WO2021009950A1 - 抗がん剤の効果増強剤 - Google Patents

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cancer
citrates
urine
patient
day
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和田　洋巳
竜弘 石田
清 江島
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Definitions

  • the present invention relates to an effect enhancer of an anticancer agent, a method for determining the effect enhancement, and a related medical device.
  • the intracellular pH of normal cells (hereinafter referred to as "pHi") is 6.9 to 7.2, and the extracellular pH thereof (hereinafter referred to as "pHe”) is 7.3 to 7.4.
  • the pH of normal cells is more alkaline than that of pHi.
  • the pHi of cancer cells is 7.1 to 7.6, while the pHe is 6.2 to 6.9, and the pHe of cancer cells is more acidic than that of pHi. That is, the pH gradients of pHi and pHe of cancer cells are opposite to those of normal cells.
  • cancer cells Compared to normal cells, cancer cells have an enhanced glycolytic system and increased production of lactic acid and protons (hydrogen ions).
  • the produced lactic acid is produced by the monocarboxylic acid transporter (MCT), and the protons are Na +. / H + antiporter 1 (NHE-1), Na + dependent HCO 3 - / Cl - exchanger, the H + / lactate cotransporter unit, is discharged to actively extracellular.
  • the pHe of cancer cells is acidified as compared with pHi.
  • cells with high pHi and increased NHE-1 activity cell malignancy, cell proliferation, oncogene expression, growth factor activation, glycolytic system enhancement, DNA synthesis promotion, cell cycle enhancement, Studies have been reported on decreased apoptosis induction, cell migration, angiogenesis, oncogene, and increased drug resistance (Non-Patent Document 1).
  • NHE-1 is activated to promote the formation of pseudopodia and the assembly of lysosomes containing proteolytic enzymes on the tip of pseudopodia. Further activation of NHE-1 transforms cancer cells into amoeber-like forms, promotes the secretion of proteolytic enzymes from localized lysosomes, facilitates the infiltration of cancer cells out of tissue, and causes cancer cells. It has been reported in research that the growth of the protein is promoted (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 there are research reports at the test tube level that increasing the concentration of sodium hydrogen carbonate in serum can change the pHe of cancer cells from acidic to alkaline and suppress the growth and infiltration of cancer cells.
  • a cancer immune checkpoint inhibitor such as an anti-PD-1 antibody was intravenously administered to C57B / 6 mice transplanted with B16 melanoma cells while drinking an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (200 mmol / L (17 g / L)).
  • an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate 200 mmol / L (17 g / L)
  • Non-Patent Document 5 A cell line of HT29 human non-small cell lung cancer was transplanted into C57B / 6 mice, and while drinking an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mmol / L (17 g / L)), an mTORC1 inhibitor such as rapamycin was administered, and water was administered. There is a research report that the antitumor effect is significantly enhanced as compared with the group in which only the sirolimus was given (Non-Patent Document 5).
  • Potassium citrate / sodium citrate hydrate tablets (trade name: Ularit Tablets (manufactured by Nippon Chemiphar Co., Ltd.)) are easily dissolved in drinking water in the oral cavity and are easy to swallow, and are easy to take even for elderly patients who have difficulty swallowing.
  • an acidosis improving agent an acidic urine improving agent for hyperuricemia
  • an acidic urine improving agent for gout an acidic urine improving agent for gout
  • an object of the present invention is to provide a new means capable of enhancing the effect of an anticancer drug.
  • the present inventors have found that the effect of the anticancer drug is enhanced by the combined administration of citrates and an anticancer drug.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention includes the following inventions.
  • the hydrogen carbonate ion concentration in the blood or urine of a cancer patient to whom citrates have been administered is measured, and when the hydrogen carbonate ion concentration is increased, the citrates are effective for the patient.
  • Judgment and / or The urine pH of the patient is measured, and when the urine pH is alkalized, it is determined that the citrates are effective for the patient. How to include.
  • a method for selecting cancer patients for whom it is effective to enhance the effect of an anticancer drug using citrates The hydrogen carbonate ion concentration in the blood or urine of a cancer patient to whom citrates have been administered is measured, and when the hydrogen carbonate ion concentration is increased, the citrates are effective for the patient.
  • the urine pH of the patient is measured, and when the urine pH is alkalized, it is determined that the citrates are effective for the patient. How to include.
  • a disposable diaper provided with a urine pH test member.
  • the citrates include one or more selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts of citric acid, and solvates thereof [5], [6]. Or any method of [8].
  • [10] The method of any of [5], [6], [8] or [9], wherein the administration is oral administration.
  • citrates are a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate.
  • a method for treating cancer which comprises administering citrates and anticancer agents to a cancer patient.
  • the citrates include one or more selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts and solvates thereof of citric acid.
  • the citrates include one or more selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts of citric acid, and solvates thereof.
  • the citrates are a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate.
  • Citric acids for use in a method for enhancing the effect of an anticancer agent.
  • the citrates of [19] which are one or more compounds selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, and solvates thereof of citric acid.
  • the combination drug of [22] or [23], wherein the citrates are a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate.
  • the combination drug of [25], wherein the citrates include one or more selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts of citric acid, and solvates thereof.
  • the combination drug of [25] or [26], wherein the citrates are a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate.
  • the present invention it is possible to provide a new means capable of enhancing the effect of an anticancer agent. Further, according to the present invention, it is possible to provide a method for determining the possibility of enhancing the effect of an anticancer agent using citrates, and a medical device that can be used for the determination or the like.
  • FIG. 1 an elderly man (70 years old) with acidic urine has 3 g of a combination tablet of potassium citrate / sodium citrate hydrate (denoted as "Uralit”) or potassium citrate / sodium citrate hydrate. It is a graph which shows the time-dependent change of the pH of the collected urine after taking 3 g of the sodium salt of hydrogen carbonate ion of the active metabolite of a thing.
  • FIG. 2 shows the activity of potassium citrate / sodium citrate hydrate when a combination powder of potassium citrate / sodium citrate hydrate (denoted as “Uralit”) was orally administered to cancer-bearing mice.
  • FIG. 3 shows (1) mouse anti-PD-1 antibody (5 mg / kg) and (2) potassium citrate / sodium citrate hydration in a cancer-bearing mouse (a model in which a B16 mouse melanoma cell line was subcutaneously transplanted).
  • Combination powder (labeled "uralit") (10 mg / day or 30 mg / day / mouse (oral)), or (3) mouse anti-PD-1 antibody (5 mg / kg) and potassium citrate / citrate It is a graph which shows the tumor growth inhibitory effect and the weight change after administration of the combination powder of sodium citrate hydrate (10 mg / day or 30 mg / day / mouse (oral)). The results of (A) uralit 10 mg / day / mouse and (B) results of uralit 30 mg / day / mouse are shown.
  • Figure 4 shows liver metastasis in which the combination therapy of gemcitabine (trade name Gemzar (Eli Lily)) and nab-taxel (trade name Abraxane (Dai Peng Pharmaceutical Industry)), which is the standard therapy for pancreatic cancer, was abandoned due to side effects.
  • Figure 5 shows daily oral administration (20 mg / day) of tamoxyphene citrate (trade name Tasomine (Bayer Pharmaceuticals)) and carbonic acid of the active metabolite of potassium citrate / sodium citrate hydrate from June 2016.
  • FIG. 6 shows the measured value of the blood tumor marker (CEA, CA15-3 and BCA225) of the breast cancer patient (54-year-old woman) who received daily oral administration (15 g / day) of sodium salt of hydrogen ion.
  • Figure 6 shows standard chemotherapy for colorectal cancer (FOLFOX + Bev) and potassium citrate for patients with Stage IV sigmoid colon cancer (40-year-old woman) with multiple lung metastases and cancerous peritonitis. Changes in urinary pH and tumor marker (CEA and CA19-9) levels when daily administration (10 g / day) of sodium salt of hydrogen carbonate ion, which is an active metastasis of sodium citrate hydrate, are shown. It is a graph diagram.
  • FIG. 7 shows potassium citrate / sodium citrate hydration for a patient (87-year-old man) with non-small cell lung cancer (adenocarcinoma) of Stage IVB with metastasis to the longitudinal lymph nodes of the hilar and multiple bone metastases.
  • the active metastasis of the substance, sodium bicarbonate (10 g / day)) was administered daily, and 1 capsule of 100 mg UFT was orally administered every other week for about 1 month (1/5 of the usual dose).
  • FIG. 8 is a photographic diagram showing (A) PET images and (B) CT images taken on July 23, 2018 of a Stage IVB terminal ovarian cancer patient (57-year-old woman).
  • C Daily administration of sodium bicarbonate of hydrogen carbonate ion, which is an active metabolite of potassium citrate / sodium citrate hydrate, started in August 2018 (15 g / day) and Endoxan 50 mg tablet / day (normal dose for several minutes). It is a graph showing the measured values of urine pH and blood tumor marker (CA125) level before and after treatment of taking (corresponding to the amount of 1) every other week.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing citrates for use in enhancing the effect of an anticancer agent.
  • “enhancement of the effect of the anticancer agent” means that the anticancer activity of the anticancer agent is 20% or more and 30% as compared with the case where the anticancer agent is used alone. As mentioned above, it means that it increases to 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more.
  • “Anti-cancer activity” not only means that the cancer is completely eliminated, but also that the cancer is temporarily or permanently reduced or eliminated, or that the cancer is not exacerbated and is stable. It also means to let them.
  • the effects brought about by anticancer activity include, for example, a scale such as a decrease in cancer size, a decrease in tumor marker level, improvement of symptoms associated with cancer, overall survival, progression-free survival, and median survival. Includes one or more of extensions, etc.
  • a scale such as a decrease in cancer size, a decrease in tumor marker level, improvement of symptoms associated with cancer, overall survival, progression-free survival, and median survival. Includes one or more of extensions, etc.
  • the anticancer drug is 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40% or more than the case where the anticancer drug is used alone. It can be administered at a reduced dose to the following amount and / or in a dosage regimen with a reduced dosing period and / or an extended drug holiday.
  • Anticancer drugs eg, myelosuppression, hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation, fulminant hepatitis, dehydration, enteritis, interstitial pneumonia, stomatitis, gastrointestinal ulcer, etc. Suppresses the onset of gastrointestinal bleeding, gastrointestinal perforation, acute renal failure, mucocutaneous ocular syndrome, toxic epidermal necrolysis, neuropsychiatric disorders, acute pancreatitis, rhabdomyolysis, olfactory loss) Alternatively, it can be delayed, and the financial burden on cancer patients and the burden on national and local medical insurance finances can be greatly reduced.
  • anticancer drugs eg, myelosuppression, hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation, fulminant hepatitis, dehydration, enteritis, interstitial pneumonia, stomatitis, gastrointestinal ulcer, etc. Suppresses the onset of gastrointestinal bleeding, gastrointestinal perforation, acute
  • cancer refers to blood cancer (acute myeloid leukemia, chronic myeloid leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.) and solid cancer (brain tumor / glioma, pituitary adenoma, etc.).
  • the "anti-cancer agent” is not particularly limited as long as it is used in the treatment of cancer, but is a cancer immunotherapeutic agent, a cancer molecular target agent, and a cancer chemotherapy.
  • Agents can be mentioned. More specifically, for example, Tegafur, Tegafur-uracil combination drug (trade name: UFT), Tegafur gimeracil-oteracil potassium combination drug (trade name: TS-1 (registered trademark)), fluorouracil, gemcitabine (trade name:).
  • Gemzar (registered trademark)), enocitabine, carmofur, doxiflulysin, cytarabine, citarabin ocphosphate, mercaptopurine, fludarabin, capecitabine, methotrexate, cladribine, pemetrexed (trade name: Alimta (registered trademark)), hydroxycarbamide, cyclophosphamide , Thiotepa, Iphosphamide, Busulfan, dacarbazine, Melfaran, Lanimustin, Nimustin, Temozoromide, Carboplatin, Sisplatin, Oxaliplatin, Nedaplatin, Docetaxel, Acralbisin, Idalbisin, Actinomycin D, Daunorubicin, Dinostatinstimala, Pirarubicin, epirubicin, pemetrexed, amrubicin, binca alkaloids, topoisomerase inhibitors, soraf
  • the anti-cancer agent is a cancer immunotherapeutic agent, in particular nivolumab (trade name: Opdivo®), pembrolizumab (trade name: Keytruda®), ipilimumab (trade name: Yervoy (registered trademark)). (Trademark)), atezolizumab (trade name: Tecentriq (registered trademark)) are preferable.
  • nivolumab trade name: Opdivo®
  • pembrolizumab trade name: Keytruda®
  • ipilimumab trade name: Yervoy (registered trademark)
  • atezolizumab trade name: Tecentriq (registered trademark)
  • the "citrates” are any one or a combination of two or more selected from the group consisting of sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts of citric acid, and solvates thereof. Can be mentioned.
  • the "citrates” in the present invention are a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can further include excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like commonly used in the production of pharmaceuticals, and is contemplated. It can be produced as a dosage form suitable for the administration route.
  • excipients examples include sugars (monosaccharides, disaccharides, polysaccharides such as cyclodextrin and alginic acid), metal salts, kaolin, silicic acid, polyethylene glycol and mixtures thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl cellulose, cellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, and a mixture thereof.
  • disintegrant examples include dried starch, sodium alginate, canten powder, laminarin powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Can be mentioned.
  • lubricant examples include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol and a mixture thereof.
  • diluents if necessary, further, diluents, stabilizers, isotonic agents, pH adjusters, buffers, solubilizers, suspending agents, colorants, flavoring agents, odorants commonly used in the manufacture of pharmaceuticals.
  • Agents, coating agents, preservatives, preservatives, antioxidants and the like can also be included as appropriate.
  • citrates are a combination of two or more components (eg, a combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate), they may be provided in the form of separate pharmaceutical compositions, or a combination drug. May be provided in the form of.
  • compositions When provided as separate pharmaceutical compositions, these pharmaceutical compositions are intended to be used in combination administration, and the column indicating "indication” or "usage / use / effect” in the package insert. In the column indicating "dose”, that fact can be stated.
  • “combination administration” includes not only the case where each component is administered at the same time, but also the case where each component is sequentially administered at predetermined intervals over a treatment period (combination therapy).
  • the administration route and administration means of each component to be administered in combination may be the same or different. Taking the combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate as an example, for a pharmaceutical composition containing potassium citrate, the attached document states that the effect of the anticancer agent is enhanced or that the anticancer agent is used.
  • a combination drug When provided in the form of a combination drug, it may be in the form of a combination drug containing each component in the same composition, or each component is prepared separately and is suitable for concomitant administration. It may be manufactured, packaged, and distributed as a package (that is, a kit preparation). Taking the combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate as an example, the combination drug can be in the form of a combination drug containing these.
  • a commercially available compounding agent may be used, and for example, Ularit (registered trademark) (manufactured by Nippon Chemiphar Co., Ltd.) can be preferably used.
  • the dose and route of administration of citrates may vary depending on the type and severity of the cancer, the patient's age, weight, and condition, but the pH value of the urine in the treated patient is the urine before administration.
  • Sufficient amounts can be administered using any route of administration (oral or parenteral) to increase the amount compared to that before administration.
  • an amount selected from 100 mg to 10 g, preferably 150 mg to 5 g, and more preferably 200 mg to 2 g of citrates (for each component when a plurality of components are contained) is once a day. It can be orally administered every other day or every few days in 5 divided doses (eg, 2 or 3 doses).
  • 5 divided doses eg, 2 or 3 doses.
  • 1 to 20 g, preferably 1 to 10 g of the combination drug for example, Ularit (registered trademark) (manufactured by Nippon Chemiphar Corporation)
  • an amount selected from 1 to 5 g can be orally administered once to 5 times a day (for example, 2 or 3 times) every day, every other day or every few days.
  • citrates can be used to enhance the effect of the anticancer drug administered in combination. It is considered that citrates administered to cancer patients change the microenvironment around the cancer cells, thereby increasing the sensitivity of the cancer cells to the anticancer drug and enhancing the effect thereof. Although it is not easy to directly measure changes in the microenvironment around cancer cells, changes in the concentration of active metabolites of citrates in the blood or urine of cancer patients who received citrates (the above-mentioned potassium citrate). Taking the combination of and sodium citrate hydrate as an example, the change in the microenvironment can be confirmed by using the change in the concentration of hydrogen carbonate ion as an index.
  • changes in the microenvironment can be confirmed using changes in the urine pH value of cancer patients who have been administered citrates as an index.
  • the measurement is performed within about 36 hours, preferably within about 24 hours, more preferably within 12 hours, and even more preferably within 6 hours after administration of the citrates.
  • the sample is urine, measurement is performed within approximately 12 hours, more preferably within 6 hours, even more preferably within 3 hours after administration of the citrates.
  • the active metabolite of citrates in the blood or urine of the patient (the combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate is taken as an example. , Hydrogen carbonate ion), and if the concentration is higher than before administration of citrates, it indicates that the microenvironment around the cancer cells can change, i.e. It can be expected that the effect of the anticancer drug will be enhanced by the combined administration of citrates in patients.
  • the urine pH value of the patient is measured, and the urine pH value is inclined toward the alkaline side as compared with before administration of citrates, preferably in the urine of the administered patient. When the pH value becomes neutral to alkaline, it indicates that the microenvironment around the cancer cells can be changed, that is, it is expected that the effect of the anticancer drug will be enhanced by the combined administration of citrates in the patient. can do.
  • the anticancer agent is 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40% as compared with the case where the anticancer agent is used alone. It can be administered at a dose reduced to or less than that, and / or in a dosage regimen with a reduced dosing period and / or an extended washout period.
  • anti-cancer drugs maintain or significantly reduce the immune function of the treated cancer patient (eg, at a rate of 40% or higher, 50% or higher, 60% or higher, 70% or higher, or higher). It can be used at a dosage that does not allow it to occur. Fluctuations in the immune system of cancer patients include fluctuations in one or more values such as neutrophil count, granulocyte count, monocyte count, lymphocyte count, and platelet count in peripheral blood, preferably fluctuation in lymphocyte count. Can be determined based on.
  • anticancer agents for example, cancer immunotherapeutic agents such as anti-PD-1 antibody and anti-PDL-1 antibody, cancer molecule targeting agents, cancer chemotherapeutic agents
  • citrates for example, cancer chemotherapeutic agents
  • Combination of potassium citrate and sodium citrate hydrate in cancer patients, cell malignancy, cell proliferation, cancer gene expression, growth factor activation, glycolysis
  • One or more related to malignant transformation, proliferation, and metastasis of cancer such as system enhancement, promotion of DNA synthesis, enhancement of cell cycle, decrease in induction of apoptosis, cell migration, angiogenesis, cancer metastasis, drug resistance, etc.
  • the citrates of the present invention are effective in treating or ameliorating cancer or preventing recurrence or metastasis of cancer by themselves, but when used in combination with an anticancer agent, the financial burden on cancer patients It can greatly reduce the burden of medical insurance finances of the national and local governments.
  • the present invention also relates to a medical device for measuring the pH value of urine.
  • the medical device of the present invention has the form of a disposable diaper (for example, a paper diaper) including a urine pH test member.
  • the "urine pH test member” is a member provided with means for measuring the pH value of urine, and can be arranged at a site (for example, a urine pad, a water absorbing material, etc.) that receives urine in a diaper.
  • the "means for measuring the pH value of urine” may be any as long as it can measure the pH value of urine, and is not particularly limited. For example, a substance (pH indicator) that exhibits a unique color according to the pH value. ) Can be used.
  • pH indicator examples include, but are not limited to, methyl orange, phenolphthalein, BTB, and the like, and one or a plurality of these can be used in combination.
  • pH test paper can be used as "means for measuring the pH value of urine".
  • the medical device of the present invention it is possible to measure the pH value of urine by checking the "urine pH test member" after the wearer urinates, and it is possible to diagnose acidic urine and the above-mentioned citrate. The presence or absence of alkalinization of the pH value of urine after administration of salts can be determined.
  • Example 1 Fluctuations in urine pH due to administration of citrates After a male (70 years old) with acidic urine was given citrates at the following dosage, changes in urine pH value were measured over time. did.
  • Example 2 Fluctuation of hydrogen carbonate ion concentration in blood and urine due to administration of citrates 50 mg of potassium citrate / sodium citrate hydrate powder (Uralit-U) in mice for transplantation of cancer cells
  • concentration of the active metabolite (bicarbonate ion) of potassium citrate / sodium citrate hydrate in the blood after oral administration of Kumisan (Nippon Chemifa Co., Ltd.) was measured over time, and the results are shown in Fig. 2. It is shown in (A).
  • the above results show that changes in the concentration of the active metabolite (bicarbonate ion) of potassium citrate / sodium citrate hydrate in urine and pH changes in urine are successfully linked, and that potassium citrate / sodium citrate in blood is linked.
  • the concentration of the active metabolite (bicarbonate ion) of the hydrate is lower (about 40%) than the concentration of the active metabolite (bicarbonate ion) of potassium citrate / sodium citrate hydrate in the urine, but in the blood It was shown that the duration of bicarbonate ion concentration was several times longer than the duration of urine bicarbonate ion concentration.
  • the hydrogen carbonate ion concentration in blood and urine was measured by Toyobo's Diacolor (bicarbonate ion concentration measurement kit).
  • the pH of urine was measured with a pH test paper manufactured by Toyo Filter Paper.
  • Example 3 Enhancement effect of anticancer agent by taking citrates To cancer-bearing mice (model in which B16 mouse melanoma cells were subcutaneously transplanted), (1) Mouse anti-PD-1 antibody (Bio X Cell, BE0146) (5 mg / kg) administration, (2) Potassium citrate / sodium citrate hydrate combination powder (Uralit-U combination powder (Nippon Chemifa Co., Ltd.)) (10 mg / day or 30 mg / day / mouse ( Oral)) or (3) Mouse anti-PD-1 antibody (5 mg / kg) and potassium citrate / sodium citrate hydrate combination powder (Uralit-U combination powder (Nippon Chemifa Co., Ltd.)) ( A combination administration of 10 mg / day or 30 mg / day / mouse (oral) was performed, and the tumor volume and the body weight of the mouse were measured over time. Potassium citrate / sodium citrate hydrate is administered daily, and anti-PD-1 antibody is administered intraperitoneally at a dose of 5 mg
  • Figures 3 (A) and 3 (B) show the relative tumor volume (%) (tumor growth inhibitory effect) and body weight change (%).
  • the pH of urine was in the range of 7.5 to 8.5 and remained alkaline, and the blood tumor markers CEA, CA15-3, and BCA225 continued to decrease for over a year and a half (Fig. 5). ..
  • This patient has not received any of the chemotherapy commonly used for advanced recurrent breast cancer, high-dose vitamin C infusions, or the oral diabetes drug metformin.
  • Example 6 Enhanced effect of anticancer drug in colorectal cancer patients For patients (40-year-old woman) with Stage IV sigmoid colon cancer who have relapsed after surgery and are accompanied by multiple lung metastases and cancerous peritonitis. Since December 2017, standard chemotherapy for colorectal cancer (FOLFOX + Bev) and sodium salt of hydrogen carbonate ion, which is an active metastasis of potassium citrate and sodium citrate hydrate, have been administered daily (10 g / day). .. FIG. 6 shows changes in urine pH and changes in tumor marker (CEA and CA19-9) levels in the patient during this treatment period. The pH of urine was alkalized and the levels of tumor markers CEA and CA19-9 were both reduced. In addition, it was confirmed from the CT image of the lung that multiple lung metastatic cancers had been contained. This patient has not received any high-dose vitamin C infusions or oral administration of the diabetes drug metformin.
  • FOLFOX + Bev colorectal cancer
  • Example 7 Enhancement effect of antineoplastic agent in non-small cell lung adenocarcinoma patient Stage IVB non-small cell lung adenocarcinoma patient (87-year-old man) with longitudinal lymph node metastasis of hilar and multiple bone metastases. ) From October 25, 2018 to April 18, 2019, a sodium salt of hydrogen carbonate ion (10 g / day), which is a metastasis of potassium citrate / sodium citrate hydrate, was administered daily. At the same time, one capsule of 100 mg of UFT (Dai Peng Yakuhin Kogyo) was orally administered every other week for about one month (a dose of 1/5 or less of the usual dose).
  • UFT Denseng Yakuhin Kogyo
  • Example 8 Enhanced effect of antineoplastic drug in ovarian cancer patients Stage IVB ovarian cancer patients (57-year-old woman) received standard chemotherapy for ovarian cancer (combination of paclitaxel and carboplatin) 2017 1 In addition to receiving three times a month, the sodium salt of hydrogen carbonate ion, which is a metabolite of potassium citrate and sodium citrate hydrate, was administered daily at a dose of 15 g / day. As a result, ovarian cancer began to shrink and the blood tumor marker CA125 decreased. The effect lasted for about a year, but ovarian cancer began to grow gradually from July 2018 (Fig. 8 shows (A) PET images and (B) CT images taken in July 2018), CA125.
  • Example 9 Enhancement of the effect of anticancer drug by citrates A vehicle (control) was orally administered daily for 2 weeks to a cancer-bearing mouse (a model in which a PANC-1 human pancreatic cancer cell line was subcutaneously transplanted into a mouse).
  • Tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination drug (TS-1 (Dai Peng Pharmaceutical Co., Ltd.) (hereinafter referred to as "S-1") (18 mg / kg / day) orally administered daily for 2 weeks
  • potassium citrate / sodium citrate A hydrate combination powder (Uralit-U combination powder (Nippon Chemifa Co., Ltd.), hereinafter referred to as "Uralit” (500 mg / kg / day) was orally administered daily for 2 weeks
  • S-1 (18 mg / kg / day).
  • Sun and uralit (500 mg / kg / day) were orally administered daily for 2 weeks, and the tumor volume and the body weight of the mice were measured over time.
  • FIGS. 9 (A) and 9 (B) The measured tumor volume (tumor growth inhibitory effect) and mouse body weight are shown in FIGS. 9 (A) and 9 (B), respectively.
  • S-1 (18 mg / kg / day) and uralit were compared with the S-1 (18 mg / kg / day) single administration group and the uralit (500 mg / kg / day) single administration group.
  • a significant tumor growth inhibitory effect was observed.
  • S-1 is a 5-FU oral anticancer drug with indications for pancreatic cancer, etc., and is widely used mainly in Japan. At the usual dosage of S-1, repeated oral administration tends to cause toxicity such as thrombocytopenia, which poses a therapeutic problem with S-1. However, by co-administering with the citrates according to the present invention under the condition that the dose of S-1 can be reduced to about half and high safety can be ensured, the side effects of S-1 can be reduced without any concern. It was found that the growth of cancer was suppressed.
  • Example 10 Medical device for measuring the pH of urine
  • a pH test paper (BTB (pH 6.2-7.8) made by Toyo Filter Paper) is applied to the water absorbing material part of a disposable diaper (relief pants type made by Kao) for adults. It was taken up to prepare a disposable diaper capable of measuring the pH value of urine. The prepared disposable diaper was attached to a person with acidic urine (70-year-old man), and before and after taking 500 mg tablets of potassium citrate / sodium citrate hydrate (manufactured by Nippon Chemiphar) (4 to 6 tablets), after urination. The change in the color of the pH test paper at the water-absorbing material part of the disposable diaper was observed.
  • BTB pH test paper
  • Toyo Filter Paper Toyo Filter Paper
  • the water-absorbing material part before taking was colored yellow indicating acidity (pH 6.2), but the water-absorbing material part of the disposable diaper after taking (several hours later) was alkalineized light blue (7.4).
  • the disposable diaper it was possible to confirm the neutralizing effect of taking potassium citrate / sodium citrate hydrate tablets on patients with acidic urine.
  • a paper diaper capable of measuring the pH value of this urine has an effect of improving acidic urine associated with taking a pharmaceutical composition containing citrates according to the present invention (for example, acid urine in hyperuric acidemia in elderly people).
  • a pharmaceutical composition containing citrates according to the present invention for example, acid urine in hyperuric acidemia in elderly people.
  • the effect of enhancing the effects of cancer immunotherapeutic agents such as anti-PD-1 antibody and anti-PDL-1 antibody, cancer molecular target drugs and cancer chemotherapeutic agents. It can be a medical device.

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Abstract

本発明は、抗がん剤の効果増強に使用するためのクエン酸塩類を含む医薬組成物に関する。

Description

抗がん剤の効果増強剤
　本発明は、抗がん剤の効果増強剤、当該効果増強の判定方法、ならびに、関連医療用具に関する。
　がんの縮小に重きが置かれている既存の抗がん剤の治療に於いては、がん患者の健康に重篤な影響を及ぼす副作用を伴う場合が少なくない。がん分子標的薬やがん免疫療法に関する抗体医薬の多くは高薬価であり、近年増え続けている高齢のがん患者や社会的弱者に於いては深刻な社会問題となっている。
　がん免疫療法剤、がん分子標的薬、がん化学療法剤の効果を予測する診断薬の開発が近年進み、臨床応用されているが、高価であり、薬剤費用と合わせて医療費は今後益々増大し続けることが懸念されている。
　がん免疫療法剤、がん分子標的薬、がん化学療法剤の治療効果を予測する安価で簡便な診断方法及び関連医療用具の開発が切望されている所以である。
　通常、正常細胞の細胞内ｐＨ（以下、「ｐＨｉ」と記載）は、６．９～７．２であり、その細胞外ｐＨ（以下、「ｐＨｅ」と記載）は７．３～７．４となっており、正常細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べてアルカリ性となっている。一方、がん細胞のｐＨｉは、７．１～７．６であるところ、ｐＨｅは６．２～６．９となっており、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性となっている。即ち、がん細胞のｐＨｉ及びｐＨｅのｐＨ勾配は、正常細胞のそれとは逆転している。がん細胞は正常細胞と比べて、解糖系が亢進し、乳酸とプロトン（水素イオン）の産生が増大しており、産生した乳酸はモノカルボン酸トランスポーター（ＭＣＴ）により、プロトンはＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体１（ＮＨＥ－１）、Ｎａ＋依存性ＨＣＯ３ －／Ｃｌ－交換器、Ｈ＋／乳酸共輸送器により、積極的に細胞外へと排出される。この結果、がん細胞のｐＨｅはｐＨｉと比べて酸性化する。ｐＨｉが高く、ＮＨＥ－１の活性が増大した細胞においては、細胞の悪性化、細胞増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成促進、細胞周期亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞遊走、血管新生、がん転移、薬剤耐性が高まることが研究報告されている（非特許文献１）。
　また、がん細胞においては、ＮＨＥ－１が活性化され、偽足の形成及び偽足先端へのタンパク質分解酵素を含むライソゾームの集合が促される。ＮＨＥ－１の更なる活性化により、がん細胞がアメーバー様に変貌し、限局したライソゾームからのタンパク質分解酵素の分泌が促進され、がん細胞の組織外への浸潤を容易にし、がん細胞の増殖が助長されることが研究報告されている（非特許文献２）。
　これまでに、血清中の炭酸水素ナトリウム濃度を上げることにより、がん細胞のｐＨｅを酸性からアルカリ性に変化させ、がん細胞の増殖や浸潤を抑制できるとの試験管レベルでの研究報告がある（非特許文献３）。
　Ｂ１６メラノーマ細胞を移植したＣ５７Ｂ／６マウスに炭酸水素ナトリウムの水溶液（２００ｍｍｏｌ／Ｌ（１７ｇ／Ｌ））を飲ませながら、抗ＰＤ－１抗体等のがん免疫チェックポイント阻害剤を静脈内投与し、水だけを飲ませた群と比較し、抗腫瘍効果が有意に高まるとの研究報告がある（非特許文献４）。
　ＨＴ２９ヒト非小細胞肺がんの細胞株を移植したＣ５７Ｂ／６マウスに移植し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｍｏｌ／Ｌ（１７ｇ／Ｌ））を飲ませながら、ラパマイシン等のｍＴＯＲＣ１阻害剤を投与し、水だけを飲ませた群と比較して、抗腫瘍効果が有意に高まるとの研究報告がある（非特許文献５）。
　ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）の遺伝子変異が認められる非小細胞肺がんの患者を対象とした、ゲフィニチニブ、エルロチニブ、アファチニブ等の上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ阻害剤の投与による肺がん患者の延命効果の検証において、アルカリダイエット（生体内で尿酸を産生し易い肉食を減らし、生体内で炭酸水素イオンを生成し易いクエン酸塩やコハク酸塩、リンゴ酸塩等を含む果物や野菜が中心の食事）のがん患者の尿がアルカリ化し、延命効果に寄与した点が示唆されている（非特許文献６）。
　クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物錠（商品名　ウラリット錠（日本ケミファ株式会社製））は、口腔内で飲水に溶け易く飲み易く、高齢の嚥下困難な患者にも服用し易い。また、アシドーシスの改善剤、高尿酸血症の酸性尿の改善剤、痛風の酸性尿の改善剤の適応で広く臨床応用されている（非特許文献７、８）。
　がん細胞の周囲の微小環境のｐＨ変動を直に測定する方法は知られていない。血液のｐＨは７．４（中性）に保たれているため、血液のｐＨ変動からがん細胞周囲の微小環境のｐＨ変動を薬物動力学的に予測することも困難である。がん細胞の周辺の微小環境のｐＨ変動を尿のｐＨ変動で推測することは知られている（非特許文献６及び特許文献１）が、がん細胞の周辺の微小環境のｐＨ変動の直接的証拠にはなり難い。
　がん患者の罹患率は二人に一人と言われているが、高齢者では罹患率が更に高い。患者に優しい抗がん剤や診断薬及び医療用具の出現が待ち望まれている。
日本特許第６３５９１９８号公報
Ｓ．Ｈａｒｇｕｉｎｄｅｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ　１７５６（２００５）：１－２４ Ｒｏｓａ　Ａ．Ｃａｒｄｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｃａｎｃｅｒ　５（２００５）：７８６－７９５ Ａｒｉｏｓｔｏ　Ｓ．Ｓｉｌｖａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　６９（２００９）：２６７７－２６８４ Ｓｈａｒｉ　Ｐｉｌｏｎ－Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　７６（２０１６）：１３８１－１３９０ Ｓｅｒｉｎａ　Ｆａｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ　（２０１６）１５：７８ Ｒｅｏ　Ｈａｍａｇｕｃｈ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　３７（２０１７）：５１４１－５１４５ ウラリット配合錠の添付文章（２０１４年３月改訂（第８版）） 上田泰他：臨床評価　９，４２１，１９８１
　高齢化社会と医療の高度化に伴い医療費の増大は当然の帰結であるが、患者の負担が大きく、国や地方自治体の医療保険財政にも大きな影響を及ぼしている。そこで、本発明は、抗がん剤の効果増強を可能とする新たな手段を提供することを目的とする。
　本発明者らは以上の課題を解決すべく鋭意検討した結果、クエン酸塩類と抗がん剤とを併用投与することにより、当該抗がん剤の効果が増強されることを見出した。本発明はこれらの知見に基づく。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］　抗がん剤の効果増強に使用するための、クエン酸塩類を含む医薬組成物。
［２］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［１］の医薬組成物。
［３］　経口投与用である、［１］又は［２］の医薬組成物。
［４］　クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを含む、［１］～［３］のいずれかの医薬組成物。
［５］　クエン酸塩類を用いた抗がん剤の効果増強の可能性を判定する方法であって、
　クエン酸塩類が投与されたがん患者の血液又は尿中の炭酸水素イオン濃度を測定し、該炭酸水素イオン濃度が増大している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、ならびに／或いは、
　該患者の尿ｐＨを測定し、該尿ｐＨがアルカリ化している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、
を含む方法。
［６］　クエン酸塩類を用いた抗がん剤の効果増強が有効であるがん患者を選別する方法であって、
　クエン酸塩類が投与されたがん患者の血液又は尿中の炭酸水素イオン濃度を測定し、該炭酸水素イオン濃度が増大している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、ならびに／或いは、
　該患者の尿ｐＨを測定し、該尿ｐＨがアルカリ化している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、
を含む方法。
［７］　尿のｐＨ試験部材を備える使い捨てオムツ。
［８］さらに、前記有効であると判定された患者に対しクエン酸塩類及び抗がん剤を投与して、がんの治療を行うことを含む、［５］又は［６］の方法。
［９］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［５］、［６］又は［８］のいずれかの方法。
［１０］　投与が経口投与である、［５］、［６］、［８］又は［９］のいずれかの方法。
［１１］　クエン酸塩類が、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［５］、［６］、［８］～［１０］のいずれかの方法。
［１２］　がんの治療のため方法であって、がん患者にクエン酸塩類及び抗がん剤を投与することを含む方法。
［１３］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［１２］の方法。
［１４］　クエン酸塩類を経口投与する、［１２］又は［１３］の方法。
［１５］　クエン酸塩類が、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［１２］～［１５］のいずれかの方法。
［１６］　抗がん剤の効果増強する方法において使用するための医薬の製造におけるクエン酸塩類の使用。
［１７］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［１６］の使用。
［１８］　クエン酸塩類が、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［１６］又は［１７］の使用。
［１９］　抗がん剤の効果増強する方法において使用するためのクエン酸塩類。
［２０］　クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上の化合物である、［１９］のクエン酸塩類。
［２１］　クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［１９］又は［２０］のクエン酸塩類。
［２２］　抗がん剤とクエン酸塩類とを含む配合剤。
［２３］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［２２］の配合剤。
［２４］　クエン酸塩類が、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［２２］又は［２３］の配合剤。
［２５］　抗がん剤とクエン酸塩類とを含む組み合わせ医薬。
［２６］　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、［２５］の組み合わせ医薬。
［２７］　クエン酸塩類が、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである、［２５］又は［２６］の組み合わせ医薬。
　本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２０１９－１３２６７９号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
　本発明によれば、抗がん剤の効果増強を可能とする新たな手段を提供することができる。また、本発明によれば、クエン酸塩類を用いた抗がん剤の効果増強の可能性を判定する方法、及び当該判定等に利用可能な医療器具を提供することができる。
図１は、酸性尿の高齢の男性（７０歳）が、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合錠（「ウラリット」と表示される）３ｇ、又はクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩３ｇを各々服用した後、採取した尿のｐＨの経時変化を示すグラフ図である。 図２は、担がんマウスにクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（「ウラリット」と表示される）を経口投与した時の、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物である炭酸水素イオンの（Ａ）血中の濃度変化、及び（Ｂ）尿中の濃度変化、ならびに（Ｃ）尿のｐＨ変動、を示すグラフ図である。 図３は、担がんマウス（Ｂ１６マウスメラノーマ細胞株を皮下移植したモデル）に、（１）マウスの抗ＰＤ－１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）、（２）クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（「ウラリット」と表示される）（１０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日／マウス（経口））、あるいは（３）マウスの抗ＰＤ－１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）及びクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（１０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日／マウス（経口））、を投与した後の腫瘍の増殖抑制効果及び体重変化を示すグラフ図である。（Ａ）ウラリット１０ｍｇ／日／マウスの結果、（Ｂ）ウラリット３０ｍｇ／日／マウスの結果を示す。 図４は、膵臓がんの標準療法であるゲムシタビン（商品名ジェムザール（イーライリリー））とｎａｂ－タキセル（商品名アブラキサン（大鵬薬品工業））の併用療法を、副作用のため途中で断念した肝転移を伴う膵臓がんの患者（女性、８３歳）の２０１８年４月に撮影した、（Ａ）ＰＥＴ像（陽電子放射断層撮影））と（Ｂ）ＣＴ像（コンピュータ断層撮影）を示す写真図である。 図５は、２０１６年６月より、タモキシフェンのクエン酸塩（商品名タスオミン（バイエル薬品））の連日経口投与（２０ｍｇ／日）及びクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩の連日経口投与（１５ｇ／日）を受けた乳がん患者（５４歳の女性）の血中腫瘍マーカー（ＣＥＡ、ＣＡ１５－３及びＢＣＡ２２５）の測定値を示すグラフ図である。 図６は、多発肺転移とがん性腹膜炎を伴ったＳｔａｇｅＩＶのＳ状結腸がんの患者（４０歳の女性）に対し、結腸・直腸がんの標準化学療法（ＦＯＬＦＯＸ＋Ｂｅｖ）とクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩を毎日投与（１０ｇ／日））した時の尿のｐＨの変動と腫瘍マーカー（ＣＥＡ及びＣＡ１９－９）レベルの推移を示すグラフ図である。 図７は、肺門の縦郭リンパ節転移、多発骨転移を伴うＳｔａｇｅ　ＩＶＢの非小細胞肺がん（腺がん）の患者（８７歳の男性）に対して、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩（１０ｇ／日））を連日で投与すると共に、１００ｍｇのＵＦＴの１カプセルを隔週で、約１ヶ月間経口投与した（常量の５分の１以下の投与量）治療前後の（Ａ）ＰＥＴ画像、及び（Ｂ）肺部のＣＴ画像を示す写真図である。 図８は、ＳｔａｇｅＩＶＢの末期の卵巣がん患者（５７歳の女性）の２０１８年７月２３日に撮影した（Ａ）ＰＥＴ画像及び（Ｂ）ＣＴ画像を示す写真図である。（Ｃ）２０１８年８月より開始したクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝産物の炭酸水素イオンのナトリウム塩の連日投与（１５ｇ／日）とエンドキサン５０ｍｇ錠／日（常量の数分の１の量に該当）を隔週で服用の治療前後の尿のｐＨ及び血中腫瘍マーカー（ＣＡ１２５）レベルの測定値を示すグラフ図である。 図９は、担がんマウス（ＰＡＮＣ－１ヒト膵臓がん細胞株をマウスに皮下移植したモデル）に、ビヒクル（対照）、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（「ウラリット」と表示）（５００ｍｇ／ｋｇ／日（経口））、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（「Ｓ－１」と表示）（１８ｍｇ／ｋｇ／日（経口））、Ｓ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日（経口投与））とウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日（経口））の併用を各々投与した後の、（Ａ）腫瘍の大きさの変化（腫瘍の増殖抑制）と（Ｂ）体重の変化を示すグラフ図である。
　本発明は、抗がん剤の効果増強に使用するためのクエン酸塩類を含む医薬組成物に関する。
　本発明に於いて、「抗がん剤の効果増強」とは、抗がん剤が有する抗がん活性が、抗がん剤を単独で用いた場合と比べて、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、又は９０％以上に高まることを意味する。「抗がん活性」とは、がんを完全に消失させることを意味するだけでなく、一時的或いは永続的に、がんを縮小、又は消失させることや、がんを増悪させず、安定させることも意味する。抗がん活性により齎される効果としては、例えば、がんの大きさの低下、腫瘍マーカーレベルの低下、がんに伴う症状改善、全生存期間、無増悪生存期間、生存期間中央値等の尺度の延長等の一つ以上が含まれる。「抗がん剤の効果増強」により、抗がん剤は当該抗がん剤をそれ単独で用いる場合と比べて、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％又はそれ以下の量に減じた用量にて、ならびに／あるいは、減じた投与期間及び／又は拡大した休薬期を有する用法にて投与することが可能となる。これによって抗がん剤の投与により引き起こされ得る副作用（例えば、骨髄抑制、溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、劇症肝炎、脱水症状、腸炎、間質性肺炎、口内炎、消化管潰瘍、消化管出血、消化管穿孔、急性腎不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、精神神経障害、急性膵炎、横紋筋融解症、嗅覚脱失など、これらに限定されない）の発症を抑制又は遅延することができ、また、がん患者の経済的負担や国や自治体の医療保険財政の負担を大きく軽減することができる。
　本発明に於いて、「がん」とは、血液がん（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）及び固形癌（脳腫瘍・神経膠腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、ぶどう膜悪性黒色腫、髄膜腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、乳がん、肺がん、胸腺腫、胸腺がん、中皮腫、食道がん、胃がん、大腸がん、肝細胞がん、胆管がん、膵臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、前立腺がん、腎盂・尿管がん、陰茎がん、精巣（睾丸）腫瘍、子宮がん、卵巣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性黒色腫（皮膚）、基底細胞がん、皮膚がんの前駆症、表皮内がん、有棘細胞がん、菌状息肉症、悪性骨腫瘍（骨肉腫）、軟部肉腫、軟骨肉腫、悪性線維性組織球種等）及びこれらの転移がんが挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明に於いて、「抗がん剤」とは、がんの治療において使用されるものであればよく特に限定はされないが、がん免疫療法剤、がん分子標的薬、がん化学療法剤を挙げることができる。より詳細には、例えば、テガフール、テガフール・ウラシル配合剤（商品名：ユーエフティ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（商品名：ティーエスワン（登録商標））、フルオロウラシル、ゲムシタビン（商品名：ジェムザール（登録商標））、エノシタビン、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、メルカプトプリン、フルダラビン、カペシタビン、メトトレキサート、クラドリビン、ペメトレキセド（商品名：アリムタ（登録商標））、ヒドロキシカルバミド、シクロホスファミド、チオテパ、イホスファミド、ブスルファン、ダカルバジン、メルファラン、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ドキソルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ピラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、アムルビシン、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害薬、ソラフェニブ、エルロチニブ、アキシチニブ、エベロリムス、スニチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、リツキシマブ、ダサチニブ、ボルテゾミブ、タミバロテン、ゲフィチニブ、イブリツモマブ、ニロチニブ、テムシロリムス、トラスツズマブ、パニツムマブ、トレチノイン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クリゾチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ（商品名：アバスチン（登録商標））、パクリタキセル（商品名：アブラキサン（登録商標））、ドセタキセル（商品名：タキソテール（登録商標））、ニボルマブ（商品名：オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ（登録商標））、イピリムマブ（商品名：ヤーボイ（登録商標））、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク（登録商標））、［２Ｓ］－２－［（２Ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－フェニルブタノイルアミノ］－４－メチルペンタン酸（一般名：ウベニメクス）（商品名：ベスタチン）、レンチナンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、抗がん剤はがん免疫療法剤であり、特に、ニボルマブ（商品名：オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ（登録商標））、イピリムマブ（商品名：ヤーボイ（登録商標））、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク（登録商標））が好ましい。
　本発明において「クエン酸塩類」とは、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩、ならびにそれらの溶媒和物からなる群から選択されるいずれか一つ、又は二以上の組み合わせが挙げられる。好ましくは、本発明において「クエン酸塩類」とは、クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせである。
　本発明の医薬組成物は、上記クエン酸塩類に加えてさらに、医薬の製造において通常用いられている、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含めることができ、企図される投与経路に適した剤型として製造することができる。
　賦形剤としては、例えば、糖（単糖、二糖類、シクロデキストリン及びアルギン酸等の多糖類）、金属塩、カオリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、及びこれらの混合物等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
　必要に応じて、さらに医薬の製造において通常用いられている希釈剤、安定化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、溶解補助剤、懸濁化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、コーティング剤、保存剤、防腐剤、抗酸化剤等も適宜含めることができる。
　クエン酸塩類が、二以上の成分の組み合わせ（例えば、クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせ）である場合、それぞれ別々の医薬組成物の形態で提供されてもよいし、あるいは組み合わせ医薬の形態で提供されてもよい。
　別々の医薬組成物として提供される場合には、これら医薬組成物は併用投与にて用いられることが意図されるものであり、その添付文書の「効能・効果」を示す欄、又は「用法・用量」を示す欄において、その旨を記載することができる。本発明において「併用投与」とは、各成分を同時に投与する場合だけではなく、治療期間にわたって各成分を、それぞれ所定の間隔で、順次投与する場合（併用療法）も含まれる。併用投与される各成分の投与経路や投与手段は同一であってもよいし、異なっていてもよい。上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、クエン酸カリウムを含む医薬組成物について、その添付文書には、抗がん剤の効果増強のため、又は抗がん剤を用いたがんの治療のために「クエン酸ナトリウム水和物と併用投与する」旨を記載することができ、クエン酸ナトリウム水和物を含む医薬組成物について、その添付文書には、抗がん剤の効果増強のため、又は抗がん剤を用いたがんの治療のために「クエン酸カリウムと併用投与する」旨を記載することができる。
　組み合わせ医薬の形態で提供される場合には、各成分を同一の組成物中に含む配合剤の形態であってもよいし、あるいは各成分がそれぞれ別々に準備され、併用投与に適した単一のパッケージとして製造・包装・流通される形態（すなわち、キット製剤）としてもよい。上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、組み合わせ医薬はこれらを含む配合剤の形態とすることができる。本発明においては市販の配合剤を用いてもよく、例えば、ウラリット（登録商標）（日本ケミファ株式会社製）を好適に用いることができる。
　クエン酸塩類の投与量及び投与経路は、がんの種類や重篤度、患者の年齢、体重、状態に応じて変化し得るが、投与された患者における尿のｐＨ値が、投与前の尿のｐＨ値と比べてアルカリ側に傾く、好ましくは、投与された患者における尿のｐＨ値が中性～アルカリ性に維持されるのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。ならびに／あるいは、投与された患者における血液又は尿中の、クエン酸塩類の活性代謝物（上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、炭酸水素イオン）の濃度を、投与前のそれと比べて増大させるのに十分な量を任意の投与経路（経口投与、又は非経口投与）を用いて投与することができる。
　例えば、クエン酸塩類を（複数の成分を含む場合には、それぞれの成分について）、１００ｍｇ～１０ｇ、好ましくは１５０ｍｇ～５ｇ、より好ましくは２００ｍｇ～２ｇから選択される量を１日に１回～５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与することができる。例えば、上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、その配合剤（例えば、ウラリット（登録商標）（日本ケミファ株式会社製））を１～２０ｇ、好ましくは１～１０ｇ、より好ましくは、１～５ｇから選択される量を１日に１回～５回（例えば、２回もしくは３回）に分けて、毎日、隔日もしくは数日おきに経口投与することができる。
　本発明においてクエン酸塩類は、併用投与される抗がん剤の効果増強のために用いることができる。がん患者に投与されたクエン酸塩類は、がん細胞周囲の微小環境に変化をもたらし、それによってがん細胞の抗がん剤に対する感受性を高め、その効果増強をもたらすと考えられる。がん細胞周囲の微小環境の変化を直接測定することは容易ではないが、クエン酸塩類を投与したがん患者の血液又は尿中のクエン酸塩類の活性代謝物の濃度変化（上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、炭酸水素イオンの濃度変化）を指標にして当該微小環境の変化を確認することができる。それに加えて、又はそれに代えて、クエン酸塩類を投与したがん患者の尿ｐＨ値の変化を指標にして当該微小環境の変化を確認することができる。サンプルが血液である場合には、クエン酸塩類の投与後、およそ３６時間以内、好ましくはおよそ２４時間以内、より好ましくは１２時間以内、さらに好ましくは６時間以内に測定を行う。サンプルが尿である場合には、クエン酸塩類の投与後、およそ１２時間以内、より好ましくは６時間以内、さらに好ましくは３時間以内に測定を行う。
　したがって、対象のがん患者にクエン酸塩類を投与した後、当該患者の血液又は尿中のクエン酸塩類の活性代謝物（上記クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを例にとれば、炭酸水素イオン）の濃度を測定し、当該濃度がクエン酸塩類を投与する前と比べて増大している場合には、がん細胞周囲の微小環境が変化し得ることを示し、すなわち、当該患者においてクエン酸塩類に併用投与により、抗がん剤の効果増強を期待することができる。また、クエン酸塩類を投与した後、当該患者の尿ｐＨ値を測定し、クエン酸塩類を投与する前と比べて当該尿ｐＨ値がアルカリ側に傾く、好ましくは、投与された患者における尿のｐＨ値が中性～アルカリ性となる場合には、がん細胞周囲の微小環境が変化し得ることを示し、すなわち、当該患者においてクエン酸塩類に併用投与により、抗がん剤の効果増強を期待することができる。
　これにより、クエン酸塩類の併用投与により、抗がん剤の効果増強を期待することができるがん患者を容易に選別することができ、該当する患者を選別した後、当該患者に対してクエン酸塩類と抗がん剤との併用投与に基づくがん治療を施すことができる。クエン酸塩類との併用投与において抗がん剤は、上述のとおり、当該抗がん剤をそれ単独で用いる場合と比べて、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％又はそれ以下の量に減じた用量にて、ならびに／あるいは、減じた投与期間及び／又は拡大した休薬期を有する用法にて投与することができる。例えば、抗がん剤は、投与されたがん患者の免疫機能を維持又は顕著に（例えば、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、或いは、それ以上の割合で）低下させない用法用量で用いることができる。がん患者の免疫能の変動は、末梢血中の好中球数、顆粒球数、単球数、リンパ球数、血小板数などの一又は複数の値の変動、好ましくはリンパ球数の変動に基づいて判定することができる。
　本発明によれば、抗がん剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体や抗ＰＤＬ－１抗体等のがん免疫療法剤、がん分子標的薬、がん化学療法剤）とクエン酸塩類（例えば、クエン酸カリウムとクエン酸ナトリウム水和物との組み合わせ）との併用で、がん患者に於ける、細胞の悪性化、細胞の増殖、がん遺伝子の発現、増殖因子の活性化、解糖系の亢進、ＤＮＡ合成の促進、細胞周期の亢進、アポトーシス誘導の低下、細胞の遊走、血管新生、がんの転移、薬剤耐性などのがんの悪性化、増殖、転移に関連する一又は複数の機構を阻害又は抑制することが可能であり、それによってがんを鎮静化し、治療又は寛解、あるいは再発又は転移を予防することができる。特に、難治性（進行性及び／又は末期）のがんにおいてその効果は顕著に認められ、その生存率を大きく高めることができる。
　本発明のクエン酸塩類はそれ自体で、がんの治療又は寛解、或いは、がんの再発や転移の予防に有効であるが、抗がん剤との併用により、がん患者の経済的負担や国や自治体の医療保険財政の負担を大きく軽減することができる。
　本発明はまた、尿のｐＨ値を測定するための医療用具に関する。本発明の医療用具は、尿のｐＨ試験部材を備える使い捨てオムツ（例えば、紙オムツ）の形態を有する。「尿のｐＨ試験部材」とは、尿のｐＨ値を測定するための手段を備える部材であり、オムツにおいて尿を受ける部位（例えば、尿パッド、吸水材等）に配置することができる。「尿のｐＨ値を測定するための手段」は、尿のｐＨ値を測定可能なものであればよく、特に限定はされないが、例えば、ｐＨ値に応じて特有の色を示す物質（ｐＨ指示薬）を用いることができる。ｐＨ指示薬としてはメチルオレンジ、フェノールフタレイン、ＢＴＢ等を挙げることができ（これらに限定はされない）、これらの一又は複数を組み合わせて用いることができる。あるいは、「尿のｐＨ値を測定するための手段」としてｐＨ試験紙を利用することもできる。
　本発明の医療用具によれば、着用者が排尿した後「尿のｐＨ試験部材」を確認することにより尿のｐＨ値を測定することが可能であり、酸性尿の診断や、上述のクエン酸塩類の投与後の尿のｐＨ値のアルカリ化の有無を判定することができる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］クエン酸塩類の服用による尿のｐＨの変動
　酸性尿の男性（７０歳）に以下の用法用量でクエン酸塩類を服用させた後、尿のｐＨ値の変動を経時的に測定した。
（用法・用量）
　（１）クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物５００ｍｇ錠（ウラリット（日本ケミファ株式会社））の６錠（３ｇ）を食後に１回／日で服用
　（２）クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の主な活性代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩（５００ｍｇ重曹錠「マイライン」（マイライン製薬））６錠（３ｇ）を食後に１回／日で服用
（結果）
　クエン酸塩類を服用した後の尿のｐＨの測定結果を図１に示す。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の５００ｍｇ錠（ウラリット配合錠（日本ケミファ株式会社））の６錠（３ｇ）を食後に１回／日で経口摂取することにより、尿のｐＨがアルカリ化され、維持された。
　一方、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の主な活性代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩に相当する重曹の５００ｍｇ錠（マイライン製薬））の６錠（３ｇ）を食後に１回／日で服用した場合は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物を摂取した場合と比べて、アルカリ化の速度が速かったものの、酸性に戻る速度も速く、尿のアルカリ化時間が短かく、尿のアルカリ化の持続性の面で劣っていた。又、炭酸水素イオンのナトリウム塩を摂取した場合には、ゲップを伴うことが多かった。
［実施例２］クエン酸塩類の服用による血中及び尿中の炭酸水素イオン濃度の変動
　がん細胞の移植用のマウスに５０ｍｇのクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の散剤（ウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ株式会社））を経口投与した時の血液のクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物（炭酸水素イオン）の濃度を経時的に測定し、その結果を図２（Ａ）に示した。
　又、同マウスの投与後の尿のクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物（炭酸水素イオン）の濃度、及び尿のｐＨを経時的に測定し、その結果を図２（Ｂ）、及び図２（Ｃ）にそれぞれ示した。
　以上の結果は、尿のクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物（炭酸水素イオン）の濃度変化と尿のｐＨ変化は首尾良く連動する点、血液のクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物（炭酸水素イオン）の濃度は、尿のクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物（炭酸水素イオン）の濃度より低い（約４０％）が、血液の炭酸水素イオン濃度の持続時間は尿の炭酸水素イオン濃度の持続時間より数倍以上長い点が示された。
　尚、血中と尿中の炭酸水素イオン濃度は、東洋紡のダイヤカラー（炭酸水素イオン濃度測定用キット）で測定した。尿のｐＨは東洋濾紙製のｐＨ試験紙で測定した。
［実施例３］クエン酸塩類の服用による抗がん剤の増強効果
　担がんマウス（Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を皮下移植したモデル）に、（１）マウスの抗ＰＤ－１抗体（Ｂｉｏ　Ｘ　Ｃｅｌｌ、ＢＥ０１４６）（５ｍｇ／ｋｇ）の投与、（２）クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（ウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ株式会社））（１０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日／マウス（経口））の投与、あるいは（３）マウスの抗ＰＤ－１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）及びクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（ウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ株式会社））（１０ｍｇ／日もしくは３０ｍｇ／日／マウス（経口））の併用投与を行い、腫瘍体積及びマウスの体重を経時的に測定した。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物は毎日投与し、抗ＰＤ－１抗体は、細胞移植した日の翌日（１日目）に、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量にて腹腔内投与を一度だけ行った。
　相対腫瘍体積（％）（腫瘍増殖抑制効果）及び体重変化（％）を示したのが図３（Ａ），（Ｂ）である。クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物３０ｍｇ／日及びクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物１０ｍｇ／日のいずれにおいても、連日投与下で、Ｂ１６マウスメラノーマ細胞を皮下移植したマウスでの抗ＰＤ－１抗体（５ｍｇ／ｋｇ）の抗がん効果が増強されることが示された。この結果は、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物が、高薬価のため、又、効果が十分ではなかったため、がん患者の治療に限界が有ったオプジーボ（抗ＰＤ－１抗体）やキイトル－ダ（抗ＰＤＬ－１抗体）の効果増強剤となり得ることを示す。
　以下の実施例４～８では、実際のがん患者において確認された、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物（以下では、その活性代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩を使用）との併用による抗がん剤の増強効果について示す。
［実施例４］膵臓がん患者における抗がん剤の増強効果
　肝転移を伴った膵臓がんの患者（女性、８３歳）は、膵臓がんの標準療法のゲムシタビン（商品名ジェムザール（イーライリリー））とｎａｂ－タキセル（商品名アブラキサン（大鵬薬品工業））の併用療法を受けたが、副作用のため、治療途中で断念した。２０１８年４月撮影のＰＥＴ像（陽電子放射断層撮影））とＣＴ像（コンピュータ断層撮影）に示された通り、肝臓に腫瘍が認められる厳しい状態であった（図４（Ａ），（Ｂ））。
　その後、常量の３分の１量のジェムザール及びクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩（１０ｇ／日））の併用投与に切替えた。併用投与の開始から、僅か３ヶ月間で、膵臓がんの腫瘍マーカーのＣＡ１９－９が低下し（１５０→５０）、その後も下がり続けた。尿のｐＨは７．５～８．５であり、アルカリ性を保った。この患者は高用量のビタミンＣ点滴療法も糖尿病薬のメトホルミンの経口投与も全く受けていない。
［実施例５］乳がん患者における抗がん剤の増強効果
　２００１年７月に左乳房の部分切除後、２０１１年８月に乳がんが再発し、がん性胸膜炎を誘発した乳がん患者（５４歳の女性）に２０１６年６月より、タモキシフェンのクエン酸塩（商品名タスオミン（バイエル薬品））の連日投与（２０ｍｇ／日）とクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物のクエン酸塩代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩の連日投与（１５ｇ／日）を行った。
　その結果、尿のｐＨは７．５～８．５の範囲に入りアルカリ性を保ち、血中腫瘍マーカーのＣＥＡ、ＣＡ１５－３、ＢＣＡ２２５が１年半以上に渡って低下し続けた（図５）。この患者は、進行再発乳がんに通常適用される化学療法も高用量のビタミンＣの点滴療法も糖尿病薬のメトホルミンの経口投与も全く受けていない。
［実施例６］結腸がん患者における抗がん剤の増強効果
　術後再発し、多発肺転移とがん性腹膜炎を伴うＳｔａｇｅＩＶのＳ状結腸がんの患者（４０歳の女性）に対して、２０１７年１２月より、大腸がんの標準化学療法（ＦＯＬＦＯＸ＋Ｂｅｖ）とクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の活性代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩を毎日投与（１０ｇ／日））した。この治療期間、当該患者における尿のｐＨの変動と腫瘍マーカー（ＣＥＡ及びＣＡ１９－９）レベルの推移を図６に示す。尿のｐＨはアルカリ化し、腫瘍マーカーのＣＥＡ及びＣＡ１９－９のレベルはいずれも低下した。また、肺部のＣＴ画像からも多発肺転移がんが収まっていることが確認できた。この患者は高用量のビタミンＣの点滴療法も糖尿病薬のメトホルミンの経口投与も全く受けていない。
［実施例７］非小細胞肺腺がん患者における抗がん剤の増強効果
　肺門の縦郭リンパ節転移及び多発骨転移を伴うＳｔａｇｅ　ＩＶＢの非小細胞肺腺がん患者（８７歳の男性）に対して、２０１８年１０月２５日より２０１９年４月１８日まで、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の代謝物である炭酸水素イオンのナトリウム塩（１０ｇ／日）を連日で投与すると共に、１００ｍｇのＵＦＴ（大鵬薬品工業）の１カプセルを隔週で、凡そ１ヶ月間経口投与した（常量の５分の１以下の投与量）。図７に、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の代謝物の炭酸水素イオンのナトリウム塩を半年間服用した前後の（Ａ）ＰＥＴ画像、及び（Ｂ）肺部のＣＴ画像をそれぞれ示す。この結果より、肺門の縦郭リンパ節転移や多発骨転移が完全消失したことが確認された。この非小細胞肺腺がんの患者は通常のがん化学療法も高用量のビタミンＣ点滴療法も糖尿病薬であるメトホルミンの経口投与も全く受けていない。
［実施例８］卵巣がん患者における抗がん剤の増強効果
　ＳｔａｇｅＩＶＢの卵巣がん患者（５７歳の女性）は、卵巣がんの標準化学療法（パクリタキセルとカルボプラチンとの併用）を２０１７年１月より３回に渡って受けると共に、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の代謝産物の炭酸水素イオンのナトリウム塩を１５ｇ／日の用量にて連日投与を受けた。その結果、卵巣がんが縮小し始め、血中腫瘍マーカーのＣＡ１２５が低下した。１年程効果が持続したが、２０１８年７月から卵巣がんが次第に大きくなり始め（図８は、２０１８年７月に撮影した（Ａ）ＰＥＴ画像と（Ｂ）ＣＴ画像を示す）、ＣＡ１２５の値も１９９に増大した。そこで、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の代謝産物投与の継続下、２０１８年８月３０日より、エンドキサン５０ｍｇ錠／日（常量の数分の１の量）を隔週で服用を開始した。その結果、ＣＡ１２５の値が次第に下がり始め、半年後の２０１９年２月に５３に低下し、尿のｐＨは、８．５であった（図８（Ｃ））。この患者は高用量のビタミンＣ点滴療法も糖尿病薬のメトホルミンの経口投与も受けていない。
［実施例９］クエン酸塩類による抗がん剤の効果増強
　担がんマウス（ＰＡＮＣ－１ヒト膵臓がん細胞株をマウスに皮下移植したモデル）に、ビヒクル（対照）を２週間毎日経口投与、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（ティーエスワン（大鵬薬品工業）（以下「Ｓ－１」と記載する）（１８ｍｇ／ｋｇ／日）を２週間毎日経口投与、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物の配合散剤（ウラリット－Ｕ配合散（日本ケミファ株式会社）、以下「ウラリット」と記載する）（５００ｍｇ／ｋｇ／日））を２週間毎日経口投与、Ｓ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）及びウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日）を、２週間毎日経口投与を行い、腫瘍体積とマウスの体重を経時的に測定した。
　測定した腫瘍体積（腫瘍増殖抑制効果）及びマウスの体重を各々図９の（Ａ）と（Ｂ）に示す。
　図９の（Ａ）から、Ｓ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）単独投与群、ウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日））単独投与群と較べて、Ｓ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）とウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日）との併用群に於いて、有為な腫瘍増殖抑制効果が認められた。すなわち、担がんマウス（ＰＡＮＣ－１ヒト膵臓がん細胞株をマウスに皮下移植したモデル）に於いて、ウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日））（アルカリ剤）によるＳ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）（抗がん剤）の抗腫瘍効果の増強が認められた。
　図９の（Ｂ）から、いずれの投与群においても顕著な体重変化は認められなかった。この結果より、担がんマウス（ＰＡＮＣ－１ヒト膵臓がん細胞株をマウスに皮下移植したモデル）に於いて、ウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日））によるＳ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）（抗がん剤）の併用に於いて有為な抗腫瘍効果の増強が認められたが、ウラリット（５００ｍｇ／ｋｇ／日））によるＳ－１（１８ｍｇ／ｋｇ／日）（抗がん剤）への毒性の上乗せがない点が確認された。
　Ｓ－１は、膵臓がんなどの適応を持つ５－ＦＵ系の経口抗がん剤であり、日本を中心に汎用されている。Ｓ－１の通常の用法用量に於いては、経口投与の繰り返しにより、血小板減少などの毒性が出易く、Ｓ－１による治療上の問題になっている。しかしながら、Ｓ－１の用量を半量程度に下げて高い安全性が確保できる条件下で、本発明に係るクエン酸塩類と併用投与することにより、Ｓ－１による副作用を何等心配することなく、がんの増殖が抑えられることが判った。
［実施例１０］尿のｐＨを測定する医療用具
　大人用の紙おむつ（花王製のリリーフパンツタイプ）の吸水材部位にｐＨ試験紙（東洋濾紙製のＢＴＢ（ｐＨ６．２－７．８））を取り込んで、尿のｐＨ値を測定することが可能な紙おむつを作製した。作製した紙おむつを酸性尿の人（７０歳の男性）に装着し、クエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物５００ｍｇ錠（日本ケミファ製）の服用（４～６錠）の前後で、排尿後の当該紙おむつの吸水材部位のｐＨ試験紙の色の変化を観察した。服用前の吸水材部位は酸性（ｐＨ６．２）を示す黄色を呈したが、服用後（数時間後）の紙おむつの吸水材部位はアルカリ化した水色（７．４）を呈した。当該紙おむつを用いて、酸性尿の患者に対するクエン酸カリウム・クエン酸ナトリウム水和物錠の服用による中和効果を確認することができた。
　本尿のｐＨ値を測定することが可能な紙おむつは、本発明に係るクエン酸塩類を含む医薬組成物の服用に伴う酸性尿の改善作用（例えば、高齢者の高尿酸血症における酸性尿の改善作用）、アシドーシスの改善作用、抗ＰＤ－１抗体や抗ＰＤＬ－１抗体等のがん免疫療法剤、がん分子標的薬及びがん化学療法剤の効果増強作用の判定又は確認のための医療用器具になり得る。

 

Claims (7)

  1. 　抗がん剤の効果増強に使用するための、クエン酸塩類を含む医薬組成物。
  2. 　クエン酸塩類が、クエン酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される一又は二以上を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　経口投与用である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　クエン酸カリウム及びクエン酸ナトリウム水和物の組み合わせを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　クエン酸塩類を用いた抗がん剤の効果増強の可能性を判定する方法であって、
    　クエン酸塩類が投与されたがん患者の血液又は尿中の炭酸水素イオン濃度を測定し、該炭酸水素イオン濃度が増大している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、ならびに／或いは、
    　該患者の尿ｐＨを測定し、該尿ｐＨがアルカリ化している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、
    を含む方法。
  6. 　クエン酸塩類を用いた抗がん剤の効果増強が有効であるがん患者を選別する方法であって、
    　クエン酸塩類が投与されたがん患者の血液又は尿中の炭酸水素イオン濃度を測定し、該炭酸水素イオン濃度が増大している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、ならびに／或いは、
    　該患者の尿ｐＨを測定し、該尿ｐＨがアルカリ化している場合に、該患者に対し該クエン酸塩類が有効であると判定すること、
    を含む方法。
  7. 　尿のｐＨ試験部材を備える使い捨てオムツ。
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