WO2020245964A1 - 質量分析装置及び質量分析方法 - Google Patents

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WO2020245964A1
WO2020245964A1 PCT/JP2019/022464 JP2019022464W WO2020245964A1 WO 2020245964 A1 WO2020245964 A1 WO 2020245964A1 JP 2019022464 W JP2019022464 W JP 2019022464W WO 2020245964 A1 WO2020245964 A1 WO 2020245964A1
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measurement
unit
parameters
parameter
ionization
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PCT/JP2019/022464
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English (en)
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雄介 田川
勇樹 石川
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株式会社島津製作所
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    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J49/00—Particle spectrometers or separator tubes
    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0036—Step by step routines describing the handling of the data generated during a measurement
    • H—ELECTRICITY
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    • H01J49/04—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components
    • H01J49/0468—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components with means for heating or cooling the sample

Definitions

  • the present invention relates to a mass spectrometer and a mass spectrometry method, and more particularly to a mass spectrometer having a function of adjusting device parameters to an optimum or near state based on actual measurement results, and a mass spectrometry method.
  • LC-MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • An ion source according to a method or the like is used, and in such an ion source, there are various parameters as device parameters such as the temperature of each component, the applied voltage, and the gas flow rate of nebulized gas or the like.
  • the sample containing the target compound is repeatedly measured to change the signal intensity while sequentially changing the values of a plurality of parameters defined as device parameters one by one. Find out. Then, for each parameter, the device parameters are adjusted by finding a value that makes the signal strength as large as possible, that is, the detection sensitivity is as high as possible (see Patent Document 1 and the like).
  • the range of change in the value of each parameter is determined as finely as possible, and all parameters are comprehensively changed for measurement.
  • Comprehensive measurement is required.
  • the total number of measurements is very large, and it takes time to complete all the measurements.
  • a parameter whose physical quantity is temperature is different from a parameter whose physical quantity is voltage or gas flow rate, and it takes time to change from a certain value and settle to the next value. Therefore, the waiting time between measurements tends to be long, and the total measurement time tends to be long.
  • one measurement takes a certain amount of time, so if comprehensive measurement is performed for adjusting device parameters, the measurement may be repeated for a long period of time exceeding one day.
  • the number of measurements increases and the total measurement time becomes long in this way, there are the following problems.
  • Non-Patent Document 1 the applicant proposes a method using the Multi-Task Bayesian Optimization method as a method for efficiently automatically adjusting device parameters.
  • a similar model for estimating the model posterior distribution is required as prior knowledge.
  • This similar model is a sensitivity model that shows the relationship between the values of multiple parameters and the sensitivity, but the measurement time is long because it is necessary to perform many measurements while changing the parameter conditions in order to create the sensitivity model. The problem arises from becoming.
  • the present invention has been made to solve the above problems, and an object of the present invention is to repeat measurement accompanied by a change in a parameter value over a long period of time, and a change in signal strength over time due to various factors.
  • a mass spectrometer and a mass spectrometry method capable of performing highly accurate parameter adjustment by reducing or substantially eliminating the influence of such changes over time even in cases where is not negligible. There is.
  • One aspect of the mass spectrometer according to the present invention is a mass spectrometer including an ionization unit, a mass separation unit, and a detection unit.
  • a first unit that controls the ionization unit, the mass separation unit, and the detection unit so as to repeatedly execute the first measurement on a target sample while changing the values of a plurality of parameters defined as device parameters.
  • Measurement execution control unit Before, after, or at two or more points during the repetition of the first measurement, the value of each parameter in the device parameters is set to a predetermined reference value, and the second measurement with respect to the target sample is performed.
  • a second measurement execution control unit that controls the ionization unit, the mass separation unit, and the detection unit so as to execute the measurement of A correction processing unit that corrects the result of the first measurement by using the result of the second measurement executed at two or more time points.
  • a device parameter-related information acquisition unit that determines the device parameter using the measurement result after correction by the correction processing unit, or acquires reference information for determining the device parameter. Is provided.
  • One aspect of the mass spectrometric method according to the present invention is a mass spectrometric method using a mass spectrometric apparatus including an ionization unit, a mass separation unit, and a detection unit.
  • the second measurement execution step to execute the measurement of A correction processing step for correcting the result of the first measurement using the result of the second measurement performed at two or more time points, and A device parameter-related information acquisition step for determining the device parameter using the measurement result after correction by the correction processing step, or acquiring reference information for determining the device parameter, and It has.
  • two or more time points before, after, or in the middle of repeating the first measurement means two time points before and after the start, and two time points before and during the start. It can include either two time points, one in the middle and one after the end, or two time points in the middle that are different from each other.
  • mass spectrometry here includes MS / MS analysis and MS n analysis in which n is 3 or more.
  • the correction processing unit uses the result of the second measurement to make a correction for removing the influence of the change with time on the measurement result obtained by repeating the first measurement.
  • the device parameter-related information acquisition unit determines, for example, the device parameter or obtains reference information for determining the device parameter based on the corrected measurement result.
  • This reference information is, for example, a sensitivity model used when adjusting device parameters by using the above-mentioned multitasking Bayesian optimization method.
  • the first measurement is repeated for a long time, and the change in signal strength with time due to various factors cannot be ignored.
  • the accuracy of the reference information for determining the device parameter can be improved. Therefore, the device parameter can be obtained by repeating the measurement based on the reference information. The number of repetitions of the measurement can be reduced when determining. That is, it is possible to obtain device parameters that enable efficient and highly sensitive measurement.
  • the schematic block block diagram of LC-MS which is one Embodiment of this invention.
  • the explanatory view of the data correction method in LC-MS of this embodiment. The figure which shows the relationship between the number of measurements and the signal strength when the temperature parameter under a reference condition is not adjusted.
  • the figure which shows the relationship between the number of measurements and the signal strength when the temperature parameter under a reference condition is adjusted appropriately.
  • FIG. 1 is a schematic block configuration diagram of LC-MS of the present embodiment.
  • the measuring unit 1 includes a liquid chromatograph unit (LC unit) 2 and a mass spectrometry unit (MS unit) 3.
  • the mass spectrometry unit 3 includes an ion source 31, a mass separation unit 32, and a detection unit 33.
  • the liquid chromatograph unit 2 includes a liquid feed pump, an injector, a column, and the like, injects a predetermined amount of sample from the injector into the mobile phase fed by the liquid feed pump, and puts the sample on the flow of the mobile phase.
  • the sample is pumped onto the column.
  • Various components (compounds) in the sample are separated in time while passing through the column, eluted from the column outlet, and introduced into the mass spectrometer 3.
  • the ion source 31 ionizes the components in the eluate from the column, and the mass separation unit 32 separates the generated various ions according to the mass-to-charge ratio m / z.
  • the detection unit 33 detects the separated ions according to the mass-to-charge ratio and generates a detection signal according to the amount of ions.
  • the control unit 4 controls the operation of the measurement unit 1, and is a first measurement control unit 41, a second measurement control unit 42, a reference value search measurement control unit 43, a device parameter automatic adjustment measurement control unit 44, and an apparatus. It includes functional blocks such as a parameter storage unit 45 and a third measurement control unit 46.
  • the data processing unit 5 receives the data obtained by the measuring unit 1 and performs various data processing, and includes a data storage unit 51, a peak detection unit 52, a data correction processing unit 53, a sensitivity model creation unit 54, and device parameters. It includes functional blocks such as a determination unit 55 and a reference value determination unit 56.
  • control unit 4 and the data processing unit 5 use a personal computer as a hardware resource, and execute a dedicated control / processing program installed on the computer on the computer. It can be embodied in.
  • FIG. 2 is a schematic configuration diagram of the ion source 31 in the LC-MS of the present embodiment.
  • the ion source 31 is an ESI ion source, and an ESI probe 312 for ionizing the components in the eluate is provided in the ionization chamber 311 which is formed inside the chamber 310 and has a substantially atmospheric pressure atmosphere.
  • the ESI probe 312 includes a capillary 3121 through which the eluent flows, a nebulized gas pipe 3122 arranged so as to surround the capillary 3121, a heated gas pipe 3123 arranged so as to surround the nebulized gas pipe 3122, and a tip of the ESI probe 312. It includes an interface heater 3124 for heating the unit and a high voltage power supply 3125 for applying a high voltage to the capillary 3121.
  • the ionization chamber 311 and the intermediate vacuum chamber (not shown) in the next stage communicate with each other through a desolvation tube 313.
  • a dry gas pipe 314 for ejecting a dry gas into the ionization chamber 311 is arranged around the desolvation pipe 313. Further, the desolvation tube heater 315 heats the desolvation tube 313, and the block heater 316 heats the entire inside of the ionization chamber 311.
  • the ion generation operation in the ion source 31 will be briefly described.
  • the eluate containing the sample component reached the vicinity of the tip of the capillary 3121, the eluate was biased by the DC electric field formed by the high voltage (up to several kV) applied from the high voltage power supply 3125 to the capillary 3121. Charge is applied.
  • the charged eluate is sprayed into the ionization chamber 311 as fine droplets (charged droplets) with the help of the nebulized gas ejected from the nebulized gas tube 3122.
  • the sprayed droplets come into contact with gas molecules in the ionization chamber 311 and are split and refined.
  • the solvent in the droplets evaporates. Further, since the heating gas ejected from the heating gas pipe 3123 flows so as to surround the spray flow, the vaporization of the solvent from the droplets is promoted and the spread of the spray flow is suppressed. In the process of vaporization of the solvent from the droplet, the component molecules in the droplet have an electric charge and jump out of the droplet to become gas ions.
  • the solvent removal tube 313 is heated to a high temperature by the heater 315, the vaporization of the solvent from the charged droplets proceeds even in the solvent removal tube 313. As a result, ions derived from the sample components are efficiently generated and sent to the intermediate vacuum chamber in the next stage.
  • the ion source 31 has the following seven parameters as device parameters that affect the ionization efficiency and the ion collection efficiency.
  • IFT The temperature of the interface heater 3124
  • HB The temperature of the block heater 316
  • DL Temporal Desolvent tube heater 315
  • IOV Voltage applied to the capillary 3121
  • Neb Flow rate of Nebrise gas
  • HeaGas Flow rate of heating gas
  • Dry Gas Flow rate of dry gas
  • the ionization efficiency and / or the ion collection efficiency changes, the amount of ions subjected to mass spectrometry changes, and the detection sensitivity (signal intensity) in the detection unit 33 also changes. Since the degree of change in detection sensitivity and the direction of change depend on the component (compound), it is necessary to optimize the parameter value for each compound in order to perform high-sensitivity measurement.
  • the method and procedure for adjusting the device parameters in the LC-MS of the present embodiment will be described.
  • the LC-MS of the present embodiment has a function of automatically adjusting device parameters including the above-mentioned seven parameters.
  • a multitasking Bayesian optimization method as disclosed in Non-Patent Document 1 is used for automatic adjustment of device parameters.
  • a sensitivity model showing the relationship between the parameter values and the detection sensitivity is required. The higher the accuracy of this sensitivity model, the smaller the number of times for searching for the optimum device parameter, that is, the number of times of repeating the measurement at the time of automatic parameter adjustment.
  • the LC-MS of the present embodiment solves the above-mentioned problems associated with a long total measurement time by the characteristic measurement operations and processes described below. ..
  • FIG. 3 is a schematic timing diagram of comprehensive measurement for data collection for creating a sensitivity model in the LC-MS of the present embodiment.
  • the “measurement” is a measurement for the target compound performed under one combination of the values of the above seven parameters (hereinafter, “measurement for data collection” is used to distinguish this measurement from the reference measurement described later. (May) indicates the period.
  • the repetition of N-1 measurement for data collection is a measurement under different combinations of N-1 types of values of 7 parameters, and since this repetition of N-1 measurement is executed M times, Measurements are performed under different combinations of (N-1) x M types of values for the seven parameters.
  • Each reference measurement is performed once during the repetition of the measurement of.
  • the reference measurement is a measurement performed on the target compound after setting the values of the above seven parameters to predetermined reference values. That is, since a plurality of reference measurements are performed under exactly the same conditions for the above seven parameters, ideally, if the conditions other than the seven parameters and the state of the device are exactly the same. That is, the measurement results should be the same except for errors caused by restrictions on the accuracy of the device. On the contrary, if there is a difference in the measurement results in the plurality of reference measurements, it can be inferred that the main factor is the fluctuation of the conditions other than the above seven parameters and the state of the device. Specifically, the main factors that can be considered as such factors are temporal changes in the components of the mobile phase used in the liquid chromatograph unit 2, deterioration of the sample, and the like.
  • FIG. 4 is an explanatory diagram of the data correction method.
  • the 0th and Nth times of the number of measurements on the horizontal axis are the timings at which the reference measurement is executed, respectively.
  • the N-1 time data collection measurement is executed.
  • the vertical axis is the signal intensity at the mass-to-charge ratio corresponding to the target compound.
  • the signal strength should be the same, but at the 0th time, Y 0 , At the time of the N-1th time, there is a difference between Y N and the value.
  • Y ref is a reference value for correction that is appropriately determined, and for example, Y 0 may be Y ref .
  • the signal strength obtained in the N-1 data collection measurement was used as the signal strength obtained in the reference measurement performed immediately before and immediately after the repetition of the N-1 data collection measurement, respectively (. Correct according to the correction formula in 1). With this correction, it is possible to reduce errors caused by conditions other than the seven parameters and fluctuations in the state of the device.
  • Step 1 The parameter in which the physical quantity is the temperature, specifically, the temperature of the interface heater 3124, the temperature of the block heater 316, and the temperature of the desolvation tube heater 315 can be set from low to high, or within a settable range. It is monotonically changed from high to low, and the signal intensity at the mass-to-charge ratio corresponding to the target compound is obtained under the combination of different temperatures.
  • Parameters other than the parameter whose physical quantity is temperature may be a predetermined default value.
  • the above three parameters related to temperature do not need to be changed in such fine steps, and may be large steps such as dividing the settable range into five.
  • the three parameters related to temperature have a positive correlation with each other, it is not necessary to change the parameter values comprehensively, and the signal strength is acquired for a combination of temperatures such that the three parameters are divided into five as one set. That's enough.
  • Step 2 Among the signal intensities to be acquired in step 1, the values of the three parameters related to the temperature at which the signal intensities are maximized are selected, and the values are determined as the reference values in those parameters.
  • Step 3 If a higher detection sensitivity is desired, the parameters related to the voltage applied to the capillary 3121 are monotonically changed from low to high or high to low within a settable range, and the signal strength for each voltage is acquired. ..
  • the value of the parameter related to the temperature at this time may be the reference value determined in step 2.
  • the values of other parameters may be default values. In general, it is not necessary to adjust the parameters related to the voltage applied to the capillary 3121.
  • Step 4 Select the value of the parameter of the applied voltage that maximizes the signal strength from the signal strength to be acquired in step 3, and determine it as the reference value in that parameter.
  • Step 5 Use default values for the values of the three parameters related to the gas flow rate, and use the parameter values determined in steps 2 and 4 as reference values. If steps 3 and 4 are omitted, the value of the applied voltage parameter may also be the default value.
  • the parameters that greatly contribute to the ionization efficiency are the parameters related to temperature and the parameters of the voltage applied to the capillary 3121. If the parameters related to temperature are not adjusted, the influence of the measurement conditions in the measurement performed immediately before the reference measurement will be significant, and the measurement under the reference conditions will become unstable.
  • the comparison result of the change in signal intensity in the repeated measurement will be described between the case where the parameter related to temperature is not adjusted as the reference condition and the case where the parameter is adjusted.
  • the parameters for data collection measurement are as follows.
  • the reference measurement under the above reference conditions was performed 60 times, and the change in the signal strength obtained for the target compound in the reference measurement was performed. Is plotted against the number of measurements in FIG. From FIG. 5, it can be seen that the change in signal strength with the increase in the number of measurements greatly differs depending on the temperature set of the data collection measurement performed immediately before. At the same time, when the temperature set of the data collection measurement is changed in the order of 1 ⁇ 2 ⁇ ... ⁇ 5, the signal strength value in the reference measurement should increase or decrease monotonically in this order. On the other hand, it can be seen that the magnitude of the signal strength value is reversed. This means that the premise of the above correction formula (1) does not always hold, and sufficient correction cannot be performed.
  • FIG. 6 is a diagram showing the relationship between the number of measurements and the signal strength when the temperature-related parameter is adjusted for the reference measurement as described above. is there.
  • the influence of the measurement condition (temperature set) immediately before the reference measurement is hardly observed.
  • the temperature set in the data collection measurement is changed in the order of 1 ⁇ 2 ⁇ ... ⁇ 5
  • the signal strength value in the reference measurement decreases in the same order. That is, the signal strength value decreases monotonically with the passage of time, and it is possible to accurately correct the signal strength in the data collection measurement using the signal strength obtained by the reference measurement. From the above results, it can be understood that it is important to appropriately determine the parameters related to temperature as the reference conditions for the reference measurement.
  • the measurement unit 1 executes measurement on a sample containing the target compound under the conditions described in step 1 (and step 3) above under the control of the measurement control unit 43 at the time of searching for the reference value.
  • the peak detection unit 52 detects the peak corresponding to the target compound on the chromatogram created based on the obtained data. Then, the height or area of the peak is calculated and used as the signal strength value.
  • the reference value determining unit 56 compares a plurality of signal strength values obtained under different conditions, and determines the parameter value that maximizes the signal strength as the reference value.
  • the measurement unit 1 repeatedly executes the data collection measurement on the sample containing the target compound under the control of the first measurement control unit 41. Further, under the control of the second measurement control unit 42, the measurement unit 1 executes the reference measurement for the sample containing the target compound at an appropriate time before, after, or during the repetition of the data collection measurement.
  • the data obtained by the device data collection measurement and the reference measurement is stored in the data storage unit 51.
  • the peak detection unit 52 detects the peak corresponding to the target compound on the chromatogram created based on the data obtained for each measurement, calculates the height or area of the peak, and obtains the signal intensity value.
  • the data correction processing unit 53 uses the signal strength value obtained by the reference measurement, executes the above-mentioned data correction on the signal strength value obtained by the data collection measurement, and obtains the corrected signal strength value. This data correction reduces the effect of changes in the state of the device other than the device parameters.
  • the sensitivity model creation unit 54 creates a sensitivity model based on the corrected signal strength value measured in a state where the parameter values are variously changed.
  • the multitasking Bayesian optimization method is used when automatically adjusting the device parameters.
  • the posterior distribution of the model function of the system to be optimized is generally estimated based on the reference observation data and the target observation data.
  • This target observation data is data including the observation values obtained by the system to be optimized, while the reference observation data is different from the system to be optimized, but the observation values obtained by a similar reference system. It is the data to be included.
  • the sensitivity model corresponds to this reference observation data, and shows the relationship between the value of each parameter and the signal intensity (detection sensitivity), as shown in a specific example later.
  • the sensitivity model created by the sensitivity model creation unit 54 is handed over to the control unit 4 and stored inside the measurement control unit 44 at the time of automatic adjustment of device parameters.
  • the posterior distribution of the model function is estimated on the assumption that the model function of the system follows a certain stochastic process.
  • the stochastic process when creating the sensitivity model should be Gaussian process regression so that a secondary effect of suppressing the influence of observed noise can be obtained.
  • the measurement control unit 44 When the automatic adjustment of the device parameters is actually executed, the measurement control unit 44 at the time of automatic adjustment of the device parameters sets the device parameters in the next measurement according to the algorithm of the multitasking Bayesian optimization method using the sensitivity model. The measurement for the sample containing the target compound is repeated while controlling the measuring unit 1 so as to change automatically.
  • the multitasking Bayesian optimization method is described in detail in Non-Patent Document 2 and the like, and since the algorithm itself is not the gist of the present invention, the description is omitted, but less measurement is performed by using the multitasking Bayesian optimization method. It is possible to search for device parameters in a state close to the optimum by the number of times.
  • the accuracy of the data used when creating the sensitivity model is high (the influence of changes in measurement conditions and device states other than the device parameters is reduced), so the accuracy of the sensitivity model itself is also high. .. Therefore, the number of measurements when searching for device parameters based on the multitasking Bayesian optimization method that refers to the sensitivity model can be reduced accordingly.
  • the device parameter determination unit 55 determines each parameter as a device parameter when a predetermined condition is satisfied and the repetition of measurement is completed.
  • the determined device parameters are stored in the device parameter storage unit 45 of the control unit 4, and by using the device parameters in the subsequent measurement of the target compound, highly sensitive measurement becomes possible. That is, the third measurement control unit 46 reads the device parameters from the device parameter storage unit 45 and controls the measurement unit 1 according to the parameters to perform the measurement.
  • Table 1 shows the calculation results of the fluctuation amount of the signal strength value with and without the signal strength data correction. From Table 1, it can be confirmed that the change in signal strength over time is sufficiently reduced by the correction of the signal strength data.
  • sensitivity models were created for each of the cases where the signal strength data was corrected and the cases where the signal strength data was not corrected (conventional), and the device parameters were adjusted by the multitasking Bayesian optimization method using the sensitivity model as reference information. ..
  • FIG. 7 shows the sensitivity characteristics of the compound (ketoprofen) for which the device parameters are optimized.
  • Three of the device parameters are as follows. IFT: Change the range from 100 to 400 ° C in 25 ° C steps. All 13 stages. IFV: Change the range from 0.2 to 5.0kV in 0.2kV steps. All 17 stages. Neb: Change the range from 1.5 to 3.0 L / min in 0.3 L / min steps. All 17 stages. Other parameters are default values.
  • FIG. 8A is a sensitivity model for the above compound when the signal strength data is corrected.
  • FIG. 8B is a sensitivity model for the above compound when the signal strength data is not corrected.
  • Three parameters of the device parameters at the time of measurement for data collection for creating these sensitivity models are as follows. IFT: 5 levels of 100, 170, 240, 300 and 400 ° C.
  • IFV 5 levels of 0.2, 1.5, 3.0, 4.0 and 5.0kV.
  • Neb 3 levels of 1.5, 2.5 and 3.0L / min.
  • FIG. 8 (a) and 8 (b) Comparing the sensitivity models of FIGS. 8 (a) and 8 (b) with the sensitivity characteristics of FIG. 7, it can be seen that the sensitivity characteristics of FIG. 8 (a) corrected with the signal strength data are closer to the original sensitivity characteristics. After randomly determining the initial points of 3 points on this sensitivity model, the maximum signal strength and the number of measurements obtained when searching for 19 points are compared.
  • FIG. 9 shows the relationship between the number of searches and the average value of the maximum sensitivity when the search is performed with 20 trials.
  • the maximum sensitivity condition (device parameter) could be found by the number of searches 6 times.
  • 13 searches were required to find the maximum sensitivity condition (device parameter).
  • the LC-MS of the above embodiment uses an ESI ion source as an ion source, but other ionization methods, atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method, atmospheric pressure photoionization (APPI) method, probe electrospray ionization ( It may be a mass spectrometer using an ion source by an ionization method in the PESI) method, the real-time direct analysis (DART) method, or the like.
  • the mass spectrometer is not limited to a single type mass spectrometer such as a quadrupole mass spectrometer, but also a triple quadrupole mass spectrometer, a quadrupole-flying time mass spectrometer, and an ion trap flight time. It goes without saying that the present invention can be applied to a type mass spectrometer or the like.
  • the mass spectrometer is a mass spectrometer including an ionization unit, a mass separation unit, and a detection unit.
  • a first unit that controls the ionization unit, the mass separation unit, and the detection unit so as to repeatedly execute the first measurement on a target sample while changing the values of a plurality of parameters defined as device parameters.
  • Measurement execution control unit Before, after, or at two or more points during the repetition of the first measurement, the value of each parameter in the device parameters is set to a predetermined reference value, and the second measurement with respect to the target sample is performed.
  • a second measurement execution control unit that controls the ionization unit, the mass separation unit, and the detection unit so as to execute the measurement of A correction processing unit that corrects the result of the first measurement by using the result of the second measurement executed at two or more time points.
  • a device parameter-related information acquisition unit that determines the device parameter using the measurement result after correction by the correction processing unit, or acquires reference information for determining the device parameter. Is provided.
  • the mass spectrometric method according to the first aspect of the present invention is a mass spectrometric method using a mass spectrometric apparatus including an ionization unit, a mass separation unit, and a detection unit.
  • the second measurement execution step to execute the measurement of A correction processing step for correcting the result of the first measurement using the result of the second measurement performed at two or more time points, and A device parameter-related information acquisition step for determining the device parameter using the measurement result after correction by the correction processing step, or acquiring reference information for determining the device parameter, and It has.
  • the mass spectrometer and the mass spectrometry method of the first aspect according to the present invention when the repetition of the first measurement is repeated for a long time and the change in signal strength with time due to various factors cannot be ignored. Even if there is, it is possible to obtain device parameters that can reduce or substantially eliminate the influence of such changes over time and enable highly sensitive measurement. Alternatively, since the accuracy of the reference information for determining the device parameter can be improved, the number of repetitions of the measurement can be reduced when the device parameter is determined by repeating the measurement based on the reference information. That is, it is possible to obtain device parameters that enable efficient and highly sensitive measurement.
  • the mass spectrometer of the second aspect according to the present invention is the mass spectrometer of the first aspect, and the result of the first measurement corrected by the correction processing unit is the height or area of the peak on the chromatogram. It can be assumed that the signal strength is obtained from.
  • the "chromatogram” here is a graph that reflects the temporal change in ion intensity, and is not only when a sample is introduced from the chromatograph into the mass spectrometer, but also when the sample is introduced into the mass spectrometer by the flow injection analysis (FIA) method.
  • a graph showing the temporal change in ion intensity obtained when the sample is introduced into the mass spectrometer or when the same sample is repeatedly introduced into the mass spectrometer such as an ion source by the probe electrospray ionization method is also included.
  • the mass spectrometer of the third aspect is the mass spectrometer of the first aspect.
  • the ionization unit, the mass separation unit, and the mass separation unit so as to repeatedly execute the measurement for the target sample while changing the values of one or more parameters that affect the ionization efficiency in the ionization unit among the device parameters.
  • a reference value search measurement control unit that controls the detection unit, a reference value determination unit that determines the reference value based on the measurement result, and a reference value determination unit. Can be further provided.
  • the mass spectrometer of the fourth aspect according to the present invention is the mass spectrometer of the third aspect.
  • One or more parameters that affect the ionization efficiency in the ionization section can include a parameter whose physical quantity is temperature.
  • the mass spectrometer of the third and fourth aspects according to the present invention since the device parameters at the time of reference measurement are appropriately determined, the reproducibility and stability of the signal strength of the reference measurement itself are improved, and the reference. The accuracy of the correction process based on the measurement result is improved. As a result, it is possible to search for device parameters that can obtain higher detection sensitivity, or it is possible to efficiently search for device parameters that can obtain higher detection sensitivity.
  • the mass spectrometer of the fifth aspect is the mass spectrometer of the first aspect.
  • the device parameter-related information acquisition unit shall use the measurement results corrected by the correction processing unit to create a sensitivity model showing the relationship between the values of a plurality of types of parameters and the detection sensitivity as the reference information. be able to.
  • the mass spectrometer of the sixth aspect is the mass spectrometer of the fifth aspect.
  • the sensitivity model can be a model that is referred to when searching for optimal or close device parameters using the algorithm of the multitasking Bayesian optimization method.
  • the mass spectrometer of the seventh aspect is the mass spectrometer of the sixth aspect.
  • the device parameter-related information acquisition unit may create the sensitivity model by Gaussian process regression based on the measurement result corrected by the correction processing unit.
  • the optimum or close device parameters are searched by the algorithm of the multitasking Bayesian optimization method with reference to the highly accurate sensitivity model.
  • the optimum or close device parameters can be found with a small number of searches, the measurement efficiency is improved, the injection amount of the sample is suppressed, and the consumption materials such as mobile phase and gas are saved.

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Abstract

本発明の一態様の質量分析装置は、イオン化部（３１）、質量分離部（３２）、及び、検出部（３３）、を具備し、装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行するように、イオン化部（３１）等を制御する第１の測定実行制御部（４１）と、第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して目的試料に対する第２の測定を実行するように、イオン化部（３１）等を制御する第２の測定実行制御部（４２）と、二以上の時点で実行された第２の測定の結果を用いて、第１の測定の結果を補正する補正処理部（５３）と、その補正後の測定結果を利用して装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得部（５４，５５）と、を備える。

Description

質量分析装置及び質量分析方法
　本発明は質量分析装置及び質量分析方法に関し、さらに詳しくは、実測結果に基づいて装置パラメータを最適又はそれに近い状態に調整する機能を有する質量分析装置、及び質量分析方法に関する。
　一般に、分析装置を用いて高精度及び高感度の測定を行うには、その分析装置における分析条件である装置パラメータを適切に設定する必要がある。例えば、液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ）において液体クロマトグラフ部のカラムから溶出する試料液中の化合物をイオン化する際には、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法や大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法などによるイオン源が用いられるが、こうしたイオン源では、各構成要素の温度、印加電圧、さらにはネブライズガス等のガス流量など、装置パラメータとして様々なパラメータがある。
　こうしたパラメータの値を変化させると、イオン源でのイオン化効率やイオン源で生成されたイオンの収集効率などが変化し、イオン検出器から出力される信号強度も変化する。そのため、従来の一般的なＬＣ－ＭＳでは、装置パラメータとして規定されている複数のパラメータについて一つずつその値を順番に変化させながら、目的化合物を含む試料を繰り返し測定して信号強度の変化を調べる。そして、各パラメータについて、信号強度ができるだけ大きくなるような、つまりは検出感度ができるだけ高くなるような値を見つけることで、装置パラメータの調整を行っている（特許文献１等参照）。
　上記のような方法によって、検出感度が真に最大になるように装置パラメータを調整するためには、各パラメータの値の変化幅をできるだけ細かく定めるとともに、全てのパラメータを網羅的に変更しつつ測定を繰り返す、網羅的測定が必要である。しかしながら、こうした網羅的測定では測定の総回数が非常に多くなるため、全ての測定が終了するのに時間が掛かる。特に、物理量が温度であるパラメータは、物理量が電圧やガス流量であるパラメータと異なり、或る値から変化させて次の値に静定するまでに時間を要する。そのため、測定の間の待ち時間が長く、総測定時間が長くなりがちである。例えばＬＣ－ＭＳでは、１回の測定に或る程度の時間が掛かるため、装置パラメータ調整のために網羅的測定を実施すると、１日を超えるような長期間の繰り返し測定となることもある。このように測定回数が増えて総測定時間が長くなると次のような問題がある。
特開２０１８－１５６８７９号公報
田川、ほか４名、「LC-MS 高感度計測のためのインターフェイスパラメータ最適化」、島津評論、Vol. 75、No.3・4、2019年3月 スウェルスキー（K. Swersky）ほか２名、「マルチタスク・ベイジアン・オプティマイゼイション（Multi-Task Bayesian Optimization）」、［online］、［２０１９年４月１７日検索］、NIPS、2013、インターネット＜https://papers.nips.cc/paper/5086-multi-task-bayesian-optimization.pdf＞
　ＬＣ－ＭＳの網羅的測定において、装置パラメータとして定められている複数のパラメータのうちの或る一つのパラメータの値を変化させる場合、そのパラメータ以外のパラメータや装置の状態は変化しない（又は変化が無視できる程度に小さい）ことを前提としている。しかしながら、測定が長時間に亘ると、例えば液体クロマトグラフ（ＬＣ）で使用している移動相の成分が変化したりサンプルが劣化したりするなどの装置パラメータ以外の要因によって、信号強度に変化が生じ易くなる。このように、変化させようとしているパラメータ以外の要因による信号強度の経時的な変化があると、その実測結果に基づく装置パラメータの調整の精度が低下し、高い感度での測定ができなくなるおそれがある。
　上記問題は、網羅的測定の結果に基づいて装置パラメータを決定する場合のみならず、事前に計測したデータを事前知識として利用して装置パラメータを最適化する場合においても同様である。本出願人は、非特許文献１に開示されているように、効率的に装置パラメータを自動調整する方法としてマルチタスクベイズ最適化（Multi-Task Bayesian Optimization）法を利用した方法を提案しているが、マルチタスクベイズ最適化法ではモデル事後分布を推定するための類似モデルが事前知識として必要である。この類似モデルは、複数のパラメータの値と感度との関係を表す感度モデルであるが、感度モデルを作成するにはパラメータ条件を変更しながら多くの計測を行う必要があるため、測定時間が長くなることによる問題が生じる。
　本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、パラメータの値の変化を伴う測定の繰り返しが長時間に亘り、様々な要因による信号強度の経時的な変化が無視できないような場合であっても、そうした経時的な変化の影響を軽減して又は実質的に解消して精度の高いパラメータ調整を実施することができる質量分析装置及び質量分析方法を提供することにある。
　本発明に係る質量分析装置の一態様は、イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置であって、
　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第１の測定実行制御部と、
　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第２の測定実行制御部と、
　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理部と、
　前記補正処理部による補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得部と、
　を備えるものである。
　本発明に係る質量分析方法の一態様は、イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置を用いた質量分析方法であって、
　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行する第１の測定実行ステップと、
　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行する第２の測定実行ステップと、
　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理ステップと、
　前記補正処理ステップによる補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得ステップと、
　を有するものである。
　ここで、上記「第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点」とは、開始前と終了後の二つの時点、開始前と途中の二つの時点、途中と終了後の二つの時点、互いに異なる途中の二つの時点、のいずれかを含むものとすることができる。
　また、当然のことながら、ここでいう「質量分析」はＭＳ／ＭＳ分析やｎが３以上のＭＳn分析も含む。
　本発明の一態様である質量分析装置において、第２の測定実行制御部による制御の下では、常に各パラメータの値が基準値に設定されて同じ目的試料に対する測定が実行される。そのため、装置パラメータに含まれる各パラメータ以外の要因の経時的な変化の影響が測定結果に現れる。そこで、補正処理部は、第２の測定の結果を用いて、第１の測定の繰り返しにより求まる測定結果における上記経時的な変化の影響を除去する補正を行う。そして、装置パラメータ関連情報取得部はその補正後の測定結果に基づき、例えば装置パラメータを決定するか、或いは、装置パラメータを決定するための参照情報を求める。この参照情報とは例えば、上述したマルチタスクベイズ最適化法を利用して装置パラメータを調整する際に利用される感度モデルである。
　本発明の一態様である質量分析装置及び質量分析方法によれば、第１の測定の繰り返しが長時間に亘り、様々な要因による信号強度の経時的な変化が無視できないような場合であっても、そうした経時的な変化の影響を軽減し又は実質的に解消し、高感度の測定が可能である装置パラメータを求めることができる。また、本発明の一態様である質量分析装置及び質量分析方法によれば、装置パラメータを決定するための参照情報の精度を高めることができるので、この参照情報に基づいた測定の繰り返しにより装置パラメータを決定する際にその測定の繰り返し回数を減らすことができる。即ち、効率良く高感度の測定が可能な装置パラメータを求めることができる。
本発明の一実施形態であるＬＣ－ＭＳの概略ブロック構成図。 本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン化部の概略構成図。 本実施形態のＬＣ－ＭＳにおける網羅的測定の概略タイミング図。 本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるデータ補正方法の説明図。 基準条件における温度パラメータを調整しない場合の測定回数と信号強度との関係を示す図。 基準条件における温度パラメータを適切に調整した場合の測定回数と信号強度との関係を示す図。 最適化対象である化合物の感度モデルの一例を示す図。 補正あり及び補正なしの場合の感度モデルの一例を示す図。 補正あり及び補正なしの場合の感度モデルを用いてマルチタスクベイズ法により装置パラメータ調整を行ったときの探索回数と感度との関係を示す図。
　本発明に係る質量分析装置の一実施形態であるＬＣ－ＭＳについて、添付図面を参照して説明する。
　［本実施形態のＬＣ－ＭＳの全体構成］
　図１は、本実施形態のＬＣ－ＭＳの概略ブロック構成図である。
　図１において、測定部１は、液体クロマトグラフ部（ＬＣ部）２及び質量分析部（ＭＳ部）３を含む。質量分析部３は、イオン源３１、質量分離部３２、及び検出部３３を含む。
　図示しないが、液体クロマトグラフ部２は、送液ポンプ、インジェクタ、カラムなどを含み、送液ポンプにより送給される移動相中にインジェクタから所定量の試料を注入し、移動相の流れに乗せて該試料をカラムへと送り込む。試料中の各種成分（化合物）はカラムを通過する間に時間的に分離されて、カラム出口から溶出して質量分析部３に導入される。質量分析部３においてイオン源３１は、カラムからの溶出液中の成分をイオン化し、質量分離部３２は生成された各種イオンをその質量電荷比m/zに応じて分離する。検出部３３は質量電荷比に応じて分離されたイオンを検出し、イオン量に応じた検出信号を発生する。
　制御部４は測定部１の動作を制御するものであり、第１測定制御部４１、第２測定制御部４２、基準値探索時測定制御部４３、装置パラメータ自動調整時測定制御部４４、装置パラメータ記憶部４５、第３測定制御部４６などの機能ブロックを含む。データ処理部５は測定部１で得られたデータを受けて各種のデータ処理を行うものであり、データ記憶部５１、ピーク検出部５２、データ補正処理部５３、感度モデル作成部５４、装置パラメータ決定部５５、基準値決定部５６などの機能ブロックを含む。
　なお、通常、制御部４及びデータ処理部５の機能ブロックの大部分は、パーソナルコンピュータをハードウェア資源とし、該コンピュータにインストールされた専用の制御・処理用のプログラムを該コンピュータ上で実行することで具現化されるものとすることができる。
　［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン源の構成及び概略動作］
　図２は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるイオン源３１の概略構成図である。このイオン源３１はＥＳＩイオン源であり、チャンバ３１０の内部に形成される略大気圧雰囲気であるイオン化室３１１に、溶出液中の成分をイオン化するＥＳＩプローブ３１２を備える。ＥＳＩプローブ３１２は、溶出液が流通するキャピラリ３１２１、該キャピラリ３１２１を囲むように配置されているネブライズガス管３１２２、該ネブライズガス管３１２２を囲むように配置されている加熱ガス管３１２３、ＥＳＩプローブ３１２の先端部を加熱するインターフェイスヒータ３１２４、及び、キャピラリ３１２１に高電圧を印加する高電圧電源３１２５、を含む。イオン化室３１１と次段の中間真空室（図示しない）との間は脱溶媒管３１３を通して連通している。脱溶媒管３１３の周囲には、乾燥ガスをイオン化室３１１内に噴出する乾燥ガス管３１４が配置されている。また、脱溶媒管ヒータ３１５は脱溶媒管３１３を加熱するものであり、ブロックヒータ３１６はイオン化室３１１内全体を加熱するものである。
　イオン源３１におけるイオン生成動作を簡単に説明する。
　試料成分を含む溶出液がキャピラリ３１２１の先端付近に到達すると、高電圧電源３１２５からキャピラリ３１２１に印加されている高電圧（最大数kV程度）により形成される直流電場によって、溶出液には片寄った電荷が付与される。電荷を付与された溶出液はネブライズガス管３１２２から噴出するネブライズガスの助けを受けて、微細な液滴（帯電液滴）となってイオン化室３１１内に噴霧される。噴霧された液滴はイオン化室３１１内のガス分子に接触して分裂して微細化される。イオン化室３１１内は高温になっているため液滴中の溶媒は気化する。また、加熱ガス管３１２３から噴出する加熱ガスは噴霧流を囲むように流れるため、液滴からの溶媒の気化は促進され、噴霧流の広がりは抑えられる。液滴からの溶媒の気化が進行する過程で該液滴中の成分分子は電荷を有して該液滴から飛び出し気体イオンとなる。
　脱溶媒管３１３の両開口端には圧力差があるため、イオン化室３１１内のガスは脱溶媒管３１３中に吸い込まれるようなガス流が形成されている。キャピラリ３１２１の先端からの噴霧流中から生成された試料成分由来のイオンや溶媒が完全には気化していない帯電液滴は、上記ガス流に乗って脱溶媒管３１３中に吸い込まれる。なお、脱溶媒管３１３の入口開口の周りの乾燥ガス管３１４からは乾燥ガスが噴出しているため、乾燥ガスに晒されることで帯電液滴からの溶媒の気化は一層進行する。さらに、脱溶媒管３１３はヒータ３１５により高温に加熱されているので、脱溶媒管３１３中においても帯電液滴からの溶媒の気化は進行する。それにより、試料成分由来のイオンは効率良く生成され、次段の中間真空室へと送られる。
　イオン源３１には、イオン化効率及びイオン収集効率に影響を与える装置パラメータとして次の７つのパラメータがある。
　　・インターフェイスヒータ３１２４の温度（以下、「IFT」と略す場合がある）
　　・ブロックヒータ３１６の温度（以下、「HB」と略す場合がある）
　　・脱溶媒管ヒータ３１５の温度（以下、「DL」と略す場合がある）
　　・キャピラリ３１２１への印加電圧（以下、「IFV」と略す場合がある）
　　・ネブライズガスの流量（以下、「Neb」と略す場合がある）
　　・加熱ガスの流量（以下、「HeaGas」と略す場合がある）
　　・乾燥ガスの流量（以下、「DryGas」と略す場合がある）
　上記７つのパラメータの値を変えるとイオン化効率及び／又はイオン収集効率が変化し、質量分析に供されるイオンの量が変化して検出部３３における検出感度（信号強度）も変化する。検出感度の変化の度合いや変化の方向は成分（化合物）に依存するため、高感度の測定を行うには化合物毎にパラメータ値を最適化する必要がある。
　次に、本実施形態のＬＣ－ＭＳでの装置パラメータの調整方法と手順について説明する。
　［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおける装置パラメータの調整方法］
　本実施形態のＬＣ－ＭＳは、上述した７つのパラメータを含む装置パラメータの自動調整を行う機能を有する。装置パラメータの自動調整には非特許文献１に開示されているようなマルチタスクベイズ最適化法の手法を用いる。マルチタスクベイズ最適化法による装置パラメータの最適化を行うにはパラメータ値と検出感度との関係を示す感度モデルが必要である。この感度モデルの精度が高いほうが、最適な装置パラメータを探索するための回数、つまりはパラメータ自動調整時の測定の繰り返し回数が少なくて済む。精度の高い感度モデルを作成するには、上記７つのパラメータの全てを網羅的に変更しつつ目的化合物に対する測定を繰り返し実行して信号強度を求める必要がある。こうした網羅的な測定には長い時間を要するが、本実施形態のＬＣ－ＭＳでは以下に述べる特徴的な測定動作及び処理によって、総測定時間が長くなることに伴う上述した問題を解決している。
　図３は、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおける、感度モデル作成のためのデータ収集用の網羅的測定の概略タイミング図である。図３において「測定」は、上記７つのパラメータの値の一つの組合せの下で実行される目的化合物に対する測定（以下、この測定を後述する基準測定と区別するために「データ収集用測定」ということがある）の期間を示している。Ｎ－１回のデータ収集用測定の繰り返しは、７つのパラメータの値のＮ－１種類の異なる組合せの下での測定であり、このＮ－１回の測定の繰り返しをＭ回実行するので、７つのパラメータの値の（Ｎ－１）×Ｍ種類の異なる組合せの下での測定が実施される。この（Ｎ－１）×Ｍ回のデータ収集用測定の繰り返しを含む全測定の開始前、終了後、及び全測定の途中である、Ｎ－１回の測定の繰り返しと次のＮ－１回の測定の繰り返しとの間に、それぞれ基準測定を１回ずつ実行する。
　基準測定は、上記７つのパラメータの値をそれぞれ予め決められた基準値に設定したうえで目的化合物に対して実施される測定である。即ち、複数の基準測定は、上記７つのパラメータについて全く同じ条件の下で実施されるため、仮に、その７つのパラメータ以外の条件や装置の状態が全く同一であるとすれば、理想的には、つまりは装置の精度の制約などに起因する誤差を除けば、測定結果は同じになる筈である。逆に、複数の基準測定における測定結果に差異があるとすると、それは、上記７つのパラメータ以外の条件や装置の状態の変動が主たる要因であると推測できる。具体的には、そうした要因として考えられる主なものは、液体クロマトグラフ部２で使用される移動相の成分の時間的な変化、サンプルの劣化などである。
　そこで、同じ目的化合物についての複数の基準測定の測定結果、具体的には、その目的化合物に対応する質量電荷比における信号強度の変化（差）により、データ収集用測定において取得された目的化合物に対応する質量電荷比における信号強度データに含まれる、上記７つのパラメータ以外の条件や装置の状態の変動に起因する誤差を軽減するデータ補正を行う。図４はそのデータ補正の方法の説明図である。
　＜信号強度データの補正方法＞
　図４において、横軸の測定回数における第０回目及び第Ｎ回目は、それぞれ基準測定が実行されるタイミングである。一方、第１回～第Ｎ－１回の間の期間には、Ｎ－１回のデータ収集測定が実行される。縦軸は目的化合物に対応する質量電荷比における信号強度である。第１回～第Ｎ－１回の期間には、各測定時において７つのパラメータの値が変化しているために信号強度は変化する。一方、第０回の時点と第Ｎ回の時点では７つのパラメータの値は互いに同じであるので、本来であれば信号強度は同じになる筈であるが、第０回の時点ではＹ0、第Ｎ－１回の時点ではＹNと、値に差がある。
　７つのパラメータ以外の条件や装置の状態の変動に起因する誤差は、時間変化に対し単調に増加（又は減少）しているとみなせる。したがって、ここでは、次の(1)式に示す補正式を使用する。
　　Ｙcorrect＝Ｙn×（Ｙref／Ｙncor）＝Ｙn×［ＮＹref／｛（Ｎ－ｎ）Ｙ0＋ｎＹN｝］　　…(1)
ここで、図４に示すように、Ｙn及びＹncorは、第ｎ回目のデータ収集測定の時点における実測の信号強度、及び基準条件の下で想定される信号強度である。なお、Ｙrefは適宜に定められる補正用の基準値であり、例えばＹ0をＹrefとしてもよい。
　即ち、Ｎ－１回のデータ収集用測定において得られる信号強度をそれぞれ、そのＮ－１回のデータ収集測定の繰り返しの直前及び直後に実施される基準測定において得られた信号強度を用いた(1)式の補正式に従って補正する。この補正により、７つのパラメータ以外の条件や装置の状態の変動に起因する誤差を低減することができる。
　＜基準測定時の基準条件の決定方法＞
　上記基準測定の際の上記７つのパラメータの値、つまり基準条件は、次のような手順で決めることができる。
　ステップ１：物理量が温度であるパラメータ、具体的には、インターフェイスヒータ３１２４の温度、ブロックヒータ３１６の温度、及び脱溶媒管ヒータ３１５の温度の３つを、設定可能な範囲で低から高、又は高から低に単調に変化させ、その異なる温度の組合せの下で目的化合物に対応する質量電荷比における信号強度を取得する。物理量が温度であるパラメータ以外のパラメータは予め決めたデフォルト値でよい。また、上記の温度に関する３つのパラメータはそれほど細かいステップで変化させる必要はなく、設定可能な範囲を５分割する程度の大きなステップでよい。また、温度に関する３つのパラメータには互いに正の相関があるため、網羅的にパラメータの値を変化させる必要はなく、３つのパラメータを１セットとして５分割する程度の温度の組合せについて信号強度を取得すれば十分である。
　ステップ２：ステップ１において取得したい信号強度の中で、信号強度が最大となる温度に関する３つのパラメータの値を選択し、それをそれらパラメータにおける基準値として決定する。
　ステップ３：より高い検出感度を得たい場合には、キャピラリ３１２１への印加電圧に関するパラメータを設定可能な範囲で低から高、又は高から低に単調に変化させ、各電圧に対する信号強度を取得する。このときの温度に関するパラメータの値はステップ２で決定された基準値でよい。また、それ以外のパラメータの値はデフォルト値でよい。一般的には、キャピラリ３１２１への印加電圧に関するパラメータの調整は不要である。
　ステップ４：ステップ３において取得したい信号強度の中で、信号強度が最大となる印加電圧のパラメータの値を選択し、それをそのパラメータにおける基準値として決定する。
　ステップ５：ガス流量に関する３つのパラメータの値はデフォルト値を用い、ステップ２及びステップ４で決定されたパラメータ値を基準値とする。ステップ３、４を省略した場合には、印加電圧のパラメータの値もデフォルト値でよい。
　上記のような手順を採る理由は、イオン化効率に大きく寄与するパラメータが、温度に関するパラメータとキャピラリ３１２１への印加電圧のパラメータであるからである。仮に温度に関するパラメータを調整しないとすると、基準測定の直前に実施した測定における測定条件の影響が大きく現れてしまい基準条件の下での測定が不安定になる。
　ここで、上述したように基準条件として温度に関するパラメータの調整を行わない場合と行った場合との、繰り返し測定における信号強度の変化の比較結果について述べる。
（１）基準条件として温度に関するパラメータの調整を行わない場合
　基準測定の際の基準条件は、以下の通り、固定としている。
　　DL＝250℃、HB＝400℃、IFT＝300℃、IFV=3.4kV（正イオン計測の場合、負イオン計測の場合には-3.4kV）、Neb＝2.6L/min、HeaGas＝10.0L/min、DryGas＝10.0L/min
　一方、データ収集用測定の際のパラメータは以下の通りである。
　温度に関する３つのパラメータは、次の５セットである。
　　温度セット１：DL＝100℃、HB＝100℃、IFT＝100℃
　　温度セット２：DL＝150℃、HB＝200℃、IFT＝170℃
　　温度セット３：DL＝200℃、HB＝300℃、IFT＝240℃
　　温度セット４：DL＝250℃、HB＝400℃、IFT＝300℃
　　温度セット５：DL＝300℃、HB＝500℃、IFT＝400℃
また、IFVは5.0kV、Nebは3.0L/min、HeaGas及びDryGasはいずれも10.0L/minなど、装置が設定可能な範囲でのデフォルト値などに固定する。
　上記データ収集用測定の各パラメータの下でデータ収集測定を繰り返す途中で、上記基準条件の下での基準測定を６０回実施し、その基準測定において目的化合物に対して得られた信号強度の変化を測定回数に対してプロットした結果が図５である。図５から、測定回数の増加に伴う信号強度の変化が、直前に実施されるデータ収集用測定の温度セットによって大きく異なることが分かる。また同時に、データ収集用測定の温度セットを１→２→…→５と順に変更した場合に、本来であれば、この順序で基準測定における信号強度の値が単調増加又は単調減少する筈であるのに対し、信号強度値の大小が逆転していることが分かる。このことは、上記補正式(1)の前提が必ずしも成り立たず、十分な補正が行えないことを意味している。
（２）基準条件として温度に関するパラメータの調整を行った場合
　図６は、上述したように基準測定のための温度に関するパラメータの調整を実施したときの測定回数と信号強度との関係を示す図である。図６から分かるように、この場合、基準測定の直前における測定条件（温度セット）の影響が殆どみられない。また、データ収集用測定における温度セットを１→２→…→５と順に変更しているのに対し、これと同じ順に基準測定での信号強度値が減少している。即ち、信号強度値は時間経過に対し単調減少しており、基準測定により求まる信号強度を利用したデータ収集用測定における信号強度の精度のよい補正が可能である。
　以上の結果から、基準測定の基準条件として温度に関するパラメータを適切に定めることの重要性が理解できる。
　［本実施形態のＬＣ－ＭＳにおけるパラメータ調整時の動作］
　次に、本実施形態のＬＣ－ＭＳにおいて、装置パラメータを調整する際の動作を説明する。装置パラメータの自動調整に使用される感度モデルは以下のように作成される。
　まず測定部１は、基準値探索時測定制御部４３の制御の下で、上記ステップ１（及びステップ３）で述べたような条件で、目的化合物が含まれる試料に対する測定を実行する。データ処理部５においてピーク検出部５２は、得られたデータに基づいて作成されるクロマトグラム上で目的化合物に対応するピークを検出する。そして、そのピークの高さ又は面積を計算して、それを信号強度値とする。基準値決定部５６は異なる条件の下で得られた複数の信号強度値を比較し、信号強度が最大となるパラメータ値を基準値として決定する。
　そのあと、測定部１は第１測定制御部４１の制御の下で、目的化合物が含まれる試料に対してデータ収集用測定を繰り返し実行する。また、測定部１は第２測定制御部４２の制御の下で、データ収集用測定の繰り返しの前、後、或いは途中の適宜の時点で、目的化合物が含まれる試料に対する基準測定を実行する。装置データ収集測定及び基準測定で得られたデータはデータ記憶部５１に格納される。
　ピーク検出部５２は、測定毎に得られたデータに基づいて作成されるクロマトグラム上で目的化合物に対応するピークを検出し、そのピークの高さ又は面積を計算して信号強度値を求める。データ補正処理部５３は、基準測定により得られた信号強度値を用い、データ収集用測定により得られた信号強度値に対して上述したデータ補正を実行し、補正後の信号強度値を求める。このデータ補正により、装置パラメータ以外の装置の状態の変化の影響が軽減される。
　感度モデル作成部５４は、パラメータの値を様々に変化させた状態で測定された、補正後の信号強度値に基づいて感度モデルを作成する。上述したように、装置パラメータの自動調整の際にはマルチタスクベイズ最適化法を用いる。マルチタスクベイズ最適化法では一般に、参照観測データと対象観測データとに基づいて、最適化対象のシステムのモデル関数の事後分布を推定する。この対象観測データは最適化対象のシステムで得られた観測値を含むデータであり、一方、参照観測データは最適化対象のシステムとは異なるものの、それに類似した参照システムで得られた観測値を含むデータである。感度モデルはこの参照観測データに相当するものであり、あとで具体例を示すように、各パラメータの値と信号強度（検出感度）との関係を示すものである。感度モデル作成部５４で作成された感度モデルは、制御部４に引き渡され、装置パラメータ自動調整時測定制御部４４の内部に格納される。
　なお、本実施形態のＬＣ－ＭＳで採用しているマルチタスクベイズ最適化法では、システムのモデル関数が或る確率過程に従うという仮定の下で、該モデル関数の事後分布を推定する。感度モデルを作成する際の確率過程はガウス過程回帰として、観測ノイズの影響を抑える副次的効果が得られるようにするとよい。
　実際に装置パラメータの自動調整が実行されるとき、装置パラメータ自動調整時測定制御部４４は、上記感度モデルを用いたマルチタスクベイズ最適化法のアルゴリズムに従って、次に実施すべき測定における装置パラメータを自動的に変更するように測定部１を制御しつつ目的化合物が含まれる試料に対する測定を繰り返す。マルチタスクベイズ最適化法については非特許文献２等に詳しく説明されており、そのアルゴリズム自体は本発明の趣旨ではないので説明を省略するが、マルチタスクベイズ最適化法を利用することで少ない測定回数で以て最適に近い状態の装置パラメータを探索することができる。また、上述したように感度モデルを作成する際に使用されるデータの精度が高い（装置パラメータ以外の測定条件や装置状態の変化の影響が軽減されている）ので、感度モデル自体の精度も高い。そのため、感度モデルを参照するマルチタスクベイズ最適化法に基づく装置パラメータの探索時の測定回数も、それだけ少なくて済む。
　装置パラメータ決定部５５は、所定の条件を満たして測定の繰り返しが終了したときの各パラメータを装置パラメータとして決定する。決定された装置パラメータは制御部４の装置パラメータ記憶部４５に格納され、以降の目的化合物の測定の際には、その装置パラメータを使用することで、高感度な計測が可能となる。即ち、第３測定制御部４６は装置パラメータ記憶部４５から装置パラメータを読み出し、そのパラメータに従って測定部１を制御することで測定を実施する。
　［信号強度データ補正の効果］
　基準測定において得られた信号強度データを用いてデータ収集用測定において得られた信号強度データを補正することの効果を確認するために、６種類の化合物について、３回の測定を行った場合の信号強度の変動量を調べた。６種類の化合物は、レセルピン（Reserpine）、アセタミノフェン（Acetaminophen）、ナプロキセン（Naproxen）、ワルファリン（Warfarin）、カルバマゼピン（Carbamazepine）、エストロン（Estrone）であるが、ワルファリンは正イオンモード、負イオンモードの両方でイオン化が可能であるので、それらを別の化合物として扱った。
　信号強度データ補正の有無における信号強度値の変動量の計算結果を、表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１から、信号強度データの補正によって、経時的な信号強度の変化が十分に低減されていることが確認できる。
　また、装置パラメータの自動調整を行う上での、信号強度データを補正することの効果を確認するために、次のような比較実験を行った。
　具体的には、信号強度データを補正した場合と補正しない場合（従来）とでそれぞれ感度モデルを作成し、その感度モデルを参照情報としたマルチタスクベイズ最適化法による装置パラメータの調整を行った。
　図７は、装置パラメータの最適化対象である化合物（ケトプロフェン）の感度特性である。装置パラメータのうちの３つのパラメータは次の通りである。
　　IFT：100～400℃の範囲を25℃ステップで変化させる。全13段階。
　　IFV：0.2～5.0kVの範囲を0.2kVステップで変化させる。全17段階。
　　Neb：1.5～3.0L/minの範囲を0.3L/minステップで変化させる。全17段階。
それ以外のパラメータはデフォルト値としている。
　図８（ａ）は、信号強度データを補正した場合の上記化合物に対する感度モデルである。図８（ｂ）は、信号強度データを補正しない場合の上記化合物に対する感度モデルである。これら感度モデルを作成するためのデータ収集用測定時の装置パラメータのうちの３つのパラメータは、次の通りである。
　　IFT：100、170、240、300、400℃の5段階。
　　IFV：0.2、1.5、3.0、4.0、5.0kVの5段階。
　　Neb：1.5、2.5、3.0L/minの3段階。
　図８（ａ）及び図８（ｂ）の感度モデルをそれぞれ図７の感度特性と比較すると、信号強度データを補正した図８（ａ）のほうが本来の感度特性に近いことが分かる。
　この感度モデル上で３点の初期点をランダムに決定したうえで、19点の探索を行ったときに得られた最大の信号強度及び測定回数を比較する。試行回数20回で探索を行ったときの探索回数と最大感度の平均値との関係を図９に示す。
　図９から分かるように、補正された信号強度データを用いた感度モデルを参照情報とした場合には、６回の探索回数で最大感度の条件（装置パラメータ）を見つけることができた。これに対し、補正されていない信号強度データを用いた感度モデルを参照情報とした場合には、最大感度の条件（装置パラメータ）を見つけるのに13回の探索回数が必要であった。このように信号強度データを補正することで、最適な装置パラメータを見つけるのに必要な測定回数を減らすことができ、測定作業の効率化を図ることができる。
　上記結果から、基準測定で得られる信号強度を用いた信号強度データの補正は、装置パラメータの自動調整に要する時間を短縮するのに有効であることが確認できた。また、装置パラメータの自動調整の際の測定回数を減らすことは、サンプルの注入量や、移動相、各種ガス等の消費量を減らすのにも有益である。
　上記実施形態のＬＣ－ＭＳはイオン源にＥＳＩイオン源を用いていたが、それ以外のイオン化法、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）法、探針エレクトロスプレーイオン化（ＰＥＳＩ）法、リアルタイム直接分析（ＤＡＲＴ）法におけるイオン化法などによるイオン源を用いた質量分析装置であってもよい。また、質量分析装置は四重極型質量分析装置のようなシングルタイプの質量分析装置に限らず、トリプル四重極型質量分析装置、四重極－飛行時間型質量分析装置、イオントラップ飛行時間型質量分析装置などに本発明を適用可能であることは当然である。
　さらにまた、上記実施形態や変形例も本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
　［種々の態様］
　以上、図面を参照して本発明における実施形態を説明したが、最後に、本発明の種々の態様について説明する。
　本発明に係る第１の態様の質量分析装置は、イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置であって、
　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第１の測定実行制御部と、
　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第２の測定実行制御部と、
　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理部と、
　前記補正処理部による補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得部と、
　を備えるものである。
　また本発明に係る第１の態様の質量分析方法は、イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置を用いた質量分析方法であって、
　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行する第１の測定実行ステップと、
　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行する第２の測定実行ステップと、
　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理ステップと、
　前記補正処理ステップによる補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得ステップと、
　を有するものである。
　本発明に係る第１の態様の質量分析装置及び質量分析方法によれば、第１の測定の繰り返しが長時間に亘り、様々な要因による信号強度の経時的な変化が無視できないような場合であっても、そうした経時的な変化の影響を軽減し又は実質的に解消し、高感度の測定が可能である装置パラメータを求めることができる。或いは、装置パラメータを決定するための参照情報の精度を高めることができるので、この参照情報に基づいた測定の繰り返しにより装置パラメータを決定する際に、その測定の繰り返し回数を減らすことができる。即ち、効率良く高感度の測定が可能な装置パラメータを求めることができる。
　本発明に係る第２の態様の質量分析装置は、第１の態様の質量分析装置において、前記補正処理部で補正される第１の測定の結果は、クロマトグラム上のピークの高さ又は面積から求まる信号強度であるものとすることができる。
　ここでいう「クロマトグラム」はイオン強度の時間的変化が反映されたグラフであり、クロマトグラフから質量分析装置に試料が導入される場合のみならず、フローインジェクション分析（ＦＩＡ）法により質量分析装置に試料が導入される場合や、探針エレクトロスプレーイオン化法によるイオン源のように同じ試料が繰り返し質量分析装置に導入される場合に得られる、イオン強度の時間的変化を示すグラフも含むものとする。
　本発明に係る第３の態様の質量分析装置は、第１の態様の質量分析装置において、
　前記装置パラメータの中で前記イオン化部でのイオン化効率に影響を及ぼす一又は複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する測定を繰り返し実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する基準値探索時測定制御部と、　その測定の結果に基づいて前記基準値を決定する基準値決定部と、
　をさらに備えるものとすることができる。
　本発明に係る第４の態様の質量分析装置は、第３の態様の質量分析装置において、
　前記イオン化部でのイオン化効率に影響を及ぼす一又は複数のパラメータは、物理量が温度であるパラメータを含むものとすることができる。
　本発明に係る第３及び第４の態様の質量分析装置によれば、基準測定の際の装置パラメータが適切に決められるので、基準測定自体の信号強度の再現性、安定性が向上し、基準測定の結果に基づく補正処の正確性が向上する。その結果、より高い検出感度が得られる装置パラメータを探索することができる、或いは、高い検出感度が得られる装置パラメータを効率良く探索することができる。
　本発明に係る第５の態様の質量分析装置は、第１の態様の質量分析装置において、
　前記装置パラメータ関連情報取得部は、前記補正処理部で補正された測定結果を利用して、複数種類のパラメータの値と検出感度との関係を示す感度モデルを前記参照情報として作成するものとすることができる。
　本発明に係る第６の態様の質量分析装置は、第５の態様の質量分析装置において、
　前記感度モデルは、マルチタスクベイズ最適化法のアルゴリズムを用いて最適又はそれに近い装置パラメータを探索する際に参照されるモデルであるものとすることができる。
　本発明に係る第７の態様の質量分析装置は、第６の態様の質量分析装置において、
　前記装置パラメータ関連情報取得部は、前記補正処理部で補正された測定結果に基づくガウス過程回帰により前記感度モデルを作成するものとすることができる。
　本発明に係る第５乃至第７の態様の質量分析装置では、高い精度の感度モデルを参照したマルチタスクベイズ最適化法のアルゴリズムにより、最適又はそれに近い装置パラメータが探索される。それにより、少ない探索回数で以て最適又はそれに近い装置パラメータを見つけることができ、測定効率が向上するとともに、サンプルの注入量を抑え、さらに移動相、ガス等の消費材の節約にも繋がる。
１…測定部
２…液体クロマトグラフ部
３…質量分析部
３１…イオン源
３１０…チャンバ
３１１…イオン化室
３１２…ＥＳＩプローブ
３１２１…キャピラリ
３１２２…ネブライズガス管
３１２３…加熱ガス管
３１２４…インターフェイスヒータ
３１２５…高電圧電源
３１３…脱溶媒管
３１４…乾燥ガス管
３１５…脱溶媒管ヒータ
３１６…ブロックヒータ
３２…質量分離部
３３…検出部
４…制御部
４１…第１測定制御部
４２…第２測定制御部
４３…基準値探索時測定制御部
４４…装置パラメータ自動調整時測定制御部
４５…装置パラメータ記憶部
４６…第３測定制御部
５…データ処理部
５１…データ記憶部
５２…ピーク検出部
５３…データ補正処理部
５４…感度モデル作成部
５５…装置パラメータ決定部
５６…基準値決定部

Claims (8)

  1. 　イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置であって、
    　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第１の測定実行制御部と、
    　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する第２の測定実行制御部と、
    　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理部と、
    　前記補正処理部による補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得部と、
    　を備える質量分析装置。
  2. 　前記補正処理部で補正される第１の測定の結果は、クロマトグラム上のピークの高さ又は面積から求まる信号強度である、請求項１に記載の質量分析装置。
  3. 　前記装置パラメータの中で前記イオン化部でのイオン化効率に影響を及ぼす一又は複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する測定を繰り返し実行するように、前記イオン化部、前記質量分離部、及び、前記検出部を制御する基準値探索時測定制御部と、　その測定の結果に基づいて前記基準値を決定する基準値決定部と、
    　をさらに備える、請求項１に記載の質量分析装置。
  4. 　前記イオン化部でのイオン化効率に影響を及ぼす一又は複数のパラメータは、物理量が温度であるパラメータを含む、請求項３に記載の質量分析装置。
  5. 　前記装置パラメータ関連情報取得部は、前記補正処理部で補正された測定結果を利用して、複数種類のパラメータの値と検出感度との関係を示す感度モデルを前記参照情報として作成する、請求項１に記載の質量分析装置。
  6. 　前記感度モデルは、マルチタスクベイズ最適化法のアルゴリズムを用いて最適又はそれに近い装置パラメータを探索する際に参照されるモデルである、請求項５に記載の質量分析装置。
  7. 　前記装置パラメータ関連情報取得部は、前記補正処理部で補正された測定結果に基づくガウス過程回帰により前記感度モデルを作成する、請求項６に記載の質量分析装置。
  8. 　イオン化部、質量分離部、及び、検出部、を具備する質量分析装置を用いた質量分析方法であって、
    　装置パラメータとして規定されている複数のパラメータの値を変化させつつ目的試料に対する第１の測定を繰り返し実行する第１の測定実行ステップと、
    　前記第１の測定の繰り返しの開始前、終了後、又は途中のうちの二以上の時点で、前記装置パラメータにおける各パラメータの値を予め決められた基準値に設定して前記目的試料に対する第２の測定を実行する第２の測定実行ステップと、
    　二以上の時点で実行された前記第２の測定の結果を用いて、前記第１の測定の結果を補正する補正処理ステップと、
    　前記補正処理ステップによる補正後の測定結果を利用して前記装置パラメータを決定する、又は該装置パラメータを決定するための参照情報を取得する装置パラメータ関連情報取得ステップと、
    　を有する質量分析方法。
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