WO2021043712A1 - System zur planung, wartung, führung und optimierung eines produktionsprozesses - Google Patents

System zur planung, wartung, führung und optimierung eines produktionsprozesses Download PDF

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Vera COLDITZ
Ingo KNABBEN
Maike TEMMING
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Definitions

  • the present invention relates generally to the field of model-based planning, maintenance, management and optimization of a production plant.
  • the solution according to the invention is for optimizing the production of a chemical compound and / or a formulation thereof as a result of a production process that comprises more than one sub-process. It also relates to a solution for root cause analysis to identify influencing parameters in production.
  • chemical compound or product refers to any compound that is produced by an organic or biochemical process. It can be a small or large molecule, such as polymers, polysaccharides, polypeptides, antibodies, therapeutic proteins ...
  • a production process typically includes not only the steps that lead to the product itself, but also cleaning and formulation steps as well as plant components and plant construction, Cleaning of the production plant, disposal processes, energy and medium supply, supply routes and / or recycling steps.
  • Each element of the plant or step of the production process and / or its parameters can contribute to the optimization of the production process.
  • the demand for biopharmaceuticals has been growing steadily over the past few decades. Time-to-market, cost efficiency and flexibility in production are key issues in the development of biopharmaceutical processes these days. Continuous bioproduction and disposable technologies promise a solution to overcome these obstacles, since high space-time yields can be achieved and smaller and therefore flexible systems are used.
  • the task was therefore to provide a model-based solution that supports the development and design of a more cost-effective and more robust manufacturing process and can be used for both fed-batch and continuous processes.
  • the solution should enable a prediction of a quality attribute that is essential for the manufacturing process.
  • the solution according to the invention should be able to identify the production parameters with the greatest influence on production in relation to the product, on the production plant and its operation for a campaign, as a predictor, and to make suggestions for optimizing these influencing parameters with regard to one or more Provide quality attributes for the production process.
  • the solution according to the invention should make it possible to carry out parameter and sensitivity studies for different operating modes in order to point out the variations to changes in the most important process parameters.
  • the solution according to the invention should provide suggestions for achieving quality attribute-optimized production.
  • the information generated by the methodology should provide a deeper insight into the economic viability of various manufacturing scenarios.
  • the solution according to the invention is intended in particular to compare fed-batch and continuous Production processes, in particular biotechnological processes, also enable them to be used for other issues.
  • the production model representing at least one change or cleaning step of system components with a limited useful life and the useful life of the respective system component being defined as one of the influencing parameters of the production process (also called process settings).
  • the production model represents mathematical relationships between the process settings as input variables and simulation variables, including quality attributes of the product.
  • the attribute functions specify the mathematical relationship between the process settings or simulation variable on the one hand and a quality attribute for the production process as the output variable of the method according to the invention.
  • a sensitivity analysis of the parameters influencing the production process can be carried out in the production model.
  • Production processes within the meaning of the application are, in particular, processes for the production of a chemical compound or a chemical product.
  • Chemical compound or product refers to any compound made by an organic or biochemical process. It can be a small or large molecule, such as polymers, polysaccharides, polypeptides, or antibodies.
  • Typical sub-processes in which it is assumed that they influence the quality attributes of the production process are chemical / biochemical reactions in a (bio) reactor, cleaning steps, changing consumables, cleaning steps, with or without process interruption, precultures, cell separation, cell return, chromatography, Distillation etc., recycling steps, further process interruptions, formulation of solids such as granulation. Tableting and coating, analysis steps, disposal steps. Procurement steps can also be taken into account in the solution according to the invention.
  • disposable systems are mentioned as consumables (Single Use Systems, https://dechema.de/dechema media / Downloads / Position Papers / StatPap SingleUse 2011 English - called by-dechema-original page-124930-original site-dechema eV-p-4298 -view image-1.pdf) or more general system components that have to be changed or cleaned in the course of a production, such as B. membranes, filters, sensors, pumps, bags, etc ..
  • Sub-processes and their parameters can influence both the simulation size (also called simulation result) and the quality attribute for the production process.
  • Typical quality attributes for a production process are exemplary, without being limited to them:
  • Process settings in the sense of the registration are the characteristic parameters or properties of the production process, the sub-processes and the corresponding system components as well as the consumables. Process settings can be fixed or variable over time.
  • Typical process settings are, without being limited: - Sub-processes and their duration as well as operating resources - d. H. technical facilities, machines and
  • Equipment for the operational production process also called plant components
  • Process parameters represent special process settings. These can be primary (measured parameters) and / or secondary parameters (indirect parameters, e.g. kinetic information). Examples of such process parameters are:
  • Control parameters such as level and / or flow control schemes, cascade, feedforward and / or restriction control schemes,
  • process parameters for cleaning steps are: service life, cleaning time, amount and type of cleaning agent used, disposal of (contaminated) materials.
  • process parameters for change steps are: service life, change time, process interruption time, amount and type of equipment, disposal of (contaminated) materials and / or equipment.
  • the procurement of operating resources can also be used as process parameters such as B. Working hours are taken into account.
  • process parameters for recycling steps are: concentration of the recycled material, flow rate (continuous) or quantity (batch), recycling system
  • Examples of secondary parameters are: heat flow rate, calculated from the heat balance (using volume, flow rates and temperatures), stoichiometry of the raw materials, quality attributes from previous batches or previous time intervals for continuous campaigns.
  • the latter allow the consideration of time-delayed influences of, for example, cycle flows, residues in filter (s) and container (s) - reactor, columns, etc.
  • Secondary parameters are also preferably taken into account by the production model; Values for these secondary parameters are calculated from the primary parameters as required for the production model, and provided to the production model for calculating the simulation results. Further process settings are, for example:
  • Values, value ranges or time series data can be provided for the process settings.
  • values for the process settings are provided in the form of a table.
  • Working hours and qualifications, building area, electricity consumption and water consumption are preferably set as fixed process settings for the respective sub-processes.
  • process settings can be improved through simulations and optimization steps.
  • process settings that can be optimized are, in particular, the useful life of the system component, running time, perfusion rate, cell density, most physical parameters.
  • process settings that change over time can be optimized through simulation and optimization steps.
  • Fixed process settings can be achieved by simulating scenarios and comparing the values of the production quality attribute (s).
  • Simulation results within the meaning of the registration are in particular, without being limited to:
  • Product quality attributes such as B. stability, homogeneity, purity, specificity, viscosity, loss on drying, crystallization, particle size distribution, tablet hardness, active ingredient (API) or general release of active ingredients or rate of release of active ingredients in a formulation, etc.
  • Process streams in particular of medium, gas and / or feed.
  • Product quality attributes such as B. Stability, homogeneity, purity, specificity.
  • the simulation results can be calculated as values or progress over time.
  • the multiple simulation results are optimized against one another.
  • parameter values are typically provided in the form of a table.
  • Parameters of the attribute function are typically attribute values per unit (in particular chemicals, gases, system modules), per m2 (for areas) or per hour (working time), depending on which variable the attribute function is to describe. If costs are calculated as a production quality attribute, the parameters of the attribute functions are costs per hour, costs per unit, costs per m 2 , etc. If the CO2 emissions footprint of the production process is determined, the parameters of the attribute functions are the CO2 footprints of the respective components of the production process.
  • the selection or combination of the simulation results results from an analysis of the production process of the corresponding system as well as the process settings.
  • the corresponding process models are provided based on the required simulation results.
  • At least one process model is required which specifies or represents mathematical relationships between a simulation result, i.e. output, and the process settings as input.
  • the methodology uses process models that precisely describe the dynamic behavior of the product and metabolites in the production facility.
  • the variation of a simulation result can be determined dynamically with the help of the process model become; the variation of the production quality attribute can accordingly also be determined dynamically.
  • the method uses one or more process models or partial process models and attribute functions, where: a (partial) process model specifies or represents mathematical relationships between a simulation result and process settings, an attribute function a mathematical relationship between the process settings and / or the simulation results on the one hand and the quality attribute of the production process otherwise specified or represented. For the calculation of the attribute function, parameters of the attribute functions are also required.
  • FIG. 1 The method according to the invention is shown schematically in FIG. 1
  • the corresponding value for the quality attribute of the production process is calculated.
  • the values for the process settings and the corresponding value for the quality attribute of the production process can be optimized.
  • FIG. 1 An overview of the inventive method for a cost calculation with the inputs and outputs is shown in FIG.
  • the production model is a hybrid model that can include several empirical and / or mechanistic process models or partial process models.
  • the production model comprises one or more mechanistic models for one or more steps, e.g. B. thermodynamic and / or kinetic models.
  • mechanistic models are typically fundamental models that use basic chemical and / or physical principles such as heat and mass balance, diffusion, fluid mechanics, chemical reactions, etc.
  • a mechanistic model typically consists of differential equations describing basic principles (mechanisms) that are calibrated using historical process time series data (input data). Historical process time series data are time series of process parameter values that were collected in previous batches or time periods, as well as their respective values for the measured quality attributes of the Product.
  • Further sub-process models can be described by means of data-based models such as a neural network, a combination of neural networks, or multivariate models such as partial least squares regression (PLS). It is most preferred that the production model comprises a combination of data-based and mechanistic modeling into a hybrid model. Such hybrid models are more robust because they allow a certain amount of extrapolation, which is not the case with pure data-based models. Extrapolation means that they are able to make a reliable prediction outside of the convex hull of the data set on which they have been trained. It is obvious to the person skilled in the art that the provision of the production model includes the selection of the most suitable sub-process model for describing the production process and / or the sub-processes.
  • Input data can typically be provided by process experts, procurers and literature. This data is usually collected in a database and used for model training. Typically, this data is provided in tabular form with Microsoft Excel (MS Excel 2010®) in the database via a graphical user interface. This includes e.g. B. device unit, area, manpower, consumable unit and disposal costs. In addition, the necessary quantities for z. B. Listed employees, devices and areas necessary for the sub-processes. Values or value ranges or value sequence for the defined influencing parameters are provided; these represent the process settings. For each process / sub-process that is to be examined, this information is typically collected in a tab.
  • At least one simulation result according to the above Definition calculated according to the process settings.
  • several simulation results are calculated without being limited to them.
  • the status of the system modules and / or their system components, space-time yield and / or process flows are particularly preferably calculated.
  • FIG. 2 shows the various influencing parameters in the case of using costs as a production quality attribute.
  • the values for the variable influencing parameters are typically calculated using the production model.
  • values for the quality attributes for the production process can be calculated dynamically for different scenarios on the basis of the calculated simulation results and / or values for the process settings (together they form the influencing parameters of the attribute functions).
  • the influencing parameters of the attribute functions can be divided into different groups. An attribute function is typically developed for each group.
  • the attribute functions can for example be implemented in Matlab (Matlab R2018b).
  • production costs are predicted as a production quality attribute; in this case the attribute functions are called cost functions.
  • Costs of medium and consumables e.g. gases, chemicals, waste, water, electricity .
  • a biotechnological process is selected to illustrate the solution according to the invention. It is obvious to a person skilled in the art that the solution described can be transferred to other production processes.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of the influencing parameters of the attribute functions and their division into fixed and variable influencing parameters.
  • the production costs can be divided into different groups.
  • the costs can be calculated using the information in the database and the relevant process data of the simulated process.
  • a cost function was developed for each group.
  • the cost functions are in Matlab (Matlab R2018b) implemented. With the help of the cost functions, the costs for different scenarios (duration, cell density, perfusion rate, etc.) can be calculated dynamically on the basis of the simulated process data.
  • the input values of the cost functions come either from the database or from the simulated process data.
  • the cost functions for all groups are shown below.
  • the Lang factor method can be used for the preliminary design [JL Novais, NJ Titchener-Hooker and M. Hoare, "Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals,” Biotechnology and Bioengineering, vol. 75, no. 2, pp. 143-153, 2001 .; G. Towler and R. Sinnott, "Capital Cost Estimating,” in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 389-429.].
  • the direct cost of capital can be calculated using equation (1).
  • the purchased device costs are multiplied by the sum of the long factors l i.
  • Lang factors are multipliers for calculating the EPC in costs for pipeline construction, etc.
  • JN Novais et al. Disclose examples of such Lang factors in a bioprocess by examining a bioprocess based on disposable devices.
  • a contingency factor c is also described [JL Novais, NJ Titchener-Hooker and M. Hoare, "Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals," Biotechnology and Bioengineering, vol. 75, no. 2, pp. 143-153, 2001].
  • the equipment acquisition cost typically includes all costs for reusable production equipment, e.g. B. fermenter housing, bag holder, filter housing.
  • BC building cost [ €]
  • a s, j area of process Step S and area that j [m 2 ]
  • TICj total installed costs [ € / m 2 ]
  • the required space can be determined for each modality.
  • the area for each process step (S) can either be assumed or calculated by adding up individual pieces of equipment.
  • the process steps of media preparation, reactor preparation, preculture, main culture and harvest / shutdown are preferably taken into account.
  • the direct investment cost is typically amortized over the years of the asset's service life. It is therefore converted into an annual capital fee to be paid each year for the life of the facility. This is done through an annual equity ratio (ACCR).
  • the investment costs in a year are calculated by multiplying the ACCR by the direct fixed investment (see equation (3)).
  • the operating costs are preferably described in an attribute function.
  • the fixed operating costs are preferably composed of maintenance and labor costs.
  • the variable operating costs can be divided into the following groups: consumables, media as well as materials and resources. The groups and their calculation methods are explained in more detail below outlined.
  • the functionality of a production plant should be maintained during its service life. Therefore, parts and equipment are repaired and replaced.
  • the costs incurred are usually estimated as a fraction (p) of the investment costs and are between 3% and 5% [G. Towler and R. Sinnott, "Estimating Revenues and Production Costs," in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 355-387.].
  • the maintenance cost (MAC) can be calculated using equation (4). For example, the proportion (p) was assumed to be 5% for all modalities.
  • Labor costs are preferably defined as fixed operating costs as they are independent of product production [D. Petrides, "BioProcess Design and Economics,” in Bioseparations Science and Engineering, Roger G. Harrison, 2015.]. Labor costs preferably take into account all expenses (salary and benefits) for employees who work in connection with the cell culture process.
  • work planning of the processes is typically carried out.
  • employees from different groups are usually involved in terms of their functions, which are operators, process engineers, etc.
  • the number (a) of required full-time employees (FTE) of a specific group (g) can be determined [I. Knappen, M. Temming and J.
  • Single-use items ie consumables, preferably include all single-use items, e.g. B. Filters, Bags, and Quality Control Assays.
  • all consumables required for the process are listed in a database.
  • the consumption costs per batch can consist of a fixed and a variable part.
  • the fixed part takes into account the fixed costs for consumables for a batch, e.g. B. the reactor bag.
  • the variable part takes into account the costs for consumables, which are dependent on the operating parameters, such as B. the duration of the main culture, the perfusion rate and the membrane change frequency (in perfusion modality using ATF) vary.
  • CC consumable cost [ €]
  • a s, j fixed amount of consumable unit j in process Step S [-]
  • C j cost of consumable unit j [ €]
  • v sj variable amount of i of consumable unit j in process Step S [-]
  • Cells need substrate and other components to produce biomass and product. Substrate and other components are provided by medium.
  • the basal medium is used in the preculture and as the starting volume in the production bioreactor. Feed medium is continuously added to the production bioreactor during the main culture.
  • the corresponding cost function therefore preferably comprises a fixed and a variable component.
  • the cost function for medium costs for a biotechnological production process is given in equation (7), for example.
  • a certain flow of conveying medium (fFM) is supplied. In the perfusion process, this medium flow depends on the perfusion rate. It should be emphasized that the feeding medium for batch and perfusion cultures is different.
  • MC medium cost [ €]
  • a BM fixed amount of basal medium from preculture and initial start volume [L]
  • C BM cost of basal medium [ € / L]
  • C FM cost of feed medium [ € / L]
  • f FM flow of feed medium [L / h]
  • Glucose is usually required as a growth substrate in bioprocesses [NP Shirsat, NJ English, B. Glennon and M. Al-Rubeai, "Modeling of Mammalian Cell Cultures,” in Animal Cell Culture, Springer International Publishing, 2015, pp. 259-325. ].
  • the glucose concentration in the feed medium is usually insufficient, so additional glucose is added.
  • Base and acid are required to maintain the desired pH value in the bioreactor. Foam formed in the bioreactor due to gasification. Antifoam agents are used to prevent excessive foaming.
  • the material costs for the duration of the main culture result from equation (9).
  • the individual process streams f j are determined with the aid of the production model.
  • the process settings can be used, for example, to specify how much of the reactor volume is replaced with new medium per day.
  • the time series of the calculated for individual streams For example, there is a purge current that is necessary to keep the cell density constant. This is calculated on the basis of the production model.
  • Gases provide important nutrients. Normally, oxygen, nitrogen and air are introduced into the bioreactor with a suitable gassing strategy. N2 is usually only used in the start-up phase of the bioreactor in order to e.g. B. To calibrate sensors. Consumption is economical and is therefore not taken into account.
  • Waste is created in a production process. In particular when using disposable items, large amounts of solid waste arise; In this case, this sub-process gains relevance for the production quality attribute. Contaminated waste is a major problem in bioprocesses. It is therefore important to ensure that biological residues are inactivated.
  • the cost of solid and liquid (contaminated / uncontaminated) waste can be calculated by adding the total amount (weight / volume) and multiplying it by a cost factor (see equation (11)).
  • the waste for a batch can be either fixed or variable, depending on the type.
  • HVAC heating, ventilation and air conditioning
  • a batch of the production process is simulated.
  • values, value ranges or value sequence for the process settings are provided.
  • Membrane fouling depends on the flow through the membrane (“filter flux” in L / m 2 / d).
  • a basic operating mode (basic scenario) can be defined for each process modality.
  • the basic scenarios can be simulated and evaluated on an economic basis.
  • the method can also be used as a basis for optimizing the operating mode of the perfusion process using ATF with regard to economic parameters. Therefore, an optimization function was designed and solved using a genetic optimization algorithm provided by Matlab (Matlab R2018b).
  • Matlab Matlab R2018b
  • the ATF filter modules are a high cost factor in the perfusion process with ATF. They need to be changed during the process as they will block over time. If they block, fewer mAb will be sieved through the filter membrane into the crop. Both the costs of filter membranes and the amount of mAb in the harvest influence the specific costs of the goods sold (sCOGS) [1]. By minimizing the sCOGS, the optimal number and times of the filter membrane change can be determined; these represent one of the process settings that can be optimized.
  • COGS cost of goods sold, i.e. direct costs related to the production of goods sold in a company.
  • the space-time yield directly influences the sCOGS ( € / g).
  • the viable cell density and the specific productivity of a cell mainly affect the amount of mAb produced and thus the space-time yield.
  • the method according to the invention takes into account
  • Risk factors in the production process Contamination, bag leaks or production downtime are risk factors that lead to a delay in the schedule and fewer batches per year and should therefore be taken into account.
  • success rates / failure were implemented for the process to cover these errors.
  • the success rates are typically determined from the process knowledge of experts.
  • Success rate (s) are typically considered as a parameter of the attribute function.
  • a scale effect can be taken into account. For example, the cost of capital per unit of product increases with the size of the
  • cost cost of plant [ €]
  • s size of plant [i.e. kg, L]
  • n exponent [-]
  • the process scale is usually set in the process settings. With the help of the method, the calculation can also be carried out and compared for different scales and thus the scale effect can be examined.
  • the results of the cost calculation are typically cost reports as well as parameter and sensitivity studies.
  • the aim of a perfusion process is to achieve the highest possible concentration of the antibody in the harvest in order to then purify it in the subsequent downstream process. This in turn means that - due to the fouling - the filter membrane has to be exchanged for a new, fresh module after a certain period of time so that the antibody can again pass through the membrane unhindered, which in turn increases the product concentration in the harvest.
  • FIG. 4 shows a diagram of a biotechnological perfusion process with cell retention. Inflowing and outflowing media flows are shown with F in and F out, depending on the perfusion rate. H denotes the harvest, P the purge stream.
  • the optimal times should be determined at which the filter membrane is replaced so that as much antibody as possible is in the harvest at all times.
  • the membrane should be replaced as rarely as possible during the running time, since an ATF filter module makes a significant contribution to the overall costs of the process ( ⁇ 9%).
  • Another question is the total duration of a perfusion process. It was observed that the cell viability and thus also the specific productivity decrease after a certain cultivation time. It should therefore be determined when the point in time is reached at which the process no longer makes economic sense - more precisely, when the specific costs for the antibody (specific cost of goods) reach a certain threshold value.
  • a perfusion process can be described with the help of a cell and process model.
  • the model is based on a combination of a metabolic model with differential equations, the parameters of which are in turn calibrated on the basis of experimental data.
  • This approach to model development are already known [US Patent No. 10296708; Hebing, L., Neymann, T., Thüte, T., Jockwer, A., and Engeil, S. (2016). Efficient generation of models of fed-batch fermentations for process design and control. DYCOPS, 621-626]
  • the model was expanded to include the perfusion modes cell retention with an ATF module and cell retention with a settier.
  • LMD is the filter flux (flow through the membrane per m2 membrane surface in L / m2 / d).
  • Figure 5 on the left shows the product sieving coefficient over the cultivation time (time) for different flow rates.
  • Figure 5 on the right shows the fouling rate over various membrane flows (filter flux).
  • the process model has been expanded to include a further functionality for the dynamic calculation of manufacturing costs (Cost of Goods Sold, COGS).
  • COGS Cost of Goods Sold
  • a major cost factor in perfusion processes with an ATF module is, for example, the number of membrane changes.
  • the ATF filter membrane must be changed during the process, as it clogs over time and thus prevents the antibody from flowing into the harvest.
  • the ATF filter membranes make a significant contribution to the overall manufacturing costs, with the aim of keeping the number of filter changes at a low level.
  • the methodology is designed in such a way that both the model and the associated cost functions can be expanded by any parameters.
  • a function has been added to the model that describes the failure probability of the process depending on the cultivation time, influenced by risk factors such as contamination or the lifetime of the single-use equipment. With the help of this function, the entire process runtime could be optimized and the risk of the process minimized.
  • Another possible application for process optimization is the calculation of the optimal cultivation time of the cells, since the viability and consequently the productivity decrease over time and the economic efficiency of the process decreases with increasing cultivation time.
  • Figure 6 shows process data optimized with regard to the operating costs by calculating the optimal times of the ATF filter membrane change with the aid of the solution according to the invention.
  • Curve (a) shows the course of the Viable Cell Density (VCD) in the bioreactor.
  • Curve (b) shows the course of the concentration of the antibody (mAb) in the bioreactor.
  • Curve (d) shows the space-time yield.
  • Curve (e) shows the accumulated space-time yield and curve (f) shows the accumulated product. All curves were calculated for a fed-batch process (FB, blue), perfusion process with ATF model (red) and perfusion process with Settier (yellow).
  • the presented methodology was described for basic scenarios for fed-batch perfusion with alternating tangential flow filtration and inclined settling.
  • the comparison of the basic scenarios showed that perfusion modalities can cover the need for high product quantities, but have a higher sCOGS compared to the FB strategy.
  • Sensitivity studies revealed cell-related parameters, perfusion rate and mean costs as the main cost drivers for perfusion modalities.
  • Parameter studies showed that it is possible to even undercut sCOGS of the FB base scenario. In addition, they showed that increasing the space-time yield and decreasing the perfusion rate have the greatest influence on the cost savings.
  • the cell-specific productivity has a greater influence on sCOGS than the viable cell density. This can be achieved on the one hand by concentrating on the selection of highly productive clones at an early stage and on the other hand optimizing the performance of the bioreactor in order to increase the oxygen transfer and thus the viable cell density. Assuming that the space-time yield is not influenced by the reduction in the perfusion rate, a perfusion rate of 0.5 L / L / d would be sufficient only using the Settler modality to undercut sCOGS of the FB base scenario.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der modellbasierten Planung, Wartung, Führung und Optimierung eines Produktionsprozesses in einer Produktionsanlage umfassend mehrere Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer, wobei der Produktionsprozess aus mehreren Teilprozessen besteht und mindestens ein Wechsel- oder Reinigungsschritt der Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer umfasst. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Lösung zu Optimierung der Produktion einer chemischen Verbindung und / oder einer Formulierung davon als Ergebnis eines Produktionsprozesses, der mehr als einen Teilprozess umfasst. Sie betrifft ferner eine Lösung zur Ursachenanalyse zur Identifikation von Einflussparameter der Fertigung.

Description

System zur Planung, Wartung, Führung und Optimierung eines Produktionsprozesses.
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der modellbasierten Planung, Wartung, Führung und Optimierung einer Produktionsanlage. Insbesondere ist die erfindungsgemäße Lösung zu Optimierung der Produktion einer chemischen Verbindung und / oder einer Formulierung davon als Ergebnis eines Produktionsprozesses, der mehr als einen Teilprozess umfasst. Sie betrifft ferner eine Lösung zur Ursachenanalyse zur Identifikation von Einflussparameter der Fertigung.
Chemische Verbindung oder Produkt bezieht sich in Sinne dieser Anmeldung auf jede Verbindung, die durch ein organisches oder biochemisches Verfahren hergestellt wird. Es kann ein kleines oder großes Molekül sein, wie Polymere, Polysaccharide, Polypeptide, Antikörper, therapeutische Proteine... Ein solcher Produktionsprozess umfasst typischerweise nicht nur die Schritte, die zum Produkt selbst führen, sondern auch Reinigungs- und Formulierungsschritte sowie Anlagekomponente und Anlagebau, Reinigung der Produktionsanlage, Entsorgungsprozesse, Energie-, Medium-Zufuhr, Zuführungswege und / oder Recyclingschritte. Jedes Element der Anlage oder Schritt des Produktionsprozesses und / oder seine Parameter können zur Optimierung des Produktionsprozesses beitragen. In den letzten Jahrzehnten wächst die Nachfrage nach Biopharmazeutika stetig. Time-to-Market, Kosteneffizienz und Flexibilität bei der Herstellung sind heutzutage zentrale Themen bei der Entwicklung von biopharmazeutischen Prozessen. Kontinuierliche Bioproduktions- und Einwegtechnologien versprechen einen Lösungsansatz, um diese Hindernisse zu überwinden, da hohe Raum-Zeit-Ausbeuten erzielt werden können und kleinere und daher flexible Anlagen zum Einsatz kommen.
Gleichzeitig müssen kostengünstige Prozesse etabliert werden, wenn Biosimilars auf den Markt kommen. Viele Bioprozessstrategien, die diese Anforderungen erfüllen, werden vorgeschlagen. Die Hersteller müssen geeignete Optionen auswählen, die den aktuellen Fertigungsmöglichkeiten und der Molekülpipeline entsprechen. Darüber hinaus ist eine systematische Prozessentwicklung, die die Time- to-Market verkürzt, insbesondere für hochwertige Biopharmazeutika von großer Bedeutung. Um dies zu realisieren, ist es notwendig, die Wirtschaftlichkeit der Fertigung bereits in der frühen Entwicklungsphase zu kennen.
Insbesondere bieten kontinuierliche Upstream-Prozessstrategien für die Zellkultur von Säugetierzellen als Teil der kontinuierlichen Herstellung von Biopharmazeutika Potenzial für diese Herausforderungen. Sie sind produktiver und produzieren daher in kleineren Anlagen die gleiche Menge. Erste kontinuierliche Zellkulturen wurden Ende der 1980er Jahre realisiert. Das begrenzte Skalierungspotential und die Anfälligkeit für Fehler bei kontinuierlichen Kultursystemen der ersten Generation führten in der Vergangenheit zu einem Schwerpunkt auf gut verstandenen Batch- und Fed- Batch-Kulturstrategien. Neuartige Zellretentionssysteme, die eine kontinuierliche Fermentation ermöglichen, und die Einführung der Einwegtechnologie stoßen auf erneutes Interesse, da sie diese Hindernisse überwinden.
Eine sorgfältige und zuverlässige Planung und/Optimierung von Produktionsprozessen ist in einer vom Wettbewerb getriebenen Umwelt entscheidend. Mit Kostenmodellen werden Kostenstrukturen von Produktionsprozessen analysiert. Kommerzielle Modelle lassen sich nicht auf biopharmazeutische Prozesse anwenden [S. S. Farid, "Process economics of industrial monoclonal antibody manufacture," Journal of Chromatography B, vol. 848, no. 1, pp. 8-18, 2007] Es gibt aber nur wenige zuverlässige Instrumente, vor allem jedoch zur Bewertung der wirtschaftlichen Leistung von Batch-Bioprozessen [P. Bunnak, R. Allmendinger, S. V. Ramasamy, P. Lettieri andN. J. Titchener-Hooker, "Life-cycle and cost of goods assessment of fed-batch and perfüsion-based manufacturing processes for mAbs," Biotechnology Progress, vol. 32, no. 5, pp. 1324-1335, 2016; D. Petrides, "Batch Process Simulation," in Batch Processing: Modeling and Design, Urmila Diwekar, 2014, D. Pollard, M. Brower, Y. Abe, A. G. Lopes and A. Sinclair, "Standardized Economic Cost Modeling for Next-Generation MAb Production," 2016. [Online]. Available: https://bioprocessintl.com/business/economics/standardized- economic-cost-modeling-next-generation-mab-production/. [Accessed 13 February 2019]. Für die Anwendung auf kontinuierliche Prozesse sind diese Tools begrenzt, da sie das dynamische Verhalten dieser Prozesse nicht abbilden können.
Es bestand daher die Aufgabe eine modellbasierte Lösung bereitzustellen, die die Entwicklung und Gestaltung eines kostengünstigeren und robusteren Herstellungsprozesses unterstützt und sowohl für Fed-Batch als auch für kontinuierliche Prozesse anwendbar ist. Die Lösung sollte eine Vorhersage eines für das Herstellungsprozess wesentlichen Qualitätsattributs ermöglichen. Insbesondere sollte die erfindungsgemäße Lösung in der Lage sein, die Produktionsparameter mit dem größten Einfluss auf die Fertigung bezogen auf das Produkt, auf die Produktionsanlage und deren Betrieb für eine Kampagne, als Vorhersageinstanz, zu identifizieren und Optimierungsvorschläge für diese Einflussparameter im Hinblick auf ein oder mehrere Qualitätsattribute für den Produktionsprozess bereitzustellen.
Die erfindungsgemäße Lösung sollte die Durchführung von Parameter- und Sensitivitätsstudien für verschiedene Betriebsmodi ermöglichen, um die Variationen auf Änderungen der wichtigsten Prozessparameter hinzuweisen. Darüber hinaus sollte die erfindungsgemäße Lösung Vorschläge zur Erzielung der Qualitätsattribut- optimierten Produktion bereitstellen. In einer besonderen Ausführungsform sollte die durch die Methodik generierten Informationen einen tieferen Einblick in die Wirtschaftlichkeit verschiedener Herstellungsszenarien bieten.
Die erfindungsgemäße Lösung soll insbesondere den Vergleich von Fed-Batch- und kontinuierlichen Produktionsprozessen, insbesondere biotechnologischen Prozessen, ermöglichen aber auch für andere Fragestellung anwendbar sein.
Das Problem wird durch ein Verfahren bzw. ein System nach einem der Anspruch 1 bis 15 gelöst.
In der erfindungsgemäßen Lösung werden Produktionsmodel und Qualitätsfünktionen kombiniert, wobei das Produktionsmodel mindestens ein Wechsel- oder Reinigungsschritt von Anlagekomponente mit begrenzter Nutzungsdauer darstellt und die Nutzungsdauer der jeweiligen Anlagekomponente als einem der Einflussparametem des Produktionsprozesses (auch Process Settings oder Prozesseinstellungen genannt) definiert ist.
Das Produktionsmodel stellt mathematische Beziehungen zwischen den Prozesseinstellungen als Input-Größe und Simulationsgrößen, unter anderem Qualitätsattribute des Produkts, dar.
Die Attributfunktionen spezifizieren die mathematische Beziehung zwischen den Prozesseinstellungen oder Simulationsgröße einerseits und ein Qualitätsattribut für den Produktionsprozess als Output- Größe des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Mit der erfindungsgemäßen Lösung kann eine Sensitivitätsanalyse der Einflussparameter des Produktionsprozesses in dem Produktionsmodell durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachfolgend näher beschrieben, ohne zwischen den Erfindungsgegenständen (Verfahren und System) zu unterscheiden. Die nachfolgenden Erläuterungen sollen vielmehr für alle Erfindungsgegenstände in analoger Weise gelten, unabhängig davon, in welchem Kontext (Verfahren oder System) sie erfolgen.
Produktionsprozesse im Sinne der Anmeldung sind insbesondere Prozesse zur Herstellung einer chemischen Verbindung oder eines chemischen Produkts.
Chemische Verbindung oder Produkt bezieht sich auf jede Verbindung, die durch ein organisches oder biochemisches Verfahren hergestellt wurde. Es kann ein kleines oder großes Molekül sein, wie Polymere, Polysaccharide, Polypeptide oder Antikörper.
Typische Teilprozesse, bei denen vermutet wird, dass sie die Qualitätsattribute des Produktionsprozesses beeinflussen, sind chemische / biochemische Reaktionen in einem (Bio-) Reaktor, Reinigungsschritte, Wechsel von Verbrauchsmateriahen, Reinigungsschritte, mit oder ohne Prozessunterbrechung, Vorkulturen, Zellabtrennungen, Zellrückführungen, Chromatographie, Destillation usw., Recyclingschritte, weitere Prozessunterbrechungen , Formulierung von Feststoffen wie Granulierung. Tablettierung und Beschichtung, Analyseschritte, Entsorgungsschritte. Auch Beschaffüngsschritte können in der erfindungsgemäßen Lösung berücksichtigt werden. Als Verbrauchsmaterial werden insbesondere Einwegsystemen genannt (Single Use Systems, https://dechema.de/dechema media/Downloads/Positionspapiere/StatPap SingleUse 2011 englisch- called by-dechema-original page-124930-original site-dechema eV-p-4298-view image-1.pdf) genannt oder allgemeiner Anlagekomponenten, die im Laufe einer Produktion gewechselt oder gereinigt werden müssen, wie z. B. Membranen, Filter, Sensoren, Pumpen, Bags, usw..
Für den Fachmann sind zahlreiche Kombinationen von Teilprozessen ersichtlich.
Teilprozesse und ihre Parameter können sowohl die Simulationsgröße (auch Simulationsergebnis genannt) als auch das Qualitätsattribut für den Produktionsprozess beeinflussen.
Das Bottom-up-Prinzip der In-Silico-Methode ermöglicht einen detaillierten Einblick in die wichtigsten Einflussparameter der Fertigung.
Typische Qualitätsattribute für ein Produktionsprozess (auch Produktionsqualitätsattribut genannt) sind beispielhaft, ohne darauf beschränkt zu sein:
CO2 Emissionsabdruck,
Kosten, - Energiekonsum,
Gesamtprozessausbeute Optimale Chargenlaufzeiten
Verbrauch von Verbrauchsmaterialien und Medium Flexibilität Prozesseinstellungen im Sinne der Anmeldung sind die charakteristischen Parameter bzw. Eigenschaften des Produktionsprozesses, der Teilprozesse und der entsprechenden Anlagekomponenten sowie der Verbrauchsmaterialen. Prozesseinstellungen können fix oder variabel über die Zeit sein.
Typische Prozesseinstellungen sind, ohne sich zu begrenzen: - Teilprozesse und deren Dauer sowie Betriebsmittel- d. h. technische Einrichtungen, Maschinen und
Apparaturen für betriebliche Produktionsprozess (auch Anlagekomponente genannt)
- Eigenschaften der Anlagekomponenten, insbesondere deren Nutzungsdauer, Verbrauch, Betriebsparametergrenzen, Beschaffungsaufwand und Bevorratung
- Zelllinie, Medien-Zusammensetzung - Maßstab, Prozessfahrweise - Batch oder kontinuierlich, Laufzeit, Perfusionsrate im Steady State als Werte oder Verlauf, Ziel- bzw. maximale Zelldichte.
Besondere Prozesseinstellungen stellen Prozessparameter dar. Diese können primäre (gemessene Parameter) und / oder sekundäre Parameter (indirekte Parameter, z. B. kinetische Informationen) sein. Beispiele für solche Prozessparameter sind:
- Qualitätsmerkmale von Ausgangsmaterial (en) und / oder Zwischenprodukt (en), die in einem Teilprozess erzeugt wurden,
- Konzentrationen von Ausgangsmaterial (en) und / oder Zwischenprodukt (en), Konzentration von Nebenprodukt (en),
- Physikalische Parameter des Prozesses bzw. der Teilprozesse - wie z. B. Temperatur, pH, Dissolved Oxygen (DO), Rührerdrehzal, usw...
- Steuerparameter wie Pegel- und / oder Flusssteuerungsschemata, Kaskaden-, Feedforward- und / oder Beschränkungssteuerungsschemata,
- Einzelwerte oder zeitliche Abweichungen sowie Toleranzen für Parameterabweichungen, ...
Beispiele für Prozessparameter für Reinigungsschritte sind: Nutzungsdauer, Reinigungsdauer, Menge und Art der eingesetzten Reinigungsmittel, Entsorgung der (kontaminierten) Materialien.
Beispiele für Prozessparameter für Wechselschritte sind: Nutzungsdauer, Wechseldauer, Prozessunterbrechungsdauer, Menge und Art des Betriebsmittels, Entsorgung der (kontaminierten) Materialien und / oder Betriebsmittel. Auch die Beschaffüng der Betriebsmittel kann als Prozessparameter wie z. B. Arbeitszeit berücksichtigt werden.
Beispiele für Prozessparameter für Recyclingschritte sind: Konzentration des rückgeführten Materials, Durchflussrate (kontinuierlich) oder Menge (Charge), Rückführungssystem
Beispiele für sekundäre Parameter sind: Wärmeflussrate, berechnet aus der Wärmebilanz (unter Verwendung von Volumen, Durchflussraten und Temperaturen), Stöchiometrie der Ausgangsmaterialien, Qualitätsattribute aus früheren Chargen oder frühere Zeitintervalle für kontinuierliche Kampagnen. Letztere erlauben die Berücksichtigung zeitverzögerter Einflüsse von beispielsweise Kreislaufströmen, Reststoffen in Filter (n) und Behälter (n) - Reaktor, Kolonnen usw.
Bevorzugt werden auch sekundäre Parameter durch das Produktionsmodel berücksichtigt; Werte für diese sekundären Parameter werden wie erforderlich für das Produktionsmodel aus den primären Parametern berechnet, und dem Produktionsmodel für die Berechnung der Simulationsergebnisse bereitgestellt. Weitere Prozesseinstellungen sind beispielsweise:
- Stromverbrauch und/ oder sonstige Energieverbrauch, Wasserverbrauch, Gebäudefläche,
- Arbeitszeit und -qualifikation wie z. B. für den Betrieb, Beschaffüngsaufwand, Entsorgungsaufwand, usw.
Typischerweise wird zwischen fixe und variable Prozesseinstellungen unterschieden.
Für die Prozesseinstellungen können Werte, Wertebereiche oder auch Zeitreihendaten bereitgestellt werden. Typischerweise werden Werte für die Prozesseinstellungen in Form einer Tabelle bereitgestellt.
Vorzugsweise werden Arbeitszeiten und Qualifikation, Gebäudefläche, Stromverbrauch und Wasserverbrauch als fixe Prozesseinstellungen für die jeweiligen Teilprozesse festgelegt.
In Sinne des Verfahrens können manche der Prozesseinstellungen durch Simulationen und Optimierungsschritte verbessert werden. Beispiele für optimierbare Prozesseinstellungen sind insbesondere Nutzungsdauer der Anlagekomponente, Laufzeit, Perfüsionsrate, Zelldichte, die meisten physikalischen Parameter.
Mit der erfmdungsgemäßen Lösung können aber auch Szenarien verglichen werden und die optimale Auswahl getroffen werden. Prozesseinstellungen, die über einen Vergleich optimiert werden können sind Auswahl der Zelllinie, der Medien-Zusammensetzung, der Prozessfahrweise, ohne sich darauf zu begrenzen.
In der Regel können Prozesseinstellungen, die sich über die Zeit ändern, durch Simulation durch und Optimierungsschritte optimiert werden. Fixe Prozesseinstellungen können durch Simulation von Szenarien und Vergleich der Werte des oder der Produktionsqualitätsattribute erreicht werden.
Simulationsergebnisse (auch Prozesssimulationsergebnissen genannt) im Sinne der Anmeldung sind insbesondere, ohne sich darauf zu begrenzen:
Zustand der Anlagemodule und / oder deren Anlagekomponenten, wie z. B. Produktdurchlässigkeit einer Membrane, ohne sich darauf zu begrenzen. Durch die Nutzung von „intelligenten“ Anlagemodule lässt sich deren Zustand besser ermittelt,
Raum-Zeit-Ausbeute,
Konzentration von Haupt- und / oder Nebenprodukten in Form von Zeitreihen der einzelnen Komponenten (Zelldichte, Antikörper etc.) über den Prozesszeitraum,
Produktqualitätsattribute wie z. B. Stabilität, Homogenität, Reinheit, Spezifität, Viskosität, Trocknungsverlust, Kristallisation, Partikelgrößenverteilung, Tablettenhärte, Wirkstoff (API) oder allgemeiner Wirkstofffreisetzung oder Freisetzungsrate von Wirkstoffen in einer Formulierung usw. Prozessströme insbesondere von Medium, Gas und / oder Feed.
Für ein biotechnologisches Verfahren sind typische Simulationsergebnisse:
Gesamtprozessausbeute,
Konzentration von Haupt- und / oder Nebenprodukten in einem Reaktor oder in einer Formulierung, auch in Form von Zeitreihen der einzelnen Komponenten (Zelldichte, Antikörper etc.) über den Prozesszeitraum,
Produktqualitätsattribute wie z. B. Stabilität, Homogenität, Reinheit, Spezifität.
Die Simulationsergebnisse können als Werte oder Verlauf über die Zeit berechnet werden.
Manche Merkmale des Produktionsprozesses können vorgegeben werden oder optimiert werden Solche Merkmale sind z. B. Prozesslaufzeit, Anzahl der Wechsel und / oder Reinigungen von Anlagemodule, ohne sich darauf zu begrenzen.
In einer besonderen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Lösung, werden die mehrere Simulationsergebnissen gegeneinander optimiert.
Für die Berechnung der Attributfunktionen werden Parameterwerte typischerweise in Form einer Tabelle bereitgestellt. Parameter der Attributfunktion sind typischerweise Attributwerte pro Einheit (insb. Chemikalien, Gase, Anlagemodule), pro m2 (für Flächen) oder pro Stunden (Arbeitszeit), je nachdem, welche Größe die Attributfunktion beschreiben soll. Werden Kosten als Produktionsqualitätsattribut berechnet, so sind Parameter der Attributfunktionen Kosten pro Stunde, Kosten pro Einheit, Kosten pro m2, usw. Wird das CO2 Emissionsabdruck des Produktionsprozesses ermittelt, sind Parameter der Attributfunktionen die CO2-Abdrücke der jeweiligen Komponenten des Produktionsprozesses.
Die Auswahl bzw. Kombination der Simulationsergebnisse ergibt sich aus einer Analyse des Produktionsprozesses der entsprechenden Anlage sowie der Prozesseinstellungen. Ausgehend von den benötigten Simulationsergebnissen werden die entsprechenden Prozessmodelle bereitgestellt.
Für die Durchführung der erfindungsgemäßen Methode wird mindestens ein Prozessmodell benötigt, das mathematische Beziehungen zwischen ein Simulationsergebnis also Output und den Prozesseinstellungen als Input spezifiziert oder darstellt.
Im Falle eines biotechnologischen Produktionsprozesses verwendet die Methodik Prozessmodelle, die das dynamische Verhalten von Produkt und Metaboliten in der Produktionsanlage präzise beschreiben. Die Variation eines Simulationsergebnisses kann mit Hilfe des Prozessmodells dynamisch bestimmt werden; die Variation des Produktionsqualitätsattribut kann entsprechend ebenfalls dynamisch bestimmt werden.
Diese dynamische Bestimmung ermöglicht z. B. die Optimierung des Betriebsmodus für den Produktionsprozess durch Nutzung von Optimierungsschritte. Erfindungsgemäß verwendet das Verfahren ein oder mehrere Prozessmodelle oder Teilprozessmodelle und Attributfünktionen, wobei: ein (Teil)Prozessmodell mathematische Beziehungen zwischen einem Simulationsergebnis und Prozesseinstellungen spezifiziert oder darstellt, eine Attributfünktion eine mathematische Beziehung zwischen den Prozesseinstellungen und / oder den Simulationsergebnisse einerseits und den Qualitätsattribut des Produktionsprozesses andererseits spezifiziert oder darstellt. Für die Berechnung der Attributfünktion werden außerdem Parameter der Attributfünktionen benötigt.
Das erfmdungsgemäße Verfahren wird in Figur 1 schematisch dargestellt.
Durch die Berechnung der Attributfünktionen wird das entsprechende Wert für das Qualitätsattribut des Produktionsprozesses berechnet.
Durch eine systematische Variation der Werte der Prozesseinstellungen innerhalb eines für das Simulationsergebnis akzeptablen Bereiches können die Werte für die Prozesseinstellungen und der entsprechende Wert für das Qualitätsattribut des Produktionsprozesses optimiert werden.
In Figur 2 ist eine Übersicht der erfinderischen Methode für eine Kostenkalkulation mit den Ein- und Ausgängen dargestellt.
Typischerweise ist das Produktionsmodell ein Hybridmodell, das mehrere empirische und / oder mechanistische Prozessmodelle oder Teilprozessmodelle umfassen kann.
Insbesondere umfasst das Produktionsmodell ein oder mehrere mechanistische Modelle für einen oder mehrere Schritte, z. B. thermodynamische und / oder kinetische Modelle. Solche mechanistischen Modelle sind typischerweise grundlegende Modelle, die chemische und / oder physikalische Grundprinzipien wie Wärme- und Massenbilanz, Diffüsion, Strömungsmechanik, chemische Reaktionen usw. verwenden. Ein mechanistisches Modell besteht typischerweise aus Differentialgleichungen zur Beschreibung von Grundprinzipien (Mechanismen), die an Hand von historischen Prozesszeitreihendaten (Eingangsdaten) kalibriert werden. Historische Prozesszeitreihendaten sind Zeitreihen von Prozessparameterwerten, die in früheren Chargen oder Zeiträumen gesammelt wurden, sowie deren jeweilige Werte für die gemessenen Qualitätsattribute des Produkts.
Weitere Teilprozessmodelle können mittels datenbasierter Modelle wie ein neuronales Netz eine Kombination von neuronalen Netzen, oder multivariate Modelle wie die partielle Regression kleinster Quadrate (PLS) beschrieben sein. Es ist am meisten bevorzugt, dass das Produktionsmodell eine Kombination aus datenbasiertem und mechanistischem Modellieren in ein Hybridmodell umfasst. Solche Hybridmodelle sind robuster, da sie ein gewisses Maß an Extrapolation ermöglichen, was bei reinen datenbasierten Modellen nicht der Fall ist. Extrapolation bedeutet, dass sie in der Lage sind, außerhalb der konvexen Hülle des Datensatzes, auf den sie trainiert wurden, eine vertrauenswürdige Vorhersage zu erstellen. Dem Fachmann ist offensichtlich, dass die Bereitstellung des Produktionsmodells die Selektion des bestpassenden Teilprozessmodells zur Beschreibung des Produktionsprozesses und / oder der Teilprozesse umfasst. Für die Bereitstellung von Modellen wird auf den Stand der Technik verwiesen. Beispielsweise wurde ein Prozessmodel für eine Bioreaktion mit Hilfe der Methode von Hebing et al (US 10296708) bereitgestellt. Eingangsdaten können typischerweise Prozessexperten, Beschaffer und Literatur liefern. Diese Daten werden üblicherweise in einer Datenbank gesammelt und für das Modelltraining verwendet. Typischerweise werden diese Daten über eine grafische Benutzeroberfläche tabellarisch mit Microsoft Excel (MS Excel 2010®) in der Datenbank bereitgestellt. Dies umfasst z. B. Geräteeinheit, Fläche, Arbeitskräfte, Verbrauchsmaterialeinheit und Entsorgungsaufwand. Zusätzlich werden die notwendigen Mengen für z. B. Mitarbeiter, Geräte und notwendige Bereiche für die Teilprozesse aufgelistet. Werte bzw. Wertebereiche oder Werteablauf für die definierten Einflussparameter werden bereitgestellt; diese stellen die Prozesseinstellungen dar. Für jeden Prozess/Teilprozess, der untersucht werden soll, werden typischerweise diese Informationen in einer Registerkarte gesammelt.
Mit Hilfe eines Produktionsmodells wird mindestens ein Simulationsergebnis nach der o. g. Definition entsprechend den Prozesseinstellungen berechnet. Typischerweise werden mehrere Simulationsergebnisse insbesondere die aus der oben genannten Liste berechnet, ohne sich darauf zu begrenzen. Besonders bevorzugt werden Zustand der Anlagemodule und / oder deren Anlagekomponenten, Raum-Zeit-Ausbeute und / oder Prozessströme berechnet.
Für die Bereitstellung der Attributfunktionen werden typischerweise fixe Einflussparameter, variable Einflussparameter und die oben genannten beschriebene Parameter der Attributfunktionen benötigt. Figur 2 zeigt die verschiedenen Einflussparameter im Fall der Nutzung von Kosten als Produktionsqualitätsattribut. Die Werte für die variablen Einflussparameter werden typischerweise mit Hilfe des Produktionsmodells berechnet. Mit Hilfe der Attributfunktionen können Werte für die Qualitätsattribute für den Produktionsprozess auf Basis der berechneten Simulationsergebnisse und / oder Werte für die Prozesseinstellungen (zusammen bilden sie die Einflussparameter der Attributfunktionen) für verschiedene Szenarien dynamisch berechnet werden. Die Einflussparameter der Attributfunktionen können in verschiedene Gruppen eingeteilt werden. Für jede Gruppe wird typischerweise eine Attributfunktion entwickelt.
Die Attributfunktionen können beispielsweise in Matlab (Matlab R2018b) implementiert werden.
In einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens werden Produktionskosten als Produktionsqualitätsattribut vorhergesagt; in diesem Fall werden die Attributfunktionen Kostenfunktionen genannt.
Werden Kosten als Produktionsqualitätsattribut vorhergesagt, sind Beispiele für solche Gruppe
Investitionskosten Arbeitskosten Wartungskosten Betriebskosten
Kosten von Medium und Verbrauchsmateriahen (z.B. Gase, Chemikalien, Abfall, Wasser, Strom...)
Die Nutzung von Kostenfunktionen hat den Vorteil, dass eine begrenzte Anzahl von Gruppen auch für ein komplexen Prozess definiert werden können. Durch die Gruppierung der Einflussparameter wird die Bereitstellung der Attributfunktionen vereinfacht.
Für die Veranschaulichung der erfindungsgemäßen Lösung wird ein biotechnisches Verfahren ausgewählt. Dem Fachmann ist offensichtlich, dass die beschriebene Lösung sich auf andere Produktionsprozesse übertragen lässt.
Figur 3 stellt eine schematische Darstellung der Einflussparameter der Attributfunktionen und deren Teilung in fixen und variablen Einflussparameter.
Die Produktionskosten können in verschiedene Gruppen eingeteilt werden.
Durch die Verwendung entsprechender Kostenfunktionen können die Kosten anhand der Informationen in der Datenbank und der relevanten Prozessdaten des simulierten Prozesses berechnet werden. Für jede Gruppe wurde eine Kostenfunktion entwickelt. Die Kostenfunktionen sind in Matlab (Matlab R2018b) implementiert. Mit Hilfe der Kostenfunktionen können die Kosten für verschiedene Szenarien (Dauer, Zelldichte, Perfusionsrate usw.) auf Basis der simulierten Prozessdaten dynamisch berechnet werden.
Die Eingabewerte der Kostenfunktionen stammen entweder aus der Datenbank oder aus den simulierten Prozessdaten. Im Folgenden werden die Kostenfunktionen für alle Gruppen dargestellt.
Investitionskosten
Es wird bevorzugt die Investitionskosten einer neuen Anlage zu bestimmen, um den Gewinn der zukünftigen Produktion abzuschätzen. In der Kostenfünktion wurde eine grobe Methode zur Berechnung der Kapitalkosten implementiert. Für den vorläufigen Entwurf kann die Lang-Faktor-Methode verwendet werden [J. L. Novais, N. J. Titchener-Hooker and M. Hoare, "Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals," Biotechnology and Bioengineering, vol. 75, no. 2, pp. 143-153, 2001.; G. Towler and R. Sinnott, "Capital Cost Estimating," in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 389-429.]. Die direkten Kapitalkosten können mit Gleichung (1) berechnet werden.
Figure imgf000013_0001
Wobei DFC= direct fixed Capital [€], c= contingency factor [-], li= Lang factor of cost item i [-], EPC= equipment purchase cost [€], BC= building cost [€]
Die gekauften Gerätekosten (EPC) werden mit der Summe der Lang-Faktoren li multipliziert. Lang- Faktoren sind Multiplikatoren zur Berechnung des EPC in Kosten für den Rohrleitungsbau usw. Beispiele für solche Lang-Faktoren in einem Bioprozess offenbaren JN Novais et al., indem ein Bioprozess auf der Basis von Einweggeräten untersucht wurde. Ein Kontingenzfaktor c ist ebenfalls beschrieben [J. L. Novais, N. J. Titchener-Hooker and M. Hoare, "Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals," Biotechnology and Bioengineering, vol. 75, no. 2, pp. 143-153, 2001]. Die Anschaffüngskosten für die Ausrüstung umfassen typischerweise alle Kosten für wiederverwendbare Produktionsausrüstung, z. B. Fermentergehäuse, Beutelhalter, Filtergehäuse. In dieser Berechnung sind Basislaborgeräte verfügbar und müssen nicht gekauft werden. Vorzugsweise wird eine Liste der Basislaborgeräte für die Definition des Produktionsprozesses und der dafür benötigten Produktionsanlage in Vorbereitung der Bereitstellung des Produktionsmodells erzeugt. Für eine genauere Schätzung der Baukosten (BC) kann die von D. Petrides vorgeschlagene Berechnung verwendet werden [D. Petrides, "BioProcess Design and Economics," in Bioseparations Science and Engineering, Roger G. Harrison, 2015.]. Die Baukosten können dann berechnet werden, indem die Flächen verschiedener Raumklassen (A) mit einem bestimmten Kostenfaktor (TIC) multipliziert werden (siehe Gleichung (2)).
Figure imgf000014_0001
Wobei BC: building cost [€], As,j: area of process Step S and area dass j [m2], TICj: total installed costs [€/m2]
Abhängig von den für den Prozess erforderlichen Einrichtungen (Ausstattung, Menge des eingelagerten Mediums usw.) kann für jede Modalität der benötigte Platz ermittelt werden. Die Fläche für jeden Prozessschritt (S) kann entweder angenommen oder durch Addition einzelner Ausrüstungsgegenstände berechnet werden. In einem Biotechnologischen Prozess werden bevorzugt die Verfahrensschritte der Medienvorbereitung, Reaktorvorbereitung, Vorkultur, Hauptkultur und Ernte / Abschaltung berücksichtigt.
Der direkte Anlageinvestitionsaufwand wird typischerweise in den Jahren der Anlagenlebensdauer abgeschrieben. Es wird daher in eine jährliche Kapitalgebühr umgewandelt, die jedes Jahr während der Lebensdauer der Anlage gezahlt werden muss. Dies erfolgt durch eine jährliche Eigenkapitalquote (ACCR). Die Investitionskosten in einem Jahr werden berechnet, indem der ACCR mit den direkten Anlageinvestitionen multipliziert wird (siehe Gleichung (3)).
(3)
IC = ACCR · DFC
Wobei IC: Investment cost [€], ACCR: annual Capital Charge ratio [-], DFC: direct fixed Capital [€] Unter der Annahme einer Lebensdauer von 10 Jahren und eines Zinssatzes von 0,15% wurde ein ACCR von 0,199 angenommen, wie von G. Towler et al. [G. Towler and R. Sinnott, "Economic Evaluation of Projects," in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 307-354.].
Betriebskosten
Vorzugsweise werden die Betriebskosten in einer Attributfünktion beschrieben. Bevorzugt setzen sich die festen Betriebskosten aus Wartungs- und Arbeitskosten zusammen. Die variablen Betriebskosten lassen sich in folgende Gruppen einteilen: Verbrauchsmateriahen, Medien sowie Materialien und Betriebsmittel. Im Folgenden werden die Gruppen näher erläutert und deren Berechnungsverfahren skizziert.
Instandhaltung
Die Funktionalität einer Produktionsanlage sollte während ihrer Lebensdauer erhalten bleiben. Daher werden Teile und Geräte repariert und ersetzt. Die anfallenden Kosten (Wartungskosten) werden in der Regel als Bruchteil (p) der Investitionskosten geschätzt und hegen zwischen 3% und 5% [G. Towler and R. Sinnott, "Estimating Revenues and Production Costs," in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 355-387.]. Die Wartungskosten (MAC) können mit Hilfe der Gleichung (4) berechnet werden. Für alle Modalitäten wurde beispielsweise der Anteil (p) mit 5% angenommen.
MAC = p · IC (4)
Wobei MAC: maintenance cost [€], p: maintenance cost fraction [-], IC: Investment cost [€] Arbeit
Die Arbeitskosten werden vorzugsweise als feste Betriebskosten definiert, da sie unabhängig von der Produktproduktion sind [D. Petrides, "BioProcess Design and Economics," in Bioseparations Science and Engineering, Roger G. Harrison, 2015.]. Die Arbeitskosten berücksichtigen vorzugsweise alle Ausgaben (Gehalt und Nutzen) für Mitarbeiter, die im Zusammenhang mit dem Zellkulturprozess arbeiten. Um die Kosten des erforderlichen Personals für die verschiedenen Prozessmodalitäten zu berechnen, wird typischerweise eine Arbeitsplanung der Prozesse durchgeführt. An einem Produktionsprozess sind üblicherweise Mitarbeiter verschiedener Gruppen hinsichtlich ihrer Funktionen beteiligt, die Bediener, Verfahrenstechniker usw. sind. Für jeden Prozessschritt (S)kann die Anzahl (a) der erforderlichen Vollzeitbeschäftigten (FTE) einer bestimmten Gruppe (g) ermittelt werden [I. Knappen, M. Temming and J. Krasenbrink, Interviewees, Process Experts. [Interview]. Feb- Jul 2019] Zusätzlich kann die Kosten für einen Vollzeitarbeiter (FTE) pro Gruppe und Tag (Cg) basierend auf der Arbeit von L. Holtmann [L. Holtmann, "Cost evaluation of monoclonal antibody prodction processes in different Operation modes," Technische Universität Dortmund, 2014.] ermittelt werden. Die Arbeitskosten für die Prozessschritte können berechnet werden, indem die Kosten aller erforderlichen Vollzeitstellen pro Tag mit der Dauer des Prozessschritts multipliziert werden. Die Berechnung der Arbeitskosten ist in Gleichung (5) beschrieben.
Figure imgf000015_0001
Wobei LC: labor cost [€], tS: duration of process Step S [d], ag: necessary amount of FTE per employee group g [-], Cg: cost per FTE of group g per day [€/d]
Verbrauchsmaterial
Einmalartikel, d. h. Verbrauchsmateriahen, umfassen vorzugsweise alle Einwegartikel, z. B. Filter, Beutel und Qualitätskontrollassays. In Vorbereitung der Bereitstellung des Produktionsmodels und der Attributfunktionenwerden alle für den Prozess benötigten Verbrauchsmateriahen (Menge und z. B. Preis oder weitere Attributfunktionsparameter) in einer Datenbank aufgelistet. Die Verbrauchskosten pro Charge können sich aus einem festen und einem variablen Teil zusammensetzen. Der fixe Teil berücksichtigt die für eine Charge fixen Kosten für Verbrauchsmaterial, z. B. den Reaktorbeutel. Der variable Teil berücksichtigt die Kosten für Verbrauchsmateriahen, die in Abhängigkeit von den Betriebsparametem, wie z. B. der Dauer der Hauptkultur, der Perfusionsrate und der Membranänderungsfrequenz (in Perfusionsmodalität unter Verwendung von ATF) variieren. Bei diesen Verbrauchsmaterialien handelt es sich zum Beispiel um Qualitätskontrollassays, mittlere Beutel und ATF -Membranen. Die Kosten für Verbrauchsmaterial können gemäß Gleichung (6) berechnet werden.
Figure imgf000016_0001
Wobei CC: consumable cost [€], as,j: fixed amount of consumable unit j in process Step S [-], Cj: cost of consumable unit j [€], vs j: variable amount of i of consumable unit j in process Step S [-]
Basislaboreinweggeräte wie Eppis, Falken usw. werden üblicherweise nicht berücksichtigt
Medium
Zellen benötigen Substrat und andere Komponenten, um Biomasse und Produkt zu produzieren. Substrat und andere Komponenten werden durch Medium bereitgestellt. In der Regel wird zwischen Grund- und Aufgabemedium unterschieden. Das Basalmedium wird in der Vorkultur und als Ausgangsvolumen im Produktionsbioreaktor verwendet. Während der Hauptkultur wird dem Produktionsbioreaktor kontinuierlich Feedmedium zugesetzt. Die entsprechende Kostenfunktion umfasst daher bevorzugt eine feste und variable Komponente. Die Kostenfunktion für Medium-Kosten für ein biotechnologisches Produktionsprozess ist beispielsweise in Gleichung (7) angegeben. Es wird ein bestimmter Fördermediumstrom (fFM) zugeführt. Im Perfusionsprozess hängt dieser Mediumfluss von der Perfusionsrate ab. Es ist zu betonen, dass sich das Fütterungsmedium für Batch- und Perfusionskulturen unterscheidet. Zur Kostenberechnung werden typischerweise die genauen Mediumströme fFM mit Hilfe des Produktionsmodells (Simulationsergebnis) berechnet und herangezogen.
Figure imgf000017_0001
Wobei MC: medium cost [€], aBM: fixed amount of basal medium from preculture and initial start volume [L], CBM: cost of basal medium [€/L], CFM: cost of feed medium [€/L], fFM: flow of feed medium [L/h], t: duration of main culture [h]
Materialien und Hilfsmittel Bei biotechnologischen Prozessen sollten Materialien wie Glukose, Säure, Base und Antischaum sowie Betriebsmittel wie Gase, Abfallentsorgung, Wasser und Elektrizität bei der Kostenberechnung berücksichtigt werden. Im Folgenden wird jede dieser Untergruppen näher erläutert und die spezifische Kostenfiinktion vorgestellt. Die Material- und Nebenkosten (MUC) sind die Summe aller Kostenfunktionen der Untergruppen (nach Gleichung (8)).
MUC Cmaterials + Cgas + Cwaste disposal + Cwater + Celectricity (8)
Wobei MUC: materials and Utilities cost [€], Cmaterials: materials cost [€], Cgas: gas cost [€], Cwaste disposal: waste disposal cost [€], Cwater: water cost [€], Celectricity: electricity cost [€]
Materialien
In Bioprozessen wird üblicherweise Glucose als Wachstumssubstrat benötigt [N. P. Shirsat, N. J. English, B. Glennon and M. Al-Rubeai, "Modelling of Mammalian Cell Cultures," in Animal Cell Culture, Springer International Publishing, 2015, pp. 259-325.]. Die Glucosekonzentration im Zufuhrmedium ist üblicherweise nicht ausreichend, daher wird zusätzliche Glucose zugesetzt. Base und Säure werden benötigt, um den gewünschten pH-Wert im Bioreaktor aufrechtzuerhalten. Wegen Vergasung im Bioreaktor Schaum gebildet. Antischaummittel werden verwendet, um übermäßiges Schäumen zu verhindern. Die Materialkosten für die Dauer der Hauptkultur ergeben sich entsprechend aus der Gleichung (9).
Figure imgf000017_0002
Wobei Cmaterials material cost [€], Cj: specific cost of Chemical j [€/L], fj: flow of material [L/h], t: duration of main culture [h]
Für die Kostenberechnung werden die einzelne Prozessströme fj mit Hilfe des Produktionsmodells ermittelt. Aus den Prozesseinstellungen kann z.B. vorgegeben werden wie viel des Reaktorvolums pro Tag durch neues Medium ersetzt wird. Durch das Prozessmodell werden dann die Zeitreihen der einzelnen Ströme berechnet. Z.B. gibt es einen Purge Strom der dafür nötig ist um die Zelldichte konstant zu halten. Dieser wird an Hand des Produktionsmodells berechnet.
Gase
Gase liefern wichtige Nährstoffe. Üblicherweise werden Sauerstoff, Stickstoff und Luft mit einer geeigneten Begasungsstrategie in den Bioreaktor eingeleitet. N2 wird üblicherweise nur in der Startphase des Bioreaktors verwendet, um z. B. Sensoren zu kalibrieren. Der Verbrauch ist sparsam und wird daher nicht berücksichtigt. Der O2- und Luftverbrauch wird üblicherweise anhand der maximalen Gasströme (=Prozesseinstellungen) berechnet, die der Reaktor bewältigen kann. Es wird angenommen, dass die Zellkultur mit den maximalen Gasflüssen läuft. Die Gaskosten während der Hauptkultur können mit Gleichung (10) geschätzt werden.
Figure imgf000018_0001
Wobei Cgas: gas cost [€], fj: maximum flow of gas j [L/h], Cj: specific cost of gas j [€/L], t: duration of main culture [h]
Müllentsorgung
Abfall entsteht in einem Produktionsprozess. Insbesondere bei der Verwendung von Einwegartikeln fallen große Mengen an festen Abfällen an; dieser Teilprozesse gewinnt in diesem Fall an Relevanz für das Produktionsqualitätsattribut. In Bioprozessen ist kontaminierter Abfall ein großes Problem. Daher ist auf die Inaktivierung von biologischen Rückständen zu achten. Die Kosten für feste und flüssige (kontaminierte / nicht kontaminierte) Abfälle können berechnet werden, indem die Gesamtmenge (Gewicht / Volumen) summiert und mit einem Kostenfaktor multipliziert wird (siehe Gleichung (11)). Der Abfall kann für eine Charge je nach Art entweder fest oder variabel sein.
Figure imgf000018_0002
Wobei C Waste Abfallkosten [€], as, j: feste Menge (Gewicht / Volumen) der Abfallart j (z. B. fester Abfall, flüssiger Abfall kontaminiert, flüssiger Abfall nicht kontaminiert) in Verfahrensschritt S [kg, L], Cj: spezifisch Kosten der Abfallart j [€ / kg, € / L] vs, i, j: variable Menge (je nach z. B. Dauer der Hauptkultur) von i der Abfallart j in Verfahrensschritt S
Wasser In dieser Gruppe wird vorzugsweise nur Prozesswasser berücksichtigt. Wasser zur Herstellung von Medium, Lösungen usw. wird typischerweise in den Gruppen Medium und Materialien berücksichtigt. Zum Spülen der Filtermodule (Tiefenfilter, Sterilfilter, ATF-Modul) wird Prozesswasser benötigt. Die erforderliche Menge an Wasser kann durch Standard Operating Procedures (SOPs) bereitgestellt wird. Die entsprechende Kostenfimktion ist in Gleichung (12) angegeben.
Figure imgf000019_0001
Wobei Cwater: water cost [€], as,f: fixed amount of water per utilization unit j (e.g. depth filter, sterile filter) in process Step S [L], C: specific cost of water [€/L], vs j: variable i amount of utilization unit j in process Step S [L] Strom
Strom für Heizung, Lüftung und Klimatisierung (HVAC) macht 65% des Gesamtenergiebedarfs einer pharmazeutischen Anlage aus [P. Bunnak, R. Allmendinger, S. V. Ramasamy, P. Lettieri and N. J. Titchener-Hooker, "Life-cycle and cost of goods assessment of fed-batch and perfusion-based manufacturing processes for mAbs," Biotechnology Progress, vol. 32, no. 5, pp. 1324-1335, 2016.]. Weitere energieintensive Vorgänge sind die Herstellung von gereinigtem Wasser (PW) und Infektionswasser (WFI) sowie Geräte zur Reinigung und Sterilisation. Da PW- und WFI-Kosten in der Gruppe "Wasser" berücksichtigt werden und in den vorgestellten Prozessen keine CIP- und SIP -Geräte verwendet werden, werden nur die HVAC -Betriebskosten für die Stromkosten berücksichtigt. Mit Hilfe von [B. B. Barak I. Bamoon, "Lifecycle Cost Analysis for Single-Use Systems. Less complicated single-use Systems have more favorable lifecycle economics.," 2008. [Online]. Available: http://www.biopharmintemational.com/lifecycle-cost-analysis-single-use- systems?id=&sk=&date=&pageID=2. [Accessed 3 June 2019].] wurden spezifische Kostenwerte pro Tag und Flächenklasse für die HLK (Heizung, Lüftung, Klimatechnik) berechnet. Mit den ermittelten Flächen der verschiedenen Flächenklassen wurden die Kosten nach Gleichung (13) berechnet.
Figure imgf000019_0002
Wobei Celectricity: electricity cost [€], ts: duration of process Step S [d], As,j: Area of process Step S and area dass j [m2], Cj: costs per area dass per day and square meter [€/d/m2] Simulation des Produktionsprozesses
Bei der erfindungsgemäßen Methode wird eine Charge des Produktionsprozesses simuliert. Für diese Simulation werden Werte, Wertebereiche oder Wertablauf für die Prozesseinstellungen (Process Settings) bereitgestellt. Für ein biotechnologisches Verfahren werden z. B. Perfusionsrate, maximale Zelldichte, Maßstab des Produktionsbioreaktors und Dauer der einzelnen Schritte
(Mediumvorbereitung, Reaktorvorbereitung, Vorkultur, Hauptkultur, Ernte und Stilllegung) bereitgestellt. Mit Hilfe des Prozessmodells werden insbesondere die Flussrate, besonders bevorzugt der zeitliche Verlauf der Biomasse, des Produktes sowie aller anderen Metabolite und eben auch alle Flüsse (Medium, Feed...). Während eines biotechnologischen Perfusionsprozesses werden Zellen mit Hilfe eines
Zellrückhaltesystems im Bioreaktor gehalten, gleichzeitig wird kontinuierlich frisches Medium hinzugefügt sowie „verbrauchtes“ Medium abgezogen. Findet die Zellrückhaltung beispielsweise mit einem ATF Modul (alternative tangential flow filtration) statt, wird der von den Zellen produzierte Antikörper vom Zellrückhaltesystem nicht zurückgehalten, sondern kann die Membran passieren. Mit der Zeit setzt sich die Filtermembran mit einem Filterkuchen („membrane fouling“) zu, was zur Folge hat, dass ein Teil des produzierten Antikörpers im Bioreaktor bleibt und dadurch der Antikörper im Bioreaktor akkumuliert. Der prozentuale Anteil des Antikörpers, der weiterhin die Membran passiert, wird „sieving coefficient“ genannt. Das Membran Fouling ist abhängig von Fluss durch die Membran („filter flux“ in L/m2/d). Um die verschiedenen Modalitäten hinsichtlich ihrer Wirtschaftlichkeit zu vergleichen, ist es entscheidend, verlässliche Prozessdaten zu verwenden. Dies erfolgte durch Prozesssimulation. Daher wurden bereits vorhandene Prozessmodelle verwendet. Die Prozessmodelle wurden mit Experimenten im 1 L-Maßstab parametrisiert. Die Anfangsbedingungen wurden unter Verwendung eines linearen Ansatzes hochskaliert, um die 2000-L-Maßstab darzustellen. Unter Verwendung des Prozessmodells und der hochskalierten Anfangsbedingungen wurden Prozessdaten simuliert, die die entworfenen Prozessszenarien beschreiben. Dieses Simulationsverfahren ist auch Bestandteil des
Kostenkalkulationsmodells.
Für jede Prozessmodalität kann eine grundlegende Betriebsart (Basisszenario) definiert werden. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Methode können die Basisszenarien auf wirtschaftlicher Basis simuliert und bewertet werden.
Die Methode kann ferner als Grundlage verwendet werden, um den Betriebsmodus des Perfusionsprozesses unter Verwendung von ATF hinsichtlich wirtschaftlicher Parameter zu optimieren. Daher wurde eine Optimierungsfunktion unter Verwendung eines genetischen Optimierungsalgorithmus entworfen und gelöst, der von Matlab (Matlab R2018b) bereitgestellt wird. Ein hoher Kostenfaktor im Perfusionsprozess mit ATF sind die ATF-Filtermodule. Sie müssen während des Prozesses geändert werden, da sie im Laufe der Zeit blockieren. Wenn sie blockieren, werden weniger mAb durch die Filtermembran in die Ernte gesiebt. Sowohl die Kosten für Filtermembranen als auch die Menge an mAb in der Ernte beeinflussen die spezifischen Kosten der verkauften Waren (sCOGS) [1]. Durch Minimieren des sCOGS können die optimale Anzahl und Zeitpunkte des Filtermembranwechsels bestimmt werden; diese stellen eine der optimierbare Prozesseinstellungen dar.
Die Fitnessfunktion der Optimierung ist in Gleichung (14) angegeben.
Figure imgf000021_0001
Wobei sCOGS: specific cost of goods sold [€/g], ti: timepoint of membrane change number i [h], n: number of membrane changes [-]
[1] COGS = Kosten der verkauften Waren, d.h. direkte Kosten im Zusammenhang mit der Herstellung der in einem Unternehmen verkauften Waren. [Investopedia, "Definition Cost of Goods Sold," [Online]. Available: https://www.investopedia.eom/terms/c/eogs.asp. [Accessed 14 July 2019].]
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens wird die Raum-Zeit-Ausbeute (= Simulationsergebnis) verwendet, um die Produktivität des Produktionsprozesses zu optimieren. Dieser kann auch verwendet werden, um Fermentationsprozessen z. B. auf Fed-Batch- und Perfusionsbasis zu vergleichen. Die Raum-Zeit-Ausbeute beeinflusst direkt den sCOGS (€ / g). Die lebensfähige Zelldichte und die spezifische Produktivität einer Zelle wirken sich hauptsächlich auf die Menge des produzierten mAb und damit auf die Raum-Zeit-Ausbeute aus. In einer besonderen Ausführungsform berücksichtigt die erfindungsgemäße Methode die
Risikofaktoren des Produktionsprozesses. Verunreinigungen, Sackleckagen oder Produktionsausfalle sind Risikofaktoren, die zu einer Verzögerung des Zeitplans und zu weniger Chargen pro Jahr führen und daher berücksichtigt werden sollten.
Hierfür wurden Erfolgsquoten/Ausfall für den Prozess implementiert, um diese Fehler abzudecken. Die Erfolgsquoten werden typischerweise aus dem Prozesswissen von Experten ermittelt. Die
Erfolgsquote(n) werden typischerweise als Parameter der Attributfünktion berücksichtigt.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform kann ein Maßstabeffekt berücksichtigt werden. Zum Beispiel werden die Kapitalkosten pro Produkteinheit mit zunehmendem Umfang der
Produktionsanlagegeringer. Dies ist auf die Skalenökonomie zurückzuführen [G. Towler and R. Sinnott, "Capital Cost Estimating," in Chemical Engineering Design, Elsevier, 2013, pp. 389-429] Die Kapitalkosten für die größere Anlage können basierend auf den Kapitalkosten der kleineren Anlage mit Gleichung (15) berechnet werden.
Figure imgf000022_0001
Wobei cost: cost of plant [€], s: size of plant [i.e. kg, L], n: exponent [-]
Der Prozessmaßstab wird üblicherweise in den Prozesseinstellungen festgelegt. Mit Hilfe der Methode kann die Berechnung auch für verschiedene Maßstäbe durchgeführt und verglichen werden und somit der Maßstabeffekt untersucht werden.
Die Ergebnisse der Kostenberechnung sind typischerweise Kostenberichte sowie Parameter- und Sensitivitätsstudien.
Mit der erfmdungsgemäßen Methode wurde beispielsweise ein Perfusionsprozess optimiert. Dieses Beispiel wird nachfolgend etwas detaillierter erläutert, ohne die Erfindung jedoch auf diese Ausführungsform beschränken zu wollen.
Beispiel: Optimierung eines Perfusionsprozesses:
Ziel eines Perfusionsprozesses ist, eine möglichst hohe Konzentration des Antikörpers im Harvest zu erzielen, um diesen dann im sich anschließenden Downstream-Prozess aufzureinigen. Dies wiederum bedeutet, dass - bedingt durch das Fouling - die Filtermembran nach einer gewissen Zeit gegen ein neues, frisches Modul ausgetauscht werden muss, damit der Antikörper wieder ungehindert die Membran passieren kann, wodurch wiederum die Produkt-Konzentration im Harvest steigt.
Figur 4 zeigt ein Diagramm eines biotechnologischen Perfusionsprozesses mit Zellrückhaltung. Mit Fin bzw. Fout sind ein- und ausströmende Medienflüsse dargestellt, abhängig von der Perfusionsrate. H kennzeichnet den Harvest, P den Purgestrom.
Bei der Entwicklung eines biotechnologischen Perfusionsprozesses mit einem Zellrückhaltesystem sind unterschiedliche Einflussfaktoren vor besonderem Interesse.
Insbesondere sollten die optimalen Zeitpunkte bestimmt werden, an welchen die Filtermembran ausgetauscht wird, sodass sich zu jeder Zeit möglichst viel Antikörper im Harvest befindet. Gleichzeitig sollte die Membran jedoch während der Laufzeit möglichst selten ausgetauscht werden, da ein ATF Filter Modul einen wesentlichen Beitrag zu den Gesamtkosten des Prozesses beiträgt (~9%). Zudem muss entschieden werden, wie viele Membranwechsel stattfinden können, sodass der Prozess noch wirtschaftlich sinnvoll ist. Eine weitere Fragestellung ist die Gesamtlaufzeit eines Perfusionsprozesses. Es wurde beobachtet, dass die Zellviabilität und somit auch die spezifische Produktivität ab einer bestimmten Kultivierungsdauer abnehmen. Es sollte daher ermittelt werden, wann der Zeitpunkt erreicht ist, an dem der Prozess wirtschaftlich nicht mehr sinnvoll ist - genauer gesagt, wann die spezifischen Kosten für den Antikörper (specific Cost of Goods) einen bestimmten Schwellenwert erreichen.
Ein Perfusionsprozess kann mit Hilfe eines Zell- und Prozessmodell beschrieben werden. Das Modell beruht auf einer Kombination eines metabolischen Modells mit Differentialgleichungen, dessen Parameter wiederum an Hand von experimentellen Daten kalibriert werden. Dieser Ansatz der Modellentwicklung sind bereits bekannt [US Patent No 10296708; Hebing, L., Neymann, T., Thüte, T., Jockwer, A., and Engeil, S. (2016). Efficient generation of models of fed-batch fermentations for process design and control. DYCOPS, 621-626]
Basierend auf diesem Ansatz wurde das Modell um die Perfusionsmodi Zellrückhaltung mit einem ATF Modul sowie Zellrückhaltung mit einem Settier erweitert.
Für die Erweiterung des Prozessmodells wurde die Antikörper-Rückhaltung für verschiedene Membranflüsse experimentell bestimmt, die Ergebnisse sind beispielshaft für ein Produkt in Figure 5 dargestellt. Für jede Zelllinie sowie für jedes Produkt müssen diese Experimente neu durchgeführt werden, da die Fouling Rate stark abhängig von der eingesetzten Zelllinie ist. Der Produkt- Durchgangskoeffizient (product sieving coefficient) wurde für verschiedene Membrandurchflussraten nach der folgenden Formel berechnet. [J. Walther, J. McLarty, T. Johnson (2018) The effects of altemating tangential flow (ATF) residence time, hydrodynamic stress, and Filtration flux on high- density perfüsion cell culture. Biotechnology and Bioengineering.]
Figure imgf000023_0001
Wo folgende Definitionen gelten: s: Produkt-Durchgangskoeffizient [%], ch: Antikörperkonzentration im Emtestrom (post-ATF) [g/L], er: Antikörperkonzentration im Reaktor (pre-ATF) [g/L]
Basierend auf dem Produkt-Durchangskoeffizienten lässt sich die Fouling Rate mit Hilfe der folgenden Formel errechnen: q Fouling rate f(LMD) (17) q Fouling rate = b0 + b1 · LMD + b3 · LMD2 (18)
Wobei b0, b1, b3 die Parameter der quadratischen Funktion, welche mit Hilfe der Datenpunkte aus Fig. 5 b ermittelt werden sind. LMD ist der Filter Flux (Fluss durch die Membran pro m2 Membranfläche in L/m2/d). Figure 5 links zeigt das Produkt-Durchgangskoeffizient (Product sieving coefficient) über der Kultivierungsdauer (Time) für verschiedene Flussraten. Figure 5 rechts zeigt das Fouling rate über verschiedene Membranflüsse (Filter flux).
Um die Produkt-Rückhaltung nun auch im dynamischen Prozessmodell betrachten zu können, wurde das Modell um die folgende Gleichung erweitert.
Figure imgf000024_0001
Kostenevaluation von verschiedenen biotechnologischen Prozessmodalitäten
Das Prozessmodell wurde um eine weitere Funktionalität für die dynamische Berechnung der Herstellungskosten (Cost of Goods Sold, COGS) erweitert. Bei dieser Berechnungsmethode werden, mit Hilfe des dynamischen Prozessmodells, Prozessdaten erzeugt und diese anschließend zusammen mit Daten aus einer spezifischen Datenbank über Kostenfünktionen in Herstellkosten überführt.
Mit Hilfe der entwickelten Methodik konnte evaluiert werden, welche Prozessparameter den größten Einfluss auf die Herstellkosten und somit den größten Hebel für die Prozessentwicklung bieten. Mit Hilfe von Optimierungsfünktionen konnte anschließend ebenfalls bestimmt werden, auf welche Weise die Herstellkosten gesenkt oder die Produktivität des Prozesses maximiert werden können. Das dynamische Prozessmodell, erweitert um die wirtschaftliche Evaluation von verschiedenen Prozessmodalitäten, bietet die Möglichkeit, eine Optimierung hinsichtlich der Betriebskosten durchzuführen. Dafür wurde eine Optimierungsfünktion definiert und mit Hilfe eines in Matlab (Matlab R2018b) integrierten Optimierungsalgorithmus gelöst (genetischer Algorithmus).
Ein großer Kostenfaktor bei Perfüsionsprozessen mit einem ATF Modul ist beispielsweise die Anzahl der Membranwechsel. Die ATF Filtermembran muss während des Prozesses gewechselt werden, da diese sich im Laufe der Zeit zusetzt und somit das Durchfließen des Antikörpers in den Harvest verhindert. Gleichzeitig tragen die ATF Filtermembranen stark zu den gesamten Herstellkosten bei, womit die Anzahl der Filterwechsel auf einem niedrigen Niveau gehalten werden soll.
Durch Minimierung der Herstellkosten können sowohl die optimale Anzahl der Membranwechsel sowie die Zeitpunkte für den Wechsel berechnet werden. Das Optimierungsproblem kann in diesem Fall wie folgt definiert werden:
Figure imgf000024_0002
sCOGS: specific cost of goods sold [€/g], n: Anzahl der Membranwechsel [-], ti: Zeitpunkt des Membranwechsels i [h]. Mit Hilfe eines Beispieldatensatzes wurde eine solche Optimierung durchgeführt, die Ergebnisse dazu können der Figur 6 (c) entnommen werden: Durch drei Membranwechsel zu den Zeitpunkten t1 = 9.8 d, t2= 16.7 d und t3 = 24.6 d können die spezifischen Herstellkosten um 1% gesenkt und die produzierte Menge an Antikörper um 5 % gesteigert werden, wie in Figur dargestellt. Die Methodik ist so konzipiert, dass sowohl das Modell als auch die dazugehörigen Kostenfunktionen um beliebige Parameter erweitert werden können. Beispielsweise wurde das Modell um eine Funktion erweitert, die die Ausfallswahrscheinlichkeit des Prozesses in Abhängigkeit von der Kultivierungsdauer, beeinflusst durch Risikofaktoren wie Kontaminationen oder Febensdauer des Single-Use Equipments, beschreibt. Mit Hilfe dieser Funktion könnte die gesamte Prozesslaufzeit optimiert und das Risiko des Prozesses minimiert werden.
Eine weitere mögliche Anwendung für eine Prozessoptimierung ist etwa die Berechnung der optimalen Kultivierungsdauer der Zellen, da die Viabilität und demzufolge die Produktivität über der Zeit abnimmt und die Wirtschaftlichkeit des Prozesses mit zunehmender Kultivierungsdauer abnimmt.
Figure 6 zeigt Prozessdaten optimiert hinsichtlich der Betriebskosten durch die Berechnung der optimalen Zeitpunkte des ATF Filtermembranwechsels mit Hilfe der erfindungsgemäßen Fösung. Kurve (a) zeigt den Verlauf Viable Cell Density (VCD) im Bioreaktor. Kurve (b) zeigt den Verlauf der Konzentration des Antikörpers (mAb) im Bioreaktor. Kurve (c) zeigt den Verlauf des Antikörper- Rückhaltekoeffizient mit den drei oben genannten Membranwechseln für t = 10 d und 20 d. Kurve (d) zeigt die Raum-Zeit- Ausbeute (space-time-yield). Kurve (e) zeigt die kumulierte Raum-Zeit- Ausbeute (accumulated space-time yield) und Kurve (f) zeigt das akkumulierte Produkt (Accumulated product). Alle Kurven wurden jeweils für einen fed-batch Prozess (FB, blaue), Perfüsionsprozess mit ATF Model (rot) und Perfüsionsprozess mit Settier (gelb) berechnet.
Figur 7 zeigt die spezifische Herstellkosten sowie produzierte Menge an Antikörper für einen Perfüsionsprozess mit ATF Modul im Vergleich links: aktueller Prozess mit zwei Membranwechseln zu t1 = 10 d und t2 = 20 d, rechts: optimierter Prozess mit drei Membranwechseln
Die vorgestellte Methodik wurde für Basisszenarien für Fed-Batch-Perfüsion mit alternierender Tangentialflussfiltration und geneigtem Absetzer beschrieben. Der Vergleich der Basisszenarien zeigte, dass Perfüsionsmodalitäten den Bedarf an hohen Produktmengen decken können, jedoch einen höheren sCOGS im Vergleich zur FB-Strategie aufweisen. Sensitivitätsstudien ergaben zellbezogene Parameter, Perfüsionsrate und mittlere Kosten als Hauptkostentreiber für Perfüsionsmodalitäten. Parameterstudien zeigten, dass es möglich ist, sCOGS des FB-Basisszenarios sogar zu unterbieten. Darüber hinaus zeigten sie, dass die Erhöhung der Raum-Zeit- Ausbeute und die Verringerung der Perfüsionsrate den größten Einfluss auf die Kosteneinsparungen haben. In Anbetracht dessen, dass die Raum-Zeit-Ausbeute direkt von der lebensfähigen Zelldichte und der zellspezifischen Produktivität beeinflusst wird, hat die zellspezifische Produktivität einen höheren Einfluss auf sCOGS als die lebensfähige Zelldichte. Dies kann zum einen dadurch erreicht werden, dass man sich frühzeitig auf die Auswahl hochproduktiver Klone konzentriert und zum anderen die Leistung des Bioreaktors optimiert, um den Sauerstofftransfer und damit die lebensfähige Zelldichte zu erhöhen. Unter der Annahme, dass die Raum-Zeit-Ausbeute nicht durch die Verringerung der Perfüsionsrate beeinflusst wird, würde eine Perfusionsrate von 0,5 L / L / d nur unter Verwendung der Settler-Modalität ausreichen, um sCOGS des FB-Basisszenarios zu unterbieten.

Claims

Ansprüche:
1. Computerimplementiertes Verfahren zum Entwerfen eines Produktionsprozesses bestehend aus mehreren Teilprozessen durchgeführt in einer Produktionsanlage umfassend mindestens eine Anlagekomponente mit begrenzter Nutzungsdauer, indem der Produktionsprozess mindestens ein Wechsel- oder Reinigungsschritt der Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer umfasst, und durch Einflussparameter als Prozesseinstellungen und deren Werte, Wertebereiche oder Zeitreihendaten für eine Vorhersageinstanz, Prozesssimulationsergebnisse sowie eines Zielwert für ein Produktionsqualitätsattribut gekennzeichnet sind, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: a. Bereitstellen eines Produktionsmodells, wobei das Produktionsmodell mathematische
Beziehungen zwischen Prozesssimulationsergebnissen und den Prozesseinstellungen spezifiziert oder darstellt, b. Bereitstellen von Attributfünktionen, wobei eine Attributfünktion mathematische
Beziehungen zwischen den Prozesseinstellungen und / oder die Prozesssimulationsergebnisse als Input in die Attributfünktionen und das Produktionsqualitätsattribut als Output der Attributfünktionen spezifiziert oder darstellt, c. Empfang von Werten oder Wertebereich für die Prozesseinstellungen für eine Vorhersageinstanz in Form von Zeitreihendaten, wobei Nutzungsdauer für die jeweiligen Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer in den Prozesseinstellungen definiert sind, d. Empfang von Parameter für die Attributfunktionen e. Berechnung der Prozesssimulationsergebnisse durch das Produktionsmodell aus a., f. Berechnung eines Wertes für das Produktionsqualitätsattribut durch Lösung der
Attributfunktionen aus b., wobei für die Lösung der Attributfunktionen die Werte oder Wertebereiche für die Prozesseinstellungen aus c. und / oder die Prozesssimulationsergebnisse aus e. und die Parameter für die Attributfunktionen aus d. verwendet werden, g. Optional Ausgabe des Produktionsqualitätsattribut aus f. als einzelner Qualitätswert oder als Kurve über die Zeit, h. Variation mindestens einer Nutzungsdauer für die jeweiligen Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer und Wiederholung der Schritte e) bis g), i. Wiederholung der Schritte f) bis h) bis das Wert des Produktionsqualitätsattribut ein Optimum erreicht, j. Ausgabe einer optimalen Konfiguration des Produktionsprozesses indem mindestens die Nutzungsdauer für die jeweiligen Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer optimiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Produktionsmodell ein Hybridmodell ist, welches mehrere empirische und / oder mechanistische Prozessmodelle oder Teilprozessmodelle umfasst.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei in einem weiteren Schritt Optima für das Produktionsqualitätsattribut und für die Nutzungsdauer für die jeweiligen Anlagekomponenten mit begrenzter Nutzungsdauer und weiterer Prozesseinstellungen durch systematische Variation der Prozesseinstellungen berechnet werden und diese Optima ausgegeben werden und / oder die Optima für die Prozesseinstellungen zur Kontrolle des Produktionsprozesses verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Einfluss der Prozesseinstellungen auf den Wert des Produktionsqualitätsattribut quantifiziert wird und ausgegeben wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Parameter für die Attributfünktionen Erfolgsquoten und / oder Risikofaktoren für das Produktionsprozess umfassen.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Prozesseinstellungen Skalen des Produktionsprozesses und / oder Teilprozesse umfassen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Produktionsqualitätsattribut die damit verbundenen Kosten ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Alternativen für Teilprozesse in den Produktionsprozess dargestellt werden, Produktionsqualitätsattribute für Alternativen berechnet werden und diese zum Vergleich ausgegeben werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei im Schritt c) Prozesseinstellungen online gemessen werden und empfangen werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Produktionsqualitätsattribut und / oder die Optima für die Prozesseinstellungen für die Ausgabe von Warnungen, wenn diese eine vordefinierten Toleranzgrenze verlassen, verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Produktionsprozess ein biotechnologischer Prozess ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der biotechnologische Prozess ein Perfüsionsprozess ist, welcher ein Altemative-Tangential-Flow-Filtrationsmodul oder Settier als Rückhaltesystem umfasst.
13. System konfiguriert für die Durchführung der Methode nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfassend:
- Ein Modul zur Definition des Produktionsprozesses und Teilprozesse, Selektion eines Produktionsqualitätsattributs für die Vorhersage,
- Ein Modellmodul umfassend mindestens ein Produktionsmodell des Produktionsprozesses und Attributfunktionen, wobei das Modellmodul für den Empfang von Werten, Wertebereiche für die
Prozesseinstellungen und Parameter für die Attributfunktionen, sowie für die Berechnung eines Produktionsqualitätsattributs mit Hilfe des Produktionsmodells und der Attributfunktionen konfiguriert ist,
- Ein Optimierungsmodul konfiguriert für die Berechnung von Optima für das Produktionsqualitätsattribut und die Prozesseinstellungen,
- Ein Modul zur Ausgabe des berechneten Produktionsqualitätsattributs und Optima für die Prozesseinstellungen.
15. System nach Anspruch 14, wobei das Optimierungsmodul für die Quantifizierung des Einflusses der Prozesseinstellungen auf den Wert des Produktionsqualitätsattribut konfiguriert ist. 16. Nichtflüchtiges computerlesbares Medium mit Anweisungen, die in Reaktion auf die
Ausführung der Anweisungen durch ein Computersystem das Computersystem veranlassen, die Methode nach einem der Ansprüche 1 bis 10 auszuführen.
PCT/EP2020/074208 2019-09-06 2020-08-31 System zur planung, wartung, führung und optimierung eines produktionsprozesses WO2021043712A1 (de)

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EP20761290.4A EP4026072A1 (de) 2019-09-06 2020-08-31 System zur planung, wartung, führung und optimierung eines produktionsprozesses
US17/640,288 US20220327457A1 (en) 2019-09-06 2020-08-31 System for planning, maintaining, managing and optimizing a production process
CN202080062409.XA CN114391153A (zh) 2019-09-06 2020-08-31 用于生产工序的规划、维护、管理和优化的系统

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