロロサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－クロロサリチレートと水の混合液（以下、合成例５のサンプル）を定量的に得た。合成例５のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例５のサンプルの一部を取り、ジクロロメタンを加えて、イオン液体を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、オレンジ色液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－クロロサリチレート（以下、合成例５の化合物）を得た。得られた合成例５の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ），２．２４－２．１６（８Ｈ，ｍ），１．５１－１．４１（１６Ｈ，ｍ），０．９５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）． 
　ＦＴ－ＩＲ：３３９４ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５７４ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝１７１
（合成例６）テトラブチルホスホニウム＝５－クロロサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と５－クロロサリチル酸１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、５－クロロサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝５－クロロサリチレートと水の混合液（以下、合成例６のサンプル）を定量的に得た。合成例６のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例６のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝５－クロロサリチレート（以下、合成例６の化合物）を得た。得られた合成例６の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），６.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．２７－２．１６（８Ｈ，ｍ）１．５３－１．４１（１６Ｈ，ｍ），０．９４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３３９４ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５７７ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝１７１
（合成例７）テトラブチルホスホニウム＝５－ヨードサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と５－ヨードサリチル酸２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、５－ヨードサリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝５－ヨードサリチレートと水の混合液（以下、合成例７のサンプル）を定量的に得た。合成例７のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例７のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝５－ヨードサリチレート（以下、合成例７の化合物）を得た。得られた合成例７の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ），６.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｂｒ），２．２４－２．１４（８Ｈ，ｍ），１．５５－１．４０（１６Ｈ，ｍ），０．９５（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３３９４ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５７４ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝２６３
（合成例８）テトラブチルホスホニウム＝３－カルボキシ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と５－スルホサリチル酸二水和物２．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、５－スルホサリチル酸二水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝３－カルボキシ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネートと水の混合液（以下、合成例８のサンプル）を定量的に得た。合成例８のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例８のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝３－カルボキシ－４－ヒドロキシベンゼンスルホネート（以下、合成例８の化合物）を得た。得られた合成例８の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ及びＦＴ－ＩＲの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ），６.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．２３－２．１６（８Ｈ，ｍ），１．５１－１．３８（１６Ｈ，ｍ），０．８９（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３４４０ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１６００ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
（合成例９）テトラブチルホスホニウム＝サリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０２４８－１０２５０（２０１３）に記載の方法に準じて、テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝サリチレートと水の混合液（以下、合成例９のサンプル）を定量的に得た。合成例９のサンプルを後述の実施例１～６のサンプルに用いた。
（合成例１０）テトラブチルアンモニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　テトラブチルアンモニウムヒドロキシド４０％水溶液６．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－（トリフルオロメチル）サリチル酸２．０６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－（トリフルオロメチル）サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルアンモニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレートと水の混合液（以下、合成例１０のサンプル）を定量的に得た。合成例１０のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。
　得られた合成例１０のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルアンモニウム＝４－（トリフルオロメチル）サリチレート（以下、合成例１０の化合物）を得た。得られた合成例１０の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２０－３．２１（８Ｈ，ｍ）２．５３（１Ｈ，ｂｒ），１．６０－１．５０（８Ｈ，ｍ），１．４２－１．２９（８Ｈ，ｍ），０．９５（１２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，３．５Ｈｚ）．
　ＦＴ－ＩＲ：３４１７ｃｍ－１（ＯＨ伸縮）、１５９３ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ伸縮）
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２４２、［Ｍ－Ｈ］－＝２０５
（合成例１１）テトラブチルアンモニウム＝サリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　テトラブチルアンモニウムヒドロキシド４０％水溶液６．４９ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸１．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルアンモニウム＝サリチレートと水の混合液（以下、合成例１１のサンプル）を定量的に得た。合成例１１のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。
（合成例１２）テトラブチルホスホニウム＝４－クロロベンゼンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－クロロベンゼンスルホン酸水和物１．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－クロロベンゼンスルホン酸水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－クロロベンゼンスルホネートと水の混合液（以下、合成例１２のサンプル）を定量的に得た。合成例１２のサンプルを後述の実施例１に用いた。
得られた合成例１２のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－クロロベンゼンスルホネート（以下、合成例１２の化合物）を得た。得られた合成例１２の化合物の１Ｈ－ＮＭＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３３－２．２５（８Ｈ，ｍ），１．５６－１．４２（１６Ｈ，ｍ），０．９６（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
　ＭＳ：［Ｍ］＋＝２５９、［Ｍ－Ｈ］－＝１９１
（合成例１３）テトラブチルホスホニウム＝４－ヒドロキシベンゼンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸水和物１．７４ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－ヒドロキシベンゼンスルホン酸水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－ヒドロキシベンゼンスルホネートと水の混合液（以下、合成例１３のサンプル）を定量的に得た。合成例１３のサンプルを後述の実施例１に用いた。
得られた合成例１３のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、淡黄色液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－ヒドロキシベンゼンスルホネート（以下、合成例１３の化合物）を得た。得られた合成例１３の化合物の１Ｈ－ＮＭＲの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．０８－１．９８（８Ｈ，ｍ），１．４７－１．２２（１６Ｈ，ｍ），０．８９（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
（合成例１４）テトラブチルホスホニウム＝４－アミノトルエン－３－スルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－アミノトルエン－３－スルホン酸１．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－アミノトルエン－３－スルホン酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－アミノトルエン－３－スルホネートと水の混合液（以下、合成例１４のサンプル）を定量的に得た。合成例１４のサンプルを後述の実施例１に用いた。
　得られた合成例１４のサンプルの一部にジクロロメタンを加えて、有機層を抽出した。その後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮することで、黄色粘性液体であるテトラブチルホスホニウム＝４－アミノトルエン－３－スルホネート（以下、合成例１４の化合物）を得た。得られた合成例１４の化合物の１Ｈ－ＮＭＲの測定結果は次の通りであり、目的のイオン液体が得られたことを確認した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２８－２．２１（８Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５２－１．４０（１６Ｈ，ｍ），０．９４（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）． 
（合成例１５）テトラブチルホスホニウム＝ｍ－キシレン－４－スルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とｍ－キシレン－４－スルホン酸水和物１．８６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、ｍ－キシレン－４－スルホン酸水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝ｍ－キシレン－４－スルホネートと水の混合液（以下、合成例１５のサンプル）を定量的に得た。合成例１５のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。
（合成例１６）テトラブチルホスホニウム＝ｐ－トルエンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とｐ－トルエンスルホン酸一水和物１．９０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝ｐ－トルエンスルホネートと水の混合液（以下、合成例１６のサンプル）を定量的に得た。合成例１６のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（合成例１７）テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・ｐ－トルエンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．９５ｇ（５ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸とｐ－トルエンスルホン酸一水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・ｐ－トルエンスルホネートと水の混合液（以下、合成例１７のサンプル）を定量的に得た。合成例１７のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（参考例１）テトラブチルホスホニウム＝４－アミノサリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４－アミノサリチル酸１．５３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、４－アミノベンゼンスルホン酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝４－アミノベンゼンスルホネートと水の混合液（以下、参考例１のサンプル）を定量的に得た。参考例１のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（合成例１８）テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート（１：１）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）サリチル酸１．０３ｇ（５ｍｍоｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸と４－（トリフルオロメチル）サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレートと水の混合液（以下、合成例１８のサンプル）を定量的に得た。合成例１８のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（合成例１９）テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート（２：１）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸０．９２ｇ（６．７ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）サリチル酸０．６９ｇ（３．３ｍｍоｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸と４－（トリフルオロメチル）サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート（２：１）と水の混合液（以下、合成例１９のサンプル）を定量的に得た。合成例１９のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。
（合成例２０）テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレート（３：１）の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とサリチル酸１．０４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）サリチル酸０．６９０．５２ｇ（２．５ｍｍоｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸と４－（トリフルオロメチル）サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート・４－（トリフルオロメチル）サリチレートと水の混合液（以下、合成例２０のサンプル）を定量的に得た。合成例２０のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（参考例２）テトラブチルホスホニウム＝ベンゼンスルホネートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　テトラブチルホスホニウムヒドロキシド４０％水溶液６．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホン酸一水和物１．７６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、ベンゼンスルホン酸一水和物が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、テトラブチルホスホニウム＝ベンゼンスルホネートと水の混合液（以下、参考例２のサンプル）を定量的に得た。参考例２のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。
（参考例３）コリニウム＝デカノエートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　コリン５０％水溶液２．４２ｇ（１０ｍｍоｌ）とデカン酸１．７２ｇ（１０ｍｍоｌ）、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標：Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）水４．５ｍＬをそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、デカン酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、コリニウム＝デカノエートと水の混合液（以下、参考例３のサンプル）を定量的に得た。参考例３のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。なお、コリニウム＝デカノエートは、特許文献３のコリン－カプリン酸に相当する。
（参考例４）ジイソプロパノールアンモニウム＝デカノエートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　ジイソプロパノールアミン２０％水溶液６．６５ｇ（１０ｍｍоｌ）とデカン酸．７２ｇ（１０ｍｍоｌ）をそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、デカン酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、ジイソプロパノールアンモニウム＝デカノエートと水の混合液（以下、参考例４のサンプル）を定量的に得た。参考例４のサンプルを後述の実施例１及び実施例２に用いた。なお、ジイソプロパノールアンモニウム＝デカノエートは、特許文献１のカプリン酸ジイソプロパノールアミン塩に相当する。
（参考例５）コリニウム＝サリチレートの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　コリン５０％水溶液２．４２ｇ（１０ｍｍоｌ）とサリチル酸１．３８ｇ（１０ｍｍо１）、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ（登録商標：Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ）水４．５ｍＬをそれぞれ計量し、ガラス製のバイアル瓶に仕込んだ。室温で２時間攪拌し、サリチル酸が完全に溶解していることを確認して、反応を終了することで、コリニウム＝サリチレートと水の混合液（以下、参考例５のサンプル）を定量的に得た。参考例５のサンプルを後述の実施例１に用いた。
（実施例１）イオン液体の温度応答性確認
　合成例１～２０のサンプル、参考例１～５のサンプル、参考例１のサンプルと合成例９のサンプルとの体積比１：１の混合物、参考例１のサンプルと合成例３のサンプルとの体積比１：１の混合物、参考例１のサンプルと合成例４のサンプルとの体積比１：１の混合物、合成例９のサンプルと合成例１６のサンプルとの体積比１：１及び体積比２：１混合物のそれぞれについて、温度応答性の有無を確認した。具体的には、以下の測定条件を用いて、各温度での４５０ｎｍでの吸光度変化を測定することで、温度応答性の有無を確認した。なお、室温で水と相溶しているイオン液体（合成例３のサンプル、合成例４のサンプル、合成例９のサンプル、合成例１１のサンプル、合成例１４のサンプル、合成例１６のサンプル、合成例１７のサンプル、参考例１～５のサンプル）及びそれらの混合物については、イオン液体水溶液のままで測定を行い、室温で水と分離しているイオン液体（合成例１のサンプル、合成例２のサンプル、合成例５～８のサンプル、合成例１０のサンプル、合成例１２のサンプル、合成例１３のサンプル、合成例１５のサンプル）については、各合成例に記載の水とイオン液体との混合液を遠心又は静置によって分離することで得られるイオン液体層を抜き出して測定を行った。また、合成例１８～２０のサンプルについては、４℃の冷蔵庫に１時間以上静置後、４℃のまま攪拌し、再度４℃の冷蔵庫内で静置して均一な状態になった状態のサンプルを用いて測定を行った。得られた結果を表１－１、表１－２及び表１－３に示す。参考例１～５のサンプル以外は、いずれのイオン液体も下限臨界溶液温度を有する温度応答性を示し、温度応答性イオン液体であることを確認した。
　（測定条件）
・測定機器：島津製作所製分光光度計ＵＶ１６５０ＰＣ
・検出波長：４５０ｎｍ
・初期待機時間：１０分
・昇温条件：２０℃→９５℃（０．５℃／分）
・解析方法：Ｔｍ（核酸融解温度）解析プログラムを用いて微分法で算出
　なお、参考例３～５のサンプルについては、以下の条件で測定を実施した。
・測定機器：日本分光製分光光度計Ｖ－７５０
・検出波長：４５０ｎｍ
・初期待機時間：５分
・昇温条件：２０℃→９５℃（０．５℃／分）
・解析方法：Ｔｍ（核酸融解温度）解析プログラムを用いて微分法で算出
　また、合成例１８～２０のサンプルは、以下の測定条件で実施した。
・測定機器：日本分光製分光光度計Ｖ－７５０
・検出波長：４５０ｎｍ
・初期待機時間：１０分
・昇温条件：５℃→４０℃（０．５℃／分）
・解析方法：Ｔｍ（核酸融解温度）解析プログラムを用いて微分法で算出
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　表１－１、表１－２及び表１－３中、ＬＣＳＴは下限臨界溶液温度を示す。
（実施例２）ヒト培養表皮モデルを用いたプレガバリンの透過性試験
　ヒト培養表皮モデル（ＬａｂＣｙｔｅ　ＥＰＩ－ＭＯＤＥＬ１２、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング）を用い、角質層側をドナー相、基底層側をレセプター相として、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）のドナー相からレセプター相への透過性に対する温度応答性イオン液体の透過性亢進試験を行った。該試験は３７℃のインキュベーター中で行った。ドナー相にはプレガバリンを１０ｍｇ／ｍＬになるように、水又は１００ｍｍｏｌ／Ｌの温度応答性イオン液体の水溶液若しくは水分散液に溶解した溶液を３００μＬ添加し、２４時間後にレセプター液をサンプリングして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりプレガバリンの透過量を求めた。なお、レセプター液にはハンクス平衡塩溶液を用いた。試験サンプルとしては、合成例１のサンプル、合成例９のサンプル、合成例１０のサンプル、合成例１１のサンプル、合成例１５のサンプル、合成例１９のサンプル、参考例２～４のサンプルを上記の濃度に調整して使用した。
　得られた結果を表２に示す。プレガバリンを水に溶解させた場合（コントロール）に比べて温度応答性イオン液体に溶解させた場合では、皮膚透過性が低いとされる水溶性薬物であるプレガバリン（ＣＬｏｇＰ＝－０．５１６）の透過量が顕著に増加し、プレガバリンの皮膚透過性の亢進が認められた。特に、サリチル酸又はサリチル酸誘導体由来のアニオンを有する温度応答性イオン液体で高い効果が認められた。一方、参考例２～４のサンプルを用いた場合は、温度応答性イオン液体を用いた場合に比べて、プレガバリンの皮膚透過性の亢進効果が低いものであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
（実施例３）ヒト培養表皮モデルを用いたエトドラクの透過性試験
　ヒト培養表皮モデル（ＬａｂＣｙｔｅ　ＥＰＩ－ＭＯＤＥＬ１２、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング）を用い、角質層側をドナー相、基底層側をレセプター相として、エトドラク（Ｅｔｏｄｏｌａｃ）のドナー相からレセプター相への透過性に対する温度応答性イオン液体の透過性亢進試験を行った。該試験は３７℃のインキュベーター中で行った。ドナー相にはエトドラクを１ｍｍоｌ／Ｌになるように、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させた溶液又は１００ｍｍｏｌ／Ｌの温度応答性イオン液体の水溶液に溶解した溶液を３００μＬ添加し、２４時間後にレセプター液をサンプリングして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりエトドラクの透過量を求めた。なお、レセプター液にはハンクス平衡塩溶液を用いた。試験サンプルとしては、合成例９のサンプルを上記の濃度に調整して使用した。
　得られた結果を表３に示す。脂溶性薬物であるエトドラク（ＣＬｏｇＰ＝３．４３）を用いた場合にも、合成例９の温度応答性イオン液体を用いることでエトドラクの透過量の増加が見られた。なお、０．５％メチルセルロース水溶液を用いた場合（コントロール）は、エトドラクの一部が溶解せずに懸濁液となった。一方で、合成例９の温度応答性イオン液体を用いた場合は、溶液となり、エトドラクを完全溶解させることが可能になった。このことから、温度応答性イオン液体を用いることでエトドラク等の薬物の溶解度を向上させられることが明らかになり、薬物の皮膚透過性向上と溶解度向上を両立させることができることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
（実施例４）ヒト培養表皮モデルを用いたリドカイン塩酸塩・一水和物の透過性試験
　ヒト培養表皮モデル（ＬａｂＣｙｔｅ　ＥＰＩ－ＭＯＤＥＬ１２、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング）を用い、角質層側をドナー相、基底層側をレセプター相として、リドカイン塩酸塩・一水和物（Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｍоｎоｈｙｄｒａｔｅ）のドナー相からレセプター相への透過性に対する温度応答性イオン液体の透過性亢進試験を行った。該試験は３７℃のインキュベーター中で行った。ドナー相にはリドカイン塩酸塩・一水和物を１０ｍｇ／ｍＬになるように、水又は１００ｍｍｏｌ／Ｌの温度応答性イオン液体の水溶液若しくは水分散液に溶解した溶液を３００μＬ添加し、２４時間後にレセプター液をサンプリングして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりリドカイン塩酸塩・一水和物の透過量を求めた。なお、レセプター液にはハンクス平衡塩溶液を用いた。試験サンプルとしては、合成例１のサンプル、合成例９のサンプルを上記の濃度に調整して使用した。
　得られた結果を表４に示す。塩基性薬物であるリドカイン（ＣＬｏｇＰ＝１．９５）塩酸塩・一水和物においても、水に溶解させた場合（コントロール）に比べ、温度応答性イオン液体に溶解させた場合では、リドカイン塩酸塩・一水和物の皮膚透過性が大きく向上することを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
（実施例５）ヒト培養表皮モデルを用いたトラマドール塩酸塩の透過性試験
　ヒト培養表皮モデル（ＬａｂＣｙｔｅ　ＥＰＩ－ＭＯＤＥＬ１２、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング）を用い、角質層側をドナー相、基底層側をレセプター相として、トラマドール塩酸塩（Ｔｒａｍａｄｏｌ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のドナー相からレセプター相への透過性に対する温度応答性イオン液体の透過性亢進試験を行った。該試験は３７℃のインキュベーター中で行った。ドナー相にはトラマドール塩酸塩を１０ｍｇ／ｍＬになるように、水又は１００ｍｍｏｌ／Ｌの温度応答性イオン液体の水溶液若しくは水分散液に溶解した溶液を３００μＬ添加し、２４時間後にレセプター液をサンプリングして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりトラマドール塩酸塩の透過量を求めた。なお、レセプター液にはハンクス平衡塩溶液を用いた。試験サンプルとしては、合成例１のサンプル、合成例９のサンプルを上記の濃度に調整して使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　得られた結果を表５に示す。塩基性薬物であるトラマドール（ＣＬｏｇＰ＝３．１０）塩酸塩においても、水に溶解させた場合（コントロール）に比べ、温度応答性イオン液体に溶解させた場合では、トラマドール塩酸塩の皮膚透過性が大きく向上することを確認した。
（実施例６）エトドラクの経口製剤の調製
　エトドラク０．２８７ｍｇを１ｍоｌ／Ｌのテトラブチルホスホニウム＝サリチレート（合成例９のサンプル）水溶液１ｍＬと乳鉢で混合することで、エトドラクの液状経口製剤を調製した。コントロールとして、エトドラク０．２８７ｍｇと水１ｍＬとを乳鉢で混合したところ、均一溶液にならず、懸濁液が得られるのみであった。エトドラクの水に対する溶解度は０．１１ｍｇ／ｍＬであるが、テトラブチルホスホニウム＝サリチレート（合成例９のサンプル）を用いることで、より高濃度（＞０．２８７ｍｇ／ｍＬ）のエトドラクを用いた場合にも、均一な経口製剤を得ることができた。
　以上の結果から、温度応答性イオン液体を用いることにより、薬物の溶解度を向上させることができることが明らかになった。そして、医薬組成物中に温度応答性イオン液体を含有させることで、薬物の構造や物性にかかわらず薬物の透過性が向上することが明らかになった。
　本発明の医薬組成物は、皮膚や粘膜等での薬物の透過性を向上させることができるため、外用剤等の医薬品として利用できる。

Claims (9)

  1. 　薬物と温度応答性イオン液体とを含む、医薬組成物。
  2. 　前記温度応答性イオン液体のアニオンは、芳香族カルボキシレートイオン及び芳香族スルホネートイオンからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含む、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　前記温度応答性イオン液体のアニオンは、下記の式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）で示されるアニオンである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基を表す。］
  4. 　前記温度応答性イオン液体は下限臨界溶液温度を有する、請求項１～３のいずれか一項記載の医薬組成物。
  5. 　前記下限臨界溶液温度が４０℃以下である、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 　前記温度応答性イオン液体のカチオンは、テトラアルキルアンモニウムイオン又はテトラアルキルホスホニウムイオンである、請求項１～５のいずれか一項記載の医薬組成物。
  7. 　外用剤である、請求項１～６のいずれか一項記載の医薬組成物。
  8. 　下記の一般式（ＩＩ）で示されるアニオンを有する、温度応答性イオン液体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、水素原子又はアシル基を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又はスルホ基を表す。］
  9. 　下限臨界溶液温度を有する、請求項８記載の温度応答性イオン液体。
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