BR132017012408E2 - Composto, processo para a preparação de um composto, composições farmacêuticas tópicas estáveis de halobetasol - Google Patents

Composto, processo para a preparação de um composto, composições farmacêuticas tópicas estáveis de halobetasol Download PDF

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Simrata Bedi
Ravi Kochhar
Sairab Yasin
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Abstract

composto, processo para a preparação de um composto, composições farmacêuticas tópicas estáveis de halobetasol o presente certificado de adição fornece uma composição farmacêutica tópica estável de propionato de halobetasol. o presente certificado de adição revela uma impureza de composto de fórmula ii e seu processo de preparação. o mesmo também se refere a um método para avaliar a estabilidade de uma composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol.

Description

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TÓPICAS ESTÁVEIS DE HALOBETASOL
[0001] O presente pedido consiste em um certificado de adição do pedido de patente BR 11 2016 006830 0, depositado em 22 de setembro de 2014.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] O presente certificado de adição fornece uma composição farmacêutica tópica estável de propionato de halobetasol. O presente certificado de adição revela uma impureza de composto de Fórmula II e seu processo de preparação. O mesmo também se refere a um método de avaliação de estabilidade de uma composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] O propionato de halobetasol, quimicamente, é 21-cloro- 6a,9-difluoro-1ie,17-diidroxi-16e-metilpregna-1,4-dieno-3,20- diono, 17-propionato, representado pela Fórmula I.
[0004] O propionato de halobetasol é um corticosteroide superpotente usado amplamente para o tratamento de injúrias dérmicas. As formas de dosagem tópica de propionato de halobetasol, como creme, loções e pomadas, estão disponíveis comercialmente sob a marca comercial Ultravate® e foram indicadas para o alívio de manifestações inflamatórias e pruríticas de dermatoses responsivas a corticosteroides.
[0005] Existe uma necessidade de uma composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol com estabilidade melhorada em relação à formação de impurezas durante armazenamento. A eficácia e a segurança de um produto farmacêutico são afetadas pela presença de qualquer impureza mesmo em quantidade de vestígio caso presente inicialmente ou gerada durante o armazenamento do produto. A identificação de impurezas durante a fabricação de formas de dosagem se torna importante para determinar a estabilidade do produto e, a partir disso, a vida útil em armazenamento do produto farmacêutico. Os inventores do presente certificado de adição observaram, de modo surpreendente, que uma impureza representada pela Fórmula II é gerada na composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol quando um solvente particular for selecionado na preparação da composição farmacêutica tópica. Controlando-se a mesma a um nível aceitável, a estabilidade da composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol pode ser garantida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] O presente certificado de adição fornece uma composição farmacêutica tópica estável de propionato de halobetasol. A presente revelação é direcionada a um composto de Fórmula II que pode atuar como uma impureza que reduz a estabilidade de certas composições farmacêuticas tópicas de propionato de halobetasol. A mesma também se refere a um método de avaliação de estabilidade de uma composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol controlando-se seu nível na composição a um nível particular. Este certificado de adição é direcionado em parte a um marcador que pode auxiliar na preparação de uma composição farmacêutica estável de propionato de halobetasol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0007] Um primeiro aspecto do presente certificado de adição fornece um composto de Fórmula II
Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0008] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0009] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II está em forma isolada.
[0010] Um segundo aspecto do presente certificado de adição fornece um processo para a preparação de um composto da Fórmula II, que compreende reagir propionato de halobetasol de Fórmula I com um solvente não aquoso, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0011] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0012] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o solvente não aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste em álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool isobutílico, álcool n-butílico, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico. Em uma modalidade mais preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico desidratado.
[0013] O composto de Fórmula II pode ser isolado, de modo opcional, por filtragem, decantação, extração, destilação, evaporação, cromatografia, precipitação, concentração, cristalização, centrifugação e recristalização. O composto de Fórmula II pode ser seco com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, secagem, secagem a vácuo, secagem por aspersão, secagem por ar ou secagem por película fina agitada.
[0014] Um terceiro aspecto do presente certificado de adição fornece o uso de um composto de Fórmula II como um padrão de referência na análise de propionato de halobetasol, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0015] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0016] Um quarto aspecto do presente certificado de adição fornece um propionato de halobetasol de alta pureza, em que o teor de um composto de Fórmula II não é mais de 2,0% p/p com base no peso total, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0017] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0018] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 1,0% p/p com base no peso total.
[0019] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 0,5% p/p com base no peso total.
[0020] Um quinto aspecto do presente certificado de adição fornece uma composição farmacêutica tópica estável de halobetasol que compreende propionato de halobetasol e um composto de Fórmula II, em que o teor de um composto de Fórmula II não é mais de 2,0% p/p com base no peso total da composição, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0021] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0022] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 1,0% p/p com base no peso total da composição.
[0023] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 0,5% p/p com base no peso total da composição.
[0024] Um sexto aspecto do presente certificado de adição fornece uma composição farmacêutica tópica estável de halobetasol que compreende propionato de halobetasol, um solvente não aquoso e um composto de Fórmula II, em que o teor de um composto de Fórmula II não é mais de 2,0% p/p com base no peso total da composição, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0025] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0026] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 1,0% p/p com base no peso total da composição.
[0027] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 0,5% p/p com base no peso total da composição.
[0028] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o solvente não aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste em álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool isobutílico, álcool n-butílico, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico. Em uma modalidade mais preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico desidratado.
[0029] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o solvente não aquoso está presente em uma quantidade de 10% p/p a cerca de 60% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 20% p/p a cerca de 50%, mais particularmente, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 35% p/p a cerca de 45% p/p com base no peso total da composição. Mesmo, mais particularmente, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 38% p/p a cerca de 43% p/p com base no peso total da composição.
[0030] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o propionato de halobetasol está presente a partir de cerca de 0,01% p/p a cerca de 0,5% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o propionato de halobetasol está presente em 0,05% p/p com base no peso total da composição.
[0031] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa (RH) por pelo menos 3 meses. De modo mais particular, a composição é armazenada a 25 °C e 60% de RH por pelo menos 6 meses.
[0032] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é armazenada a 40 °C e 75% de RH por pelo menos 3 meses. De modo mais particular, a composição é armazenada a 40 °C e 75% de RH por pelo menos 6 meses.
[0033] Um sétimo aspecto do presente certificado de adição fornece um método para avaliar estabilidade de uma composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol que compreende: (a) uma etapa de dissolução de propionato de halobetasol em um solvente não aquoso para formar uma solução; (b) misturar, de modo opcional, um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente; e (c) uma etapa de medição do teor de um composto de Fórmula II; em que o teor do composto de Fórmula II não é mais de 2,0% p/p com base no peso total da composição, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
[0034] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, o composto de Fórmula II, em que R é etila.
[0035] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 1,0% p/p com base no peso total da composição.
[0036] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 0,5% p/p com base no peso total da composição.
[0037] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o solvente não aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste em álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool isobutílico, álcool n-butílico, ou misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico. Em uma modalidade mais preferencial do aspecto acima, o solvente não aquoso é álcool etílico desidratado.
[0038] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o solvente não aquoso está presente em uma quantidade de 10% p/p a cerca de 60% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 20% p/p a cerca de 50%, mais particularmente, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 35% p/p a cerca de 45% p/p com base no peso total da composição. Mesmo, mais particularmente, o solvente não aquoso está presente a partir de cerca de 38% p/p a cerca de 43% p/p com base no peso total da composição.
[0039] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, o propionato de halobetasol está presente a partir de cerca de 0,01% p/p a cerca de 0,5% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o propionato de halobetasol está presente em 0,05% p/p com base no peso total da composição.
[0040] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é armazenada a 25 °C e 60% de RH por pelo menos 3 meses. De modo mais particular, a composição é armazenada a 25 °C e 60% de RH por pelo menos 6 meses.
[0041] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é armazenada a 40 °C e 75% de RH por pelo menos 3 meses. De modo mais particular, a composição é armazenada a 40 °C e 75% de RH por pelo menos 6 meses.
[0042] Um oitavo aspecto do presente certificado de adição fornece um método para analisar uma amostra de composição de halobetasol para a presença ou teor de um composto de impureza representado pela Fórmula II que compreende: (a) fornecer uma amostra de composição de halobetasol que compreende propionato de halobetasol;
(b) com o uso de uma análise espectral ou toxicológica para determinar a presença de um composto de impureza representado pela Fórmula II
Fórmula II em que R é etila; e (c) determinar a presença da assinatura estrutural associada ao composto de Fórmula II, para analisar, desse modo, a amostra de composição de halobetasol.
[0043] De acordo com uma modalidade do aspecto acima, a análise espectral compreende analisar a amostra com o uso de uma cromatografia líquida.
[0044] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a cromatografia líquida é cromatografia líquida com ultra eficiência.
[0045] De acordo com outra modalidade dos aspectos acima, a composição é selecionada a partir do grupo que compreende solução, emulsão, gel, loções, creme, pomada, espuma, pastas ou similares. Em uma modalidade preferencial, a composição é uma solução. Em uma modalidade mais preferencial, a composição é uma solução entregue na forma de um aspersor.
[0046] De acordo com outra modalidade de aspecto acima, a composição é administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo para tratar manifestações inflamatórias e pruríticas de dermatoses responsivas a corticosteroides. Em uma modalidade preferencial, as dermatoses responsivas a corticosteroides incluem psoríase e dermatite atópica.
[0047] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é substancialmente anidrosa.
[0048] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é não espumante.
[0049] De acordo com outra modalidade do aspecto acima, a composição é livre de conservantes.
[0050] De acordo com outra modalidade dos aspectos acima, a composição é livre de estabilizantes.
[0051] O termo "tópica", conforme usado no presente documento, se refere a uma composição destinada à aplicação a pele, escalpe, unha ou tecido mucoso.
[0052] O termo "padrão de referência", conforme usado no presente documento, se refere a um composto de Fórmula II que pode ser usado tanto para análise quantitativa quanto qualitativa de propionato de halobetasol. Em particular, o composto de Fórmula II tem R como etila.
[0053] O termo "estável", conforme usado no presente documento, significa que um composto de Fórmula II é formado na composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol em um teor de não mais de 2,0% p/p com base no peso total da composição tanto inicialmente quanto no armazenamento em 40 °C e 75% de RH ou em 25 °C e 60% de RH por um período de pelo menos um mês, particularmente, três meses, mais particularmente seis meses ao ponto necessário para venda e uso de composição. De modo particular, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 1,0% p/p com base no peso total da composição. De modo mais particular, o teor do composto de Fórmula II não é mais de 0,5% p/p com base no peso total da composição.
[0054] O termo "substancialmente anidroso", conforme usado no presente documento significa que o teor livre de água na composição não é mais de 40% p/p, particularmente 30% p/p, mais particularmente não mais de 15% p/p, com base no peso total da composição.
[0055] O termo "cerca de" conforme usado no presente documento se refere a qualquer valor que fica dentro da faixa definida por uma variação de até ±10% do valor.
[0056] Na indústria farmacêutica, deve ser fornecida segurança através de estudos de desenvolvimento de produto de que excipientes não afetam de modo adverso tanto a estabilidade do produto final quanto a disponibilidade do ingrediente ativo no local de ação. O fármaco em uma forma solubilizada permanece um pré-requisito para um formulador já que o fármaco solubilizado mostra mais eficácia para o tratamento de injúrias de pele como psoríase e dermatite atópica. Sendo que o propionato de halobetasol é insolúvel em água, o álcool foi selecionado como um solvente de escolha para solubilizar o propionato de halobetasol. O uso de álcool, entretanto, de modo surpreendente, leva à formação de um composto de Fórmula II. Adicionalmente, o uso excessivo de álcool também pode causar secura à pele com psoríase e irritação aos pacientes. Dessa forma, o teor de solvente, isto é, álcool usado no presente certificado de adição permanece muito crítico. A composição tópica do presente certificado de adição usa álcool para solubilizar propionato de halobetasol, mas não abrange o teor de álcool que pode causar irritação aos pacientes ou que podem levar à formação do composto com Fórmula II a uma medida que não é aceitável a partir da perspectiva de qualidade do produto.
[0057] A composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol pode ser qualquer forma de dosagem tópica. A mesma pode ser uma solução, aspersor, gel, loções, creme, pomada, espuma, emulsões (por exemplo, água em óleo, água em óleo em água, óleo em água, silicone em água, água em silicone, óleo em água em óleo, emulsão de óleo em água em silicone), micro emulsão, nano emulsão, gel emulsificante, pasta ou qualquer outra composição tópica conhecida na técnica. A composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol pode ser apresentada em qualquer consistência conveniente para a facilidade de aplicação. A composição farmacêutica tópica de propionato de halobetasol pode ser preparada em qualquer modo conveniente por qualquer método conhecido na técnica. De modo particular, a composição farmacêutica tópica é uma solução. De modo mais particular, a composição farmacêutica tópica é uma solução entregue na forma de uma aspersão. As aspersões são fáceis de aplicar, não irritantes, secagem rápida e fornecem conformidade de paciente aprimorada. A composição de aspersão tópica de propionato de halobetasol pode ser um sistema pressurizado, isto é, com um propelente (com base em aerossol) ou sistema não-pressurizado, isto é, sem um propelente. De preferência, a composição de aspersão tópica é um sistema pressurizado.
[0058] A composição pressurizada de aspersão tópica de halobetasol compreende propionato de halobetasol, um solvente não aquoso, e um propelente, e um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente. De modo particular, a composição pressurizada de aspersão tópica de halobetasol consiste essencialmente em propionato de halobetasol, um solvente não aquoso, e um propelente, e um emoliente.
[0059] A composição não pressurizada de aspersão tópica de halobetasol compreende propionato de halobetasol, um solvente não aquoso, e um ou mais excipientes aceitáveis farmaceuticamente. De modo particular, a composição não pressurizada de aspersão tópica de halobetasol consiste essencialmente em propionato de halobetasol, um solvente não aquoso, e um emoliente.
[0060] Os excipientes aceitáveis farmaceuticamente são adicionados para facilitar a composição e a aplicação da composição e esses são selecionados a partir do grupo que consiste em emolientes, solubilizantes, agentes de espessamente, agentes quelantes, antioxidantes, agentes de ajuste de pH, aprimoradores de permeação, formadores de película e misturas dos mesmos.
[0061] O termo "propelente", conforme usado no presente documento se refere a substâncias que ajuda na propulsão da composição para fora do recipiente. Os exemplos adequados de propelentes são selecionados a partir do grupo que consiste em propelentes de hidrocarboneto de esgotamento de não ozônio convencionais. Esses incluem n-butano de propano, isobutano, ciclopropano, gás de petróleo liquefeito, 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, 1,1- difluoroetano, 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropano, ou misturas dos mesmos. O gás de fluorocarboneto também pode ser usado como um propelente. O propelente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 5% p/p a cerca de 95% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o propelente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 20% p/p a cerca de 80% p/p com base no peso total da composição. De modo mais particular, o propelente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p com base no peso total da composição.
[0062] O termo "emoliente", conforme usado no presente documento se refere a uma substância que ajuda a reter a umidade da pele e também ajuda a controlar a taxa de evaporação e a pegajosidade da composição. Isso também ajuda a suavizar a epiderme espessada das placas com psoríase. Adicionalmente, os emolientes fornecem um efeito de suavização ou mitigação na superfície de pele. Os exemplos adequados de emolientes são selecionados a partir do grupo que consiste em triglicerídeos de ácido graxo como mistura de triglicerídeos caprílico e cáprico (Crodamol™ GTCC-LQ, Miglyol™, Captex™, Labrafac™, Lipophile™ WL), triglicerídeo palmítico, triglicerídeo oleico, triglicerídeo caprílico, triglicerídeo cáprico, e triglicerídeo linoleico; ésteres de ácido graxo como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, adipato de dibutila, e ftalato de dibutila; álcoois polídricos como glicol de propileno, glicol de butileno, glicol de polietileno, glicerol e sorbitol; ácidos graxos como ácido oleico e ácido esteárico; óleos como óleo mineral, óleo de lanolina, óleo de coco, manteiga de cacau, óleo de oliva, óleo de jojoba e óleo de castor; ciclometicona; lanolina hidrogenada; ceras; lecitina; ou misturas dos mesmos. De preferência, o emoliente do presente certificado de adição é selecionado a partir do grupo que consiste em triglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo, e álcoois polídricos. De modo mais preferencial, o emoliente do presente certificado de adição é palmitato de isopropila. O emoliente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 1% p/p a cerca de 45% p/p com base no peso total da composição. De modo particular, o emoliente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 1% p/p a cerca de 30% p/p com base no peso total da composição. De modo mais particular, o emoliente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 1% p/p a cerca de 20% p/p com base no peso total da composição. De modo ainda mais particular, o emoliente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 1% p/p a cerca de 10% p/p com base no peso total da composição. De modo ainda mais particular, o emoliente é usado nas faixas do presente certificado de adição a partir de cerca de 6% p/p a cerca de 8% p/p com base no peso total da composição.
[0063] Os solubilizantes adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em álcoois polídricos como glicol de propileno e glicol de polietileno; ácidos graxos como ácido oleico e ácido esteárico; tensoativos não iônicos e iônicos como emulsificantes catiônicos, aniônicos e zwitteriônicos como ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietila como polissorbatos, éteres de açúcares, álcoois graxos etoxilados, sulfato de laurila de sódio, ácido taurocólico, lecitina e Labrasol™; vitamina E; TPGS de vitamina E (succinato 1000 de glicol de polietileno de tocoferila); □triglicerídeo caprílico; triglicerídeo cáprico; e misturas dos mesmos.
[0064] Os agentes de espessamento/gelificação adequados são selecionados a partir de, por exemplo, polímeros, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em polímeros de carboxivinila como carbômeros (por exemplo, carbômero 940, 971, 973, 974, 980, 981, 941, 974, 934 e 910), celuloses como celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxietila, metilcelulose de hidroxipropila, ftalato de metilcelulose de hidroxipropila, celulose de metila; gomas como goma xantana, acácia, tragacanto, alginato de sódio; gelatina; amidos modificados; glicóis como glicol de propileno, glicóis de polietileno; copolímeros formados entre anidrido maleico e éter de metil-vinila; derivados de metacrilato; óxidos de polietileno; polioxietileno-polioxipropileno copolímeros; álcool polivinílico; parafina macia; estearato de alumínio; álcool cetostearílico; lanolina hidrogenada; cera de abelha; e misturas dos mesmos.
[0065] Os agentes quelantes adequados são selecionados a partir do grupo que consiste em dimercaprol, ácido tetra-acético de diamina-etileno (EDTA), acetato de dissódio, ácido tetra-acético de etileno-glicol, ácido alfa-lipóico; e misturas dos mesmos.
[0066] Os antioxidantes adequados são selecionados a partir do grupo que compreende hidroxianisola butilada (BHA), hidroxitolueno butilada (BHT), cisteína de cetila, ácido ascórbico, ésteres e derivados de ácido ascórbico, tocoferol e seus derivados, hidroquinona, hidroquinona de t-butila, HCl de cisteína, diamilhidroquinona, dissódio de edetato, trissódio de edetate trissódio, galato de propila, galato de octila, ésteres de ácido gálico, tioglicolato de isooctila, ácido kojic, bissulfeto de sódio, metabissulfeto de sódio, sulfeto de sódio, dismutaso de superóxido, tioglicolato de sódio, e misturas dos mesmos.
[0067] Agentes de ajuste de pH adequados são selecionados a partir do grupo que compreende ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, acetato de sódio, ácido fosfórico, fosfato de sódio, bórax, hidróxido de sódio; e misturas dos mesmos.
[0068] Os aprimoradores de permeação adequados são selecionados a partir do grupo que compreende polióis e ésteres como glicol de polietileno, glicol de polietileno monolaurato e butanediol; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido e decilmetilsulfóxido; éteres como éter de monoetila de glicol de dietileno e éter de monometila de glicol de dietileno; ácidos graxos como ácido láurico, ácido oleico, e ácido valérico; ésteres de ácido graxo como miristato de isopropila, palmitato de isopropila, propionato de metila, e oleato de etila; compostos nitrogenados como ureia, acetamida de dimetila, 2-pirolidona de dimetilformamida, etanolamina, metil-2-pirolidona, dietanolamina e trietanolamina; terpenos; alcanonas; ácidos orgânicos como ácido salicíclico, ácido cítrico, e ácido succínico; tensoativos; e misturas dos mesmos.
[0069] O sistema de dispensa para entregar o sistema pressurizado do presente certificado de adição compreende um recipiente e uma montagem de atuação de válvula. A montagem de atuação de válvula pode compreender uma válvula, uma mola, uma gaxeta, um tubo de imersão, um atuador e um guarda-pó. Diversos tipos de válvulas como válvulas de aspersão contínua e válvulas de medição podem ser usadas. A válvula medida dispensa uma quantidade medida de formulação com cada atuação do atuador. A quantidade medida impede a sub-dosagem ou a sobredosagem que pode levar a efeitos colaterais indesejados. Um guarda-pó é ajustado ao recipiente para proteger os teores do recipiente a partir do ambiente externo.
[0070] O sistema de dispensa para entregar o sistema não pressurizado do presente certificado de adição compreende um recipiente e de uma montagem de atuação de bomba. A montagem do atuador de bomba pode compreender uma mola, uma gaxeta, um tubo de imersão, um dispensador de bomba, uma câmara, um guarda-pó e um atuador. O dispensador de bomba dispensa a composição através de um tubo de imersão em uma câmara. A composição é, então, dispensada através do atuador com um orifício na forma de uma aspersão substancialmente uniforme ou gotículas finas. A montagem do atuador de bomba compreende uma bomba medida. A bomba medida dispensa uma quantidade medida com cada atuação do atuador. A quantidade medida pode impedir a sub-dosagem ou a sobredosagem que pode levar a efeitos colaterais indesejados. Um guarda-pó é ajustado ao recipiente para proteger os teores do recipiente a partir do ambiente externo.
[0071] Os recipientes podem ser feitos de metal como aço inoxidável ou alumínio, plástico ou vidro. O recipiente de plástico pode ser feito de polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de densidade média (MDPE) ou polietileno de baixa densidade (LDPE). Os recipientes feitos de metais podem ser revestidos adicionalmente com um revestimento interno inerte de resinas epóxi-fenólicas, resinas de epóxi-ureia-formaldeído, politetrafluroetileno (PTFE), perfluoroetilenopropileno (PFEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetileno de etileno (ETFE), fluoreto de polivinilaideno (PVDF), tetrafluoroetileno de etileno clorado, ou outro tratamento de revestimento que cria uma barreira à interação química entre a composição e o recipiente.
[0072] O teor de propionato de halobetasol pode depender do propósito para o qual a composição deve ser aplicada. Por exemplo, a dosagem e a frequência de aplicação podem variar dependendo do tipo e da severidade da condição tópica.
[0073] Os exemplos a seguir representam diversas modalidades de acordo com o presente certificado de adição. Os exemplos são dados somente para o propósito de ilustração e não devem ser interpretados como limitações do presente certificado de adição, à medida que muitas variações da mesma são possíveis sem se afastar do espírito e do escopo da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: PREPARO DE ETILA (6α,11β,16β,17Ζ)-6,9-DIFLUORO-11-HIDROXI-16-METIL-3-OXOPREGNA-1,4,17-TRIEN-21-OATO (COMPOSTO DE FÓRMULA II EM QUE R É ETILA).
[0074] O propionato de halobetasol (5,0 g) foi dissolvido em etanol (150 ml) para obter uma solução. A solução foi refluída aquecendo-se em 80 °C a 120 °C sob pressão por uma semana para obter um composto-título.
Rendimento: 0,7 g Massa: 421,4 [M + H] + RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): δ: 1,19 (s, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,34 (d, 3H), 1,53-1,62, (m, 4H), 1,67-1,90 (m, 4H), 2,03 - 2,10 (m, 1H), 2,37 - 2,53 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,33-5,50 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H) IRxmax (KBr): 3.418, 3.245, 1.710, 1.670, 1.228, 898, 821cm-1 [0075] O espectro de RMN foi registrado com o uso de um espectrômetro Bruker® Avance III (400 MHz) RMN.
[0076] O espectro de IR foi registrado com o uso de um instrumento Perkin Elmer®.
[0077] O espectro de massa foi registrado com o uso de um sistema MASS (API2000) LC/MS-MS, sistema Q Trap® LC/MS-MS (Biossistemas Aplicados).
EXEMPLO 2: PREPARO DE ASPERSÃO DE PROPIONATO DE HALOBETASOL
Procedimento: 1. O propionato de halobetasol foi dissolvido em uma porção de álcool etílico com agitação. 2. O palmitato de isopropila foi adicionado durante a agitação na solução da etapa 1. 3. A quantidade restante de álcool etílico foi adicionada na solução da etapa 2 e misturada. 4. A solução de etapa 3 foi preenchida em um recipiente de alumínio com um revestimento inerte, e o recipiente foi ajustado com uma montagem de válvula. 5. O gás de petróleo liquefeito foi, então, carregado no recipiente da etapa 4.
Dados de Estabilidade [0078] A aspersão de propionato de halobetasol do Exemplo 2 foi armazenada em uma temperatura de 25 °C e uma umidade relativa (R.H.) de 60% e em uma temperatura de 40 °C e uma umidade relativa (R.H.) de 75% por um período de três meses. A aspersão é analisada para o teor de propionato de halobetasol, um composto de Fórmula II com R como etila, por um método de cromatografia líquida com ultra eficiência (UPLC) com o uso de coluna Acquity UPLC BEH proteção RP 18, (100 mm x 2,1 mm), 1,7 μm. Os resultados da análise são representados nas Tabelas abaixo 1 e 2. TABELA 1: DADOS DE ESTABILIDADE PARA 3 MESES (25 °C/60% R.H.) TABELA 2: DADOS DE ESTABILIDADE PARA 3 MESES (40 °C/75% R.H.) REIVINDICAÇÕES

Claims (16)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser de Fórmula II Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
2. Composto de Fórmula II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é etila.
3. Processo para a preparação de um composto de Fórmula II caracterizado pelo fato de que compreende reagir propionato de halobetasol com um solvente não aquoso, em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
4. Processo para a preparação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é do composto de Fórmula II, em que R é etila.
5. Processo para a preparação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente não aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste de álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool isobutílico, álcool n-butílico ou misturas dos mesmos.
6. Processo para a preparação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o solvente não aquoso é álcool etílico.
7. Composição farmacêutica tópica estável de halobetasol caracterizada pelo fato de que compreende propionato de halobetasol e um composto de Fórmula II, em que o teor de um composto de Fórmula II não é maior que 2,0% p/p com base no peso total da composição, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
8. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que é do composto de Fórmula II, em que R é etila.
9. Composição farmacêutica tópica estável de halobetasol caracterizada pelo fato de que compreende propionato de halobetasol, um solvente não aquoso e um composto de Fórmula II, em que o teor de um composto de Fórmula II não é maior que 2,0% p/p com base no peso total da composição, e em que a Fórmula II é representada como Fórmula II em que R é alquila C1-C4.
10. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é do composto de Fórmula II, em que R é etila.
11. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o solvente não aquoso é selecionado a partir do grupo que consiste de álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-propílico, álcool isobutílico, álcool n-butílico, ou misturas dos mesmos.
12. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o solvente não aquoso é álcool etílico.
13. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o solvente não aquoso está presente em uma quantidade de 10% p/p a cerca de 60% p/p com base no peso total da composição.
14. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o propionato de halobetasol está presente de cerca de 0,01% p/p a cerca de 0,5% p/p com base no peso total da composição.
15. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição é armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa por pelo menos 3 meses.
16. Composição farmacêutica tópica estável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a composição é armazenada a 45°C e 75% de umidade relativa por pelo menos 3 meses.
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