WO2020235973A1 - 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 - Google Patents

암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도 Download PDF

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WO2020235973A1
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treatment
pharmaceutical composition
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안재영
김환
서동혁
최지은
황혜민
김현경
김성환
김대권
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주식회사 보로노이
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Definitions

  • the present invention relates to a novel use of a pyrrolo-pyridine derivative compound for the prophylaxis and/or treatment of cancer.
  • Epidermal growth factor receptor is a transmembrane protein expressed on the surface of epithelial cells and belongs to the group of tyrosine kinase, a cell cycle regulator. When EGF or TGF- ⁇ binds to the extracellular domain, it is activated and induces an autophosphorylation reaction of the intracellular tyrosine kinase domain, thereby promoting cell proliferation and growth. Genetic modification that affects the function of these growth factor receptors or causes overexpression of receptors and ligands can lead to cancer.
  • EGFR is a protein product of ErbB or ErbB1, an oncogene.
  • ErbB or ErbB1 is one of the ERBB group, protooncogenes known as important factors in the development of numerous cancers. Including lung cancer, results confirming that the expression of EGFR is increased in head and neck cancer, breast cancer, bladder cancer, and stomach cancer have been reported.
  • the ERBB oncogene family encodes four structurally related transmembrane receptors: EGFR, HER-2/neu (ErbB2), HER-3 (ErbB3), and HER-4 (ErbB4).
  • Gefitinib (AstraZeneca UK Ltd., brand name “IRESSA”) and Erlotinib (Genentech, Inc. & OSI Pharmaceuticals, Inc., trade name “TARCEVA”) is a representative drug.
  • Gefitinib and Erlotinib are quinazoline-based compounds and inhibit phosphorylation by inhibiting the tyrosine kinase activity of EGFR, thereby inhibiting cell growth.
  • Immune anticancer drugs can be broadly classified into immune checkpoint inhibitors, immune cell therapy, therapeutic antibodies, and anticancer vaccines.
  • immune checkpoint inhibitors are drugs that attack cancer cells by blocking the activity of immune checkpoint proteins involved in T cell suppression and activating T cells.
  • CTLA-4, PD-1, and PD- An antibody that recognizes L1 is used.
  • the present inventors have reported that various pyrrolo-pyridine derivatives that have been reported to exhibit activity as inhibitors against various protein kinases (Korean Patent Laid-Open Nos. 10-2018-0015142, 10-2017-0106452, and 10-2017- 0058465), by using in combination with an EGFR target drug and/or an immune checkpoint inhibitor, there is no cytotoxicity, and by identifying a pyrrolo-pyridine derivative that can significantly improve the anticancer effect of a single drug, the EGFR target drug And/or a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the combination of an immune checkpoint inhibitor and a pyrrolo-pyridine derivative compound was completed.
  • An object of the present invention is an EGFR target drug and/or an immune checkpoint inhibitor; And a pyrrolopyridine derivative compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof; as an active ingredient, a pharmaceutical composition for preventing and/or treating cancer is provided.
  • Another object of the present invention is to prevent and/or treat cancer comprising a pyrrolopyridine derivative compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for coadministration with an EGFR target drug and/or an immune checkpoint inhibitor. It is to provide a pharmaceutical composition for use.
  • Another object of the present invention is an effective amount of an EGFR targeting drug and/or an immune checkpoint inhibitor; And a pyrrolopyridine derivative compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject to provide a method of preventing and/or treating cancer.
  • Another object of the present invention is an EGFR target drug and/or an immune checkpoint inhibitor; And a pyrrolopyridine derivative compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; to provide a kit for cancer prevention and/or treatment comprising a composition.
  • Another object of the present invention is to provide the use of a compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention and/or treatment of cancer in combination with an EGFR target drug and/or an immune checkpoint inhibitor.
  • the present invention relates to a compound represented by Chemical Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And epidermal growth factor receptor (EGFR), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). It provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating cancer comprising a target drug as an active ingredient:
  • R 1 is C 1 -C 3 alkoxy
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, straight or branched C 1 -C 10 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 4 is haloalkyl
  • the present invention is at least one of EGFR (epidermal growth factor receptor), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) It provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating cancer comprising a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for combined administration with a target drug for.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the present invention provides an effective amount of a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And epidermal growth factor receptor (EGFR), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). It provides a method for preventing and/or treating cancer, comprising administering a pharmaceutical composition comprising a target drug as an active ingredient to a subject in need thereof.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 programmed cell death protein 1
  • PD-L1 programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the present invention relates to a compound represented by Chemical Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And epidermal growth factor receptor (EGFR), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). It provides a kit for cancer prevention and / or treatment comprising a composition comprising a target drug;
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 programmed cell death protein 1
  • PD-L1 programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the present invention provides epidermal growth factor receptor (EGFR), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-) in cancer prevention and/or treatment. It provides the use of a pyrrolopyridine derivative compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and/or treatment of cancer in combination with a target drug for one or more of the associated proteins 4).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-
  • the compound represented by Formula 1, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention has excellent inhibitory activity against various protein kinases including DYRK1A, CLK, etc., and has excellent stability in vivo, so that EGFR ( epidermal growth factor receptor), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • Figure 2 shows the results of comparing the expression level of DYRK1A in the non-small cell lung cancer cell line and the non-small cell lung cancer cell line having resistance to gefitinib.
  • FIG. 4 is a result of confirming the anticancer effect of the mouse model having PC-9 lung cancer cells (Balb/c Nude Mice), when Compound 1 and Gefitinib were administered alone and when administered in combination.
  • FIG. 5 is a result of confirming the anticancer effect of the mouse model (Balb/c Nude Mice) having NCI-H1975 lung cancer cells when compound 1 and osimertinib were administered alone and when administered in combination.
  • Figure 6 is a lung cancer, colon cancer, breast cancer xenograft mouse models when compound 1 alone administered anticancer results (Figure 6a) and compound 1 administered in combination with an antibody recognizing PD-1, PD-L1, and CTLA-4
  • Figure 6b In the case of lung cancer (Fig. 6b) and colon cancer (Fig. 6c) is the result of confirming the anticancer effect in cells.
  • embodiments of the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
  • embodiments of the present invention are provided in order to more completely explain the present invention to those with average knowledge in the art.
  • "including" certain elements throughout the specification means that other elements may be further included rather than excluding other elements unless specifically stated to the contrary.
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with one or more halogen atoms as defined herein.
  • examples of the haloalkyl include, but are limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl and N -butyl, independently substituted with one or more halogen atoms, such as F, Cl, Br, or I. no.
  • alkyl may mean a linear or branched acyclic saturated hydrocarbon consisting of carbon atoms.
  • Representative -(C 1-8 alkyl) include -methyl, -ethyl, -N- propyl, -N- butyl, -N- pentyl, -N- hexyl, -N- heptyl and -N- octyl;
  • Branched chain saturated alkyl is -isopropyl, -secondary (sec)-butyl, -isobutyl, -tert-butyl, -isopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • -(C 1-8 alkyl) may or may not be substituted.
  • a C 1-8 alkyl group may be substituted with phenyl to form a benzyl group.
  • cycloalkyl may refer to a non-aromatic saturated or unsaturated carbon ring.
  • Representative cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, 1,3-cyclohexadienyl, 1,4-cyclohexadienyl, cycloheptyl, 1 ,3-cycloheptadienyl, 1,3,5-cycloheptatrienyl, cyclooctyl and cyclooctadienyl are included, but are not limited thereto.
  • the cycloalkyl group may or may not be substituted. In one embodiment, this cycloalkyl group may be a C 3-8 cycloalkyl group. C 7 or more cycloalkyl group may have two or more ring structures, specific examples thereof may be a bicycloalkyl group, and more specifically, bicycloheptane may be used in the present invention.
  • One or more of the same or different substituents mentioned above may be substituted at the same position or different positions, and may be substituted sequentially.
  • the meaning of “sequentially” means that after one substituent is substituted in the formula, another substituent is continuously substituted on the substituent.
  • a cycloalkyl group is substituted on the alkyl group, and the In the case where the carbonyl group is sequentially substituted in the cycloalkyl group, it may be indicated that the carbonyl group is sequentially substituted by naming it as carbonylcycloalkylalkyl.
  • the present invention relates to a compound represented by the following formula (1), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And epidermal growth factor receptor (EGFR), programmed cell death protein 1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4).
  • Target drug provides a pharmaceutical composition for the treatment of cancer comprising as an active ingredient:
  • R 1 is C 1 -C 3 alkoxy
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, straight or branched C 1 -C 10 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 4 may be haloalkyl.
  • R 1 is methoxy
  • R 2 is straight or branched C 1 -C 5 alkyl, or C 3 -C 4 cycloalkyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 may be trifluoromethyl.
  • the compound represented by Formula 1 is (4-((4-(ethylamino)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6) -Yl)amino)-3-methoxyphenyl)(4-morpholinopiperidin-1-yl)methanone.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by Formula 1 may be interpreted as being able to exist in any form selected from the group consisting of any crystalline and amorphous forms thereof, and hydrates, solvates, and co-crystals thereof. have.
  • hydrate is a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force. Or its salt.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by a non-covalent intermolecular force.
  • the hydrate may contain 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • These hydrates may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate refers to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor include volatile, non-toxic, and/or suitable solvents for administration to humans.
  • the term “isomer” refers to a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula, but structurally or sterically different.
  • Such isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers.
  • a solid-line bond (-) connecting an asymmetric carbon atom is a solid wedge-shaped bond indicating the absolute configuration of the stereocenter. Or wedge-dotted combination It may include.
  • Target drug against may refer to an inhibitor against EGFR, PD-1, PD-L1, and CTLA-4.
  • PD-1, PD-L1, and CTLA-4 are proteins involved in immune checkpoints, and inhibitors against these proteins are referred to as immune checkpoint inhibitors.
  • the target drug is effective in treating cancer in all compounds approved for the treatment of cancer, compounds in clinical trials for cancer treatment, otherwise in mammalian subjects (e.g., mice, rats, dogs, monkeys, humans).
  • compounds that demonstrate, and compounds that demonstrate efficacy against cancer cells in vitro A number of compounds exhibiting such effects are known (Lee CC, et al (2014) Small-molecule EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer, Expert Opinion on Investigational Drugs 23, 1333-1348).
  • the EGFR target drug may be an EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR TKI).
  • EGFR TKI EGFR tyrosine kinase inhibitor
  • Examples of the PD-1 target drug include anti-PD-1 antibodies, pembrolizumab and nivolumab, and examples of the PD-L1 target drug include anti-PD-L1 antibody, atezolizumab ( Atezolizumab), Avelumab, and Duvalumab, but are not limited thereto.
  • An example of a CTLA-4 targeting drug is Ipilimumab, an anti-CTLA-4 antibody.
  • the compounds according to the present invention, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof may act as inhibitors for protein kinases.
  • the protein kinases are ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, GAK, JNK1, LRRK2(G2019S), LTK, MYLK, PAK2, and LTK.
  • STK33 ABL1-nonphosphorylated, CAMK2D, CAMKK2, CHEK2, CSNK1A1, CSNK1E, ERK5, HUNK, INSR, JAK1 (JH2domain-pseudokinase), JNK2, JNK3, LRRK2, MAPKAPK2, PLK4, and STK39.
  • the present invention is among the epidermal growth factor receptor (EGFR), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4).
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the combination or combination treatment of drugs has improved outcomes such as increased survival, decreased severity, delayed or eliminated recurrence, or reduced side effects of primary treatment (i.e., EGFR target drugs). Can cause.
  • such combination treatment may be administered in a dose less than the amount of the drug administered in the treatment alone and/or for a shorter period. That is, it is possible to increase the therapeutic effect with a small amount and/or a short administration time.
  • a compound according to the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as epidermal growth factor receptor (EGFR), Programmed cell death protein 1 (PD-1), and PD-L1 ( Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), when applied to various cancer cells in combination with a target drug for one or more, epidermal growth factor receptor (EGFR), PD-1 ( Cancer cell lines in a shorter time than a single administration of a target drug against one or more of Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) It was confirmed that the proliferation was effectively inhibited and the resistance of cells to drugs was also reduced.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • cancer refers to, for example, leukemia, lymphoma, sarcoma, brain cancer, brain tumor, benign astrocytoma, malignant astrocytoma, pituitary adenoma, meningioma, cerebral lymphoma, oligodendroglioma, endocranial tumor, epistemoma, brain stem tumor, two Cervical cancer, laryngeal cancer, oropharyngeal cancer, nasal/sinus cancer, nasopharyngeal cancer, salivary gland cancer, hypopharyngeal cancer, thyroid cancer, oral cancer, chest tumor, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, thymus cancer, thyroid cancer, mediastinal tumor, esophageal cancer, breast cancer, male breast cancer , Abdominal tumor, stomach cancer, liver cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, small intestine cancer, colon cancer, rectal
  • treatment refers to a disease, condition, disorder, injury or health problem, or inhibition, delay, identification, or alleviation of the occurrence, course, or progression of such conditions and/or symptoms of such conditions. , Weakening, limiting, reducing, inhibiting, avoiding or curing.
  • prevention refers to the avoidance or reduction of the risk of having, experiencing, suffering from, or having a disease, condition, disorder, injury, or health problem, or the occurrence or progression of such condition and/or symptoms of such condition. Refers to.
  • Treatment or prevention of a disease, condition, disorder, injury or health problem may be partial or complete.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is formulated into tablets, capsules, powders, granules, suspensions, emulsions, syrups, and other liquids by conventional methods by additionally including excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants, flavoring agents, etc. Can be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can act systemically and/or locally, and oral and parenteral, ie, lung, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, skin, transdermal or conjunctival, etc. Since it can be administered to, it can be formulated in a form suitable for the route of administration.
  • formulations suitable for oral administration are those containing a compound of the invention in crystalline and/or amorphous and/or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, e.g. Use gastric juice-resistant or delayed-dissolving or insoluble coatings to control the release of compounds), tablets or films/oblates, films/lyophilisates, capsules (e.g.
  • parenteral administration avoids the absorption step (e.g. by intravenous, intraarterial, intracardiac, intrathecal or lumbar route) or while including absorption (e.g. intramuscular, skin, subcutaneous, intradermal, transdermal Or by the intraperitoneal route).
  • Formulations suitable for parenteral administration may include formulations for injection and infusion in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • the present invention is also one of EGFR (epidermal growth factor receptor), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4).
  • Target drugs for abnormalities And it provides a kit for preventing and/or treating cancer comprising a composition comprising a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for administration in combination with the drug.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing cancer comprising administering a pharmaceutically effective amount of the composition to a subject in need of treatment and/or prevention of cancer.
  • the term “administration” means introducing the pharmaceutical composition of the present invention to a suspected subject of cancer by any suitable method, and the route of administration may be administered through various routes as long as it can reach the target tissue.
  • the term “pharmaceutically effective amount” refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type and severity of the individual, age, sex, and disease. It can be determined by the type, activity of the drug, sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of treatment, factors including drugs used concurrently, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with a commercially available therapeutic agent. And can be administered single or multiple. It is important to administer an amount capable of obtaining the maximum effect in a minimum amount without side effects in consideration of all the above factors, and can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert according to various factors such as a patient's condition, age, sex, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in safety, it can be used even more than the determined dosage.
  • the present invention is among the epidermal growth factor receptor (EGFR), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). It provides the use of a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the prevention and/or treatment of cancer in combination with one or more target drugs.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the present invention is EGFR (epidermal growth factor receptor), PD-1 (Programmed cell death protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1), and CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) It provides the use of a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a drug for preventing and/or treating cancer that can be used in combination with a target drug for one or more of them.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PD-L1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
  • the compound of the present invention was prepared according to the method for preparing a compound described in Korean Registered Publication No. 10-1896568. Chemical structures, compound names, and H 1 NMR data for compounds (1 to 5) of the present invention are summarized in Table 1 below.
  • the selected compound 1 of the example compounds of the present invention was commissioned by DiscoverX to measure enzyme selectivity and inhibitory activity, and an experiment was conducted using a scanMAX TM Kinase analysis panel. At this time, the concentration of the drug treated with the enzyme was 1 ⁇ M in DMSO, and the percentage control (% control) was determined in the following manner, and the results are shown in Table 2.
  • the positive control refers to a compound showing a 0% control percentage
  • the negative control refers to a 100% control percentage with DMSO.
  • the enzyme selectivity of the present invention was judged to have activity against the enzyme if the control percentage for each enzyme was ⁇ 41% (ie, less than 41%).
  • PC-9 cell line was purchased from ECACC (European Collection of Authenticated Cell Cultures), and RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% penicillin streptomycin was used.
  • PC-9GR cells cultured by slowly and continuously exposing gefitinib manufactured by Selleckchem were subcultured in a state containing 1 ⁇ mol/L gefitinib.
  • the H1975 cell line was purchased from ATCC (American Type Culture Collection), and RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% penicillin streptomycin was used.
  • FIG. 1 shows the photographed picture, and shows the results of evaluating the effect of inhibiting colony formation upon the combination treatment of each experimental compound on EGFR double mutant lung cancer cells.
  • Figure 1 when the compound 1 of the present invention is treated in combination with EGFR TKI gefitinib or osimertinib, respectively, even when compared with the single treatment of each substance or the control compound Harmine , It was confirmed that the lung cancer cell colony formation was significantly inhibited.
  • Western blot test was performed to compare the expression of DYRK1A in non-small cell lung cancer cell lines and non-small cell lung cancer cell lines having resistance to gefitinib.
  • Cells were recovered by treatment with 1X RIPA buffer to which protease inhibitor and phosphatase inhibitor were added, lysed for 30 minutes on ice, and then centrifuged for 15 minutes at 14000 rpm at 4°C. The supernatant was separated and protein was quantified by bradford assay, and western blot was performed with the same amount of protein. After reacting with each of the primary antibodies at 4° C. for 16 hours, the secondary antibodies were reacted and the results were detected with LAS500.
  • lung cancer (PC-9) cells As a result, as shown in FIGS. 3 and 4, compared to the case where EGFR target drug (gefitinib or osimertinib) was administered alone, when used in combination with Compound 1 of the present invention, lung cancer (PC-9) cells It was confirmed that was significantly reduced, and it was confirmed that the reproliferation rate of cancer cells was also decreased during the duration of the treatment. That is, when the EGFR target drug is treated alone, it can be confirmed that cancer cells proliferate again quickly during treatment, but when the compound of the present invention is treated, in particular, the increase in cancer cells is continuously suppressed in a concentration-dependent manner. Confirmed.
  • 3LL cells in Hams F10:L15 3:7 culture medium, EMT-6 cells in Waymouth's MB 752/1 culture medium, MC38 cells in DMEM culture medium with 10% FBS and 1% penicillin streptomycin in 5% CO 2 humidification Incubated at 37 °C in an incubator.
  • Mouse PD-1 antibody (BE-0146), PD-L1 antibody (BE-0101), and CTLA-4 antibody (BE-0131) were purchased from BioXcell.
  • the compound 1 alone showed a slight tumor suppressing effect, but the developed combination effect with PD-1, PD-L1, and CTLA-4 antibodies was confirmed (FIGS. 6A-6C ).
  • EGFR L858R/T790M/C797S plasma DNA was transfected into Ba/F3 naive cells purchased from DSMZ using lipofectamine, and 1 ⁇ g/ml puromycin was used for 2 weeks. The selected cell line was used. In this case, RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% penicillin streptomycin was used as the culture medium. NCI-H2228 and CAL-27 cell lines were purchased from ATCC. NCI-H2228 used RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% penicillin streptomycin, and CAL-27 used DMEM containing 10% FBS and 1% penicillin streptomycin. I did.
  • the final concentration of Compound 1 was 0.5, 1, 2, 5 uM and incubated for 4 hours or 24 hours. If necessary, Cycloheximide was incubated at a concentration of 30 ⁇ g/mL for 1 hour, and EGF was treated at a concentration of 100 ng/mL for 15 minutes.
  • DYRK1a siRNA reacted to HEK293T cells at a concentration of 30 nM for 48 hours to inhibit the expression of DYRK1a in the cells, and then used as a control test group for this experiment.
  • Cal-27 cells were treated with 30nM of DYRK1a siRNA and 2uM of compound 1 for 48 hours, and then proteins were extracted from the cells to perform the test.

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Abstract

본 발명은 항암제 및 피롤로-피리딘 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하여 다른 항암제와 병용하는 경우 암 예방, 치료 또는 개선에 효과적으로 활용될 수 있다.

Description

암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도
본 발명은 암의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 상피세포의 표면에서 발현되는 막단백질(transmembrane protein)로서, 세포주기 조절인자인 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 군에 속한다. 세포 외 도메인에 EGF 또는 TGF-α가 결합하면 활성화되어 세포 내 티로신 키나아제 도메인의 자가 인산화 반응을 유도하여 세포증식 및 성장을 촉진하는 역할을 수행한다. 이러한 성장인자 수용체의 기능에 영향을 주거나, 수용체 및 리간드의 과다발현을 유발하는 유전자 변형이 일어나면 암을 유발할 수 있다.
또한, EGFR은 종양유전자(oncogene)인 ErbB 또는 ErbB1의 단백질 산물이다. ErbB 또는 ErbB1은 수많은 암 발생에 있어 중요 인자로 알려진 원발암유전자(protooncogenes)인 ERBB 군의 하나이다. 폐암을 포함하여, 두경부암, 유방암, 방광암, 위암 등에서 EGFR의 발현이 증가됨을 확인한 결과가 보고되고 있다. ERBB 종양유전자 군은 구조적으로 연관된 4개의 transmembrane 수용체들, 즉, EGFR, HER-2/neu(ErbB2), HER-3(ErbB3), 및 HER-4(ErbB4)를 암호화하고 있다.
폐암, 두경부암, 유방암, 방광암, 위암 등의 암을 치료하기 위하여 다양한 EGFR 표적 약물이 개발되었으며, 특히, 제피티닙(Gefitinib)(AstraZeneca UK Ltd., 상표명 “IRESSA”)와 엘로티닙(Erlotinib)(Genentech, Inc. & OSI Pharmaceuticals, Inc., 상표명 “TARCEVA”)이 대표적인 약물이다. 제피티닙(Gefitinib)과 엘로티닙(Erlotinib)은 퀴나졸린계 화합물로서, EGFR의 티로신 키나아제 활성을 저해하여 인산화를 억제함으로써 세포성장을 저해한다.
이들 표적 약물들은 매우 유효한 약물임에도, 환자 개인차에 의해 측정가능한 정도의 반응을 보이지 않거나, 오랜 사용시 치료효과들에 대하여 내성을 나타내는 문제가 있음이 보고되고 있다. 실제, 비소세포 폐암 환자들의 약 10% 정도만이 이들 약물에 반응성을 보이는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, EGFR 표적 약물의 문제점을 보완하기 위한 병용요법에 대한 연구가 지속적으로 이루어지고 있으며, EGFR 함께 병용될 수 있는 다양한 화합물이 공지되고 있으나, 병용시 세포독성 등의 문제가 있음이 함께 보고되고 있다.
이러한 표적 항암제의 한계를 해소하여 현재는 부작용 및 내성 문제가 적고, 투여를 중단해도 면역세포가 암세포를 기억하고 지속적으로 암세포를 공격하는 것이 가능한 면역 항암제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 면역 항암제는 크게 면역 체크 포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 면역 세포 치료제(immune cell therapy), 치료용 항체(therapeutic antibody), 항암 백신(anticancer vaccine)으로 분류할 수 있다. 이 중 면역 체크 포인트 억제제는 T 세포 억제에 관여하는 면역 체크 포인트 단백질(immune checkpoint protein)의 활성을 차단하여 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 약물로서 대표적으로 CTLA-4, PD-1, PD-L1을 인식하는 항체를 사용한다.
본 발명자들은 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제제로써의 활성을 나타내는 것으로 보고되고 있는 다양한 피롤로-피리딘 유도체(대한민국 공개특허 제10-2018-0015142호, 제10-2017-0106452호, 및 제10-2017-0058465호)들에 주목하여, EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제와 병용하여 사용함으로써 세포독성이 없고 단일 약물의 항암 효과를 대폭 향상시킬 수 있는 피롤로-피리딘 유도체를 확인함으로써, EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제와 피롤로-피리딘 유도체 화합물 조합의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 완성하였다.
본 발명의 목적은 EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제; 및 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제와 병용 투여를 위한, 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제; 및 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 대상에 투여하여 암을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제; 및 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 포함하는 조성물을 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 EGFR 표적 약물 및/또는 면역 체크 포인트 억제제와 병용하여 암 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000001
(상기 화학식 1에 있어서,
R 1은 C 1-C 3 알콕시이고;
R 2 및 R 3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 10 알킬, 또는 C 3-C 6 사이클로알킬이며; 및
R 4는 할로알킬이다).
본 발명은 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용 투여를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물;을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물;을 포함하는 조성물을 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 암 예방 및/또는 치료에서 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용하여 암 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DYRK1A, CLK 등을 포함하는 다양한 단백질 키나아제에 대한 억제활성이 우수하고, 생체 내 안정성이 우수하여, EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용하는 경우, EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물의 치료 효과를 현저히 증가시키며, 암 세포에서 상기 표적 약물에 대한 저항성을 감소시킬 수 있어 효과적으로 암의 치료 또는 예방이 가능하다.
도 1은 화합물 1과 EGFR 표적 약물(제피티닙 또는 오시메르티닙)을 폐암 세포주(PC-9 및 H1975)에 병용처리시 폐암 세포 콜로니 형성 억제효과를 각 물질의 단독 처리시와 비교하여 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 비소세포폐암 세포주 및 제피티닙에 대한 내성을 갖는 비소세포폐암 세포주에서 DYRK1A의 발현량을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 PC-9 폐암 세포를 갖는 마우스 모델(Balb/c Nude Mice)에 대한, 화합물 1 및 오시메르티닙을 각각 단독으로 투여한 경우와 병용 투여한 경우의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 PC-9 폐암 세포를 갖는 마우스 모델(Balb/c Nude Mice)에 대한, 화합물 1 및 제피티닙을 각각 단독으로 투여한 경우와 병용 투여한 경우의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 NCI-H1975 폐암 세포를 갖는 마우스 모델(Balb/c Nude Mice)에 대한, 화합물 1 및 오시메르티닙을 각각 단독으로 투여한 경우와 병용 투여한 경우의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 폐암, 대장암, 유방암 이종이식 마우스 모델에서 화합물 1 단독 투여시 항암 결과(도 6a)와 화합물 1을 PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4를 인식하는 항체와의 병용 투여한 경우에 폐암(도 6b) 및 대장암(도 6c) 세포에서의 항암 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S, NCI-H2228, 및 CAL-27 세포주에서 화합물 1 처리에 따른 EGFR 발현량을 측정한 결과이다.
도 8은 Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 세포에서 화합물 1 및 오시메르티닙을 병용투여시 세포 억제 효과를 확인한 결과이다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “할로겐”은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)를 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸 및 N-뷰틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "알킬"은 탄소원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형 포화 탄화 수소를 의미할 수 있다. 대표적인 -(C 1~8알킬)은 -메틸, -에틸, - N-프로필, - N-뷰틸, - N-펜틸, - N-헥실, - N-헵틸과 - N-옥틸을 포함하고; 가지친 사슬포화알킬은 -아이소프로필, -2급(sec)-뷰틸, -아이소뷰틸, -3급(tert)-뷰틸, -아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸뷰틸 등을 포함할 수 있다. -(C 1~8알킬)은 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 예를들어, C 1~8 알킬기는 페닐로 치환되어 벤질기를 이룰 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬"은 비방향족인 포화 또는 불포화 탄소 고리를 의미할 수 있다. 대표적인 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 1,3,5-사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸과 사이클로옥타다이엔일이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 사이클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 한 실시 태양에서는 이 사이클로알킬기는 C 3~8 사이클로알킬기일 수 있다. C 7이상의 사이클로알킬기는 2개 이상의 환 구조를 가질 수 있으며, 이의 구체적인 예로는 바이사이클로알킬기일 수 있고, 보다 구체적으로 본 발명에서 바이사이클로헵테인이 사용될 수 있다.
상기 언급된 동종 또는 이종의 치환기는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 하나 이상 치환될 수 있고, 순차적으로도 치환될 수 있다. 상기 "순차적"으로의 의미는 화학식에서 하나의 치환기가 치환된 후 상기 치환기에 또 다른 치환기가 연속하여 치환되는 것을 의미하며, 예를 들면, 알킬기가 치환된 후 상기 알킬기에 사이클로알킬기가 치환되고 상기 사이클로알킬기에 카보닐기가 순차적으로 치환되는 경우에, 카보닐사이클로알킬알킬로 명명함으로써 순차적으로 치환된 것임을 나타낼 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물;을 유효성분으로 포함하는 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000002
상기 화학식 1에 있어서,
R 1은 C 1-C 3 알콕시이고;
R 2 및 R 3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 10 알킬, 또는 C 3-C 6 사이클로알킬이며; 및
R 4는 할로알킬일 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 상기 R 1은 메톡시이고; 상기 R 2는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 5 알킬, 또는 C 3-C 4 사이클로알킬이며; 상기 R 3은 수소이고; 및 R 4는 트라이플루오로메틸일 수 있다.
구체적인 다른 일 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (4-((4-(에틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온일 수 있다.
본 명세서에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 임의의 결정형 및 무정형, 그리고 이의 수화물, 용매화물, 및 공결정으로 구성된 군에서 선택된 임의의 형태로 존재할 수 있는 것으로 해석될 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다. 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다. 용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합(-)은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000003
또는 쐐기형 점선 결합
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000004
을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)에 대한 표적 약물"은 EGFR, PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4에 대한 억제제를 지칭할 수 있다. 특히, PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4는 면역체크포인트에 관여하는 단백질로써, 이러한 단백질에 대한 억제제는 면역체크포인트 억제제로 지칭된다. 상기 표적 약물은 암 치료에 승인된 모든 화합물들, 암 치료를 위해 임상 시험 중인 화합물들, 그렇지 않으면 포유동물 대상체 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 사람)에서 암을 치료하는데 효능을 입증하는 화합물들, 및 시험관 내에서 암 세포에 대해 효능을 입증하는 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 암 예방 및/또는 치료에 효과적인 억제제일 수 있다. 이와 같은 효과를 나타내는 다수의 화합물들이 공지되어 있다(Lee CC, et al (2014) Small-molecule EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer, Expert Opinion on Investigational Drugs 23, 1333-1348).
구체적으로, EGFR 표적 약물은 EGFR 타이로신 키나아제 억제제 (EGFR TKI)일 수 있다. 예를 들면, 브리가티닙, CUDC-101, 엘로티닙, 제피티닙, 아이코티닙, 라파티닙, 사피티닙, 반데타닙, 바리티닙, 테세바티닙, 티르포스틴 AG 1478, AZD3759, MTKi-327 (JNJ-26483327), 아파티닙, 올무티닙 (HM61713), 카네르티닙, CL-387785 (EKI-785), CNX-2006, 다코미티닙, 나쿠오티닙 (ASP8273), 네라티닙, 오시메르티닙, PD168393, 펠리티닙, 포지오티닙, 로실레티닙, TAK285, WZ4002, 알리티닙 (ALS-1306; AST-1306), AV-412 (MP-412), 나자르티닙 (EGF816) 및 피로티닙 중 1종 이상일 수 있다. 또 다른 EGFR 표적 약물로는 EGFR에 대한 항체일 수 있고, 구체적으로, 세툭시맙 (Erbitux ®) 및 파니투무맙(Vectibix ®)일 수 있다.
PD-1 표적 약물의 예로는 항 PD-1 항체인 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 니볼루맙(Nivolumab)을 들 수 있으며, PD-L1의 표적 약물의 예로는 항 PD-L1 항체인 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 두발루맙(Duvalumab)을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. CTLA-4 표적 약물의 예로는 항 CTLA-4 항체인 이필리무맙(Ipilimumab)을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 억제제로서 작용할 수 있다.
상기 단백질 키나아제는 ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, GAK, JNK1, LRRK2(G2019S), LTK, MYLK, PAK2, PHKG1, PHKG2, STK33, ABL1-nonphosphorylated, CAMK2D, CAMKK2, CHEK2, CSNK1A1, CSNK1E, ERK5, HUNK, INSR, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JNK2, JNK3, LRRK2, MAPKAPK2, PLK4, 및 STK39 중 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 상기 언급한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
암 치료에 있어서, 선행된 다양한 치료 방법에 의하면 약물의 병용 또는 조합 치료는 생존율 증가, 중증도 감소, 재발의 지연 또는 제거, 또는 1차 치료 (즉, EGFR 표적 약물)의 부작용 감소와 같은 개선된 결과를 초래할 수 있다. 또한, 이러한 병용 치료시 단독 치료에 투여되는 약물의 양 보다 적은 투여량 및/또는 보다 짧은 기간 동안 투여될 수 있다. 즉, 적은 양 및/또는 짧은 투여 시간으로 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용하여 다양한 암 세포에 적용한 경우, EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물의 단일 투여시 보다 짧은 시간에 암 세포주의 증식을 효과적으로 억제하였고, 약물에 대한 세포의 저항성도 감소시킴을 확인하였다.
본 명세서에서 "암"은 예를 들어, 백혈병, 림프종, 육종, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부암, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 갑상선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 담관암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 결장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 및 피부암 중 1종 이상일 수 있다. 구체적인 본 발명의 실시예에서, 암은 폐암, 비-소세포 폐암, 췌장암, 및 두경부암일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 기피 또는 치유를 포함한다.
용어 "예방"은 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진전에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함함으로써 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 전신 및/또는 국부로 작용할 수 있고, 경구 및 비경구, 즉, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피 또는 결막 등 다양한 경로를 통해 대상에 투여될 수 있으므로, 투여 경로에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 제형은 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들로, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 사용함), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 츄어블제 (예를 들어 연질 츄어블제), 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액일 수 있다. 비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의함) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피부, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의함) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물; 및 상기 약물과의 병용 투여를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 상기 조성물을 암의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 암의 의심 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용하여 암 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용할 수 있는 암 예방 및/또는 치료용 의약 제조를 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 한국등록공보 제10-1896568호에 기술된 화합물의 제조방법에 따라 제조하였다. 본 발명의 화합물(1 내지 5)에 대한 화학구조, 화합물명, H 1 NMR 데이터를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000005
<실험예 1> 본 발명에 따른 화합물의 다양한 키나아제 저해 활성 평가
본 발명의 실시예 화합물 중 선별된 화합물 1에 대하여 DiscoverX 사에 의뢰하여 효소(kinase) 선택성 및 저해 활성을 측정하기로 하고, scanMAX TM Kinase 분석용 패널을 사용하여 실험을 진행하였다. 이 때, 효소에 처리되는 약물의 농도는 DMSO에 1μM으로 하고, 하기와 같은 방법으로 조절 백분율(% control)을 정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
[(실시예 화합물 - 양성 대조군) / (음성 대조군 - 양성 대조군) × 100]
여기서, 상기 양성 대조군은 0%의 조절 백분율을 나타내는 화합물을 말하며, 음성 대조군은 DMSO로 100%의 조절 백분율을 나타낸다. 또한, 본 발명의 효소 선택성은 각각의 효소에 대하여 조절 백분율이 < 41%(즉, 41% 미만)이면 해당 효소에 대하여 활성을 갖는 것으로 판단하였다.
구분 단백질 키나아제
59% 이상의 억제율이 나타난 단백질 키나아제 ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, GAK, JNK1, LRRK2(G2019S), LTK, MYLK, PAK2, PHKG1, PHKG2, STK33
40% 이상 59% 미만의 억제율이 나타난 단백질 키나아제 ABL1-nonphosphorylated, CAMK2D, CAMKK2, CHEK2, CSNK1A1, CSNK1E, ERK5, HUNK, INSR, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JNK2, JNK3, LRRK2, MAPKAPK2, PLK4, STK39
상기 표 2에 나타나듯이, 화합물 1은 다양한 단백질 키나아제에 대하여 억제 활성을 나타내는 것을 확인할 수 있다. <실험예 2> 본 발명에 따른 화합물 및 EGFR 표적 약물 병용 처리시의 폐암 세포 콜로니 형성 억제 평가
본 발명에 따른 화합물 1과 EGFR 표적 약물의 병용처리시에 폐암세포 콜로니 형성 억제를 평가하기 위해 2종의 폐암 세포주를 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, PC-9 세포주는 ECACC (European Collection of Authenticated Cell Cultures)에서 구입하였으며, 10% FBS와 1% penicillin streptomycin를 넣은 RPMI-1640를 사용하였다. 제피티닙 (Selleckchem에서 제조함)을 천천히 지속적으로 노출시켜 배양한 PC-9GR 세포는 제피티닙 1 μmol/L를 넣은 상태로 계대 배양하였다.
구체적으로, H1975 세포주는 ATCC (American Type Culture Collection)에서 구입하였으며, 10% FBS와 1% penicillin streptomycin를 넣은 RPMI-1640를 사용하였다.
본 발명의 화합물 1, Harmine, 제피티닙, 오시메르티닙 또는 이들의 조합을 처리하기 16~24시간 전에, 상기 화합물이 없는 상태로 5000개 세포를 12 well plate의 well마다 분주해 놓았다. 3일마다 화합물이 있는 상태와 없는 상태를 구분하여 배지를 교체하여 주고, 콜로니 형성 세포의 확인은 화합물 처리후 10일 뒤부터 실시하였다. 남아 있는 콜로니 형성 세포는 메탄올 (1%) 과 포름알데하이드 (1%) 로 고정하여 주고 0.5% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색한 후 각 well을 촬영하였다.
도 1은 상기 촬영한 사진을 나타낸 것이며, EGFR 이중 돌연변이 폐암세포에 대한 각 실험화합물의 병용처리시 콜로니 형성 억제 효과 평가 결과를 나타낸다. 도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물 1은 EGFR TKI인 제피티닙(gefitinib) 또는 오시메르티닙(osimertinib)과 각각 병용 처리되었을 때, 각 물질의 단일 처리시 또는 대조화합물인 Harmine과 비교하더라도, 폐암 세포 콜로니 형성을 현저히 저해함을 확인하였다.
<실험예 3> 비소세포폐암 세포주 및 EGFR 표적 약물에 대한 저항성을 갖는 비소세포폐암 세포주에서의 단백질 키나아제 발현 비교
비소세포폐암 세포주와 제피티닙 저항성을 가지는 비소세포폐암 세포주에서 DYRK1A의 발현을 비교해보기 위하여 western blot 시험을 수행하였다. 세포는 protease inhibitor와 phosphatase inhibitor가 첨가된 1X RIPA buffer를 처리하여 회수하였으며, ice에서 30분간 lysis시킨 후, 4℃ 14000 rpm에서 15분간 원심분리하였다. 상층액을 분리하여 bradford assay로 단백질을 정량하여, 동일 단백질양으로 western blot을 수행하였다. 각각의 1차 항체로 4℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 2차 항체를 반응시켜 LAS500으로 결과를 검출하였다.
그 결과, PC9 인간유래 비소세포폐암 세포주와 비교하여 제피티닙 저항성을 가지는 세포주에서 DYRK1A/B (Y321,273) 및 Akt (S473)가 더 활성화되어 있는 것을 확인하였다(도 2). 이를 통해 활성이 증가된 단백질 키나아제들이 비소세포폐암 세포주의 EGFR 표적 약물(제피티닙)에 대한 저항성과 관련성이 있음을 예상할 수 있었다.
<실험예 4> 본 발명에 따른 화합물 및 EGFR 표적 약물 병용 처리시의 폐암 마우스 모델에서의 항암 효과 평가
PC-9 폐암 세포를 갖는 마우스 모델(Balb/c Nude Mice)에 대한, 화합물 1, 제피티닙, 및 오시메르티닙을 각각 단독으로 투여한 경우와 동시에 병용 투여한 경우의 항암 효과를 확인하였다.
PC-9 세포주는 NanJing Cobioer Biological Technology Co., Ltd.에서 구입하였다. 세포는 10% FBS이 포함된 RPMI-1640에서 유지하였고, 5% CO 2의 가습 배양기에서 37 °C에서 배양하였다. 모든 동물 실험은 Shanghai Medicilon Inc. 동물 사용 및 관리 지침에 따라 수행하였다. 살균 조건하에서 S.C. 투여에 의해 각 동물의 오른쪽 옆구리에 2 X 10 6 PC-9 종양 세포 (0.1 mL, cell : Matrigel ® = 1:1 )를 접종하였다. 종양이 적당한 크기 250 mm 3에 도달하면 마우스를 무작위로 분류하고 하기 표 3과 같이 치료를 수행하였다. 종양 크기 및 동물 체중을 일주일에 두 번 측정하고 임상 증상을 매일 기록하였다. 마우스는 가장 최근의 체중에 따라 개별적으로 투여될 것이다. 종양은 길이 (a)와 폭(b)의 두 치수로 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양의 양은 다음과 같이 개별적으로 종양의 측정된 두 직경으로부터 계산하였다: 종양 체적 (mm 3) = (a X b 2)/2.
Group Treatment Dose (mg/kg) Inj. Vol. (mL/kg) Conc. (mg/mL) Route Treatment Schedule
1 5% DMSO + 5% Tween80 + 90% DDW (N/A) 10 (N/A) PO QD x TBD
2 제피티닙 10 10 1 PO QD x TBD
3 제피티닙 10 10 1 PO QD x TBD
화합물 1 20 10 2 PO QD x TBD
4 제피티닙 10 10 1 PO QD x TBD
화합물 1 40 10 4 PO QD x TBD
5 오시메르티닙 3 10 0.3 PO QD x TBD
6 오시메르티닙 3 10 0.3 PO QD x TBD
화합물 1 20 10 2 PO QD x TBD
7 오시메르티닙 3 10 0.3 PO QD x TBD
화합물 1 40 10 4 PO QD x TBD
8 화합물 1 40 10 4 PO QD x TBD
그 결과, 도 3 및 도 4와 같이, EGFR 표적 약물(제피티닙 또는 오시메르티닙) 단독으로 투여된 경우와 비교하여, 본 발명의 화합물 1과 병용으로 사용되는 경우 폐암(PC-9) 세포가 현저히 감소됨을 확인할 수 있으며, 치료가 지속되는 시간동안 암세포의 재증식률도 감소함을 확인하였다. 즉, EGFR 표적 약물을 단독으로 처리하는 경우에는 치료 중에 암 세포가 빠른 시일 내에 다시 증식함을 확인할 수 있으나, 본 발명의 화합물을 처리하는 경우, 특히, 농도 의존적으로 암세포의 증가를 지속적으로 억제됨을 확인하였다. 이는 본 발명의 화합물의 병용 투여가 EGFR 표적 약물에 대한 암 세포 저항성(내성)에도 효과가 있음을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물 1을 단독으로 처리한 경우에는 전혀 폐암 세포에 대한 항암 효과를 나타내지 않지만, EGFR 표적 약물과 병용 사용시 EGFR 표적 약물의 효과를 현저히 향상시키는 것을 확인할 수 있었다. <실험예 5> 본 발명에 따른 화합물 및 EGFR 표적 약물 병용 처리시의 폐암 마우스 모델에서의 항암 효과 평가
NCI-H1975 폐암 세포를 갖는 마우스 모델(Balb/c Nude Mice)에 대한, 화합물 1 및 오시메르티닙을 각각 단독으로 투여한 경우와 병용 투여한 경우의 항암 효과를 확인하였다.
NCI-H1975 세포주는 Institute of Biochemistry and Cell Biology (Shanghai Institutes for Biological Sciences, CAS)에서 구입하였다. 세포는 10% FBS이 포함된 RPMI-1640에서 유지하였고, 5% CO 2의 가습 배양기에서 37°C에서 배양하였다. 모든 동물 실험은 Shanghai Medicilon Inc. 동물 사용 및 관리 지침에 따라 수행하였다. 살균 조건하에서 S.C. 투여에 의해 각 동물의 오른쪽 옆구리에 2 X 10 6 PC-9 종양 세포 (0.1 mL, cell: Matrigel ® = 1:1 )를 접종하였다. 종양이 적당한 크기 300 mm 3에 도달하면 마우스를 무작위로 분류하고 치료를 하기 표 4에 따라 수행하였다. 종양 크기 및 동물 체중을 일주일에 두 번 측정하고 임상 증상을 매일 기록하였다. 마우스는 가장 최근의 체중에 따라 개별적으로 투여되었다. 종양은 길이 (a)와 폭(b)의 두 치수로 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. 종양의 양은 다음과 같이 개별적으로 종양의 측정된 두 직경으로부터 계산하였다: 종양 체적 (mm 3) = (a X b 2)/2.
Group Treatment Dose (mg/kg) Inj. Vol. (mL/kg) Conc. (mg/mL) Route Treatment Schedule
1 5% DMSO + 5% Tween80 + 90% DDW (N/A) 10 (N/A) PO QD x TBD
2 화합물 1 60 10 6 PO QD x TBD
3 오시메르티닙 3.5 10 0.4 PO QD x TBD
4 오시메르티닙 3.5 10 0.35 PO QD x TBD
화합물 1 40 10 4 PO QD x TBD
5 오시메르티닙 3.5 10 0.35 PO QD x TBD
화합물 1 60 10 6 PO QD x TBD
그 결과, 도 5와 같이, EGFR 표적 약물(오시메르티닙) 단독으로 투여된 경우와 비교하여, 본 발명의 화합물 1과 병용으로 사용하는 경우 폐암(NCI-H1975) 세포가 현저히 감소됨을 확인할 수 있으며, 치료가 지속되는 시간동안 암세포의 재증식률도 감소함을 확인하였다. 즉, EGFR 표적 약물를 단독으로 처리하는 경우에는 치료 중에 암 세포가 빠른 시일 내에 다시 증식함을 확인할 수 있으나, 본 발명의 화합물 1을 처리하는 경우, 특히, 농도 의존적으로 암세포의 증가를 지속적으로 억제됨을 확인하였다. 이는 본 발명의 화합물의 병용 투여가 EGFR 표적 약물에 대한 암 세포 저항성(내성)에도 효과가 있음을 나타낸다. <실험예 6> 본 발명에 따른 화합물 단독 또는 PD-1, PD-L1, CTLA-4 항체와의 병용 처리시의 폐암, 대장암, 유방암 이종 이식 마우스 모델에서의 항암 효과 평가
암컷 C57BL/6 마우스 3LL 폐암, MC38 대장암 및 EMT6 유방암 이종이식 모델에서의 화합물 1 단독, 혹은 PD-1, PD-L1, CTLA-4 항체와의 병용 효능 평가를 확인하였다.
3LL 세포는 Hams F10:L15=3:7 배양배지, EMT-6 세포는 Waymouth's MB 752/1 배양배지, MC38 세포는 DMEM 배양배지에서 10% FBS와 1% penicillin streptomycin와 함께 5 % CO 2의 가습 배양기에서 37 °C에서 배양하였다. 마우스 PD-1 항체 (BE-0146), PD-L1 항체 (BE-0101), CTLA-4 항체 (BE-0131)는 BioXcell에서 구입하였다.
모든 동물 실험은 WuXi AppTec를 통해서 수행하였다. 모든 동물 실험에서 하기 표 5와 같이 화합물 1은 45, 60, 75 mg/kg, QD, BID를 처리했으며, 병용효과를 위한 PD-1, PD-L1, CTLA-4 항체는 10 mg/kg, IP, BIW를 처리하였다.
그 결과, 화합물 1 단독에 대해서는 미미한 종양 억제 효과가 나왔으나 PD-1, PD-L1, CTLA-4 항체와의 발전된 병용효과를 확인하였다(도 6a-6c).
Figure PCTKR2020006730-appb-img-000006
<실험예 7> EGFR 돌연변이 세포주 및 다양한 암 세포주에서 본 발명에 따른 화합물의 EGFR 발현 억제 여부 확인
화합물 1 처리에 대한 EGFR 발현을 확인하기 위한 실험으로 Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S, NCI-H2228, CAL-27 세포주를 사용하여 관련된 실험을 웨스턴블랏 혹은 포스포어레이를 통해 확인하였다.
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 세포주의 경우 DSMZ에서 구매한 Ba/F3 naive cell에 EGFR L858R/T790M/C797S plasma DNA를 lipofectamine을 이용하여 트랜스팩션시켰으며, 1 μg/ml puromycin을 이용하여 2주간 선별한 세포주를 이용하였다. 이 때, 배양배지는 10% FBS와 1% penicillin streptomycin를 넣은 RPMI-1640를 사용하였다. NCI-H2228과 CAL-27 세포주의 경우 ATCC에서 구매하였으며 NCI-H2228은 10% FBS와 1% penicillin streptomycin를 넣은 RPMI-1640를, CAL-27은 10% FBS와 1% penicillin streptomycin를 넣은 DMEM를 사용하였다.
화합물 1의 최종 농도가 0.5, 1, 2, 5 uM 첨가하고 4시간 혹은 24시간 동안 배양하였다. 필요에 따라 Cycloheximide를 30 μg/mL 농도로 1시간동안 배양하였고 EGF를 100 ng/mL농도로 15 분 처리하였다. 포스포어레이를 위한 실험으로 DYRK1a siRNA는 HEK293T cell에 30nM 농도에서 48시간 반응하여 세포 내에서 DYRK1a의 발현이 억제되는 것을 확인한 뒤 본 실험의 대조시험군으로 사용되었다. Cal-27 세포에 DYRK1a siRNA 30nM, 화합물 1 2uM을 48시간 처리한 뒤 세포에서 단백질을 추출하여 시험을 진행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S, NCI-H2228 세포에서 화합물 1 처리시 EGFR의 발현이 감소되는 것을 확인했으며, NCI-H2228 세포에서 p-AKT (S473), p-Erk1/2 (T202/Y204)가 감소하는 것을 확인하였다. CAL-27세포에서도 siDYRK1A 및 p-EGFR (Y1086)의 발현이 감소하는 것을 확인하였다.
<실험예 8> EGFR 돌연변이 세포주에서 본 발명에 따른 화합물 및 EGFR 표적 약물의 병용 효과
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S 세포에서 화합물 1과 오시메르티닙의 병용효과를 확인하기 위한 실험으로, 세포는 샘플을 처리하기 16~24시간 전에 96 well plate에 약 2000개가 되도록 세포를 배양하였다. 이 때, 화합물 1의 대조군으로 통상적으로 DYRK1A 저해제로 알려진 Harmine을 사용하였으며 연속 희석된 화합물을 72시간 동안 처리하였다. 화합물에 대한 세포 활성 저해는 celltiterglo를 통해 결과를 측정하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 화합물 1을 처리하였을 때 Harmine의 동량을 처리한 것보다 더 향상된 세포 성장 저해 효과를 나타내었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물; 을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020006730-appb-img-000007
    (상기 화학식 1에 있어서,
    R 1은 C 1-C 3 알콕시이고;
    R 2 및 R 3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 10 알킬, 또는 C 3-C 6 사이클로알킬이며; 및
    R 4는 할로알킬이다).
  2. 제1항에 있어서, R 1은 메톡시이고; R 2는 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 5 알킬, 또는 C 3-C 4 사이클로알킬이며; R 3은 수소이고; 및 R 4는 트라이플루오로메틸인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 (4-((4-(에틸아미노)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아미노)-3-메톡시페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄온인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020006730-appb-img-000008
    (상기 화학식 1에 있어서,
    R 1은 C 1-C 3 알콕시이고;
    R 2 및 R 3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C 1-C 10 알킬, 또는 C 3-C 6 사이클로알킬이며; 및
    R 4는 할로알킬이다).
  5. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 육종, 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부암, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 갑상선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 담관암, 췌장암, 소장암, 대장암, 직장암, 결장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성 생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 및 피부암로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 방광암, 위암, 신장암, 두경부암, 백혈병, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 림프종, 담관암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 고환암, 갑상선암, 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ALK, ALK(C1156Y), ALK(L1196M), CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, CSNK1D, DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, GAK, JNK1, LRRK2(G2019S), LTK, MYLK, PAK2, PHKG1, PHKG2, STK33, ABL1-nonphosphorylated, CAMK2D, CAMKK2, CHEK2, CSNK1A1, CSNK1E, ERK5, HUNK, INSR, JAK1(JH2domain-pseudokinase), JNK2, JNK3, LRRK2, MAPKAPK2, PLK4, 및 STK39으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 표적 약물은 브리가티닙, CUDC-101, 엘로티닙, 제피티닙(Gefitinib), 아이코티닙, 라파티닙, 사피티닙, 반데타닙, 바리티닙, 테세바티닙, 티르포스틴 AG 1478, AZD3759, MTKi-327 (JNJ-26483327), 아파티닙, 올무티닙 (HM61713), 카네르티닙, CL-387785 (EKI-785), CNX-2006, 다코미티닙, 나쿠오티닙 (ASP8273), 네라티닙, 오시메르티닙(Osimertinib), PD168393, 펠리티닙, 포지오티닙, 로실레티닙, TAK285, WZ4002, 알리티닙 (ALS-1306; AST-1306), AV-412 (MP-412), 나자르티닙 (EGF816), 피로티닙, 세툭시맙 및 파니투무맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고, 상기 PD-1 표적 약물은 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 및 니볼루맙(Nivolumab) 중 1종 이상이며, 상기 PD-L1의 표적 약물은 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 두발루맙(Duvalumab) 중 1종 이상이고, 상기 CTLA-4 표적 약물은 이필리무맙(Ipilimumab)인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. EGFR(epidermal growth factor receptor), PD-1(Programmed cell death protein 1), PD-L1(Programmed death-ligand 1), 및 CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 중 하나 이상에 대한 표적 약물; 및
    상기 청구항 제 1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물; 을 포함하는 암 예방 또는 치료용 키트.
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