WO2021060691A1 - 벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2021060691A1
WO2021060691A1 PCT/KR2020/010095 KR2020010095W WO2021060691A1 WO 2021060691 A1 WO2021060691 A1 WO 2021060691A1 KR 2020010095 W KR2020010095 W KR 2020010095W WO 2021060691 A1 WO2021060691 A1 WO 2021060691A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
compound
formula
solution
iii
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/010095
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
박경연
Original Assignee
(주)아이랩
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)아이랩 filed Critical (주)아이랩
Publication of WO2021060691A1 publication Critical patent/WO2021060691A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • TNF is a type of cytokine, and normal TNF plays an important role in the inflammatory response.
  • overproduced TNF stimulates macrophages to induce excessive inflammatory reactions in the cells, resulting in rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, and ankylosing spondylitis.
  • TNF inhibitors for treating TNF-related diseases etanercept (Enbrel), adalimumab (Humira), infliximab (Remicade), and the like are commercially available.
  • Etanercept is a receptor-based preparation, which is a fusion protein preparation of an IgG immobilized site (Fc) and a human TNF receptor, and adalimumab and infliximab are antibody-based preparations, respectively, which are human recombinant IgG monoclonal antibodies and chimeric antibodies. Since etanercept contains the TNF receptor, it binds only with TNF floating in the blood before it reaches the receptor on the cell membrane and acts to prevent it from sending an inflammatory signal.Adalimumab and infliximab act as well as free-type TNF floating in the blood. , It is characterized by binding both to the adherent TNF attached to the TNF receptor on the cell membrane.
  • the biopharmaceuticals of the TNF inhibitor show excellent efficacy in a short period of time, but are expensive and require repeated injections, so the patient's reluctance is large, about 1/3 of the patients have no therapeutic effect, and the patients who respond to the drug are also Resistance develops within several years due to immunogenic side effects, and it has distinct disadvantages such as difficult storage because low temperature storage is essential, and it has unmet medical demand.
  • Korean Patent Registration No. 10-1934651 discloses a 4-benzopyranone derivative as a novel compound that directly binds to TNF and inhibits TNF activity.
  • 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzo which is a compound having the structure of Formula 1 below.
  • Pyranone hereinafter, "the compound of Formula 1"
  • the compound of Formula 1 has excellent inhibitory effect on cytotoxicity of TNF and cell binding of TNF, inhibits cell signaling by TNF, and induces sepsis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and sepsis. It shows therapeutic effects such as acute kidney injury, and shows comparable effects even when compared to commercially available adalimumab and etanercept.
  • the chemical/physical stability of the compound is very important in the pharmaceutical field because a formulation containing an active ingredient must be able to be stored for a considerable period of time without changing the physical and chemical characteristics such as the hygroscopicity, solubility, and composition of the active ingredient.
  • the crystalline compound contains a small amount of residual solvent in the final drug in any form, such as in a dissolved state, and crystallization can provide an additional purification effect.
  • it exhibits high stability in the manufacture of drugs, and has the advantage of being easy to handle in the manufacturing process. Since the crystalline compound may differ depending on the crystalline form, it is an important task to select the optimal crystalline form when preparing a drug.
  • uniformity of drug determination is required for approval of drug marketing, so the importance of the crystal form is further raised.
  • Patent Document 1 Korean Patent Registration No. 10-1934651 (2018.12.26)
  • Patent Document 2 Korean Patent Registration No. 10-1982667 (2019.05.21)
  • the crystalline form exhibits various solid-state physical properties such as hygroscopicity, fluidity, and stability, which are factors that determine the availability and suitability as a drug such as productivity, activity in vivo, and storage stability.
  • an object of the present invention is to provide a novel crystalline form of the compound of Formula 1, which has excellent physical and chemical stability and is easy to mass-produce.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a novel crystalline form of the compound of Formula 1.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the novel crystalline form of the compound of Formula 1 as an active ingredient.
  • the present invention provides a crystalline form of the compound of Formula 1 and a method for preparing the same.
  • the compound of Formula 1 is X-ray powder diffraction containing characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, and 20.1 ( XRPD) may be a crystalline form showing a spectrum (hereinafter referred to as "I-form crystal").
  • the I-form crystal has an endothermic peak in the range of about 150°C to about 160°C when analyzed by a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min, or the thermogravimetric (TGA) curve is about 1 wt. %, preferably about 0.8 wt%.
  • the compound of Formula 1 is X- containing characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, and 27.1. It may be a crystalline form exhibiting a line powder diffraction (XRPD) spectrum (hereinafter referred to as "type II crystal").
  • XRPD line powder diffraction
  • the II-type crystal has an endothermic peak in the range of about 120°C to about 135°C and about 160°C to about 170°C when analyzed by a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min, or thermogravimetric (TGA)
  • the curve may be one showing a weight loss of less than about 4 wt %, preferably about 3.5 wt% at 135° C. or lower.
  • the compound of Formula 1 is an X-ray powder containing characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, and 26.6 It may be a crystalline form exhibiting a diffraction (XRPD) spectrum (hereinafter referred to as "type III crystal").
  • the type III crystal is endothermic in the range of about 110°C to about 135°C, in the range of about 153°C to about 159°C, and in the range of about 160°C to about 170°C when analyzed by a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min. It may have a peak, or a thermogravimetric (TGA) curve may exhibit a weight loss of less than about 4 wt%, preferably about 3.7 wt% at 145°C or less.
  • TGA thermogravimetric
  • the compound of Formula 1 is an X-ray powder containing characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, and 25.7 It may be a crystalline form exhibiting a diffraction (XRPD) spectrum (hereinafter referred to as "IV-form crystal").
  • the IV-type crystal has an endothermic peak in the range of about 160°C to about 170°C when analyzed with a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min, or the weight loss is less than 160°C with a thermogravimetric (TGA) curve. It may not be.
  • the present invention also provides a method for producing a novel crystalline form.
  • the new crystal form is determined by a solvent used, an anti-solvent, and/or a crystallization method such as evaporation crystallization, slurry formation, and anti-solvent precipitation method.
  • the II-form crystal may be prepared from the compound of Formula 1 of the I-form crystal using cyclohexane as a solvent.
  • a method for preparing a Form II crystal comprises the steps of: (a) adding a compound of Formula 1 of Form I crystal to cyclohexane to obtain a solution; (b) stirring the solution to obtain a suspension; And (c) filtering the suspension to obtain a compound of Formula 1 of Form II crystal.
  • the type II crystal is selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate (EA), acetone and 2-butanone as a solvent, and cyclohexane is used as an anti-solvent. It can be manufactured using.
  • the method for preparing Form II crystal is (a) in a solvent selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate (EA), acetone and 2-butanone, I Adding the compound of formula 1 in the form crystal to obtain a solution; And (b) adding cyclohexane to the solution to obtain a compound of Formula 1 of Form II crystal.
  • a solvent selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate (EA), acetone and 2-butanone
  • the III-form crystal may be prepared from the compound of Formula 1 of Form I crystal using a solvent selected from the group consisting of 1,4-dioxane, 2-butanone, and toluene.
  • a method for preparing a Form III crystal comprises the steps of: (a) adding a compound of Formula 1 of Form I crystal to a solvent selected from the group consisting of 2-butanone and toluene to obtain a solution; And (b) filtering the solution to obtain a filtrate and then evaporating to obtain a compound of Formula 1 as a Form III crystal.
  • the III-form crystal may be prepared from the compound of Formula 1 of the I-form crystal using dichloromethane (DCM) as a solvent and n-heptane as an anti-solvent.
  • a method for preparing a Form III crystal comprises the steps of: (a) adding a compound of Formula 1 of Form I crystal to dichloromethane (DCM) to obtain a solution; And (b) adding n-heptane to the solution to obtain a compound of Formula 1 as a Form III crystal.
  • the IV-type crystal can be obtained from the compound of Formula 1 of the I-type crystal using methyl tertiary butyl ether (MTBE) or isopropyl ether as a solvent.
  • a method for preparing a crystal of Form IV comprises the steps of: (a) adding a compound of formula 1 of a crystal of form I to methyl tertiary butyl ether (MTBE) or isopropyl ether to obtain a solution; (b) stirring the solution to obtain a suspension; And (c) filtering the suspension to obtain a compound of Formula 1 of Form IV crystal.
  • the present invention also contains the compound of formula 1 of the I to IV crystal as an active ingredient, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory growth disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, juvenile plaque psoriasis, tendon Adenitis, polyarticular pediatric idiopathic arthritis, Behcet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, pediatric bone-attached arthritis, osteoarthritis, multiple rheumatoid myalgia, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, asthma, Sjogren syndrome, pneumonia, chronic obstructive pulmonary Diseases, sarcoidosis, ring granulomatosis, Wegener's granulomatosis, arteriosclerosis, vasculitis, heart failure, myocardial infarction, kidney damage, n
  • the present invention is a novel crystal form of 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro-(4H)-4-benzopyranone, Form I crystal, Form II crystal, Form III crystal, and IV Form crystals are provided, and in particular, form IV crystals have excellent physical and chemical stability, and can be easily used in the preparation of pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient.
  • Example 2 shows a photograph of a crystal obtained by screening a 96-well plate according to Example 2.
  • Example 3 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a 96-well plate screening result according to Example 2.
  • Example 4 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a 96-well plate screening result according to Example 2.
  • Example 5 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of evaporation crystallization in a single solvent according to Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of evaporation crystallization in a single solvent according to Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of evaporation crystallization in a single solvent according to Example 3.
  • FIG. 7 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of crystallization by slurrying in methyl tertiary butyl ether (MTBE) according to Example 4.
  • MTBE methyl tertiary butyl ether
  • FIG. 8 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a crystallization result obtained by slurrying in cyclohexane, isopropyl ether, or methyl tertiary butyl ether (MTBE) according to Example 4.
  • FIG. 8 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a crystallization result obtained by slurrying in cyclohexane, isopropyl ether, or methyl tertiary butyl ether (MTBE) according to Example 4.
  • FIG. 9 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of crystallization by an anti-solvent precipitation method according to Example 5.
  • FIG. Cyclohexane was used as an anti-solvent.
  • FIG 10 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a result of crystallization by an anti-solvent precipitation method according to Example 5. n-heptane was used as an anti-solvent.
  • FIG. 11 is a graph showing an example of an XRPD pattern of the results of a competition slurry study according to Example 6-(1) of Form I crystal + Form II crystal + Form III crystal + Form IV crystal mixed at the same ratio.
  • FIG. 12 is a graph showing an example of the XRPD pattern of the result of competition slurry study in isopropyl acetate (IPAC) according to Example 6-(2).
  • Example 13 is a graph showing an example of the XRPD pattern of the results of competition slurry studies in methyl isobutyl ketone (MIBK) according to Example 6-(2).
  • 15 is a graph showing an example of an XRPD pattern of Form II crystal.
  • 16 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a III-form crystal.
  • 17 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a type IV crystal.
  • Fig. 18 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a Form I crystal, a Form II crystal, a Form III crystal, and a Form IV crystal.
  • 21 is a graph showing an example of an endothermic peak and a TGA curve appearing during DSC analysis of Form II crystals.
  • 22 is a graph showing an example of an XRPD pattern after heating a Form II crystal to 140°C.
  • 24 is a graph showing an example of an XRPD pattern after heating a III-form crystal to 140°C.
  • Fig. 25 is a graph showing an example of an endothermic peak and a TGA curve that appear during DSC analysis of Form IV crystal.
  • 26 is a graph showing an example of an XRPD pattern of a polished type IV crystal.
  • 27 is a graph showing an example of an XRPD pattern after heating an IV crystal at 70°C.
  • the terms “about” or “approximately” mean that the value or value in question is an approximation and that slight variations from a particular value do not significantly affect the practice of the invention.
  • “about” or “approximately” indicates that the numerical value may vary within the range of ⁇ 10%, and the range also falls within the scope of the present application.
  • a particular crystalline form of a compound of formula 1 may be referred to as "form X crystal”, “crystalline form X”, “crystalline form X”, “polymorph form X”, “modified X” or “Hx”, where "X” Is the letter assigned to that particular crystal form.
  • crystalline form as used herein includes all references to anhydrous crystalline forms, partial crystalline forms, mixtures of crystalline forms, hydrate crystalline forms and solvate crystalline forms.
  • hydrate refers to a crystalline form containing one or more water molecules in a three-dimensional, periodic arrangement. It may include non-stoichiometric hydrates or stoichiometric hydrates such as hemihydrates, monohydrates, dihydrates and trihydrates.
  • solvate refers to a crystalline form containing one or more solvent molecules in addition to water in a three-dimensional periodic arrangement.
  • the compound of the following formula 1 of the present invention may be useful for preventing or treating TNF-related diseases by directly binding to tumor necrosis factor (TNF) and inhibiting the activity of TNF.
  • TNF tumor necrosis factor
  • the TNF-related disease may be any one selected from the group consisting of autoimmune diseases, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, metabolic diseases, immune disorders, neurological diseases, eye diseases, skin diseases, mental diseases, infectious diseases and cancer. However, it is not limited thereto.
  • the TNF-related diseases are rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, pediatric Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, plaque psoriasis, pediatric plaque psoriasis, psoriatic arthritis, polyarticular pediatric idiopathic Arthritis, Behcet's enteritis, ankylosing spondylitis, axial spondyloarthritis, pediatric osteoarthritis-related arthritis, polymyalgia rheumatica, multiple sclerosis, thyroiditis, delayed hypersensitivity, allergies, contact dermatitis, atopic dermatitis, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, adult type Still's disease, asthma, autoimmune thyroid disorder, Sjogren's syndrome, Kawasaki's disease, pancreatitis, nephritis, hepatitis, pneumonia,
  • the present invention provides a crystal form of the compound represented by the following formula (1), which is a Form I crystal, a Form II crystal, a Form III crystal, and a Form IV crystal. Preferably, it is a type IV crystal.
  • the compound of Formula 1 may be prepared according to the method disclosed in Korean Patent No. 1934651 or 1982667, and these documents are incorporated herein by reference in their entirety.
  • polymorphs exhibit a Powder X-Ray Diffraction (XRPD) pattern with characteristic peaks at the locations described.
  • XRPD Powder X-Ray Diffraction
  • the polymorphism exhibits an XRPD pattern with characteristic peaks at the described diffraction angle 2 ⁇ 0.2°, along with an intensity (%(I/I0)) value.
  • intensity values are included for informational purposes only, and the definition of each peak should not be construed as being limited to a specific intensity value.
  • the crystalline form of the compound of Formula 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) spectrum including characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, and 20.1 It may be a Form I crystal showing.
  • Form I crystals exhibit characteristic peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, and 20.1.
  • the Form I crystal has an XRPD spectrum as shown in FIG. 14.
  • the I-form crystal has one endothermic peak, preferably, in the range of about 150°C to about 160°C, most preferably, in the range of about 157°C to about 160°C when analyzed by a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min. It exhibits a single endothermic peak in the range of about 158°C.
  • the thermogravimetric (TGA) curve shows a weight loss of less than about 1 wt%, preferably about 0.8 wt%, below 150°C.
  • the crystalline form of the compound of Formula 1 is X-ray powder diffraction including characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, and 27.1.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • It may be a Form II crystal showing a spectrum.
  • Form II crystals exhibit characteristic peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, and 27.1.
  • the crystalline form has an XRPD spectrum as shown in FIG. 15.
  • the II-type crystal has two endothermic peaks, preferably, in the range of about 120°C to about 135°C and in the range of about 160°C to about 170°C, when analyzed by differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min, Most preferably, it exhibits an endothermic peak in the range of about 122° C. to about 132° C. and in the range of about 164° C. to about 165° C.
  • the thermogravimetric (TGA) curve shows a weight loss of less than about 4 wt%, preferably about 3.5 wt%, below 135°C.
  • the crystalline form of the compound of Formula 1 is X-ray powder diffraction (XRPD) including characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, and 26.6. ) It may be a type III crystal showing a spectrum. Preferably, Form III crystals exhibit characteristic peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, and 26.6. Most preferably, the crystalline form has an XRPD spectrum as shown in FIG. 16.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the III-form crystal has three endothermic peaks, preferably, in the range of about 110°C to about 135°C, in the range of about 153°C to about 159°C, and about 3 endothermic peaks when analyzed by a differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min. It has an endothermic peak in the range of 160°C to about 170°C, most preferably in the range of about 117°C to about 130°C, in the range of about 156°C to about 158°C, and in the range of about 161°C to about 165°C.
  • the thermogravimetric (TGA) curve shows a weight loss of less than about 4 wt%, preferably about 3.7 wt%, below 145°C.
  • the crystalline form of the compound of Formula 1 is X-ray powder diffraction (XRPD) containing characteristic peaks at 4 or more diffraction angles 2 ⁇ ⁇ 0.2° selected from the group consisting of 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, and 25.7. ) It may be a type IV crystal showing a spectrum. Preferably, Form IV crystals exhibit characteristic peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, and 25.7. Most preferably, the crystalline form has an XRPD spectrum as shown in FIG. 17.
  • the IV crystal is a single endothermic peak when analyzed by differential scanning calorimeter (DSC) under a temperature rising condition of 10°C/min, preferably, in the range of about 160°C to about 170°C, most preferably, about 163°C to about 164 It has an endothermic peak in the °C range.
  • Thermogravimetric (TGA) curves have no significant weight loss below 160° C., and preferably show substantially no weight loss.
  • the present invention provides methods for preparing I-form crystals, II-form crystals, III-form crystals, and IV-form crystals of the compound of Formula 1.
  • the new crystal form is determined by the solvent used, the anti-solvent, and the crystallization method.
  • the Form I crystal is acetonitrile (ACN), ethyl acetate (EA), isopropyl ether, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), acetone, isopropyl acetate (IPAC), and methyl isobutyl ketone (MIBK). It can be obtained using a solvent selected from the group consisting of.
  • the II-form crystal can be obtained from the compound of Formula 1 of the I-form crystal using ethyl acetate (EA) or cyclohexane as a solvent.
  • EA ethyl acetate
  • cyclohexane cyclohexane
  • the II-form crystal is obtained by (a) adding a compound of Formula 1 of the Form I crystal to ethyl acetate (EA) to obtain a solution; And (b) filtering the solution to obtain a filtrate and then evaporating to obtain a compound of Formula 1 as a Form II crystal.
  • EA ethyl acetate
  • the II-form crystal comprises the steps of (a) adding a compound of Formula 1 of the Form I crystal to cyclohexane to obtain a solution; (b) stirring the solution to obtain a suspension; And (c) filtering the suspension to obtain a compound of Formula 1 of Form II crystal.
  • the II-form crystal is one selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate (EA), acetone and 2-butanone as a solvent from the compound of Formula 1 of the Form I crystal, It can be obtained using cyclohexane as an anti-solvent.
  • DCM dichloromethane
  • THF tetrahydrofuran
  • EA ethyl acetate
  • 2-butanone 2-butanone
  • the II-form crystal is (a) a solvent selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran (THF), ethyl acetate (EA), acetone and 2-butanone, the compound of formula 1 of the I-form crystal Adding to obtain a solution; And (b) adding cyclohexane to the solution to obtain a compound of Formula 1 of Form II crystal.
  • DCM dichloromethane
  • THF tetrahydrofuran
  • EA ethyl acetate
  • 2-butanone 2-butanone
  • the III-form crystal can be obtained from the compound of Formula 1 of the I-form crystal using a solvent selected from the group consisting of 1,4-dioxane, 2-butanone, and toluene.
  • the III-form crystal comprises (a) obtaining a solution by adding a compound of Formula 1 of the Form I crystal to a solvent selected from the group consisting of 1,4-dioxane, 2-butanone, and toluene; And (b) filtering the solution to obtain a filtrate, and then evaporating to obtain a compound of Formula 1 as a Form III crystal.
  • the III-form crystal can be obtained from the compound of Formula 1 of the Form I crystal using dichloromethane (DCM) as a solvent and n-heptane as an anti-solvent.
  • DCM dichloromethane
  • the III-form crystal comprises the steps of (a) adding a compound of Formula 1 of the Form I crystal to dichloromethane (DCM) to obtain a solution; And (b) adding n-heptane to the solution to obtain a compound of Formula 1 as a Form III crystal.
  • the IV-type crystal can be obtained from the compound of Formula 1 of the I-type crystal using methyl tertiary butyl ether (MTBE) or isopropyl ether as a solvent.
  • MTBE methyl tertiary butyl ether
  • isopropyl ether as a solvent.
  • the IV crystal is obtained by (a) adding a compound of Formula 1 of the Form I crystal to methyl tertiary butyl ether (MTBE) or isopropyl ether to obtain a solution; (b) stirring the solution to obtain a suspension; And (c) filtering the suspension to obtain a compound of Formula 1 of Form IV crystal.
  • MTBE methyl tertiary butyl ether
  • Example 61 of Korean Patent No. 1934651 cited herein or a method similar thereto a compound of Formula 1, that is, 2-(2,5-difluorophenyl)-3-carboxy-7-chloro
  • the free acid of -(4H)-4-benzopyranone was prepared.
  • the compound of Formula 1 prepared according to the above-obtained preparation method exhibited a crystalline form, which was defined as Form I crystal.
  • the compound of Formula 1 of the Form I crystal was dissolved in the 14 solvents shown in Table 1, and the solubility in each solvent was evaluated through visual observation, and the results are shown in Table 1 and FIG. 1.
  • the solubility of the compound of Formula 1 in Form I crystals was high, 157 mg/mL in tetrahydrofuran (THF) and 125 mg/mL in acetone. Since the solubility in cyclohexane and n-heptane was as low as ⁇ 5, it was confirmed that they can be used as anti-solvents. Solubility in other solvents was 10 to 90 mg/mL.
  • acetonitrile ACN
  • ethyl acetate EA
  • isopropyl ether THF
  • dichloromethane DCM
  • acetone isopropyl acetate
  • IPAC isopropyl acetate
  • MIBK methyl Isobutyl ketone
  • 1,4-dioxane 2-butanone and methyl benzene (toluene)
  • the compound of Formula 1 of Form I crystal was put into a vial, 3 mL of each solvent was added to each vial, and the suspension or solution was stirred for 10 minutes to dissolve the solid. Then, 2 mL of the drug suspension or solution was filtered through a centrifuge tube. 100 ⁇ L of filtrate was added to each 96-well plate, and the plate was covered with a sealing film with small pores to evaporate in a laboratory hood under room temperature conditions. As shown in FIG. 2, crystals were formed after 5 days, and the solid obtained from the well was analyzed by XRPD and shown in FIGS. 3 and 4.
  • the I-form crystal is acetonitrile (ACN), isopropyl ether, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), acetone, isopropyl acetate (IPAC), methyl isobutyl Obtained in most solvents of ketones (MIBK).
  • ACN acetonitrile
  • isopropyl ether tetrahydrofuran
  • DCM dichloromethane
  • IPAC isopropyl acetate
  • MIBK methyl isobutyl Obtained in most solvents of ketones
  • EA ethyl acetate
  • Form III crystal 1,4-dioxane or 2-butanone.
  • methyl benzene toluene
  • Example 2 This Example was carried out based on the solubility data of Example 1, and the remaining filtrate prepared in the 96-well plate screening of Example 2 was used. The solution was filtered through a 0.22 ⁇ m microfiltration membrane and evaporated under room temperature conditions. After drying, the solid sample was analyzed by XRPD. The results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • Form I crystals were obtained by evaporating acetonitrile (ACN), ethyl acetate (EA), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), or isopropyl acetate (IPAC).
  • ACN acetonitrile
  • EA ethyl acetate
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM dichloromethane
  • IPAC isopropyl acetate
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • the I-form crystal was changed to the IV-form crystal.
  • the I-form crystal was changed to the II-form crystal.
  • IPAC Isopropyl acetate
  • methyl benzene toluene
  • EA ethyl acetate
  • methyl benzene (toluene) and ethyl acetate (EA) changed from I-form, II- and IV-form crystals to III-form crystals, and isopropyl acetate (IPAC) to I-form, II- and III-form crystals.
  • the crystal turned into a type IV crystal.
  • Crystalline mixtures 002 and 006 in isopropylacetate (IPAC) converted to Form III crystals at room temperature (RT) and Form IV crystals at 40°C.
  • IPAC isopropylacetate
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • Form IV crystal is more stable than Form I crystal, Form II crystal, and Form III crystal.
  • the device parameters used in the D2 phaser X-ray diffractometer (Bruker) are as follows.
  • TGA was performed with TGA Q500 or Discovery TGA 55 (TA Instruments, US). The sample was placed in an open tarred aluminum pan, weighed automatically, and inserted into a TGA heater. The sample was heated to the final temperature at a rate of 10° C./min.
  • DSC analysis was performed with DSC Q200 or Discovery DSC 250 (TA Instruments, US). The sample was placed on a DSC pinhole pan, the weight was accurately recorded, and then heated to the final temperature at a rate of 10°C/min.
  • Crystal forms of the compound of Formula 1 prepared in the above example were measured with a powder X-ray diffraction apparatus, and XRPD patterns are shown in FIGS. 14 to 18.
  • the diffraction angle 2 ⁇ value representing characteristic peaks for each crystal form is as follows.
  • Type II crystal 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 27.1
  • Type III decision 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 26.6
  • Type IV crystal 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 25.7
  • Form I crystal needle shape
  • Form II crystal irregular shape
  • Type III crystal irregular shape
  • Form IV crystal rod-like
  • the DSC curve showed two endothermic peaks in the range of about 122°C to about 132°C, and in the range of about 164°C to about 165°C, from which it was found that the Form II crystal was a solvate (FIG. 21 ).
  • FIG. 22 after the temperature was raised to 140°C in TGA, the II-form crystal was converted into a mixture of the I-form and IV-form crystals. From this, it can be seen that the Form II crystal is unstable to heat and is not suitable for future development.
  • the III-form crystal As a result of TGA analysis of the III-form crystal, a weight loss of about 3.7% was confirmed at about 145°C. As a result of DSC analysis, the DSC curve showed three endothermic peaks in the range of about 117°C to about 130°C, about 156°C to about 158°C, and about 164°C to about 165°C, from which Form III crystal It was found that silver is a solvate (FIG. 23). In addition, as shown in FIG. 24, the III-form crystal was changed to form IV crystal after being heated to 140° C. in TGA. From this, it can be seen that the Form III crystal is also unstable to heat and is not suitable for future development.
  • Form II and Form III crystals are unstable to heat, and from DSC analysis, Form IV crystals have a higher melting point than that of Form I crystals.
  • the type IV crystal is more stable than the type I crystal, the II type crystal, and the III type crystal.
  • Form IV crystal is a mechanically stable material.
  • Form IV crystals were heated at 70° C. for 3 days and then analyzed by XRPD. As a result, as shown in FIG. 27, the XRPD pattern of the IV crystal did not change after 3 days.
  • Form IV crystal is a material exhibiting thermal stability.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 2-(2,5-디플루오로페닐)-3-카르복시-7-클로로-(4H)-4-벤조피라논 의 신규한 결정형인 I형 결정, II형 결정, III형 결정 및 IV형 결정을 제공하며, 특히 IV형 결정은 물리·화학적 안정성이 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.

Description

벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 2-(2,5-디플루오로페닐)-3-카르복시-7-클로로-(4H)-4-벤조피라논의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
TNF는 사이토카인의 일종으로 정상적인 TNF는 염증반응에 중요한 역할을 담당하지만, 과잉 생산된 TNF는 대식세포를 자극해 세포에 과도한 염증반응을 유발하여 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 건선, 강직성 척추염 등 여러 TNF 관련 질환을 야기한다. TNF 관련 질환을 치료하기 위한 TNF 억제제로서 에타너셉트(Etanercept; Enbrel), 아달리무맙(adalimumab; Humira), 인플릭시맙(infliximab; Remicade) 등이 시판되고 있다. 에타너셉트는 수용체 기반 제제로서 IgG 고정부위(Fc)와 인간 TNF 수용체의 융합 단백제제이고, 아달리무맙과 인플릭시맙은 항체 기반 제제로서 각각 인간 유전자재조합 IgG 단일클론항체와 키메라 항체이다. 에타너셉트는 TNF 수용체를 포함하고 있으므로 TNF가 세포막의 수용체에 닿기 전에 혈중 떠다니는 TNF와만 먼저 결합해 염증신호를 보내지 못하도록 작용하고, 아달리무맙 및 인플릭시맙은 혈중 떠다니는 유리형의 TNF뿐만 아니라, 세포막의 TNF 수용체에 붙은 부착형 TNF에도 모두 결합하는 특징이 있다.
상기 TNF 억제제의 바이오 의약품은 단기간에 우수한 효능을 보이나, 고비용이고, 반복적인 주사를 필요로 하기 때문에 환자들의 거부감이 크고, 약 1/3의 환자는 치료효과가 없으며, 약에 반응하던 환자들도 면역원성 부작용으로 인해 수년 내에 내성이 발생하고, 저온보관이 필수적이어서 보관이 어렵다는 등의 단점이 뚜렷하며, 미충족 의료 수요를 지닌다.
한국 등록특허 제10-1934651호에서는 TNF에 직접 결합하여 TNF 활성을 억제하는 신규한 화합물로, 4-벤조피라논 유도체를 개시하고 있다. 특히, 한국 등록특허 제10-1934651호에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물인 2-(2,5-디플루오로페닐)-3-카르복시-7-클로로-(4H)-4-벤조피라논(이하, "화학식 1의 화합물")은 TNF의 세포독성 억제 효과 및 TNF의 세포 결합 억제 효과가 뛰어나고, TNF에 의한 세포 신호 전달을 억제하며 패혈증, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 패혈증-유도 급성신장손상 등의 치료 효과를 나타내며, 시판 중인 아달리무맙 및 에타너셉트와 비교하더라도 필적할만한 효과를 나타낸다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020010095-appb-I000001
활성 성분을 포함하는 제제는 활성 성분의 흡습성, 용해도, 조성 등 물리·화학적 특징의 변화 없이 상당한 기간에 걸쳐 저장될 수 있어야 하므로 의약품 분야에서 화합물의 화학적·물리적 안정성이 매우 중요하다. 한편, 결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약제에 잔류 용매를 적게 함유하며, 결정화를 함으로써 추가적으로 정제(purification) 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공정에서 취급이 용이한 장점이 있다. 결정형 화합물은 결정형에 따라 차이가 발생할 수 있으므로 약물을 제조함에 있어 최적의 결정형을 선택하는 것이 중요한 과제이다. 또한, 각국의 약물 허가당국에 의해 공포된 지침 및 규정에 따르면, 약물 판매 허가 승인을 위해서는 약물 결정의 균일성이 요구되므로 결정형의 중요성은 더욱 대두된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국 등록특허 제10-1934651호 (2018.12.26)
(특허문헌 2) 한국 등록특허 제10-1982667호 (2019.05.21)
결정형은 흡습성, 유동성, 안정성과 같은 다양한 고체 상태의 물리적 특성을 나타내고, 이는 생산성, 생체 내에서의 활성, 보관상의 안정성 등 약물로서 이용가능성 및 적합성을 결정하는 요소가 된다.
따라서 본 발명은 물리·화학적 안정성이 우수하고 대량생산이 용이한 상기 화학식 1의 화합물의 신규한 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 신규한 결정형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물의 신규한 결정형을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020010095-appb-I000002
일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, 및 20.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있다(이하, "I형 결정"이라고 함). 상기 I형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 약 150℃ 내지 약 160℃ 범위에서 흡열 피크를 가지거나, 열중량(TGA) 곡선이 150℃ 이하에서 약 1 wt% 미만, 바람직하게는 약 0.8 wt%의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 및 27.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있다(이하, "II형 결정" 이라고 함). 상기 II형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 약 120℃ 내지 약 135℃ 범위 및 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서 흡열 피크를 가지거나, 열중량(TGA) 곡선이 135℃ 이하에서 약 4 wt% 미만, 바람직하게는 약 3.5 wt%의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 및 26.6으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있다(이하, "III형 결정" 이라고 함). 상기 III형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 약 110℃ 내지 약 135℃ 범위, 약 153℃ 내지 약 159℃ 범위, 및 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서 흡열 피크를 가지거나, 열중량(TGA) 곡선이 145℃ 이하에서 약 4 wt% 미만, 바람직하게는 약 3.7 wt%의 중량 손실을 나타내는 것일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 및 25.7로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 결정형일 수 있다(이하, "IV형 결정" 이라고 함). 상기 IV형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서 흡열 피크를 가지거나, 열중량(TGA) 곡선이 160℃ 이하에서 무게 손실이 없는 것일 수 있다.
본 발명은 또한 신규 결정형의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 신규 결정형은 사용되는 용매, 반용매, 및/또는 증발 결정화, 슬러리화, 반용매 침전법 등의 결정화 법에 의해서 결정된다.
상기 II형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 사이클로헥산을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시태양에서, II형 결정의 제조방법은 (a) 사이클로헥산에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 현탁물을 여과하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
또한, 상기 II형 결정은 용매로서 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 및 2-부타논으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용하고, 반용매로서 사이클로헥산을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시태양에서, II형 결정의 제조방법은 (a) 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 및 2-부타논으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액에 사이클로헥산을 첨가하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 III형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 1,4-다이옥산, 2-부타논 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시태양에서 III형 결정의 제조방법은 (a) 2-부타논 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 여과하여 여과액을 얻은 후 증발시켜 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
또한, 상기 III형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 디클로로메탄(DCM)을, 반용매로 n-헵탄을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시태양에서 III형 결정의 제조방법은 (a) 디클로로메탄(DCM)에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액에 n-헵탄을 첨가하여 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 IV형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 메틸삼차부틸에테르(MTBE) 또는 이소프로필에테르를 사용하여 얻을 수 있다. 일 실시태양에서, IV형 결정의 제조방법은 (a) 메틸삼차부틸에테르(MTBE) 또는 이소프로필에테르에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 현탁물을 여과하여 IV형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 I형 내지 IV형 결정의 화학식 1의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 류마티스관절염, 소아류마티스관절염, 염증성장질환, 크론병, 궤양성대장염, 건선, 판상건선, 소아판상건선, 건선성관절염, 다관절형소아특발성관절염, 베체트장염, 강직성척추염, 축성척추관절염, 소아골부착부위염관련관절염, 골관절염, 류마티스다발근통, 다발성경화증, 전신성홍반루푸스, 천식, 쇼그렌증후군, 폐렴, 만성폐쇄성폐질환, 유육종증, 고리육아종, 베게너육아종증, 동맥경화증, 혈관염, 심부전, 심근경색, 신장손상, 신장염, 이식편대숙주병, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 통증, 포도막염, 베체트병, 화농성한선염, 모공성홍색비강진, 당뇨병성유지방성괴사생성, 괴저성농피증, 스위트증후군, 각질하농포성피부증, 피부경화증, 피부근염, 패혈증 및 패혈성쇼크로 이루어진 군에서 선택된 TNF 과발현 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,5-디플루오로페닐)-3-카르복시-7-클로로-(4H)-4-벤조피라논의 신규한 결정형인 I형 결정, II형 결정, III형 결정 및 IV형 결정을 제공하며, 특히 IV형 결정은 물리·화학적 안정성이 우수하여, 이를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물의 제조에 용이하게 이용될 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 화학식 1의 화합물의 각 용매에 대한 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2에 따른 96-웰 플레이트 스크리닝으로 얻어진 결정의 사진을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 따른 96-웰 플레이트 스크리닝 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 2에 따른 96-웰 플레이트 스크리닝 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 3에 따른 단일 용매에서의 증발 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 3에 따른 단일 용매에서의 증발 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 4에 따라 메틸삼차부틸에테르(MTBE)에서 슬러리화에 의한 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 8은 실시예 4에 따라 사이클로헥산, 이소프로필에테르, 또는 메틸삼차부틸에테르(MTBE)에서 슬러리화에 의한 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 9는 실시예 5에 따라 반용매 침전법에 의한 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다. 사이클로헥산을 반용매로 사용하였다.
도 10은 실시예 5에 따라 반용매 침전법에 의한 결정화 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다. n-헵탄을 반용매로 사용하였다.
도 11은 동일한 비율로 혼합된 I형 결정+II형 결정+III형 결정+IV형 결정의 실시예 6-(1)에 따른 경쟁 슬러리 연구 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 6-(2)에 따른 이소프로필아세테이트(IPAC)에서의 경쟁 슬러리 연구 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 6-(2)에 따른 메틸이소부틸케톤(MIBK)에서의 경쟁 슬러리 연구 결과물의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 14는 I형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 15는 II형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 16은 III형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 17은 IV형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 18은 I형 결정, II형 결정, III형 결정, 및 IV형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 19는 I형 결정, II형 결정, III형 결정, 및 IV형 결정의 PLM 사진을 나타낸다.
도 20은 I형 결정의 DSC 분석시 나타나는 흡열 피크 및 TGA 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 21은 II형 결정의 DSC 분석시 나타나는 흡열 피크 및 TGA 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 22는 II형 결정을 140℃까지 가열한 후 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 23은 III형 결정의 DSC 분석시 나타나는 흡열 피크 및 TGA 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 24는 III형 결정을 140℃까지 가열한 후 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 25는 IV형 결정의 DSC 분석시 나타나는 흡열 피크 및 TGA 곡선의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 26은 연마된 IV형 결정의 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
도 27은 IV형 결정을 70℃에서 가열한 후 XRPD 패턴의 일례를 나타내는 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은, 해당 수치 또는 값이 근사치이며 특정 값으로부터의 약간의 변형은 발명의 실시에 상당한 영향을 미치지 않음을 의미한다. 본 발명의 실시태양이 수치로서 한정된 경우, 달리 명시되지 않는 한, "약" 또는 "대략"은 그 수치가 ±10%의 범위에서 변동될 수 있으며, 그 범위 역시 본원의 범위에 속함을 나타낸다.
화학식 1의 화합물의 특별한 결정형은 "X형 결정", "결정형 X", "결정 형태 X", "다형체 형태 X", "변형 X" 또는 "Hx"로 언급될 수 있으며, 여기서 "X"는 그 특별한 결정형에 지정된 문자이다.
본원에 사용되는 "결정형"이라는 용어는 무수 결정형, 부분적인 결정형, 결정형의 혼합물, 수화물 결정형 및 용매화물 결정형에 대한 언급을 모두 포함한다.
본원에 사용되는 "수화물"이라는 용어는 3-차원의 주기적인 배열에서 하나 이상의 물 분자를 함유하는 결정형을 의미한다. 이는 비-화학량론적 수화물 또는 화학량론적 수화물, 예컨대 반수화물, 1수화물, 2수화물 및 3수화물을 포함할 수 있다.
본원에 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 3-차원의 주기적인 배열에서 물 이외에 하나 이상의 용매 분자를 함유하는 결정형을 의미한다.
본 발명의 하기 화학식 1의 화합물은 종양괴사인자(TNF)에 직접 결합하여 TNF의 활성을 억제하는 TNF-관련 질환 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.
이때, 상기 TNF-관련 질환은 자가 면역 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 대사성 질환, 면역 장애, 신경 질환, 안과 질환, 피부 질환, 정신 질환, 감염 질환 및 암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상세하게는, 상기 TNF-관련 질환은 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 크론병, 소아크론병, 궤양성 대장염, 건선, 판상건선, 소아판상건선, 건선성관절염, 다관절형소아특발성관절염, 베체트장염, 강직성척추염, 축성척추관절염, 소아골부착부위염관련관절염, 류마티스다발근통, 다발성경화증, 갑상선염, 지연과민증, 알레르기, 접촉성피부염, 아토피성 피부염, 전신성 홍반루푸스, 전신 경화증, 성인형스틸병, 천식, 자가면역성 갑상선장애, 쇼그렌증후군, 가와사키병, 췌장염, 신장염, 간염, 폐렴, 만성폐쇄성폐질환, 중이염, 맥관증식신염, 골수형성이상증후군, 골관절염, 유육종증, 고리육아종, 베게너 육아종증, 낭창, 용혈성 요독증후군, 동맥경화증, 혈관염, 심부전, 뇌졸중, 심근경색, 심근허혈-재관류손상, 성기능장애, 비만, 고혈압, 당뇨병 및 당뇨합병증, 고지혈증, 자간전증, 신장병, 간장병, 신장 손상, 간손상, 뱀교상, 동종이식거부, 장기이식, 이식편대숙주병, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측색경화증, 통증, 중추신경계질환, 포도막염, 베체트병, 당뇨황반부종, 황반변성, 안와병증, 녹내장, 화농성한선염, 다중심성망상조직구증식증, 모공성홍색비강진, 호산구성근막염, 지방층염, 당뇨병성유지방성괴사생성, 흉터유사천포창, 괴저성농피증, 스위트증후군, 각질하농포성피부증, 피부경화증, 호중구성피부염, 독성표피괴사융해, 농포성피부염, 피부근염, 다발근육염, 물집피부병, 결절홍반, 탈모증, 우울증, 양극성 장애, 불안장애, 결핵, 바이러스감염, 박테리아감염, 진균감염, 원충감염, 뇌말라리아, 패혈증, 패혈성 쇼크, 전립선암, 피부암, 대장암, 신장암, 췌장암, 난소암, 유방암, 방광암, 전립선암, 림프종, 교종, 골육종, 백혈병, 다발성골수종 및 악액질로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 결정형으로서, I형 결정, II형 결정, III형 결정 및 IV형 결정을 제공한다. 바람직하게는, IV형 결정이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020010095-appb-I000003
상기 화학식 1의 화합물은 한국 특허 제1934651호 또는 제1982667호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이들 문헌은 그 전문이 본 발명에 참조로 인용된다.
본 발명의 하기 기술에서, 결정다형들은 기재된 위치에서의 특징적인 피크를 갖는 X-선 분말 회절(Powder X-Ray Diffraction; XRPD) 패턴을 나타낸다. 일 실시태양에서, 상기 결정다형은 강도(%(I/I0)) 값과 함께, 기재된 회절각 2θ ± 0.2° 위치에서의 특징적인 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 상기 강도 값은 단지 정보를 위해 포함된 것이며, 각 피크의 정의는 특정 강도 값에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 유념하여야 한다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정형은 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, 및 20.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 I형 결정일 수 있다. 바람직하게는, I형 결정은 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, 및 20.1의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 상기 I형 결정은 도 14에 나타낸 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 또한 상기 I형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 하나의 흡열 피크, 바람직하게는, 약 150℃ 내지 약 160℃ 범위에서, 가장 바람직하게는, 약 157℃ 내지 약 158℃ 범위에서 단일 흡열 피크를 나타낸다. 열중량(TGA) 곡선은 150℃ 이하에서 약 1 wt% 미만, 바람직하게는 약 0.8 wt%의 중량 손실을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정형은 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 및 27.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 II형 결정일 수 있다. 바람직하게는, II형 결정은 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 및 27.1의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 상기 결정형은 도 15에 나타낸 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 또한 상기 II형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 2개의 흡열 피크, 바람직하게는, 약 120℃ 내지 약 135℃ 범위 및 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서, 가장 바람직하게는, 약 122℃ 내지 약 132℃ 범위 및 약 164℃ 내지 약 165℃ 범위에서 흡열 피크를 나타낸다. 열중량(TGA) 곡선은 135℃ 이하에서 약 4 wt% 미만, 바람직하게는 약 3.5 wt%의 중량 손실을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정형은 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 및 26.6으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 III형 결정일 수 있다. 바람직하게는, III형 결정은 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 및 26.6의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 상기 결정형은 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 또한 상기 III형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 3개의 흡열 피크, 바람직하게는, 약 110℃ 내지 약 135℃ 범위, 약 153℃ 내지 약 159℃ 범위 및 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서, 가장 바람직하게는, 약 117℃ 내지 약 130℃ 범위, 약 156℃ 내지 약 158℃ 범위, 및 약 161℃ 내지 약 165℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는다. 열중량(TGA) 곡선은 145℃ 이하에서 약 4 wt% 미만, 바람직하게는 약 3.7 wt%의 중량 손실을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정형은 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 및 25.7로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 IV형 결정일 수 있다. 바람직하게는, IV형 결정은 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 및 25.7의 회절각 2θ에서 특징적인 피크를 나타낸다. 가장 바람직하게는, 상기 결정형은 도 17에 나타낸 바와 같은 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 상기 IV형 결정은 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 단일 흡열 피크, 바람직하게는, 약 160℃ 내지 약 170℃ 범위에서, 가장 바람직하게는, 약 163℃ 내지 약 164℃ 범위에서 흡열 피크를 가진다. 열중량(TGA) 곡선은 160℃ 이하에서 상당한 무게 손실이 없으며, 바람직하게는, 실질적으로 무게 손실을 나타내지 않는다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 I형 결정, II형 결정, III형 결정 및 IV형 결정의 제조방법을 제공한다. 신규 결정형은 사용되는 용매, 반용매, 결정화 방법 등에 의해서 결정된다.
상기 I형 결정은 아세토니트릴(ACN), 에틸아세테이트(EA), 이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필아세테이트(IPAC) 및 메틸이소부틸케톤(MIBK)으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용하여 얻을 수 있다.
상기 II형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 에틸아세테이트(EA) 또는 사이클로헥산을 사용하여 얻을 수 있다.
상기 II형 결정은 (a) 에틸아세테이트(EA)에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 여과하여 여과액을 얻은 후 증발시켜 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
상기 II형 결정은 (a) 사이클로헥산에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 현탁물을 여과하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
상기 II형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 및 2-부타논으로 이루어진 군에서 선택되는 하나를, 반용매로 사이클로헥산을 사용하여 얻을 수 있다.
상기 II형 결정은 (a) 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 및 2-부타논으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액에 사이클로헥산을 첨가하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
상기 III형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 1,4-다이옥산, 2-부타논 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 사용하여 얻을 수 있다.
상기 III형 결정은 (a) 1,4-다이옥산, 2-부타논 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액을 여과하여 여과액을 얻은 후 증발시켜 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
상기 III형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 디클로로메탄(DCM)을, 반용매로 n-헵탄을 사용하여 얻을 수 있다.
상기 III형 결정은 (a) 디클로로메탄(DCM)에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 용액에 n-헵탄을 첨가하여 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
상기 IV형 결정은 I형 결정의 화학식 1의 화합물로부터 용매로 메틸삼차부틸에테르(MTBE) 또는 이소프로필에테르를 사용하여 얻을 수 있다.
상기 IV형 결정은 (a) 메틸삼차부틸에테르(MTBE) 또는 이소프로필에테르에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 현탁물을 여과하여 IV형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻을 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[제조예 1] 화학식 1의 화합물의 제조
본 명세서에 인용된 한국 특허 제1934651호의 실시예 61에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라, 화학식 1의 화합물, 즉, 2-(2,5-디플루오로페닐)-3-카르복시-7-클로로-(4H)-4-벤조피라논의 유리 산(free acid)를 제조하였다.
m.p. 147-150℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.43 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 13.94 (s, 1H).
위 수득된 제조방법에 따라 제조된 화학식 1의 화합물은 결정형을 나타내었고, 이를 I형 결정으로 정의하였다.
[실시예 1]
용해도 시험
I형 결정의 화학식 1의 화합물을 표 1에 나타낸 14개의 용매에 용해시켜 각 용매에서의 용해도를 visual observation을 통해 평가하였고 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
그 결과 I형 결정의 화학식 1의 화합물의 용해도는 테트라하이드로퓨란(THF)에서 157 mg/mL, 아세톤에서 125 mg/mL로 높았다. 사이클로헥산 및 n-헵탄에서의 용해도는 <5로 낮았으므로, 이들을 반-용매로 사용할 수 있음이 확인되었다. 그 외 다른 용매들에서의 용해도는 10 내지 90 mg/mL였다.
No. 용매 용해도 (mg/mL)
1 아세토니트릴　(ACN) 54
2 메틸삼차부틸에테르 (MTBE) 10
3 에틸아세테이트 (EA) 52
4 사이클로헥산 <5
5 이소프로필에테르 <14
6 테트라하이드로퓨란　(THF) 157
7 디클로로메탄　(DCM) 66
8 아세톤 125
9 이소프로필아세테이트 (IPAC) 26
10 메틸이소부틸케톤 (MIBK) 32
11 1,4-다이옥산 53
12 2-부타논 89
13 톨루엔 22
14 n-헵탄 <3
[실시예 2]
96-웰 플레이트 스크리닝
결정형 스크리닝을 위해 상기 표 1에 기재된 용매 중 아세토니트릴(ACN), 에틸아세테이트(EA), 이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필아세테이트(IPAC), 메틸이소부틸케톤(MIBK), 1,4-다이옥산, 2-부타논 및 메틸 벤젠(톨루엔)을 사용하였다.
구체적으로, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 바이알에 넣고 각각의 바이알에 각각의 용매들을 3 mL씩 첨가한 후 10분간 현탁물 또는 용액을 교반하여 고체를 용해시켰다. 그 후, 2 mL의 약물 현탁물 또는 용액을 원심관 튜브(centrifuge tube)로 여과하였다. 각 96-웰 플레이트에 100 μL의 여과액을 넣고 작은 구멍이 있는 밀봉 필름으로 플레이트를 덮어 상온 조건 하 실험실 후드(fume hood)에서 증발되도록 두었다. 도 2에서 나타난 바와 같이 5일 후 결정체를 이루었고, 웰에서 얻어진 고체를 XRPD로 분석하여 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 4로부터 알 수 있는 바와 같이, I형 결정은 아세토니트릴(ACN), 이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필아세테이트(IPAC), 메틸이소부틸케톤(MIBK)의 대부분의 용매에서 얻었다. II형 결정은 에틸아세테이트(EA)에서, III형 결정은 1,4-다이옥산 또는 2-부타논에서 결정화되어 얻었다. 메틸 벤젠(톨루엔)에서는 I형 결정과 III형 결정의 혼합물을 얻었다.
[실시예 3]
단일 용매에서의 증발 결정화 (evaporation crystallization in single solvent)
본 실시예를 실시예 1의 용해도 데이터를 기초로 수행하였고, 실시예 2의 96-웰 플레이트 스크리닝에서 제조하고 남은 여과액을 사용하였다. 용액을 0.22 μm의 정밀여과막으로 여과한 후 상온 조건 하에서 증발시켰다. 건조 후 고체 시료를 XRPD로 분석하였다. 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
I형 결정은 아세토니트릴(ACN), 에틸아세테이트(EA), 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄(DCM), 또는 이소프로필아세테이트(IPAC)을 증발시켜 얻을 수 있었다. 아세톤 또는 메틸이소부틸케톤(MIBK)에서는 I형 결정과 II형 결정의 혼합 형태를, 1,4-다이옥산에서는 I형 결정과 III형 결정의 혼합 형태를 얻었고, III형 결정은 2-부타논 또는 톨루엔에서 얻었다.
[실시예 4]
단일 용매에서 슬러리화(slurry in single solvent)
본 실험을 실시예 1의 용해도 데이터를 기초로 수행하였고, 용매로는 메틸삼차부틸에테르(MTBE), 사이클로헥산 및 이소프로필에테르를 사용하였다. 약 100 mg의 I형 결정의 화학식 1의 화합물을 일정량의 용매에 넣고 5일 동안 실온에서 교반한 후, 현탁물을 여과하여 XRPD로 분석하고, 수득된 새로운 형태를 DSC와 TGA로 추가 분석하였다. 그 결과를 표 2와 도 7 및 도 8에 나타내었다.
I형 결정의 화학식 I의 화합물 (mg) 용매　(ml) 슬러리화 XRPD　패턴
100 MTBE　(1) 5　일 IV형 결정
100 사이클로헥산　(1) 5　일 II형 결정
100 이소프로필에테르　(1) 5　일 IV형 결정
삼차부틸에테르(MTBE) 및 이소프로필에테르로 슬러리화 한 결과 I형 결정이 IV형 결정으로 변했다. 사이클로헥산으로 슬러리화 한 경우에는 I형 결정이 II형 결정으로 변했다.
[실시예 5]
반용매 침전법(anti-solvent precipitation)
I형 결정의 화학식 1의 화합물 일정량을 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 또는 2-부타논에 각각 용해시키고 반용매로서 사이클로헥산 또는 n-헵탄을 상기 용액에 탁해질 때까지 첨가하여 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
I형 결정의 화학식 1의 화합물 (mg) 용매　(ml) 반용매 (ml) 결과
100 THF　(0.7) 사이클로헥산　(1) II형 결정
100 EA　(2) 사이클로헥산　(1) II형 결정
100 DCM　(1) 사이클로헥산　(1) II형 결정
100 아세톤　(1) 사이클로헥산　(1) II형 결정
100 2-부타논　(1.5) 사이클로헥산　(1) II형 결정
100 THF　(0.6) n-헵탄　(1) II형 결정과 유사
100 DCM　(0.6) n-헵탄　(1) III형 결정
도 9에 나타낸 바와 같이, 사이클로헥산을 반용매로 사용했을 경우 II형 결정 만이 얻어졌다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로퓨란(THF)-n-헵탄을 사용한 경우 II형 결정과 유사한 결정이 얻어졌으며, 디클로로메탄(DCM)-n-헵탄을 사용한 경우에는 III형 결정이 얻어졌다.
[실시예 6]
경쟁 슬러리 연구(competitive slurry study)
각 결정형의 혼합물 일정량을 용매에 넣어 실온 또는 40℃에서 1일 동안 교반한 후 현탁물을 여과하여 XRPD로 분석하였다.
(1) I형 결정+II형 결정+III형 결정+IV형 결정의 경쟁 슬러리 연구
용매로 이소프로필아세테이트(IPAC), 메틸 벤젠(톨루엔) 또는 에틸아세테이트(EA)를 사용하였고, 실험 세부 사항은 표 4에 기재하였다. 그 결과를 표 4 및 도 11에 나타내었다.
결정형 혼합물 함량(mg) 용매(ml) 슬러리화(30-40℃) XRPD　패턴
I형:II형:III형:IV형=1:1:1:1 100 IPAC (1) 하룻밤 IV형 결정
100 메틸 벤젠(1) 하룻밤 III형 결정
100 EA　(1) 하룻밤 III형 결정
결과, 메틸 벤젠(톨루엔)과 에틸아세테이트(EA)에서 I형 결정, II형 결정 및 IV형 결정이 III형 결정으로 변하였고, 이소프로필아세테이트(IPAC)에서는 I형 결정, II형 결정 및 III형 결정이 IV형 결정으로 변하였다.
(2) 결정형 혼합물 002 및 006으로부터 IV형 결정의 제조
결정형이 혼합되어 있는 혼합물 002(주로 II, III, IV형 결정의 혼합) 또는 006(I형 + II형 결정의 혼합)를 이소프로필아세테이트(IPAC) 또는 메틸이소부틸케톤(MIBK)에 슬러리화하였고, 실험 세부 사항을 표 5에 기재하였다. 그 결과를 표 5, 도 12 및 도 13에 나타내었다.
No. 결정형혼합물 함량(mg) 용매 (ml) 슬러리화 조건 XRPD　패턴
33779-084-1 002 100 IPAC　(1) RT　(2mg　IV형 결정 시드 첨가) IV형 결정
33779-084-2 002 100 IPAC　(1) RT III형 결정
33779-084-3 002 100 IPAC　(1) 40℃ IV형 결정
33779-084-5 006 100 IPAC　(1) RT III형 결정
33779-084-6 006 100 IPAC　(1) 40℃ IV형 결정
33779-084-7 002 100 MIBK　(1) RT　(2mg　IV형 결정 시드 첨가) IV형 결정
33779-084-8 002 100 MIBK　(1) RT IV형 결정
33779-084-9 006 100 MIBK　(1) RT　(2mg　IV형 결정 시드 첨가) IV형 결정
33779-084-10 006 100 MIBK　(1) RT IV형 결정
이소프로필아세테이트(IPAC)에서 결정형 혼합물 002 및 006은 실온(RT)에서는 III형 결정으로, 40℃에서는 IV형 결정으로 전환되었다. 또한 실온(RT)에서도 IV형 결정형을 시드로 첨가하여 충분히 오랜시간 반응시킨 경우에는 IV형 결정으로 전환되는 것을 확인할 수 있었다(No. 33779-084-1).
메틸이소부틸케톤(MIBK)을 용매로 사용한 경우에는, IV형 결정만 수득되었으며, 이는 I, II, III형이 모두 IV형으로 전환되었음을 나타낸다.
위 결과로부터, IV형 결정이 I형 결정, II형 결정 및 III형 결정보다 안정함을 알 수 있다.
[참고예] 사용기기 및 측정조건
(1) X-선 분말 회절시험 (XRPD)
LynxEye detector가 장착된 D8 ADVANCE X-ray diffractometer (Bruker) 또는 D2 phaser X-ray diffractometer (Bruker)를 이용하여 고체 시료를 분석하였다.
D8 ADVANCE X-ray diffractometer (Bruker)에 사용된 기기 파라미터는 하기와 같다.
스캔 : 3 °(2θ) to 40 °(2θ)
증폭(간격) : 0.02 °(2θ)
전압 : 40 KV
전류 : 40 mA
D2 phaser X-ray diffractometer (Bruker)에 사용된 기기 파라미터는 하기와 같다.
스캔 : 3 °(2θ) to 40 °(2θ)
증폭(간격) : 0.02 °(2θ)
전압 : 30 KV
전류 : 10 mA
(2) 편광 현미경 분석 (PLM)
PLM 분석은 편광 현미경 ECLIPSE LV100 POL (Nikon, JPN)을 이용하여 수행하였다.
(3) 열중량 분석법 (TGA)
TGA는 TGA Q500 또는 Discovery TGA 55 (TA Instruments, US)로 수행하였다. 시료를 오픈 타르 알루미늄 팬(open tarred aluminum pan)에 두고 자동으로 무게를 측정하였으며, TGA 가열기(furnace)에 삽입하였다. 시료를 최종 온도까지 10℃/분의 속도로 가열하였다.
(4) 시차 주사 열량법 (DSC)
DSC 분석을 DSC Q200 또는 Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)으로 수행하였다. 시료를 DSC 핀홀 팬에 올려 무게를 정확하게 기록한 뒤, 최종 온도까지 10℃/분의 속도로 가열하였다.
[실험예 1]
결정형의 XRPD 스펙트럼 분석
상기 실시예에서 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형들을 분말 X-선 회절 장치로 측정하였고, XRPD 패턴을 도 14 내지 18에 나타내었다. 각 결정형에 대해 특징적인 피크를 나타내는 회절각 2θ값은 아래와 같다.
I형 결정 : 6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, 20.1
II형 결정 : 5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 27.1
III형 결정 : 3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 26.6
IV형 결정 : 11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 25.7
[실험예 2]
결정형의 PLM 분석
상기 실시예에서 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형들을 편광 현미경으로 분석하여 결과를 도 19에 나타내었다.
I형 결정 : 바늘 모양
II형 결정 : 불규칙한 모양
III형 결정 : 불규칙한 모양
IV형 결정 : 막대 모양 (rod-like)
모든 결정형은 결정도가 높았다.
[실험예 3]
결정형의 TGA 및 DSC 분석
상기 실시예에서 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형에 대해 TGA 및 DSC 분석을 실시하였고, 그 결과를 각각 도 20 내지 25에 나타내었다.
I형 결정에 대한 TGA 분석 결과, 약 150℃에서 약 0.8%의 무게 손실이 확인되었는데, 이는 용매 잔류물로 인한 것이었다. DSC 분석 결과, DSC 곡선이 약 157℃를 시작점으로 하여, 최고점이 약 158℃인 단일 흡열 피크를 나타내었다(도 20). 이로부터 I형 결정은 무수물인 것이 확인되었다.
II형 결정에 대한 TGA 분석 결과, 약 135℃에서 약 3.5%의 무게 손실이 확인되었다. DSC 분석 결과, DSC 곡선이 약 122℃ 내지 약 132℃의 범위, 약 164℃ 내지 약 165℃의 범위에서 두 개의 흡열 피크를 나타낸 바, 이로부터 II형 결정은 용매화물임을 알 수 있었다(도 21). 또한, 도 22에 나타낸 바와 같이, TGA에서 140℃까지 승온된 후 II형 결정은 I형 결정 및 IV형 결정의 혼합물 형태로 전환되었다. 이로부터 II형 결정은 열에 불안정하여 추후 개발에 적절하지 않는 것을 알 수 있다.
III형 결정에 대한 TGA 분석 결과, 약 145℃에서 약 3.7%의 무게 손실이 확인되었다. DSC 분석 결과, DSC 곡선이 약 117℃ 내지 약 130℃의 범위, 약 156℃ 내지 약 158℃의 범위, 약 164℃ 내지 약 165℃의 범위에서 세 개의 흡열 피크를 나타낸 바, 이로부터 III형 결정은 용매화물임을 알 수 있었다(도 23). 또한 도 24에 나타낸 바와 같이, III형 결정은 TGA에서 140℃까지 승온된 후 IV형 결정으로 변했다. 이로부터 III형 결정 역시 열에 불안정하여 추후 개발에 적절하지 않는 것을 알 수 있다.
IV형 결정에 대한 TGA 분석 결과, 약 160℃ 이하에서 무게 손실은 거의 관찰되지 않았다. DSC 분석 결과, DSC 곡선이 약 163℃ 내지 약 164℃의 범위에서 단일 흡열 피크를 나타내었다(도 25). 이로부터 IV형 결정은 무수물인 것이 확인되었다.
위 결과로부터, II형 및 III형 결정은 열에 불안정하며, DSC 분석으로부터 IV형 결정은 I형 결정에 비해 높은 융점을 가짐을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 6을 통해 IV형 결정이 I형 결정, II형 결정 및 III형 결정보다 안정함을 확인할 수 있었다. 이들 결과를 종합할 때, IV형 결정이 추후 개발에 가장 적합한 결정형임을 알 수 있다.
[실험예 4]
IV형 결정의 기계적 안정성 시험
적정량의 IV형 결정을 5분 동안 연마한 후 XRPD로 분석하였다. 그 결과, 도 26에 나타난 바와 같이, 연마 후 결정 형태는 변하지 않았다.
이로부터 IV형 결정은 기계적으로 안정한 물질임이 확인되었다.
[실험예 5]
IV형 결정의 열 안정성 시험
약 100 mg의 IV형 결정을 3일 동안 70℃에서 가열한 후 XRPD로 분석하였다. 그 결과, 도 27에 나타난 바와 같이 3일 후 IV형 결정의 XRPD 패턴은 변하지 않았다.
이로부터 IV형 결정은 열 안정성을 나타내는 물질임이 확인되었다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물로서,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020010095-appb-I000004
    6.7, 8.2, 8.5, 12.3, 15.4, 및 20.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 I형 결정인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 150℃ 내지 160℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 I형 결정인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 열중량(TGA) 곡선이 150℃ 이하에서 1wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것을 특징으로 하는 I형 결정인, 화합물.
  4. 하기 화학식 1의 화합물로서,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020010095-appb-I000005
    5.4, 7.4, 10.9, 13.0, 15.0, 17.5, 26.6, 및 27.1로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 II형 결정인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 120℃ 내지 135℃ 범위 및 160℃ 내지 170℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 II형 결정인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 열중량(TGA) 곡선이 135℃ 이하에서 4wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것을 특징으로 하는 II형 결정인, 화합물.
  7. 하기 화학식 1의 화합물로서,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020010095-appb-I000006
    3.9, 7.8, 8.7, 9.1, 11.0, 26.3, 및 26.6으로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 III형 결정인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 110℃ 내지 135℃ 범위, 153℃ 내지 159℃ 범위 및 160℃ 내지 170℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 III형 결정인, 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 열중량(TGA) 곡선이 145℃ 이하에서 4wt% 미만의 중량 손실을 나타내는 것을 특징으로 하는 III형 결정인, 화합물.
  10. 하기 화학식 1의 화합물로서,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020010095-appb-I000007
    11.3, 14.7, 14.9, 16.9, 17.2, 22.5, 및 25.7로 이루어진 군에서 선택된 4개 이상의 회절각 2θ ± 0.2°에서 특징적인 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로 하는 IV형 결정인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 10℃/min의 승온 조건의 시차주사열량계(DSC) 분석시 160℃ 내지 170℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 IV형 결정인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, 열중량(TGA) 곡선이 160℃ 이하에서 무게 손실이 없는 것을 특징으로 하는 IV형 결정인, 화합물.
  13. (a) 사이클로헥산에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 현탁물을 여과하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 II형 결정의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  14. (a) 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸아세테이트(EA), 아세톤 및 2-부타논으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 용액에 사이클로헥산을 첨가하여 II형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 II형 결정의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  15. (a) 2-부타논 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 용액을 여과하여 여과액을 얻은 후 증발시켜 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 III형 결정의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  16. (a) 디클로로메탄(DCM)에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 용액에 n-헵탄을 첨가하여 III형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 III형 결정의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  17. (a) 메틸삼차부틸에테르(MTBE) 또는 이소프로필에테르에, I형 결정의 화학식 1의 화합물을 첨가하여 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 용액을 교반하여 현탁물을 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 현탁물을 여과하여 IV형 결정의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계;
    를 포함하는, 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 IV형 결정의 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 류마티스관절염, 소아류마티스관절염, 염증성장질환, 크론병, 궤양성대장염, 건선, 판상건선, 소아판상건선, 건선성관절염, 다관절형소아특발성관절염, 베체트장염, 강직성척추염, 축성척추관절염, 소아골부착부위염관련관절염, 골관절염, 류마티스다발근통, 다발성경화증, 전신성홍반루푸스, 천식, 쇼그렌증후군, 폐렴, 만성폐쇄성폐질환, 유육종증, 고리육아종, 베게너육아종증, 동맥경화증, 혈관염, 심부전, 심근경색, 신장손상, 신장염, 이식편대숙주병, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 통증, 포도막염, 베체트병, 화농성한선염, 모공성홍색비강진, 당뇨병성유지방성괴사생성, 괴저성농피증, 스위트증후군, 각질하농포성피부증, 피부경화증, 피부근염, 패혈증 및 패혈성쇼크로 이루어진 군에서 선택된 TNF 과발현 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
PCT/KR2020/010095 2019-09-25 2020-07-30 벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 WO2021060691A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0118280 2019-09-25
KR1020190118280A KR20210036162A (ko) 2019-09-25 2019-09-25 벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021060691A1 true WO2021060691A1 (ko) 2021-04-01

Family

ID=75166704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/010095 WO2021060691A1 (ko) 2019-09-25 2020-07-30 벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20210036162A (ko)
WO (1) WO2021060691A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989123A (zh) * 2022-05-18 2022-09-02 长江大学 黄酮-3-羧酸类化合物、含有该化合物的杀菌组合物及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080013162A (ko) * 2006-08-07 2008-02-13 한국과학기술연구원 용액상 평행 조합화학을 이용한 크로몬-3-카복실산유도체의 제조방법
KR101934651B1 (ko) * 2017-10-19 2019-01-02 가톨릭대학교 산학협력단 신규한 유도체를 유효성분으로 포함하는 tnf-관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 tnf 활성 억제 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101982667B1 (ko) 2018-12-24 2019-05-27 가톨릭대학교 산학협력단 신규한 유도체를 유효성분으로 포함하는 tnf-관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 tnf 활성 억제 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080013162A (ko) * 2006-08-07 2008-02-13 한국과학기술연구원 용액상 평행 조합화학을 이용한 크로몬-3-카복실산유도체의 제조방법
KR101934651B1 (ko) * 2017-10-19 2019-01-02 가톨릭대학교 산학협력단 신규한 유도체를 유효성분으로 포함하는 tnf-관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 tnf 활성 억제 방법

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG QIAN; SHEN HONG C.; JIANG MIN: "Efficient synthesis of functionalized chromones via a two-base mediated formal [3+3] cycloaddition", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 57, no. 19, 5 April 2016 (2016-04-05), Amsterdam , NL, pages 2116 - 2120, XP029512947, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/j.tetlet.2016.04.010 *
JIAN-PING LIN, YA-QIU LONG: "Transition metal-free one-pot synthesis of 2-substituted 3-carboxy-4-quinolone and chromone derivatives", CHEMICAL COMMUNICATIONS, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, vol. 49, no. 46, 1 January 2013 (2013-01-01), pages 5313, XP055597047, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/c3cc41690a *
WILSON BAKER, A. J. FLOYD, J. F. W. MCOMIE, G. POPE, A. S. WEAVING , J. H. WILD: "BAKER, W. et al. Condensation products of phenols and ketones. Part X. The structure of dianin`s compounds, a unique inclusion-forming substance.", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY , 1 January 1956 (1956-01-01), pages 2010 - 2017, XP009526952, ISSN: 0368-1769, DOI: 10.1039/JR9560002010 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114989123A (zh) * 2022-05-18 2022-09-02 长江大学 黄酮-3-羧酸类化合物、含有该化合物的杀菌组合物及用途
CN114989123B (zh) * 2022-05-18 2024-05-31 长江大学 黄酮-3-羧酸类化合物、含有该化合物的杀菌组合物及用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210036162A (ko) 2021-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018236286B2 (en) Forms and compositions of a MK2 inhibitor
WO2014058268A1 (ko) 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
WO2016085221A2 (ko) 단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체
WO2011071314A2 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
WO2022010150A1 (ko) 신규한 tnf 활성 억제제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
WO2021060691A1 (ko) 벤조피라논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2018194416A1 (ko) 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
WO2020149723A1 (ko) 피롤로피리미딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022107919A1 (ko) N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022139304A1 (ko) Sos1 억제제로서의 신규한 퀴나졸린 유도체 화합물 및 이의 용도
CN1321644C (zh) 制备取代的吡唑的方法
AU2011284341A1 (en) N-Methylformamide solvate of dasatinib
WO2021107657A1 (ko) 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도
WO2012060590A2 (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
WO2020060112A1 (en) Novel thiazole derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20200407355A1 (en) Crystalline forms of venetoclax
WO2021133037A1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2021201576A1 (ko) 벤조티아졸 유도체 화합물
WO2020204426A1 (ko) 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
WO2018038297A1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3&#39;-클로로-4&#39;-플루오로-[1,1&#39;-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
WO2022235106A1 (ko) 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 유기산 염의 결정형 ⅳ 및 이의 제조방법
WO2018128407A1 (ko) 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020009374A1 (ko) 4-치환 옥사졸로퀴놀리논 유도체, 약학적으로 허용되는 이의 염인 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2022139446A1 (ko) 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 결정형 ⅲ 및 이의 제조방법
WO2022235107A1 (ko) 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물과 바닐린의 공결정 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20868922

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20868922

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1