WO2021020950A1 - 히알루론산과 플루로닉을 포함하는 관절 및 연골 손상 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

히알루론산과 플루로닉을 포함하는 관절 및 연골 손상 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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    • A61L2430/24—Materials or treatment for tissue regeneration for joint reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating intra-articular lesions that are easily injected into the human body, and a method of manufacturing the same, prepared without using a crosslinking agent.
  • Degenerative osteoarthritis is a disease in which degenerative changes occur in the joint due to the wear of joint cartilage. The cause is unclear, but it is known to be deeply related to senility or excessive weight.
  • hyaluronic acid injection which acts as a lubrication in the joint, is widely used in addition to non-pharmaceutical treatments such as weight loss and exercise therapy, and nonsteroidal anti-inflammatory analgesics, and as a result, symptom relief and function improvement. Can be expected.
  • Low-molecular HA (Hyruan® Hyaluronan, Artzal® Hylan), which is clinically applied, should be injected 5 times a week, and high molecular HA (Hyruan Plus, Aragan Plus, Synvisc®) should be injected 3 times a week. It has been commercialized up to a single formulation of XL-HA (Durolane TM, Cinobian) that slows decomposition and maintains retention in the body.
  • Hyaluronic acid is a glycoprotein complex of Nacetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid linked by ⁇ 1-4 glycosidic bonds as a kind of mucopolysaccharide involved in making proteoglycan as a component of articular cartilage substrate.
  • Hyaluronic acid is composed of N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid, and is a biopolymer material in which the repeating units are linearly connected, and is present in a lot of glass fluid of the eye, synovial fluid of joints, and chicken hair.
  • hyaluronic acid Due to its excellent biocompatibility and viscoelasticity, hyaluronic acid is widely used in medical and medical devices such as ophthalmic surgical aids, drug delivery substances and eye drops, and cosmetics. However, by itself, it is easily decomposed in vivo or under conditions such as acid and alkali, and its use is limited. Therefore, efforts to develop structurally stable hyaluronic acid derivatives have been widely conducted.
  • Hyaluronic acid derivatives are being developed for various purposes such as anti-adhesion after surgery, anti-wrinkle agents, cosmetic aids, drug delivery systems, and scaffolds, and particularly wrinkle-improving agents and cosmetic aids are being actively studied for commercial use.
  • a hyaluronic acid crosslinked product in which hyaluronic acids are covalently bonded to each other using a crosslinking agent has excellent biocompatibility, physical stability, and biodegradability.
  • the hyaluronic acid crosslinked product (hyaluronic acid derivative) prepared by a known method has relatively low stability against hyaluronic acid degrading enzyme and heat, and it is difficult to remove unreacted chemicals, so there is a limit to use as a high-purity biocompatible material.
  • the hyaluronic acid crosslinked product prepared by the method of U.S. Patent No. 4,716,224 as an example using a polyfunctional epoxide-based crosslinking agent as a crosslinking agent has low physical viscoelasticity and high concentration of added crosslinking agent.
  • the present inventors are studying a method for solving the problems of the prior art by crosslinking agents and applying hyaluronic acid so that it can stay in the body for a long time, when mixing hyaluronic acid and pluronic, not only the staying time in the body is increased, but also as an injection It was confirmed that it is easy to apply. Furthermore, the present invention was completed by confirming the therapeutic effect of the mixture of hyaluronic acid and pluronic in the lesion and inflammation in the joint.
  • an object of the present invention is to provide a hydrogel composition for preventing or treating lesions in joints.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a hydrogel composition for preventing or treating lesions in a joint.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating lesions in a joint.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for injection for the treatment of lesions in a joint.
  • Another object of the present invention is to provide a scaffold for treating intra-articular lesions.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating a damaged joint.
  • Another object of the present invention is to provide a viscosity supplement composition.
  • the present invention provides a hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising hyaluronic acid 1 to 10 w/v% and pluronic 1 to 15 w/v%.
  • the present invention comprises the steps of 1) preparing 1 to 10 w/v% of hyaluronic acid as a first solution; 2) preparing Pluronic 1 to 15 w/v% as a second solution; And 3) mixing the first solution and the second solution; provides a method for producing a hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising a hydrogel composition comprising hyaluronic acid 1 to 10 w/v% and pluronic 1 to 15 w/v% as an active ingredient do.
  • the present invention provides a composition for injection for treating intra-articular lesions, including the pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions as an active ingredient.
  • the present invention provides a scaffold for treating intra-articular lesions comprising a pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating a damaged joint, comprising administering to an individual a pharmaceutical composition for preventing or treating the lesion in the joint.
  • the present invention provides a composition for supplementing viscosity comprising a hydrogel composition comprising 1 to 10 w/v% of hyaluronic acid and 1 to 15 w/v% of Pluronic as an active ingredient.
  • the hydrogel of the present invention has the effect of treating lesions and inflammation in the joint when injected directly into the damaged area of the joint, so it can be usefully used as a composition for preventing or treating intra-articular lesions and as a viscous supplement.
  • the hydrogel of the present invention prepared without a crosslinking agent has an advantage that biocompatibility, physical properties, and stability against heat and degrading enzymes are improved, and due to the increased viscoelasticity, it takes a long time to decompose in the joint, and the absorption time is longer. Therefore, when used as an injection, the efficacy can be maintained for a long time, and since there is no cytotoxicity, it has excellent biocompatibility. Therefore, the hydrogel of the present invention can be usefully used in various environments in the body, can be easily injected into the body, and can stay for a long time without toxicity in the body.
  • FIG. 1 is a diagram showing the viscosity according to the temperature and concentration of a hydrogel composed of sodium hyaluronate alone or Pluronic 127 (F127) alone.
  • FIG. 2 is a diagram showing the viscosity of a hydrogel according to the temperature and concentration of a mixture of sodium hyaluronate and Pluronic 127 (F127).
  • FIG. 3A to 3F are diagrams showing the change in the viscoelastic modulus of the hydrogel according to the concentration and temperature change of the sodium hyaluronate alone, the sodium hyaluronate, and the Pluronic 127 (F127) mixture
  • FIG. 3A is sodium hyaluronate 1 w/ v% + diagram for Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w/v%
  • Figure 3b is sodium hyaluronate 2 w/v% + Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w/ It is a diagram for v%
  • FIG. 3C is a diagram for sodium hyaluronate 3 w/v% + Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w/v%
  • FIG. 3A is sodium hyaluronate 1 w/ v% + diagram for Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w/v%
  • Figure 3b is sodium hyaluronate 2 w/v% + Pluronic 5, 8, 10,
  • 3D is a diagram for sodium hyaluronate 4 w/v % + Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w / v%
  • Figure 3e is sodium hyaluronate 5 w / v% + Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w / v %
  • FIG. 3F is a diagram for sodium hyaluronate 6 w/v% + Pluronic 5, 8, 10, 13 or 15 w/v%).
  • FIG. 4 is a diagram illustrating the resolution of a hydrogel by treating a mixture of sodium hyaluronate and Pluronic 127 (F127) with an enzyme.
  • Figure 5 is a diagram confirming the cell survival after 24 hours of the cells mixed with the hydrogel according to the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram showing the effect of treating osteoarthritis inflammation by administering a hydrogel according to the present invention after creating an osteoarthritis MIA (monosodium iodoacetate) model in rats.
  • MIA monosodium iodoacetate
  • FIG. 7 is a diagram showing the degree of the osteoarthritis site and the result of treating arthritis by injecting the hydrogel according to the present invention 8 weeks after creating an osteoarthritis DMM model in rats.
  • the present invention provides a hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising hyaluronic acid and pluronic.
  • the hydrogel of the present invention is prepared by mixing hyaluronic acid and pluronic, and may be characterized in that it is formed without a crosslinking agent. Therefore, hyaluronic acid and pluronic of the present invention can be appropriately mixed and used within a clinically usable range. Preferably, it may be mixed and used in an appropriate mixing ratio to increase the injection suitability and increase the retention time in the living body within a concentration that can obtain a prophylactic or therapeutic effect for intra-articular lesions.
  • the present invention provides a hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising hyaluronic acid 1 to 10 w/v% and pluronic 1 to 15 w/v%.
  • hyaluronic acid is 1 to 9 w/v%, 1 to 8 w/v%, 1 to 7 w/v%, 1 to 6 w/v%, 1 to 5 w/ v%, 1 to 4 w/v%, 1 to 3 w/v%, 1 to 2 w/v%, 2 to 10 w/v%, 2 to 9 w/v%, 2 to 8 w/v% , 2 to 7 w/v%, 2 to 6 w/v%, 2 to 5 w/v%, 2 to 4 w/v%, 2 to 3 w/v%, 3 to 10 w/v%, 3 To 9 w/v%, 3 to 8 w/v%, 3 to 7 w/v%, 3 to 6 w/v%, 3 to 5 w/v%, 3 to 4 w/v%, 4 to 10 w/v%, 4 to 9 w/v%, 4 to 8 w/v%, 1 to 9 w/v%, 4
  • Pluronic is 1 to 14 w/v%, 1 to 13 w/v%, 1 to 12 w/v%, 1 to 11 w/v%, 1 to 10 w/v%, 1 to 9 w/ v%, 1 to 8 w/v%, 1 to 7 w/v%, 1 to 6 w/v%, 1 to 5 w/v%, 1 to 4 w/v%, 1 to 3 w/v% , 1 to 2 w/v%, 2 to 15 w/v%, 2 to 14 w/v%, 2 to 13 w/v%, 2 to 12 w/v%, 2 to 11 w/v%, 2 To 10 w/v%, 2 to 9 w/v%, 2 to 8 w/v%, 2 to 7 w/v%, 2 to 6 w/v%, 2 to 5 w/v%, 2 to 4 w/v%, 2 to 3 w/v%, 3 to 15 w/v%, 3 to 14
  • the hydrogel according to the present invention contains hyaluronic acid at a concentration of about 3 to 8 w/v% and pluronic at a concentration of about 5 to 10 w/v%, excellent intra-articular lesions and The inflammation treatment effect was shown, and in particular, when hyaluronic acid was contained at a concentration of about 4 to 9 w/v% and pluronic at a concentration of about 10 w/v%, the most excellent osteoarthritis treatment effect was shown.
  • the hydrogel composition is preferably 1 to 10 w/v%, preferably 4 to 9 w/v% of hyaluronic acid and 1 to 15 w/v%, preferably 9 to 11 w/v% Pluronic may be included, but the present invention is not limited thereto.
  • the physical viscoelasticity of the hydrogel may be lowered, and the effect of treating intra-articular lesions and inflammation targeted by the hydrogel of the present invention may be reduced. Problems may be caused, and if the content exceeds the above range, a problem of increasing viscoelasticity may be caused, resulting in decreased intra-articular injection compatibility (injection) and injection efficacy, or a problem in which discomfort in the joint region persists after administration. I can.
  • Pluronic when Pluronic is included in a concentration less than the above range, physical viscoelasticity may be lowered and thus the compatibility of injection may be reduced, and when it is included beyond the above range, viscoelasticity may be increased and thus the compatibility of injection and injection may decrease. Problems may be caused by persistent discomfort in the joint area or inducing cytotoxicity in vivo.
  • the hyaluronic acid of the present invention may be hyaluronic acid itself or a hyaluronic acid salt, and the hyaluronic acid salt is sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, calcium hyaluronate, magnesium hyaluronate, zinc hyaluronate, cobalt hyaluronate, and tetrabutylammonium hyaluronate. It may be any one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the Pluronic of the present invention may include without limitation Pluronic known in the art, and may be, for example, Pluronic F127, Pluronic P123, or Pluronic L44.
  • the lesion within the joint may be cartilage damage or arthritis.
  • Cartilage to be treated for lesions and inflammations of the present invention means hyaline cartilage, fibrocartilage, or elastic cartilage.
  • Fibrocartilage is a cartilage in which white fibrous tissues and cartilage tissues are mixed in various ratios. It is strong against pressure but is well torn and arranged in a compact state. Fibrocartilage exists in connection with free cartilage or connective tissue, and is characterized by a buffer action in a region where distortion or compression occurs to enable limited movement and maintain elasticity.
  • Free cartilage is mainly composed of type II gelatin, and both fibrous and intangible are observed uniformly, but elastic cartilage differs from free cartilage in that it has an abundance of elastic fibers in the matrix, and fibrocartilage is compared with free cartilage and elastic cartilage. Therefore, it has a distinct difference in that it is less intangible, has many glue fibers, and is connected in a certain arrangement.
  • the fibrous cartilage is different from the fibrous cartilage, and the fibrous cartilage does not have a distinct cartilage membrane, unlike elastic cartilage and free cartilage.
  • the I-type glial fiber bundles forming the lamella in fibrocartilage are known to be arranged at a right angle to the neighboring lamella, and unlike other cartilage, this characteristic arrangement of fibrocartilage has special elasticity in the intervertebral discs, etc., and is produced by weight load. Makes it able to withstand pressure well.
  • the cartilage includes various elastic cartilage present in the free cartilage, the intervertebral disc or joint lap, the joint meniscus and various fibrocartilage and the external ear, the epiglottis, and some occipital cartilage.
  • articular cartilage articular cartilage
  • ear cartilage non-cartilage
  • elbow cartilage knee cartilage
  • costal cartilage ankle cartilage
  • tracheal cartilage occipital cartilage
  • vertebral cartilage intervertebral disc Cartilage (intervertebral disc)
  • symphysis pubis cartilage fibrocartilage complex
  • temporomandibular joint cartilage joint disc of the sternoclavicular joint
  • acetabular fossa cartilage outer ear ( external ear) and epiglottis
  • epiglottis may be one or more selected from the group consisting of.
  • the meniscus is one of the structures that is located between the joint surface of the femur and tibia and plays a very important role in maintaining the function of the knee joint, dispersing the load and stress of the knee joint, absorbing shock, and It lubricates cartilage and absorbs external shocks and plays a very important role in protecting joint cartilage.
  • This, meniscus is formed of half-moon-shaped cartilage located in the middle of the knee joint, and the cartilage plate acts as a buffer between the joints.When standing, walking or running, weight is transferred from top to bottom, the joint cartilage is not damaged. It plays a role in absorbing the shock to prevent it. Therefore, it is known that the cartilage plate is very important in the prevention of degenerative arthritis.
  • the intra-articular lesions include degenerative arthritis, rheumatoid arthritis, meniscus cartilage plate damage, intervertebral disc herniation, pubic disc damage, temporomandibular joint damage, joint disc injury of the clavicle joint, rupture of the triangular fibrocartilage complex of the wrist joint, ulnar impingement syndrome.
  • External ear defects, and epiglottis or occipital cartilage defects but may be caused by one or more diseases selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions of the present invention includes degenerative arthritis, inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis), osteochondromatosis, and sprains. distortion), bursitis, menstruation, disc-shaped meniscal tear, meniscus cyst, collateral ligamentrupture, anterior cruciate ligament injury ( anterior cruciate ligament injury, posterior cruciate ligament injury, intra-articular vitreous, exfoliation osteochondritis, plica syndrome, genu varum, It can be administered to any one or more diseases selected from the group consisting of a knock-knee and a snapping knee.
  • the hydrogel composition according to the present invention is characterized in that it is injectable with a syringe.
  • the hydrogel of the present invention is prepared by mixing hyaluronic acid and pluronic, thereby improving elasticity and viscosity for each temperature, thereby improving compatibility with injections. Therefore, when the hydrogel of the present invention is used, it can be utilized as an injection-type therapeutic agent without surgical operation through high elasticity and viscosity control.
  • the hydrogel of the present invention can be suitably used for the treatment of joints damaged by abrasion, rupture, and degenerative arthritis.
  • the hydrogel composition for preventing or treating intra-articular lesions of the present invention comprises the steps of: 1) preparing 1 to 10 w/v% of hyaluronic acid as a first solution; 2) preparing Pluronic 1 to 15 w/v% as a second solution; And 3) mixing the first solution and the second solution. It can be prepared in a method comprising a.
  • the first solution and the second solution may be used without limitation as long as they are harmless to the human body and capable of dissolving. Depending on the use, it may be prepared using one or more selected from the group consisting of saline solution, distilled water, buffer solution, cosmetic preservatives, and pharmaceutical preservatives, but is not limited thereto.
  • the solution may further contain a physiologically active substance necessary for the treatment of lesions and inflammation in the joint, and the physiologically active substance may be a sex factor.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions comprising 1 to 10 w/v% of hyaluronic acid and 1 to 15 w/v% of Pluronic.
  • the intra-articular lesion may be a fibrocartilage or elastic cartilage defect, which is a fibrocartilage injury in which fibrocartilage, fibrocartilage tissue and/or joint tissue (synovial membrane, articular membrane, subchondral bone, etc.) is injured by mechanical stimulation or inflammatory reaction, or It refers to the damage or defect of elastic cartilage caused by other congenital or acquired factors.
  • the intra-articular lesions are degenerative arthritis, rheumatoid arthritis, cartilage damage, meniscus damage, intervertebral disc herniation, pubic disc damage, temporomandibular joint damage, joint disc damage of the clavicle joint, triangular fibrocartilage complex rupture of the wrist joint, ulna It may be one or more selected from the group consisting of impingement syndrome, external ear defect, and epiglottis or laryngeal cartilage defect.
  • the intervertebral disc herniation is also called a disk, and may occur between the vertebrae or between the pubis.
  • the degenerative arthritis and rheumatoid arthritis are diseases that may be caused or aggravated by damage to fibrocartilage or elastic cartilage, and may be treated or improved through damage recovery and regeneration of fibrocartilage or elastic cartilage.
  • minimal resection is performed during chondrectomy, or in the case of severe cartilage plate defects, surgical methods such as cartilage plate graft are performed to minimize or replace the loss of fibrocartilage or elastic cartilage. It is known that the incidence of degenerative osteoarthritis can be reduced through the method.
  • the hydrogel of the present invention is prepared by mixing pluronic and hyaluronic acid, the elasticity and viscosity of each temperature are improved, so that the compatibility of injections is improved, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating lesions in the joint as an active ingredient. It provides a composition for injections for treating intra-articular lesions comprising as.
  • the composition of the present invention is in the form of a hydrogel composition for cartilage regeneration, and can be effectively administered to a site requiring minimally invasive treatment of a damaged joint using a syringe or the like.
  • it can be used as a therapeutic support because it can be usefully used in various environments in the body, it is easy to inject into the human body, and can stay for a long time without toxicity in the body.
  • the present invention provides a scaffold for treating intra-articular lesions comprising a pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating a lesion in a damaged joint, comprising administering a pharmaceutical composition for preventing or treating the lesion in the joint to an individual.
  • the term "individual" used in the present invention has a lesion within the joint, and includes humans with diseases that can improve symptoms by administering the pharmaceutical composition of the present invention, such as horses, sheep, pigs, goats, dogs, etc. Means a mammal of, but preferably a human.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating intra-articular lesions according to the present invention may be used by direct injection or implantation into a target site, such as a joint.
  • Administration of the pharmaceutical composition according to the invention can often be carried out daily, weekly, several times per week, bimonthly, several times per month, monthly, or at a frequency as necessary to provide relief of symptoms.
  • the amount of the composition to be administered can be adjusted according to the size of the joint and the severity of the condition.
  • the frequency of subsequent administration to the sugar joint is spaced according to the recurrence time of symptoms in the joint.
  • the specific dosage level for any particular patient may vary, including the activity of the composition employed, age, weight, overall health, sex, diet, time of administration, route of administration, excretion rate, drug combination, and severity of the particular disease being treated. It can be appropriately adjusted according to factors.
  • Pharmaceutical compositions can be prepared and administered in dosage units. However, in special circumstances, higher or lower dosage units may be appropriate. Administration of the dosage unit may proceed by both single administration of the composition and also by multiple administrations of divided doses at specific intervals, or administration may be carried out in several smaller dosage units.
  • the intra-articular lesion is due to a meniscus injury and the composition is administered to a joint space such as the knee.
  • an individual with a knee meniscus injury may receive 1, 2, or 3 injections of about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ml or more per knee.
  • the volume administered can be adjusted based on the size of that joint.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may additionally include a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the hydrogel composition included as an active ingredient.
  • compositions of the present invention are commonly used in formulation, and are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate. , Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, etc., but are limited thereto. no.
  • composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above components.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person having ordinary knowledge in the art. Or it can be prepared by placing it in a multi-dose container.
  • the formulation may be in the form of a solution, suspension, or emulsion in an oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, granule, tablet or capsule, and may additionally include a dispersant or a stabilizer.
  • treatment refers to any action that is advantageously altered by administration or application of the composition, such as treatment of lesions or inflammation in joints or treatment of joint diseases.
  • treatment refers to any action that is advantageously altered by administration or application of the composition, such as treatment of lesions or inflammation in joints or treatment of joint diseases.
  • Those of ordinary skill in the technical field to which the present application pertains by referring to data presented by the Korean Medical Association, etc., to know the exact criteria for diseases in which the composition of the present application is effective, such as cartilage damage or joint disease, and the degree of improvement, improvement and treatment Will be able to judge.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the onset of diseases in which the present composition is effective by administration of the composition according to the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that the composition of the present invention, which has an effect of treating lesions or inflammations in the joints, can prevent these diseases if they are taken or administered before the initial symptoms of the related diseases or appear.
  • the present invention provides a composition for supplementing viscosity comprising a hydrogel composition comprising 1 to 10 w/v% hyaluronic acid and 1 to 15 w/v% Pluronic as an active ingredient.
  • the viscous supplement is the only currently proven treatment for osteoarthrosis of early symptoms, and by administering one or more injections of hyaluronic acid into the joint of the patient, the hyaluronate is reduced in the synovial sac of a patient with arthrosis. It refers to a treatment that replenishes the level.
  • hydrogel composition For the treatment of lesions and inflammation of damaged joints, a hydrogel composition was prepared.
  • a first solution and a second solution were prepared.
  • the first solution is sodium hyaluronate (3.3m 3 /kg) in saline so that it is 1 w/v% to 10 w/v%.
  • the second solution was prepared by dissolving at 4°C in saline so that the Pluronic F127 (BASF) powder had a concentration of 1 w/v% to 15 w/v%.
  • Pluronic F127 When Pluronic F127 was added to sodium hyaluronate, the viscosity characteristics of the hydrogel by temperature were confirmed.
  • Sodium hyaluronate was mixed so as to have a concentration of 1 w/v% to 6 w/v% in the final mixed composition, showing the best injectability convenience.
  • Pluronic F127 was prepared so that the concentration in the final mixed composition was 5, 8, 10, 13 or 15 w/v%.
  • a rheometer MCR 702, Anton Paar Korea
  • Angular Frequency 10 rad/s
  • Shear strain 1%
  • gap 1mm
  • heating rate 2°C/min condition
  • the degradation pattern was measured using trypsin enzyme.
  • Sodium hyaluronate was mixed so that the final concentration was 1 to 8 w/v%
  • Pluronic F127 was prepared by mixing so that the final concentration was 5 w/v% to 15 w/v%.
  • FIG. 4 in the case of sodium hyaluronate alone, there was a time difference in the degree of decomposition for each concentration. In the case of 1% or 3%, it was difficult to distinguish the form over 6 hours, and at the remaining concentration, all decomposed over 24 hours, making it difficult to distinguish the gel form.
  • joint swelling caused by inflammatory changes in the joint is used as an inflammation index, and the internal and external diameters are measured using a precision calipers (Mitutoyo, Japan), and Absolute (Right joint diameter-Left joint diameter).
  • the anti-inflammatory effect was increased compared to the control group through the combination of the components, and it was confirmed that it can be very useful as a pharmaceutical agent for the treatment of inflammation occurring in damaged joints. .
  • a DMM (destabilization of the medial meniscus) model was created that damages the medial meniscus.
  • osteoarthritis was induced by observing the damaged area 4 and 8 weeks after the injury was induced.
  • sodium hyaluronate alone or a mixture of sodium hyaluronate and Pluronic F127 prepared at the same concentration as in Example 6 was injected into the joint cavity of the animal model using a syringe.
  • the rats awakened from anesthesia they were allowed to move freely, and analgesics and antibiotics were administered for 3 days after surgery.
  • safranin O staining was performed by obtaining a section of the joint where the injury and treatment was performed from each rat, and the degree of damage to osteoarthritis was analyzed through quantification using the OARSI score. .
  • the bioretention time was also increased, confirming that it was a hydrogel composition having very excellent biocompatibility.
  • the hydrogel composition of the present invention since the hydrogel composition of the present invention has an effect of treating a lesion of a joint or inhibiting progression to osteoarthritis, it can be usefully used as a composition for preventing or treating intra-articular lesions and as a viscous supplement.

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Abstract

본 발명은 가교제를 사용하지 않고 제조한 하이드로겔 조성물로, 상기 조성물은 인체 내 주입이 용이하며 관절 내 병변 및 염증 치료 효과가 있다. 가교제 없이 제조된 본 발명의 하이드로겔은 증가된 점탄성도로 인해 관절 내에서 분해 시간이 오래 걸려, 흡수 시간이 길어진 장점이 있다. 따라서 주사제로써 활용할 시 효능이 오래 유지될 수 있고 세포 독성이 없어 생체 적합성이 매우 우수하다. 특히 관절의 손상 부위에 직접 주입하는 경우 해당 부위의 관절 내 병변 및 염증을 치료하는 효과를 가지고 있어, 관절 내 병변 예방 또는 치료용 조성물과 점성 보충제로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

히알루론산과 플루로닉을 포함하는 관절 및 연골 손상 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 가교제를 사용하지 않고 제조한, 인체 내 주입이 용이한 관절 내 병변 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
퇴행성 골관절염은 관절 연골이 마모되어 관절 내에 퇴행성 변화가 나타나는 질환으로, 그 원인은 불확실하나 노쇠 현상이나 과도한 체중과 관계가 깊다고 알려져 있다. 골관절염의 치료로는 체중 감량, 운동 요법 등의 비약물적 치료법, 비스테로이드성 소염진통제 등의 약물 치료와 더불어 최근 관절 내에서 윤활작용을 하는 히알루론산 주사가 많이 이용되고 있고 그 결과 증상완화와 기능 향상을 기대할 수 있게 되었다.
임상에 적용되고 있는 저분자의 HA(Hyruan®Hyaluronan, Artzal®하일란)는 일주일에 5번씩 주사해야 하고, 고분자의 HA(히루안 플러스, 아라간 플러스, Synvisc®는 일주일에 3번씩 주사해야 한다. 최대한 분해를 늦추고 체내 머무름을 유지할 수 있도록 한 XL-HA (Durolane TM, 시노비안) 1회 제제까지 제품화되어 있다.
히알루론산은 관절 연골의 기질을 구성하는 성분으로서 프로테오글리칸(proteoglycan)을 만드는데 관여하는 점액성다당류의 일종으로 β1-4 glycosidic 결합에 의해 연결된 Nacetyl-D-glucosamine과 D-glucuronic acid의 당단백 복합체이다. 히알루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성되어 있고 상기 반복단위가 선형으로 연결되어 있는 생체고분자 물질로서, 안구의 유리액, 관절의 활액 및 닭벼슬 등에 많이 존재한다. 히알루론산은 우수한 생체적합성과 점탄성으로 인해 안과용 수술 보조제, 약물전달 물질 및 점안제 등의 의료 및 의료 용구나, 화장품 용도 등으로 널리 사용되고 있다. 그러나 그 자체만으로는 생체내(in vivo) 또는 산, 알칼리 등의 조건에서 쉽게 분해되어 사용이 제한적이다. 따라서 구조적으로 안정한 히알루론산 유도체를 개발하기 위한 노력이 널리 진행되고 있다.
히알루론산 유도체는 수술 후의 유착 방지제, 주름살 개선제, 성형 보조물, 약물 전달체 및 세포배양 지지체(Scaffold) 등 다양한 용도로 개발되고 있으며, 특히 주름살 개선제와 성형 보조제 등은 상업적 용도로 활발한 연구가 행해지고 있다.
히알루론산 유도체의 하나로서, 가교제를 사용하여 히알루론산들을 상호 공유결합시킨 히알루론산 가교물은 우수한 생체적합성, 물리적 안정성 및 생분해성을 가지고 있다.
그러나 기존 공지된 방법으로 제조된 히알루론산 가교물(히알루론산 유도체)은 히알루론산 분해효소 및 열에 대한 안정성이 상대적으로 낮으며 미반응 화학물질의 제거가 어려워 고순도의 생체적합성 물질로 활용하기에는 한계가 있다. 특히, 가교제로 다관능성 에폭시계 가교제(polyfunctional epoxide-based crosslinking agent)를 사용하는, 예시로써 미국특허 제4,716,224호의 방법으로 제조된 히알루론산 가교물은, 물리적 점탄성이 낮고, 첨가된 가교제의 농도가 높아 활성상태로 반응물에 남아 있을 수 있거나, 또는 반응 후 남아 있는 미반응물의 잔류량이 높아 반응효율이 낮고 정제공정이 어렵다는 문제점이 있다. 즉, 이들 방법은 알칼리 수용액에서 가교제와 히알루론산을 혼합하여 이를 용액상(liquid phase)에서 가교반응을 유도하고 있지만, 일반적으로 반응성이 매우 낮아 물성을 향상시키기 위해서는 반응농도를 증가시키거나 가교제를 많이 첨가해야 하는데, 이 경우 고농도로 제조하기 용이하지 않으며 다량으로 첨가된 가교제를 정제과정에서 완벽하게 제거하기 어렵다는 문제점을 가지고 있다.
따라서 히알루론산의 안정성을 높여 체내 오래도록 머무르게 함과 동시에 체내 적용이 용이하고 독성이 없는 물질에 대한 필요성이 있다.
본 발명자들은 가교제에 의한 종래 기술의 문제점을 해결하고, 히알루론산을 체내 오래 머무를 수 있도록 적용하기 위한 방법을 연구하던 중, 히알루론산과 플루로닉을 혼합하면 체내 머무름 시간이 증대될 뿐만 아니라 주사제로 적용하기 용이함을 확인하였다. 더 나아가 히알루론산과 플루로닉 혼합물의 관절 내 병변 및 염증의 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 관절 내 병변 치료용 주사제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 관절 내 병변 치료용 스캐폴드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 손상된 관절을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 점성보충용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1) 히알루론산 1 내지 10 w/v% 를 제1용액으로 준비하는 단계; 2) 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 제2용액으로 준비하는 단계; 및 3) 상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하는 단계;를 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 주사제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 스캐폴드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 손상된 관절을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 점성보충용 조성물을 제공한다.
본 발명의 하이드로겔은 관절의 손상 부위에 직접 주입하는 경우 해당 부위의 관절 내 병변 및 염증을 치료하는 효과를 가지고 있어, 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 조성물과 점성 보충제로 유용하게 활용될 수 있다. 특히 가교제 없이 제조된 본 발명의 하이드로겔은 생체적합성, 물리적 특성 및 열과 분해효소에 대한 안정성이 향상되었으며, 증가된 점탄성도로 인해 관절 내에서 분해 시간이 오래 걸려, 흡수 시간이 길어진 장점이 있다. 따라서 주사제로써 활용할 시 효능이 오래 유지될 수 있고 세포 독성이 없어 생체 적합성이 매우 우수하다. 그러므로 본 발명의 하이드로겔은 체내의 다양한 환경에서도 유용하게 사용될 수 있고, 인체 내 주입이 용이하며, 체내에 독성없이 오래 머무를 수 있다.
도 1은 히알루론산 나트륨 단독 또는 플루로닉 127 (F127) 단독으로 구성된 하이드로겔의 온도 및 농도에 따른 점성을 나타낸 도이다.
도 2는 히알루론산 나트륨 및 플루로닉 127 (F127) 혼합물의 온도 및 농도에 따른 하이드로겔의 점성을 나타낸 도이다.
도 3a 내지 도 3f는 히알루론산 나트륨 단독, 히알루론산 나트륨 및 플루로닉 127 (F127) 혼합물의 농도 및 온도 변화에 따른 하이드로겔의 점탄성률 변화를 나타낸 도이다(도 3a는 히알루론산 나트륨 1 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이고, 도 3b는 히알루론산 나트륨 2 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이며, 도 3c는 히알루론산 나트륨 3 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이고, 도 3d는 히알루론산 나트륨 4 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이며, 도 3e는 히알루론산 나트륨 5 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이고, 도 3f는 히알루론산 나트륨 6 w/v% + 플루로닉 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v%에 대한 도이다.).
도 4는 히알루론산 나트륨과 플루로닉 127 (F127) 혼합물에 효소를 처리하여 하이드로겔의 분해능을 확인한 도이다.
도 5는 본 발명에 따른 하이드로겔과 혼합된 세포의 24시간 후 세포 생존을 확인한 도이다.
도 6은 랫트에 골관절염 MIA(monosodium iodoacetate) 모델을 만든 후, 본 발명에 따른 하이드로겔을 투여하여 골관절염 염증 치료 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 랫트에 골관절염 DMM 모델을 만든 후, 8주 뒤에 본 발명에 따른 하이드로겔을 주입하여 골관절염 부위의 정도 및 관절염이 치료되는 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 히알루론산 및 플루로닉을 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물을 제공한다.
본 발명의 하이드로겔은 히알루론산 및 플루로닉의 혼합을 통해 제조되며, 가교제 없이 형성되는 것을 특징으로 할 수 있다. 그러므로 본 발명의 히알루론산 및 플루로닉은 임상적으로 사용가능한 범위 내에서 적절하게 혼합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는 관절 내 병변에 대한 예방 또는 치료 효과를 얻을 수 있는 농도 내에서 주사 적합성을 높이고 생체 머무름 시간을 증가시키기 위한 적절한 혼합비로 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물을 제공한다.
바람직하게 본 발명의 하이드로겔에 있어서, 히알루론산은 1 내지 9 w/v%, 1 내지 8 w/v%, 1 내지 7 w/v%, 1 내지 6 w/v%, 1 내지 5 w/v%, 1 내지 4 w/v%, 1 내지 3 w/v%, 1 내지 2 w/v%, 2 내지 10 w/v%, 2 내지 9 w/v%, 2 내지 8 w/v%, 2 내지 7 w/v%, 2 내지 6 w/v%, 2 내지 5 w/v%, 2 내지 4 w/v%, 2 내지 3 w/v%, 3 내지 10 w/v%, 3 내지 9 w/v%, 3 내지 8 w/v%, 3 내지 7 w/v%, 3 내지 6 w/v%, 3 내지 5 w/v%, 3 내지 4 w/v%, 4 내지 10 w/v%, 4 내지 9 w/v%, 4 내지 8 w/v%, 4 내지 7 w/v%, 4 내지 6 w/v%, 4 내지 5 w/v%, 5 내지 10 w/v%, 5 내지 9 w/v%, 5 내지 8 w/v%, 5 내지 7 w/v%, 5 내지 6 w/v%, 6 내지 10 w/v%, 6 내지 9 w/v%, 6 내지 8 w/v%, 6 내지 7 w/v%, 7 내지 10 w/v%, 7 내지 9 w/v%, 7 내지 8 w/v%, 8 내지 10 w/v%, 8 내지 9 w/v% 또는 9 내지 10 w/v%로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 플루로닉은 1 내지 14 w/v%, 1 내지 13 w/v%, 1 내지 12 w/v%, 1 내지 11 w/v%, 1 내지 10 w/v%, 1 내지 9 w/v%, 1 내지 8 w/v%, 1 내지 7 w/v%, 1 내지 6 w/v%, 1 내지 5 w/v%, 1 내지 4 w/v%, 1 내지 3 w/v%, 1 내지 2 w/v%, 2 내지 15 w/v%, 2 내지 14 w/v%, 2 내지 13 w/v%, 2 내지 12 w/v%, 2 내지 11 w/v%, 2 내지 10 w/v%, 2 내지 9 w/v%, 2 내지 8 w/v%, 2 내지 7 w/v%, 2 내지 6 w/v%, 2 내지 5 w/v%, 2 내지 4 w/v%, 2 내지 3 w/v%, 3 내지 15 w/v%, 3 내지 14 w/v%, 3 내지 13 w/v%, 3 내지 12 w/v%, 3 내지 11 w/v%, 3 내지 10 w/v%, 3 내지 9 w/v%, 3 내지 8 w/v%, 3 내지 7 w/v%, 3 내지 6 w/v%, 3 내지 5 w/v%, 3 내지 4 w/v%, 4 내지 15 w/v%, 4 내지 14 w/v%, 4 내지 13 w/v%, 4 내지 12 w/v%, 4 내지 11 w/v%, 4 내지 10 w/v%, 4 내지 9 w/v%, 4 내지 8 w/v%, 4 내지 7 w/v%, 4 내지 6 w/v%, 4 내지 5 w/v%, 5 내지 15 w/v%, 5 내지 14 w/v%, 5 내지 13 w/v%, 5 내지 12 w/v%, 5 내지 11 w/v%, 5 내지 10 w/v%, 5 내지 9 w/v%, 5 내지 8 w/v%, 5 내지 7 w/v%, 5 내지 6 w/v%, 6 내지 15 w/v%, 6 내지 14 w/v%, 6 내지 13 w/v%, 6 내지 12 w/v%, 6 내지 11 w/v%, 6 내지 10 w/v%, 6 내지 9 w/v%, 6 내지 8 w/v%, 6 내지 7 w/v%, 7 내지 15 w/v%, 7 내지 14 w/v%, 7 내지 13 w/v%, 7 내지 12 w/v%, 7 내지 11 w/v%, 7 내지 10 w/v%, 7 내지 9 w/v%, 7 내지 8 w/v%, 8 내지 15 w/v%, 8 내지 14 w/v%, 8 내지 13 w/v%, 8 내지 12 w/v%, 8 내지 11 w/v%, 8 내지 10 w/v%, 8 내지 9 w/v%, 9 내지 15 w/v%, 9 내지 14 w/v%, 9 내지 13 w/v%, 9 내지 12 w/v%, 9 내지 11 w/v%, 9 내지 10 w/v%, 10 내지 15 w/v%, 10 내지 14 w/v%, 10 내지 13 w/v%, 10 내지 12 w/v%, 10 내지 11 w/v%, 11 내지 15 w/v%, 11 내지 14 w/v%, 11 내지 13 w/v%, 11 내지 12 w/v%, 12 내지 15 w/v%, 12 내지 14 w/v%, 12 내지 13 w/v%, 13 내지 15 w/v%, 13 내지 14 w/v%, 또는 14 내지 15 w/v%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면 본 발명에 따른 하이드로겔은 히알루론산이 약 3 내지 8 w/v%, 플루로닉이 약 5 내지 10 w/v%의 농도로 포함되었을 때 뛰어난 관절 내 병변 및 염증 치료 효과를 보였으며, 특히 히알루론산이 약 4 내지 9 w/v% 및 플루로닉이 약 10 w/v% 농도로 포함되었을 때 가장 뛰어난 골관절염 치료 효과를 보였다.
따라서 상기 하이드로겔 조성물은 바람직하게는 1 내지 10 w/v%, 바람직하게는 4 내지 9 w/v%의 히알루론산 및 1 내지 15 w/v%, 바람직하게는 9 내지 11 w/v%의 플루로닉을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 히알루론산이 상기 범위 미만의 농도로 포함되게 되면 하이드로겔의 물리적 점탄성이 낮아질 수 있으며, 본 발명의 하이드로겔이 목표로 하는 관절 내 병변 및 염증 치료 효과가 저하되는 문제가 야기될 수 있고, 상기 범위를 초과하여 포함되는 경우 점탄성이 높아지는 문제가 야기되어 관절내 주사 적합성(injection) 및 주사제 효능이 감소되거나, 투여 후 관절 부위의 불편감이 지속되는 문제가 야기될 수 있다. 또한 플루로닉이 상기 범위 미만의 농도로 포함되게 되면 물리적 점탄성이 낮아져 주사제 적합성이 감소될 수 있고, 상기 범위를 초과하여 포함되는 경우 점탄성이 높아져 주사제 적합성 및 주사제 효능이 감소될 수 있고, 투여 후 관절 부위 불편감 지속 또는 생체 내 세포독성(cytotoxicity)이 유발되는 문제가 야기될 수 있다.
실제 본 발명의 하이드로겔에 히알루론산이 1% 또는 2%의 농도로 포함된 경우 3% 이상의 농도로 포함된 하이드로겔 대비 현저히 묽은 농도를 보였다.
본 발명의 히알루론산은 히알루론산 자체 또는 히알루론산 염일 수 있고, 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸암모늄으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 또는 그 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명의 플루로닉은 당 분야에 공지된 플루로닉을 제한없이 포함할 수 있으며, 예컨대 플루로닉 F127, 플루로닉 P123 또는 플루로닉 L44 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 관절 내 병변은 연골 손상 또는 관절염일 수 있다.
본 발명의 병변 및 염증의 치료 대상이 되는 연골은 유리연골(hyaline cartilage), 섬유연골(fibrocartilage) 또는 탄성연골(elastic cartilage)을 의미한다. 섬유연골은 하얀 섬유성 조직과 연골성 조직이 다양한 비율로 섞여있는 연골로, 압박에는 강하지만 잘 찢어지고 치밀한 상태로 배열되어 있다. 섬유연골은 유리연골이나 결합 조직과 연결되어 존재하며 뒤틀림이나 압박이 일어나는 부위에서 완충 작용을 하여 제한된 움직임이 가능하도록 하고 탄력을 유지하는 것을 특징으로 한다. 유리연골은 주로 Ⅱ 형 아교질로 구성되고, 섬유성분과 무형질이 균일하게 관찰되나, 탄성연골은 기질 내에 탄력섬유가 풍부하다는 점에서 유리연골과 차이점이 있고 섬유연골은 유리연골 및 탄성연골과 비교하여 무형질이 적으며 아교섬유가 많고 일정한 배열로 연결되어 있다는 점에서 뚜렷한 차이점을 갖는다. 특히 섬유연골을 구성하는 아교 섬유의 아교질은 I 형 아교질로 차이점이 있으며, 섬유연골은 탄성연골, 유리연골과 달리 뚜렷한 연골막이 없다. 섬유연골에서 층판을 이루는 I형 아교섬유다발은 이웃한 층판과 직각으로 배열되는 것으로 알려져 있으며, 다른 연골과 달리 섬유연골의 이러한 특징적 배열에 의하여 척추 사이 원판 등에서 특별한 탄성을 가지고 체중 부하 등에 의해 생성되는 압력에 잘 견딜 수 있게 한다.
본 발명에 있어, 상기 연골은 유리연골, 추간원판이나 관절순, 관절 반월 부위에 존재하는 다양한 섬유연골 및 외이(external ear), 후두덮개(epiglottis) 및 일부 후두연골 부위에 존재하는 다양한 탄성연골을 모두 포함할 수 있으며, 바람직하게는 반월상 연골판(meniscus), 관절 연골(articular Cartilage), 귀연골, 비연골, 팔꿈치 연골, 무릎연골, 늑연골, 발목연골, 기관연골, 후두연골, 척추 연골, 추간판 연골(intervertebral disc), 치골섬유연골결합(symphysis pubis) 연골, 관절내 섬유연골복합체 (fibrocartilage complex), 악관절 연골, 복장빗장관절 (sternoclavicular joint) 의 관절원반, 비구순 (acetabular fossa) 연골, 외이(external ear) 및 후두덮개(epiglottis)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 반월상 연골판이란, 대퇴골과 경골의 관절면 사이에 위치하며 무릎 관절의 기능을 유지하는데 있어서 매우 중요한 역할을 하는 구조물 중에 하나이며, 무릎관절의 하중과 스트레스를 분산시키고, 충격을 흡수하며, 관절 연골에 윤활작용을 하고, 외부의 충격을 흡수하여 관절 연골을 보호하는 아주 중요한 역할을 한다. 이러한, 반월상 연골판은 무릎 관절의 중간에 위치한 반달모양의 연골로 형성되고, 연골판은 관절사이에서 완충작용을 하는데, 서있거나 걷거나 달릴 때, 체중이 위에서 아래로 전달될 때, 관절 연골이 손상되지 않도록 충격을 흡수하는 역할을 한다. 따라서 연골판은 퇴행성 관절염의 예방에 있어 매우 중요함이 알려져 있다.
또한 상기 관절내 병변은 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 반월상 연골판 손상, 척추사이원판 탈출증, 치골간판 손상, 악관절 손상, 복장빗장관절의 관절원반 손상, 손목 관절의 삼각섬유연골 복합체 파열, 척골 충돌 증후군, 외이(external ear) 결손, 및 후두덮개(epiglottis) 또는 후두연골 결손으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환으로 인해 발생한 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 본 발명의 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물은 퇴행성 관절염(degenerative arthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스성 관절염(Rheumatoid arthritis]), 골연골종증(osteochondromatosis), 염좌(distortion), 윤활낭염(bursitis), 반월상 연골 손상(menstruation), 원판형 반월상 연골파열(meniscal tear), 반월상 연골 낭포(meniscus cyst), 측부 인대 손상(collateral ligamentrupture), 전방십자인대 손상(anterior cruciate ligament injury), 후방뒤십자인대 손상(posterior cruciate ligament injury), 관절 내 유리체(intra-articular vitreous), 박리성 뼈연골염(exfoliation osteochondritis), 추벽 증후군(plica syndrome), 내반슬(genu varum), 외반슬(knock-knee) 및 발음성 슬관절(snapping knee)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질환에 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로겔 조성물은 주사기로 주입가능(injectable)한 것을 특징으로 한다. 본 발명의 하이드로겔은 히알루론산과 플루로닉을 혼합하여 제조됨으로써, 온도별 탄성 및 점도가 개선되어 주사제 적합성이 증진된 것을 특징으로 한다. 따라서 본 발명의 하이드로겔을 이용하면 높은 탄성과 점도 조절을 통해 외과적 수술없이 주입식 치료제로 활용할 수 있다. 이와 같이 주입식 치료제, 필러, 주사제로 제형화하여 사용하는 경우 본 발명의 하이드로겔은 마모, 파열, 퇴행성 관절염 등으로 손상된 관절의 치료에 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물은 1) 히알루론산 1 내지 10 w/v% 를 제1용액으로 준비하는 단계; 2) 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 제2용액으로 준비하는 단계; 및 3) 상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하는 단계; 를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 제1용액 및 제2용액은 인체에 무해하면서 용해시킬 수 있는 것이라면 제한 없이 이용될 수 있다. 용도에 따라 생리식염수(saline solution), 증류수, 완충용액, 화장품용 방부제 및 의약품용 방부제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더불어 용액에는 관절 내 병변 및 염증의 치료에 필요한 생리 활성 물질이 더 포함될 수 있으며, 상기 생리 활성 물질은 성자인자 일 수 있다.
또한 본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 관절 내 병변은 섬유연골 또는 탄성연골 결손일 수 있으며, 이는 섬유연골, 섬유연골 조직 및/또는 관절조직(활막, 관절막, 연골하골 등)이 기계적 자극이나 염증 반응에 의해 상해된 섬유연골 손상 혹은 기타 선천적 혹은 후천적 요인에 의한 탄성연골 손상 혹은 결손을 말한다. 상기 관절 내 병변은 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 연골 손상, 반월상 연골판 손상, 척추사이원판 탈출증, 치골간판 손상, 악관절 손상, 복장빗장관절의 관절원반 손상, 손목 관절의 삼각섬유연골 복합체 파열, 척골 충돌 증후군, 퇴외이(external ear) 결손, 및 후두덮개(epiglottis) 또는 후두연골 결손으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 척추사이원판 탈출증은 디스크라고도 불리며, 척추체간 혹은 치골 사이에서도 발생할 수 있다. 상기 퇴행성 관절염 및 류마티스성 관절염은 섬유연골 또는 탄성연골의 손상에 의하여 발생 혹은 악화될 수 있는 질환으로, 섬유연골 또는 탄성연골의 손상 회복 및 재생을 통해 치료 혹은 호전될 수 있다. 이와 관련하여 당 분야에서는 슬관절의 초기 퇴행성 골관절염 치료를 위하여 연골판 절제술시 최소한의 절제를 하거나, 연골판 결손이 심한 경우에 연골판 이식술과 같은 수술적 방법을 수행하여 섬유연골 또는 탄성연골의 소실을 최소화하거나 대체하는 방법을 통해 퇴행성 골관절염의 발생을 줄일 수 있음이 알려져 있다.
본 발명의 하이드로겔은 플루로닉과 히알루론산을 혼합하여 제조됨으로써, 온도별 탄성 및 점도가 개선되어 주사제 적합성이 개선되었으므로, 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 주사제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 연골 재생을 위한 하이드로젤 조성물 형태이며, 주사기 등을 이용하여 최소 침습적으로 손상된 관절의 치료가 필요한 부위에 효과적으로 투여될 수 있다. 특히 체내의 다양한 환경에서도 유용하게 사용될 수 있고, 인체 내 주입이 용이하며, 체내에 독성없이 오래 머무를 수 있기 때문에 치료용 지지체로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 스캐폴드를 제공한다.
더불어 본 발명은 상기 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 손상된 관절 내 병변을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 관절 내 병변을 가지고 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 말, 양, 돼지, 염소, 개 등의 포유동물을 의미하나, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명에 따른 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 표적 부위, 예컨대 관절로 직접 주사 또는 이식하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 종종, 일, 주, 주 당 수회, 격월, 월당 수회, 월단위의 빈도로, 또는 증상의 경감을 제공하기 위해 필요한 만큼의 빈도로 실행될 수 있다. 관절 내 사용의 경우, 관절의 크기 및 상태의 심각도에 따라, 투여되는 조성물의 양을 조절할 수 있다. 당 관절로의 후속 투여의 빈도는 상기 관절에서의 증상의 재발 시간에 따라 간격을 두게 된다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 채택된 조성물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 극심도를 포함하는 다양한 인자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 약학 조성물은 투여량 단위로 제조되고 투여될 수 있다. 그러나, 특별한 상황에서, 더 많거나 더 낮은 용량 단위가 적절할 수 있다. 상기 투여량 단위의 투여는 상기 조성물의 일회 투여 및 또한 특정 간격으로 분할된 용량의 복수 투여 둘 모두에 의해 진행되거나 또는 투여는 수개의 더 작은 용량 단위로 실행될 수 있다.
일 구체예에서, 관절내 병변은 반월상 연골판 손상에 의한 것이고, 상기 조성물은 예를 들어 무릎과 같은 관절 공간에 투여된다.
예를 들어, 무릎 반월상 연골판 손상을 갖는 개체는 무릎 당 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ml 이상의 주사를 1, 2, 또는 3회 맞을 수 있다. 다른 관절의 경우, 투여되는 부피는 그 관절의 크기에 기초하여 조정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 포함되는 상기 하이드로겔 조성물에 더하여 약제학적으로 허용되는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다
본 발명에서 용어 "치료"란 조성물의 투여 또는 도포로 관절 내 병변, 또는 염증의 치료 또는 관절 질환의 치료 등 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 연골 손상 또는 관절 질환 등 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 용어 "예방"은 본원에 따른 조성물의 투여로 본 조성물이 효과가 있는 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 관절 내 병변 또는 염증의 치료 효과가 있는 본 발명의 조성물은 관련 질환의 초기 증상, 또는 나타나기 전에 복용 또는 투여할 경우 이러한 질환을 예방할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
또한 본 발명은 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 점성보충용 조성물을 제공한다.
상기 점성보충이란 현재 유일하게 입증된 초기 증상의 골관절증의 치료법으로, 환자의 관절내에 히알루론산 주사를 1회 또는 그 이상 투여하여, 관절증이 있는 환자의 활액낭에서 저하된 하이알루로네이트(hyaluronate)의 레벨을 보충해주는 치료법을 의미한다.
상술한 본 발명의 내용은 상호 모순되지 않는 한, 서로 동일하게 적용되며, 당해 기술분야의 통상의 기술자가 적절한 변경을 가해 실시하는 것 또한 본 발명의 범주에 포함된다.
이하 본 발명을 실험예 및 실시예를 통해 상세하게 설명하나 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 하이드로겔 제조
손상된 관절의 병변 및 염증의 치료를 위하여, 하이드로겔 조성물을 제조하였다.
1.1 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127을 이용한 하이드로겔 제조
히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127을 이용한 하이드로겔을 제조하기 위하여 제1용액 및 제2용액을 제조하였다. 제1용액과 제2용액의 혼합 시 최종 농도는, 제1용액은 히알루론산 나트륨 (Sodium hyaluronate, 3.3m 3/kg)을 1 w/v% 내지 10 w/v% 가 되도록 살린(saline)에 용해시켜 제조하였고, 제2용액은 플루로닉(Pluronic) F127 (BASF) 분말이 1 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도가 되도록 살린을 넣고 4℃에서 용해시켜 제조하였다.
1.2 겔화 확인
히알루론산 나트륨 단독, 플루로닉 F127 단독, 그리고 이들을 제1용액 및 제2용액으로 하여 혼합하고, 실온 및 37℃ 조건에서 각각의 겔화(gelation) 여부를 확인하였다. 이 중 겔화 여부를 직접적으로 확인하기 위하여, 저 농도인 3 w/v%의 히알루론산 나트륨과 플루로닉을 혼합하여 하이드로겔을 제조하였으며, 겔화 여부를 도 2에 나타내었다(왼쪽 실험군: 히알루론산 나트륨 3 w/v% 및 플루로닉 5 w/v%, 가운데 실험군: 히알루론산 나트륨 3 w/v% 및 플루로닉 6 w/v%, 오른쪽 실험군: 히알루론산 나트륨 3 w/v% 및 플루로닉 7 w/v%).
그 결과 도 1 및 도 2 에 나타낸 바와 같이, 히알루론산 나트륨 단독의 경우, 실온 및 37℃에서 겔화(gelation)를 통해 3차원 구조체 하이드로겔을 형성하였다. 하지만 플루로닉 F127 단독일 경우, 실온 및 37℃에서 액체 상태인 것을 확인하였다. 더불어 이들을 제1용액 및 제2용액으로 하여 혼합한 조성물은 실온 및 37℃에서 모두 겔화를 통해 3차원 구조체 하이드로겔을 형성하였음을 확인하였다. 특히, 도 2를 통해 히알루론산 나트륨이 저 농도인 3 w/v%로 포함되더라도 겔화가 진행됨을 확인하였다.
실시예 2. 플루로닉 F127 추가에 따른 주사가능성 (injectability)
히알루론산 나트륨에 플루로닉 F127을 추가하였을 때 하이드로겔의 주사가능성 특성을 확인하였다. 히알루론산 나트륨은 최종 농도가 1 내지 10 w/v% 이 되도록 혼합하였고 플루로닉 F127은 최종 농도가 0 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도가 되도록 혼합하였다. 각 제조예에 따른 주사가능성 변화를 실온 조건에서 확인하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
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주사가능성을 측정한 결과 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 18G 주사기의 경우 히알루론산 나트륨의 농도 1 w/v% 내지 10 w/v% 및 플루로닉 F127의 농도 0 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도 전 범위에서 주사가능성을 보였으나, 21G 주사기의 경우, 히알루론산 나트륨의 농도가 9% 이상으로 증가할 경우 주사 가능성이 낮게 평가되었다. 특히 히알루론산 나트륨의 농도 1 w/v% 내지 6 w/v% 및 플루로닉 F127의 농도 0 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도에서 주사가능성의 편의성이 더욱 우수하다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 플루로닉 F127 추가에 따른 온도별 점탄성률 확인
히알루론산 나트륨에 플루로닉 F127을 추가하였을 때 하이드로겔의 온도별 점도 특성을 확인하였다. 히알루론산 나트륨은 가장 우수한 주사가능성 편의성을 보인, 최종 혼합 조성물 내 1 w/v% 내지 6 w/v% 농도가 되도록 혼합하였다. 플루로닉 F127은 최종 혼합 조성물 내 농도가 5, 8, 10, 13 또는 15 w/v% 가 되도록 제조하였다. 온도 변화에 따른 점탄성 측정을 위하여 25mm직경 플레이트를 사용하여 진동 모드로 레오미터 (MCR 702 , Anton Paar Korea) 장비를 사용하여 측정하였다(Angular Frequency :10 rad/s, Shear strain:1% , gap : 1mm , 승온속도 : 2℃/min 조건).
온도별 점도를 측정한 결과 도 3a 내지 도 3f에 나타낸 바와 같이, 히알루론산 나트륨 단독일 경우에는 온도에 따른 점도 변화가 없었지만, 온도 감응형인 플루로닉 F127의 농도에 따라 점도 변화가 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 히알루론산 나트륨 단독으로 사용하는 것보다 플루로닉 F127의 농도 선택에 따른 혼합제제를 사용하는 것이 실온 조건에서는 주사하기가 편리하고, 관절강 내로 투여되었을 경우에 하이드로겔의 점도가 높아져 치료 효과가 더 오래 유지될 수 있을 것으로 판단하였다.
실시예 4. 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔의 분해능 확인
본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔의 분해능을 확인하기 위하여 트립신(trypsin) 효소를 이용하여 분해 양상을 측정하였다. 히알루론산 나트륨은 최종 농도가 1 내지 8 w/v% 이 되도록 혼합하였고 플루로닉 F127은 최종 농도가 5 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도가 되도록 혼합하여 제조하였다. 분해능을 측정한 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, 히알루론산 나트륨 단독의 경우 농도별로 분해 정도의 시간적 차이가 있었다. 1% 또는 3%의 경우 6시간이 지나면서 형태를 구분하기 힘들었으며, 나머지 농도에서는 24시간이 지나면서 모두 분해되어 젤 형태를 구분하기 힘들었다. 하지만, 히알루론산 나트륨과 플루로닉을 혼합하여 제조한 하이드로겔의 경우에서는 30일 정도 지속되는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 하이드로겔을 관절강내로 투여하였을 때 히알루론산 나트륨과 플루로닉을 혼합하여 제조된 하이드로겔이 히알루론산 나트륨만을 포함한 하이드로겔 단독에 비해 점도가 증가하여 관절강 내에서 분해 속도가 감소되며 치료 효과가 더 오래 유지될 수 있을 것으로 판단하였다.
실시예 5. 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔 내 세포 생존도 확인
본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔의 세포 독성을 확인하기 위하여 세포 생존률을 확인하였다. 히알루론산 나트륨은 최종 농도가 3 내지 8 w/v% 이 되도록 혼합하였고 플루로닉 F127은 최종 농도가 0 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도가 되도록 혼합하였다. 세포 생존을 확인하기 위하여 초기 연골세포(primary chondrocyte)를 배양하고, 하이드로겔과 혼합하였다. 이를 Live/Dead assay kit (Invitrogen)를 사용해 살아있는 세포와 사멸된 세포를 각각 염색한 후 형광현미경(AMF4300, EVOS, Life Technology)을 이용해 관찰하였다. 그 결과 대부분의 농도에서 세포가 사멸되지 않고 생존하는 것을 확인하였으며, 그 중 가장 높은 농도인 최종 농도 8 w/v%의 히알루론산 나트륨과 최종 농도가 10 w/v% 내지 15 w/v% 의 농도인 플루로닉 F127을 혼합한 하이드로겔을 10 배율 이미지로 4 개 촬영하고 하기 식을 이용하여 세포 생존율을 계산, 비교하였으며, 대표 결과를 도 5에 나타내었다.
세포생존율 = 생존한 세포 수 / 전체 세포 수 x 100
도 5에 나타낸 바와 같이, 히알루론산 나트륨 단독과 비교한 결과 플루로닉 F127을 포함하여 제조된 하이드로겔 역시 붉은색으로 염색된 사멸된 세포가 거의 관찰되지 않았지만, 8 w/v%의 히알루론산 나트륨과 15w/v%의 플루로닉을 혼합하여 제조한 하이드로겔의 경우, 20% 정도 세포가 사멸되는 것을 확인할 수 있었다. 더불어 시간별 하이드로겔 세포 생존/사멸 형광 이미지를 확인한 결과, 본 발명의 히알루론산 나트륨 및 플루로닉 F127 농도로 혼합한 하이드로겔의 경우, 히알루론산 나트륨 단독 하이드로겔과 비교 시 세포 생존의 차이가 명백하게 없음을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 하이드로겔은 생체 내 투여 시 생체에 오래 잔존할 뿐만 아니라, 생체 적합성이 우수함을 확인하였다.
실시예 6. 골관절염 동물모델에서의 항염증 효력평가
본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔이 골관절염 동물모델에서 항염증 효과를 나타내는지 검증하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 이를 위하여 히알루론산 나트륨과 플루로닉 혼합의 다양한 농도에 있어서 상기 실시예들에서 확인한 바와 같이, 적합한 점탄성으로 우수한 주사 적합성을 보이고, 세포사멸을 일으키지 않는 농도로 선별하여 제조하였다. 따라서 히알루론산 나트륨 3w/v% 및 플루로닉 5w/v%, 히알루론산 나트륨 5w/v% 및 플루로닉 10w/v% 또는 히알루론산 나트륨 8w/v% 및 플루로닉 10w/v% 농도로 혼합하여 하이드로겔을 제조하여 본 실험에 이용하였다.
먼저 래트(rat)에 골관절염 동물모델을 제작하기 위하여, 체중에 따른 적절한 양의 케타민(Ketamine)과 럼푼(Rompun)으로 주사마취한 후, 래트가 충분히 전신마취가 되었음을 확인하고 오른쪽 하지의 슬관절 부위를 면도한 후, 자세를 유지시키면서 반창고로 고정하였다. 양측 슬관절 부위를 포비돈으로 소독하고 슬개골을 촉지하여 무릎 관절 위치를 확인하였다. 그런 후, 골관절염 유발 물질인 모노소듐 아이도아세테이트 (Monosodium iodoacetate(MIA) (Sigma. Chemical Co. Ltd, Cat. No. I2512, USA))를 0.9% 살린을 사용하여 희석하고 31G의 1ml 인슐린주사기(Insulin Syringe(BD Medical-Diabetes Care, USA))를 사용하여 오른쪽 무릎 관절 내에 50㎕ (60 mg/ml)씩 투여하였다. 골관절염을 유발한지 1주일 뒤에 관절의 직경을 측정하여 그룹별로 동등수준이 되도록 구성하였고, 히알루론산 나트륨 단독, 또는 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합물 각 20㎕를 상기 동물 모델의 관절강으로 1회 투여하였다. 래트가 마취에서 깨어나는 것을 확인한 후 자유롭게 움직일 수 있도록 허용하였으며 투여 후 1주가 경과한 후 각각의 그룹에서 관절의 직경을 측정하고 도 6에 나타내었다.
염증 정도의 평가는 관절의 염증성 변화로 일어나는 관절 부종(Joint swelling)을 염증 지표로 하여, 정밀치수 측정기(Digimatic calipers (Mitutoyo, Japan))를 이용하여 내외 직경(diameter)을 측정하고, Absolute (Right joint diameter - Left joint diameter)으로 계산하였다.
그 결과 도 6과 같이, 골관절염 동물모델에서 히알루론산 나트륨 단독 처리에서는 10 내지 15% 정도의 항염증 효과를 보였으나, 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합물 처리군에서는 더욱 우수한 항염증 효과를 확인하였다. 본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합물을 투여한 경우, 히알루론산 나트륨 단독을 투여한 경우 대비 염증이 현저히 감소되는 것이 관찰되었다. 특히 히알루론산 나트륨 5w/v% 및 플루로닉 10w/v% 농도로 혼합하여 제조한 하이드로겔 조성물의 항염증 효과가 가장 우수하였다.
그러므로 본 발명의 하이드로겔에 있어서, 성분의 조합을 통해 대조군 대비 항염증 효과가 상승됨을 알 수 있어, 손상된 관절에 발생하는 염증의 치료를 위한 약학적 제제로 매우 유용하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
실시예 7. 골관절염 동물모델에서 관절 내 병변 치료 효과 검증
본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔이 골관절염 동물모델에서 관절 내 병변에 대한 치료 효과를 나타내는지 검증하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저 래트(rat)에 골관절염 동물모델을 제작하기 위하여, 체중에 따른 적절한 양의 케타민과 럼푼으로 주사마취한 후, 래트가 충분히 전신마취가 되었음을 확인하고 양쪽 하지의 슬관절 부위를 면도한 후, 자세를 유지시키면서 반창고로 고정하였다. 양측 슬관절 부위를 포비돈으로 소독하고 슬개골을 촉지하여 위치를 확인한 후, 슬관절의 위, 아래, 슬개골의 내측을 지나는 절개선을 따라 방정중 접근(paramedian approach)으로 슬관절 내에 도달하고, 슬개골을 외측으로 젖히면서 슬관절을 굴곡시켜 관절 내부를 관찰하였다. 특이한 병적 소견이 없음을 확인한 후, 내측 반월상 연골판에 손상을 주는 DMM(destabilization of the medial meniscus) 모델을 만들었다. 상기와 같이 손상을 유발한지 4주와 8주 후에 손상 부위를 관찰하여 골관절염이 유발되었음을 확인하였다. 그 후 주사기를 이용하여 히알루론산 나트륨 단독, 또는 상기 실시예 6과 동일한 농도로 제조한 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합물 각 20㎕를 상기 동물 모델의 관절강으로 주입하였다. 래트가 마취에서 깨어나는 것을 확인한 후 자유롭게 움직일 수 있도록 허용하였으며 수술 후 3일간 진통제와 항생제를 투여하였다. 투여 후 8주가 경과한 후, 각 래트로부터 손상 및 치료를 수행하였던 관절 부위의 절편을 얻어 사프라닌 O(Safranin O) 염색을 수행하였으며, OARSI score를 이용한 정량화를 통해 골관절염의 손상 정도를 분석하였다.
그 결과 도 7과 같이, 히알루론산 나트륨만 단독으로 포함하여 제조된 대조군 하이드로겔에 비해 본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔을 주입한 군에서는 투여 8주 후에 관절 연골의 병변을 치료하거나, 골관절염으로의 진행을 억제시키는 것을 확인하였다. 특히 히알루론산 나트륨 5w/v% 및 플루로닉 10w/v% 또는 히알루론산 나트륨 8w/v% 및 플루로닉 10w/v% 농도로 혼합하여 제조한 하이드로겔 조성물을 투여한 경우 골관절염으로 인한 손상 정도가 가장 적었다. 이러한 결과를 통해 래트 골관절염 모델에 본 발명의 히알루론산 나트륨과 플루로닉 F127 혼합 하이드로겔을 주입하면 관절 연골의 병변이 치료되거나, 골관절염으로의 진행이 억제될 수 있음을 확인하였다.
종합적으로, 본 발명에 따른 히알루론산 및 플루로닉을 최적의 농도로 혼합하여 제조한 하이드로겔 조성물은, 가교제를 사용하지 않고 제조하였음에도 온도별 탄성 및 점도가 개선되어 증진된 주사제 적합성을 보여줄 뿐만 아니라 생체 머무름 시간도 증가되어 생체 적합성이 매우 우수한 하이드로겔 조성물임을 확인하였다. 특히 본 발명의 하이드로겔 조성물은 관절의 병변을 치료하거나, 골관절염으로의 진행을 억제하는 효과를 가지고 있어 관절 내 병변 예방 또는 치료용 조성물과 점성 보충제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 하이드로겔 조성물은 히알루론산 4 내지 9 w/v% 및 플루로닉 9 내지 11 w/v% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 히알루론산은 히알루론산 염인 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸암모늄으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 관절 내 병변은 연골 손상 또는 관절염인 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 연골은 유리연골(hyaline cartilage), 섬유연골(fibrocartilage) 또는 탄성연골(elastic cartilage)인 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 연골은 반월상 연골판(meniscus), 관절연골(articular Cartilage), 귀 연골, 비연골, 팔꿈치 연골, 무릎연골, 늑연골, 발목연골, 기관연골, 후두연골 및 척추 연골로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 관절 내 병변은 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 반월상 연골판 손상, 척추사이원판 탈출증, 치골간판 손상, 악관절 손상, 복장빗장관절의 관절원반 손상, 손목 관절의 삼각섬유연골 복합체 파열, 척골 충돌 증후군, 외이(external ear) 결손 및 후두덮개(epiglottis) 또는 후두연골 결손으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환으로 인해 발생한 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 주사기로 주입가능(injectable)한 것을 특징으로 하는 하이드로겔 조성물.
  10. 1) 히알루론산 1 내지 10 w/v% 를 제1용액으로 준비하는 단계;
    2) 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 제2용액으로 준비하는 단계; 및
    3) 상기 제1용액 및 제2용액을 혼합하는 단계;를 포함하는 관절 내 병변 예방 또는 치료용 하이드로겔 조성물의 제조 방법.
  11. 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 하이드로겔 조성물은 히알루론산 4 내지 9 w/v% 및 플루로닉 9 내지 11 w/v% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 관절 내 병변은 퇴행성 관절염, 류마티스성 관절염, 연골 손상, 반월상 연골판 손상, 척추사이원판 탈출증, 치골간판 손상, 악관절 손상, 복장빗장관절의 관절원반 손상, 손목 관절의 삼각섬유연골 복합체 파열, 척골 충돌 증후군, 외이(external ear) 결손, 및 후두덮개(epiglottis) 또는 후두연골 결손으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 11항의 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 주사제용 조성물.
  15. 제 11항의 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 관절 내 병변 치료용 스캐폴드.
  16. 제 11항의 관절 내 병변의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 손상된 관절을 치료하는 방법.
  17. 히알루론산 1 내지 10 w/v% 및 플루로닉 1 내지 15 w/v% 를 포함하는 하이드로겔 조성물을 유효성분으로 포함하는 점성보충용 조성물.
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