WO2021023105A1 - 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂 - Google Patents

咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂 Download PDF

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WO2021023105A1
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cycloalkyl
heteroaryl
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张国良
苗建壮
王策
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百济神州有限公司
张国良
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Definitions

  • the present invention discloses imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine derivatives or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as TLR8 agonists, and Pharmaceutical composition containing it.
  • the present invention also discloses the use of imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine derivatives or stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as TLR8 agonists for treatment Methods of cancer.
  • TLRs Toll-like receptors
  • PRR pattern recognition receptors
  • PAMPs highly conserved molecular patterns
  • DAMP endogenous risk-related molecular patterns
  • TLR7, TLR8 and TLR9 belong to the same subfamily of TLR based on their genome structure, sequence similarity and endosomal localization. They have restricted expression patterns and are restricted to certain types of immune cells.
  • TLR7 is expressed in B cells and plasmacytoid dendritic cells (pDC); TLR8 is expressed in monocytes and myeloid dendritic cells (mDC) (Iwasaki, A. and R. Medzhitov (2004). "Toll- like receptor control of the adaptive immune responses. "Nat Immunol 5(10):987-995.).
  • TLR7 and/or 8 have also been shown to activate TLR7 and/or 8 with different specificities.
  • the activation of TLR7 and/or TLR8 triggers the maturation of dendritic cells (DC) and the secretion of pro-inflammatory cytokines (van Duin, D., et al. (2006). “Triggering TLR signaling in vaccination.” Trends Immunol 27 (1):49-55.).
  • CTL and NK cells are further activated and proliferated by DC stimulated by cytokine and antigen presentation. Therefore, the characteristics of TLR agonists constitute an effective strategy to enhance anti-cancer immunity (Adams, S. (2009). "Toll-like receptor agonists in cancer therapy.” Immunotherapy 1(6): 949-964.).
  • TLR7 agonist As a single anti-tumor agent with immunostimulatory ability has been successfully used in the treatment of many primary skin tumors and skin metastases (Stary, G., et al. (2007).”Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells. "J Exp Med 204(6):1441-1451.,Aranda,F.,et al.(2014)."Trial Watch:Toll-like receptor agonists in oncological indications.” Oncoimmunology 3:e29179.).
  • WO2016023511 discloses that pyrrolopyrimidine compounds are used as TLR7 agonists for the preparation of antiviral drugs.
  • Motolimod (VTX-2337) is a TLR8-specific small molecule agonist used as an immunotherapy for multiple cancer types in clinical development. When used as an immunotherapy in cancer patients, Motolimod has good safety, showing limited toxicity and no evidence of cytokine storm (Ann Oncol. 2017; 28: 996-1004). However, the benefits are usually limited to subjects with injection site reactions (Clin Cancer Res. January 1, 2018; 24(1): 62-72. Ann Oncol. May 1, 2017; 28(5): 996-1004).
  • the inventors found that the imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine derivatives disclosed in the present invention exhibit more effective TLR8 agonist activity , Especially when the ring A in formula (I) is a non-aromatic ring.
  • the present invention discloses a compound of formula (I),
  • X is N or CR 7 ;
  • R 7 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • n is a value from 0 to 8
  • R a and R b are independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or- OR c ;
  • R c is hydrogen, alkyl, alkoxy-alkyl-, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;
  • R 1a , R 1b and R 1c are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of halogen, -C 1-8 alkyl optionally substituted with a R 1e, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, optionally substituted with a heterocyclyl group R 1e, optionally substituted aryl, R 1e has the , Heteroaryl optionally substituted with R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (where n is a value from 3 to
  • R 1e is halogen, nitro, cyano, hydroxyl, amino (-NH 2 ), alkylamino, dialkylamino, optionally substituted halogen -C 1-6 alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl;
  • R 1f is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -C 1-4 alkyl or halogen;
  • R 1d is independently hydrogen, oxo, -CN, -NO 2 , hydroxyl, amino (-NH 2 ), alkylamino, dialkylamino, halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy at each occurrence.
  • alkoxy alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 2 and R 3 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl at each occurrence, wherein Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally substituted with 1-3 substituents selected from the following: oxo, -CN, -NO 2 , amino (-NH 2 ), alkylamino, dialkylamino, halogen, hydroxy, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , Cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • R 4a , R 4b and R 4c are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with halogen, hydroxy, NH 2 -, alkylamino, dialkylamino Or alkoxy;
  • Each occurrence of R 4d is independently hydrogen, oxo, -CN, -NO 2 , halogen, hydroxy, NH 2 -, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkyne Group, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, the alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl Group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group are each optionally substituted with halogen, hydroxy, NH 2 -, alkylamino, dialkylamino or alkoxy;
  • Ring A is a cycloalkyl or heterocyclyl ring
  • p is the value 0, 1, 2 or 3;
  • L 2 is a direct bond, -(CR f R g ) t -, -O-, -S-, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -C(O)O- , -OC(O)-, or -NR d -, where R d is -C 1-6 alkyl, where t is a value from 1 to 8, and one or two of -(CR f R g ) t-
  • the CR f R g part is not replaced or is replaced by one or more parts selected from O, S, SO, SO 2 , C(O) and NR f ;
  • R f and R g are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl at each occurrence;
  • R 6 is hydrogen, -NR 6a R 6b , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, the alkyl, alkenyl , Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently and optionally substituted with one or two or three substituents R 6c ;
  • R 6a and R 6b are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the alkyl, alkenyl, Alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with halogen, hydroxy, NH 2 -, alkylamino, dialkylamino or alkoxy base;
  • R 6d , R 6e and R 6f are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with one or two or three substituents R 6g ;
  • R 6h , R 6i and R 6j are independently hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, so The alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl groups are each independently and optionally substituted with one or two or Three substituents selected from the group consisting of halogen, -C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitro, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino or cyano.
  • X is N. In some embodiments, X is CR 7 , where R 7 is as defined for formula (I). In some embodiments, X is CH.
  • m is a value of 0 to 5, or a value of 1 to 3, or a value of 1.
  • L 1 is -CR a R b -, -O-, -S-, -S(O)-, -SO 2 -or -C(O)-, wherein R a and R b are in Each occurrence is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl or -OR c , where R c is hydrogen or -C 1-4 alkyl.
  • L 1 is -CR a R b -, where each occurrence of Ra and R b is independently hydrogen, halogen, -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-4 alkyl , More preferably methyl) or -OH.
  • L 1 is -CH 2 -, -CH(OH)-, or -CH(CH 3 )-.
  • L 1 is -CH 2 -.
  • R 1 is -OR 1a or -NR 1a R 1b , where R 1a and R 1b are as defined for formula (I).
  • R 1 is -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are independently hydrogen, -C 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl, the -C Each of 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl is optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of: a heterocyclic group optionally substituted with R 1e , optionally Ground substituted with an aryl group of R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (where n is a value of 3 to 10, preferably 4-8, more preferably 5-7) or -OR 1f ;
  • R 1e is halogen, optionally substituted with halogen -C 1-6 alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl;
  • R 1f is -C 1-8 alkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -C 1-4 alkyl or halogen.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is hydrogen.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl optionally substituted with one or two or three substituents selected from: halogen, optionally substituted R 1e has the -C 1-8 alkyl, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, R 1e optionally substituted with a heterocyclic group, an aryl group optionally substituted with a R 1e, optionally Heteroaryl substituted with R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (wherein n is a value of 3 to 10) or -OR 1f , wherein R 1e and R 1f are as defined for formula (I).
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a substituted C 1-8 alkyl. In some embodiments, R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is linear. In some embodiments, R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a branched alkyl group.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a branched alkyl group, preferably -C 4-8 alkyl, wherein the branched substituent is at the alpha position relative to the oxygen atom, including but not limited to butyl -2-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hept-2-yl, hept-3-yl, hept-4-yl, oct-2-yl, oct-3-yl, oct-4 -Or oct-5-yl.
  • R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, or octoxy.
  • R 1 is preferably propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, but-2-yloxy (sec-butoxy), pent-2-yloxy , Pent-3-yloxy, 2-methylbutoxy, hept-2-yloxy, hept-3-yloxy, hept-4-yloxy, oct-2-yloxy, octyl -3-yloxy, oct-4-yloxy or oct-5-yloxy.
  • R 1 is n-butoxy, but-2-yloxy (sec-butoxy), pent-2-yloxy, pent-3-yloxy, hept-2-yloxy , Hept-3-yloxy, hept-4-yloxy, oct-2-yloxy, oct-3-yloxy, oct-4-yloxy or oct-5-yloxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 4-5 alkyl, which is substituted with 1-3 halogens, such as fluorine.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, which is substituted with a cycloalkane optionally substituted with R 1e Group, a heterocyclic group optionally substituted with R 1e, an aryl group optionally substituted with R 1e or a heteroaryl group optionally substituted with R 1e , wherein R 1e is as defined for formula (I).
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, the alkyl is substituted with heteroaryl, for example, contains one or two Or a 5- to 6-membered heteroaryl group with three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or optionally oxidized sulfur as ring members, the heteroaryl group optionally substituted with -C 1-6 alkyl, preferably- C 1-4 alkyl, more preferably methyl.
  • the heteroaryl group is pyridyl or imidazolyl or isoxazolyl.
  • R 1 is pyridin-3-ylmethoxy, 2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy, or (5-methylisoxazol-3-yl)methoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, which is substituted with aryl such as phenyl. In some embodiments, R 1 is 2-phenethoxy or 3-phenylpropoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, said alkyl is substituted with -OR 1f , wherein R 1f is -C 1-8 alkyl or aryl (for example, phenyl). In some embodiments, R 1 is 2-methoxyethoxy or 2-phenoxyethoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, said alkyl is substituted with CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n -, where n is a value of 3 to 10, preferably 3 or 4 or 5.
  • R 1 is 2,5,8,11-tetraoxatridecyl-13-yloxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 2-8 alkenyl; preferably -C 2-6 alkenyl; most preferably -C 4-6 alkenyl. In one example, R 1 is but-3-enoxy.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are each hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, said alkyl is optionally substituted one or two or three substituents selected from: halo, -C 1-8 alkyl optionally substituted with a R 1e, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, optionally substituted with R 1e is a heterocyclic group, an aryl group optionally substituted with a R 1e or optionally substituted heteroaryl R 1e, wherein R 1e is -C 1-6 alkyl, e.g. methyl.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a is hydrogen, and R 1b is linear or branched -C 1-8 alkyl.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a is hydrogen, and R 1b is a branched alkyl group, preferably -C 4-8 alkyl, wherein the branched substituent is at ⁇ relative to the oxygen atom Position, including but not limited to but-2-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hept-2-yl, hept-3-yl, hept-4-yl, oct-2-yl, oct- 3-yl, oct-4-yl or oct-5-yl.
  • R 1 is butylamino, N-butyl-N-methylamino, or isopentylamino.
  • R 1 is optionally partially or fully deuterated, that is, one or more carbon-bonded hydrogens in the definition of R 1 are replaced by one or more deuterium.
  • each occurrence of R 2 and R 3 is independently hydrogen or C 1-8 alkyl, preferably C 1-6 alkyl. In some embodiments, R 2 and R 3 are both hydrogen.
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is halogen, oxo, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or halogenated C 1-8 alkoxy.
  • R 5 is methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl. In some embodiments, R 5 is methyl.
  • p is the value 1.
  • R 5 and L 2 -R 6 are ortho to ring A.
  • ring A is heterocyclyl
  • ring A is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, and 9-membered monocyclic heterocyclic group, which contains one or two or three members selected from oxygen, nitrogen or optionally Heteroatoms of oxidized sulfur are used as ring members; preferably 5 or 6 membered heteroaryl groups containing one or two nitrogen atoms as ring members; more preferably 5 or 6 membered heteroaryl groups containing one nitrogen atom as ring members.
  • ring A is azetidinyl (e.g., azetidine-1-yl, azetidine-2-yl, azetidine-3-yl, azetidine Cyclobutan-4-yl), pyrrolidinyl (e.g. pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (e.g.
  • Ring A is piperazinyl (eg, piperazin-1-yl or piperazin-2-yl).
  • ring A is a spiro heterocyclic group or a bridged heterocyclic group, for example, 5 to 20 membered, preferably 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 12 membered.
  • the heterocyclic group is 7-azaspiro[3.5]nonyl, 3-azaspiro[3.1.0]hexyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 7-azaspiro[ 3.5] Nonyl, 2-azaspiro[3.5]nonyl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 8-azabicyclo[3.2.1]octyl or 2-azabicyclo[4.1. 0] Heptyl.
  • the spiro heterocyclic group is 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 2-azaspiro[3.3]hept-6 -Base, 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 2-azaspiro[3.5]non-7-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, 8-nitrogen Heterobicyclo[3.2.1]oct-3-yl or 2-azabicyclo[4.1.0]hept-5-yl.
  • ring A is a cycloalkyl ring, such as a 3 to 8 membered monocyclic cycloalkyl or 6 to 12 membered bicyclic cycloalkane selected from a spirocycloalkyl, a fused cycloalkyl, or a bridged cycloalkyl Group, for example, bicyclo[1.1.1]pentyl (e.g., bicyclo[1.1.1]pentyl-1-yl).
  • ring A is cycloalkenyl or cycloalkynyl.
  • L 2 is a direct bond, -(CH 2 ) t -, -O-, -S-, -S(O)-, -SO 2 -, -C(O)-, -C( O) O-, -OC(O)-, or -NR d -, wherein R d is -C 1-6 alkyl, wherein t is a value of 1 to 8, preferably 1 to 5, more preferably 1 or 2 or 3 ; And R d is -C 1-6 alkyl.
  • L 2 is a bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH 2 -, -O-, or -NR d -, where R d is -C 1- 6 alkyl, preferably -C 1-4 alkyl, more preferably methyl.
  • R 6 is hydrogen, -NR 6a R 6b , -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, -cycloalkyl, heterocyclyl, Aryl or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, -cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl are each independently Is and optionally substituted with one or two or three substituents R 6c ;
  • R 6a and R 6b are independently hydrogen or -C 1-8 alkyl
  • the -C 1-8 alkyl group is independently and optionally substituted with one or two or three substituents R 6g ;
  • R 6d and R 6e are independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, heterocyclic or aryl, said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl , A heterocyclic group or an aryl group are each optionally substituted with one or two or three substituents R 6g ;
  • L 2 is -(CR f R g ) t -and R 6 is a heterocyclic group
  • L 2 is -(CR f R g ) t- (where t, R f and R g are as defined for formula (I)), preferably -CH 2 -or -CH 2 CH 2 -, R 6 is a heterocyclic group optionally substituted with one or two substituents R 6c , wherein R 6c is as defined for formula (I).
  • the heterocyclic group as R 6 is monocyclic. In some embodiments, the heterocyclic group is bicyclic. In some embodiments, the heterocyclic group is saturated. In some embodiments, the heterocyclyl group is a 5- to 8-membered saturated monocyclic ring that contains one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or optionally oxidized sulfur as ring members. In some embodiments, the heterocyclyl group is a 5-, 6-, 7-, or 8-membered saturated monocyclic ring containing one or two or three nitrogen heteroatoms as ring members.
  • the heterocyclic group as R 6 is pyrrolidinyl (e.g., pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (e.g., piperidine -1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-5-yl), triazolyl (e.g. 1H-1,2,4-triazole- 1-yl), azepanyl (e.g. azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, azepan-5 -Yl), piperazinyl (e.g.
  • the heterocyclic group is a bicyclic ring, which contains one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or optionally oxidized sulfur as ring members.
  • the heterocyclyl group is (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl.
  • the heterocyclic group as R 6 is further optionally substituted with one or two substituents R 6c .
  • R 6c is -NR 6d R 6e , -COR 6d , -OR 6d or -C 1-8 alkyl optionally substituted with hydroxyl, wherein R 6d and R 6e are independently hydrogen or- C 1-8 alkyl (preferably -C 1-3 alkyl) or phenyl, wherein the alkyl is optionally substituted with NH 2 -, alkylamino or dialkylamino.
  • R 6c is amino, dimethylamino, 2-(dimethylamino)acetyl, methyl, 3-hydroxypropyl, or phenoxy.
  • L 2 is -CH 2 -or -CH 2 CH 2 -.
  • R 6 is pyrrolidin-1-yl, morpholino, piperidin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, piperazin-1-yl, piperidine-4 -Yl, 4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperazin-1-yl, (1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 4 -Aminopiperidin-1-yl, 3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl, 4-phenoxypiperidin-1-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl , 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl or piperidin-3-yl.
  • L 2 is -(CR f R g ) t -and R 6 is -NR 6a R 6b
  • L 2 is -(CR f R g ) t- (where t, R f and R g are as defined for formula (I)), preferably -CH 2 -or -CH 2 CH 2 -, And R 6 is -NR 6a R 6b , wherein R 6a and R 6b are as defined for formula (I).
  • L 2 is -(CH 2 ) t- (where t is a value of 1 to 8, preferably 1 to 5, more preferably 1 or 2 or 3), preferably -CH 2 -or -CH 2 CH 2 -, and R 6 is -NR 6a R 6b , wherein R 6a and R 6b are independently hydrogen or C 1-8 alkyl, preferably C 1-6 alkyl.
  • L 2 -R 6 are aminomethyl.
  • L 2 is a bond and R 6 is alkyl, alkenyl or alkynyl
  • L 2 is a bond
  • R 6 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, or -C 2-8 alkynyl.
  • L 2 -R 6 where L 2 is -O- or -NR d -and R 6 is alkyl, alkenyl, alkynyl, heterocyclyl, aryl Or heteroaryl
  • L 2 is -O-
  • R 6 is -C 1-8 alkyl or heterocyclyl, the -C 1-8 alkyl and heterocyclyl are optionally substituted with one or two R 6c .
  • R 6c is -C 1-8 alkyl, -NR 6d R 6e and -COR 6d , wherein R 6d and R 6e are independently optionally substituted with NH 2 -, alkylamino, or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-3 alkyl) of dialkylamino.
  • L 2 is -NR d -, wherein R d is -C 1-6 alkyl, and R 6 is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, or -C 2- 8 alkynyl groups, each of which is optionally substituted with one or two R 6c .
  • R 6c is -C 1-8 alkyl or -NR 6d R 6e , wherein R 6d and R 6e are independently -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-3 alkyl).
  • L 2 -R 6 is (2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino.
  • L 2 is a direct bond and R 6 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl
  • L 2 is a direct bond
  • R 6 is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of which is independently and optionally substituted with one or two or three substituents R 6c .
  • L 2 is a direct bond
  • R 6 is a heterocyclic group, which is optionally substituted with one or two or three substituents R 6c .
  • the heterocyclic group is monocyclic; in some embodiments, the heterocyclic group is a fused bicyclic heterocyclic group; and in some embodiments, the heterocyclic group is a spiro bicyclic heterocyclic group. Ring base.
  • the heterocyclic group is saturated. In some embodiments, the heterocyclic group is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered or 8-membered saturated monocyclic ring, which contains one, two or three selected from oxygen, nitrogen or optionally oxidized sulfur Heteroatoms serve as ring members. In some embodiments, the heterocyclyl group is a 5-, 6-, 7-, or 8-membered saturated monocyclic ring containing one or two or three nitrogen heteroatoms as ring members. In some embodiments, the heterocyclyl group is a 5- or 6-membered saturated monocyclic ring containing one or two nitrogen heteroatoms as ring members.
  • the heterocyclic group is pyrrolidinyl (e.g., pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (e.g., piperidin-1-yl , Piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-5-yl), triazolyl (e.g. 1H-1,2,4-triazol-1-yl) , Azepanyl (for example, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, azepan-5-yl), Diazepine (e.g.
  • the heterocyclic group is a bicyclic ring, which contains one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or optionally oxidized sulfur as ring members.
  • the heterocyclyl group is 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl.
  • the heterocyclic group is a 6 to 14 membered, and more preferably a 7 to 10 membered spiro bicyclic heterocyclic group.
  • the heterocyclyl is spiroheptyl, spirodecyl, or spirononyl containing one or two nitrogen atoms as ring members.
  • the heterocyclic group is 8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl, 2,8-diazaspiro[ 4.5] Deca-2-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl, 2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl.
  • the heterocyclic group as R 6 is further optionally substituted with one or two substituents R 6c .
  • R 6c is -COR 6d , wherein R 6d is -C 2-8 alkenyl.
  • R 6c is -COR 6d , wherein R 6d is heterocyclyl.
  • R 6c is acetyl, 2-(dimethylamino)acetyl, 2-(dimethylamino)acetyl, aminoacetyl, 2-(methylamino)acetyl, 3- (Dimethylamino)propionyl, 4-(dimethylamino)butyryl, 5-(dimethylamino)pentanoyl, (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl, 2- (Methylamino)acetyl, 2-amino-4-methylpentanoyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 2-(dimethylamino)acetyl, phenylpropionyl, 2-(piper (Azin-1-yl)acetyl, acryl, piperazine-2-carbonyl, piperidine-4-carbonyl, pyrrolidine-2-carbonyl, or 2-(N-methylacetamido)acetyl.
  • R 6c is -C 1-8 alkoxy, preferably -C 1-6 alkoxy, such as methoxy.
  • R 6c is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or two substituents R 6g , wherein R 6g is -OR 6h ,- NR 6h R 6i , heterocyclic group, aryl group, wherein R 6h and R 6i are as defined for formula (I).
  • R 6c is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, which is optionally substituted with a substituent R 6g , wherein R 6g is -OR 6h , -NR 6h R 6i , Heterocyclic group (e.g. morpholino), aryl group (e.g.
  • R 6c is methyl, ethyl, isobutyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, (methylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl Group, (dimethylamino)methyl, 2-aminoethyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, morpholinomethyl or phenethyl.
  • R 6c is a heterocyclic group, which is optionally substituted with one substituent R 6g . In some embodiments, R 6c is a heterocyclic group, which is optionally substituted with a substituent R 6g that is a heterocyclic group. In some embodiments, R 6c is 4-morpholinopiperidin-1-yl.
  • R 6c is dimethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, or 2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl.
  • R 6c is -NR 6d R 6e , wherein R 6d and R 6e are independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably -C 1-3 Alkyl, most preferably methyl). In some embodiments, R 6c is dimethylamino or amino.
  • R 6c is -SO 2 R 6d , wherein R 6d is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , Cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • R 6c is -SO 2 R 6d , wherein R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl).
  • R 6c is propylsulfonyl.
  • L 2 is a direct bond
  • R 6 is a pyrrolidinyl group, optionally substituted with one or two or three selected from methyl, (dimethylamino)methyl or dimethylamino Substituents.
  • L 2 is a direct bond
  • R 6 is piperazinyl, optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of acryl, 2-(dimethylamino)acetyl Group, aminoacetyl, 2-(methylamino)acetyl, 3-(dimethylamino)propionyl, 2-(piperazin-1-yl)acetyl, piperazine-2-carbonyl, 4-( Dimethylamino)butyryl, 5-(dimethylamino)valeryl, methyl, piperidine-4-carbonyl, acetyl, 2-(N-methylacetamido)acetyl, isopropylcarbamate Acyl, 2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl, (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl, 2-methoxyethyl, 2-(methylamino)acetyl , Ethyl, isobut
  • L 2 is a direct bond
  • R 6 is piperidinyl, optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of 2-(dimethylamino)acetyl, methyl Oxy, methoxymethyl, (methylamino)methyl, 4-morpholinopiperidin-1-yl, morpholinomethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, phenethyl, (Dimethylamino) methyl, amino, dimethylamino or dimethylcarbamoyl.
  • ring A is azetidine-3-yl, azepan-4-yl; piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl; Pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl; piperazin-1-yl; 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 2-azaspiro[3.3] Hept-6-yl, 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 2-azaspiro[3.5]non-7-yl; 3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, 2-azabicyclo[4.1.0]hept-5-yl; cyclobutane Yl, bicyclo[1.1.1]pent-1-yl; bicyclo[1.1.1]pent-1-yl; bicyclo
  • p 0 or 1.
  • R 5 and L 2 -R 6 are each independently methyl, ethyl, isopropyl; 2-(methylamino)ethyl; benzyl; piperidin-4-ylmethyl; (Methylamino)methyl; 2-(methylamino)ethyl; hydroxymethyl; trifluoromethyl; pyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-2-yl, piperidin-4-yl; hydroxy; Oxo; Fluorine; Ethoxycarbonyl; Phenyl; Methylamino or amino.
  • part of I is piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-(2-(methylamino)ethyl)piperidin-4-yl, 1-(pyrrolidin-3-yl)piper Pyridin-4-yl, 1-(pyrrolidin-2-yl)piperidin-4-yl, 1-(piperidin-4-yl)piperidin-4-yl, 4-methylpiperidin-4-yl , 3-hydroxypiperidin-4-yl, 3-oxopiperidin-4-yl, 3-fluoropiperidin-4-yl, 3,3-difluoropiperidin-4-yl, 3-benzylpiper Pyridin-4-yl, 1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl, 4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl, 2-ethylpiperidine- 4-yl, 2-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl, 2-hydroxymethylpiperidin-4-yl,
  • the present invention discloses a compound of formula (II),
  • R a and R b are independently hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl or- OR c ;
  • R c is hydrogen, alkyl, alkoxy-alkyl-, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl;
  • R 1a , R 1b and R 1c are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of halogen, -C 1-8 alkyl optionally substituted with a R 1e, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, optionally substituted with a heterocyclyl group R 1e, optionally substituted aryl, R 1e has the , Heteroaryl optionally substituted with R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (where n is a value from 3 to
  • R 1e is halogen, nitro, cyano, hydroxyl, amino (-NH 2 ), alkylamino, dialkylamino, optionally substituted halogen -C 1-6 alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl;
  • R 1f is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -C 1-4 alkyl or halogen;
  • R 1d is independently hydrogen, oxo, -CN, -NO 2 , hydroxyl, amino (-NH 2 ), alkylamino, dialkylamino, halogen, haloalkyl, alkyl, haloalkoxy at each occurrence.
  • alkoxy alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
  • Ring A is a cycloalkyl or heterocyclyl ring
  • Het is a heterocyclic group
  • p is the value 0, 1, 2 or 3;
  • R 6d , R 6e and R 6f are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said alkyl, Alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each optionally substituted with one or two or three substituents R 6g ;
  • R 6h , R 6i and R 6j are independently hydrogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, so The alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl groups are each independently and optionally substituted with one or two or Three substituents selected from the group consisting of halogen, -C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkoxy, hydroxy, nitro, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino or cyano.
  • R 1 is -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are as defined for formula (II).
  • R 1 is -OR 1a or -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are independently hydrogen, -C 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl, the -C Each of 1-8 alkyl or -C 2-8 alkenyl is optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of: a heterocyclic group optionally substituted with R 1e , optionally Ground substituted with an aryl group of R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (where n is a value of 3 to 10, preferably 4-8, more preferably 5-7) or -OR 1f ;
  • R 1e is halogen, optionally substituted with halogen -C 1-6 alkyl, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl;
  • R 1f is -C 1-8 alkyl, aryl or heteroaryl, each of which is optionally substituted with -C 1-4 alkyl or halogen.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is hydrogen.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl optionally substituted with one or two or three substituents selected from: halogen, optionally substituted R 1e has the -C 1-8 alkyl, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, R 1e optionally substituted with a heterocyclic group, an aryl group optionally substituted with a R 1e, optionally Heteroaryl substituted with R 1e , CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n- (wherein n is a value of 3 to 10) or -OR 1f , wherein R 1e and R 1f are as defined for formula (II).
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a substituted C 1-8 alkyl. In some embodiments, R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is linear. In some embodiments, R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a branched alkyl group.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is a branched alkyl group, preferably -C 4-8 alkyl, wherein the branched substituent is at the alpha position relative to the oxygen atom, including but not limited to butyl -2-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hept-2-yl, hept-3-yl, hept-4-yl, oct-2-yl, oct-3-yl, oct-4 -Or oct-5-yl.
  • R 1 is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy, or octoxy.
  • R 1 is preferably propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, but-2-yloxy (sec-butoxy), pent-2-yloxy , Pent-3-yloxy, 2-methylbutoxy, hept-2-yloxy, hept-3-yloxy, hept-4-yloxy, oct-2-yloxy, octyl -3-yloxy, oct-4-yloxy or oct-5-yloxy.
  • R 1 is n-butoxy, but-2-yloxy (sec-butoxy), pent-2-yloxy, pent-3-yloxy, hept-2-yloxy , Hept-3-yloxy, hept-4-yloxy, oct-2-yloxy, oct-3-yloxy, oct-4-yloxy or oct-5-yloxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 4-5 alkyl, which is substituted with 1-3 halogens, such as fluorine.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, which is substituted with a cycloalkane optionally substituted with R 1e Group, a heterocyclic group optionally substituted with R 1e, an aryl group optionally substituted with R 1e , or a heteroaryl group optionally substituted with R 1e , wherein R 1e is as defined for formula (II).
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, the alkyl is substituted with heteroaryl, for example, contains one or two Or a 5- to 6-membered heteroaryl group with three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or optionally oxidized sulfur as ring members, the heteroaryl group is optionally substituted with -C 1-6 alkyl, preferably- C 1-4 alkyl, more preferably methyl.
  • the heteroaryl group is pyridyl or imidazolyl or isoxazolyl.
  • R 1 is pyridin-3-ylmethoxy, 2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy, or (5-methylisoxazol-3-yl)methoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, which is substituted with aryl such as phenyl. In some embodiments, R 1 is 2-phenethoxy or 3-phenylpropoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, said alkyl is substituted with -OR 1f , wherein R 1f is -C 1-8 alkyl or aryl (for example, phenyl). In some embodiments, R 1 is 2-methoxyethoxy or 2-phenoxyethoxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-3 alkyl, said alkyl is substituted with CH 3 -(OCH 2 CH 2 ) n -, where n is a value of 3 to 10, preferably 3 or 4 or 5.
  • R 1 is 2,5,8,11-tetraoxatridecyl-13-yloxy.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is -C 2-8 alkenyl; preferably -C 2-6 alkenyl; most preferably -C 4-6 alkenyl. In one example, R 1 is but-3-enoxy.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a and R 1b are each hydrogen or -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, said alkyl is optionally substituted one or two or three substituents selected from: halo, -C 1-8 alkyl optionally substituted with a R 1e, optionally substituted cycloalkyl group has R 1e, optionally substituted with R 1e is a heterocyclic group, an aryl group optionally substituted with a R 1e or optionally substituted heteroaryl R 1e, wherein R 1e is -C 1-6 alkyl, e.g. methyl.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a is hydrogen, and R 1b is linear or branched -C 1-8 alkyl.
  • R 1 is -NR 1a R 1b , wherein R 1a is hydrogen, and R 1b is a branched alkyl group, preferably -C 4-8 alkyl, wherein the branched substituent is at ⁇ relative to the oxygen atom Position, including but not limited to but-2-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, hept-2-yl, hept-3-yl, hept-4-yl, oct-2-yl, oct- 3-yl, oct-4-yl or oct-5-yl.
  • R 1 is butylamino, N-butyl-N-methylamino, or isopentylamino.
  • R 1 is optionally partially or fully deuterated, that is, one or more carbon-bonded hydrogens in the definition of R 1 are replaced by one or more deuterium.
  • R 5 is halogen, oxo, C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or halogenated C 1-8 alkoxy.
  • R 5 is methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, or trifluoromethyl. In some embodiments, R 5 is methyl.
  • p is the value 1.
  • R 5 and Het-R 6c are ortho to ring A.
  • ring A is heterocyclyl
  • ring A is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, and 9-membered monocyclic heterocyclic group, which contains one or two or three members selected from oxygen, nitrogen or optionally Heteroatoms of oxidized sulfur are used as ring members; preferably 5 or 6 membered heteroaryl groups containing one or two nitrogen atoms as ring members; more preferably 5 or 6 membered heteroaryl groups containing one nitrogen atom as ring members.
  • ring A is azetidinyl (e.g., azetidine-1-yl, azetidine-2-yl, azetidine-3-yl, azetidine Cyclobutan-4-yl), pyrrolidinyl (e.g. pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (e.g.
  • Ring A is piperazinyl (eg, piperazin-1-yl or piperazin-2-yl).
  • ring A is a spiro heterocyclic group or a bridged heterocyclic group, for example, 5 to 20 membered, preferably 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 12 membered.
  • the heterocyclic group is 7-azaspiro[3.5]nonyl, 3-azaspiro[3.1.0]hexyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 7-azaspiro[ 3.5] Nonyl, 2-azaspiro[3.5]nonyl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 8-azabicyclo[3.2.1]octyl or 2-azabicyclo[4.1. 0] Heptyl.
  • the spiro heterocyclic group is 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 2-azaspiro[3.3]hept-6 -Base, 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 2-azaspiro[3.5]non-7-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, 8-nitrogen Heterobicyclo[3.2.1]oct-3-yl or 2-azabicyclo[4.1.0]hept-5-yl.
  • ring A is a cycloalkyl ring, such as a 3 to 8 membered monocyclic cycloalkyl or 6 to 12 membered bicyclic cycloalkane selected from a spirocycloalkyl, a fused cycloalkyl, or a bridged cycloalkyl Group, for example, bicyclo[1.1.1]pentyl (e.g., bicyclo[1.1.1]pentyl-1-yl).
  • ring A is cycloalkenyl or cycloalkynyl.
  • Het is a monocyclic heterocyclic group; in some embodiments, Het is a fused bicyclic heterocyclic group; in some embodiments, Het is a spiro bicyclic heterocyclic group.
  • Het is a saturated heterocyclic group.
  • Het is a 4-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, or 8-membered saturated monocyclic heterocyclyl ring comprising one, two or three selected from oxygen, nitrogen or optionally oxidized Sulfur heteroatoms serve as ring members.
  • Het is a 5-, 6-, 7-, or 8-membered saturated monocyclic heterocyclyl ring containing one or two or three nitrogen heteroatoms as ring members.
  • Het is a 5- or 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl ring containing one or two nitrogen heteroatoms as ring members.
  • Het is pyrrolidinyl (e.g., pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl), piperidinyl (e.g., piperidin-1-yl, piperidine Pyridin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, piperidin-5-yl), triazolyl (e.g. 1H-1,2,4-triazol-1-yl), nitrogen Azepanyl (for example, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, azepan-5-yl), diaza Azazepine (e.g.
  • piperazinyl e.g. piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl
  • morpholino e.g. piperazin-1-yl, piperazin-2-yl, piperazin-3-yl
  • Het is a bicyclic heterocyclyl ring that contains one, two, or three heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or optionally oxidized sulfur as ring members.
  • Het is 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl.
  • Het is a 6- to 14-membered, more preferably a 7- to 10-membered spiro bicyclic heterocyclic group.
  • the heterocyclyl is spiroheptyl, spirodecyl, or spirononyl containing one or two nitrogen atoms as ring members.
  • the heterocyclic group is 8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl, 2,8-diazaspiro[ 4.5] Deca-2-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl, 2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl.
  • Het is optionally substituted with one or two or three substituents R 6c . In some embodiments, Het is optionally substituted with one R 6c .
  • R 6d and R 6e are independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, heterocyclic or aryl, said -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl , A heterocyclic group or an aryl group are each optionally substituted with one or two or three substituents R 6g ;
  • R 6h and R 6i are independently hydrogen or -C 1-8 alkyl.
  • R 6c is -COR 6d , wherein R 6d is -C 2-8 alkenyl.
  • R 6c is -COR 6d , wherein R 6d is heterocyclyl.
  • R 6c is acetyl, 2-(dimethylamino)acetyl, 2-(dimethylamino)acetyl, aminoacetyl, 2-(methylamino)acetyl, 3- (Dimethylamino)propionyl, 4-(dimethylamino)butyryl, 5-(dimethylamino)pentanoyl, (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl, 2- (Methylamino)acetyl, 2-amino-4-methylpentanoyl, 2-amino-3-methylbutyryl, 2-(dimethylamino)acetyl, phenylpropionyl, 2-(piper (Azin-1-yl)acetyl, acryl, piperazine-2-carbonyl, piperidine-4-carbonyl, pyrrolidine-2-carbonyl, or 2-(N-methylacetamido)acetyl.
  • R 6c is -C 1-8 alkoxy, preferably -C 1-6 alkoxy, such as methoxy.
  • R 6c is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, which is optionally substituted with one or two substituents R 6g , wherein R 6g is -OR 6h ,- NR 6h R 6i , heterocyclic group, aryl group, wherein R 6h and R 6i are as defined for formula (II).
  • R 6c is -C 1-8 alkyl, preferably -C 1-6 alkyl, which is optionally substituted with a substituent R 6g , wherein R 6g is -OR 6h , -NR 6h R 6i , Heterocyclic group (e.g. morpholino), aryl group (e.g.
  • R 6c is methyl, ethyl, isobutyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, (methylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl Group, (dimethylamino)methyl, 2-aminoethyl, 2-(methylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, morpholinomethyl or phenethyl.
  • R 6c is a heterocyclic group, which is optionally substituted with one substituent R 6g . In some embodiments, R 6c is a heterocyclic group, which is optionally substituted with a substituent R 6g that is a heterocyclic group. In some embodiments, R 6c is 4-morpholinopiperidin-1-yl.
  • R 6c is dimethylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, or 2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl.
  • R 6c is -NR 6d R 6e , wherein R 6d and R 6e are independently hydrogen or -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl, more preferably -C 1-3 Alkyl, most preferably methyl). In some embodiments, R 6c is dimethylamino or amino.
  • R 6c is -SO 2 R 6d , wherein R 6d is -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , Cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl.
  • R 6c is -SO 2 R 6d , wherein R 6d is -C 1-8 alkyl (preferably -C 1-6 alkyl).
  • R 6c is propylsulfonyl.
  • Het is pyrrolidinyl, optionally substituted with one or two or three substituents selected from methyl, (dimethylamino)methyl, or dimethylamino.
  • Het is 1-methylpyrrolidin-3-yl, pyrrolidin-1-yl, 3-((dimethylamino)methyl)pyrrolidin-1-yl, or 3-(dimethyl (Amino)pyrrolidin-1-yl.
  • Het is piperazinyl, optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of acryl, 2-(dimethylamino)acetyl, aminoacetyl, 2 -(Methylamino)acetyl, 3-(dimethylamino)propionyl, 2-(piperazin-1-yl)acetyl, piperazine-2-carbonyl, 4-(dimethylamino)butyryl , 5-(Dimethylamino)pentanoyl, methyl, piperidine-4-carbonyl, acetyl, 2-(N-methylacetamido)acetyl, isopropylcarbamoyl, 2,4,5 -Trifluorophenylcarbamoyl, (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl, 2-methoxyethyl, 2-(methylamino)acetyl, ethyl, iso
  • Het is piperazin-1-yl, 4-acrylpiperazin-1-yl, 4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperazin-1-yl, (4- Aminoacetyl) piperazin-1-yl, piperazin-1-yl, 4-(2-(methylamino)acetylpiperazin-1-yl), 4-(3-(dimethylamino)propane Acyl)piperazin-1-yl, 4-(2-(piperazin-1-yl)acetyl)piperazin-1-yl, 4-(piperazin-2-carbonyl)piperazin-1-yl, 4 -Acryloylpiperazin-1-yl, 4-(4-(dimethylamino)butyryl)piperazin-1-yl, 4-(5-(dimethylamino)pentanoyl)piperazine-1- Group, 3,5-dimethylpiperazin-1-yl, 4-(piperidin-4-
  • Het is piperidinyl, optionally substituted with one or two or three substituents selected from the group consisting of 2-(dimethylamino)acetyl, methoxy, methoxymethyl Group, (methylamino)methyl, 4-morpholinopiperidin-1-yl, morpholinomethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, phenethyl, (dimethylamino)methyl Group, amino, dimethylamino or dimethylcarbamoyl.
  • substituents selected from the group consisting of 2-(dimethylamino)acetyl, methoxy, methoxymethyl Group, (methylamino)methyl, 4-morpholinopiperidin-1-yl, morpholinomethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, phenethyl, (dimethylamino)methyl Group, amino, dimethylamino or dimethylcarbamoyl.
  • Het is piperidin-4-yl, 4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperidin-1-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, Piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, 4-methoxypiperidin-1-yl, 4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl, 4-((methylamino)methyl Yl)piperidin-1-yl, (4-morpholinopiperidin-1-yl)pyridin-3-yl, 4-(morpholinomethyl)piperidin-1-yl, 4-(2-( Dimethylamino)ethyl)piperidin-1-yl, 1-phenethylpiperidin-4-yl, 4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl, 4-aminopiperidine Pyridin-1-yl, 4-(dimethylamino)piperidin-1-yl or 4-(dimethylcarbamoyl)
  • Het is azepan-1-yl or 1,4-diazepan-1-yl.
  • Het is octahydro-2H-isoindol-2-yl.
  • Het is morpholino
  • Het is 8-azaspiro[4.5]dec-8-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl, 2,8-diazaspiro[4.5] Dec-2-yl, 2,7-diazaspiro[3.5]non-2-yl, 2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl, (1R,4R)-2,5- Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl.
  • ring A is piperidinyl, preferably piperidin-1-yl or piperidin-4-yl.
  • the present invention discloses a compound of formula (IIIA) or (IIIB),
  • the present invention discloses a compound selected from the specific compounds exemplified in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof:
  • the present invention discloses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein, including a compound of formula (I) or (II) or a specific compound exemplified in the present invention, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the present invention discloses a method for modulating TLR8, the method comprising administering to an individual a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including a compound of formula (I) or (II) or the present invention Specific compounds exemplified.
  • the present invention discloses a method for treating a disease or condition in a patient, the method comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound disclosed herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a TLR8 agonist, wherein The compound includes the compound of formula (I) or (II) or the specific compound exemplified in the present invention.
  • the disease or disorder is associated with the regulation of TLRs, such as TLR-8 (eg, agonistic TLR-8).
  • the disease or condition includes a viral infection caused by a virus selected from the group consisting of dengue fever virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus , Murray Valley encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea virus, Zika virus and hepatitis C.
  • a virus selected from the group consisting of dengue fever virus, yellow fever virus, West Nile virus, Japanese encephalitis virus, tick-borne encephalitis virus, Kunjin virus , Murray Valley encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, Omsk hemorrhagic fever virus, bovine viral diarrhea virus, Zika virus and hepatitis C.
  • the disease or condition includes melanoma, non-small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, basal cell carcinoma, renal cell carcinoma, myeloma, allergic rhinitis, asthma, COPD, ulcerative colitis, Liver fibrosis, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV or influenza.
  • the disease or condition is cancer.
  • alkyl herein refers to a hydrocarbon group selected from a linear saturated hydrocarbon group and a branched saturated hydrocarbon group, which contains 1 to 18 (such as 1 to 12, further such as 1 to 10, and further such as 1 to 8). Or 1 to 6 or 1 to 4) carbon atoms.
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include but are not limited to methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ("n-Pr"), 2-propyl Or isopropyl ("i-Pr"), 1-butyl or n-butyl ("n-Bu”), 2-methyl-1-propyl or isobutyl ("i-Bu”), 1 -Methylpropyl or sec-butyl (“s-Bu”), 1,1-dimethylethyl or tert-butyl (“t-Bu”), 1-pentyl, 2-pentyl, 3- Pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl , 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl
  • alkoxy or "alkyloxy” refers to an alkyl group as previously defined attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • amino refers to -NH 2 .
  • alkylamino refers to -NH (alkyl).
  • dialkylamino refers to -N(alkyl) 2 .
  • halogen herein refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogens are replaced by one or more halogen atoms (such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine).
  • halogenated alkyl groups include halogenated C 1-8 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, or halogenated C 1-4 alkyl, but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3, etc.
  • alkenyl such as C2-6 alkenyl
  • alkenyl include but are not limited to vinyl (ethenyl or vinyl), prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1 -Alkenyl, but-2-enyl, but-3-enyl, but-1,3-dienyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, hex-1-enyl, hexyl -2-alkenyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl and hex-1,3-dienyl.
  • alkynyl herein refers to a hydrocarbon group selected from straight chain hydrocarbon groups and branched chain hydrocarbon groups, which contain at least one C ⁇ C triple bond and 2 to 18 (such as 2 to 8, further such as 2 to 6) carbons. atom.
  • alkynyl groups such as C2-6 alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl base.
  • alkyloxy refers to an alkyl group as defined above attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom.
  • alkoxy groups such as C1-6 alkoxy or C1-4 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, Pentyloxy and hexyloxy, etc.
  • alkoxy-alkyl- refers to an alkyl group as defined above further substituted with an alkoxy group as defined above.
  • alkoxy-alkyl-e.g. C1-8 alkoxy-C1-8 alkyl- or C1-6 alkoxy-C1-6 alkyl- include, but are not limited to, methoxymethyl, ethoxy Methyl, ethoxyethyl, isopropoxymethyl or propoxymethyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, which includes monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups, including fused, bridged, or spirocyclic alkyl groups.
  • the cycloalkyl group may contain 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4) carbon atoms.
  • the cycloalkyl group may be selected from monocyclic groups containing 3 to 12 (such as 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6) carbon atoms.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, Cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl , Cyclodecyl, cycloundecyl and cyclododecyl.
  • saturated monocyclic cycloalkyl groups such as C 3-8 cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • the cycloalkyl group is a monocyclic ring containing 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C 3-6 cycloalkyl), which includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and Cyclohexyl.
  • bicyclic cycloalkyl groups include those having 7 to 12 ring atoms, which are arranged to be selected from [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6 ] A fused bicyclic ring of the ring system, or a bridged bicyclic ring selected from bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[3.2.2]nonane.
  • Other examples of bicyclic cycloalkyl groups include those bicyclic cycloalkyl groups arranged as bicyclic rings selected from the [5,6] and [6,6] ring systems.
  • spirocycloalkyl includes a cyclic structure containing carbon atoms and formed by at least two rings sharing one atom.
  • 7 to 12 membered spirocycloalkyl includes a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by at least two rings sharing one atom.
  • fused cycloalkyl includes a bicyclic cycloalkyl, as defined herein, which is saturated and formed from two or more rings that share two adjacent atoms.
  • bridged cycloalkyl includes a cyclic structure containing carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • 7 to 10 membered bridged cycloalkyl includes a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • cycloalkenyl refers to a non-aromatic cyclic alkyl group of 3 to 10 carbon atoms having a single or multiple rings and having at least one double bond and preferably 1-2 double bonds.
  • cycloalkenyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl, preferably cyclohexenyl.
  • cycloalkynyl refers to a non-aromatic cycloalkyl group of 5 to 10 carbon atoms having a single or multiple rings and having at least one triple bond.
  • deuterated is used herein to modify chemical structures or organic groups, in which one or more carbon-bonded hydrogens are replaced by one or more deuteriums, such as “deuterated-alkyl", “deuterated-cycloalkane” Group”, “deuterated-heterocycloalkyl”, “deuterated-aryl”, “deuterated-morpholinyl” and the like.
  • deuterated-alkyl refers to an alkyl group as defined herein in which at least one carbon-bonded hydrogen atom is replaced by deuterium. In the deuterated alkyl group, at least one carbon atom is bonded to deuterium; the carbon atom can be bonded to more than one deuterium; more than one carbon atom in the alkyl group can also be bonded to deuterium.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from the following:
  • Bicyclic ring systems such as 7 to 12-membered bicyclic ring systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl and indanyl; and
  • Tricyclic systems such as 10- to 15-membered tricyclic systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as fluorenyl.
  • aromatic hydrocarbon ring and “aryl” are used interchangeably in the disclosure herein.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (ie, C 5-10 aryl).
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings include, but are not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or a benzene ring.
  • the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring.
  • heteroaryl herein refers to a group selected from:
  • a 5-, 6-, or 7-membered aromatic monocyclic ring which contains at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments, 1 to 3 heteroatoms, and in some embodiments, 1 to 2 heteroatoms Atoms, these heteroatoms are selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), and the remaining ring atoms are carbon;
  • 7 to 12 membered bicyclic ring which contains at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms, these heteroatoms
  • the atoms are selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur (as one or more ring members), the remaining ring atoms are carbon, and at least one of the rings is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring;
  • An 11 to 14 membered tricyclic ring which contains at least one heteroatom, such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments, 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments, 1 or 2 heteroatoms, these
  • the heteroatoms are selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur (as one or more ring members), the remaining ring atoms are carbon, and at least one of the rings is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than two.
  • the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than one.
  • the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different.
  • the nitrogen atom in one or more rings of the heteroaryl group can be oxidized to form an N-oxide.
  • oxidized sulfur refers to S, SO, or SO 2 .
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring-forming members, wherein 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members are independently selected from nitrogen ( N), sulfur (S) and oxygen (O), the remaining ring members are carbon.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring containing 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5- to 6-membered heteroaryl ring, which is a monocyclic ring and has 1 independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O). Or 2 heteroatom ring members.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8- to 10-membered heteroaryl ring, which is a bicyclic ring and has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen.
  • heteroaryl or monocyclic or bicyclic aromatic heterocycles include, but are not limited to (numbering from the attachment position designated as priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl) , Cinolinyl, pyrazinyl, 2,4-pyrimidinyl, 3,5-pyrimidinyl, 2,4-imidazolyl, imidazopyridyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl , Thiadiazolyl (such as 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl), tetrazolyl, thienyl (such as thiophene -2-yl, thiophen-3-yl), triazinyl, benzothienyl, furanyl (furyl or furanyl), benzofuranyl, benzimidazolyl,
  • Heterocyclyl “heterocyclic” or “heterocyclic” are interchangeable and refer to the inclusion of one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur as ring members (the remaining ring
  • the member is a non-aromatic heterocyclic group of carbon), including monocyclic, fused ring, bridged ring and spiro ring, that is, containing monocyclic heterocyclic group, bridged heterocyclic group, spiro heterocyclic group and fused heterocyclic ring base.
  • monocyclic heterocyclyl refers to a monocyclic group in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur.
  • the heterocyclic ring can be saturated or partially saturated.
  • Exemplary monocyclic 4- to 9-membered heterocyclic groups include, but are not limited to (numbering starting from the attachment position designated as priority 1) pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, Imidazolidine-2-yl, imidazolidine-4-yl, pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl , Piperidin-4-yl, 2,5-piperazinyl, pyranyl, morpholino, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, nitrogen Propidin-1-yl, aziridin-2-yl, azetidine-1-yl, azetidine-2-yl, azetidine-3-yl, azetidine -4-yl, azetidine-5-yl,
  • spiroheterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group, the rings of which are connected by a shared carbon atom (called a spiro atom) and contain one or more selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized Sulfur heteroatoms are used as ring members, and the remaining ring members are carbon.
  • a spiro atom shared carbon atom
  • One or more rings of a spiroheterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of these rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the spiro heterocyclic group is 6 to 14 membered, more preferably 7 to 12 membered.
  • a spiro heterocyclic group is classified into a monospiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, and preferably refers to a monospiro heterocyclic group or a dispiro heterocyclic group, and more preferably 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl is 7-azaspiro[3.5]nonyl, 2-azaspiro[3.3]heptyl, 7-azaspiro[3.5]nonyl or 2-azaspiro[3.5]nonyl . More specifically, the spiroheterocyclic group is 7-azaspiro[3.5]non-2-yl, 2-azaspiro[3.3]hept-6-yl, 7-azaspiro[3.5]non-2-yl Or 2-azaspiro[3.5]non-7-yl.
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, One or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur are included as ring members, and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of the fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of these rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the fused heterocyclic group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered.
  • condensed heterocyclic groups are classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed heterocyclic groups, preferably referring to bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic groups, and more preferably 5 A 5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocycles include, but are not limited to, the following groups: octahydrocyclopenta[c]pyrrole (e.g., octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl), octahydropyrrolo[ 3,4-c]pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl (for example, isoindolin-2-yl), octahydro-benzo[b][1,4]dioxin .
  • octahydrocyclopenta[c]pyrrole e.g., octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl
  • octahydropyrrolo[ 3,4-c]pyrrolyl octahydroisoindolyl
  • isoindolinyl for example, isoindolin-2-yl
  • bridging heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocycloalkyl group, where every two rings in the system share two unlinked atoms and contain one or more selected from nitrogen, oxygen or optionally The heteroatoms of oxidized sulfur serve as ring members, and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of the bridged heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none of these rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the bridged heterocyclic group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered.
  • bridged heterocyclic groups are classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups, and preferably refer to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclic groups, and more preferably bicyclic Or tricyclic bridged heterocyclic group.
  • bridged heterocyclic groups include but are not limited to the following groups: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, azabicyclo[3.1.0]hexyl, 2-azabicyclo[2.2.2] Octyl and 2-azabicyclo[3.3.2]decyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 8-azabicyclo[3.2.1 ]Octyl or 2-azabicyclo[4.1.0]heptyl, such as 3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl, 8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, or 2-azabicyclo[4.1.0]heptan-5-yl.
  • the compounds disclosed herein may contain asymmetric centers, and therefore may exist as enantiomers.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound, which are non-superimposable mirror images of each other. When the compounds disclosed herein have two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers belong to a broader category of stereoisomers. It is intended to include all these possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, and mixtures of diastereomers. It is intended to include all stereoisomers of the compounds disclosed herein and/or pharmaceutically acceptable salts thereof. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any possible isomer. Whenever an isomer composition is not specified, all possible isomers are included.
  • the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 35% by weight (such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%) of non- Any other stereoisomers. In some embodiments, the term “substantially pure” means that the target stereoisomer contains no more than 10% (for example, no more than 5%, such as no more than 1%) of any other stereoisomer by weight.
  • the substituents found on the cyclohexyl or cyclobutyl ring can adopt cis and trans configurations.
  • the cis configuration means that the two substituents are found on the upper side of the 2 substituent positions on the carbon, while the trans means that they are on the opposite side.
  • the desired product of each step or series of steps is separated and/or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity.
  • separation involves multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography.
  • Chromatography can include many methods, including, for example: reverse phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium, and low pressure liquid chromatography and devices; small-scale analysis; simulated moving bed (SMB) and preparative thin or thick Layer chromatography, as well as small-scale thin-layer and flash chromatography techniques.
  • SMB simulated moving bed
  • preparative thin or thick Layer chromatography as well as small-scale thin-layer and flash chromatography techniques.
  • Diastereomers refer to stereoisomers of a compound having two or more chiral centers, but they are not mirror images of each other. By methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and/or fractional crystallization, diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers based on their physicochemical differences.
  • Enantiomers can be separated by reacting with a suitable optically active compound (for example, a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride) to convert a mixture of enantiomers into Mixtures of diastereomers, separating the diastereomers and transforming (e.g., hydrolyzing) the respective diastereomers into the corresponding pure enantiomers.
  • a suitable optically active compound for example, a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride
  • Chiral HPLC columns can also be used to separate the enantiomers.
  • Single stereoisomers e.g., substantially pure enantiomers
  • Single stereoisomers can be obtained by resolving racemic mixtures using methods such as forming diastereomers with optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen , S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, CH et al., "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review.” J. Chromatogr., 113(3) (1975): No. 283 -302 pages).
  • the racemic mixture of the chiral compound of the present invention can be separated and separated by any suitable method, including: (1) The chiral compound forms an ion or diastereomeric salt and is separated by fractional crystallization or other methods, ( 2) Forming diastereoisomeric compounds with chiral derivatizing agents, separating diastereomers, and converting them into pure stereoisomers, and (3) directly separating substantially pure or pure stereoisomers under chiral conditions Enriched stereoisomers. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt as described below, which is suitable for contact with human and lower animal tissues within the scope of reliable medical judgment without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and is commensurate Reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting free base functional groups with a suitable organic acid or by reacting acidic groups with a suitable base.
  • the free base can be obtained by alkalizing a solution of the acid salt.
  • the addition salt can be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid according to conventional procedures for preparing acid addition salts from basic compounds, such as pharmaceutically Acceptable addition salt.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof includes at least one salt of the compound of formula (I) and the salt of the stereoisomer of the compound of formula (I), such as the salt of the enantiomer and / Or diastereomeric salts.
  • the terms "administration” mean exogenous agents, therapeutic agents, Contact of a diagnostic agent or composition with the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid.
  • the treatment of cells encompasses the contact of the agent with the cell, and the contact of the agent with the fluid, where the fluid is in contact with the cell.
  • the terms “administration” and “treatment” also mean in vitro and ex vivo treatment of, for example, cells by reagents, diagnostic agents, binding compounds, or by another cell.
  • subject herein includes any organism, preferably animals, more preferably mammals (e.g., rats, mice, dogs, cats, rabbits) and most preferably humans.
  • an effective amount refers to an amount of an active ingredient (such as a compound) that is sufficient to affect the treatment of a disease or at least one clinical symptom of a disease or condition when the compound is administered to a subject Such treatment of the disease, condition or symptom.
  • the “therapeutically effective amount” can vary with the following: the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and /Or the weight of the subject to be treated. In any given example, the appropriate amount will be clear to those skilled in the art or can be determined by routine experimentation.
  • the "therapeutically effective amount” is that at least one compound disclosed herein and/or at least one stereoisomer thereof and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof is effective for “treatment” ( As defined above) the amount of the subject's disease or condition.
  • “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the subject of the combination used to effectively treat the disease, disorder, or condition.
  • compositions containing the compounds disclosed herein can be administered to subjects in need thereof via oral, inhalation, rectal, parenteral, or topical administration.
  • the pharmaceutical composition can be conventional solid formulations such as tablets, powders, granules, capsules, etc., liquid formulations such as water or oil suspensions, or other liquid formulations such as syrups, solutions, suspensions, etc.;
  • the pharmaceutical composition can be a solution, an aqueous solution, an oil suspension concentrate, a lyophilized powder, and the like.
  • the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablets, coated tablets, capsules, suppositories, nasal sprays or injections, more preferably tablets or capsules.
  • the pharmaceutical composition can be administered as a single unit with an accurate dosage.
  • the pharmaceutical composition may also contain additional active ingredients.
  • compositions disclosed herein can be prepared by conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the active ingredient can be mixed with one or more excipients, and then the desired formulation can be prepared.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients” refer to conventional pharmaceutical carriers suitable for the required pharmaceutical formulations, such as diluents, vehicles (such as water, various organic solvents, etc.), fillers (such as starch, sucrose, etc.) , Binders (such as cellulose derivatives, alginate, gelatin and polyvinylpyrrolidone (PVP)); wetting agents such as glycerin; disintegrating agents such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; absorption enhancers such as quaternary ammonium Compounds; surfactants such as cetyl alcohol; absorption carriers such as kaolin and bentonite; lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol and the like.
  • the pharmaceutical composition also contains other pharmaceutical
  • disease refers to any disease, discomfort, disease, symptom or indication, and can be interchanged with the term “disorder” or "condition”.
  • Cn-m represents a range including the endpoints, where n and m are integers and represent the number of carbons. Examples include C1-8, C1-6, etc.
  • the compounds disclosed herein can be prepared using known organic synthesis techniques, and can be synthesized according to any of many possible synthetic routes.
  • the reaction for preparing the compounds disclosed herein can be carried out in a suitable solvent, which can be easily selected by those skilled in the art of organic synthesis.
  • a suitable solvent may not substantially react with the starting materials, intermediates, or products at the temperature at which the reaction is performed.
  • the temperature may range from room temperature to the boiling temperature of the solvent.
  • a given reaction can be carried out in a solvent or solvent mixture.
  • reaction can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS, and TLC.
  • suitable method such as NMR, UV, HPLC, LC-MS, and TLC.
  • Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica gel chromatography.
  • Chiral analysis HPLC is used for retention time analysis of different chiral examples. The conditions are divided into the following methods according to the column, mobile phase, and solvent ratio used.
  • R 1a , R 5 , L 2 and R 6 are as defined for formula (I), m'is 0, 1, 2 or 3, and n'is 1, 2 or 3.
  • R 1a and R 5 are as defined for formula (I), m'is 0, 1, 2 or 3, and n'is 1, 2 or 3.
  • R 1a , R 5 , and R 6 are as defined for formula (I), m'is 0, 1, 2 or 3, and n'is 1, 2 or 3.
  • R 1a , R 5 , L 2 , and R 6 are as defined for formula (I), m'is 0, 1, 2 or 3, and n'is 1, 2 or 3.
  • R 1a , R 5 , L 2 , and R 6 are as defined for formula (I), m'is 0, 1, 2 or 3, and n'is 1, 2 or 3.
  • LC/MS data was recorded by using an Agilent 1100 high performance liquid chromatography-ion trap mass spectrometer (LC-MSD Trap) and ion trap (ESI source) equipped with a diode array detector (DAD) for detection at 214 nm and 254 nm. All compound names except reagents are generate.
  • LC-MSD Trap high performance liquid chromatography-ion trap mass spectrometer
  • ESI source ion trap
  • DAD diode array detector
  • Step A 1-Amino-1H-imidazole-2-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride
  • Step B Mixture of 1-((ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-ethyl carboxylate and 1-(bis(ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-ethyl carboxylate ( 1:1)
  • Step D 7-Bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-(1H,3H)-dione
  • Step E 7-bromo-2,4-dichloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine
  • Step F 7-Bromo-2-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Step G 7-Bromo-2-butoxy-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Step A 4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl )(Hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-Butoxy-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • step B To a mixture of the product of step B (210 mg, crude) in TFA (6 mL) was added Et 3 SiH (2 mL). The reaction was heated at 85°C for 72 hours. The mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by preparative HPLC to give the product (20 mg, 17% for two steps).
  • Step A N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine -4-amine
  • Step B 4-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4)triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C (4-Amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(piperidin-4-yl) Methanol
  • Step D 2-(Pent-2-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
  • Step A 4-(2-(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7 -Yl)-2-hydroxyethyl)tert-butyl piperidine-1-carboxylate
  • Step B 2-Butoxy-7-(2-(piperidin-4-yl)ethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • step A To a stirred solution of the product of step A (150 mg, 0.22 mmol) in Et 3 SiH (4 mL) at room temperature was added CF 3 COOH (2 mL). The mixture was stirred at 80°C for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in CF 3 COOH (4 mL). And the mixture was stirred at 80°C overnight. The reaction was cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (15 mg, yield: 21.4%).
  • Step A 7-bromo-N2-butyl-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-di amine
  • Step B 4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7 -Yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C N 2 -Butyl-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine
  • Step A 7-Bromo-N 4 ,N 4 -bis(4-methoxybenzyl)-N2-(pent-2-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]tri Oxazine-2,4-diamine
  • Step B 4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-ylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]tri (Azin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C N 2 -(pent-2-yl)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-di amine
  • step B To a stirred solution of the product of step B (80 mg, 0.12 mmol) in Et 3 SiH (4 mL) at room temperature was added CF 3 COOH (2 mL). The mixture was stirred at 80°C for 1 hour. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in CF 3 COOH (4 mL). And the mixture was stirred at 80°C overnight. The reaction was cooled to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (9 mg, yield: 23.9%).
  • Compound B6 (S)-2-(pent-2-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine- 4-amine.
  • Step A (S)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2, 4] Triazine-4-amine.
  • Step B 4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazine-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl) (piper (Pyridin-4-yl)methanol.
  • Step D (S)-2-(pent-2-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine- 4-amine.
  • the mixture was extracted with DCM/iPrOH (5:1, 10 mL x 5).
  • the combined organic phase was washed with brine (20 mL x 2), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (320 mg, yield: 72%).
  • Compound B7 is obtained as follows: by chiral resolution of compound B2, two chiral compounds B6 and B7 are obtained.
  • Step A Benzyl 4-formyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step B 4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-7-yl)(hydroxy)methyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylic acid benzyl ester
  • Step C 7-((4-methylpiperidin-4-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azin-4-amine
  • Step A N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine -4-amine
  • Step B 4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1f][1,2,4]triazine- 7-formaldehyde
  • Step C 4-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4)triazine-7-yl)methyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step D 2-(Pent-2-yloxy)-7-(piperazin-1-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
  • Step A 3-((4-(Bis(3,4-dimethylbenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f ][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-(piperidin-3-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azin-4-amine
  • Step A (E)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pent-1-en-1-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4 ]Triazine-4-amine
  • Step B (E)-4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pent-1-en-1-yl)imidazo[2,1-f][ 1,2,4)triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C 4-((4-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-pentylimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl) (Hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step D 2-Pentyl-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Compound B12 (S)-7-((1-(2-(methylamino)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2 ,1-f][1,2,4]triazine-4-amine.
  • Step A (S)-(2-(4-((4-amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7 -Yl)methyl)piperidin-1-yl)ethyl)(methyl)tert-butyl carbamate.
  • Step B (S)-7-((1-(2-(methylamino)ethyl)piperidin-4-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2 ,1-f][1,2,4]triazine-4-amine.
  • Step A 3-(4-((4-amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine- 7-yl)methyl)piperidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-((1-(pyrrolidin-3-yl)piperidin-4-yl)methyl)imidazo[2, 1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • step A A mixture of the product of step A (22 mg, 0.045 mmol) in EtOAc/HCl (4.0M, 5 mL) was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue, and the residue was purified with preparative HPLC to obtain the target compound (5 mg).
  • Step A (S)-4-((4-((4-amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7 -Yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tert-butyl piperidine-1-carboxylate
  • Step B (S)-2-(pent-2-yloxy)-7-((1-(piperidin-4-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)imidazo[2, 1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Compound B15 7-(((R)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Step A (2R)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)methyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B 7-(((R)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Compound B16 7-(((S)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Step A (2S)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)methyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B 7-(((S)-3-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Compound B17 7-(((S)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Step A (3S)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)methyl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B 7-(((S)-2-Methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Compound B18 7-(((R)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Step A (3R)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)methyl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B 7-(((R)-2-methylpiperazin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2 ,4] Triazine-4-amine.
  • Step A (3-oxopropyl) methyl tert-butyl carbamate.
  • Step B tert-Butyl (S)-(3-(4-((4-amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] three (Azin-7-yl)methyl)piperidin-1-yl)propyl)(methyl)tert-butyl carbamate.
  • Step C (S)-7-((1-(3-(methylamino)propyl)piperidin-4-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2 ,1-f][1,2,4]triazine-4-amine.
  • Compound B20 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-((1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)imidazo[ 2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Step A 2-((4-((4-amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine -7-yl)methyl)piperidin-1-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-((1-(pyrrolidin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)methyl)imidazo[ 2,1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • step A A mixture of the product of step A (22 mg, 0.045 mmol) in EtOAc/HCl (4.0M, 5 mL) was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue, and the residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (10 mg).
  • Step A (1-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1, 2,4]triazin-7-yl)methyl)piperidin-4-yl)(methyl)tert-butyl carbamate
  • Step B 7-((4-(methylamino)piperidin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2, 4] Triazine-4-amine
  • step A The product of step A (230 mg, 0.307 mmol) was dissolved in TFA (5 mL) under N 2 . The reaction mixture was stirred at 70°C for 12 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with aqueous NaHCO 3 (30 mL) and extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layer was dried with Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum to give a residue.
  • Step A ((1-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1 ,2,4)triazin-7-yl)methyl)piperidin-4-yl)methyl)(methyl)tert-butyl carbamate
  • Step B 7-((4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][ 1,2,4]triazine-4-amine
  • Step A (S)-4-((4-amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methan Yl)tert-butyl-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate
  • Step B (S)-7-([1,4'-bipiperidin]-4-ylmethyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1 ,2,4]triazine-4-amine
  • step A A mixture of the product of step A (29 mg, 0.06 mmol) and TFA (0.5 mL) in DCM (3 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to give the product (18 mg, 74.5%).
  • Step A 2-(4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2, 4]Triazine-7-yl)-2-hydroxy-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Triazine-4-amine 300 mg, 0.576 mmol
  • THF 8 mL
  • n-BuLi 1.8 mL, 2.88 mmol
  • tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate 165 mg, 0.691 mmol was added.
  • the reaction mixture was warmed to -78°C and stirred for 2.5 hours.
  • Step B 2-(4-Amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-7-azaspiro [3.5]
  • Step A 4-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)azepane-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl) (nitrogen Heptan-4-yl)methanol
  • Step C 7-(Azepan-4-ylmethyl)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2, 4] Triazine-4-amine
  • Step A 3-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl) (pyrrole Alk-3-yl)methanol
  • Step C 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-(pyrrolidin-3-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azin-4-amine
  • step B To a stirred mixture of the product of step B (30 mg, 0.093 mmol) in TFA (5 ml) was added Et 3 SiH (5 ml). After the addition, the reaction mixture was stirred at 80°C for 3 days. The mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (12 mg, 32%).
  • Step A tert-Butyl 4-(hydroxymethyl)-2-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step B tert-Butyl 4-formyl-2-methylpiperidine-1-carboxylate
  • Step C 4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-2-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step D (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2 -Methylpiperidin-4-yl)methanol
  • Step E 7-((2-methylpiperidin-4-yl)methyl)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1 ,2,4]triazine-4-amine
  • step D To a mixture of the product of step D (35 mg, crude) in TFA (4 mL) was added Et 3 SiH (4 mL), and the resulting mixture was stirred at 85° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (17 mg, 34.8% for three steps).
  • Step A 4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3 -Yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction mixture was stirred at -78°C for 3.5 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with aqueous NH 4 Cl (20 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL). The combined organic layer was dried with Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (50%) in petroleum ether to give the title compound (310 mg, 53%). MS: M/e 879(M+1) + .
  • Step B 3-((4-Amino-7-(hydroxy(piperidin-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy Base) hexan-1-ol
  • Step C 3-((4-Amino-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexyl -1-ol
  • the combined organic layer was dried with Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum to give a residue.
  • the residue was purified by preparative HPLC with the following conditions: Column: XBridge Prep C18 OBD column 19 ⁇ 150mm 5um; mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: ACN; flow rate: 17 mL/min; gradient: 12 10% B to 30% B within minutes; 214/254 nm, to obtain the title compound (20 mg, 19%).
  • Step A (4-(Bis(2,4-Dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-7-yl)(cyclohexyl)methanol
  • Step B (4-Amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(cyclohexyl)methanol
  • Step C 7-(Cyclohexylmethyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
  • Step A ((1R,3s)-3-((S)-(4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl )Oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)cyclobutyl)tert-butyl carbamate
  • Step B (S)-(4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7- Yl)((1s,3R)-3-aminocyclobutyl)methanol
  • Step C 7-(((1s,3S)-3-aminocyclobutyl)methyl)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-4-amine
  • Step B tert-butyl (4-(hydroxymethyl)cyclohexyl)(methyl)carbamate
  • Step D (4-((4-(bis(3,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1 -f][1,2,4]triazine-7-yl)(hydroxy)methyl)cyclohexyl)(methyl)tert-butyl carbamate
  • Step E (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4 -(Methylamino)cyclohexyl)methanol
  • Step F (S)-7-((4-(methylamino)cyclohexyl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2, 4] Triazine-4-amine
  • Compound B33 7-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy Yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine.
  • Step A (1R,5S,6r)-6-((S)-(4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-penta-2- Yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- Tert-butyl formate
  • Step B (S)-(4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7- Yl)((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methanol.
  • the filtrate was extracted with DCM (5 mL x 2) to remove impurities.
  • the aqueous layer was basified with NaOH (4M) aqueous solution to pH>10, and extracted with DCM/IPA (5:1, 5 mL x 3).
  • the combined extracts were washed with brine (5 mL x 3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to obtain the title product (35 mg, yield: 26%).
  • Step C 7-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methyl)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy Yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine.
  • Step B34 2-((4-Amino-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan-1 -alcohol
  • Step A 4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)pentan-2 -Yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • reaction mixture was stirred at -78°C for 2.5 hours. After completion, the reaction mixture was quenched with aqueous NH 4 Cl (30 mL) and extracted with DCM (3 x 50 mL). The combined organic layer was dried with Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum to give a residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate (60%) in petroleum ether to give the title compound (1 g, 86%). MS: M/e 865(M+1) + .
  • Step B 2-((4-Amino-7-(hydroxy(piperidin-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy Yl)pentan-1-ol
  • Step C 2-((4-Amino-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)pentan -1-ol
  • Step A (S)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)methylene)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B (S)-2-(pent-2-yloxy)-7-(piperidin-4-ylidenemethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine -4-amine.
  • Step B36 2-(Pent-2-yloxy)-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-4-amine
  • Step A (4-(Bis(2,4-Dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-7-yl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol
  • Triazine-4-amine 500 mg, 0.959 mmol
  • n-BuLi 1.8 mL, 2.88 mmol
  • tetrahydro-2H-pyran-4-carbaldehyde 164 mg, 1.439 mmol
  • the reaction mixture was stirred at -78°C for 2.5 hours.
  • Step B (4-Amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(tetrahydro-2H-pyran -4-yl)methanol
  • Step C 2-(pent-2-yloxy)-7-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-4-amine
  • Step A (S)-4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-7-yl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B (S)-2-(pent-2-yloxy)-N7-(piperidin-4-yl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-4, 7-diamine
  • Step A (S)-(2-(4-((4-amino-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7 -Yl)methyl)piperidin-1-yl)ethyl)tert-butyl carbamate.
  • Step B (S)-7-((1-(2-aminomethyl)piperidin-4-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f ][1,2,4]Triazine-4-amine
  • Step A 3-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.
  • Step B (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl) (nitrogen Etan-3-yl)methanol.
  • Step C (S)-7-(azetidin-3-ylmethyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azine-4-amine.
  • Step A (3-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1 -f][1,2,4]triazine-7-yl)(hydroxy)methyl)bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)tert-butyl carbamate
  • Step B (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3 -Aminobicyclo[1.1.1]pent-1-yl)methanol
  • Step C (S)-7-((3-Aminobicyclo[1.1.1]pent-1-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f] [1,2,4]Triazine-4-amine
  • Step A 7-Bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)imidazo[2, 1-f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Step B 4-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)imidazo[2 ,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C (4-Amino-2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl )(Piperidin-4-yl)methanol
  • step B To a mixture of the product of step B (100 mg, 0.131 mmol) in TFA (8 mL), H 2 O (2 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 days. The mixture was concentrated to dryness. H 2 O was added to the residue and filtered. The filtrate was washed with DCM and adjusted to pH 12-13 with 2M NaOH solution. The solution was extracted with DCM (20 mL X 3). The organic phase was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to obtain the target compound (30 mg), which was used directly in the next step. MS: M/e 360(M+1) + .
  • Step D 2-((5-Methylisoxazol-3-yl)methoxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2, 4] Triazine-4-amine
  • step C To a mixture of the product of step C (30 mg, crude) in TFA (4 mL), Et 3 SiH (4 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at 85° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (5 mg, 11.1% for two steps).
  • Step A 2-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B 2-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(((methylthio)thiocarbonyl)oxy)methyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step C 2-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step D 2-(((S)-pent-2-yl)oxy)-7-(pyrrolidin-2-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azin-4-amine
  • step C To a mixture of the product of step C (60 mg, 0.085 mmol) in TFA (8 mL), H 2 O (2 mL) was added, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (9 mg, 34.6%).
  • Step A 7-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-2-azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step B (4-Amino-2-(((S)-pent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2 -Azaspiro[3.5]non-7-yl)methanol
  • Step C (S)-7-((2-Azaspiro[3.5]non-7-yl)methyl)-2-(pent-2-yloxy)imidazo[2,1-f][ 1,2,4]triazine-4-amine
  • Step A 7-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-2-((5-methylthiazol-2-yl)methoxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazine-4-amine
  • Step B 4-((4-(Bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((5-methylthiazol-2-yl)oxy)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Triazine-4-amine (240mg, 0.38mmol) in THF (8mL) was added dropwise n-BuLi (1.6M, 0.35mL, 0.56mmol) solution, keeping the temperature at- Between 75 ⁇ -65°C. After 1 hour, a suspension of tert-butyl 4-formyl-2-methylpiperidine-1-carboxylate (95 mg, 0.45 mmol) in THF (2 mL) was added dropwise.
  • Step C (4-Amino-2-((5-methylthiazol-2-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)( Piperidin-4-yl)methanol
  • Step D 2-((5-Methylthiazol-2-yl)methoxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] Triazine-4-amine
  • step C To the mixture of the product of step C (30 mg, crude) in TFA (4 mL), Et 3 SiH (4 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at 80° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC to obtain the target compound (5 mg, 9.8% for two steps).
  • Step B 7-Bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-((1-phenylpent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1 ,2,4]triazine-4-amine
  • Step C 4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-phenylpent-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][ 1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step D 2-((1-Phenylpent-2-yl)oxy)-7-(piperidin-4-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4] three Azin-4-amine

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Abstract

公开了一种用作TLR8激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物。还公开了使用咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为TLR8激动剂来治疗癌症的方法。

Description

咪唑并[2,1-F][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为TLR8激动剂 技术领域
本发明公开了用作TLR8激动剂的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物。本发明还公开了使用咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为TLR8激动剂来治疗癌症的方法。
背景技术
Toll样受体(TLRs)属于模式识别受体(PRR)家族，所述受体通过感知不同病原体的高度保守的分子模式(PAMPs)以及内源性危险相关的分子模式(DAMP)在早期先天免疫应答中起关键作用(Barton,G.M.and R.Medzhitov(2002)."Toll-like receptors and their ligands."Curr Top Microbiol Immunol 270:81-92.)。
在人类中已经识别出十种不同的TLR。其中，TLR7、TLR8和TLR9基于其基因组结构、序列相似性和内体定位属于TLR的同一亚家族。它们具有受限的表达模式，限于某些类型的免疫细胞。TLR7在B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)中表达；TLR8在单核细胞和髓样树突细胞(mDC)中表达(Iwasaki,A.and R.Medzhitov(2004)."Toll-like receptor control of the adaptive immune responses."Nat Immunol 5(10):987-995.)。
除天然配体单链RNA之外，咪唑并喹诺酮(或“咪喹莫特样”配体)和鸟苷类似物还显示出以不同的特异性激活TLR7和/或8。TLR7和/或TLR8的激活触发树突状细胞(DC)的成熟和促炎性细胞因子的分泌(van Duin,D.,et al.(2006)."Triggering TLR signaling in vaccination."Trends Immunol 27(1):49-55.)。CTL和NK细胞通过细胞因子和抗原呈递刺激的DC进一步被激活和增殖。因此，TLR激动剂的特性构成了增强抗癌免疫力的有效策略(Adams,S.(2009)."Toll-like receptor agonists in cancer therapy."Immunotherapy 1(6):949-964.)。
咪喹莫特(TLR7激动剂)作为具有免疫刺激能力的单一抗肿瘤剂已成功用于许多原发性皮肤肿瘤和皮肤转移的治疗(Stary,G.,et al.(2007)."Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells."J Exp Med 204(6):1441-1451.,Aranda,F.,et al.(2014)."Trial Watch:Toll-like receptor agonists in oncological indications."Oncoimmunology 3:e29179.)。
WO2016023511公开了吡咯并嘧啶化合物作为TLR7激动剂用于制备抗病毒药物。
Motolimod(VTX-2337)是在临床开发中作为多种癌症类型的免疫疗法的TLR8特异性小分子激动剂。当Motolimod用作癌症患者中的免疫疗法时，具有良好的安全性，表 明毒性有限且没有细胞因子风暴的证据(Ann Oncol.2017；28:996-1004)。但是，益处通常仅限于具有注射部位反应的受试者(Clin Cancer Res.2018年1月1日；24(1):62-72.Ann Oncol.2017年5月1日；28(5):996-1004)。
当前，已经将大量的努力投入到用于癌症治疗的TLR激动剂的临床前和临床开发中。因此，需要开发更有效的TLR激动剂用于治疗癌症。
发明内容
出乎意料且令人惊讶地，发明人发现，本发明公开的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物表现出更有效的TLR8激动剂活性，尤其是当式(I)中的环A为非芳香环时。
在第一方面，本发明公开了式(I)的化合物，
Figure PCTCN2020106190-appb-000001
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中：
X是N或CR 7；
其中R 7是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
L 1是-(CR aR b) m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR a-、-C(O)NR a-、-NR aC(O)-、-NR aC(O)O-、-NR aC(O)NR b-、-SO 2NR a-、-NR aSO 2-、-NR aS(O) 2NR b-、-NR aS(O)NR b-、-C(O)NR aSO 2-、-C(O)NR aSO-、或-C(＝NR a)NR b-,
其中m是数值0至8，并且-(CR aR b) m-中的一个或两个CR aR b部分未被代替或被选自O、S、SO、SO 2、C(O)和NR a的一个或多个部分代替；
R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR c；
其中R c是氢、烷基、烷氧基-烷基-、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R 1是-OR 1a、-SR 1a、-NR 1aR 1b、-COR 1a、-SO 2R 1a、-C(＝O)OR 1a、-C(＝O)NR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-N(R 1a)C(＝O)R 1b、-N(R 1a)C(＝O)OR 1b、-N(R 1a)C(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1aSO 2R 1b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 1d；
R 1a、R 1b和R 1c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代 有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f；
其中R 1e是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；
其中R 1f是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素；
R 1d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO 2、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 2和R 3在每次出现时独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基任选地取代有1-3个选自以下的取代基：氧代、-CN、-NO 2、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 4是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 4a、-SR 4a、-NR 4aR 4b、-COR 4a、-SO 2R 4a、-C(＝O)OR 4a、-C(＝O)NR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-N(R 4a)C(＝O)R 4b、-N(R 4a)C(＝O)OR 4b、-N(R 4a)C(O)NR 4bR 4c、-N(R 4a)S(O)NR 4bR 4c、-N(R 4a)S(O) 2NR 4bR 4c、-NR 4aSO 2R 4b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 4d；
R 4a、R 4b和R 4c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
R 4d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO 2、卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
环A是环烷基或杂环基环；
R 5是卤素、氧代、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、烷基或卤代烷基；
p是数值0、1、2或3；
L 2是直接键、-(CR fR g) t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、或-NR d-，其中R d为-C 1-6烷基，其中t是数值1至8，并且-(CR fR g) t-中的一个或两个CR fR g部分未被代替或被选自O、S、SO、SO 2、C(O)和NR f的一个或多个部分代替；
R f和R g在每次出现时独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔 基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 6是氢、-NR 6aR 6b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c；
R 6a和R 6b独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
R 6c独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6d、-SR 6d、-NR 6dR 6e、-COR 6d、-SO 2R 6d、-C(＝O)OR 6d、-C(＝O)NR 6dR 6e、-C(＝NR 6d)NR 6eR 6f、-N(R 6d)C(＝O)R 6e、-N(R 6d)C(＝O)OR 6e、-N(R 6d)C(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O) 2NR 6eR 6f、-NR 6dSO 2R 6e、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6d、R 6e和R 6f独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6g在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6h、-SR 6h、-NR 6hR 6i、-COR 6h、-SO 2R 6h、-C(＝O)OR 6h、-C(＝O)NR 6hR 6i、-C(＝NR 6h)NR 6iR 6j、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-N(R 6h)C(＝O)OR 6i、-N(R 6h)C(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O) 2NR 6iR 6h、-NR 6hSO 2R 6i、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基,
R 6h、R 6i和R 6j独立地是氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、-C 1-4烷基、-C 1-4烷氧基、羟基、硝基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基或氰基。
X的定义
在一些实施方式中，X是N。在一些实施方式中，X是CR 7，其中R 7如对于式(I)所定义。在一些实施方式中，X是CH。
L 1的定义
在一些实施方式中，m是数值0至5、或数值1至3或数值1。
在一些实施方式中，L 1是-CR aR b-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-或-C(O)-，其中R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基或-OR c，其中R c是氢或-C 1-4烷基。在其他实施方式中，L 1是-CR aR b-，其中R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基)或-OH。在一些实施方式中，L 1是-CH 2-、-CH(OH)-或-CH(CH 3)-。在一些实施方式中，L 1是-CH 2-。
R 1的定义
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b如对于式(I)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a、R 1b独立地是氢、-C 1-8烷基或-C 2-8烯基，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基中的每一个任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10，优选4-8，更优选5-7)或-OR 1f；
其中R 1e是卤素、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；
其中R 1f是-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是氢。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基的-C 1-8烷基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f，其中R 1e和R 1f如对于式(I)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是取代的C 1-8烷基。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是直链。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是支链烷基。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是支链烷基，优选-C 4-8烷基，其中支链取代基在相对于氧原子的α位，包括但不限于丁-2-基、戊-2-基、戊-3-基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基或辛-5-基。在一些实施方式中，R 1是甲氧基，乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。在一些实施方式中，R 1优选是丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-基氧基(仲丁氧基)、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、2-甲基丁氧基、庚-2-基氧基、庚-3-基氧基、庚-4-基氧基、辛-2-基氧基、辛-3-基氧基、辛-4-基氧基或辛-5-基氧基。在一些实施方式中，R 1是正丁氧基、丁-2-基氧基(仲丁氧基)、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、庚-2-基氧基、庚-3-基氧基、庚-4-基氧基、辛-2-基氧基、辛-3-基氧基、辛-4-基氧基或辛-5-基氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 4-5烷基，所述烷基取代有1-3个卤素，例如氟。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基或任选地取代有R 1e的杂芳基，其中R 1e如对于式(I)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有杂芳基，例如包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地取代有-C 1-6烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基。在一些实施方式中，杂芳基是吡啶基或咪唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R 1为吡啶-3-基甲氧基、2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基 取代有芳基例如苯基。在一些实施方式中，R 1是2-苯乙氧基或3-苯基丙氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有-OR 1f，其中R 1f是-C 1-8烷基或芳基(例如，苯基)。在一些实施方式中，R 1是2-甲氧基乙氧基或2-苯氧基乙氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有CH 3-(OCH 2CH 2) n-，其中n是数值3至10，优选3或4或5。在一些实施方式中，R 1是2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 2-8烯基；优选-C 2-6烯基；最优选-C 4-6烯基。在一个实例中，R 1是丁-3-烯氧基。
在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b各自是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，所述烷基任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基或任选地取代有R 1e的杂芳基，其中R 1e是-C 1-6烷基，例如甲基。
在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a是氢，且R 1b是直链或支链-C 1-8烷基。在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a是氢，R 1b是支链烷基，优选-C 4-8烷基，其中支链取代基在相对于氧原子的α位，包括但不限于丁-2-基、戊-2-基、戊-3-基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基或辛-5-基。
在一些实施方式中，R 1是丁基氨基、N-丁基-N-甲基氨基或异戊基氨基。
在一些实施方式中，R 1任选地部分或完全被氘代，即，R 1的定义中的一个或多个与碳键合的氢被一个或多个氘代替。
R 2和R 3的定义
在一些实施方式中，R 2和R 3在每次出现时独立地是氢或C 1-8烷基，优选C 1-6烷基。在一些实施方式中，R 2和R 3均是氢。
R 4的定义
在一些实施方式中，R 4是氢。
R 5的定义
在一些实施方式中，R 5是卤素、氧代、羟基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、C 1-8烷基、或卤代C 1-8烷基；并且p是数值0、1、或2。
在一些实施方式中，R 5是卤素、氧代、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或卤代C 1-8烷氧基。在一些实施方式中，R 5是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。在一些实施方式中，R 5是甲基。
在一些实施方式中，p是数值1。
在一些实施方式中，R 5和L 2-R 6在环A上的邻位。
环A的定义
在一些实施方式中，环A是杂环基。
在一些实施方式中，环A为4元、5元、6元、7元、8元和9元单环杂环基，其包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员；优选包含一个或两个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基；更优选包含一个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基。在一些实施方式中，环A是氮杂环丁烷基(例如，氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-4-基)，吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)，哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)，或氮杂环庚烷基(例如，氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷3-基、氮杂环庚烷4-基)；优选哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-4-基)。在一些实施方式中，环A是哌嗪基(例如，哌嗪-1-基或哌嗪-2-基)。
在一些实施方式中，杂环基环可包含一个或多个双键(C＝C或C＝N)，但不是芳族的。然而，杂环基环优选是饱和的。
在一些实施方式中，环A是螺杂环基或桥连的杂环基，例如5至20元，优选6至14元，并且更优选7至12元。在一些实施方式中，杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氮杂螺[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或2-氮杂双环[4.1.0]庚基。更具体地，螺杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.5]壬-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基或2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基。
在一些实施方式中，环A为环烷基环，例如选自螺环烷基、稠合环烷基或桥连环烷基的3至8元单环环烷基或6至12元双环环烷基，例如双环[1.1.1]戊基(例如，双环[1.1.1]戊基-1-基)。在一些实施方式中，环A是环烯基或环炔基。
L 2-R 6的定义
在一些实施方式中，L 2是直接键、-(CH 2) t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、或-NR d-，其中R d是-C 1-6烷基，其中t是数值1至8、优选1至5、更优选1或2或3；并且R d是-C 1-6烷基。
在一些实施方式中，L 2是键、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-O-、或-NR d-，其中R d是-C 1-6烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基。
在一些实施方式中，R 6是氢、-NR 6aR 6b、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、-环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c；
R 6a和R 6b独立地是氢或-C 1-8烷基；
R 6c独立地是氢、卤素、-OR 6d、-SR 6d、-NR 6dR 6e、-COR 6d、-SO 2R 6d、-C(＝O)NR 6dR 6e或-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6d和R 6e独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基各自任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6g在每次出现时独立地是氢、卤素、-OR 6h、-SR 6h、-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)OR 6i、-C 1-8烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R 6h和R 6i独立地是氢或-C 1-8烷基。
L 2-R 6的定义，其中L 2是-(CR fR g) t-并且R 6是杂环基
在一些实施方式中，L 2是-(CR fR g) t-(其中t、R f和R g如对于式(I)所定义)，优选-CH 2-或-CH 2CH 2-，R 6是任选地取代有一个或两个取代基R 6c的杂环基，其中R 6c如对于式(I)所定义。
在一些实施方式中，作为R 6的杂环基是单环的。在一些实施方式中，杂环基是双环的。在一些实施方式中，杂环基是饱和的。在一些实施方式中，杂环基是5至8元饱和单环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实施方式中，杂环基是包含一个或两个或三个氮杂原子作为环成员的5元、6元、7元或8元饱和单环。
在一些实施方式中，作为R 6的杂环基是吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)，哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)，三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)，氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基)，哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)或吗啉代基。在一些实施方式中，杂环基是双环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实例中，杂环基是(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。在上述实施方式中，作为R 6的杂环基进一步任选地取代有一个或两个取代基R 6c。在一些实施方式中，R 6c是-NR 6dR 6e、-COR 6d、-OR 6d或任选地取代有羟基的-C 1-8烷基，其中R 6d和R 6e独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基)或苯基，其中所述烷基任选地取代有NH 2-、烷基氨基或二烷基氨基。在一些实施方式中，R 6c是氨基、二甲基氨基、2-(二甲基氨基)乙酰基、甲基、3-羟丙基或苯氧基。在一些实施方式中，L 2是-CH 2-或-CH 2CH 2-。在一些实施方式中，R 6是吡咯烷-1-基、吗啉代基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、哌啶-4-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氨基哌啶-1-基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、4-苯氧基哌啶-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基或哌啶-3-基。
L 2-R 6的定义，其中L 2是-(CR fR g) t-并且R 6是-NR 6aR 6b
在一些实施方式中，L 2是-(CR fR g) t-(其中t、R f和R g如对于式(I)所定义)，优选-CH 2-或-CH 2CH 2-，且R 6是-NR 6aR 6b，其中R 6a和R 6b如对于式(I)所定义。在一些实施方式中，L 2是-(CH 2) t-(其中t是数值1至8，优选1至5，更优选1或2或3)，优选-CH 2-或-CH 2CH 2-，且R 6是-NR 6aR 6b，其中R 6a和R 6b独立地是氢或C 1-8烷基，优选C 1-6烷基。在一些实施方式中，L 2-R 6是氨基甲基。
L 2-R 6的定义，其中L 2是键并且R 6是烷基、烯基或炔基
在一些实施方式中，L 2是键，并且R 6是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、或-C 2-8炔基。
L 2-R 6的定义，其中L 2是-O-或-NR d-并且R 6是烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基 或杂芳基
在一些实施方式中，L 2是-O-，并且R 6是-C 1-8烷基或杂环基，所述-C 1-8烷基和杂环基任选地取代有一个或两个R 6c。在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷基、-NR 6dR 6e和-COR 6d，其中R 6d和R 6e独立地是任选地取代有NH 2-、烷基氨基、或二烷基氨基的-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基)。
在一些实施方式中，L 2是-NR d-，其中R d是-C 1-6烷基，并且R 6是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基或-C 2-8炔基，它们各自任选地取代有一个或两个R 6c。在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷基或-NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基)。在一些实施方式中，L 2-R 6是(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基。
L 2-R 6的定义，其中L 2是直接键并且R 6是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基
在一些实施方式中，L 2是直接键，并且R 6是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c。
在一些实施方式中，L 2是直接键，并且R 6是杂环基，其任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c。
作为R 6，在一些实施方式中，杂环基是单环的；在一些实施方式中，杂环基是稠合的双环杂环基；并且在一些实施方式中，杂环基是螺双环杂环基。
在一些实施方式中，杂环基是饱和的。在一些实施方式中，杂环基是4元、5元、6元、7元或8元饱和单环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实施方式中，杂环基是包含一个或两个或三个氮杂原子作为环成员的5元、6元、7元或8元饱和单环。在一些实施方式中，杂环基是包含一个或两个氮杂原子作为环成员的5元或6元饱和单环。在一些实施方式中，杂环基是吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)，哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)，三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)，氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基)，二氮杂卓基(例如1,4-二氮杂卓-1-基、1,4-二氮杂卓-2-基、1,4-二氮杂卓-3-基、1,4-二氮杂卓-4-基)，哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)或吗啉代基。
在一些实施方式中，杂环基是双环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实例中，杂环基是2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
在一些实施方式中，杂环基是6至14元、并且更优选7至10元的螺双环杂环基。在一些实施方式中，杂环基是包含一个或两个氮原子作为环成员的螺庚基、螺癸基或螺壬基。在一些实施方式中，杂环基是8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基。
在上述实施方式中，作为R 6的杂环基进一步任选地取代有一个或两个取代基R 6c。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是任选地取代有一个或两个取代基R 6g的-C 1-8烷基，其中R 6g是-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R 6h和R 6i如对于式(I)所定义。在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是任选地取 代有一个或两个取代基R 6g的-C 1-8烷基(优选C 1-6烷基、更优选C 1-4烷基)，其中R 6g是-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R 6h和R 6i各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选C 1-6烷基、更优选C 1-4烷基)。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是-C 2-8烯基。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是杂环基。
在一些实施方式中，R 6c是乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、苯基丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、丙烯酰基、哌嗪-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯烷-2-羰基或2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基。
在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷氧基，优选-C 1-6烷氧基，例如甲氧基。
在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，其任选地取代有一个或两个取代基R 6g，其中R 6g是-OR 6h、-NR 6hR 6i、杂环基、芳基，其中R 6h和R 6i如对于式(I)所定义。在一些方面，R 6c是-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，其任选地取代有一个取代基R 6g，其中R 6g是-OR 6h、-NR 6hR 6i、杂环基(例如吗啉代基)、芳基(例如苯基)，其中R 6h和R 6i是-C 1-4烷基，优选甲基。在一些实施方式中，R 6c是甲基、乙基、异丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基氨基)甲基、2-(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、吗啉代甲基或苯乙基。
在一些实施方式中，R 6c是杂环基，其任选地取代有一个取代基R 6g。在一些实施方式中，R 6c是杂环基，其任选地取代有一个为杂环基的取代基R 6g。在一些实施方式中，R 6c是4-吗啉代哌啶-1-基。
在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基)或芳基，所述-C 1-8烷基或芳基独立地并且任选地取代有卤素或-C 1-4烷基。在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢和-C 1-4烷基。在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢和任选取代有卤素的芳基。在一些实施方式中，R 6c是二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基或2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基。
在一些实施方式中，R 6c是-NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选-C 1-3烷基，最优选甲基)。在一些实施方式中，R 6c是二甲基氨基或氨基。
在一些实施方式中，R 6c是-SO 2R 6d，其中R 6d是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R 6c是-SO 2R 6d，其中R 6d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基)。在一些实施方式中，R 6c是丙基磺酰基。
在一些实施方式中，L 2是直接键，R 6是吡咯烷基，任选地取代有一个或两个或三个选自甲基、(二甲基氨基)甲基或二甲基氨基的取代基。
在一些实施方式中，L 2是直接键，R 6是哌嗪基，任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：丙烯酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、哌嗪-2-羰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、甲基、哌啶-4-羰基、乙酰基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基、异丙基氨基甲酰基、2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙酰基、乙基、异丁基、吡咯烷-2-羰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、氨基、苯基丙酰基、丙基磺酰基或2-氨基乙基。
在一些实施方式中，L 2是直接键，R 6是哌啶基，任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：2-(二甲基氨基)乙酰基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基氨基)甲基、4-吗啉代哌啶-1-基、吗啉代甲基、2-(二甲基氨基)乙基、苯乙基、(二甲基氨基)甲基、氨基、二甲基氨基或二甲基氨基甲酰基。
环A、R 5和L 2-R 6的定义
在一些实施方式中，环A是氮杂环丁烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基；哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基；哌嗪-1-基；7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.5]壬-7-基；3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基；环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基；双环[1.1.1]戊-1-基；或1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。在一些实施方式中，环A是哌啶基，优选哌啶-1-基或哌啶-4-基。
p是0或1。
在一些实施方式中，R 5和L 2-R 6各自独立地是甲基、乙基、异丙基；2-(甲基氨基)乙基；苄基；哌啶-4-基甲基；(甲基氨基)甲基；2-(甲基氨基)乙基；羟甲基；三氟甲基；吡咯烷-3-基，吡咯烷-2-基，哌啶-4-基；羟基；氧代；氟；乙氧羰基；苯基；甲基氨基或氨基。
在一些实施方式中，部分
Figure PCTCN2020106190-appb-000002
是哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-2-基)哌啶-4-基、1-(哌啶-4-基)哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、3-羟基哌啶-4-基、3-氧代哌啶-4-基、3-氟哌啶-4-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3-苄基哌啶-4-基、1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基、4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、2-乙基哌啶-4-基、2-乙氧基羰基哌啶-4-基、2-羟甲基哌啶-4-基、1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基、1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基、2,6-二甲基哌啶-4-基、2,2-二甲基哌啶-4-基、2-(三氟甲基)哌啶-4-基、2-苯基哌啶-4-基、4-(甲基氨基)哌啶-1-基；哌啶-2-基；吡咯烷-3-基；氮杂环丁烷-3-基；氮杂环庚烷-4-基；(R)-3-甲基哌嗪-1-基；(S)-3-甲基哌嗪-1-基；(S)-3-甲基哌嗪-1-基；(R)-3-甲基哌嗪-1-基；2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基；2-氮杂螺[3.3]庚-6-基；7-氮杂螺[3.5]壬-2-基； 2-氮杂螺[3.5]壬-7-基；2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；3-氨基环丁基；1-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧代-哌啶-4-基；2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基；1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基；3-((甲基氨基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基。
在第二方面，本发明公开了式(II)的化合物，
Figure PCTCN2020106190-appb-000003
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中：
R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR c；
其中R c是氢、烷基、烷氧基-烷基-、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
R 1是-OR 1a、-SR 1a、-NR 1aR 1b、-COR 1a、-SO 2R 1a、-C(＝O)OR 1a、-C(＝O)NR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-N(R 1a)C(＝O)R 1b、-N(R 1a)C(＝O)OR 1b、-N(R 1a)C(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1aSO 2R 1b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 1d；
R 1a、R 1b和R 1c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f；
其中R 1e是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；
其中R 1f是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素；
R 1d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO 2、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
环A是环烷基或杂环基环；
Het是杂环基；
R 5是卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、烷基或卤代烷基；
p是数值0、1、2或3；
R 6c独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6d、-SR 6d、-NR 6dR 6e、-COR 6d、-SO 2R 6d、-C(＝O)OR 6d、-C(＝O)NR 6dR 6e、-C(＝NR 6d)NR 6eR 6f、-N(R 6d)C(＝O)R 6e、-N(R 6d)C(＝O)OR 6e、-N(R 6d)C(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O) 2NR 6eR 6f、-NR 6dSO 2R 6e、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6d、R 6e和R 6f独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6g在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6h、-SR 6h、-NR 6hR 6i、-COR 6h、-SO 2R 6h、-C(＝O)OR 6h、-C(＝O)NR 6hR 6i、-C(＝NR 6h)NR 6iR 6j、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-N(R 6h)C(＝O)OR 6i、-N(R 6h)C(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O) 2NR 6iR 6h、-NR 6hSO 2R 6i、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基,
R 6h、R 6i和R 6j独立地是氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、-C 1-4烷基、-C 1-4烷氧基、羟基、硝基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基或氰基。
R 1的定义
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b如对于式(II)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a、R 1b独立地是氢、-C 1-8烷基或-C 2-8烯基，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基中的每一个任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10，优选4-8，更优选5-7)或-OR 1f；
其中R 1e是卤素、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；
其中R 1f是-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是氢。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基的-C 1-8烷基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f，其中R 1e和R 1f如对于式(II)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是取代的C 1-8烷基。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是直链。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是支链烷基。在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是支链烷基，优选-C 4-8烷基，其中支链取代基在相对于氧原子的α位，包括但不限于丁-2-基、戊-2-基、戊-3-基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基或辛-5-基。在一些实施方式中，R 1是甲氧基，乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。在一些实施方式中，R 1优选是丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、丁-2-基氧基(仲丁氧基)、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、2-甲基丁氧基、庚-2-基氧基、庚-3-基氧基、庚-4-基氧基、辛-2-基氧基、辛-3-基氧基、辛-4-基氧基或辛-5-基氧基。在一些实施方式中，R 1是正丁氧基、丁-2-基氧基(仲丁氧基)、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、庚-2-基氧基、庚-3-基氧基、庚-4-基氧基、辛-2-基氧基、辛-3-基氧基、辛-4-基氧基或辛-5-基氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 4-5烷基，所述烷基取代有1-3个卤素，例如氟。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基或任选地取代有R 1e的杂芳基，其中R 1e如对于式(II)所定义。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有杂芳基，例如包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地取代有-C 1-6烷基，优选-C 1-4烷基，更优选甲基。在一些实施方式中，杂芳基是吡啶基或咪唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，R 1为吡啶-3-基甲氧基、2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有芳基例如苯基。在一些实施方式中，R 1是2-苯乙氧基或3-苯基丙氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有-OR 1f，其中R 1f是-C 1-8烷基或芳基(例如，苯基)。在一些实施方式中，R 1是2-甲氧基乙氧基或2-苯氧基乙氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 1-8烷基，优选-C 1-3烷基，所述烷基取代有CH 3-(OCH 2CH 2) n-，其中n是数值3至10，优选3或4或5。在一些实施方式中，R 1是2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基。
在一些实施方式中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是-C 2-8烯基；优选-C 2-6烯基；最优选-C 4-6烯基。在一个实例中，R 1是丁-3-烯氧基。
在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b各自是氢或-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，所述烷基任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基或任选地取代有R 1e的杂芳基，其中R 1e是-C 1-6烷基，例如甲基。
在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a是氢，且R 1b是直链或支链-C 1-8烷 基。在一些实施方式中，R 1是-NR 1aR 1b，其中R 1a是氢，R 1b是支链烷基，优选-C 4-8烷基，其中支链取代基在相对于氧原子的α位，包括但不限于丁-2-基、戊-2-基、戊-3-基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基或辛-5-基。
在一些实施方式中，R 1是丁基氨基、N-丁基-N-甲基氨基或异戊基氨基。
在一些实施方式中，R 1任选地部分或完全被氘代，即，R 1的定义中的一个或多个与碳键合的氢被一个或多个氘代替。
R 5的定义
在一些实施方式中，R 5是卤素、氧代、羟基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、C 1-8烷基、或卤代C 1-8烷基；并且p是数值0、1、或2。
在一些实施方式中，R 5是卤素、氧代、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、或卤代C 1-8烷氧基。在一些实施方式中，R 5是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。在一些实施方式中，R 5是甲基。
在一些实施方式中，p是数值1。
在一些实施方式中，R 5和Het-R 6c在环A上的邻位。
环A的定义
在一些实施方式中，环A是杂环基。
在一些实施方式中，环A为4元、5元、6元、7元、8元和9元单环杂环基，其包含一个或两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员；优选包含一个或两个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基；更优选包含一个氮原子作为环成员的5或6元杂芳基。在一些实施方式中，环A是氮杂环丁烷基(例如，氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-4-基)，吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)，哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)，或氮杂环庚烷基(例如，氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷3-基、氮杂环庚烷4-基)；优选哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-4-基)。在一些实施方式中，环A是哌嗪基(例如，哌嗪-1-基或哌嗪-2-基)。
在一些实施方式中，杂环基环可包含一个或多个双键(C＝C或C＝N)，但不是芳族的。然而，杂环基环优选是饱和的。
在一些实施方式中，环A是螺杂环基或桥连的杂环基，例如5至20元，优选6至14元，并且更优选7至12元。在一些实施方式中，杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氮杂螺[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或2-氮杂双环[4.1.0]庚基。更具体地，螺杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.5]壬-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基或2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基。
在一些实施方式中，环A为环烷基环，例如选自螺环烷基、稠合环烷基或桥连环烷 基的3至8元单环环烷基或6至12元双环环烷基，例如双环[1.1.1]戊基(例如，双环[1.1.1]戊基-1-基)。在一些实施方式中，环A是环烯基或环炔基。
Het的定义
在一些实施方式中，Het是单环杂环基；在一些实施方式中，Het是稠合的双环杂环基；在一些实施方式中，Het是螺双环杂环基。
在一些实施方式中，Het是饱和杂环基。在一些实施方式中，Het是4元、5元、6元、7元或8元饱和单环杂环基环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实施方式中，Het是包含一个或两个或三个氮杂原子作为环成员的5元、6元、7元或8元饱和单环杂环基环。在一些实施方式中，Het是包含一个或两个氮杂原子作为环成员的5元或6元饱和单环杂环基环。在一些实施方式中，Het是吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)，哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)，三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)，氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷-5-基)，二氮杂卓基(例如1,4-二氮杂卓-1-基、1,4-二氮杂卓-2-基、1,4-二氮杂卓-3-基、1,4-二氮杂卓-4-基)，哌嗪基(例如哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)或吗啉代基。
在一些实施方式中，Het是双环杂环基环，其包含一个、两个或三个选自氧、氮或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员。在一些实例中，Het是2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
在一些实施方式中，Het是6元至14元、更优选7元至10元的螺双环杂环基。在一些实施方式中，杂环基是包含一个或两个氮原子作为环成员的螺庚基、螺癸基或螺壬基。在一些实施方式中，杂环基是8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基。
R 6c的定义
在一些实施方式中，Het任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c。在一些实施方式中，Het任选地取代有一个R 6c。
在一些实施方式中，R 6c独立地是氢、卤素、-OR 6d、-SR 6d、-NR 6dR 6e、-COR 6d、-SO 2R 6d、-C(＝O)NR 6dR 6e或-C 1-8烷基，所述-C 1-8烷基独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6d和R 6e独立地是氢、-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基，所述-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、杂环基或芳基各自任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
R 6g在每次出现时独立地是氢、卤素、-OR 6h、-SR 6h、-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)OR 6i、-C 1-8烷基、杂环基、芳基或杂芳基，
R 6h和R 6i独立地是氢或-C 1-8烷基。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是任选地取代有一个或两个取代基R 6g的-C 1-8烷基，其中R 6g是-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R 6h和R 6i如对于式(II)所定义。在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是任选地取 代有一个或两个取代基R 6g的-C 1-8烷基(优选C 1-6烷基、更优选C 1-4烷基)，其中R 6g是-NR 6hR 6i、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，其中R 6h和R 6i各自独立地是氢或-C 1-8烷基(优选C 1-6烷基、更优选C 1-4烷基)。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是-C 2-8烯基。
在一些实施方式中，R 6c是-COR 6d，其中R 6d是杂环基。
在一些实施方式中，R 6c是乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、苯基丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、丙烯酰基、哌嗪-2-羰基、哌啶-4-羰基、吡咯烷-2-羰基或2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基。
在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷氧基，优选-C 1-6烷氧基，例如甲氧基。
在一些实施方式中，R 6c是-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，其任选地取代有一个或两个取代基R 6g，其中R 6g是-OR 6h、-NR 6hR 6i、杂环基、芳基，其中R 6h和R 6i如对于式(II)所定义。在一些方面，R 6c是-C 1-8烷基，优选-C 1-6烷基，其任选地取代有一个取代基R 6g，其中R 6g是-OR 6h、-NR 6hR 6i、杂环基(例如吗啉代基)、芳基(例如苯基)，其中R 6h和R 6i是-C 1-4烷基，优选甲基。在一些实施方式中，R 6c是甲基、乙基、异丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基氨基)甲基、2-(二甲基氨基)乙基、(二甲基氨基)甲基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、吗啉代甲基或苯乙基。
在一些实施方式中，R 6c是杂环基，其任选地取代有一个取代基R 6g。在一些实施方式中，R 6c是杂环基，其任选地取代有一个为杂环基的取代基R 6g。在一些实施方式中，R 6c是4-吗啉代哌啶-1-基。
在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢、-C 1-8烷基(优选-C 1-3烷基)或芳基，所述-C 1-8烷基或芳基独立地并且任选地取代有卤素或-C 1-4烷基。在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢和-C 1-4烷基。在一些实施方式中，R 6c是-C(＝O)NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢和任选取代有卤素的芳基。在一些实施方式中，R 6c是二甲基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基或2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基。
在一些实施方式中，R 6c是-NR 6dR 6e，其中R 6d和R 6e独立地是氢或-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基，更优选-C 1-3烷基，最优选甲基)。在一些实施方式中，R 6c是二甲基氨基或氨基。
在一些实施方式中，R 6c是-SO 2R 6d，其中R 6d是-C 1-8烷基、-C 2-8烯基、-C 2-8炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方式中，R 6c是-SO 2R 6d，其中R 6d是-C 1-8烷基(优选-C 1-6烷基)。在一些实施方式中，R 6c是丙基磺酰基。
在一些实施方式中，Het是吡咯烷基，任选地取代有一个或两个或三个选自甲基、(二甲基氨基)甲基或二甲基氨基的取代基。在一些实施方式中，Het是1-甲基吡咯烷-3- 基、吡咯烷-1-基、3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基或3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基。
在一些实施方式中，Het是哌嗪基，任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：丙烯酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、氨基乙酰基、2-(甲基氨基)乙酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙酰基、哌嗪-2-羰基、4-(二甲基氨基)丁酰基、5-(二甲基氨基)戊酰基、甲基、哌啶-4-羰基、乙酰基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基、异丙基氨基甲酰基、2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基、(2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙酰基、乙基、异丁基、吡咯烷-2-羰基、2-氨基-4-甲基戊酰基、2-氨基-3-甲基丁酰基、2-(二甲基氨基)乙酰基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、氨基、苯基丙酰基、丙基磺酰基或2-氨基乙基。在一些实施方式中，Het是哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(4-氨基乙酰基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基哌嗪-1-基)、4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(哌嗪-2-羰基)哌嗪-1-基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基、4-(4-(二甲基氨基)丁酰基)哌嗪-1-基、4-(5-(二甲基氨基)戊酰基)哌嗪-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-(异丙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(2,4,5-三氟苯基氨基甲酰基)哌嗪-1-基、4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基、4-((2S,3S)-2-氨基-3-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丁基哌嗪-1-基、4-(吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-4-甲基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌嗪-1-基、(S)-2-甲基哌嗪-1-基、(R)-2-甲基哌嗪-1-基、4-(2-(甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基-3-苯基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基或3-甲基哌嗪-1-基。
在一些实施方式中，Het是哌啶基，任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：2-(二甲基氨基)乙酰基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基氨基)甲基、4-吗啉代哌啶-1-基、吗啉代甲基、2-(二甲基氨基)乙基、苯乙基、(二甲基氨基)甲基、氨基、二甲基氨基或二甲基氨基甲酰基。在一些实施方式中，Het是哌啶-4-基、4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4-((甲氨基)甲基)哌啶-1-基、(4-吗啉代哌啶-1-基)吡啶-3-基、4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基、4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基、1-苯乙基哌啶-4-基、4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基或4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基。
在一些实施方式中，Het是氮杂环庚烷-1-基或1,4-二氮杂环庚烷-1-基。
在一些实施方式中，Het是八氢-2H-异吲哚-2-基。
在一些实施方式中，Het是吗啉代基。
在一些实施方式中，Het是8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
在一些实施方式中，环A是哌啶基，优选哌啶-1-基或哌啶-4-基。
在一些实施方式中，本发明公开了式(IIIA)或(IIIB)的化合物，
Figure PCTCN2020106190-appb-000004
或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，
其中变量R a、R b、L 2、R 5、R 6和p如上定义。
在一些实施方式中，本发明公开了选自本发明例示的具体化合物的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure PCTCN2020106190-appb-000005
Figure PCTCN2020106190-appb-000006
Figure PCTCN2020106190-appb-000007
Figure PCTCN2020106190-appb-000008
Figure PCTCN2020106190-appb-000009
在第三方面，本发明公开了药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物，包括式(I)或(II)的化合物或本发明例示的具体化合物、或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在第四方面，本发明公开了一种调节TLR8的方法，所述方法包括向个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，包括式(I)或(II)的化合物或本发明例示的具体化合物。
在第五方面，本发明公开了一种治疗患者疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐作为TLR8激动剂，其中本文公开的化合物包括式(I)或(II)的化合物或本发明例示的具体化合物。在一些实施方式中，所述疾病或病症与TLR例如TLR-8的调节(例如激动TLR-8)相关。在一些实施方式中，所述疾病或病症包括由病毒引起的病毒感染，所述病毒选自登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎。在一些实施方式中，所述疾病或病症包括黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。优选地，所述疾病或病症是癌症。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文(包括所附权利要求书)所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“该”包括它们对应的复数指示物。
除非上下文另外清楚地指示，否则术语“或”用于意指术语“和/或”，并且可与术语“和/或”互换使用。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的如之前定义的烷基。
术语“氨基”是指-NH 2。术语“烷基氨基”是指-NH(烷基)。术语“二烷基氨基”是指-N(烷基) 2。本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴和碘)代替的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C 1-8烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-4烷基，但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基的例子例如C2-6烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基的例子例如C2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的如上定义的烷基。烷氧基的例子例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
术语“烷氧基-烷基-”是指进一步取代有如上定义的烷氧基的如上定义的烷基。烷氧基-烷基-例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基或丙氧基甲基等。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基的烃基，其包括单环和多环(例如双环和三环)基团，包括稠合、桥连或螺环烷基。
例如，环烷基可含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环 癸基、环十一基和环十二基。特别地，饱和单环环烷基的例子例如C 3-8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方式中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C 3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的稠合双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环体系的双环的那些双环环烷基。
术语“螺环烷基”包括含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至12元螺环烷基”包括含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合的环烷基”包括如本文所定义的双环环烷基，其是饱和的并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成。
术语“桥连的环烷基”包括含有碳原子并且由共用两个彼此不相邻原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥连环烷基”包括含有7至12个碳原子并且由共用两个彼此不相邻原子的两个环形成的环状结构。
术语“环烯基”是指具有单个或多个环并且具有至少一个双键以及优选地1-2个双键的具有3至10个碳原子的非芳族环状烷基。在一个实施方式中，环烯基为环戊烯基或环己烯基，优选为环己烯基。
术语“环炔基”是指具有单个或多个环并且具有至少一个三键的具有5至10个碳原子的非芳族环烷基。
本文使用术语“氘代”来修饰化学结构或有机基团，其中一个或多个与碳键合的氢被一个或多个氘代替，例如“氘代-烷基”、“氘代-环烷基”、“氘代-杂环烷基”、“氘代-芳基”、“氘代-吗啉基”等。例如，以上定义的术语“氘代-烷基”是指本文所定义的烷基，其中至少一个与碳键合的氢原子被氘代替。在氘代烷基中，至少一个碳原子与氘键合；碳原子可以与一个以上的氘键合；烷基中多于一个碳原子也可以与氘键合。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
5和6元碳环芳香环，例如苯基；
双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方式中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C 5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方式中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方式中，芳香烃环是苯环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方式中包含1至3个杂原子，在一些实施方式中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
7至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方式中包含1至3个杂原子，或在其他实施方式中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自氮、氧或任选氧化的硫(作为一个或多个环成员)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方式中包含1至3个杂原子，或在其他实施方式中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自氮、氧或任选氧化的硫(作为一个或多个环成员)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方式中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方式中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
本文所用的术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO 2。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方式中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方式中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方式中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方式中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的例子包括但不限于(从指定为优先级1的连接位置开始编号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、 1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员(其余的环成员是碳)的非芳族杂环基团，包括单环、稠合环、桥环和螺环，即含有单环杂环基、桥连杂环基、螺杂环基和稠合杂环基。
术语“单环杂环基”是指单环基团，其中至少一个环成员是选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
示例性单环4至9元杂环基团包括但不限于(从指定为优先级1的连接位置开始编号)吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、环氧乙烷基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮杂环辛烷-1-基、氮杂环辛烷-2-基、氮杂环辛烷-3-基、氮杂环辛烷-4-基、氮杂环辛烷-5-基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基(1,4-dithianyl)、1,4-氮硫杂环己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“螺杂环基”是指5至20元多环杂环基，其环通过一个共有的碳原子(称为螺原子)连接，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基为6至14元，更优选为7至12元。根据共有的螺原子数目，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基或多螺杂环基，并且优选是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。例如，螺杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.3]庚基、7-氮杂螺[3.5]壬基或2-氮杂螺[3.5]壬基。更具体地，螺杂环基是7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、7-氮杂螺[3.5]壬-2-基或2-氮杂螺[3.5]壬-7-基。
术语“稠合杂环基”是指5至20元多环杂环基，其中体系中的每个环与另一个环共享相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基为6至14元，并且更优选7至10元。根据元环(membered rings)的数目，稠合杂环基分为双环、三环、四环或多环稠合杂环基，优选是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：八氢环戊烷并[c]吡咯(例如，八氢环戊烷并[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉-2-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英。
术语“桥连杂环基”是指5至14元多环杂环烷基，其中体系中的每两个环共享两个不连接的原子，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥连杂环基的一个或多个环可含有一个或多个双键，但这些环都不具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥连杂环基为6至14元，并且更优选7至10元。根据元环的数目，桥连杂环基分为双环、三环、四环或多环桥连杂环基，并且优选是指双环、三环或四环桥连杂环基，并且更优选双环或三环桥连杂环基。桥连杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基或2-氮杂双环[4.1.0]庚基，例如3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、或2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基。
本文公开的化合物可含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。当本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另外明确提及，否则对一种异构体的提及适用于任何可能的异构体。每当异构体组合物未指明时，则包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的非任何其他立体异构体。在一些实施方式中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他立体异构体。
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另外指明，否则此类双键意在包括E和Z几何异构体。
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式构造。顺式构造意指发现两个取代基位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。
将反应产物互相分离和/或从起始材料中分离可能是有利的。通过本领域中常用的技术，将每一步或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(在下文中分离)至所需的均质程度。通常，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以包括许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排除；离子交换；高、中、低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法、以及小规模薄层和快速色谱技术。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式来分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或莫舍酰氯(Mosher's acid chloride))反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯的对映异构体。也可以使用手性HPLC柱来分离对映异构体。
通过使用诸如用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物可以获得单一立体异构体(例如基本上纯的对映异构体)(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等人，“Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.”J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分开和分离，包括：(1)用手性化合物形成离子、非对映异构体盐并通过分级结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化为纯的立体异构体，以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“药学上可接受的盐”是指如下所述的盐，该盐在可靠的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激，过敏反应等，并且具有相称的合理的效益/风险比。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应来单独制备。
此外，如果本文公开的化合物是作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则可以根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可用于在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(I)的化合物的盐和式(I)的化合物的立体异构体的盐，如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与该动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。细胞的治疗涵盖试剂与该细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中该流体与该细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文中的术语“受试者”包括任何生物体，优选地动物、更优选地哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、兔子)且最优选地人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(如化合物)的如下量，当该化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时该量足以影响对该疾病、病症或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下各项变化：化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方式中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或病症的量。在组合治疗的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、病症或病状的组合对象的总量。
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品如水或油悬浮液，或其他液体配制品如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法制备。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所需的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六醇；吸收载体如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，该药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“病状”互换。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”和变型如“包括”(“comprises”和“comprising”)旨在说明其后的特征的存在，但不排除存在或添 加一个或多个其他功能。当在本文中使用时，术语“包括”可以用术语“含有”、“包含”代替或有时用“具有”代替。
在整个说明书和随后的权利要求书中，术语“Cn-m”表示包括端点的范围，其中n和m是整数并表示碳数。例子包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
一般合成
本文公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种合成。
用于制备本文公开的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂在进行反应的温度下可以与起始材料、中间体或产物基本上不反应，例如，所述温度的范围可以从室温到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或溶剂混合物中进行。
本领域技术人员可以容易地确定适当的保护基团的选择。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应，例如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可通过多种方法纯化，包括HPLC和正相硅胶色谱法。
手性分析HPLC用于不同手性实例的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比将条件分为以下方法。
方案I
Figure PCTCN2020106190-appb-000010
其中：
R 1a、R 5、L 2和R 6如对于式(I)所定义，m’为0、1、2或3，n’为1、2或3。
在方案I中，将商购的1H-咪唑-2-甲酸乙酯与2-O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺反应形成化合物2，使化合物2与氯甲酸乙酯反应，然后在氢氧化铵存在下使环闭合以得到咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮4。在使用溴化试剂引入一个Br原子后，获得化合物5，然后将二酮氯化以形成化合物6。用受保护的胺代替一个氯原子，另一个氯原子与R 1ONa反应生成关键中间体8，中间体8随后在碱性条件下与不同的醛反应形成式 9A。除去胺上的保护基团和羟基，得到式10A。在碱性条件下与不同的酸或在还原剂下与不同的醛偶合之后，获得式IA的化合物。
方案II
Figure PCTCN2020106190-appb-000011
其中R 1a、R 5如对于式(I)所定义，m’为0、1、2或3，n’为1、2或3。
在方案II中，也可以使用该方法制备式9A。将咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮4氯化以形成化合物11。用受保护的胺代替一个氯原子，另一个氯原子与R 1ONa反应生成关键中间体13，中间体13随后在碱性条件下与不同的醛反应形成式9A。
方案III
Figure PCTCN2020106190-appb-000012
其中R 1a、R 5、R 6如对于式(I)所定义，m’为0、1、2或3，n’为1、2或3。
在方案III中，关键中间体8在金属或无金属条件的偶联反应下与不同的硼酸盐反应，然后除去胺上的保护基团以得到式10A。在碱性条件下与不同的酸或在还原剂下与不同的醛偶合之后，获得式IA的化合物。
方案IV
Figure PCTCN2020106190-appb-000013
其中R 1a、R 5、L 2、R 6如对于式(I)所定义，m’为0、1、2或3，n’为1、2或3。
在方案IV中，关键中间体8在金属或无金属条件的偶联反应下与不同的烷基胺和烷基醇反应。除去胺上的保护基团，得到式14。在脱保护并且在碱性条件下与不同的酸或在还原剂下与不同的醛偶合之后，获得式II的化合物。
方案V
Figure PCTCN2020106190-appb-000014
其中R 1a、R 5、L 2、R 6如对于式(I)所定义，m’为0、1、2或3，n’为1、2或3。
在方案V中，关键中间体8或13在碱性条件下与DMF或吗啉-4-甲醛反应以形成醛15，醛15在还原剂下与不同的胺反应以形成式10B。在脱保护并且在碱性条件下与不同的酸或在还原剂下与不同的醛偶合之后，获得式IB的化合物。
实施例
以下实施例旨在是仅仅示例性的，并且不应认为是以任何方式进行限制。除非另有说明，下述实施例中的实验方法是常规方法。除非另有说明，试剂和材料均可商购。所用的所有溶剂和化学品均为分析级或化学纯。溶剂在使用前都要再蒸馏。无水溶剂都根据标准方法或参考方法制备。用于柱色谱法的硅胶(100-200目)和用于薄层色谱法(TLC)的硅胶(GF254)可从中国的青岛海洋化工有限责任公司(Tsingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.)或烟台化学有限责任公司(Yantai Chemical Co.,Ltd)商购获得；除非另有说明，否则所有均用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)洗脱，并用碘或磷钼酸在乙醇中的溶液显色。除非另有说明，所有萃取溶剂均经无水Na 2SO 4干燥。在具有TMS(四甲基硅烷)作为内标的Bruck-400核磁共振光谱仪上记录 1H NMR谱。通过使用配备有在214nm和254nm处检测的二极管阵列检测器(DAD)的Agilent1100高效液相色谱-离子阱质谱仪(LC-MSD Trap)和离子阱(ESI源)记录LC/MS数据。除试剂外的所有化合物名称均由
Figure PCTCN2020106190-appb-000015
生成。
在以下实施例中，使用以下缩写：
AcOH                   乙酸
Aq.                    水性
BINAP                  2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
盐水(Brine)            饱和氯化钠水溶液
Bn                     苄基
BnBr                   苄基溴
BPO                    过氧化苯甲酰
BSA                    N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
CH 2Cl 2或DCM            二氯甲烷
DIAD                   偶氮二甲酸二异丙酯
DMF                    N,N-二甲基甲酰胺
Dppf                   1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DBU                    1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIEA或DIPEA            N,N-二异丙基乙胺
DMAP                   4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF                    N,N-二甲基甲酰胺
DMSO                   二甲亚砜
EtOAc或EA              乙酸乙酯
EtOH                   乙醇
Et 2O或醚               二乙醚
g                      克
h或hr                  小时
HATU                   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六
                       氟磷酸酯
Hex                    己烷
HCl                    盐酸
HMDS                   六甲基二硅氮烷
HPLC                   高效液相色谱法
IBX                    2-碘酰基苯甲酸
IPA                    异丙醇
i-PrOH                 异丙醇
LCMS                   液相色谱-质谱法
mg                     毫克
mL                     毫升
mmol                   毫摩尔
MeCN                   乙腈
MeOH                   甲醇
Min                    分钟
ms或MS                 质谱
MTBE                   甲基叔丁基醚
Na 2SO 4                 硫酸钠
NBS                    N-溴代琥珀酰亚胺
NMP                    N-甲基吡咯烷酮
PE                     石油醚
PMB                    (4-甲氧基苯基)甲胺
prep                   制备
Rt或rt                 室温
sat.                   饱和的
TBAF                   四丁基氟化铵
TBSCl                  叔丁基二甲基甲硅烷基氯
t-BuOK                 叔丁醇钾
TFA                    三氟乙酸
THF                    四氢呋喃
TLC                    薄层色谱法
μL            微升
中间体I的合成：
7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000016
步骤A：1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯盐酸盐
Figure PCTCN2020106190-appb-000017
在20-30℃向1H-咪唑-2-甲酸乙酯(56g，0.4mol)在NMP(1.2L)中的搅拌溶液中添加t-BuOK(1M于THF中，440ml，0.44mol)。将混合物搅拌0.5小时。在低于30℃滴加O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺(80.08g，0.44mol)在NMP(0.4L)中的溶液。将溶液在室温搅拌2h。将溶液用MTBE(500ml)稀释。添加HCl(4M于EA中，100ml)以猝灭反应。将硅藻土(20g)添加到上述混合物中，然后搅拌0.5小时。将混合物过滤。将滤液用MTBE(2L)稀释并滴加HCl(4M于EA中，200ml)。将悬浮液搅拌0.5小时并过滤。将滤饼用MTBE冲洗并在烘箱中干燥，得到产物(70g，91％)。MS:M/e 156(M+1) +。
步骤B：1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯和1-(二(乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯的混合物(1:1)
Figure PCTCN2020106190-appb-000018
向1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯盐酸盐(80g，0.42mol)在THF(900ml)和H 2O(900ml)的搅拌溶液中分几批添加NaHCO 3(178.9g，2.1mol)。在低于30℃滴加氯甲酸乙酯(98.55g，0.9mol)。将混合物在室温搅拌4小时。用EA(1L)稀释混合物，然后分离。用EA(800ml)萃取水层。将收集的有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的粗产物(113g)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS:M/e 228(M+1) +&M/e 300(M+1) +。
步骤C：咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2020106190-appb-000019
向密封管内装入1-((乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯和1-(二(乙氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(110g)在氢氧化铵(400ml，3.6V)和IPA(200ml，1.8V)中的混合物。将混合物在120℃搅拌过夜。冷却后，将混合物过滤。将滤饼用MeOH冲洗。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物在MeOH中浆化，过滤并用MeOH冲洗。将所得滤饼和先前的滤饼混合并在烘箱中干燥，得到作为白色固体的产物(56g)。MS:M/e 153(M+1) +。
步骤D：7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2020106190-appb-000020
在低于25℃向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(30g，0.20mol)在H 2O(1.2L)中的溶液中分几批添加NBS(24.6g,0.14mol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物过滤。浓缩滤液以除去溶剂。将所得残余物和先前的滤饼混合，并在MeOH(20V)以及然后MeOH:H 2O(1:1,20V)中浆化，得到作为白色固体的产物(30.4g，94％)。MS:M/e 231(M+1) +。
步骤E：7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure PCTCN2020106190-appb-000021
向350ml密封管内装入7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(10g，43mmol)、三乙胺盐酸盐(12g，88mmol)和POCl 3(100ml)。将混合物在120℃搅拌过夜。浓缩混合物以除去POCl 3。将残余物用EA(200ml)稀释，并在低于20℃滴加饱和NaHCO3(水溶液)，直到pH值高于7。分离溶液。将有机层用H 2O洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱用在PE中的0-20％EA洗脱而纯化，得到作为白色固体的产物(8.5g，73％)。MS:M/e 267(M+1) +。
步骤F：7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000022
向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(30g，0.11mol)在THF(500ml)中的搅拌溶液中滴加TEA(22.6g，0.22mol)。将混合物在室温搅拌10分钟。将双(4-甲氧基苄基)胺(31.6g，0.12mol)在THF(80ml)中的溶液滴加到上述溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。将溶液用H 2O(300ml)猝灭，然后用EA(200ml X 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物在PE(300ml)中浆化并过滤，得到作为白 色固体的产物(41.4g，76％)。MS:M/e 488(M+1) +。
步骤G：7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000023
将7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35g，71.6mmol)和n-BuONa/n-BuOH(20％，200ml)的混合物在80℃在N 2下搅拌1小时。将该溶液用H 2O(200ml)猝灭。用EA(150ml X 2)萃取水溶液。将收集的有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱用在PE中的0-20％EA洗脱而纯化，得到作为无色油状物的产物(33g，88％)，其将在数小时后固化。MS:M/e 526(M+1) +。
中间体II的合成
2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000024
在60℃，在30分钟内向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(10g，65.8mmol)、POCl 3(50g，0.33mol)和甲苯(60mL)的混合物中添加DIPEA(25.5g，0.20mmol)。此时注意到放热，温度上升到90℃。(固体逐渐溶解)。在添加完成之后，将反应温热至100℃(内部温度为约95℃)并搅拌过夜。然后将反应冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于THF(100mL)中，然后将DIPEA(25.5g，0.20mmol)滴加到混合物中。在1小时内将此混合物添加到0℃的双(2,4-二甲氧基苄基)胺(31.3g，0.10mol)、K 2CO 3(18g，1.32mol)、THF(260mL)和水(260mL)的溶液中。在添加完成之后，将混合物用EA(300mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物溶解于EA(400mL)中，将混合物在回流下搅拌1小时并在该温度过滤。将滤液在减压下浓缩。将EA交换为MeOH，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤混合物，并收集固体(灰白色)。产物直接用于下一步骤(20g，HPLC：98.87％，收率：54.4％)。
化合物B1：2-丁氧基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000025
步骤A：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000026
向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(0.4mL，0.6mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.57mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在-70℃搅拌1小时，然后温热至室温3小时。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(60mL)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(210mg，粗)。MS:M/e 661(M+1) +。
步骤B：2-丁氧基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000027
向步骤B的产物(210mg，粗)在TFA(6mL)中的混合物中添加Et 3SiH(2mL)。将反应在85℃加热72小时。将混合物浓缩至干，残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(20mg，17％，对于两个步骤)。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),2.95–2.72(m,4H),2.11–1.89(m,1H),1.81–1.64(m,4H),1.52–1.26(m,4H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)ppm.MS:M/e 305(M+1) +。
化合物B2：2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000028
Figure PCTCN2020106190-appb-000029
步骤A：N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000030
在0℃，在N2下，向戊-2-醇(2.8g，31.82mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.27g，31.75mmol，60％)。在25℃搅拌0.5小时之后，添加2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5g，10.64mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。在完成之后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(25％)洗脱而纯化，得到标题化合物(4.8g，87％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.93(s,1H),7.50(s,1H),7.04-6.96(m,2H),6.60-6.52(m,2H),6.45(m,2H),5.64(m,2H),4.94-4.84(m,1H),4.72(m,2H),3.73(t,J＝9.2Hz,12H),1.68-1.41(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 458(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000031
在-78℃，在N 2气氛中，向N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.17g，2.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M，2.85mL，4.6mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.97g，4.6mmol)在THF(10mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌过夜。在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用EA(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到标题化合物(1.2g，收率：71.0％)。MS:M/e 735(M+1) +。
步骤C：(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000032
将步骤B的产物(1.2g，1.6mmol)在TFA/H 2O(9:1，12mL)中的混合物在30℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。浓缩混合物，并添加20mL H 2O。将混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤。将滤液用DCM(20mL x 3)萃取以除去杂质。将水层用NaOH(2M)水溶液碱化到pH＝12，用DCM/IPA(8:2，20mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到标题产物(350mg，收率：64.1％)。MS:M/e 335(M+1) +。
步骤D：2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000033
将步骤C的产物(350mg，1.05mmol)、TFA(2.5mL)和Et 3SiH(4mL)的混合物在60℃搅拌过夜。根据LC_Ms，起始材料无残留。向混合物中添加TFA(1mL)，并在60℃搅拌过夜。将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中，并用DCM(25mL x 3)萃取。将有机相丢弃。将无机相用NaOH(2M)水溶液碱化至pH＝12。白色固体从该体系中沉淀出来。将混合物用DCM/iPrOH(8:2，20mL x2)萃取。将合并的有机相用20％NaCl水溶液洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到标题化合物(90mg，收率：27.0％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–7.80(m,2H),7.27(s,1H),5.06–4.89(m,1H),2.98–2.80(m,2H),2.69(d,J＝6.6Hz,2H),2.38(t,J＝12Hz,2H),1.86–1.61(m,2H),1.58–1.47(m,3H),1.43–1.33(m,2H),1.26(t,J＝6.0Hz,3H),1.08(dd,J＝20.8,12Hz,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B3：2-丁氧基-7-(2-(哌啶-4-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000034
步骤A：4-(2-(4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000035
在-78℃，在N 2气氛中，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.29mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.57mL)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.41mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌过夜。在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用EA(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到标题化合物(150mg，收率：76.7％)。MS:M/e 675(M+1) +。
步骤B：2-丁氧基-7-(2-(哌啶-4-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000036
在室温向步骤A的产物(150mg，0.22mmol)的Et 3SiH(4mL)的搅拌溶液中添加CF 3COOH(2mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于CF 3COOH(4mL)中。并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，收率：21.4％). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–7.90(m,2H),7.29(s,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),2.44(t,J＝11.6Hz,2H),1.77–1.52(m,6H),1.50–1.35(m,2H),1.35–1.24(m,1H),1.13–0.99(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B4：N2-丁基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000037
步骤A：7-溴-N2-丁基-N4,N4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000038
将7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(244mg，0.5mmol)、丁-1-胺(365mg，5mmol)和DIPEA(645mg，5mmol)在NMP(3mL)中的混合物在密封管中在220℃搅拌6小时。将混合物倒入H 2O(10mL)中并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20:1～5:1)，得到目标化合物(220mg，83.8％)。MS:M/e 525/527(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(丁基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000039
在-78℃，在N 2气氛中，向7-溴-N 2-丁基-N 4,N 4-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.54mL，0.86mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.39mmol)在THF(0.5mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌过夜。在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用EA(20mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(110mg，收率：58.3％)。MS:M/e660(M+1) +。
步骤C：N 2-丁基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000040
在室温向步骤B的产物(110mg，0.17mmol)在Et 3SiH(4mL)中的搅拌溶液中添加CF 3COOH(2mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于CF 3COOH(4mL)中。并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，收率：50.7％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(br.s,2H),7.11(s,1H),6.36–5.96(m,1H),3.22–3.08(m,2H),3.00–2.86(m,2H),2.74–2.59(m,2H),2.48–2.38(m,2H),1.80(br.s,1H),1.60–1.45(m,4H),1.41–1.29(m,2H),1.18–1.00(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 304(M+1) +。
化合物B5：N 2-(戊-2-基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000041
步骤A：7-溴-N 4,N 4-双(4-甲氧基苄基)-N2-(戊-2-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000042
向7-溴-2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1g，2.05mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加戊-2-胺(1g，11.5mmol)和DIEA(400mg，3.1mmol)。将反应混合物密封并在220℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，添加H 2O(20mL)，并用EtOAc(10ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到作为白色固体的产物(250mg，22.7％)。MS:M/e 539(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000043
在-78℃，在N 2气氛中，向7-溴-2-丁氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(161mg，0.29mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.56mL，0.9mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.5mg，0.36mmol)在THF(0.3mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌过夜。在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用EA(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物(80mg，收率：39.8％)。MS:M/e674(M+1) +。
步骤C：N 2-(戊-2-基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000044
在室温向步骤B的产物(80mg，0.12mmol)在Et 3SiH(4mL)中的搅拌溶液中添加CF 3COOH(2mL)。将混合物在80℃搅拌1小时。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于CF 3COOH(4mL)中。并将混合物在80℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，收率：23.9％). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br.s,2H),7.10(s,1H),5.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.91–3.61(m,1H),3.03–2.82(m,2H),2.74–2.58(m,2H),2.46–2.31(m,2H),1.92–1.73(m,1H),1.65–1.48(m,3H),1.42–1.28(m,3H),1.14–1.01(m,5H),0.99–0.81(m,3H)ppm.MS:M/e 318(M+1) +。
化合物B6：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000045
步骤A：(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000046
在室温向(S)-戊-2-醇(2.35g，26.7mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢添加NaH(60％于矿物油中，1.07g，26.7mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。添加2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5g，10.7mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应冷却至室温。将混合物用80mL水猝灭，用EA(60mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到作为胶状物的标题产物(4.5g，收率：81.1％)。MS:M/e 522(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000047
在-78℃，在N 2气氛中，向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1.56g，3mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(1.6M，3.8mL，6mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6mmol)在THF(1mL)中的溶液添加到体系中。将反应放至室温并搅拌过夜。在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭反应。将混合物用EA(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过combiflash纯化，得到标题化合物(1.6g，收率：72.7％)。MS:M/e 735(M+1) +。
步骤C：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-4-基)甲醇。
Figure PCTCN2020106190-appb-000048
将在TFA/H 2O(9:1，20mL)中的4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，1.9mmol)在室温搅拌65小时。将反应物在减压下浓缩。添加20mL H 2O。将混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤。将滤液用DCM(20mL x 3)萃取以除去杂质。将水层用NaOH(4M)水溶液碱化到pH>10，用DCM/IPA(5:1，20mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到标题产物(460mg，收率：72％)。MS:M/e 335(M+1) +。
步骤D：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000049
将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-4-基)甲醇(460mg，1.37mmol)、TFA(10mL)和Et 3SiH(10mL)的混合物在60℃搅拌过夜。根据LC_MS，起始材料消失。向混合物中添加Et 3SiH(5mL)，并在60℃搅拌过夜。将反应 物在减压下浓缩。将残余物溶解于HCl(4M，2mL)中，并用DCM(5mL x 3)萃取。将有机相丢弃。将无机相用NaOH(4M)水溶液碱化至pH＝12。白色固体从该体系中沉淀出来。将混合物用DCM/iPrOH(5:1，10mL x 5)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(320mg，收率：72％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(br.s,1H),7.94(br.s,1H),7.27(s,1H),5.03–4.89(m,1H),2.87(d,J＝12.0Hz,2H),2.68(d,J＝6.8Hz,2H),2.36(t,J＝12.0Hz,2H),1.84–1.61(m,2H),1.59–1.44(m,3H),1.44–1.32(m,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.14–0.99(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B7：(R)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000050
化合物B7如下获得：通过手性拆分化合物B2，得到两个手性化合物B6和化合物B7。
制备型HPLC条件
Figure PCTCN2020106190-appb-000051
化合物B7：(R)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–7.86(m,2H),7.27(s,1H),5.06–4.88(m,1H),2.98–2.81(m,2H),2.69(d,J＝6.6Hz,2H),2.38(t,J＝11.6Hz,2H),1.85–1.61(m,2H),1.58–1.45(m,3H),1.44–1.32(m,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.08(dd,J＝21.6,11.6Hz,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B8：7-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000053
步骤A：4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000054
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(2g，8.09mmol)在DCM(20ml)中的搅拌混合物中添加t-BuOK(1.2g，10.7mmol)和CH 3I(1.55ml，24.9mmol)。在添加之后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入H 2O中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化以得到标题产物(800mg,38％) 1H NMR(400MHz,CDCl 3-d6)δ9.45(t,J＝5.4Hz,1H),7.40–7.28(m,5H),5.13(dd,J＝5.8,1.0Hz,2H),3.84–3.68(m,2H),3.26–3.09(m,2H),1.93(d,J＝13.2Hz,2H),1.42(s,2H),1.08(d,J＝2.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 262(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000055
向冷却至-78℃并且在氮气气氛下的N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.43mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.86mmol，0.54mL)。在搅拌30分钟之后，缓慢添加4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(226mg，0.86mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(120mg，38.7％)。MS:M/e 723(M+1) +。
步骤C：7-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000056
向4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸苄酯(120mg，0.166mmol)在TFA(5ml)中的搅拌混合物中添加Et 3SiH(5ml)。在添加之后，将反应混合物在80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。向残余物中添加TFA(10ml)，并在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(10mg，22.4％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.30(s,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.36(s,1H),4.99(s,1H),3.17(s,2H),3.03(s,2H),2.86(s,2H),1.73–1.51(m,4H),1.43(m,4H),1.28(d,J＝4.7Hz,3H),0.98(s,3H),0.90(br.s,3H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B9：2-(戊-2-基氧基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000057
步骤A：N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000058
在0℃，在N2下，向戊-2-醇(2.8g，31.82mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.27g，31.75mmol，60％)。在25℃搅拌0.5小时之后，添加2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5g，10.64mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。在完成之后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(25％)洗脱而纯化，得到标题化合物(4.8g，87％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.93(s,1H),7.50(s,1H),7.04-6.96(m,2H),6.60-6.52(m,2H),6.45(m,2H),5.64(m,2H),4.94-4.84(m,1H),4.72(m,2H),3.73(t,J＝9.2Hz,12H),1.68-1.41(m,2H),1.37-1.25(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 458(M+1) +。
步骤B：4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
Figure PCTCN2020106190-appb-000059
在-78℃在N 2下向N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(3g，5.76mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(7.2mL，11.52mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，添加DMF(1.7g，23.29mmol)。将反应混合物温热至25℃并搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(80mL)猝灭，并用EtOAc(3 x100mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(25％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1.8g，57％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.14(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J＝2.4Hz,2H),6.50-6.39(m,2H),5.60(m,2H),5.02-4.89(m,1H),4.72(m,2H),3.72(m,12H),1.56(m,2H),1.26(m,5H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 550(M+1)+。
步骤C：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000060
向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(200mg，0.384mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.768mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加AcOH(46mg，0.768mmol)和NaBH(AcO) 3(244mg，1.152mmol)。将反应混合物在25℃搅拌4小时。在完成之后，将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到作为白色固体的标题化合物(230mg，83％)。MS:M/e 719.9(M+1)+。
步骤D：2-(戊-2-基氧基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000061
2-(戊-2-基氧基)-7-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在N 2下将4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.319mmol)溶解于TFA(8mL)和H 2O(0.8mL)中。将反应混合物在70℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用NaHCO 3水溶液(30mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH＝5/2)，得到标题化合物(23mg，23％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.12(m,2H),7.44(s,1H),4.98(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.82(s,2H),3.04-2.92(m,4H),2.58(s,4H),1.72-1.47(m,2H),1.37(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 320.40(M+1)+。
化合物B10：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-3-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000062
步骤A：3-((4-(双(3,4-二甲基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000063
向在-78℃用N 2保护的(S)-N,N-双(3,4-二甲基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(200mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的冷却溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.4mL)。在-78℃搅拌30分钟之后，添加3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.46mmol)在THF(2mL)中的溶液。将所得混合物在此温度搅拌30分钟，然后逐渐温热至室温过夜。将溶液用NH 4Cl溶液(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将粗产物通过CombiFlash(PE:EA＝40％)进一步纯化，得到纯产物(110mg，39％)。MS:M/e 671(M+1) +
步骤B：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-3-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000064
将步骤A的产物(110mg，0.15mmol)在三氟乙酸和水(9:1,v/v，2mL)中的溶液在40℃加热过夜。在油泵下蒸发溶剂，得到残余物，向残余物中添加水(5mL)，浆化并过滤。将滤液用DCM(5mL)萃取。将水相用1M NaOH溶液碱化至pH＝13，然后用DCM/MeOH(10mL，20％)萃取。将有机层干燥，浓缩，得到中间体。将中间体溶解于三乙基硅烷/三氟乙酸(1:1，v/v，2mL)中，并在80℃加热过夜。蒸发后，向残余物中添加水，用1M NaOH溶液碱化至pH＝13，并用DCM/MeOH(10mL，20％)萃取。将有机层干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化(DCM:NH 3.MeOH＝9:1，4M NH 3.MeOH)，得到产物(6mg，13％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),5.01-4.97(m,1H),3.61(t,J＝4.0Hz,2H),3.10(t,J＝12.0Hz,2H),2.76(d,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,1H),1.97(br.s,1H),1.78-1.65(m,4H),1.58-1.49(m,2H), 1.43-1.33(m,2H),1.28(d,J＝4.0Hz,3H),1.23-1.17(m,2H),0.91(t,J＝8.0Hz,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +
化合物B11：2-戊基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000065
步骤A：(E)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000066
将2-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的混合物(0.5g，1.2mmol)、(E)-戊-1-烯-1-基硼酸(0.21g，1.8mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2(45mg，0.06mmol)和Na 2CO 3(0.26g，2.4mmol)在二噁烷(10ml)和H 2O(3ml)中的混合物在N 2气氛下在80℃搅拌过夜。在完成之后，将混合物浓缩，用EA(20ml)稀释，然后用盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥并在减压下蒸发。将所得残余物通过快速柱色谱用在PE中的0-25％EA洗脱而纯化，得到作为无色油状物的产物(0.5g，92％)。MS:M/e 444(M+1) +。
步骤B：(E)-4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000067
向在-70℃在N 2下的(E)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.5g，1.1mmol)在THF(15ml)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，1.4ml，2.2mmol)。将该溶液在-70℃搅拌0.5h。将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.47g，2.2mmol)在THF(2ml)中的溶液中添加在-70℃的上述溶液持续0.5小时，然后温热至室温持续1小时。在完成之后，将该溶液用H 2O(15ml)猝灭，用EA(15ml X 2)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过combi-flash用在PE中的10％-70％EA洗脱而纯化，得到作为白色半固体的产物(0.65g，88％)。MS:M/e 657(M+1) +。
步骤C：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000068
将(E)-4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-1-烯-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.65g，0.99mmol)和Pd/C(0.1g)在MeOH(15ml)的混合物在室温在H 2气氛下搅拌过夜。在完成之后，将混合物过滤通过硅藻土，然后在减压下蒸发，得到作为白色油状物的产物(0.6g，92％)。MS:M/e 659(M+1) +。
步骤D：2-戊基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000069
将在TFA(8ml)和三乙基硅烷(2ml)中的4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-戊基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.6g，0.91mmol)的混合物在80℃搅拌2天，然后在100℃搅拌2天。将混合物在减压下浓缩。将残余物用NaHCO 3水溶液(20ml)稀释并且然后用EA(20ml X 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化并且然后通过制备型HPLC纯化，得到产物(28mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.35-7.98(m,3H),7.50–7.38(m,1H),3.24(d,J＝12.7Hz,2H),2.90–2.75(m,4H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.06-1.92(m,1H),1.81–1.65(m,4H),1.44–1.25(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.MS:M/e 303(M+1) +。
化合物B12：(S)-7-((1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000070
步骤A：(S)-(2-(4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000071
在室温下向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.063mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.116mmol)混合物的THF(1mL)溶液中的添加AcOH(20mg，0.33mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(40mg，0.189mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH(NH3溶液)＝15:1)，得到标题产物(15mg，50％)。MS:M/e476(M+1) +。
步骤B：(S)-7-((1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000072
将在HCl/EA溶液(4M，5mL)中的步骤A的产物(15mg，0.032mmol)在室温搅拌5小时。将混合物浓缩，用NaOH(4M，水溶液)碱化，用CH 2Cl 2(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH(NH 3溶液)＝15:1)，得到标题产物(4.5mg，38％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(s,1H),5.19–5.04(m,1H),3.69–3.54(m,2H),3.54–3.35(m,4H),3.09–2.85(m,4H),2.78(s,3H),2.20–2.06(m,1H),2.00–1.89(m,2H),1.84–1.66(m,3H),1.67–1.41(m,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 376(M+1) +。
化合物B13：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-((1-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000073
步骤A：3-(4-((4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000074
向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.063mmol)和3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.126mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(2滴)。然后将混合物在室温搅拌半小时，然后添加NaBH(OAc) 3(27mg，0.126mmol)。在添加之后，将反应混合物搅拌两天。将反应混合物浓缩得到残余物，将残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH＝10:1)，得到目标化合物(22mg，71.7％)。MS:M/e 488(M+1) +。
步骤B：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-((1-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000075
将步骤A的产物(22mg，0.045mmol)在EtOAc/HCl(4.0M，5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到残余物，将残余物用制备型HPLC纯化以得到目标化合物(5mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.83(s,1H),9.22(s,1H),9.06(s,1H),8.12(s,1H)8.05(s,1H),7.36(s,1H),5.02–4.93(m,1H),3.94–3.89(m,1H),3.65–3.58(m,1H),3.55–3.28(m,4H),3.27–2.86(m,4H),2.79(d,J＝6.4Hz,2H),2.38–2.31(m,1H),2.16–1.92(m,2H),1.86–1.77(m,2H),1.73–1.49(m,2H),1.48–1.35(m,4H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 388(M+1) +。
化合物B14：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000076
步骤A：(S)-4-((4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000077
将(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.06mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(27mg，0.12mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物用DCM(20mL)萃取，用水(5ml)洗涤，浓缩并通过柱色谱纯化(DCM/MeOH＝20:1～3:1)，得到标题产物(30mg，92.62％)。MS:M/e 516(M+1) +。
步骤B：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000078
将(S)-4-((4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到产物(18mg，74.46％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.37(s,1H),5.01–4.97(m,1H),3.48(d,J＝11.8Hz,2H),3.38–3.18(m,3H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),2.92–2.81(m,4H),2.79(d,J＝6.3Hz,2H),2.07(s,1H),1.95(s,1H),1.83(t,J＝14.5Hz,4H),1.70–1.63(m,1H),1.58–1.42(m,3H),1.42–1.31(m,3H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 416(M+1) +。
化合物B15：7-(((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000079
步骤A：(2R)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000080
在室温向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(100mg，0.18mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.36mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加AcOH(25mg，0.42mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(115mg，0.54mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(2mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1:1)，得到标题产物(85mg，64％)。MS:M/e 734(M+1) +。
步骤B：7-(((R)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000081
将在HCl/EA溶液(4M，5mL)中的步骤A的产物(85mg，0.12mmol)在室温搅拌16小时。将混合物浓缩至干，添加5mL TFA，在室温搅拌2小时并在60℃搅拌5小时。将混合物在高真空下浓缩至干。添加2mL的NaOH(水溶液，4M)，并用CH 2Cl 2(5mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH(NH 3溶液)＝10:1)，得到标题产物(25mg，65％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,1H),5.22–5.06(m,1H),4.05–3.87(m,2H),3.17–2.91(m,5H),2.38–2.22(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.83–1.69(m,1H),1.69–1.56(m,1H),1.55–1.40(m,2H),1.40–1.30(m,3H),1.20–1.07(m,3H),1.00–0.91(m,3H)ppm.MS:M/e 334(M+1) +。
化合物B16：7-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000082
Figure PCTCN2020106190-appb-000083
步骤A：(2S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000084
在室温向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(100mg，0.18mmol)和(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.36mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加AcOH(25mg，0.42mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(115mg，0.54mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(2mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1:1)，得到标题产物(92mg，68％)。MS:M/e 734(M+1) +。
步骤B：7-(((S)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000085
将在HCl/EA溶液(4M，5mL)中的步骤A的产物(92mg，0.12mmol)在室温搅拌16小时。将混合物浓缩至干，添加5mL TFA，在室温搅拌2小时并在60℃搅拌5小时。将混合物在高真空下浓缩至干。添加2mL的NaOH(水溶液，4M)，并用CH 2Cl 2(5mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH(NH 3溶液)＝10:1)，得到标题产物(21mg，50％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),5.17–5.06(m,1H),3.93(s,2H),3.12–2.90(m,5H),2.35–2.22(m,1H),1.99(t,J＝10.8Hz,1H),1.85–1.69(m,1H),1.69–1.55(m,1H),1.53–1.39(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 334(M+1) +。
化合物B17：7-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000086
步骤A：(3S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000087
在室温向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(100mg，0.18mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.36mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加AcOH(25mg，0.42mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(115mg，0.54mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(2mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1:1)，得到标题产物(86mg，64％)。MS:M/e 734(M+1) +。
步骤B：7-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000088
将在HCl/EA(4M，5mL)溶液中的(3S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.12mmol)在室温搅拌16小时。将混合物浓缩至干，添加5mL TFA，在室温搅拌2小时并在60℃搅拌5小时。将混合物在高真空下浓缩至干。添加2mL的NaOH(水溶液，4M)，并用CH 2Cl 2(5mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH(NH 3溶液)＝10:1)，得到标题产物(15mg，38％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,1H),5.17–5.02(m,1H),4.26(d, J＝14.8Hz,1H),3.92(dd,J＝14.8,5.2Hz,1H),3.11–3.04(m,2H),3.03–2.97(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.70–2.51(m,2H),2.46–2.34(m,1H),1.83–1.70(m,1H),1.67–1.55(m,1H),1.55–1.39(m,2H),1.36(dd,J＝6.0,0.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 334(M+1) +。
化合物B18：7-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000089
步骤A：(3R)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000090
在室温向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(100mg，0.18mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.36mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加AcOH(25mg，0.42mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(115mg，0.54mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(2mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1:1)，得到标题产物(82mg，62％)。MS:M/e 734(M+1) +。
步骤B：7-(((R)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000091
将在HCl/EA(4M，5mL)溶液中的(3R)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基 氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.11mmol)在室温搅拌16小时。将混合物浓缩至干，添加5mL TFA，在室温搅拌2小时并在60℃搅拌5小时。将混合物在高真空下浓缩至干。添加2mL的NaOH(水溶液，4M)，并用CH 2Cl 2(5mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH(NH 3溶液)＝10:1)，得到标题产物(13mg，35％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,1H),5.21–5.01(m,1H),4.25(d,J＝14.8Hz,1H),3.92(dd,J＝14.8,5.6Hz,1H),3.06–2.93(m,3H),2.92–2.81(m,1H),2.64–2.45(m,2H),2.43–2.31(m,1H),1.82–1.70(m,1H),1.67–1.55(m,1H),1.54–1.40(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.30(d,J＝5.6Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 334(M+1) +。
化合物B19：(S)-7-((1-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000092
步骤A：(3-氧代丙基)氨基甲酸甲基叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000093
在-78℃在N 2下，向草酰氯(510mg，4.0mmol)在CH 2Cl 2(5mL)中的溶液中添加DMSO(624mg，8.0mmol)在CH 2Cl 2(5mL)中的溶液。将混合物搅拌20分钟。在低于-55℃添加(3-羟丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.64mmol)在CH 2Cl 2(5mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃搅拌30分钟，并在-50℃搅拌30分钟。添加Et 3N(1.54g,15.2mmol)在CH 2Cl 2(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用20mL CH 2Cl 2稀释并用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥，并浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化(PE/EA＝5:1)，得到标题产物(180mg，粗)。MS:M/e 188(M+1) +。
步骤B：叔丁基(S)-(3-(4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000094
在室温向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.063mmol)和(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，粗)在THF(1mL)中的混合物中添加AcOH(20mg，0.33mmol)，然后添加NaBH(OAc) 3(40mg，0.189mmol)，并将混合物搅拌16小时。添加2mL盐水，并将混合物用EA(2mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(2mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH(NH3溶液)＝15:1)，得到标题产物(17mg，55％)。MS:M/e 490(M+1) +。
步骤C：(S)-7-((1-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000095
将在HCl/EA溶液(4M，5mL)中的步骤B的产物(17mg，0.035mmol)在室温搅拌5小时。将混合物浓缩，用NaOH(4M，水溶液)碱化，用CH 2Cl 2(2mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC纯化(CH2Cl2/MeOH(NH3溶液)＝10:1)，得到标题产物(3.5mg，26％)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,J＝5.2Hz,1H),5.18–5.05(m,1H),3.46–3.34(m,2H),3.11–3.04(m,2H),3.03–2.85(m,4H),2.72(s,3H),2.14–1.99(m,3H),1.97–1.84(m,2H),1.82–1.68(m,1H),1.67–1.41(m,5H),1.36(d,J＝6.0Hz,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 390(M+1) +。
化合物B20：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-((1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000096
步骤A：2-((4-((4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000097
向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.063mmol)和2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.126mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(2滴)。然后将混合物在室温搅拌半小时，然后添加NaBH(OAc) 3(27mg，0.126mmol)。在添加之后，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到残余物，将残余物通过制备型TLC纯化(CH 2Cl 2/MeOH＝10:1)，得到目标化合物(23mg，72.8％)。MS:M/e 502(M+1) +。
步骤B：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-((1-(吡咯烷-2-基甲基)哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000098
将步骤A的产物(22mg，0.045mmol)在EtOAc/HCl(4.0M，5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(10mg)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.33(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.37(s,1H),5.06–4.94(m,1H),3.94(s,1H),3.66–3.30(m,4H),3.24(s,2H),3.08–2.71(m,4H),2.22–2.10(m,1H),2.09–1.74(m,5H),1.73–1.60(m,2H),1.61–1.34(m,5H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 402(M+1) +。
化合物B21：7-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000099
步骤A：(1-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000100
向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(200mg，0.364mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.732mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加AcOH(44mg，0.733mmol)和NaBH(AcO) 3(233mg，1.09mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(80％)洗脱而纯化，得到标题化合物(230mg，85％)。MS:M/e 748(M+1) +。
步骤B：7-((4-(甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000101
将步骤A的产物(230mg，0.307mmol)在N 2下溶解于TFA(5mL)中。将反应混合物在70℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用NaHCO 3水溶液(30mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：ACN；流量：17mL/min；梯度：11分钟内5％B至30％B；214/254nm，得到标题化合物(64mg，30％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.93(br.s,2H),8.39(s,1H),8.29(s,1H),7.66(s,1H),5.05(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.57(s,3H),3.20-3.03(m,3H),2.55(s,3H),2.19(d,J＝12.4Hz,2H),1.88-1.60(m,3H),1.59-1.47(m,1H),1.46-1.31(m,2H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 348(M+1) +。
化合物B22：7-((4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000102
步骤A：((1-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000103
向4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-7-甲醛(200 mg，0.364mmol)和甲基(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(166mg，0.728mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加AcOH(44mg，0.733mmol)和NaBH(AcO) 3(233mg，1.09mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用水(20mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(80％)洗脱而纯化，得到标题化合物(210mg，76％)。MS:M/e 762(M+1) +。
步骤B：7-((4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000104
在N 2下将((1-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.276mmol)溶解于TFA(5mL)中。将反应混合物在70℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用NaHCO 3水溶液(30mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：ACN；流量：17mL/min；梯度：11分钟内5％B至30％B；214/254nm，得到标题化合物(15mg，15％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.05(br.s,1H),8.56(br.s,2H),8.40-8.25(m,2H),7.67(s,1H),5.06(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),4.54(s,2H),3.45-3.35(m,2H),3.02(s,3H),2.82(d,J＝4.4Hz,2H),2.55(t,J＝5.2Hz,3H),1.90(d,J＝13.2Hz,3H),1.73-1.49(m,2H),1.49-1.31(m,4H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e362(M+1) +。
化合物B23：(S)-7-([1,4'-联哌啶]-4-基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000105
步骤A：(S)-4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)叔丁基-[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000106
将(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mg，0.06mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.09mmol)和四异丙醇钛(54mg，0.19mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。然后添加硼氢化钠(27mg，0.12mmol)并在室温搅拌1h。将混合物用水(0.5mL)猝灭，用DCM(20mL)萃取，用水(5ml)洗涤，浓缩并通过柱色谱纯化(DCM/MeOH＝20:1～3:1)，得到产物(29mg，92.04％)。MS:M/e 502(M+1) +。
步骤B：(S)-7-([1,4'-联哌啶]-4-基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000107
将步骤A的产物(29mg，0.06mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(3mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到产物(18mg，74.5％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br.s,1H),8.73(d,J＝9.1Hz,1H),8.43(d,J＝10.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.35(s,1H),5.01–4.99(m,1H),3.48–3.35(m,5H),2.98–2.86(m,4H),2.79(d,J＝6.5Hz,2H),2.15(d,J＝12.1Hz,2H),1.98(s,1H),1.86(d,J＝13.5Hz,2H),1.79–1.69(m,2H),1.69–1.62(m,1H),1.60–1.42(m,3H),1.42–1.32(m,2H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 402(M+1) +。
化合物B24：2-(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000108
步骤A：2-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000109
在-78℃在N 2下向N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.576mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.8mL，2.88mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(165mg，0.691mmol)。将反应混合物温热至-78℃并搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(20mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(210mg，48％)。MS:M/e 761(M+1) +。
步骤B：2-(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-2-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000110
在N 2下将2-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(210mg，0.276mmol)溶解于TFA(5mL)和H 2O(0.5mL)中。将反应混合物在35℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用NaHCO 3水溶液(30mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 80mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：ACN；流量：17mL/min；梯度：11分钟内5％B至45％B；214/254nm，得到标题化合物(51mg，51％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.27(br.s,2H),8.20-7.98(m,2H),7.43(s,1H),5.45(s,1H),4.96(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.15-2.80(m,5H),2.74-2.64(m,2H),2.18(d,J＝12.6Hz,2H),1.90(s,2H),1.72-1.46(m,4H),1.45-1.32(m,2H),1.28(t,J＝6.4Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 361(M+1) +。
化合物B25：7-(氮杂环庚烷-4-基甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000111
Figure PCTCN2020106190-appb-000112
步骤A：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000113
向冷却至-78℃并且在氮气气氛下的(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.383mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.78mmol，0.48mL)。在搅拌30分钟之后，缓慢添加4-甲酰基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.66mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(120mg，41.3％)。MS:M/e 748.9(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(氮杂环庚烷-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000114
向步骤A的产物(120mg，0.16mmol)在TFA(8ml)中的搅拌混合物中添加H 2O(2ml)。在添加之后，将反应混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。向残余物中添加1M HCl溶液(20ml)并过滤。将滤液用DCM(20ml)萃取。将水相的pH用2M NaOH水溶液调节至12-13，并用DCM(20mL x 3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩，得到产物(35mg，62.5％)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 349(M+1) +。
步骤C：7-(氮杂环庚烷-4-基甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000115
向(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(氮杂环庚烷-4-基)甲醇(35mg，0.1mmol)在TFA(5ml)中的搅拌混合物中添加Et 3SiH(5ml)。在添加之后，将反应混合物在80℃下搅拌2天。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(10mg，22.4％)。 1H NMR(400MHz,MeOH-d6)δ7.59(s, 1H),5.18–5.13(m,1H),3.44–3.36(m,2H),3.28(s,1H),3.14(m,2H),2.96(dd,J＝16.6,7.0Hz,2H),2.10–1.95(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.72–1.61(m,2H),1.53–1.44(m,4H),1.39(d,J＝6.1Hz,3H),1.09–1.04(m,1H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B26：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000116
步骤A：3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000117
向冷却至-78℃并且在氮气气氛下的(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.383mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中滴加n-BuLi(1.6M于己烷中，0.78mmol，0.48mL)。在搅拌30分钟之后，缓慢添加3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.75mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(110mg，40％)。MS:M/e 721(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(吡咯烷-3-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000118
向步骤A的产物(110mg，0.152mmol)在TFA(8ml)中的搅拌混合物中添加H 2O(2ml)。在添加之后，将反应混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。向残余物中添加1M HCl溶液(20ml)并过滤。将滤液用DCM(20ml)萃取。将水相的pH用2M NaOH水溶液调节至12-13，并用DCM(20mL x 3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，真空浓缩，得到产物(30mg，61.4％)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 321(M+1) +。
步骤C：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000119
向步骤B的产物(30mg，0.093mmol)在TFA(5ml)中的搅拌混合物中添加Et 3SiH(5ml)。在添加之后，将反应混合物在80℃下搅拌3天。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(12mg，32％)。 1H NMR(400MHz,MeOH-d6)δ7.90(s,1H),5.44–5.40(m,1H),3.78–3.66(m,2H),3.56–5.53(m,2H),3.37(d,J＝7.1Hz,2H),3.34–3.25(m,1H),3.16–3.13(m,1H),2.50–2.47(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.82–1.68(m,2H),1.64(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 305(M+1) +。
化合物B27：7-((2-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000120
步骤A：4-(羟甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000121
在0℃向1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(243mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BH 3-THF(1M，3mL，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到产物(220mg，100％)，将其直接用于下一步骤。MS:m/e230(M+1) +。
步骤B：4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000122
在0℃向4-(羟甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(636mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。添加NaHCO 3水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(140mg，61.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.83(s,1H),4.28(td,J＝6.6,4.5Hz,1H),3.85(ddd,J＝13.9,5.5,2.5 Hz,1H),2.91(ddd,J＝13.9,12.7,3.8Hz,1H),2.50(t,J＝4.7Hz,1H),2.15–2.09(m,1H),2.08–2.03(m,1H),1.91(ddd,J＝14.1,6.4,2.5Hz,1H),1.71(dt,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.50–1.40(m,9H),1.06(d,J＝6.9Hz,3H)。MS:m/e228(M+1) +。
步骤C：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000123
向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.48mL，0.76mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.63mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(110mg，粗黄色油状物)。MS:M/e 749(M+1) +。
步骤D：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(2-甲基哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000124
向步骤C的产物(110mg，粗)在TFA(8mL)中的混合物中添加H 2O(4mL)，并将所得混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。向残余物中添加H 2O并过滤。将滤液用DCM洗涤，并用2M NaOH溶液调节pH至12-13。将溶液用DCM(20mL X 3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物(35mg)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 349(M+1) +。
步骤E：7-((2-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000125
向步骤D的产物(35mg，粗)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et 3SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(17mg，34.8％，对于三个步骤)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.13(br.s,3H),7.46(s,1H),5.00(m,1H),3.27(s,2H),3.09(s, 1H),2.87(s,2H),2.77(s,1H),2.00(s,1H),1.78(s,2H),1.66(s,1H),1.57(s,1H),1.38(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),1.11(d,J＝10.9Hz,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B28：3-((4-氨基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000126
步骤A：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000127
在-78℃在N 2下向7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)氧基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.671mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.9mL，1.44mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg，1.01mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌3.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(20mL)猝灭，并用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(50％)洗脱而纯化，得到标题化合物(310mg，53％)。MS:M/e 879(M+1) +。
步骤B：3-((4-氨基-7-(羟基(哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000128
在N 2下将4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.329mmol)溶解于TFA(8mL)和H 2O(0.8mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。在完 成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(10mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2～3。将水相用DCM(3 x 50mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物(110mg，92％)。MS:M/e 365(M+1) +。
步骤C：3-((4-氨基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000129
在N 2下将3-((4-氨基-7-(羟基(哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)己-1-醇(110mg，0.301mmol)溶解于TFA(4mL)和Et 3SiH(4mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(10mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2～3。将水相用DCM(3 x 50mL)洗涤和用2N LiOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×150mm 5um；流动相A：水(0.1％TFA)，流动相B：ACN；流量：17mL/min；梯度：12分钟内10％B至30％B；214/254nm，得到标题化合物(20mg，19％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.42(s,1H),5.30-5.10(m,1H),3.75-3.59(m,2H),3.39(d,J＝12.4Hz,2H),3.05-2.85(m,4H),2.64(s,1H),2.16(s,1H),2.05-1.85(m,4H),1.83-1.65(m,2H),1.63-1.40(m,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 349(M+1) +。
化合物B29：7-(环己基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000130
步骤A：(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(环己基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000131
在-78℃在N 2下向N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.959mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.8mL，2.88mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加环己基甲醛(161mg，1.438mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(560mg，92％)。MS:M/e 634(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(环己基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000132
在N 2下将(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(环己基)甲醇(560mg，0.883mmol)溶解于TFA(8mL)和H 2O(0.8mL)中。将反应混合物在35℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用DCM(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用二氯甲烷(20％)中的甲醇(NH 3)洗脱而纯化，得到标题化合物(190mg，65％)。MS:M/e 334(M+1) +。
步骤C：7-(环己基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000133
在N 2下将(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(环己基)甲醇(190mg，0.569mmol)溶解于TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用NaHCO 3水溶液(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用DCM(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(66％)洗脱而纯化，得到标题化合物(20mg，11％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.41(s,1H),5.15-5.05(m,1H),2.77(d,J＝6.8Hz,2H),1.88-1.56(m,9H),1.55-1.40(m,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.35-1.19(m,4H),1.05(t,J＝10.8Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 318(M+1) +。
化合物B30：7-(((1s,3S)-3-氨基环丁基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000134
步骤A：((1R,3s)-3-((S)-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000135
在-78℃，在N 2气氛中，向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.57mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.55mL，0.88mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃将((1s,3s)-3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(204mg，1.02mmol)在THF(2mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应物在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭并用EA(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(240mg，收率：58％)。MS:M/e 721(M+1) +。
步骤B：(S)-(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)((1s,3R)-3-氨基环丁基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000136
将在TFA/H 2O(9:1，5mL)中的((1R,3s)-3-((S)-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.33mmol)在室温搅拌20小时。将反应物在减压下浓缩。添加10mL H 2O。将混 合物在室温搅拌10分钟，然后过滤。将滤液用DCM(5mL x 2)萃取以除去杂质。将水层用NaOH(4M)水溶液碱化到pH>10，用DCM/IPA(5:1，5mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到标题产物(55mg，收率：51％)。MS:M/e 321(M+1) +。
步骤C：7-(((1s,3S)-3-氨基环丁基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000137
将(S)-(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)((1S,3R)-3-氨基环丁基)甲醇(55mg，0.17mmol)、TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)的混合物在60℃搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解于H 2O(2.5mL)中，并用DCM(2mL x 3)萃取。将有机相丢弃。将无机相用NaOH(4M)水溶液碱化至pH>10。将混合物用DCM/iPrOH(5:1，2mL x 5)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝10:1)，得到标题化合物(8mg，收率：15％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.28(s,1H),5.20–5.01(m,1H),3.51–3.35(m,1H),2.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.58–2.32(m,3H),1.83–1.55(m,4H),1.54–1.39(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 305(M+1) +。
化合物B31：(S)-7-((4-(甲基氨基)环己基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000138
步骤A：(4-(甲基氨基)环己基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000139
在0℃向4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-甲酸(5g，20.57mmol)在THF(10mL)中的混合物中分批添加LAH(2.35g，61.73mmol)并在室温搅拌1小时，然后将混合物温 热至60℃并搅拌过夜。将混合物用NaOH溶液(10mL)猝灭，用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，浓缩，得到作为无色油状物的目标化合物(2.20g，74.77％)。MS:M/e 144(M+1) +。
步骤B：(4-(羟甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000140
将(4-(甲基氨基)环己基)甲醇(2g,13.99mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.66g,16.78mmol)和DIPEA(3.61g，27.97mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水(10mL)猝灭，用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，浓缩，得到作为无色油状物的(4-(羟甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.26g，95.92％)。MS:M/e 244(M+1) +。
步骤C：(4-甲酰基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000141
将(4-(羟甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3g,12.35mmol)和DMP(6.28g，14.82mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物过滤，用PE稀释，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的目标化合物(2.32g，77.98％)。MS:M/e 242(M+1) +。
步骤D：(4-((4-(双(3,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000142
在-78℃，向(S)-N,N-双(3,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.3839mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加正丁基锂(0.29ml，0.4607mmol)并搅拌1h。然后在-78℃滴加(4-甲酰基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(139mg，0.5758mmol)在THF(1mL)中的溶液，添加之后，将混合物温热至室温并搅拌3小时。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)猝灭，用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱纯化(DCM/MeOH＝20:1～5:1)，得到作为黄色油状物的目标化合物(198mg，67.60％)。MS:M/e 763(M+1) +。
步骤E：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(甲基氨基)环己基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000143
将(4-((4-(双(3,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.2595mmol)在TFA(2mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型TLC纯化，得到作为白色固体的(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(甲基氨基)环己基)甲醇(70mg，74.52％)。MS:M/e 363(M+1) +。
步骤F：(S)-7-((4-(甲基氨基)环己基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000144
将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(4-(甲基氨基)环己基)甲醇(70mg，0.1934mmol)和三乙基硅烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到目标化合物(35mg，52.31％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(br.s,2H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.32(s,1H),4.97(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),2.89(s,1H),2.70(d,J＝6.2Hz,2H),2.53(d,J＝5.5Hz,2H),2.00(d,J＝10.4Hz,2H),1.71(m,4H),1.58–1.50(m,1H),1.42–1.32(m,2H),1.28(d,J＝6.1Hz,3H),1.26–1.13(m,3H),1.13–0.98(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e347(M+1) +。
化合物B32：(S)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000145
在室温向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(65mg，0.2mmol)、甲醛(30％,0.5mL)在MeOH(2mL)中的混合物中添加NaBH 3CN(40mg，0.63mmol)，并将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩并用EA(10mL)稀释，用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(18mg，收率：27％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.32(s,1H),5.18–5.01(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,2H),2.85(d,J＝6.8Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(t,J＝12.0Hz,2H),1.98–1.82(m,1H),1.82–1.70(m,3H),1.65–1.55(m,1H),1.54–1.38(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B33：7-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000146
步骤A：(1R,5S,6r)-6-((S)-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000147
在-78℃，在N 2气氛中，向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.57mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.6M，0.55mL，0.88mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃将(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(218mg，1.03mmol)在THF(2mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应物在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭并用EA(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(270mg，收率：65％)。MS:M/e 733(M+1) +。
步骤B：(S)-(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇。
Figure PCTCN2020106190-appb-000148
将在TFA/H 2O(9:1，5mL)中的(1R,5S,6r)-6-((S)-(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(270mg，0.37mmol)在室温搅拌20小时。将反应物在减压下浓缩。添加10mL H 2O。将混合物在室温搅拌10分钟，然后过滤。将滤液用DCM(5mL x 2)萃取以除去杂质。将水层用NaOH(4M)水溶液碱化到pH>10，用DCM/IPA(5:1，5mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到标题产物(35mg，收率：26％)。MS:M/e 333(M+1) +。
步骤C：7-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000149
将(S)-(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(35mg，0.1mmol)、TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)的混合物在60℃搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩。将残余物溶解于H 2O(2.5mL)中，并用DCM(2mL x 3)萃取。将有机相丢弃。将无机相用NaOH(4M)水溶液碱化至pH>10。将混合物用DCM/iPrOH(5:1，2mL x 5)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝10:1)，得到标题化合物(12mg，收率：36％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.36(s,1H),5.19–5.01(m,1H),3.22(d,J＝11.6Hz,2H),3.13(d,J＝11.6Hz,2H),2.85(d,J＝6.8Hz,2H),1.86–1.66(m,3H),1.65–1.54(m,1H),1.54–1.38(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.18–1.05(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 317(M+1) +。
步骤B34：2-((4-氨基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000150
步骤A：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000151
在-78℃在N 2下向7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氧基)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(980mg，1.34mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5mL，4.0mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(428mg，2.01mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(60％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1g，86％)。MS:M/e 865(M+1) +。
步骤B：2-((4-氨基-7-(羟基(哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000152
在N 2下将4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.156mmol)溶解于TFA(9mL)和H 2O(1mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝2～3。将水相用DCM(3 x 50mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节pH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到标题化合物(350mg，86％)。MS:M/e 351(M+1) +。
步骤C：2-((4-氨基-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊-1-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000153
在N 2下将2-((4-氨基-7-(羟基(哌啶-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氧基)戊-1-醇(350mg，1.0mmol)溶解于TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(10mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节pH＝2～3。将水相用DCM(3 x 50mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 60mL)萃取。将合并 的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/CH 3OH(NH 3)＝10/1)，得到标题化合物(10mg)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.43(s,1H),5.15-5.08(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.38(d,J＝12.0Hz,2H),3.00-2.85(m,4H),2.22-2.09(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.55-1.38(m,4H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 335(M+1) +。
化合物B35：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-亚基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000154
步骤A：(S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000155
将(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.33mmol)、4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(215mg，0.67mmol)、Pd(PPh 3) 4(38mg，0.03mmol)、K 2CO 3(93mg,0.67mmol)和H 2O(0.5mL)在二噁烷(2mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物用EA(10mL)稀释，用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(100mg，收率：42％)。MS:M/e 717(M+1) +。
步骤B：(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-亚基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000156
将在TFA/H 2O(9:1，5mL)中的(S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.14mmol)在室温搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩。添加5mL H 2O。将混合物在室温搅拌2小时，然后过滤。将滤液用NaOH(4M)水溶液碱化到pH>10，用DCM/IPA(5:1，5mL x 5)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝10:1)，得到标题产物(12mg，收率：27％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.55(s,1H),6.48(s,1H),5.23–5.04(m,1H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),1.85–1.67(m,1H),1.67–1.54(m,1H),1.54–1.38(m,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 317(M+1) +。
步骤B36：2-(戊-2-基氧基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000157
步骤A：(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000158
在-78℃在N 2下向N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.959mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.8mL，2.88mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加四氢-2H-吡喃-4-甲醛(164mg，1.439mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(60％)洗脱而纯化，得到标题化合物(400mg，66％)。MS:M/e 636(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000159
在N 2下将(4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(400mg，0.629mmol)溶解于TFA(8mL)和H 2O(0.8mL)中。将反应混合物在35℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用DCM(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用二氯甲烷(10％)中的甲醇(NH 3)洗脱而纯化，得到标题化合物(180mg，85％)。MS:M/e 335(M+1) +。
步骤C：2-(戊-2-基氧基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000160
在N 2下将(4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(180mg，0.537)溶解于TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用NaHCO 3水溶液(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用DCM(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(PE/EtOAc＝2/1)，得到标题化合物(70mg，41％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17-7.89(m,2H),7.30(s,1H),5.04-4.98(m,1H),3.81(d,J＝9.2Hz,2H),3.23(t,J＝11.6Hz,2H),2.73(d,J＝6.8Hz,2H),1.94(s,1H),1.76-1.61(m,1H),1.59-1.44(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.31-1.16(m,5H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 320(M+1) +。
化合物B37：(S)-2-(戊-2-基氧基)-N7-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,7-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000161
步骤A：(S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000162
向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.5mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,1mmol)、Pd 2(dba) 3(23mg，0.025mmol)、t-BuONa(96mg，1mmol)、和BINAP(600mg，1mmol)。将反应混合物用N 2气氛保护，并在100℃搅拌过夜。添加H 2O，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(160mg，44.4％)。MS:m/e:720(M+1) +。
步骤B：(S)-2-(戊-2-基氧基)-N7-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,7-二胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000163
将(S)-4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.22mmol)在TFA(8mL)中的混合物中添加H 2O(2mL)，并将所得混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(17mg，34.8％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.88(s,2H),6.90(s,1H),5.45(s,1H),5.05(dd,J＝12.3,5.9Hz,1H),3.48(s,2H),2.95(m,2H),2.06(d,J＝13.4Hz,2H),1.70(m,2H),1.63–1.48(m,2H),1.37(dt,J＝15.6,7.7Hz,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 320(M+1) +。
化合物B38：(S)-7-((1-(2-氨基甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000164
步骤A：(S)-(2-(4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000165
在室温向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.16mmol)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)中的混合物中添加NaBH 3CN(20mg，0.31mmol)，并将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩并用DCM(10mL)稀释，用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝10:1)，得到标题化合物(45mg，收率：63％)。MS:M/e 462(M+1) +。
步骤B：(S)-7-((1-(2-氨基甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000166
向(S)-2-(4-((4-氨基-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且将该溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用5mL NaHCO 3溶液处理。将所得混合物用DCM/IPA(5:1，5mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(5mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝7:1)，得到标题产物(8mg，收率：22％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.32(s,1H),5.18–5.03(m,1H),3.28–2.97(m,4H),3.00–2.76(m,4H),2.63–2.13(m,2H),2.04–1.88(m,1H),1.88–1.68(m,3H),1.66–1.40(m,5H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 362(M+1) +。
化合物B39：(S)-7-(氮杂环丁-3-基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000167
步骤A：3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
Figure PCTCN2020106190-appb-000168
在-78℃，在N 2气氛中，向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.57mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.6M，1.1mL，1.72mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃将3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，1.72mmol)在THF(3mL)中的溶液添加到体系中。将反应温热至室温并搅拌30分钟。将反应物在室温下用饱和NH 4Cl水溶液猝灭并用EA(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(420mg，收率：>90％)。MS:M/e 707(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(氮杂环丁-3-基)甲醇。
Figure PCTCN2020106190-appb-000169
将在TFA/H 2O(9:1，5mL)中的3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.57mmol)在40℃搅拌20小时。将反应物在减压下浓缩。添加10mL H 2O。将混合物在室温搅拌10分钟，然后过滤。将滤液用DCM(5mL x 2)萃取以除去杂质。将水层用NaOH(4M)水溶液碱化到pH>10，用DCM/IPA(5:1，5mL x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL x 2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩，得到标题产物(160mg，收率：88％)。MS:M/e 307(M+1) +。
步骤C：(S)-7-(氮杂环丁-3-基甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺。
Figure PCTCN2020106190-appb-000170
将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(氮杂环丁-3-基)甲醇(160mg，0.52mmol)、TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)的混合物在70℃搅拌16小时。添加另外的TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)，并将所得混合物在70℃搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用H 2O(10mL)处理，并通过NaOH水溶液(4M)碱化至pH>10。将混合物用DCM/iPrOH(5:1，10mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x  2)洗涤，用Na 2SO 4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝10:1)，得到标题化合物(12mg，收率：8％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.37(s,1H),5.20–5.04(m,1H),4.15(t,J＝9.6Hz,2H),4.02–3.90(m,2H),3.48–3.35(m,1H),3.22(d,J＝7.2Hz,2H),1.87–1.67(m,1H),1.67–1.56(m,1H),1.55–1.40(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 291(M+1) +。
化合物B40：(S)-7-((3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000171
步骤A：(3-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000172
向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(450mg，0.75mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.94mL，1.5mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加(3-甲酰基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(317mg，1.5mmol)在THF(3mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌3小时，然后温热至室温。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(130mg，黄色油状物，收率23.6％)。MS:M/e 733(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000173
向步骤A的产物(130mg，粗)在TFA(4.5mL)中的混合物中添加H 2O(1mL)，并将所得混合物在40℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中添加H 2O(15mL)中，并用DCM(15mL X 2)萃取。将水相用2N NaOH碱化至pH＝12～13，并用DCM/iPrOH＝4:1的混合物(20mL X 2)萃取，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。直接使用残留物(30mg)，无需进一步纯化。MS:M/e 333(M+1) +。
步骤C：(S)-7-((3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000174
向步骤B的产物(30mg，粗)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et 3SiH(3mL)，并将所得混合物在70℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中添加H 2O(15mL)中，并用DCM(15mL X 2)萃取。将水相用2N NaOH碱化至pH＝12～13，并用DCM/iPrOH＝4:1的混合物(20mL X 2)萃取，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(13.5mg，24％，对于两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.33(s,1H),5.02(dd,J＝12.2,6.1Hz,1H),3.10(s,2H),1.69(d,J＝11.8Hz,8H),1.59(dt,J＝13.4,6.3Hz,1H),1.44(dt,J＝14.8,6.9Hz,2H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 317(M+1) +。
化合物B41：2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000175
步骤A：7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000176
在0℃向(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(113mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，80mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将7-溴-2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.5mmol)添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌20分钟。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(200mg，64.1％)。MS:m/e:624。7(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000177
向7-溴代-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，0.32mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.3mL，0.48mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.38mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(100mg，41.3％)。MS:M/e 760(M+1) +。
步骤C：(4-氨基-2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000178
向步骤B的产物(100mg,0.131mmol)于TFA(8mL)中的混合物中，加入H 2O(2mL)，将所生成的混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。向残余物中添加H 2O并过滤。将滤液用DCM洗涤，并用2M NaOH溶液调节pH至12-13。将溶液用DCM(20mL X 3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物(30mg)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 360(M+1) +。
步骤D：2-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000179
向步骤C的产物(30mg,粗制的)于TFA(4mL)中的混合物中，加入Et 3SiH(4mL)，将所述生成的混合物在85℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(5mg，11.1％，对于两个步骤)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),7.36(s,1H),6.33(s,1H),5.33(s,2H),3.23(d,J＝11.7Hz,2H),2.77(d,J＝6.3Hz,2H),2.41(s,3H),1.96(s,1H),1.73(m,2H),1.34(m,2H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B42：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(吡咯烷-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000180
步骤A：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000181
向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，1mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，1.25mL，2mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(298mg，1.5mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(600mg，83.4％)。MS:M/e 721(M+1) +。
步骤B：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(((甲硫基)硫代羰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000182
在0℃，向2-((4-(二(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.28mmol)、二硫化碳(32mg,0.42mmol)和咪唑(20mg,0.3mmol)于THF(8mL)中的溶液中，加入NaH(60％,23mg,0.56mmol)，将混合物搅拌30分钟。向该混合物中，加入碘甲烷(80mg,0.56mmol)，然后将该化合物在0℃搅拌1.5小时，在室温搅拌3.5小时。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(160mg，70.7％)。MS:M/e 811(M+1) +。
步骤C：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000183
向2-((4-(二(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(((甲硫基)硫羰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.111mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中，加入三正丁基锡氢化物(65mg,0.22mmol)和AIBN(18mg,0.11mmol)。将所生成的混合物在氮气气氛中保护，在100℃搅拌过夜。然后将混合物浓缩干燥。将残余物加至水中，用EtOAc萃取(20mL X 3)，用盐水洗涤，经Na 2SO 4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(60mg，77.9％)。MS:M/e 705(M+1) +。
步骤D：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(吡咯烷-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000184
向步骤C的产物(60mg,0.085mmol)于TFA(8mL)中的混合物中，加入H 2O(2mL)，然后将该混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(9mg，34.6％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.44(s,1H),5.02(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.28-3.18(m,3H),3.16(d,J＝6.6Hz,1H),2.08(d,J＝6.7Hz,1H),1.97(d,J＝5.4Hz,1H),1.89(d,J＝7.1Hz,1H),1.73-1.61(m,2H),1.54(d,J＝6.3Hz,1H),1.38(dt,J＝15.5,7.9Hz,2H),1.28(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(dd,J＝15.4,8.0Hz,3H)ppm.MS:M/e 305(M+1) +。
化合物B43：(S)-7-((2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000185
步骤A：7-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000186
向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(330mg，0.55mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.69mL，1.1mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加7-甲酰基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(209mg，0.82mmol)在THF(3mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌3小时，然后温热至室温。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(200mg，黄色油状物，收率47％)。MS:M/e 775(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000187
向步骤A的产物(200mg,粗制的)于TFA(4.5mL)中的混合物中加入H 2O(1mL)，将所生成的混合物在40℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中添加H 2O(15mL)中，并用DCM(15mL X 2)萃取。使用2N的NaOH将水相碱化至pH 值为12～13，用DCM/iPrOH＝4:1(20mL X 2)萃取，经Na 2SO 4干燥，过滤并且浓缩。残余物(65mg)直接使用，而没有进一步纯化。MS:M/e 375(M+1) +。
步骤C：(S)-7-((2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000188
向步骤B的产物(65mg,粗制的)于TFA(4mL)中的混合物中，加入Et 3SiH(4mL)，将残余物在70℃搅拌12小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中添加H 2O(15mL)中，并用DCM(15mL X 2)萃取。使用2N的NaOH将水相碱化至pH值为12～13，用DCM/iPrOH＝4:1(20mL X 2)萃取，经Na 2SO 4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(8.3mg，10％，对于两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.27(s,1H),4.96(m,1H),3.58(s,2H),3.50(s,3H),2.65(d,J＝6.8Hz,2H),1.95(d,J＝12.7Hz,2H),1.66(d,J＝6.2Hz,2H),1.55(d,J＝9.3Hz,3H),1.35(d,J＝12.8Hz,4H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),0.99(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 359(M+1) +。
化合物B44：2-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000189
步骤A:7-溴-N,N-二(2,4-二甲氧基苄基)-2-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000190
在0℃向(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(129mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，80mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将7-溴-2-氯-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，0.5mmol)添加到混合物中。将 反应混合物在70℃搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(240mg，75％)。MS:m/e:642(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-((5-甲基噻唑-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000191
向7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(240mg，0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.35mL，0.56mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.45mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(110mg，37.8％)。MS:M/e 777(M+1) +。
步骤C：(4-氨基-2-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000192
向步骤B的产物(110mg,0.141mmol)于TFA(8mL)中的混合物中加入H 2O(2mL)，将所生成的混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。向残余物中添加H 2O并过滤。将滤液用DCM洗涤，并用2M NaOH溶液调节pH至12-13。将溶液用DCM(20mL X 3)萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物(30mg)，将其直接用于下一步骤。MS:M/e 376(M+1) +。
步骤D：2-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000193
向步骤C的产物(30mg,粗制的)于TFA(4mL)中的混合物中，加入Et 3SiH(4mL)，将所生成的混合物在80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(5mg，9.8％，对于两个步骤)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ8.34(s,1H),8.28(s,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H), 7.23(s,1H),5.52(s,2H),3.21(d,J＝12.5Hz,2H),2.79(d,J＝6.4Hz,4H),2.43(s,3H),1.99(s,1H),1.75(d,J＝5.3Hz,1H),1.71(s,1H),1.39(s,2H)ppm.MS:M/e 360(M+1) +。
化合物B45：2-((1-苯基戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000194
步骤A:1-苯基戊-2-醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000195
在0℃向2-苯乙醛(1.2g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加溴化乙基镁(2M，7mL，14mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(520mg，31.7％)。MS:m/e:165(M+1) +。
步骤B:7-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-((1-苯基戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000196
在0℃向1-苯戊-2-醇(169mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，80mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将7-溴-2-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(243mg,0.5mmol)加至混合物中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(220mg，81.9％)。MS:m/e:616(M+1) +。
步骤C：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((1-苯基戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000197
向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-((1-苯基戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(220mg，0.36mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.45mL，0.72mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.54mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(140mg，51.8％)。MS:M/e 752(M+1) +。
步骤D：2-((1-苯基戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000198
向步骤C的产物(140mg,0.186mmol)于TFA(4mL)中的混合物中加入Et 3SiH(4mL)，将所生成的混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中，加入TFA(5mL)，然后将反应混合物在80℃加热过夜。将混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(4mg，15％，对于两个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),8.02(s,1H),7.33-7.25(m,5H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H),5.11(s,1H),3.06(d,J＝12.3Hz,3H),2.89-2.83(m,1H),2.75(d,J＝6.3Hz,2H),2.57(s,2H),1.90(s,1H),1.68-1.53(m,4H),1.46-1.31(m,2H),1.24(s,2H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.MS:M/e 395(M+1) +。
化合物B46:7-(哌啶-4-基甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000199
步骤A:7-溴-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000200
在0℃向(四氢呋喃-3-基)甲醇(204mg，2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，160mg，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将7-溴-2-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(487mg,1mmol)加至该混合物中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(500mg，90％)。MS:m/e:554(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000201
向7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(220mg，0.39mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.45mL，0.72mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.54mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(130mg，47.6％)。MS:M/e 689(M+1) +。
步骤C:7-(哌啶-4-基甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000202
向步骤B的产物(130mg，0.33mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et 3SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向该残余物中加入TFA(5mL)，将反应混合物在80℃加热过夜。将混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(18mg，16.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),4.19(d,J＝6.8Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),3.77(dd,J＝16.7,8.5Hz,2H),3.65(d,J＝7.6Hz,1H),3.55-3.48(m,1H),2.96(d,J＝12.1Hz,2H),2.71(d,J＝6.6Hz,2H),2.69-2.63(m,1H),2.45(s,2H),2.00(s,1H),1.80(s,1H), 1.65(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),1.56(d,J＝12.6Hz,2H),1.13(d,J＝11.4Hz,2H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B47：2-(庚-4-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000203
步骤A：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(庚-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000204
向2-(庚-4-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(160mg，0.327mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴加n-BuLi(1.6M，0.31mL，0.5mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，0.46mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(120mg，52.4％)。MS:M/e 703(M+1) +。
步骤B：2-(庚-4-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000205
向步骤A的产物(120mg,0.17mmol)于TFA(4mL)中的混合物中加入Et 3SiH(4mL)，将所生成的混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向该残余物中加入TFA(5mL)，将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(6mg，10.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.31(s,1H),5.02-4.90(m,1H),3.12(d,J＝12.3Hz,2H),2.74(d,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝11.6Hz,2H),1.89(s,1H),1.70-1.54(m,6H),1.42-1.23(m,7H),0.90(t,J＝7.3Hz,6H)ppm.MS:M/e 347(M+1) +。
步骤B48：2-(戊-3-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000206
步骤A：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(戊-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000207
向N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(110mg，0.23mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.3mL，0.48mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(70mg，45.2％)。MS:M/e 675(M+1) +。
步骤B：2-(戊-3-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000208
向步骤A的产物(70mg,0.103mmol)于TFA(4mL)中的混合物中加入Et 3SiH(4mL)，将所生成的混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中加入TFA(5mL)将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(7mg，21.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.96(s,1H),7.29(s,1H),4.82-4.73(m,1H),3.00(d,J＝12.0Hz,2H),2.71(d,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,2H),1.84(s,1H),1.69-1.53(m,6H),1.23-1.11(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,6H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B49：(S)-2-(己-3-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000209
Figure PCTCN2020106190-appb-000210
步骤A：(S)-2-(己-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000211
在0℃向(S)-己-3-醇(102mg，1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，80mg，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。将2-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(204mg,0.5mmol)加至反应混合物中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。添加氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化，得到标题产物(190mg，80％)。MS:m/e:476(M+1) +。
步骤B：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-己-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000212
向(S)-2-(己-3-基氧基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(190mg，0.4mmol)在THF(8mL)中的溶液中逐滴加n-BuLi(1.6M，0.44mL，0.72mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(122mg，0.6mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(90mg，32.7％)。MS:M/e 689(M+1) +。
步骤C：(S)-2-(己-3-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000213
向步骤B的产物(90mg，0.130mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et 3SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中加入TFA(5mL)将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(9mg，20.8％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.06(br.s,1H),7.96(s,1H),7.29(s,1H),4.91-4.81(m,1H),3.00(d,J＝11.8Hz,2H),2.71(d,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,2H),1.83(s,1H),1.72-1.51(m,6H),1.42-1.33(m,2H),1.25-1.07(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,6H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
化合物B50：(S)-7-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000214
步骤A：2-亚甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000215
在-78℃，在N 2下，向Ph 3PCH 3Br(5.98g，16.74mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaHMDS(8.4mL，16.8mmol)。在-78℃搅拌10分钟后，将反应温热至25℃并搅拌2小时。在0℃滴加在THF(10mL)中的2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(2g，8.37mmol)。将反应混合物在70℃搅拌5小时。在完成之后，将反应混合物用水(50mL)猝灭，并用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(25％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1.2g，61％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.84(s,2H),3.26(s,4H),2.41(s,4H),1.53-1.43(m,4H),1.41(s,9H)ppm.
步骤B：2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000216
在N 2下，向2-亚甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.2g，5.06mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加9-BBN(15mL，7.5mmol)。在70℃搅拌6小时后，将反应冷却至0℃并添加NaOH(3N，8mL)和H 2O 2(8mL)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用冰水(20mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(70％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1g，78％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.35(s,2H),3.24(s,2H),3.15(s,2H),2.36-2.24(m,1H),1.76(t,J＝10.4Hz,2H),1.50-1.40(m,4H),1.41-1.30(m,11H)ppm.
步骤C：2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000217
在0℃在N 2下向2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1g，3.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(2g，4.72mmol)。在25℃搅拌3小时后。在完成之后，将反应混合物用Na 2S 2O 3水溶液(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO 3水溶液(50mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(50％)洗脱而纯化，得到标题化合物(660mg，67％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),3.25(s,2H),3.17(s,3H),1.98-1.85(m,4H),1.56-1.46(m,2H),1.38(s,9H),1.36-1.29(m,2H)ppm.
步骤D：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000218
在-78℃在N 2下向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.959mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.2mL，1.920mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加在THF(5mL)中的2-甲酰基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(340mg，1.344mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(560mg，75％)。MS:M/e 775(M+1) +。
步骤E：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000219
在N 2下将2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(560mg，0.722mmol)溶解于TFA(9mL)和H 2O(1mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 20mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节 PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到粗化合物(280mg，粗)。MS:M/e 375(M+1) +。
步骤F：(S)-7-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000220
在N 2下将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲醇(280mg，粗)溶解于TFA(6mL)和Et 3SiH(6mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 20mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节pH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝15/1)，得到标题化合物(80mg，31％，对于两个步骤)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.30(s,1H),5.10(d,J＝6.0Hz,1H),3.17-3.08(m,2H),3.05(d,J＝5.2Hz,2H),2.98(d,J＝7.6Hz,2H),2.88-2.68(m,1H),2.08(t,J＝10.4Hz,2H),1.86(d,J＝5.2Hz,2H),1.88-1.70(m,3H),1.71-1.54(m,3H),1.53-1.40(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 359(M+1) +。
化合物B51：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000221
步骤A：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000222
向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(600mg，1mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，1.25mL，2mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加2-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(319mg，1.5mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(590mg，80.3％)。MS:M/e 735(M+1) +。
步骤B：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(((甲硫基)硫代羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000223
在0℃向2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)、二硫化碳(70mg，0.9mmol)和咪唑(20mg，0.3mmol)在THF(8mL)中的混合物中添加NaH(60％，23mg，0.56mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向混合物中添加碘代甲烷(126mg，0.9mmol)，并将混合物在0℃搅拌1.5小时并在室温搅拌3.5小时。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(50mg，33.7％)。MS:M/e 825(M+1) +。
步骤C：2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000224
向2-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(((甲硫基)硫代羰基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.06mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中添加三正丁基氢化锡(65mg,0.22mmol)和AIBN(18mg，0.11mmol)。将 所得反应混合物用N 2气氛保护，并在100℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干。向残余物中添加H 2O，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(20mg，45.9％)。MS:M/e 719(M+1) +。
步骤D：2-(((S)-戊-2-基)氧基)-7-(哌啶-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000225
向步骤C的产物(20mg，0.027mmol)在TFA(8mL)中的混合物中添加H 2O(2mL)，并将所得混合物在室温搅拌2天。将混合物浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到目标化合物(1mg，11.2％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.45(s,1H),5.34(s,1H),5.15(s,1H),3.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.18(d,J＝6.6Hz,1H),2.02(s,2H),1.88(d,J＝13.6Hz,2H),1.57(d,J＝12.1Hz,4H),1.37-1.26(M,3H),0.96(t,J＝6.6Hz,3H),0.90(s,3H)ppm.MS:M/e 319(M+1) +。
化合物B52和化合物B53：(S)-7-((3,3-二甲基哌啶-4-亚基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-((3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000226
步骤A：4-(羟甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000227
在N 2下，向3,3-二甲基-4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，8.88mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加9-BBN(26mL，13.0mmol)。在70℃搅拌8小时后，将反应冷却至 0℃并添加NaOH(3N，15mL)和H 2O 2(15mL)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用冰水(50mL)猝灭，并用DCM(3 x 80mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(80％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1.7g，79％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.37(t,J＝5.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.64-3.37(m,2H),3.06(d,J＝5.6Hz,1H),2.79-2.54(m,2H),1.67(d,J＝13.2Hz,1H),1.38(s,9H),1.32-1.07(m,2H),0.90(s,3H),0.70(s,3H)ppm.
步骤B：4-甲酰基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000228
在0℃在N 2下向4-(羟甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，6.99mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加DMP(3.6g，8.49mmol)。将反应在25℃搅拌3小时。在完成之后，将反应混合物用Na 2S 2O 3水溶液(50mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO 3水溶液(50mL)、盐水(2 x 30mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(840mg，50％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.76(s,1H),4.02(s,1H),3.61-3.39(m,1H),2.85-2.57(m,2H),2.31(t,J＝7.6Hz,1H),1.59-1.49(m,2H),1.39(s,9H),1.11(s,3H),0.83(s,3H)ppm.
步骤C：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000229
在-78℃在N 2下向(S)-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.959mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.9mL，1.44mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加在THF(4mL)中的4-甲酰基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.41mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(50mL)猝灭，并用DCM(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(600mg，82％)。MS:M/e 763(M+1) +。
步骤D：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(3,3-二甲基哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000230
在N 2下将4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，0.786mmol)溶解于TFA(9mL)和H 2O(1mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 30mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 120mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到粗化合物(240mg，粗)。MS:M/e 363(M+1) +。
步骤E：(S)-7-((3,3-二甲基哌啶-4-亚甲基)甲基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪4-胺和7-((3,3-二甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000231
在N 2下将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(3,3-二甲基哌啶-4-基)甲醇(240mg，粗)溶解于TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 20mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 120mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝40/1至20/1)，得到产物化合物B52(3mg)和化合物B53(25mg，9％，对于两个步骤)。
化合物B52： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.55(s,1H),6.62(s,1H),5.17-5.05(m,1H),3.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.02(s,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),1.84-1.66(m,1H),1.67-1.52(m,1H),1.53-1.39(m,2H),1.36(s,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 345(M+1) +。
化合物B53： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.35(s,1H),5.16-5.01(m,1H),3.29-3.15(m,2H),3.13-3.04(m,1H),2.89-2.74(m,2H),2.64-2.51(m,1H),1.99-1.85(m,1H),1.82-1.69(m,1H),1.69-1.56(m,3H),1.55-1.41(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H),1.02-0.91(m,3H).MS:M/e 347(M+1) +。
化合物B54：7-((1-(2-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊基-2-基)氧基)咪唑 并[2,1-f][1,2,4]三嗪4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000232
步骤A：(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000233
在N 2下向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基丙氨酸(1g，4.93mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(2g，5.26mmol)、DIEA(1.7mL，9.62mmol)。搅拌10分钟后，将反应冷却至0℃，并添加N,O-二甲基羟胺氯化氢(526mg，5.42mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时。在完成之后，将反应混合物用冰水(30mL)猝灭，并用DCM(3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 20mL)洗涤，用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(30％)洗脱而纯化，得到标题化合物(1.1g，91％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.05-4.67(m,1H),3.67(s,3H),3.10(s,3H),2.74(s,3H),1.39(d,J＝7.6Hz,9H),1.21(dd,J＝11.6,7.2Hz,3H)ppm.
步骤B：(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000234
在0℃在N 2下，向(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.07mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LAH(620mg，16.32mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，将反应在25℃再搅拌2小时。在完成之后，将反应混合物用0℃的水(0.7mL)、15％NaOH(0.7mL)和水(2.1mL)猝灭，并且添加Na 2SO 4。过滤混合物，将滤液合并在一起并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(30％)洗脱而纯化，得到标题化合物(580mg，76％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.53-9.38(m,1H),4.05-3.85(m,1H),2.85(s,3H),1.37(s,9H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)ppm.
步骤C：(1-(4-((4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000235
在0℃在N 2下，向(S)-2-(戊-2-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(50mg，0.157mmol)和(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.235mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaBH 3CN(22mg，0.349mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24小时。在完成之后，将溶剂在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝18/1)，得到标题化合物(30mg，39％)。MS:M/e 490(M+1) +。
步骤D：7-((1-(2-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000236
在0℃在N 2下，向(1-(4-((4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.061mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。在完成之后，将溶剂在真空下浓缩以得到残余物。将残余物用DCM/MeOH＝1/1稀释并用2N NaOH碱化。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM/MeOH(NH 3)＝18/1)，得到标题化合物(15mg，63％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.30(s,1H),5.14-5.05(m,1H),3.36(s,1H),3.04(s,1H),2.84(d,J＝6.8Hz,3H),2.69(s,3H),2.50(s,2H),2.29(s,1H),2.05(s,1H),1.91-1.65(m,4H),1.64-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 390(M+1) +。
化合物B55和化合物B56：7-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000237
Figure PCTCN2020106190-appb-000238
步骤A：3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000239
在0℃在N2气氛保护下向3-亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(448mg，2mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加BH 3-THF(1M，2.5mmol，5mL)。将反应在室温搅拌过夜。然后将NaOH水溶液(3M，3.3mL)和H 2O 2(30％，3.3mL)添加到混合物中，并将反应继续搅拌过夜。向混合物中添加H 2O并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC纯化，得到作为油状物的标题产物(348mg)。MS:m/e242(M+1) +。
步骤B：3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000240
向3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(348mg，1.54mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(979mg，2.31mmol)。将反应在室温搅拌4小时。向混合物中添加H 2O并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC纯化，得到标题产物(200mg，57.7％)。MS:m/e 240(M+1) +。
步骤C：3-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000241
向(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(290mg，0.6mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.56mL，0.9mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，0.89mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(60mg，粗黄色油状物)。MS:M/e 701(M+1) +。
步骤D：7-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-亚基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-((8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000242
向步骤C的产物(60mg，粗)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et 3SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中加入TFA(5mL)，并将反应在80℃加热过夜。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物B55(0.6mg)和化合物B56(0.9mg)。
化合物B55： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.46(s,1H),6.60(s,1H),4.53(s,1H),4.06(s,2H),2.87(t,J＝14.7Hz,2H),2.52(d,J＝14.5Hz,1H),2.09(s,1H),1.96(d,J＝19.5Hz,2H),1.67(s,2H),1.51(s,2H),1.37(s,2H),1.26(d,J＝6Hz,3H),0.87(s,3H)ppm.MS:M/e 343(M+1) +。
化合物B56： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.30(s,1H),4.53(s,1H),3.91(s,2H),3.07(d,J＝8.6Hz,2H),2.29(d,J＝16.2Hz,2H),2.09(s,4H),1.94(s,1H),1.69(d,J＝15.5Hz,2H),1.51(s,2H),1.36(s,2H),1.27(d,J＝6Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 345(M+1) +。
化合物B57：7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000243
步骤A：3,3-二氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000244
在0℃在N 2气氛保护下，向3,3-二氟-4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(223mg，1mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加BH 3-THF(1M，2.5mmol，1.5mL)。将反应在室温搅拌过夜。然后将NaOH水溶液(3M，1.7mL)和H 2O 2(30％，1.7mL)添加到混合物中，并将反应继续搅拌过夜。向混合物中添加H 2O并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC纯化，得到作为油状物的标题产物(100mg)。MS:m/e252(M+1) +。
步骤B：3,3-二氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000245
向3,3-二氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.41mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(265mg，0.2mmol)。将反应在室温搅拌4小时。向混合物中添加H 2O并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型TLC纯化，得到标题产物(48mg，48％)。MS:m/e250(M+1) +。
步骤C：4-((4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000246
向(S)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(97mg，0.2mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.6M，0.2mL，0.3mmol)的溶液，保持温度在-75～-65℃之间。1小时后，滴加3,3-二氟-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.2mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将所得混合物在-70℃搅拌2小时，然后温热至室温过夜。将反应物用饱和NH 4Cl溶液猝灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取，用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到目标化合物(20mg，14.1％)。MS:M/e 711(M+1) +。
步骤D：7-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000247
向步骤C的产物(20mg，0.028mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et 3SiH(4mL)，并将所得混合物在85℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。向残余物中加入TFA(5mL)，并将反应在80℃加热过夜。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物(1.1mg，11.1％)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.28(s,1H),5.00(d,J＝5.8Hz,1H),2.76(s,2H),2.58–2.40(m,2H),2.09(t,J＝7.6Hz,1H),1.94(s,1H),1.74(s,1H),1.65(s,1H),1.62–1.55(m,1H),1.51(s,2H),1.37(s,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.MS:M/e 355(M+1) +。
化合物B58和B59：7-((1-((R或S)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和7-((1-((S或R)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000248
将化合物B54 7-((1-(2-(甲基氨基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊基-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(150mg，0.386mmol)通过制备型SFC纯化(手性PAK AD-H柱，3cm*25cm，5um，流速20mL/min，相：己烷(2mM NH 3-MeOH)：IPA＝90:10，UV:220nm，25℃)，得到化合物B58(55mg)和化合物B59(53mg)。
化合物B58： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.29(s,1H),5.14-5.02(m,1H),2.94(d,J＝11.2Hz,1H),2.85-2.71(m,4H),2.40(s,3H),2.32-2.14(m,2H),2.10(t,J＝11.2Hz,1H),1.91-1.70(m,3H),1.70-1.54(m,3H),1.54-1.25(m,7H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 390(M+1) +。
化合物B59： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.29(s,1H),5.14-5.04(m,1H),2.93(d,J＝11.2Hz,1H),2.85-2.64(m,4H),2.40(s,3H),2.30-2.12(m,2H),2.08(t,J＝11.6Hz,1H),1.90-1.70(m,3H),1.70-1.53(m,3H),1.53-1.25(m,7H),1.02-0.93(m,6H)ppm.MS:M/e 390(M+1) +。
化合物B60：7-((3-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000249
步骤A：4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2020106190-appb-000250
在-78℃在N 2下向(S)-7-溴-N,N-双(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(500mg，0.833mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加n-BuLi(1.04mL，1.664mmol)。在-78℃搅拌0.5小时之后，添加4-甲酰基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(284mg，1.251mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。在完成之后，将反应混合物用NH 4Cl水溶液(20mL)猝灭，并用DCM(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶上的柱色谱用石油醚中的乙酸乙酯(40％)洗脱而纯化，得到标题化合物(400mg，64％)。MS:M/e 749(M+1) +。
步骤B：(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(3-甲基哌啶-4-基)甲醇
Figure PCTCN2020106190-appb-000251
在N 2下将4-((4-(双(2,4-二甲氧基苄基)氨基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(羟基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.534mmol)溶解于TFA(9mL)和H 2O(1mL)中。将反应混合物在40℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 20mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 60mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到粗化合物(180mg，粗)。MS:M/e 349(M+1) +。
步骤C：7-((3-甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
Figure PCTCN2020106190-appb-000252
在N 2下将(4-氨基-2-(((S)-戊-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)(3-甲基哌啶-4-基)甲醇(180mg，粗)溶解于TFA(5mL)和Et 3SiH(5mL)中。将反应混合物在90℃搅拌12小时。在完成之后，通过在真空中来除去溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，并将水相用1N HCl酸化以调节PH＝1～2。将水相用DCM(3 x 20mL)洗涤和用2N NaOH碱化以调节PH＝13～14，并用DCM/i-PrOH(5/1，3 x 120mL)萃取。将合并的有机层用Na 2SO 4干燥并在真空下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.58(s,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),3.34(s,1H),3.15(dd,J＝10.4,4.4Hz,2H),3.07-2.86(m,3H),2.36(s,1H),2.15(s,1H),1.84-1.68(s,3H),1.67-1.55(m,1H),1.55-1.40(m,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.MS:M/e 333(M+1) +。
使用HEK-Blue Detection确定的TLR8刺激
此测定被设计用于通过监测NF-κB的激活来研究HEK-Blue hTLR8工具细胞系中人TLR 8蛋白的刺激。通过将hTLR8基因和优化的分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因共转染到HEK293细胞中，获得HEK-Blue hTLR8细胞。将SEAP报告基因置于与五个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。用TLR 8配体刺激激活NF-κB和AP-1，从而诱导SEAP的表达。可使用HEK-Blue Detection(一种允许实时检测SEAP的细胞培养基)容易确定SEAP的水平。HEK-Blue Detection包含细胞生长所需的所有营养物质和特定的SEAP彩色底物。SEAP对底物的水解产生可以用分光光度计测量的紫色/蓝色。
当生长至50-80％汇合时，将HEK-Blue hTLR7/8细胞以40000个细胞/孔的密度铺板到96孔板(costar 3599)中。然后在0.1％DMSO/HEK-Blue Detection中以1nM-10uM的最终浓度范围在10个点内连续稀释添加化合物。然后将这些板在37℃在5％CO 2中孵育16小时。在BMG PHERAstar FSX仪器上读取在620-655nm处的光密度。通过计算用瑞喹莫德(Resiquimod)或莫托莫德(motolimod)鉴定的最大活化百分比来确定每种化合物的EC50。
本发明被测试化合物的EC50值如下所述。
表1：用于HEK-Blue hTLR8细胞的化合物(“D”表示EC50>10μmol)
Figure PCTCN2020106190-appb-000253
Figure PCTCN2020106190-appb-000254
Figure PCTCN2020106190-appb-000255
Figure PCTCN2020106190-appb-000256
PBMC(外周血单核细胞)测定
细胞制备、分离和培养
用BD
Figure PCTCN2020106190-appb-000257
锂肝素管(Lithium Heparin Tubes)从健康志愿者采取人全血。使用Ficoll分离液(GE Healthcare)通过SepMate TM(STEMCELL)准备PBMCs。通过Countstar监测细胞存活率超过85％。将PBMCs在RPMI 1640(Gibco)10％(v/v)FBS(Gibco),1 x MEM NEAA(Gibco),1 x GlutaMAX(Gibco),1mM丙酮酸钠(Gibco),50uM2-巯基乙醇(sigma),100U/ml青霉素-链霉素(Thermo fisher Scientific)中培养。
细胞刺激
将PBMC铺板至96-孔板(costar 3894)中，密度为2x10^5细胞/孔。然后加入TLR7/8化合物，在十个点进行序列稀释，在0.1％DMSO/RPMI 1640中的最终浓度范围为1nM-10uM。然后在5％CO 2中在37℃将板孵育24小时。
HTRF(均相时间分辨荧光)
在指定的时间点后，根据制造商的建议，通过Human IL6试剂盒(cisbio)和Human TNF alpha试剂盒(cisbio)测量细胞培养上清液中的细胞因子。通过计算用Resiquimod或Motolimod鉴定的最大活化百分比确定每种化合物的EC50。
表2化合物的PBMC测定(“D”表示EC50>10μmol)
化合物编号 IL6 TNF-alpha 化合物编号 IL6 TNF-alpha
B6 162 115 B7 D D
B12 14 10 B19 247 430
B25 236 456 B27 228 326
B30 85 153 B38 28 39
尽管已经结合上面阐述的具体实施方式描述了本发明，但是其许多替代方案、修改和其他变型对于本领域技术人员将是显而易见的。所有这些替代方案、修改和变型旨在落入本发明的精神和范围内。

Claims (21)

  1. 式(I)的化合物，
    Figure PCTCN2020106190-appb-100001
    或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，其中：
    X是N或CR 7；
    其中R 7是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
    L 1是-(CR aR b) m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR a-、-C(O)NR a-、-NR aC(O)-、-NR aC(O)O-、-NR aC(O)NR b-、-SO 2NR a-、-NR aSO 2-、-NR aS(O) 2NR b-、-NR aS(O)NR b-、-C(O)NR aSO 2-、-C(O)NR aSO-、或-C(＝NR a)NR b-,
    其中m是数值0至8，并且-(CR aR b) m-中的一个或两个CR aR b部分未被代替或被选自O、S、SO、SO 2、C(O)和NR a的一个或多个部分代替；
    R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR c；
    其中R c是氢、烷基、烷氧基-烷基-、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
    R 1是-OR 1a、-SR 1a、-NR 1aR 1b、-COR 1a、-SO 2R 1a、-C(＝O)OR 1a、-C(＝O)NR 1aR 1b、-C(＝NR 1a)NR 1bR 1c、-N(R 1a)C(＝O)R 1b、-N(R 1a)C(＝O)OR 1b、-N(R 1a)C(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O)NR 1bR 1c、-N(R 1a)S(O) 2NR 1bR 1c、-NR 1aSO 2R 1b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 1d；
    R 1a、R 1b和R 1c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f；
    其中R 1e是卤素、硝基、氰基、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；
    其中R 1f是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素；
    R 1d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO 2、羟基、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 2和R 3在每次出现时独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基任选地取代有1-3个选自以下的取代基：氧代、-CN、-NO 2、氨基(-NH 2)、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 4是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 4a、-SR 4a、-NR 4aR 4b、-COR 4a、-SO 2R 4a、-C(＝O)OR 4a、-C(＝O)NR 4aR 4b、-C(＝NR 4a)NR 4bR 4c、-N(R 4a)C(＝O)R 4b、-N(R 4a)C(＝O)OR 4b、-N(R 4a)C(O)NR 4bR 4c、-N(R 4a)S(O)NR 4bR 4c、-N(R 4a)S(O) 2NR 4bR 4c、-NR 4aSO 2R 4b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 4d；
    R 4a、R 4b和R 4c独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
    R 4d在每次出现时独立地是氢、氧代、-CN、-NO 2、卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
    环A是环烷基或杂环基环；
    R 5是卤素、氧代、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、烷基或卤代烷基；
    p是数值0、1、2或3；
    L 2是直接键、-(CR fR g) t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、或-NR d-，其中R d为-C 1-6烷基，其中t是数值1至8，并且-(CR fR g) t-中的一个或两个CR fR g部分未被代替或被选自O、S、SO、SO 2、C(O)和NR f的一个或多个部分代替；
    R f和R g在每次出现时独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 6是氢、-NR 6aR 6b、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6c；
    R 6a和R 6b独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳 基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有卤素、羟基、NH 2-、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基；
    R 6c独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6d、-SR 6d、-NR 6dR 6e、-COR 6d、-SO 2R 6d、-C(＝O)OR 6d、-C(＝O)NR 6dR 6e、-C(＝NR 6d)NR 6eR 6f、-N(R 6d)C(＝O)R 6e、-N(R 6d)C(＝O)OR 6e、-N(R 6d)C(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O)NR 6eR 6f、-N(R 6d)S(O) 2NR 6eR 6f、-NR 6dSO 2R 6e、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
    R 6d、R 6e和R 6f独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地取代有一个或两个或三个取代基R 6g；
    R 6g在每次出现时独立地是氢、卤素、氰基、-NO 2、-OR 6h、-SR 6h、-NR 6hR 6i、-COR 6h、-SO 2R 6h、-C(＝O)OR 6h、-C(＝O)NR 6hR 6i、-C(＝NR 6h)NR 6iR 6j、-N(R 6h)C(＝O)R 6i、-N(R 6h)C(＝O)OR 6i、-N(R 6h)C(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O)NR 6iR 6j、-N(R 6h)S(O) 2NR 6iR 6h、-NR 6hSO 2R 6i、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基,
    R 6h、R 6i和R 6j独立地是氢、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地并且任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：卤素、-C 1-4烷基、-C 1-4烷氧基、羟基、硝基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基或氰基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，m是数值1至5、或数值1至3或数值1。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，L 1是-CR aR b-，其中R a和R b在每次出现时独立地是氢、卤素、-C 1-8烷基(优选-C 1-4烷基，更优选甲基)或-OH；L 1是-CH 2-、-CH(OH)-或-CH(CH 3)-。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，其中R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a和R 1b如对于式(I)所定义。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1是-OR 1a或-NR 1aR 1b，其中R 1a、R 1b独立地是氢、-C 1-8烷基或-C 2-8烯基，所述-C 1-8烷基或-C 2-8烯基中的每一个任选地取代有一个或两个或三个选自以下的取代基：任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10，优选4-8，更优选5-7)或-OR 1f；
    其中R 1e是卤素、任选地取代有卤素的-C 1-6烷基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；
    其中R 1f是-C 1-8烷基、芳基或杂芳基，它们各自任选地取代有-C 1-4烷基或卤素。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是任选地取代有一 个或两个或三个选自以下的取代基的-C 1-8烷基：卤素、任选地取代有R 1e的-C 1-8烷基、任选地取代有R 1e的环烷基、任选地取代有R 1e的杂环基、任选地取代有R 1e的芳基、任选地取代有R 1e的杂芳基、CH 3-(OCH 2CH 2) n-(其中n是数值3至10)或-OR 1f，其中R 1e和R 1f如对于式(I)所定义。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 1是-OR 1a，其中R 1a是支链烷基，优选-C 4-8烷基，其中支链取代基在相对于氧原子的α位，包括但不限于丁-2-基、戊-2-基、戊-3-基、庚-2-基、庚-3-基、庚-4-基、辛-2-基、辛-3-基、辛-4-基或辛-5-基。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其中R 2和R 3在每次出现时独立地是氢或C 1-8烷基，优选C 1-6烷基。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 4是氢。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 5是卤素、氧代、羟基、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基或-C(＝O)OR 5a，其中R 5a是氢、C 1-8烷基、或卤代C 1-8烷基；并且p是数值0、1或2。
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其中，p是数值0或1。
  13. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是杂环基或环烷基环。
  14. 根据权利要求1所述的化合物，其中，环A是氮杂环丁烷-3-基、氮杂环庚烷-4-基；哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基；吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基；哌嗪-1-基；7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚-6-基、7-氮杂螺[3.5]壬-2-基、2-氮杂螺[3.5]壬-7-基；3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基；环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基；双环[1.1.1]戊-1-基；或1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。
  15. 根据权利要求1所述的化合物，其中，R 5和L 2-R 6各自独立地是甲基、乙基、异丙基；2-(甲基氨基)乙基；苄基；哌啶-4-基甲基；(甲基氨基)甲基；2-(甲基氨基)乙基；羟甲基；三氟甲基；吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、哌啶-4-基；羟基；氧代；氟；乙氧羰基；苯基；甲基氨基或氨基。
  16. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述部分
    Figure PCTCN2020106190-appb-100002
    是哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-3-基)哌啶-4-基、1-(吡咯烷-2-基)哌啶-4-基、1-(哌啶-4-基)哌啶-4-基、4-甲基哌啶-4-基、3-羟基哌啶-4-基、3-氧代哌啶-4-基、3-氟哌啶-4-基、3,3-二氟哌啶-4-基、3-苄基哌啶-4-基、1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基、4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基、2-乙基哌啶-4-基、2-乙氧基羰基哌啶-4-基、2-羟甲基哌啶-4-基、1-甲基-2-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基、1-异丙基-2-((甲基氨基)甲基)哌啶-4-基、2,6-二甲基哌啶-4-基、2,2-二甲基哌啶-4-基、2-(三氟甲基)哌啶-4-基、2-苯基哌啶-4-基、4-(甲基氨基)哌啶-1-基；哌啶-2-基；吡咯烷-3-基；氮杂环丁烷-3-基；氮杂环庚烷-4-基；(R)-3-甲基哌嗪-1-基；(S)-3-甲基哌嗪-1-基；(S)-3-甲基哌嗪-1-基；(R)-3-甲基哌嗪 -1-基；2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基；3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基；2-氮杂螺[3.3]庚-6-基；7-氮杂螺[3.5]壬-2-基；2-氮杂螺[3.5]壬-7-基；2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基；8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；3-氨基环丁基；1-(2-(甲基氨基)乙基)-2-氧代-哌啶-4-基；2-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基；1,2,3,6-四氢吡啶-4-基；3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基；或3-((甲基氨基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基。
  17. 化合物，选自本发明例示的具体化合物的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体。
  18. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
  19. 一种调节TLR8的方法，其包括对个体施用根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
  20. 一种治疗患者疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为TLR8激动剂。
  21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
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