CN114391153A - 用于生产工序的规划、维护、管理和优化的系统 - Google Patents
用于生产工序的规划、维护、管理和优化的系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114391153A CN114391153A CN202080062409.XA CN202080062409A CN114391153A CN 114391153 A CN114391153 A CN 114391153A CN 202080062409 A CN202080062409 A CN 202080062409A CN 114391153 A CN114391153 A CN 114391153A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- production
- cost
- attribute
- settings
- model
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 153
- 238000013439 planning Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 255
- 238000005457 optimization Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 159
- 238000004088 simulation Methods 0.000 claims description 36
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 34
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 12
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 description 31
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 14
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 8
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000005518 chemical engineering design Methods 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000010946 mechanistic model Methods 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011234 economic evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000002529 flux (metallurgy) Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000013452 biotechnological production Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007728 cost analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000010808 liquid waste Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 2
- 238000009285 membrane fouling Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002910 solid waste Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010364 biochemical engineering Methods 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- -1 media Substances 0.000 description 1
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010955 robust manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/20—Administration of product repair or maintenance
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0631—Resource planning, allocation, distributing or scheduling for enterprises or organisations
- G06Q10/06313—Resource planning in a project environment
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0639—Performance analysis of employees; Performance analysis of enterprise or organisation operations
- G06Q10/06395—Quality analysis or management
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
- G06F30/00—Computer-aided design [CAD]
- G06F30/20—Design optimisation, verification or simulation
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/04—Forecasting or optimisation specially adapted for administrative or management purposes, e.g. linear programming or "cutting stock problem"
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0631—Resource planning, allocation, distributing or scheduling for enterprises or organisations
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0631—Resource planning, allocation, distributing or scheduling for enterprises or organisations
- G06Q10/06312—Adjustment or analysis of established resource schedule, e.g. resource or task levelling, or dynamic rescheduling
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0631—Resource planning, allocation, distributing or scheduling for enterprises or organisations
- G06Q10/06316—Sequencing of tasks or work
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q10/00—Administration; Management
- G06Q10/06—Resources, workflows, human or project management; Enterprise or organisation planning; Enterprise or organisation modelling
- G06Q10/063—Operations research, analysis or management
- G06Q10/0637—Strategic management or analysis, e.g. setting a goal or target of an organisation; Planning actions based on goals; Analysis or evaluation of effectiveness of goals
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q50/00—Information and communication technology [ICT] specially adapted for implementation of business processes of specific business sectors, e.g. utilities or tourism
- G06Q50/04—Manufacturing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P90/00—Enabling technologies with a potential contribution to greenhouse gas [GHG] emissions mitigation
- Y02P90/80—Management or planning
Landscapes
- Business, Economics & Management (AREA)
- Human Resources & Organizations (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Strategic Management (AREA)
- Economics (AREA)
- Entrepreneurship & Innovation (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Development Economics (AREA)
- Marketing (AREA)
- Tourism & Hospitality (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- Educational Administration (AREA)
- Operations Research (AREA)
- Quality & Reliability (AREA)
- Game Theory and Decision Science (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Geometry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
本发明整体上涉及生产设备中的生产方法的基于模型的规划、维护、管理和优化的领域，所述生产设备包括多个使用寿命有限的设备组件，其中所述生产工序由多个子工序组成并包括对使用寿命有限的设备组件的至少一个更换或清洁步骤。具体地，根据本发明的解决方案用于优化作为包括多于一个子工序的生产工序的结果的化合物和/或其配制剂的生产。根据本发明的解决方案还涉及一种用于确定生产的影响参数的原因分析的技术方案。
Description
技术领域
本发明整体上涉及基于模型的生产设备的规划、维护、管理和优化的领域。具体地，根据本发明的解决方案用于优化作为包括多于一个子工序的生产工序的结果的化合物和/或其配制剂的生产。根据本发明的解决方案还涉及一种用于确定制造的影响参数的原因分析的解决方案。
背景技术
在本申请中，化合物或产品是指由有机或生物化学方法产生的任何化合物。其可以是小分子或大分子，如聚合物、多糖、多肽、抗体、治疗性蛋白质等等。这样的生产工序通常不仅包括导致产品本身的步骤，还包括提纯和配制步骤以及设备组件和设备构造、生产设备的清洁、清除工序、能源、介质供应、供应路线和/或回收步骤。设备的每个要素或生产工序的每个步骤和/或其参数都可以为生产工序的优化作出贡献。
近几十年来，对生物制药的需求一直在稳步增长。上市时间、成本效率和制造的灵活性是当今生物制药工序的发展的关键问题。连续的生物生产和一次性技术有望成为克服这些障碍的解决方法，因为可以实现高时空收益，而且使用的设备更小，因此更灵活。
同时，当生物仿制药进入市场时，需要建立具有成本效益的工序。许多满足这些要求的生物处理策略被提出来。制造商需要选择合适的技术方案，以匹配当前的制造能力和分子管道。此外，能够缩短上市时间的系统化工序开发非常重要，特别是对于高价值的生物制药而言。为了实现这一点，有必要在早期开发阶段了解制造的经济性。
具体地，作为连续生物制药制造的一部分，哺乳动物细胞的细胞培养的连续的上游工序策略为这些挑战提供了潜力。它们的产量更高，因此在较小的设备中生产同样的数量。第一个连续的细胞培养是在1980年代末实现的。第一代连续培养系统的扩展潜力有限而且容易失败，这导致过去将注意力集中在被充分理解的分批和补料分批培养策略上。能够实现连续发酵的新型细胞助留系统和一次性技术的引入正在吸引新的兴趣，因为它们克服了这些障碍。
仔细和可靠的规划和/或优化生产工序在竞争环境中是至关重要的。成本模型被用来分析生产工序的成本结构。商业模型不能应用于生物制药工序[参见2007年《色谱法杂志B辑(Journal of Chromatography B)》第848卷第1期第8-18页、作者为S.S.Farid的“工业单克隆抗体生产的工序经济学(Process economics of industrial monoclonalantibody manufacture)”]。然而，可靠的手段很少，特别是用于评估分批生物工序的经济表现的手段[参见2016年《生物技术进展(Biotechnology Progress)》第32卷第5期第1324-1335页、作者为P.Bunnak、R.Allmendinger、S.V.Ramasamy、P.Lettieri和N.J.Titchener-Hooker的“单克隆抗体的基于补料分批和灌注的制造工序的生命周期和产品成本评估(Life-cycle and cost of goods assessment of fed-batch and perfusion-basedmanufacturing processes for mAbs)”；Urmila Diwekar出版的2014年的《分批处理：建模和设计(Batch Processing:Modeling and Design)》中作者为D.Petrides的“分批工序模拟(Batch Process Simulation)”；2016年作者为D.Pollard、M.Brower、Y.Abe、A.G.Lopes和A.Sinclair的“下一代单克隆抗体生产的标准化经济成本建模(Standardized EconomicCost Modeling for Next-Generation MAb Production)”]。[在线]可查阅：https://bioprocessintl.com/business/economics/standardized-economic-cost-modeling-next-generation-mab-production/。[于2019年2月13日访问]这些工具对连续工序的应用是有限的，因为它们不能反映这些工序的动态行为。
发明内容
因此，本任务是提供一种基于模型的解决方案，支持开发和设计一种更具成本效益和稳健的制造工序，并且既适用于补料分批工序又适用于连续工序。该解决方案应能预测对制造工序至关重要的质量属性。具体地，根据本发明的解决方案应该能够针对生产季确定对与产品、生产设备及其运行有关的制造影响最大的生产参数作为预测实例，并就生产工序的一个或多个质量属性为这些影响参数提供优化建议。
根据本发明的解决方案应能对不同的运行模式进行参数和敏感性研究，以指明最重要的工序参数变化的变型方案。
此外，根据本发明的解决方案应该为实现优化质量属性的生产提供建议。在特定的实施方案中，该方法论所产生的信息应能更深入地了解不同制造方案的经济性。
根据本发明的解决方案，特别是能实现比较补料分批生产工序和连续生产工序、特别是生物技术工序，但也可以适用于其他问题。
所述问题通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法或系统来解决。
在根据本发明的解决方案中结合了生产模型和质量函数，其中生产模型代表至少一个具有有限使用寿命的设备组件的更换或清洁步骤，并且各个设备组件的使用寿命被定义为生产工序的影响参数之一(也称为工序设置，英文为Process Settings)。
生产模型表示作为输入变量的工序设置和模拟变量、尤其是产品的其他质量属性之间的数学关系。
属性函数指定了一方面工序设置或模拟变量与作为根据本发明的方法的输出变量的用于生产工序的质量属性之间的数学关系。
通过根据本发明的解决方案，可以在生产模型中对生产工序的影响参数进行敏感性分析。
下面将更详细地描述本发明，而不区分本发明的主题(方法和系统)。更确切地说，以下的解释旨在以类似的方式适用于本发明的所有主题，而与其语境(方法或系统)无关。
本申请意义上的生产工序特别是指制备化合物或化学产品的工序。
化合物或产品是指由有机或生物化学方法产生的任何化合物。其可以是小分子或大分子，如聚合物、多糖、多肽或抗体。
被假定为影响生产工序质量属性的典型子工序是：(生物)反应器中的化学/生化反应、清洁步骤、消耗材料的更换、清洁步骤、工序中断或不中断、预培养、细胞分离、细胞循环、色谱法、蒸馏等、回收步骤、进一步的工序中断、固体制剂，如粒化、制片和涂层，分析步骤、清除步骤。在根据本发明的解决方案中也可以考虑采购步骤。
特别是一次性系统(一次性使用系统，https://dechema.de/dechemamedia/ Downloads/Positionspapiere/StatPap SingleUse 2011englisch-called by-dechema- original page-124930-original site-dechema eV-p-4298-view image-1.pdf)被称为消耗材料或更普遍的在生产工序中必须更换或清洁的设备组件，如膜、过滤器、传感器、泵、袋等。
对于专家来说，子工序的许多组合是显而易见的。
子工序及其参数既可以影响模拟变量(也称为模拟结果)又可以影响生产工序的质量属性。
电脑模拟方法的自下而上原则能实现对制造的最重要影响参数的详细洞察。
生产工序的典型质量属性(也称为生产质量属性)是示例性的，不应受限于下述内容：
-CO2排放痕迹；
-成本；
-能源消耗；
-总体工序收益；
-最佳的批次运行时间；
-消耗材料和介质的消耗量；
-灵活性。
本申请意义上的工序设置是指生产工序、子工序和相应的设备组件以及消耗材料的特征参数或特性。工序设置可以是固定的或随时间变化的。
典型的工序设置是不受限的：
-子工序及其持续时间以及操作工具，即操作上的生产工序的技术装置、机器和仪器(也称为设备组件)；
-设备组件的特性，特别是它们的使用寿命、消耗量、运行参数限度、采购费用和储存情况；
-细胞系、介质组成；
-规模、工序运行方式-分批或连续、运行时间、作为数值或分布的稳态下的灌注率、目标或最大细胞密度。
特殊的工序设置为工序参数。这些可以是主要的(测量的参数)和/或次要的参数(间接参数，例如动力学信息)。这种工序参数的示例有：
-在子工序中生成的一种或多种原始材料和/或一种或多种中间产品的质量特征；
-一种或多种原始材料和/或一种或多种中间产品的浓度，一种或多种副产品的浓度；
-工序或子工序的物理参数-如温度、pH值、溶解氧(DO)、搅拌器速度等；
-控制参数，如液位和/或流量控制方案，级联-、前馈-和/或限制控制方案；
-单一数值或时间偏差以及参数偏差的公差等。
清洁步骤的工序参数的示例有：使用寿命、清洁时间、使用的清洁剂数量和类型、(被污染的)材料的清除。
更换步骤的工序参数的示例有：使用寿命、更换持续时间、工序中断持续时间、操作工具的数量和类型、(被污染的)材料和/或操作工具的清除。操作工具的采购也可以作为工序参数来考虑，例如工作时间。
回收步骤的工序参数的示例有：回收材料的浓度，流速(连续的)或量(批次)，循环系统。
次要的参数的示例有：由热平衡(使用体积、流速和温度)计算出的热流率、原始材料的化学计量、以前批次的质量属性或连续生产季的以前时间间隔。后者允许考虑诸如再循环流、一个或多个过滤器和一个或多个容器-反应器、蒸馏柱等中的残留物的延时影响。
优选地，生产模型也考虑到次要参数；这些次要参数的数值根据生产模型的要求由主要参数计算出来，并提供给生产模型用于计算模拟结果。
其他的工序设置例如有：
-电力消耗和/或其他能源消耗量，水消耗量，建筑面积；
-工作时间和能力，例如用于操作、采购费用、清除费用等。
通常情况下，固定和可变的工序设置之间是有区别的。
可以为工序设置提供数值、数值范围或甚至提供时间序列数据。通常情况下，用于工序设置的数值是以表格的形式提供的。
优选地，工作时间和能力、建筑面积、电力消耗量和水消耗量被确定为用于各个子工序的固定的工序设置。
在本方法的意义上，一些工序设置可以通过模拟和优化步骤进行改进。可优化的工序设置的示例特别是设备组件的使用寿命、运行时间、灌注率、细胞密度、大多数物理参数。
然而，根据本发明的解决方案，也可以对各种情况进行比较，并作出最佳选择。可以通过比较来优化的工序设置是细胞系、介质组成、工序运行方式的选择，而不限于这些。
一般来说，随时间变化的工序设置可以通过模拟和优化步骤来进行优化。固定的工序设置可以通过情景模拟和比较一个或多个生产质量属性的数值来实现。
本申请意义上的模拟结果(也称为工序模拟结果)特别是、但不限于：
-设备模块和/或其设备组件的状况，例如，膜的产品渗透性，但不限于此。通过使用“智能”设备模块，可以更好地确定其状态，
-时空收益，
-主和/或副产品的浓度，呈单个成分(细胞密度、抗体等)在工序时段中的时间序列的形式，
-产品质量属性，如稳定性、同质性、纯度、特异性、粘度、干燥损失、结晶、粒度分布、片剂硬度、有效成分(API)或一般有效成分释放或制剂中有效成分的释放率等，
-工序流量，特别是介质、气体和/或进料。
对于生物技术工序，典型的模拟结果是：
-总体工序收益；
-反应器中或制剂中的主和/或副产品的浓度，也呈单个成分(细胞密度、抗体等)在工序时段中的时间序列的形式，
-产品质量属性，如稳定性、同质性、纯度、特异性。
模拟结果可以作为随时间变化的数值或分布进行计算。
生产工序的一些特征可以被预先定义或优化。这些特征是例如工序运行时间、设备模块的更换和/或清洁次数，但不限于此。
在根据本发明的解决方案的特定实施方案中，多个模拟结果被相互优化。
对于属性函数的计算，参数值通常以表格的形式提供。属性函数的参数通常是每单位(特别是化学品、气体、设备模块)、每平方米(面积)或每小时(工作时间)的属性值，这取决于属性函数所要描述的量。如果成本是作为生产质量属性来计算的，属性函数的参数就是每小时成本、每单位成本、每平方米成本等。如果确定了生产工序的CO2排放痕迹，属性函数的参数就是生产工序中各组成部分的CO2痕迹。
模拟结果的选择或组合来自对相应设备的生产工序以及工序设置的分析。根据所需的模拟结果，提供相应的工序模型。
为了实施根据本发明的方法，需要至少一个工序模型，其指定或表示作为输出的模拟结果和作为输入的工序设置之间的数学关系。
在生物技术生产工序的情况下，该方法论使用精确描述产品和代谢物在生产设备中的动态行为的工序模型。模拟结果的变化可以利用工序模型动态地确定；生产质量属性的变化也可以相应地动态确定。
这种动态的确定，例如可以通过使用优化步骤来优化生产工序的操作模式。
根据本发明，该方法使用一个或多个工序模型或子工序模型和属性函数，其中：
-(子)工序模型指定或表示模拟结果和工序设置之间的数学关系，
-属性函数指定或表示工序设置和/或模拟结果与生产工序的质量属性之间的数学关系。对于属性函数的计算，还需要属性函数的参数。
具体实施方式
根据本发明的工序方法在图1中示意性地示出。
通过计算属性函数，计算出生产工序的质量属性的相应数值。
通过在模拟结果可接受的范围内系统地改变工序设置的数值，可以优化工序设置的数值和生产工序的质量属性的相应数值。
图2示出了根据本发明的成本计算方法的概览，包括输入和输出。
通常，生产模型是混合模型，其可能包括多个经验的和/或机械论的工序模型或子工序模型。
具体地，生产模型包括用于一个或多个步骤的一个或多个机械论模型，例如热力学和/或动力学模型。这种机械论模型通常是使用化学和/或物理基本原理的基本模型，如热和质量平衡、扩散、流体力学、化学反应等。机械论模型通常由描述基本原理(机制)的微分方程组成，并根据历史工序时间序列数据(输入数据)进行校准。历史工序时间序列数据是在以前的批次或时间段内收集的工序参数值的时间序列，以及以前的批次或时间段的对于产品的所测量的质量属性的各个数值。
其他子工序模型可以使用基于数据的模型来描述，如神经网络、神经网络的组合、或多变量模型，如最小二乘法(PLS)局部回归。
最优选的是，所述生产模型包括将基于数据的模型和机械论模型结合成混合模型。这样的混合模型更加稳健，因为其允许一定程度的外推，而纯粹基于数据的模型则不然。外推意味着所述混合模型能够在其所训练的数据集的凸壳之外产生值得信赖的预测。
对技术人员来说显而易见的是，生产模型的提供包括选择最适合的子工序模型来描述生产工序和/或子工序。参照现有技术提供模型。例如，使用Hebing等人的方法(US10296708)提供用于生物反应的工序模型。
输入数据通常可以由工序专家、采购人员和文献提供。这些数据通常被收集在数据库中并用于模型训练。通常，这些数据在数据库中通过使用微软Excel(MS Excel
)的图形用户界面以表格形式提供。这包括例如工具单元、面积、劳动、消耗材料单元和清除费用。此外，还列出了例如员工、工具的必要量和子工序的必要范围。提供所定义的影响参数的数值或数值范围或数值序列；这些是工序设置。对于每个要检查的工序/子工序，这些信息通常被收集在索引卡中。
凭借生产模型，至少一个符合上述定义的模拟结果根据工序设置被计算出来。通常计算出多个模拟结果，特别是以上列出的那些，而不限于这些。特别优选的是，计算出设备模块和/或其设备组件的状态、时空收益和/或工序流量。
为了提供属性函数，通常需要固定的影响参数、可变的影响参数和属性函数的上述参数。图2示出在使用成本作为生产质量属性的情况下的不同影响参数。可变的影响参数的数值通常借助于生产模型来计算。
借助于属性函数可基于计算出的模拟结果和/或不同情景下的工序设置的数值(它们共同形成了属性函数的影响参数)动态地计算生产工序的质量属性的数值。
属性函数的影响参数可以分为不同的组。通常，为每个组开发属性函数。
例如，属性函数可以在Matlab(Matlab R2018b)中执行。
在该方法的特殊实施方案中，生产成本被预测为生产质量属性，在这种情况下，属性函数被称为成本函数。
如果将成本作为生产质量属性进行预测，这样的组的示例有
-投资成本
-劳动成本
-维护成本
-运行成本
-介质和消耗材料的成本(如气体、化学品、废物、水、电…)。
使用成本函数的优点是，即使对于复杂的工序，也可以定义有限数量的组。通过对影响参数进行分组简化了属性函数的提供。
为说明根据本发明的解决方案，选择了生物技术工序方法。对于技术人员来说，所述解决方案显然可以转用到其他生产工序中。
图3是属性函数的影响参数以及将其分为固定的和可变的影响参数的示意图。
所述生产成本可以分为不同的组。
通过使用相应的成本函数，可以利用数据库中的信息和经模拟的工序的相关工序数据来计算成本。
为每个组开发成本函数。成本函数可以在Matlab(Matlab R2018b)中执行。借助于成本函数可基于经模拟的工序数据动态地计算不同情景(持续时间、细胞密度、灌注率等)下的成本。
成本函数的输入值要么来自数据库，要么来自模拟的工序数据。所有组的成本函数如下所示。
投资成本
优选地，确定新设备的投资成本，以便估计未来生产的利润。在成本函数中已经实现了计算资本成本的粗略方法。
对于初步草案，可以使用Lang系数法[参见2001年《生物技术和生物工程(Biotechnology and Bioengineering)》第75卷第2期第143-153页、作者为J.L.Novais、N.J.Titchener-Hooker和M.Hoare的“用于生产生物制药的传统技术和基于一次性材料的技术之间的经济比较(Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals)”；Elsevier出版的2013年《化学工程设计(Chemical Engineering Design)》第389-429页、作者为G.Towler和R.Sinnott的“资本成本估算(Capital Cost Estimating)]。直接的资本成本可以用公式(1)来计算。
其中，DFC＝直接固定资本[€]，c＝权变系数[-]，li＝成本项目i的Lang系数[-]，EPC＝设备采购成本[€]，BC＝建筑成本[€]。
所购设备成本(EPC)乘以Lang系数li之和。Lang系数是用于计算管道建设等成本中的EPC的乘数。生物工序中这样的Lang系数的示例在JN Novais等人通过研究基于一次性设备的生物工序被公开。还描述了权变系数c[参见2001年《生物技术和生物工程(Biotechnology and Bioengineering)》第75卷第2期第143-153页、作者为J.L.Novais、N.J.Titchener-Hooker和M.Hoare的“用于生产生物制药的传统技术和基于一次性材料的技术之间的经济比较(Economic comparison between conventional and disposables-based technology for the production of biopharmaceuticals)”]。
装备的购置成本通常包括可重复使用的生产装备的所有成本，例如发酵罐壳体、袋架、过滤器壳体。在这种计算中，基础实验仪器是可供使用的，无需购买。优选地，生成基础实验仪器的清单，以限定生产工序和其所需的生产设备，为提供生产模型做准备。
为了更准确地估计建筑成本(BC)，可以使用D.Petrides建议的计算方法[参见Roger G.Harrison出版的2015年《生物分离科学与工程(Bioseparations Science andEngineering)》作者为D.Petrides的“生物工序设计与经济学(BioProcess Design andEconomics)”]。然后可以通过将不同空间类别的面积(A)乘以一定的成本系数(TIC)来计算建筑成本(见公式(2))。
其中，BC：建筑成本[€]，AS，j：工序步骤S的面积和面积类别j[m2]，TICj：总安装成本[€/m2]。
根据工序所需的装置(装备、存储的介质的量等)，可以确定每种模态所需的空间。每个工序步骤(S)的面积可以是假设的，也可以通过增加个别装备对象来计算。在生物技术工序中，优选考虑介质准备、反应器准备、预培养、主培养和收获/关闭等方法步骤。
直接的设备投资费用通常按年摊销在设备使用期限内。因此，其被转换为年度资本费用，在设备的使用期内必须每年支付。这是通过年度自有资本费用比率(ACCR)实现的。一年的投资成本是通过ACCR乘以直接的设备资产投资来计算的(见公式(3))。
IC＝ACCR·DFC (3)
其中，IC：投资成本[€]，ACCR：年度资本费用比率[-]，DFC：直接固定资本[€]。
假设使用寿命为10年并且利率为0.15％，那么ACCR为0.199，如G.Towler等人所述的[参见Elsevier出版的2013年《化学工程设计(Chemical Engineering Design)》第307-354页的作者为G.Towler和R.Sinnott的“项目的经济评估(Economic Evaluation ofProjects)”]。
运行成本
优选地，运行成本被描述为属性函数。优选地，固定的运行成本由维护和劳动成本组成。可变的运行成本能被分为以下组：消耗材料、介质以及材料和操作工具。在下文中，将更详细地解释这些组，并概述其计算方法。
维修
生产设备的功能应该在其使用期限内保持。因此，部件和工具被修理和更换。发生的成本(维护成本)通常以投资成本的一小部分(p)来估计，范围在3％到5％之间[参见Elsevier出版的2013年《化学工程设计(Chemical Engineering Design)》第355-387页、作者为G.Towler和R.Sinnott的“估算收入和生产成本(Estimating Revenues andProduction Costs)”]。维护成本(MAC)可以用公式(4)计算。例如，对于所有模态，假设占比(p)为5％。
MAC＝p·IC (4)
其中，MAC：维护成本[€]，p：维护成本分数[-]，IC：投资成本[€]。
劳动
劳动成本优选被限定为固定的运行成本，因为其与产品生产无关[参见RogerG.Harrison出版的2015年的《生物分离科学与工程(Bioseparations Science andEngineering)》的、作者为D.Petrides,“生物工序设计与经济学(BioProcess Design andEconomics)”]。劳动成本优选地考虑到与细胞培养工序有关的工作人员的所有支出(工资和福利)。为了计算不同工序模态所需的人员成本，通常要进行工序的工作规划。对于生产工序通常有不同组的工作人员参与，就其职能而言，他们是操作员、方法技术人员等。对于每个工序步骤(S)，可以确定某组(g)所需的全职员工(FTE)的数量(a)[参见2019年二月至七月对I.Knappen、M.Temming和J.Krasenbrink、被访者、工序专家的[采访]]。此外，根据L.Holtmann[L.Holtmann]的工作[参见多特蒙德工业大学2014年出版的作者为L.Holtmann的“不同操作模式下单克隆抗体生产工序的成本评估(Cost evaluation of monoclonalantibody prodction processes in different Operation modes)”]，可以计算出每组每天一名全职员工(FTE)的成本(Cg)。
工序步骤的劳动成本可以通过每天所有需要的全职职位的成本乘以工序步骤的持续时间来计算。劳动成本的计算在公式(5)中描述。
其中，LC：劳动成本[€]，tS：工序步骤S的持续时间[d]，ag：每个雇员组g的必要FTE量[-]，Cg：组g的每个FTE每天的成本[€/d]。
消耗材料
一次性用品，即消耗材料，优选包括所有一次性物品，例如过滤器、袋和质量控制试验。在准备提供生产模型和属性函数时，所有工序所需的消耗材料(量和例如价格或其他属性函数参数)都被列在数据库中。每个批次的消耗成本可以由固定的和可变的部分组成。固定的部分考虑到消耗品、例如反应器袋的成本，其在批次中是固定的。可变的部分考虑消耗材料的成本，其与运行参数相关地变化，运行参数例如为主培养的持续时间、灌注率和膜更换频率(在使用ATF的灌注模态下)。这些消耗材料例如为质量控制试验、平均的袋和ATF膜。消耗材料的成本可以根据公式(6)计算。
其中，CC：消耗材料成本[€]，as，j：工序步骤S中消耗材料单元j的固定量[-]，Cj：消耗材料单元j的成本[€]，vs，i，j：工序步骤S中消耗材料单元j的i的可变量[-]。
基础一次性实验仪器，如Eppis(带集成盖的反应容器)、Falen(离心试管)等，通常不考虑。
介质
细胞需要基质和其他成分来生产生物质和产品。基质和其他成分由介质提供。通常要区分基本介质和任务介质。基底介质用于预培养，并作为生产型生物反应器的初始体积。在主培养期间，连续地向生产型生物反应器添加进料介质。因此，相应的成本函数优选包括固定和可变的分量。例如，生物技术生产工序的介质成本的成本函数在公式(7)中给出。供应一定的输送介质流量(fFM)。在灌注工序中，这种介质流取决于灌注率。应该强调的是，批量培养和灌注培养的喂养介质是不同的。为了计算成本，通常会借助于生产模型(模拟结果)计算和顾及准确的介质流量fFM。
其中，MC：介质成本[€]，aBM：来自预培养和初始体积的固定量的基底介质[L]，CBM：基底介质成本[€/L]，CFM：进料介质成本[€/L]，fFM：进料介质流量[L/h]，t：主培养的持续时间[h]。
材料和辅助手段
对于生物技术工序来说，在成本计算中应考虑材料、如葡萄糖、酸、碱和消泡剂，以及应考虑辅助手段，如气体、废物处理、水和电力。在下文中，将更详细地解释这些子组中的每个子组，并介绍具体的成本函数。材料和附加成本(MUC)是子组的所有成本函数之和(根据公式(8))。
MUC＝C材料+C气体+C废物处理+C水+C电力 (8)
其中，MUC：材料和附加成本[€]，C材料：材料成本[€]，C气体：气体成本[€]，C废物处理：废物处理成本[€]，C水：水成本[€]，C电力：电力成本[€]。
材料
在生物工序中，通常需要用葡萄糖作为生长基质[参见Springer InternationalPublishing于2015年出版的第259-325页的作者为N.P.Shirsat、N.J.English、B.Glennon和M.Al-Rubeai的“哺乳动物细胞培养模型(Modelling of Mammalian Cell Cultures)”]。供应介质中的葡萄糖浓度通常是不够的，所以要额外添加葡萄糖。需要碱和酸来维持生物反应器中的理想pH值。由于气化作用，生物反应器中形成泡沫。消泡剂被用来防止过度起泡。用于主培养的持续时间的材料成本由根据公式(9)相应得出。
其中，C材料：材料成本[€]，Cj：化学品j的具体成本[€/L]，fj：材料流量[L/h]，t：主培养的持续时间[h]。
为了计算成本，借助于生产模型确定各个工序流量fj。由工序设置可以指定，例如每天有多少反应器容积被新的介质所取代。然后，通过工序模型计算出各个流量的时间序列。例如，清除流是保持细胞密度恒定所必需的。这是按照生产模型计算出的。
气体
气体提供重要的营养物质。通常，氧气、氮气和空气以适当的气体处理策略被引入到生物反应器中。N2通常只在生物反应器的开始阶段使用，例如用于校准传感器。消耗量是经济的，因此未被顾及。O2-和空气消耗量通常是根据反应器能胜任的最大气体流量(＝工序设置)来计算的。假设的是细胞培养在最大气体流量下运行。在主培养期间，气体成本可以用公式(10)来估计。
其中，C气体：气体成本[€]，fj：气体j的最大流量[L/h]，Cj：气体j的具体成本[€/L]，t：主培养的持续时间[h]
垃圾处理
在生产工序中产生废物。特别地，在使用一次性物品时，会产生大量的固体废物；在这种情况下，这个子工序获得生产质量属性的相关性。在生物工序中，被污染的废物是大问题。因此，应注意对生物残留物的灭活。固体和液体的(受污染/未受污染的)废物的成本可以通过加和总量(重量/体积)并乘以成本系数来计算(见公式(11))。对于批次来说，废物根据类型可以是固定的，也可以是可变的。
其中，C废物：废物成本[€]，as，j：方法步骤S中j类废物(如固体废物、受污染的液体废物、未受污染的液体废物)的固定量(重量/体积)[kg，L]，Cj：j类废物的具体成本[€/kg，€/L]，vs，i，j：方法步骤S中i类废物的可变的量(取决于主培养的持续时间)。
水
在这组中优选地只考虑工序水。用于生产介质、溶液等的水通常被认为是在介质和材料组中。冲洗过滤模块(深度过滤器、无菌过滤器、ATF模块)时需要使用工序水。可以通过标准操作程序(SOP)来提供所需的水量。相应的成本函数在公式(12)中给出。
其中，C水：水成本[€]，as,f：工序步骤S中每个利用单元j(如深度过滤器、无菌过滤器)的固定水量[L]，C：水的具体成本[€/L]，vs，i，j：工序步骤S中利用单元j的可变的i的量[L]。
电流
用于供暖、通风和空调(HVAC)的电力占制药设备总能源需求的65％[参见《生物技术进展(Biotechnology Progress)》第2016年第32卷第5期第1324-1335页的作者为P.Bunnak、R.Allmendinger、S.V.Ramasamy、P.Lettieri和N.J.Titchener-Hooker的“单克隆抗体的基于补料分批和灌注的制造工序的生命周期和商品成本评估(Life Cycle andcost of goods assessment of fed-batch and perfusion-based manufacturingprocesses for mAbs)”]。其他能源密集型工序包括纯净水(PW)和感染用水(WFI)的制造，以及用于清洁和消毒的工具的制造。由于PW和WFI成本在“水”组中被考虑，并且在所介绍的工序中没有使用CIP和SIP工具，所以在电力成本中只考虑了HVAC运行成本。借助于[2008年作者为B.B.Barak I.Bamoon的“一次性使用系统的生命周期成本分析。不太复杂的一次性使用系统具有更有利的生命周期经济性(Lifecycle Cost Analysis for Single-UseSystems.Less complicated single-use Systems have more favorable lifecycleeconomics.)”[在线]可查阅：http://www.biopharmintemational.com/lifecycle-cost-analysis-single-use-systems？id＝&sk＝&date＝&pageID＝2[2019年6月3访问]计算出HLK(供暖、通风、空调)每天和面积类别的具体成本值。在确定了不同面积类别的面积后，根据公式(13)计算成本。
其中，C电力：电力成本[€]，ts：工序步骤S的持续时间[d]，As，j：工序步骤S和面积类别j的面积[m2]，Cj：每个面积类别每天和平方米的费用[€/d/m2]
生产工序的模拟
在根据本发明的方法中，模拟了生产工序的一批次。对于这种模拟，为工序设置(英文为Process Settings)提供数值、数值范围或数值序列。对于生物技术方法，提供例如灌注率、最大细胞密度、生产型生物反应器的规模和各个步骤(介质准备、反应器准备、预培养、主培养、收获和关机)的持续时间。借助于工序模型，特别是流速，尤其优选地是生物质、产品以及所有其他代谢物的时间分布，以及所有流量(介质、进料…)。
在生物技术灌注工序期间，借助于细胞助留系统，细胞被保留在生物反应器中，同时不断加入新鲜的介质以及将“用过的”介质移除。例如，如果用ATF模块(备选地切向流过滤)进行细胞保留，那么细胞产生的抗体就不会被细胞助留系统保留，而是可以通过膜。随着时间的推移，滤膜会被滤渣堵塞(“膜积垢”)，其结果是所产生的抗体的一部分留在生物反应器中，因此抗体会在生物反应器中积累。继续通过膜的抗体的百分比被称为“筛分系数”。膜积垢取决于通过膜的流量(“过滤器通量”，单位是L/m2/d)。
为了对不同模态在其经济效率方面进行比较，使用可靠的工序数据是至关重要的。这是通过工序模拟完成的。因此，已经存在的工序模型被使用。工序模型通过1升(L)规模的实验进行参数化。初始条件用线性方法放大，以代表2000-L-规模。使用工序模型和放大的初始条件，对描述起草的工序情景的工序数据进行模拟。这个模拟方法也是成本计算模型的组成部分。
对于每个工序模态，可以限定基本的操作方式(基础情景)。借助于根据本发明的方法，可以在经济基础上模拟和评价基础情景。
该方法可进一步作为优化使用ATF的灌注工序在经济参数方面的操作模式的基础。因此，在使用Matlab(Matlab R2018b)提供的遗传优化算法的情况下设计并解出了优化函数。使用ATF灌注工序中的高的成本系数是ATF过滤模块。在该工序中，所述ATF过滤模块需要被改变，因为其会随着时间的推移而堵塞。当其堵塞时，更少的单克隆抗体(mAb)通过滤膜被筛选到收获物中。滤膜的成本和收获物中的mAb量都会影响所售商品的具体成本(sCOGS)[1]。通过最小化sCOGS，可以确定滤膜更换的最佳次数和时间点；这些代表了可优化的工序设置之一。
优化的适应度函数在方程(14)中给出。
其中，sCOGS：所售商品的具体成本[€/g]，ti：膜更换次数i的时间点[h]，n：膜更换的次数[-]
[1]COGS＝所售商品的成本，即与企业售出商品的生产有关的直接成本。[网站Investopedia，“货物销售成本的定义(Definition Cost of Goods Sold)”[在线]可查阅：https://www.investopedia.eom/terms/c/eogs.asp.[于2019年7月14日访问]]。
在该方法的另一实施方案中，时空收益(＝模拟结果)被用来优化生产工序的生产能力。这也可以用来比较基于补料分批和灌注的发酵工序。时空收益直接影响sCOGS(€/g)。有生存能力的细胞密度和细胞的特定生产能力主要影响mAb的产生量，从而影响时空收益。
在特定的实施方案中，根据本发明的方法考虑到了生产工序的风险因素。杂质、漏袋或生产失败为风险因素，其会导致时间规划的延迟和每年批次的减少，并因此应予以考虑。
为此，对该工序实施了成功率/失败，以覆盖这些故障。成功率通常由专家的工序知识决定。一个或多个成功率通常被看作是属性函数的参数。
在另一特定的实施方案中，可以考虑到规模效应。例如，每单位产品的资本成本会随着生产设备的规模的扩大而降低。这是由于规模经济的原因[参见Elsevier于2013年出版的《化学工程设计(Chemical Engineering Design)》第389-429页作者为G.Towler和R.Sinnott的“资本成本估算(Capital Cost Estimating)”]。大型设备的资本成本可以基于小型设备的资本成本用公式(15)计算。
其中，成本：设施成本[€]，s：设施尺寸[即kg，L]，n：指数[-]。
工序规模通常在工序设置中确定。借助于该方法，也可以对不同的规模进行计算和比较，从而可以研究规模效应。
成本计算的结果通常是成本报告以及参数和敏感性研究。
例如，根据本发明的方法被用来优化灌注工序。
下面将对这个示例进行更详细的解释，但不意图将本发明限制在这个实施方式中。
示例：灌注工序的优化：
灌注工序的目标是抗体在收获物中达到尽可能高的浓度，以便在随后的下游工序中对其进行纯化。这反过来又意味着，由于积垢，滤膜在一段时间后必须换成新的、清洁的模块，以便抗体能够再次无障碍地通过膜，由此又增加了收获物中的产品浓度。
图4示出了包括细胞保留的生物技术灌注工序的示意图。Fin和Fout代表与灌注率相关的流入和流出的介质流量。H表征收获物，P表征清除流。
在开发包括细胞助留系统的生物技术灌注工序的情况下，各种影响因素是特别值得关注的。
特别地，应确定更换滤膜的最佳时间点，以便在任何时候在收获物中都存在尽可能多的抗体。然而与此同时，在运行时间期间应尽可能少地更换膜，因为ATF过滤模块对工序的总成本有实质贡献(约9％)。此外，必须决定可以进行多少次膜更换，以便使该工序仍然具有经济意义。
另一问题是灌注工序的总运行时间。据观察，在一定的培养期后，细胞活力和特定的生产能力会下降。因此应确定该工序何时不再具有经济意义，更准确地说，当抗体的具体成本(商品的具体成本)何时达到一定的阈值。
灌注工序可以借助于细胞和工序模型进行描述。该模型是基于代谢模型与微分方程的结合，其参数又是根据实验数据进行校准的。该模型开发的方法已经为人所知[参见美国专利第10296708号；DYCOPS(工序系统的动力学和控制；Dynamics and Control ofProcess的第621-626页的作者为Hebing，L.、Neymann，T.、Thüte，T.、Jockwer，A.和Engeil，S(2016)的“高效生成用于工序设计和控制的补料分批发酵模型(Efficient generationof models of fed-batch fermentations for process design and control)”]。
基于这种方法，该模型被扩展到包括带有ATF模块的灌注模式细胞保留和带有沉降器的细胞助留。
为了扩展该工序模型，通过实验确定了不同膜通量下的抗体助留，结果以图5中的产品为例进行了说明。对于每个细胞系以及每个产品，这些实验必须重新进行，因为积垢率与所使用的细胞系有很大关系。根据以下公式计算不同膜流量率下的产品筛分系数(英文为product sieving coefficient)。[参见《生物技术和生物工程(Biotechnology andBioengineering)》作者为J.Walther、J.McLarty、T.Johnson(2018)的“改变切向流(ATF)停留时间、流体力学应力和过滤通量对高密度灌注细胞培养的影响(The effects ofaltemating tangential flow(ATF)residence time，hydrodynamic stress，andFiltration flux on high-density perf ü sion cell culture)]
在此适用以下限定：σ：产品筛分系数[％]，ch：收获物流中的抗体浓度(后ATF)[g/L]，cr：反应器中的抗体浓度(前ATF)[g/L]
基于产品筛分系数，能够用以下公式计算积垢率：
q积垢率＝f(LMD) (17)
q积垢率＝β0+β1·LMD+β3·LMD2 (18)
其中β0、β1、β3是借助于图5b的数据点确定的二次函数的参数。LMD是过滤器通量(通过每平方米膜面积的膜的通量，单位为L/m2/d)。
图5左侧示出了不同流率下，在培养期(时间)内的产品筛分系数。图5右侧示出了不同膜通量(过滤器通量)下的积垢率。
为了能够在动态的工序模型中观察产品保留，该模型以下述方程式进行扩展。
不同生物技术的工序模态的成本评估
流程模型得到了扩展，包括动态计算制造成本(所售商品的成本(COGS))额外功能。在这种计算方法的情况下，借助于动态的工序模型生成工序数据，然后与来自特定数据库的数据一起通过成本函数转换为制造成本。
借助于所开发的方法，有可能评估哪些工序参数对制造成本有最大的影响，从而为工序开发提供最大的杠杆。接着借助于优化功能，还可以确定以何种方式降低制造成本或最大限度地提高工序的生产能力。
通过对不同工序模态的经济评估，动态的工序模型得到了扩展，提供了在运行成本方面进行优化的可能性。为此定义优化函数，并借助于集成在Matlab(Matlab R2018b)中的优化算法(遗传算法)进行求解。
在使用ATF模块的灌注工序中，主要的成本系数例如是膜更换的次数。在该工序期限必须更换ATF滤膜，因为它随着时间的推移而堵塞，从而妨碍收获物中的抗体的流通。同时，ATF滤膜对整个制造成本贡献很大，对此过滤器更换次数应保持在较低水平。
通过最小化制造成本，可以计算出最佳的膜更换次数和更换的时间点。在这种情况下，优化问题可以定义如下：
sCOGS：所售商品的具体成本[€/g]，n：膜更换的次数[-]，ti：膜更换i的时间点[h]。
这样的优化借助于示例数据集进行，其结果可以从图6(c)中获取。通过在t1＝9.8d、t2＝16.7d和t3＝24.6d的三次膜更换，具体的制造成本可以减少1％，并且所生产的抗体量可以增加5％，如图所示。
该方法论的构想是，模型和所属的成本函数都可以通过任何参数进行扩展。例如，该模型被扩展了一个函数，其描述了受污染或一次性使用设备使用寿命等风险因素影响的、与培养期相关的工序的失败概率。借助于这个函数，整个工序运行时间可以得到优化，工序的风险可以降到最低。
工序优化的另一可能的应用是，例如，计算细胞的最佳培养期，因为活力和随之而来的生产能力会随着时间的推移而下降，并且随着培养期的增加，所述工序的经济效益也会下降。
图6示出了通过计算借助于根据本发明的解决方案更换ATF滤膜的最佳时间点，在运行成本方面优化的工序数据。曲线(a)示出了生物反应器中活细胞密度(VCD)的分布。曲线(b)示出了生物反应器中抗体(mAb)的浓度的分布。曲线(c)示出了t＝10d和20d时，抗体保留系数随上述三种膜更换的分布。曲线(d)示出了时空收益(时空产率)。曲线(e)示出了累积的时空收益(累积的时空产率)，而曲线(f)示出了累积的产品。所有曲线都是针对补料分批工序(FB，蓝色)、采用ATF模型的灌注工序(红色)和采用沉降器的灌注工序(黄色)计算的。
图7示出了带有ATF模块的灌注工序的具体制造成本以及所生产的抗体量，对比左侧：实时的工序，包括在t1＝10d和t2＝20d时的两次膜更换，右侧：经优化的工序，包括三次膜更换。
所提出的方法论被描述为用于带有交替切向流过滤和倾斜沉降器的补料分批灌注的基础情景。对基础情景的比较表明，灌注模态可以满足对高产品量的需求，但与FB策略相比，其sCOGS更高。敏感性研究发现，细胞相关参数、灌注率和平均成本是灌注模态的主要成本驱动因素。参数研究表明，甚至有可能压低FB基础情景的sCOGS。此外，所述参数研究表明，时空收益的增加和灌注率的降低对节约成本的影响最大。鉴于时空收益直接受有生存能力的细胞密度和细胞特有的生产能力的影响，所以细胞特有的生产能力对sCOGS的影响比有生存能力的细胞密度更大。这一方面可以通过在早期阶段集中选择高产的克隆来实现，另一方面可以通过优化生物反应器的性能来增加氧气转移进而提高有生存能力的细胞密度来实现。假设时空收益不受灌注率的降低影响，那么在仅使用沉降器模态的情况下，0.5L/L/d的灌注率就足以压低FB基础情景的sCOGS。
Claims (15)
1.一种计算机执行的方法，用于设计由多个子工序组成的生产工序，所述多个子工序在生产设备中实施，所述生产设备包括至少一个使用寿命有限的设备组件，其中所述生产工序包括对所述使用寿命有限的设备组件的至少一个更换或清洁步骤，并且其特征在于作为用于预测实例的工序设置及其数值、数值范围或时间序列数据的影响参数、工序模拟结果以及用于生产质量属性的目标值，其中所述方法包括以下步骤：
a.提供生产模型，其中所述生产模型指定或表示所述工序模拟结果与所述工序设置之间的数学关系，
b.提供属性函数，其中属性函数指定或表示作为属性函数中输入的工序设置和/或工序模拟结果与作为属性函数输出的生产质量属性之间的数学关系，
c.接收呈时间序列数据形式的用于预测实例的工序设置的数值或数值范围，其中在所述工序设置中限定了对于所述使用寿命有限的各个设备组件的使用寿命，
d.接收用于所述属性函数的参数，
e.通过来自a的所述生产模型计算所述工序模拟结果，
f.通过求解来自b的所述属性函数计算用于所述生产质量属性的数值，其中来自c的用于所述工序设置的数值或数值范围和/或来自e的所述工序模拟结果以及来自d的用于所述属性函数的参数被用于求解所述属性函数，
g.可选地作为单一质量数值或作为随时间变化的曲线输出来自f的所述生产质量属性，
h.改变用于所述使用寿命有限的各个设备组件的至少一个使用寿命，并重复步骤e)至g)，
i.重复步骤f)至h)，直到所述生产质量属性的数值达到最佳，
j.通过优化用于所述使用寿命有限的各个设备组件的至少该使用寿命，输出所述生产工序的最佳配置。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生产模型是混合模型，其包括多个经验的和/或机械论的工序模型或子工序模型。
3.根据权利要求1或2之一所述的方法，其中在进一步的步骤中，通过系统地改变所述工序设置来计算用于所述生产质量属性和用于所述使用寿命有限的各个设备组件的使用寿命和其他工序设置的最佳条件，并输出所述最佳条件和/或使用用于所述工序设置的最佳条件以控制所述生产工序。
4.根据权利要求3所述的方法，其中量化并输出所述工序设置对所述生产质量属性的数值的影响。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中用于所述属性函数的参数包括用于所述生产工序的成功率和/或风险系数。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述工序设置包括所述生产工序和/或子工序的规模。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述生产质量属性是与其有关的成本。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述生产工序中表示用于子工序的备选方案，计算备选方案的生产质量属性，并将其输出用于比较。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，在线测量并接收工序设置。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述生产质量属性和/或用于所述工序设置的最佳条件被用于在它们偏离预定的容许限度时输出警报。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述生产工序是生物技术工序。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物技术工序是灌注工序，其作为助留系统包括备选切向流过滤模块或沉降器。
13.一种被配置用于执行根据权利要求1至12中任一项所述的方法的系统，其包括：
-模块，用于限定所述生产工序和子工序、选择生产质量属性以进行预测，
-模型模块，其包括所述生产工序和属性函数的至少一个生产模型，其中所述模型模块被配置为接收用于所述工序设置的数值、数值范围和用于所述属性函数的参数，以及被配置为借助于所述生产模型和所述属性函数计算生产质量属性，
-优化模块，其被配置为计算用于所述生产质量属性和所述工序设置的最佳条件，
-模块，用于输出经计算的生产质量属性和用于所述工序设置的最佳条件。
14.根据权利要求14所述的系统，其中所述优化模块被配置为量化所述工序设置对所述生产质量属性的数值的影响。
15.一种带有指令的非易失性计算机可读介质，所述指令在响应计算机系统执行所述指令时，使所述计算机系统执行根据权利要求1至10中任一项所述的方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19195965 | 2019-09-06 | ||
| EP19195965.9 | 2019-09-06 | ||
| PCT/EP2020/074208 WO2021043712A1 (de) | 2019-09-06 | 2020-08-31 | System zur planung, wartung, führung und optimierung eines produktionsprozesses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114391153A true CN114391153A (zh) | 2022-04-22 |
Family
ID=67928588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080062409.XA Pending CN114391153A (zh) | 2019-09-06 | 2020-08-31 | 用于生产工序的规划、维护、管理和优化的系统 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220327457A1 (zh) |
| EP (1) | EP4026072A1 (zh) |
| CN (1) | CN114391153A (zh) |
| WO (1) | WO2021043712A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10871753B2 (en) * | 2016-07-27 | 2020-12-22 | Accenture Global Solutions Limited | Feedback loop driven end-to-end state control of complex data-analytic systems |
| DE102021128718A1 (de) | 2021-11-04 | 2023-05-04 | Volkswagen Aktiengesellschaft | Verfahren zur Ermittlung von Prozessparametern für einen Herstellungsprozess eines realen Produkts |
| DE102022113686A1 (de) | 2022-05-31 | 2023-11-30 | Dr. Ing. H.C. F. Porsche Aktiengesellschaft | Verfahren zur Berechnung von Nachhaltigkeitskennwerten von Fahrzeugen, Entscheidungsunterstützungssystem und dessen Verwendung |
| CN116629552A (zh) * | 2023-05-26 | 2023-08-22 | 讯猫软件集团有限公司 | 一种智能工业管理调控系统 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6278899B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-21 | Pavilion Technologies, Inc. | Method for on-line optimization of a plant |
| WO2000020983A1 (en) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Bios Group Lp | A system and method for determining production plans and for predicting innovation |
| DE10219322A1 (de) * | 2002-04-30 | 2003-11-20 | Siemens Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Planung eines industriellen Prozesses |
| US20030220828A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Chih-An Hwang | Polymer production scheduling using transition models |
| US20050027577A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Saeed Baruch I. | Architecture for general purpose business planning optimization system and methods therefor |
| US8880202B2 (en) * | 2010-07-09 | 2014-11-04 | Emerson Process Management Power & Water Solutions, Inc. | Optimization system using an iteratively coupled expert engine |
| US8972067B2 (en) * | 2011-05-11 | 2015-03-03 | General Electric Company | System and method for optimizing plant operations |
| US8645076B2 (en) * | 2011-06-03 | 2014-02-04 | Rockwell Automation Technologies, Inc. | Microbial monitoring and prediction |
| EP3051449A1 (de) | 2015-01-29 | 2016-08-03 | Bayer Technology Services GmbH | Computerimplementiertes Verfahren zur Erstellung eines Fermentationsmodels |
| WO2017106559A1 (en) * | 2015-12-19 | 2017-06-22 | Prevedere, Inc. | Systems and methods for forecasting based upon time series data |
| US20170204446A1 (en) * | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Artemis BioSystems Inc. | System for rapid continuous manufacturing of monoclonal antibodies |
| DK3430119T3 (da) * | 2016-03-14 | 2023-09-18 | Omnibrx Biotechnologies Private Ltd | Et bioreaktorsystem og dets funktion |
| WO2018035718A1 (en) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Accenture Global Solutions Limited | Real-time industrial plant production prediction and operation optimization |
| EP3385366A1 (de) * | 2017-04-04 | 2018-10-10 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur kontrolle eines biotechnologischen prozesses |
| US11754991B2 (en) * | 2018-10-25 | 2023-09-12 | SMP Logic Systems, LLC | Cloud-controlled manufacturing execution system (CLO-cMES) for use in pharmaceutical manufacturing process control, methods, and systems thereof |
| GB201810772D0 (en) * | 2018-06-29 | 2018-08-15 | Ge Healthcare Bio Sciences Ab | Method in bioprocess purification system |
-
2020
- 2020-08-31 US US17/640,288 patent/US20220327457A1/en active Pending
- 2020-08-31 WO PCT/EP2020/074208 patent/WO2021043712A1/de unknown
- 2020-08-31 EP EP20761290.4A patent/EP4026072A1/de active Pending
- 2020-08-31 CN CN202080062409.XA patent/CN114391153A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021043712A1 (de) | 2021-03-11 |
| US20220327457A1 (en) | 2022-10-13 |
| EP4026072A1 (de) | 2022-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Petrides et al. | Biopharmaceutical process optimization with simulation and scheduling tools | |
| CN114391153A (zh) | 用于生产工序的规划、维护、管理和优化的系统 | |
| Yang et al. | Comparison between batch and continuous monoclonal antibody production and economic analysis | |
| Rathore et al. | Bioprocess control: current progress and future perspectives | |
| Gao et al. | An energy-saving optimization method of dynamic scheduling for disassembly line | |
| Shaik et al. | Novel unified modeling approach for short-term scheduling | |
| Liu et al. | Optimal production and maintenance planning of biopharmaceutical manufacturing under performance decay | |
| Hardt et al. | Innovative approach to preventive maintenance of production equipment based on a modified TPM methodology for industry 4.0 | |
| Rafiei et al. | Stochastic back-off approach for integration of design and control under uncertainty | |
| Cheng et al. | Integrated water network designs for batch processes | |
| Brunet et al. | Cleaner design of single-product biotechnological facilities through the integration of process simulation, multiobjective optimization, life cycle assessment, and principal component analysis | |
| Gao et al. | A review on energy consumption, energy efficiency and energy saving of metal forming processes from different hierarchies | |
| De Prada et al. | Integration of RTO and MPC in the Hydrogen Network of a Petrol Refinery | |
| Chaturvedi et al. | Optimization of multiple freshwater resources in a flexible-schedule batch water network | |
| Asghar et al. | Economic analysis of an integrated production–inventory system under stochastic production capacity and energy consumption | |
| Petrides et al. | Bioprocess simulation and economics | |
| Zhu et al. | Novel continuous time MILP formulation for multipurpose batch plants. 2. Integrated planning and scheduling | |
| Capon-Garcia et al. | Improved short-term batch scheduling flexibility using variable recipes | |
| Stojković et al. | Determining the optimal cutting parameters for required productivity for the case of rough external turning of AISI 1045 steel with minimal energy consumption | |
| Bruns et al. | Indirect demand response potential of large-scale chemical processes | |
| Bacchetti et al. | Investment and management decisions in aluminium melting: A total cost of ownership model and practical applications | |
| Bouzid et al. | Exact methods and heuristics for order acceptance scheduling problem under time-of-use costs and carbon emissions | |
| Bähner et al. | Challenges in Optimization and Control of Biobased Process Systems: An Industrial-Academic Perspective | |
| Flores-Estrella et al. | H∞ control of anaerobic digester for winery industry wastewater treatment | |
| Farzan et al. | A framework for the development of integrated and computationally feasible models of large-scale mammalian cell bioreactors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |