WO2020220562A1 - 苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2020220562A1
WO2020220562A1 PCT/CN2019/105994 CN2019105994W WO2020220562A1 WO 2020220562 A1 WO2020220562 A1 WO 2020220562A1 CN 2019105994 W CN2019105994 W CN 2019105994W WO 2020220562 A1 WO2020220562 A1 WO 2020220562A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
deuterium
membered
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2019/105994
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
寻国良
赵保卫
喻红平
陈椎
徐耀昌
Original Assignee
上海和誉生物医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海和誉生物医药科技有限公司 filed Critical 上海和誉生物医药科技有限公司
Priority to CN201980088575.4A priority Critical patent/CN113302185B/zh
Publication of WO2020220562A1 publication Critical patent/WO2020220562A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a benzofuran-6-carboxamide derivative, a preparation method and pharmaceutical application thereof.
  • the retinoic acid-related orphan receptor (ROR) family contains three members: ROR ⁇ , - ⁇ and - ⁇ .
  • ROR ⁇ is indispensable in the development of the cerebellum, while ROR ⁇ is mainly expressed in the brain and the retina, both of which play important functions in the normal development of the retina.
  • ROR ⁇ is divided into two subtypes, ROR ⁇ 1 and ROR ⁇ 2 (ROR ⁇ t) according to different transcriptional splicing positions.
  • the former is mainly expressed in liver, skeletal muscle and kidney, while ROR ⁇ t is mainly expressed in immune organs.
  • Mice lacking ROR ⁇ t lack lymph nodes and Pey's nodes and other lymphoid organs, and the development and maturation of T cells are also affected. The number of various T cells is lower than that of normal mice.
  • T helper cells play an indispensable role.
  • CD4-positive T helper cells can differentiate into a series of regulatory helper cells such as Th1, Th2, Th17 and Treg under the induction of different cytokines in the microenvironment.
  • Th1 and Th2 play an important role in the process of antigen recognition, presentation and activation of T effector cells.
  • Treg is a type of regulatory cell that promotes immune suppression.
  • Th17 is a new type of T helper cells discovered in recent years, characterized by the secretion of interleukin 17 (IL-17) cytokine.
  • Th17 cells were originally thought to play immune functions by recruiting granulocytes to resist bacterial and fungal infections.
  • Th17 cell differentiation to treat autoimmune diseases and activating Th17 cell differentiation to treat malignant tumors has become a hot spot in immune and tumor basic research and translational medicine.
  • ROR ⁇ t can directly affect the abundance and activity of Th17 cells by regulating the activity of ROR ⁇ t through small molecule compounds.
  • the level of cytokines (such as IL-17A) secreted by Th17 cells increased significantly, and the survival and immune activation ability of Th17 cells themselves was greatly enhanced.
  • enhanced Th17 cell activation can reduce the number of immunosuppressive Treg cells and reduce the expression of immunosuppressive receptors (such as PD-1) in tumor infiltrating lymphocytes.
  • oral small molecule ROR ⁇ t agonists can activate Th17 cells to enhance the ability of the immune system to recognize and kill tumor cells, and may become a new class of anti-PD-1 and PD-L1 antibodies in clinical practice.
  • Tumor small molecule drugs can activate Th17 cells to enhance the ability of the immune system to recognize and kill tumor cells, and may become a new class of anti-PD-1 and PD-L1 antibodies in clinical practice.
  • the purpose of the present invention is to provide a ROR ⁇ t small molecule agonist.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomer, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • X is C(R 9 ) or N
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl , 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, -C 0-8 -S(O) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 , -C 0 -8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O)R 25 , -C 0-8 -NR 26 R 27 , -C 0 -8 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-8 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano , Nitro, azido, C 1-10
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S (O) r R 23, -C 0- 8 - OR 24 , -C 0-8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O)R 25 , -C 0-8 -NR 26 R 27 , -C 0-8 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-8 -N(R 26 )-C(O)R 25 , or R 3 and R 4 and their directly connected carbon Atoms together form C(O), 3-10 membered cycloalkyl or 3-10
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl , 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, -C 0-8 -S(O) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 , -C 0 -8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O)R 25 , -C 0-8 -NR 26 R 27 , -C 0 -8 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-8 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano , Nitro, azido, C 1-10
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 ring Alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -P(O)(CH 3 ) 2 , -SF 5 , -C 0-8 -S(O ) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 , -C 0-8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O) R 25, -C 0-8 -NR 26 R 27, -C 0- 8 -C (O) NR 26 R 27 or -C 0-8 -N (R 26) -C (O) R 25, the base
  • the group is optionally further substituted with one or more selected from de
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 ring Alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -P(O)(CH 3 ) 2 , -SF 5 , -C 0-8 -S(O ) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 , -C 0-8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O) R 25, -C 0-8 -NR 26 R 27, -C 0- 8 -C (O) NR 26 R 27 or -C 0-8 -N (R 26) -C (O) R 25, the base
  • the group is optionally further substituted with one or more selected from de
  • Each R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 ring Alkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S(O) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 ,- C 0-8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O)R 25 , -C 0-8 -NR 26 R 27 ,- C 0-8 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-8 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, Cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2
  • R 10, R 11, R 13 , R 14, R 15, R 16 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halo, cyano, nitro, azido, C 1- 10 alkyl group, C 2-10 chain, Alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C 0-8 -S( O) r R 23 , -C 0-8 -OR 24 , -C 0-8 -C(O)OR 24 , -C 0-8 -C(O)R 25 , -C 0-8 -OC(O )R 25 , -C 0-8 -NR 26 R 27 , -C 0-8 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-8 -N(R 26 )-C(O)R 25 , or , R 10 and R 11 , R 13 and R 14 , R
  • R 12 , R 19 , and R 20 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3- 10-membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, -C 0-8 -S(O) r R 23 , -C 0-8 -C(O)OR 24 or -C 0-8 -C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-10 alkyl, C 2-10 chain Alkenyl, C 2-10 alkynyl, halogen substituted C 1-10 alkyl, deuterium substituted C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5-10 aromatic Group, 5-10 membered heteroary
  • Each R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5- 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, R 21 , R 22 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-10 membered heterocyclic group;
  • Each R 23 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 Cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclic oxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered hetero Aryloxy or -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclic group, C 5- 10 aryl group, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl Substituted by aryl, 5-10 membered heteroaryloxy
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl Or a 5-10 membered heteroaryl group, the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3 -10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 aryloxy group, 5-10 Substituted by a heteroaryl group, a 5-10 membered heteroaryloxy group or a substituent of -NR 26 R 27 ;
  • Each R 25 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 Cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclic oxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered hetero Aryl, 5-10 membered heteroaryloxy or -NR 26 R 27 , the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-10 alkyl, C 1- 10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 Substituted by aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroary
  • Each R 26 and R 27 are independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 3 -10 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, monoalkyl Amino, dialkylamino or C 1-10 alkanoyl group, the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-8 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3 -10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group,
  • R 26 , R 27 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-10 membered heterocyclic group, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkoxy, 3-10 membered heterocyclic group, 3-10 membered heterocyclic oxy group, C 5-10 aryl group, C 5-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroaryloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or C 1-10 alkanoyl substituents;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-4 chain Alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S( O) r R 23 , -C 0-4 -C(O)OR 24 or -C 0-4 -C(O)R 25 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyanide , nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl group, C 1- 4 alkyl substituted with halo, C 1-4 alkyl substituted by deuterium, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8
  • R 7 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 member Heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O) R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N( R 26 )-C(O)R 25 , the above-menti
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 member Heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O) R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N( R 26 )-C(O)R 25 , the above-menti
  • R 10 , R 11 , R 13 , R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S (O) r R 23 ,
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 member Heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O) R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N( R 26 )-C(O)R 25 , the above-menti
  • R 3 and R 4 are selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, and Nitrogen, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5 -8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C (O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N(R 26 )-C(O)R 25 , or
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl, 5-8 member Heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O) R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N( R 26 )-C(O)R 25 , the above-menti
  • the compound of formula (I) has the following structure of a compound of formula (IIa) or a compound of formula (IIb):
  • ring A is selected from C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclic group or C 5-10 aryl group;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle , C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)R 25 , -OC(O ) R 25 , -NR 26 R 27 , -C(O)NR 26 R 27 or -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen , Cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocycl
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O) OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O) NR 26 R 27 or -C 0-4 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyn
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halo, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0 -4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 or -NR 26 R 27 , the above groups are optionally further divided by one Or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl , Deuterium substituted C 1-4 al
  • R 7 is selected from hydrogen, deuterium, halo, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl , 3-8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O) R 25 , -OC(O)R 25 or -NR 26 R 27 , the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group , C 5-8 aryl, 5-8 membered
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle , C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)R 25 , -OC(O ) R 25 , -NR 26 R 27 , -C(O)NR 26 R 27 or -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen , Cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-6 membered heterocycl
  • R 10, R 11 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halo, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3- 6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)R 25 , -OC(O)R 25 , -NR 26 R 27 , -C(O)NR 26 R 27 or -N(R 26 )-C(O)R 25 , or R 10 and R 11 and its direct The connected carbon atoms together form a C(O), a 3-8 membered cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, and the above groups are optionally further selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkeny
  • the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof has the following formula (IIIa1) compound, formula (IIIa2) compound or The structure of the compound of formula (IIIa3):
  • X is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclic ring Group, 3-6 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heteroaryl group, 5-8 membered heteroaryloxy group or -NR 21 R 22 , above
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle , C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)R 25 , -OC(O ) R 25 , -NR 26 R 27 , -C(O)NR 26 R 27 or -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen , cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, halo substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1- 4 alkyl, cyclopropyl,
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, azido, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkene Group, C 2-4 alkynyl,
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O) OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 or -C 0-4 -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more One selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkane Group, deuterium
  • Each R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5- 8 aryl or 5-8 membered heteroaryl, R 21 , R 22 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group;
  • Each R 23 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, 3-8 membered heterocyclic oxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered hetero Aryloxy or -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Substituted by aryl, 5-8 membered hetero
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 5- 8 aryl group Or a 5-8 membered heteroaryl group, the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 -8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 Substituted by a heteroaryl group, a 5-membered heteroaryloxy group or a substituent of -NR 26 R 27 ;
  • Each R 25 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Aryl, 5-8 membered heteroaryloxy or -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 Substituted by aryloxy, 5-8 membered
  • Each R 26, R 27 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 8 cycloalkyl, 3 -8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, monoalkyl Amino, dialkylamino or C 1-4 alkanoyl group, the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 -8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl
  • R 26 , R 27 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or C 1-4 alkanoyl substituents.
  • the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (I) has the following formula (IVa1) compound, formula (IVa2) compound or The structure of the compound of formula (IVa3):
  • X is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, methoxy, hydroxyl or aminoacyl;
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 3-6 membered heterocyclyl, methoxy, ethoxy , Hydroxy, hydroxymethyl, cyanomethyl, trifluoromethyl, trideuteromethyl, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy or amino;
  • R 8c is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 3-6 membered heterocyclic group, acetyl, hydroxymethyl, cyanomethyl, trifluoromethyl or trideuteromethyl base;
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • Each R 25 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 Membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group or amino group;
  • Each R 26 and R 27 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • R 26 , R 27 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group or 3-8 membered heterocyclic oxy substituent.
  • the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IIIb):
  • X is selected from CH or N;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle , C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -S(O) r R 23 , -OR 24 , -C(O)OR 24 , -C(O)R 25 , -OC(O ) R 25 , -NR 26 R 27 , -C(O)NR 26 R 27 or -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen , cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, halo substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1- 4 alkyl, cyclopropyl,
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O)OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 , -C 0-4 -NR 26 R 27 , -C 0-4 -C(O)NR 26 R 27 or -C 0-4 -N(R 26 )-C(O)R 25 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 chain Alkynyl, halogen substituted
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycle Group, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, -C 0-4 -S(O) r R 23 , -C 0-4 -OR 24 , -C 0-4 -C(O) OR 24 , -C 0-4 -C(O)R 25 , -C 0-4 -OC(O)R 25 or -C 0-4 -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more One selected from deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl , C 3-6
  • Each R 21 and R 22 are independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5- 8 aryl or 5-8 membered heteroaryl, R 21 , R 22 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group;
  • Each R 23 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 Cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, 3-8 membered heterocyclic oxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered hetero Aryloxy or -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further substituted by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Substituted by aryl, 5-8 membered hetero
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 5- 8 aryl group Or a 5-8 membered heteroaryl group, the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, carboxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 -8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 Substituted by a heteroaryl group, a 5-membered heteroaryloxy group or a substituent of -NR 26 R 27 ;
  • Each R 25 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 aryloxy group, 5-8 membered heterocyclic group Aryl, 5-8 membered heteroaryloxy or -NR 26 R 27 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl group, C 5-8 Substituted by aryloxy, 5-8 membered
  • Each R 26, R 27 are each independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 8 cycloalkyl, 3 -8 membered heterocyclic group, C 5-8 aryl group, 5-8 membered heteroaryl group, sulfonyl, methylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, monoalkyl Amino, dialkylamino or C 1-4 alkanoyl group, the above groups are optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3 -8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group, C 5-8 aryl
  • R 26 , R 27 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino or C 1-4 alkanoyl substituents,
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (IVb):
  • X is selected from CH or N;
  • R 1 is selected from methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, methoxy, hydroxyl or aminoacyl;
  • R 8a and R 8b are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 3-6 membered heterocyclyl, methoxy, ethoxy , Hydroxy, hydroxymethyl, cyanomethyl, trifluoromethyl, trideuteromethyl, trifluoromethoxy, trideuteromethoxy or amino;
  • Each R 24 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • Each R 25 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 Membered heterocyclic group, 3-8 membered heterocyclic oxy group or amino group;
  • R 26 and R 27 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or 3-8 membered heterocyclic group;
  • R 26 , R 27 and their directly connected nitrogen atoms together form a 4-8 membered heterocyclic group, and the above-mentioned groups are optionally further selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3-8 membered heterocyclic group or 3-8 membered heterocyclic oxy substituent.
  • the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof include but are not limited to the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises the following steps:
  • rings A, L, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , m 1 , m 2 , and m 3 are as described in the compound of formula (I).
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned compound of formula (I), its stereoisomer, prodrug or its pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof for preparing and treating one or more tumors, cancers, metabolic diseases, and autoimmune diseases. Or the application of disordered drugs.
  • the fifth aspect of the present invention provides a compound of the aforementioned formula (I), its stereoisomers, prodrugs, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which is used for the treatment of one or more tumors, cancers, metabolic diseases, self Drugs for immune diseases or disorders.
  • Alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, "C 1-10 alkyl” refers to a straight chain alkyl group including 1 to 10 carbon atoms and a branched chain alkyl group, including but Not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl Group, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl Butyl, 2-ethylbuty
  • the alkyl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • C 3-10 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 10 carbon atoms, divided into monocyclic Cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, of which:
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl and others.
  • Polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups that share one carbon atom (called a spiro atom) between single rings. These can contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have Fully conjugated ⁇ electron system. According to the number of shared spiro atoms between rings, spirocycloalkyls are classified into single spirocycloalkyls, dispirocycloalkyls or polyspirocycloalkyls. Spirocycloalkyls include but are not limited to:
  • “Fused cycloalkyl” refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls. Condensed cycloalkyls include but are not limited to:
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. These may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of them The ring has a completely conjugated ⁇ electron system. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls. Bridged cycloalkyls include but are not limited to:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, including but not limited to indanyl and tetrahydronaphthyl , Benzocycloheptanyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • Monocyclic heterocyclic groups include but are not limited to pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a polycyclic heterocyclic group sharing one atom (called a spiro atom) between single rings, wherein one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from nitrogen, oxygen Or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. These can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group.
  • Spiro heterocyclic groups include but are not limited to:
  • “Fused heterocyclic group” refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more (preferably 1, 2, 3 or 4) rings can be Contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from Heteroatoms of nitrogen, oxygen, or S(O) r (wherein r is an integer of 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • the fused heterocyclic groups include but are not limited to:
  • Bridged heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected. These may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings A fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is an integer of 0, 1, 2) Heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic groups. Bridged heterocyclic groups include but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of carbon atoms), a polycyclic ring with a conjugated ⁇ -electron system (that is, a ring with adjacent pairs of carbon atoms ) Group, for example, "C 5-10 aryl” refers to an all-carbon aryl group containing 5-10 carbons, and “5-10 membered aryl” refers to an all-carbon aryl group containing 5-10 carbons, including but It is not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms including nitrogen, oxygen and S(O)r (where r is an integer 0 , 1, 2) heteroatoms, for example, 5-8 membered heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-8 ring atoms, 5-10 membered heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms Family systems, including but not limited to furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, etc.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl refers to at least two carbon atoms and at least one carbon - carbon double bond as defined above consisting of an alkyl group, e.g., C 2- 10 alkenyl group refers to a straight chain containing 2-10 carbon atoms or branched Alkenyl. Including but not limited to vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl and the like.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • Alkynyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • C 2-10 alkynyl refers to a straight or branched chain containing 2-10 carbons Alkynyl. Including but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • Alkoxy refers to -O-(alkyl), where the definition of alkyl is as described above, for example, "C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, including but not Limited to methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkoxy refers to and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of cycloalkyl is as described above, for example, “C 3-10 cycloalkoxy” refers to those containing 3-10 carbons Cycloalkyloxy includes but is not limited to cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the cycloalkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • 3-10 membered heterocyclic oxy group refers to and -O- (unsubstituted 3-10 membered heterocyclic group), wherein the definition of 3-10 membered heterocyclic group is as described above, 3-10 membered heterocyclic oxy group It may be optionally substituted or unsubstituted.
  • C 5-10 aryloxy refers to and -O- (unsubstituted C 5-10 aryl), wherein the definition of C 5-10 aryl is as described above, and C 5-10 aryloxy may optionally be Substituted or unsubstituted.
  • 5-10 membered heteroaryloxy group refers to and -O- (unsubstituted 5-10 membered heteroaryl group), wherein 5-10 membered heteroaryl group is defined as above, 5-10 membered heteroaryloxy group It may be optionally substituted or unsubstituted.
  • C 1-8 Alkanoyl refers to the monovalent atomic group remaining after removing the hydroxyl group of C 1-8 alkyl acid, and is usually expressed as "C 0-7 -C(O)-", for example, “C 1 -C (O)-” means acetyl; “C 2 -C(O)-” means propionyl; “C 3 -C(O)-” means butyryl or isobutyryl.
  • Halogen substituted C 1-10 alkyl refers to a 1-10 carbon alkyl group optionally substituted with fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms on the hydrogen on the alkyl group, including but not limited to difluoromethyl, difluoromethyl, Chloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, etc.
  • Halogen-substituted C 1-10 alkoxy The hydrogen on the alkyl group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms with 1-10 carbon alkoxy groups. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, etc.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • DMF means N,N-dimethylformamide.
  • THF means tetrahydrofuran.
  • PE refers to petroleum ether.
  • EA/EtOAc means ethyl acetate.
  • DCM means dichloromethane.
  • Et 3 N means triethylamine.
  • TFA means trifluoroacetic acid.
  • M-CPBA means m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Pd(PPh 3 ) 4 means m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Pd(PPh 3 ) 4 means m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Pd(PPh 3 ) 4 means m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Pd(PPh 3 ) 4 means m-chloroperoxybenzoic acid.
  • Pd(PPh 3 ) 4 means m-chloro
  • DMSO means dimethyl sulfoxide.
  • COCl 2 means.
  • N-BuLi refers to n-butyl lithium.
  • NMP means N-methylpyrrolidone.
  • NBS means N-bromosuccinimide.
  • AIBN means azobisisobutyronitrile.
  • TRT-NH 2 and “(Ph) 3 CNH 2 " refer to tritylamine.
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • Boc 2 O means di-tert-butyl dicarbonate.
  • SOCl 2 means thionyl chloride.
  • NaIO 4 means sodium periodate.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group .
  • Substituted means that one or more of the hydrogen atoms in the group are independently replaced by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated bond (such as an olefin).
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredients and thus the biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400/500 nuclear magnetic instrument, and the solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), internal standard It is tetramethylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS is measured with Agilent 6120 mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • Step 1 Synthesis of 4-bromophenyl ethyl sulfide
  • the third step Synthesis of (R,E)-N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxo)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide
  • reaction solution was filtered through Celite, concentrated and separated by flash silica gel column chromatography [eluent: 0-10% petroleum ether: ethyl acetate] to obtain (R,E)-N-(2- ((Tert-Butyldimethylsilyl)oxo)ethylene)-2-methylpropane-2-sulfenamide (3.3 g, yield 52%).
  • ESI-MS 278.4[M+H] + .
  • reaction solution was kept at -78°C After stirring for 20 minutes, (R,E)-N-(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxo)ethylene)-2-methylpropane-2 was added dropwise to the reaction solution -Sulfeneamide (3.0g, 10.79mmol) in tetrahydrofuran (5mL), the reaction solution was stirred at -78°C for 2 hours, LCMS showed that the reaction was complete, the reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride solution (50mL), and the resulting mixture The liquid was concentrated to remove tetrahydrofuran, the remaining aqueous solution was extracted with dichloromethane (50 mL), the organic phase was dried, filtered, and concentrated.
  • the third step Synthesis of (R)-2-amino-2-(5-(ethylthio)pyridin-2-yl)ethane-1-ol
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl (R)-(1-(5-(ethylthio)pyridin-2-yl)-2-hydroxyethyl)carbamate
  • Extract with ethyl acetate (20ml*3) combine the organic phases, dry with anhydrous magnesium sulfate, filter and concentrate to obtain crude tert-butyl (R)-(1-(5-(ethylthio)pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) carbamate, directly used as the next step reaction.
  • ESI-MS 299.4 [M+H] + .
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl (R)-(1-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)-2-hydroxyethyl)carbamate
  • Step 6 Synthesis of (R)-2-amino-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)ethane-1-ol
  • the third step Synthesis of (S)-2-amino-2-(5-(ethylthio)pyridin-2-yl)ethane-1-ol
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl(S)-(1-(5-(ethylthio)pyridin-2-yl)-2-hydroxyethyl)carbamate
  • Step 5 Synthesis of tert-butyl(S)-(1-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)-2-hydroxyethyl)carbamate
  • Step 6 Synthesis of (S)-2-amino-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)ethane-1-ol
  • the third step Synthesis of 2-(bromomethyl)-5-(ethylsulfonyl)benzonitrile
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl(R)-(1-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-2-hydroxyethyl)carbamate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl(4R)-4-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate 2-oxidation
  • reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. TLC showed that the reaction was complete, the reaction solution was added to water (10 mL) to quench the reaction, and the mixture was stirred for 10 minutes. Dichloromethane (20 mL) was added to dilute, then the layers were separated, and the organic phase was washed with 10% citric acid or 0.05 M HCl (10 mL) and saturated brine (10 mL) successively.
  • Step 5 Synthesis of (R)-2-(2-amino-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)ethyl)isoindole-1,3-dione hydrochloride
  • Step 1 Synthesis of 2-(4-(ethylthio)phenyl)-2-carbonyl ethyl acetate
  • Second step Synthesis of ethyl (R)-2-((tert-butylsulfinyl)imino)-2-(4-(ethylthio)phenyl)acetate
  • the third step Synthesis of ethyl (R)-2-(((R)-tert-butylsulfinyl)amino)-2-(4-(ethylthio)phenyl)acetate
  • Step 5 Synthesis of (R)-2-amino-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl) ethyl acetate
  • Step 2 Synthesis of 2-(5-bromo-2-propionylphenoxy) ethyl acetate
  • reaction solution was quenched by adding water (100mL), layered and extracted with ethyl acetate (100mL*3) for three times, the organic phases were combined, and then washed with saturated brine (100mL) , Dried and filtered with anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was separated by a quick silica gel column [PE] to obtain ethyl 6-bromo-3-ethylbenzofuran-2-carboxylate (6.0 g, yield 64%).
  • PE quick silica gel column
  • the fourth step the synthesis of (6-bromo-3-ethylbenzofuran-2-yl)methanol
  • Step 7 Synthesis of (E)-N'-((6-cyanobenzofuran-2-yl)methylene)benzenesulfonyl hydrazide
  • Step 8 Synthesis of 2-(4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-3-ethylbenzofuran-6-carbonitrile
  • Examples 2-11 were prepared by referring to the synthesis method of Example 1:
  • the nuclear magnetic data of the compounds prepared in Examples 2-12 are as follows:
  • Ethyl (R)-2-(2-(4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-3-ethylbenzofuran-6-carboweedamido)-2-( 4-(Ethylsulfonyl)phenyl)acetate (20mg, 0.03mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, water (3:1, 2mL), and lithium hydroxide monohydrate (10mg, 0.24mmol) was added at room temperature to react The solution was stirred for 18 hours at room temperature.
  • Step 1 Synthesis of 2-(4-chloro-2-(trifluoromethyl)benzyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)benzofuran-6-carboxamide
  • Examples 17-20 were prepared by referring to the synthetic methods of Examples 15 and/or 16:
  • the nuclear magnetic data of the compounds prepared in Examples 17-20 are as follows:
  • TR-FRET Time-resolved fluorescence resonance energy transfer detection
  • This experiment is a TR-FRET compound screening experiment for ROR ⁇ t nuclear receptor agonists.
  • His-labeled ROR ⁇ t-LBD receptor When the His-labeled ROR ⁇ t-LBD receptor is combined with a receptor agonist, it may increase the recruitment of biotin-labeled co-activator peptides.
  • Europium-His-ROR ⁇ t-LBD is indirectly labeled by the donor (Eu) by binding to the Eu-anti-His antibody. Once Eu is activated by an energy source (such as a flash lamp or laser), the energy will be bound to the isophycocyanin-chain
  • the allophycocyanin-streptavidin method is transferred to the co-activator indirectly labeled with allophycocyanin.
  • the ROR ⁇ t reporter gene detection method was used to evaluate the activation and specificity of compounds on ROR ⁇ t.
  • Use HEK 293 cells Cell Bank of Chinese Academy of Sciences, Cat. No. GNHu18
  • co-transform plasmids pfn26a-ROR ⁇ t-LBD and pG14.35 Promega, Cat. No. -100mg
  • the specific experiment process is as follows:
  • the cells that have been co-transformed with plasmids are inoculated into fresh DMEM medium (Gibco, cat. No. 1773536) containing 10% fetal bovine serum (Gibco, Cat. No. 10099-141) according to 30,000 cells/40 ⁇ l/well. 96-well plate (Corning, Cat. No3610);
  • test compound is diluted by a 4-fold gradient to evaluate the dose effect, starting from 50 ⁇ M;
  • the series of compounds of the present invention have obvious agonistic effects and specificity on ROR ⁇ t nuclear receptors, and are expected to be developed into a new generation of ROR ⁇ t agonists to meet the needs of clinical applications.

Abstract

一种具有式(I)结构的苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物，有望开发成新一代RORγt激动剂药物。

Description

苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用。
背景技术
维果酸相关孤儿受体(ROR)家族包含RORα,-β和-γ三个成员。RORα在小脑发育中不可或缺，RORβ则主要表达在脑部和视网膜中，两者在视网膜的正常发育中发挥重要功能。RORγ根据转录剪切位置不同分为RORγ1与RORγ2(RORγt)两个亚型，前者主要表达在肝脏、骨骼肌和肾脏中，而RORγt主要表达在免疫器官中。缺失RORγt的小鼠缺少淋巴结和派氏结等淋巴器官，T细胞发育成熟过程也受到影响，各类T细胞数量均比正常小鼠有所降低。
在人体免疫系统中，T辅助细胞扮演着不可或缺的重要角色。CD4阳性的T辅助细胞在微环境中不同细胞因子的诱导作用下，能够分化为Th1，Th2，Th17，Treg等一系列调节性辅助细胞。Th1与Th2在抗原识别、呈递以及激活T效应细胞等过程中发挥重要作用。Treg则是一类促进免疫抑制的调节细胞。Th17是近年来发现的一类新型T辅助细胞，以分泌白介素17(IL-17)细胞因子为特征。Th17细胞最初被认为主要在抵抗细菌真菌类感染中通过募集中性粒细胞发挥免疫功能，后续研究发现该类细胞与自身免疫病和恶性肿瘤的发生发展有密切联系。因此，通过抑制Th17细胞分化治疗自身免疫病和激活Th17细胞分化治疗恶性肿瘤成为免疫及肿瘤基础研究和转化医学的热点。
RORγt作为CD4+Th17细胞分化中的关键转录因子，通过小分子化合物调节RORγt活性能够直接影响Th17细胞的丰度和活性。激活RORγt后，Th17细胞分泌的细胞因子(如IL-17A)水平明显上升，Th17细胞本身的存活和免疫激活能力大幅增强。同时，Th17细胞活化增强能够减少免疫抑制类的Treg细胞数量，降低免疫抑制类受体(如PD-1)在肿瘤浸润淋巴细胞的表达。基于上述的作用机制，可口服的小分子RORγt激动剂能够通过激活Th17细胞进而增强免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞的能力，在临床上可能成为继PD-1、PD-L1抗体之后一类新型抗肿瘤小分子药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种RORγt小分子激动剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2019105994-appb-000001
其中，
Figure PCTCN2019105994-appb-000002
是双键或单键；
环A为C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X为C(R 9)或N；
L为-(CR 10R 11) n-、-(CR 13R 14) p-N(R 12)-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-O-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-S(O) r-(CR 15R 16) q-、-C(R 17)＝C(R 18)-、-N(R 19)-S(O) 2-或-N(R 20)-C(O)-；
R 1选自C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0- 8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 3与R 4和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-10元环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-C(O)OR 24或-C 0-8-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元 杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
各R 7独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-P(O)(CH 3) 2、-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0- 8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
各R 8独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-P(O)(CH 3) 2、-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0- 8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
各R 9独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 10、R 11、R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11、R 13与R 14、R 15与R 16和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 12、R 19、R 20各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-C(O)OR 24或-C 0-8-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-10烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基；
每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5- 10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基的取代基所取代；
m1为0～3的整数；m2为0～3的整数；m3为0～5的整数；
n为0～2的整数；每个p各自独立地为0～2的整数；每个q各自独立地为0～2的整数；每个r各自独立地为0～2的整数。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-C(O)OR 24或-C 0-4-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1- 4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0- 4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中L选自-(CR 10R 11) n-、-(CR 13R 14) p-N(R 12)-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-O-(CR 15R 16) q-或-C(R 17)＝C(R 18)-；R 10、R 11、R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷 基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0- 4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11、R 13与R 14、R 15与R 16和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 12选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1- 4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0- 4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、n、p、q、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；其中，R 21、R 22、R 26、R 27如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 3、R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 3与R 4和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-4元环烷基或4-5元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物或式(Ⅱb)化合物结构：
Figure PCTCN2019105994-appb-000003
其中，环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基或C 5-10芳基；
L选自-(CR 10R 11) n-或-C(R 17)＝C(R 18)-；
R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环 烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 10、R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环 烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，X、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、m3、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅲa1)化合物、式(Ⅲa2)化合物或式(Ⅲa3)化合物结构：
Figure PCTCN2019105994-appb-000004
其中，X选自CH或N；
R 1选自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1- 4烷基、环丙基、3-6元杂环基、苯基、二氮唑基、三氮唑基、＝O、甲氧基、乙氧基、羧基、或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-C 0-4-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷 基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代。
其中，m3、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅳa1)化合物、式(Ⅳa2)化合物或式(Ⅳa3)化合物结构：
Figure PCTCN2019105994-appb-000005
其中，X选自CH或N；R 1选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、羟基或氨基酰基；
R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
R 8a、R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基或氨基；
R 8c选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、乙酰基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基或三氘甲基；
每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基或氨基；
每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物结构：
Figure PCTCN2019105994-appb-000006
其中，X选自CH或N；R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1- 4烷基、环丙基、3-6元杂环基、苯基、二氮唑基、三氮唑基、＝O、甲氧基、乙氧基、羧基、或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-C 0-4-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代，
其中，m3、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅳb)化合物结构：
Figure PCTCN2019105994-appb-000007
其中，X选自CH或N；
R 1选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、羟基或氨基酰基；
R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
R 8a、R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基或氨基；
每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基或氨基；
每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2019105994-appb-000008
Figure PCTCN2019105994-appb-000009
Figure PCTCN2019105994-appb-000010
Figure PCTCN2019105994-appb-000011
Figure PCTCN2019105994-appb-000012
本发明第二方面提供一种所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2019105994-appb-000013
任选的，根据取代基定义不同做进一步的转换；
其中，环A、L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、m 1、m 2、m 3如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱药物中的应用。
本发明第五方面提供一种前述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构一种苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗肿瘤、癌症、骨髓增生性疾病、骨骼或软骨细胞紊 乱、低磷血症的药物，有望开发成新一代RORγt小分子激动剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C 3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000014
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000015
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000016
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0- 8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000017
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000018
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000019
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000020
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0- 8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C 5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000021
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2- 10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2019105994-appb-000022
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0- 8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C 2- 10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2- 10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C 2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2- 10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5- 10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧 基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5- 10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“C 5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C 5-10芳基)，其中C 5-10芳基的定义如上所述，C 5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2- 10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代。
“C 1-8烷酰基”指C 1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-7-C(O)-”，例如，“C 1-C(O)-”是指乙酰基；“C 2-C(O)-”是指丙酰基；“C 3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C 0-8-S(O) rR 23”指-S(O) rR 23中的硫原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-R 24”指-O-R 24中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)OR 24”指-C(O)OR 24中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)R 25”指-C(O)R 25中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-C(O)R 25”指-O-C(O)R 25中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-NR 26R 27”指-NR 26R 27中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)NR 26R 27”指-C(O)NR 26R 27中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25”指-N(R 26)-C(O)R 25中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C 1-10烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺。“THF”是指四氢呋喃。“PE”是指石油醚。“EA/EtOAc”是指乙酸乙酯。“DCM”是指二氯甲烷。“Et 3N”是指三乙胺。“TFA”是指三氟乙酸。“m-CPBA”是指间氯过氧苯甲酸。“Pd(PPh 3) 4”是指四(三苯基膦)钯。“EtSNa”是指乙硫醇钠。“DMSO”是指二甲亚砜。“COCl 2”是指。“n-BuLi”是指正丁基锂。“NMP”是指N-甲基吡咯烷酮。“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺。“AIBN”是指偶氮二异丁腈。“TRT-NH 2”和“(Ph) 3CNH 2”是指三苯甲胺。“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶。“Boc 2O”是指二碳酸二叔丁酯。“SOCl 2”是指氯化亚砜。“NaIO 4”是指高碘酸钠。“RuCl 3”是指三氯化钌。“DBU”是指1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯。“LiBH 4”是指硼氢化锂。“Dess-Martin”是指戴斯马丁试剂。“L-selectride”是指三仲丁基硼氢化锂。“Zn(CN) 2”是指氰化锌。“MeNO 2”是指硝基甲烷。“HATU”是指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。“DIEA”是指N,N-二异丙基乙胺。“Pd/C”是指钯碳。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE- 400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、(4-(乙基磺酰)苯基)甲胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000023
第一步：1-溴-4-(乙基磺酰)苯的合成
将(4-溴苯基)(乙基)硫烷(4.4g,20.37mmol)溶于二氯甲烷(120mL)溶液中，降温到0℃。缓慢加入间氯过氧苯甲酸(8.76g,50.92mmol)，0℃继续反应2个小时。反应完成后加入1N氢氧化钠水溶液，二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱析分离[展开剂:PE/EA＝4：1]得到1-溴-4-(乙基磺酰)苯(200mg,产率33％)。ESI-MS:249.0[M+H] +。
第二步：4-(乙基磺酰)苯甲腈的合成
将1-溴-4-(乙基磺酰)苯(5g,20.16mmol)溶于DMF(50mL)中，加入氰化锌(3.5g,30.24mmol)和四三苯基膦钯(2.3g,2mmol)，氮气保护下，加热到80℃反应16个小时。反应完成后加入100毫升水，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机层水洗，盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱析分离[展开剂:PE/EA＝4：1]得到4-(乙基磺酰)苯甲腈(3.8g,产率97％)。ESI-MS:196.0[M+H] +。
第三步：(4-(乙基磺酰)苯基)甲胺的合成
将4-(乙基磺酰)苯甲腈(220mg,1.13mmol)溶于10mL氨甲醇中，加入雷尼镍(30mg)，氢气环境下室温反应16个小时，反应液过滤，浓缩后得到(4-(乙基磺酰)苯基)甲胺(190mg,产率85％)。ESI-MS:200.0[M+H] +。
2、(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000024
第一步：5-(乙硫基)吡啶甲腈的合成
往250mL单口瓶中加入5-溴-2-吡啶甲腈(8.0g,43.7mmol)，乙硫醇钠(4.04g,48.1mmol)，碳酸钾(7.84g,56.8mmol)，NMP(55mL)。室温搅拌反应过夜。加入水(100mL)，过滤，固体用冰水洗涤，干燥得到5-(乙硫基)吡啶甲腈(5.3g,产率67％)。ESI-MS:164.8[M+H] +。
第二步:5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入5-(乙硫基)吡啶甲腈(2.5g,LCMS纯度90％,13.7mmol)，二氯甲烷(50mL)，冰浴下搅拌10分钟，mCPBA(6.95g,34.3mmol)分批加入到反应液中，然后室温反应过夜，用2N的碳酸钠溶液洗涤，有机层旋干后，剩余物过硅胶柱分离[石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1]得到5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈(2.4g,产率85％)。ESI-MS:196.8[M+H] +。
第三步:(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺盐酸盐的合成
往250mL单口瓶中加入5-(乙基磺酰基)2-吡啶甲腈(1.44g,6.97mmol)、甲醇(100mL)、Pd/C(700mg,10％)。反应液在室温和氢气条件下搅拌两小时，硅藻土过滤，旋干。残余物通过快速硅胶柱分离[0～50％EtOAc:PE]得到(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺(400mg)，溶于甲醇(100mL)，加入盐酸甲醇溶液(1.4mL,4M,5.70mmol)，搅拌一小时，浓缩后真空干燥得到(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(546mg,产率27％)。ESI-MS:201.0[M+H] +。
3、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙醇的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000025
第一步：4-溴苯乙硫醚的合成
将4-溴苯硫醇(5.0g,26.4mmol)溶于乙腈(50mL)，加入碳酸铯(17.2g,52.8mmol)，碘乙烷(6.2g,39.7mmol)，反应液在室温下搅拌16小时，将反应液通过硅藻土过滤，浓缩，残余物通过快速硅胶柱分离[0～5％EtOAc:PE]得到4-溴苯乙硫醚(5.53g,产率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44–7.35(m,2H),7.23–7.12(m,2H),2.92(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。
第二步：2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙醛的合成
将草酰氯(3.45g,27.4mmol)溶于无水二氯甲烷(100mL)中，将溶液冷至-78℃，缓慢加入DMSO(4.23g,54.7mmol)，反应液在-78℃搅拌30分钟，之后缓慢滴加2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙醇(4.02g,22.8mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液，反应在-78℃搅拌1小时，之后缓慢滴加三乙胺(11.5g,114.0mmol)，反应液在-78℃搅拌1小时，将反应液用2N  HCl酸化至pH＝4～5，所得反应液用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙醛(3.95g,产率95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.59(t,J＝0.9Hz,1H),4.11(d,J＝0.9Hz,2H),0.82(s,9H),-0.00(s,6H)。
第三步：(R,E)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)乙醛(3.95g,22.7mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.72g,22.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，室温下加入无水硫酸镁(5.45g,45.4mmol)。反应液在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应结束，反应液通过硅藻土过滤，浓缩后用快速硅胶柱层析分离[洗脱剂:0～10％石油醚：乙酸乙酯]得到(R,E)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.3g,产率52％)。ESI-MS:278.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(t,J＝3.0Hz,1H),4.44(d,J＝3.0Hz,2H),1.11(s,9H),0.82(s,9H),-0.00(s,6H)。
第四步：(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将4-溴苯乙硫醚(2.8g,12.95mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，缓慢滴加正丁基锂(5.2mL,2.5M四氢呋喃,12.95mmol)，反应液在-78℃搅拌20分钟，之后向反应液中滴加(R,E)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.0g,10.79mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应液在-78℃搅拌2小时，LCMS显示反应完全，将反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，所得混合液浓缩除去四氢呋喃，剩余水溶液用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂:0～5％石油醚：乙酸乙酯]得到(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.17g,产率26％)。ESI-MS:416.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.28–7.14(m,4H),4.44(ddd,J＝9.1,4.1,1.9Hz,1H),4.21(d,J＝1.9Hz,1H),3.77–3.66(m,1H),3.59–3.48(m,1H),2.89(q,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H),1.17(d,J＝4.9Hz,9H),0.85(s,9H),0.05(s,3H),0.00(s,3H)。
第五步：(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇的合成
将(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(4-(乙硫基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.16g,2.8mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入盐酸二氧六环中(5mL,4M)，反应液在室温下搅拌1小时，LCMS显示反应完全，反应液浓缩干得到粗品(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇(1.2g,产率100％)。ESI-MS:181.1[M-17] +。
第六步：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙醇的合成
将粗品(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙醇(1.2g,2.8mmol)溶于水(20mL)中，加入过氧硫酸氢钾复合盐(3.4g,5.6mmol)。反应液在室温下搅拌2小时，LCMS显示反应完全，将反应液用氨水调节pH＝8～9，所得反应液直接冻干，所得冻干粉溶于二氯甲烷甲醇混合液(100mL,1:1)，溶液过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂:0～20％二氯甲烷：甲醇]得到(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙醇(605mg,产率95％)。ESI-MS:230.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.03–7.96(m,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.51(dd,J＝7.1,4.3Hz,1H),3.95(dd,J＝11.6,4.3Hz,1H),3.83(dd,J＝11.6,7.1Hz,1H),3.23(q,J＝7.4Hz,2H),1.22(t,J＝7.4Hz,3H)。
4、(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000026
第一步：2-溴-5-(乙硫基)吡啶的合成
将2-溴-5-氟吡啶(10.0g,57.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中。向上述溶液中加入乙硫醇钠(4.6g,55.2mmol)并在室温下搅拌反应17小时。往反应液中加入水(200ml)，使用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，饱和食盐水水洗(60ml*3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后使用柱层析分离[展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝0％-2％]得到2-溴-5-(乙硫基)吡啶(4.5g,产率37.3％)。ESI-MS:218.2[M+H] +。
第二步：(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将2-溴-5-(乙硫基)吡啶(1.5g,6.9mmol)溶于无水四氢呋喃(16ml)，在干冰浴、氮气保护条件下将正丁基锂(2ml,5.0mmol)滴加入上述溶液，并在干冰浴条件下搅拌反应1小时。将(R,E)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g,8.3mmol)的无水四氢呋喃(16ml)溶液在干冰浴条件下滴加入上述反应溶液中，并在该条件下继续搅拌反应1小时。将反应体系升至室温，在室温条件下反应18小时。向上述反应液中加入水(30ml)淬灭反应，使用乙酸乙酯(40ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后使用柱层析分离[展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝20％-30％]得到(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.95g,产率33.0％)。ESI-MS:417.4[M+H] +。
第三步：(R)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的合成
将(R)-N-((R)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.95g,2.3mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(16ml,64mmol)，在室温下搅拌反应1.5小时，浓缩后得到粗品(R)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇，直接用作下一步反应。ESI-MS:199.2[M+H] +。
第四步：叔丁基(R)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将粗品(R)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇溶于四氢呋喃/水(10ml/10ml)的混合溶液中，加入碳酸钾将反应体系pH调为9，加入二碳酸二叔丁酯(1.08g,4.9mmol)，并在 室温条件下搅拌反应2小时。使用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后得到粗品叔丁基(R)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯，直接用作下一步反应。ESI-MS:299.4[M+H] +。
第五步：叔丁基(R)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将粗品叔丁基(R)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯溶于二氯甲烷(30ml)中，在冰浴条件下，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.0g,5.7mmol)，并在冰浴条件下搅拌反应20分钟。将反应体系升至室温，继续搅拌反应40分钟。使用1N的氢氧化钠水溶液(30ml)水洗，然后加入饱和亚硫酸钠(30ml)水溶液水洗，使用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物用柱层析分离[展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝0％-100％]得到叔丁基(R)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.40g,产率51.9％)。ESI-MS:331.4[M+H] +。
第六步：(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的合成
将叔丁基(R)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.4g,1.2mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(8ml,32mmol)，并在室温下搅拌反应3小时。将反应液浓缩后得到(R)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(0.35g,产率65％)。ESI-MS:231.2[M+H] +。
5、中间体:(S)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000027
第一步：2-溴-5-(乙硫基)吡啶的合成
将2-溴-5-氟吡啶(10.0g,57.0mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，室温下加入乙硫醇钠(4.6g,55.2mmol)，反应液在室温下搅拌17小时，反应液加入冰水淬灭反应，然后使用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝0％-2％]得到2-溴-5-(乙硫基)吡啶(4.5g,产率37％)。ESI-MS218.2[M+H] +。
第二步：(S)-N-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
将2-溴-5-(乙硫基)吡啶(3.5g,16.0mmol)溶于甲苯(50ml)，在氮气保护和-78℃条件加入正丁基锂(7.1ml,2.5M正己烷溶液,17.7mmol)，继续在-78℃下搅拌反应1小时后，将(S,E)-N-(2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.75g,17.7mmol)的甲苯(4ml)溶液滴加入上述反应液，在-78℃条件下继续反应1小时，然后升至室温反应18小 时。反应结束后，将反应液加入水(50ml)中，使用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝20％-30％]得到(S)-N-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g,产率30％)。ESI-MS 417.2[M+H] +。
第三步：(S)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的合成
将(S)-N-((S)-2-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.56g,8.54mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(20ml,4.0M)中，反应液在室温下搅拌18小时，反应结束后，将反应液浓缩干后得到粗品(S)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(2.0g)，直接作为下一步原料使用。ESI-MS 199.2[M+H] +。
第四步：叔-丁基(S)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将粗品(S)-2-氨基-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(2.0g)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30ml)的混合溶液中，加入碳酸钾将体系的pH调为9，然后加入二-叔-丁基二碳酸酯(2.23g,10.25mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，反应结束后，使用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，使用饱和氯化钠(60ml*2)水洗，干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝0％-60％]得到粗品叔-丁基(S)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(2.4g)。ESI-MS 299.2[M+H] +。
第五步：叔-丁基(S)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(S)-(1-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(2.4g)粗品溶于二氯甲烷(45ml)，在冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(3.3g,16mmol)，继续在冰浴下反应20分钟，然后升至室温下反应40分钟。反应完成后，用冰的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，然后使用二氯甲烷(50ml*3)萃取，合并有机相，再用食盐水(50ml*2)洗涤，干燥过滤，减压浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚＝0％-100％]得到叔-丁基(S)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(2.3g,产率87％)。ESI-MS 331.2[M+H] +。
第六步：(S)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇的合成
将叔-丁基(S)-(1-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(0.53g,1.6mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4ml,4.0M)。反应液在室温下搅拌3小时，反应结束后，将反应液浓缩后得到粗品(S)-2-氨基-2-(5-(乙基磺酰)吡啶-2-基)乙烷-1-醇(0.43g,产率100％)，直接用于下一步反应。ESI-MS 231.2[M+H] +。
6、2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000028
第一步：5-(乙硫基)-2-甲基苯甲腈的合成
将5-氟-2-甲基苯甲腈(200mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入乙硫醇钠(498mg,6.0mmol)，反应液在100℃下搅拌14小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用水(20mL*3)洗三次，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE]后得到5-(乙硫基)-2-甲基苯甲腈(210mg,产率80％)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),2.67(s,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
第二步：5-(乙基磺酰)-2-甲基苯甲腈的合成
将5-(乙硫基)-2-甲基苯甲腈(500mg,2.82mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃加入间氯过氧苯甲酸(1.0g,7.05mmol)。将反应液慢慢恢复到室温，在室温下搅拌20小时，TLC显示反应完全，将反应液加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％]得到5-(乙基磺酰)-2-甲基苯甲腈(500mg,产率85％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.19–8.10(m,1H),7.99(dt,J＝8.1,2.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),3.14(qd,J＝7.3,2.7Hz,2H),2.66(s,3H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H)。
第三步：2-(溴甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈的合成
将5-(乙基磺酰)-2-甲基苯甲腈(498mg,2.4mmol)溶于四氯化碳(5mL)中，然后加入NBS(550mg,2.9mmol)，AIBN(50mg,0.24mmol)，反应液在90℃下搅拌14小时，LCMS显示反应完全，将反应液加入水(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％]得到2-(溴甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈(350mg,产率51％)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.17(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
第四步：5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯甲腈的合成
将2-(溴甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈(300mg,1.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入TRT-NH 2(324mg,1.25mmol)，反应液在80℃下搅拌2小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用水(20mL*3)洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％]得到5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯甲腈(381mg,产率78％)。 1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.17–8.03(m,3H),7.57–7.49(m,6H),7.32(dd,J＝8.4,7.0Hz,6H),7.25–7.21(m,3H),3.67(d,J＝3.6Hz,2H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H)。
第五步：2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈的合成
将5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯甲腈(150mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，然后加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在室温下搅拌1小时，LCMS显示显示反应完 全，将反应液浓缩，剩余物通过反相柱层析分离[H 2O:MeCN＝0～30％,TFA]得到2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯甲腈(50mg,产率48％,TFA盐)。ESI-MS:225.2[M+H] +。
7、2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000029
第一步：5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯酰胺的合成
将5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯甲腈(200mg,0.43mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，然后加入碳酸钾(6mg,0.043mmol)，双氧水(2mL)。反应液在室温下搅拌0.5小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用水(10mL*3)洗三次，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％]得到5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯酰胺(200mg,产率96％)。直接用于下一步反应。
第二步：2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯酰胺的合成
将5-(乙基磺酰)-2-((三苯代甲基氨基)甲基)苯酰胺(200mg,0.41mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温下搅拌1小时，LCMS显示显示反应完全，将反应液减压浓缩，得到粗品2-(氨基甲基)-5-(乙基磺酰)苯酰胺(200mg,TFA盐)，直接用于下一步反应。
8、(R)-2-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000030
第一步：叔-丁基(R)-(1-(4-(乙基磺酰)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙烷-1-醇盐酸盐(400mg,1.66mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(251mg,2.49mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(101mg,0.83mmol)，再缓慢滴加二-叔-丁基二碳酸酯(433mg,1.99mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，反应液在室温下搅拌0.5小时，LCMS显示反应完全，将反应液加入二氯甲烷(250mL)稀释，用0.1M HCl(10mL)及饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离(EA/PE＝0～50％)得到叔-丁基(R)-(1-(4-(乙基磺酰)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(200mg,产率34.7％)。ESI-MS:273.8[M-56+H] +。
第二步：叔-丁基(4R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2-氧化的合成
将咪唑(236mg,3.46mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，冷却至0℃，慢慢滴加二氯化亚砜(0.073mL,1.04mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液，保持温度在0-5℃。室温搅拌1小时，再冷却至-10℃，然后慢慢滴加叔-丁基(R)-(1-(4-(乙基磺酰)苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸酯(200mg,0.577mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，大约滴加20分钟。反应液室温搅拌2小时。TLC显示反应完全，将反应液加入水(10mL)淬灭反应，搅拌10分钟。加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后分层，有机相依次用10％的柠檬酸或者0.05M HCl(10mL)及饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥过滤，浓缩后得到粗品叔-丁基(4R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2-氧化，直接用于下一步。ESI-MS:392.8[M+NH 4] +。
第三步：叔-丁基(R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2,2-二氧化的合成
将粗品叔-丁基(4R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2-氧化(0.577mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入10％高碘酸钠(5mL)冷却至0℃，加入三氯化钌(6mg)，反应液在0℃下剧烈搅拌2小时，再升温至室温剧烈搅拌2小时。LCMS显示反应完全，将反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相分离，干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[EA/PE＝0～100％]得到叔-丁基(R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2,2-二氧化(75mg,产率31.5％)。ESI-MS:408.8[M+NH 4] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98-7.96(m,2H),7.65-7.63(m,2H),5.41-5.39(m,1H),4.97-4.94(m,1H),4.43-4.40(m,1H),3.14(q,J＝7.5Hz,2H),1.48(s,9H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
第四步：叔-丁基(R)-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(R)-4-(4-(乙基磺酰)苯基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸酯2,2-二氧化(73mg,0.177mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中，然后加入1,3-二羰基异二氢吲哚-2-化钾(39mg,0.213mmol)，反应液在95℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全，将反应液加入乙酸乙酯(40mL)稀释，用饱和食盐水(30mL*2)洗涤。有机相分离，干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[EA/PE＝0～85％]得到叔-丁基(R)-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)氨基甲酸酯(100mg,产率100％)。ESI-MS:403.2[M-56+H] +。
第五步：(R)-2-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐的合成
将叔-丁基(R)-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)氨基甲酸酯(100mg,0.177mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)，反应液在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完全，反应液浓缩得到(R)-2-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐(80mg,产率100％)。ESI-MS:359.2[M+H] +。
9、(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000031
第一步：2-(4-(乙硫基)苯基)-2-羰基乙酸乙酯的合成
将三氯化铝(14.5mL,104.3mmol)溶于无水二氯甲烷(150mL)，0℃下，加入草酰氯单乙酯(9.7mL,86.9mmol)，反应液在0℃搅拌20分钟后，向反应液中加入苯乙硫醚(10.0g,72.5mmol)，反应液在氮气保护下0～24℃中搅拌2小时，反应结束后，将反应液在缓慢淬灭至冰水混合物(约300mL)中，有机相分离，水相再用二氯甲烷(2*100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-(4-(乙硫基)苯基)-2-羰基乙酸乙酯(5.9g,产率34％)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(t,J＝7.4Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
第二步：(R)-2-((叔-丁基亚硫酰基)亚氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯的合成
将2-(4-(乙硫基)苯基)-2-羰基乙酸乙酯(700mg,2.94mmol)、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(462mg,3.82mmol)、钛酸四乙酯(1.0mL,4.41mmol)溶于无水THF(50mL)，反应液在氮气保护下80℃中搅拌6小时，LCMS显示反应结束，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠(200mL)淬灭，所得混合物通过硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(3*100mL)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％]得到(R)-2-((叔-丁基亚硫酰基)亚氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(378mg,产率38％)。ESI-MS 342.2:[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),4.46–4.29(m,2H),2.94(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(s,9H)。
第三步：(R)-2-(((R)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯的合成
将(R)-2-((叔-丁基亚硫酰基)亚氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(378mg,1.11mmol)溶于无水THF(15mL)，反应液在氮气保护下冷却至-78℃，缓慢加入三仲丁基硼氢化锂(1.66mg,1M四氢呋喃,1.66mmol)，反应在-78℃搅拌3小时，LCMS显示反应结束，反应液在-78℃下缓慢加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，有机相分离，水相再用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～30％得到(R)-2-(((R)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(235mg,产率61％)。ESI-MS 344.2:[M+H] +。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.28(s,4H),5.02(d,J＝4.2Hz,1H),4.57(d,J＝4.2Hz,1H),4.23(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.13(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),2.96(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H),1.24(s,9H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
第四步：(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯的合成
将(R)-2-(((R)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(235mg,0.68mmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(10mL,4N)中，反应液在24℃搅拌1小时，LCMS显示反应结束，反应液浓缩得到粗品(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(160mg,产率98％)。直接用于下一步反应。
第五步：(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸乙酯的合成
将(R)-2-氨基-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(160mg,0.67mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，向反应液加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(338mg,1.67mmol)，反应液在室温搅拌3小时，LCMS显示原料消失，反应液依次用饱和碳酸氢钠(10mL)、水(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，剩余物经过快速硅硅胶柱分离[DCM：MeOH＝10:1]得到(R)-2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸乙酯(97mg,产率53％)。ESI-MS 272.2[M+H] +。
10、2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000032
第一步：1-(4-溴-2-羟基苯基)丙烷-1-酮的合成
将三溴苯酚(10.0g,58.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，缓慢分批加入丙酰氯(5.0mL,58.0mmol)，再缓慢加入三氯化铝(12.0g,87.0mmol)，反应液在90℃下搅拌14小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE]得到1-(4-溴-2-羟基苯基)丙烷-1-酮(10.0g,产率76％)。ESI-MS:230.9[M+H] +。
第二步：2-(5-溴-2-丙酰苯氧基)乙酸乙酯的合成
将1-(4-溴-2-羟基苯基)丙烷-1-酮(10.0g,44.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入碳酸钾(12.0g,88.0mmol)，溴乙酸乙酯(8.7g,52.0mmol)。反应液在室温下搅拌4小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用水(100mL*3)洗三次，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～10％]后得到2-(5-溴-2-丙酰苯氧基)乙酸乙酯(10.0g,产率73％)。ESI-MS:317.0[M+H] +。
第三步：6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成
将2-(5-溴-2-丙酰苯氧基)乙酸乙酯(10.0g,31.7mmol)溶于甲苯(100mL)中，然后加入DBU(9.5g,63.4mmol)中，反应液在110℃下搅拌4小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE]得到6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(6.0g,产率64％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.07(q,J＝7.6Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。
第四步：(6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-基)甲醇的合成
将6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3.0g,10.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，缓慢分批加入硼氢化锂(879mg,40.4mmol)，反应液室温下搅拌14小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～20％]得到(6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-基)甲醇(2.5g,产率97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.73(s,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
第五步：6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-甲醛的合成
将(6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-基)甲醇(2.5g,9.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢分批加入戴斯马丁试剂(6.5g,14.4mmol)，反应液室温下搅拌4小时，TLC显示反应完全，将反应液经过硅藻土过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～20％]得到6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-甲醛(2.0g,产率81％)。ESI-MS:255.0[M+H] +。
第六步：3-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-6-甲腈的合成
将6-溴-3-乙基苯并呋喃-2-甲醛(600mg,2.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入四三苯基磷钯(348mg,0.28mmol)，氰化锌(660mg,5.6mmol)，反应液在氮气氛围微波条件下，120℃下搅拌2.5小时，TLC显示原料有少量剩余，将反应液加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取三次，合并有机相，再用水(20mL*3)洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～10％]得到3-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-6-甲腈(450mg,产率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.10(s,1H),8.38(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),3.14(q,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
第七步：(E)-N'-((6-氰基苯并呋喃-2-基)亚甲基)苯磺酰肼的合成
将3-乙基-2-甲酰基苯并呋喃-6-甲腈(370mg,1.8mmol)溶于乙醇(5mL)中，然后加入苯磺酰肼(378mg,2.2mmol)，反应液在80℃下搅拌2小时，TLC显示反应完全，反应液浓缩得到粗品(E)-N'-((6-氰基苯并呋喃-2-基)亚甲基)苯磺酰肼(700mg)，直接用于下一步反应。
第八步：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲腈的合成
将(E)-N'-((6-氰基苯并呋喃-2-基)亚甲基)苯磺酰肼(560mg,1.58mmol)溶于二氧六环(6mL)中，然后加入碳酸钾(360mg,2.60mmol)，4-氯-2-三氟甲基苯硼酸(583mg,2.60mmol)， 反应液在90℃下搅拌3小时，TLC显示反应完全，将反应液加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL*3)分层萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物通过快速硅胶柱分离[PE:EA＝0～10％]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲腈(200mg,产率34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59(dd,J＝3.6,1.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H)。
第九步：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-羧酸的合成
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲腈(200mg,0.52mmol)溶于甲醇/水(8mL/4mL)中，然后加入氢氧化钠(62.4mg,1.56mmol)，反应液在80℃下搅拌24小时，LCMS显示原料反应完全，将反应液加入盐酸水溶液调节pH＝9左右，浓缩，剩余物通过反相柱层析分离[H 2O:MeCN＝0～50％]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-羧酸(20mg,产率10％)，ESI-MS:381.0:[M-H] -。
中间体11～13参照中间体10的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2019105994-appb-000033
14、2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)苯并呋喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000034
第一步：(E)-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)-2-三氟甲苯的合成
将4-氯-2-三氟甲基苯甲醛(5.0g,24.0mmol)、硝基甲烷(2.2g,36.0mmol)、二甲胺盐酸盐(3.9g,48.0mmol)和氟化铯(362mg,2.4mmol)溶于甲苯(40mL)。反应液在110℃下搅拌16小时。LCMS显示反应结束，把它倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(2*50mL)，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱层析分离[洗脱剂:0～10％石油醚：乙酸乙酯]得到(E)-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)苯(2.8g,产率46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(dq,J＝13.6,1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,2H),7.49(d,J＝13.5Hz,1H)。
第二步：4-氯-1-(2-硝基乙基)-2-(三氟甲基)苯的合成
将(E)-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)苯(2.2g,8.76mmol)、二乙基2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(3.3g,13.2mmol)、S-苄基硫脲盐酸盐(182mg,0.9mmol)溶于甲醇(30mL)，反应液在80℃搅拌16小时。LCMS显示反应结束，反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷(2*50mL)、水(50mL)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱层析[洗脱剂:0～10％石油醚：乙酸乙酯]得到4-氯-1-(2-硝基乙基)-2-(三氟甲基)苯(1.6g,产率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.59(t,J＝7.3Hz,2H),3.49(t,J＝7.3Hz,2H)。
第三步：甲基(Z)-4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙-1-烯-1-基)-3-羟基苯酸酯的合成
将4-氯-1-(2-硝基乙基)-2-(三氟甲基)苯(800mg,4.44mmol)、4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.24g,4.89mmol)、二甲胺盐酸盐(720mg,8.89mmol)和氟化铯(66mg,0.44mmol)溶于甲苯(20mL)。反应液在110℃下搅拌16小时。LCMS显示反应结束，把它倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(2*30mL)，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱层析分离[洗脱剂:0～40％石油醚：乙酸乙酯]得到(Z)-4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙-1-烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(700mg,产率38％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),7.71(dd,J＝4.7,1.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(br,1H),4.34(s,2H),3.93(s,3H)。
第四步：4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯的合成
将(Z)-4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙-1-烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg,0.48mmol)、二乙基2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(183mg,0.72mmol)，S-苄基硫脲盐酸盐(10mg,0.05mmol)溶于甲醇(10mL)，反应液在80℃搅拌16小时。LCMS显示反应结束，反应液浓缩，剩余物用二氯甲烷(2*10mL)、水(20mL)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱层析分离[洗脱剂:0～50％石油醚：乙酸乙酯]得到4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(170mg,产率85％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝6.7Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝16.3,8.2Hz,2H),5.90(s,1H),5.23–5.03(m,1H),3.91(s,3H),3.47–3.34(m,2H),3.30(m,2H)。
第五步：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)苯并呋喃-6-羧酸的合成
将4-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-硝基丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(170mg,0.41mmol)溶于氢氧化钠水溶液(6mL,5M)，反应液在冰浴下搅拌30分钟。之后在冰浴下向反应液中缓 慢滴加稀硫酸(15mL,6M)，反应液在冰浴下继续搅拌30分钟，之后向反应液中加入甲醇(20mL)，反应液升温至80℃，并在80℃下反应2小时。LCMS显示反应结束，反应液浓缩除去甲醇，剩余水相用乙酸乙酯(3*10mL)萃取，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后快速硅胶柱层析[洗脱剂:0～20％石油醚：乙酸乙酯]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)苯并呋喃-6-羧酸(30mg,产率20％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.18(s,1H),7.98(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),4.31(s,2H)。
具体实施例化合物的制备
实施例1：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000035
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-羧酸(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，室温下加入HATU(95mg,0.25mmol)和DIEA(0.02mL,0.20mmol)，搅拌10分钟，再加入(4-(乙基磺酰)苯基)甲胺(20mg,0.10mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，剩余物通过反相柱层析分离[H 2O:MeCN＝0～70％,TFA]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺(3.5mg,产率12％)。ESI-MS:586.2[M+Na] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.75–7.65(m,2H),7.57(m,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.77(d,J＝5.8Hz,2H),4.28(s,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),2.69(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(dt,J＝12.7,7.5Hz,6H)。
实施例2～11参照实施例1的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2019105994-appb-000036
Figure PCTCN2019105994-appb-000037
实施例2～12制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2019105994-appb-000038
Figure PCTCN2019105994-appb-000039
实施例13：(R)-2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-碳杂草酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000040
将乙基(R)-2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-碳杂草酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸酯(20mg,0.03mmol)溶于四氢呋喃、水(3：1，2mL)中，室温下加入一水合氢氧化锂(10mg,0.24mmol)，反应液在室温下继续搅拌18小时。TLC显示反应完全，将反应液冷却至0℃，2M盐酸溶液调节pH至6，乙酸乙酯(2*20mL)萃取两次。有机相干燥，减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析分离[EA/PE＝0～100％]得到(R)-2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-碳杂草酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙酸(7.3mg,产率38％)。ESI-MS 608.2:[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.77-7.75(m,3H),7.73-7.68(m,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),4.35(s,2H),3.25(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例14：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000041
第一步：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019105994-appb-000042
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)苯并呋喃-6-羧酸(30mg,0.08mmol)、(4-(乙基磺酰)苯基)甲胺(25mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，室温下下加入HATU(97mg,0.25mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)。反应液在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，把它倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(2*10mL)，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂:0～80％MeCN:H 2O]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺(12.0mg,产率26％)。ESI-MS:536.4:[M+H] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.73–7.63(m,2H),7.52(dd,J＝8.1,3.8Hz,3H),7.49–7.44(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(t,J＝6.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),4.29(s,2H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H)。
第二步：2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019105994-appb-000043
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)苯并呋喃-6-甲酰胺(5mg,0.009mmol)、Pd/C(5mg)溶于甲醇(3mL)。反应液在氢气氛常压室温下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，将反应液通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(3*10mL)，浓缩，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂:0～80％MeCN:H 2O]得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-(乙基磺酰)苯甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-甲酰胺(1.1mg,产率20％)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.90–7.83(m,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.56–7.50(m,3H),7.50–7.46(m,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),5.16–5.06(m,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.37(dd,J＝16.1,8.8Hz,1H),3.22(qd,J＝14.7,6.4Hz,2H),3.10(q,J＝7.4Hz,2H),3.00(dd,J＝16.2,7.0Hz,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例15：(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000044
第一步：(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019105994-appb-000045
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-羧酸(50mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下加入HATU(80mg,0.21mmol)和DIEA(0.06mL,0.32mmol)，搅拌10分钟，再加入(R)-2-(2-氨基-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮盐酸盐(50mg,0.11mmol)，反应液在室温下继续搅拌2小时。TLC显示反应完全，将反应液减压浓缩，剩余物通过硅胶柱层析分离[EA/PE＝0～100％]得到(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(35mg,产率41.5％)。ESI-MS:722.6[M+H] +。
第二步：(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019105994-appb-000046
将(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(2-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(30mg,0.037mmol)溶于乙醇(2mL)中，室温下加入一水合肼(12mg,85％,0.2mmol)，反应液在80℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完全，将反应液通过反相柱层析分离[C18，0～95％CH 3CN in 0.01mM NH 4HCO 3/H 2O]得到(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(4.0mg,产率16.8％)。ESI-MS:592.6[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.77(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.84-7.81(m,3H),7.80-7.78(m,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.02-5.01(m,1H),4.36(s,2H),3.25(q,J＝7.5Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.76-2.72(m,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例16：(R)-N-(2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000047
将(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(15mg,0.024mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(12mg,0.12mmol)，冷却至0℃，再慢慢滴加乙酰氯(2.07mg,0.026mmol)的二氯甲烷溶液(0.7mL)，反应液在0℃下继续搅拌1小时。TLC/LCMS显示反应完全，二氯甲烷(35mL)加入反应液，依次用HCl(0.05M,5mL)和饱和食盐水(35mL*2)洗涤。有机相干燥，过滤，浓缩，剩余物通过制备硅胶板分离[EA/PE＝4:1]得到(R)-N-(2-乙酰氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(8.5mg,产率53.0％)。ESI-MS:635.2[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.96(d,J＝7.5Hz,1H),8.15(t,J＝5.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.85-7.83(m,3H),7.77(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),5.20-5.16(m,1H),4.36(s,2H),3.54-3.49(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.26(q,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),1.78(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例17-20参照实施例15和/或16的合成方法制备得到：
Figure PCTCN2019105994-appb-000048
实施例17-20制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure PCTCN2019105994-appb-000049
Figure PCTCN2019105994-appb-000050
实施例21：(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(2-(二甲氨基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000051
将(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(10mg,0.016mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入甲醛水溶液(0.3mL,37％aq)，并加入一滴冰乙酸，反应液在室温下搅拌2小时。然后再加入氰基硼氢化钠(15mg,0.24mmol)，继续室温搅拌18小时。LCMS显示反应完全，浓缩后，将二氯甲烷(35mL)加入反应液，用饱和食盐水(35mL*2)洗涤。有机相干燥过滤浓缩，剩余物通过制备硅胶板分离[8％MeOH/DCM]得到(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-N-(2-(二甲氨基)-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(8.1mg,产率68.8％)。ESI-MS:621.3[M+H] +。
1H NMR(500MHz,MeOH-d 4)δ7.95(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.65(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),5.39-5.36(m,1H),4.34(s,2H),3.18(q,J＝7.5Hz,2H),2.97-2.92(m,1H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.59-2.55(m,1H),2.35(s,6H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例22：(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基-N-(1-(4-(乙基磺酰)苯基)-2-脲基乙基)苯并呋喃-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000052
将(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(30mg,0.048mmol)与异氰酸基三甲基硅烷(1.5mL)混合后，升温至90℃搅拌3.5 小时。LCMS监测反应完成，冷却至室温，然后加入甲醇(10mL)，继续室温搅拌10分钟。浓缩后，剩余物通过制备硅胶板分离[2％MeOH/DCM]，然后再用反相柱分离[C18,0～95％CH 3CN in H 2O]得到(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基-N-(1-(4-(乙基磺酰)苯基)-2-脲基乙基)苯并呋喃-6-甲酰胺(13.5mg,产率42.9％)。ESI-MS:636.2[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.22(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.85-7.83(m,3H),7.79-7.70(m,3H),7.62-7.61(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(t,J＝6.0Hz,1H),5.73(s,2H),5.10-5.06(m,1H),4.37(s,2H),3.46-3.42(m,2H),3.26(q,J＝7.5Hz,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),1.231(t,J＝7.5Hz,3H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例23：甲基(R)-(2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-碳杂草酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2019105994-appb-000053
将(R)-N-(2-氨基-1-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-甲酰胺(25mg,0.040mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，加入三乙胺(20mg,0.20mmol)，冷却至0℃，再慢慢滴加氯甲酸甲酯(4.2mg,0.044mmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)，反应液在0℃下继续搅拌30分钟。LCMS显示反应完全，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(35mL)萃取，有机相分离后用饱和食盐水(35mL)洗涤。有机相干燥过滤浓缩，剩余物通过制备硅胶板分离[EA/PE＝2:1]得到甲基(R)-(2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-3-乙基苯并呋喃-6-碳杂草酰氨基)-2-(4-(乙基磺酰)苯基)乙基)氨基甲酸酯(14.9mg,产率55.5％)。ESI-MS:651.2[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.84(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.85-7.83(m,3H),7.78-7.75(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.65-7.64(m,2H),7.42(t,J＝6.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),5.23-5.18(m,1H),4.36(s,2H),3.48(s,3H),3.46-3.40(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.74(q,J＝7.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)。
生物学测试评价
一、时间分辨荧光共振能量转移检测(TR-FRET)
本实验为RORγt核受体激动剂的TR-FRET化合物筛选实验。当His-标记的RORγt-LBD受体与受体激动剂相结合时，它可能会增加生物素标记的共激活剂肽的募集。Europium-His-RORγt-LBD通过结合Eu-anti-His抗体来被供体(Eu)间接标记,一旦Eu被能量源(如闪光灯或激光)激活，能量将会以绑定异藻蓝素-链霉亲合素(allophycocyanin-streptavidin)的方式转移到异藻蓝素(allophycocyanin)间接标记的共激活剂上面。
1、配制10X缓冲液(500mM Tris-HCl,500mM KCl,and 10mM Na-EDTA)，调整pH值为7.0，并且储存在4℃条件下备用，使用之前恢复常温，再进行实验；
2、用纯水把10X缓冲液稀释到1X，然后加入终浓度为0.01％的Triton X-100和1mM的DTT来配制成assay buffer溶液；
3、用DMSO来配制1000X的化合物储备液，并且从高浓度1000nM/10000nM起按5倍的梯度稀释7个浓度，然后再用assay buffer溶液配制成10X的化合物浓度，最后吸2μl的量加入20μl的体系中；
4、解冻5X RORγt-LBD，然后再用assay buffer溶液配制成5X的浓度，使得终浓度为30nM，整个操作都在冰上进行；
5、解冻5X SRC peptide，然后再用assay buffer溶液配制成5X的浓度，使得终浓度为500nM，整个操作都在冰上进行；
6、加入4μl/孔的RORγt-LBD受体到384板孔里，no RORγt-LBD组加入等量的assay buffer；
7、加入2μl的化合物到384板孔里；
8、加入4μl/孔的SRC peptide到384板孔里；
9、用Lance detection buffer来稀释2X Eu-anti-6X His/APC-Streptavidin，使得终浓度分别为0.25nM和5nM，然后再加入10μl/孔的2X Eu-anti-6xHis/APC-Streptavidin到384板孔里；
10、在4℃孵育反应过夜；
11、第二天上午，将384孔板在室温放置1小时，然后使用EnVision在665/615的波长条件下读取相应的信号值，然后使用graphpad prism 7.0软件来计算相应化合物的激动活性。具体试验结果见表1。
二、RORγt报告基因检测
本实验采用RORγt报告基因检测方法来评价化合物对RORγt的激活和特异性。使用HEK 293细胞(中科院细胞库，Cat.No.GNHu18)共转质粒pfn26a-RORγt-LBD以及pGl4.35(Promega，Cat.No.E1370)，在拮抗剂Ursolic acid(Selleck，Cat.No.S2370-100mg)存在条件下，加入化合物评价其功效。具体实验过程如下：
1、将已共转了质粒的细胞按照30000细胞/40μl/孔的新鲜DMEM培养基(Gibco,cat.No.1773536)含有10％胎牛血清(Gibco,Cat.No.10099-141)接种到96孔板(Corning，Cat.No3610)；
2、加入5μl包含20μM Ursolic acid的培养基；
3、测试化合物按4倍梯度稀释来评价剂量效应作用，从50μM开始；
4、加入5μl包含10倍其最终浓度的化合物稀释液的培养基；
5、细胞于37℃，5％CO 2下孵育24小时后，加入50μl检测试剂使用读板器(PerkinElmer，Envision)检测萤火虫萤光，再加入50μl第二种检测试剂检测海肾萤光。
6、使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定半数最大激活化合物浓度(EC 50)。具体试验结果见表1。
表1 试验结果
Figure PCTCN2019105994-appb-000054
从具体实施例化合物酶学和细胞活性数据来看，本发明系列化合物对RORγt核受体具有明显的的激动效果和特异性，有望开发成新一代RORγt激动剂，满足临床应用需求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2019105994-appb-100002
    是双键或单键；
    环A为C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    X为C(R 9)或N；
    L为-(CR 10R 11) n-、-(CR 13R 14) p-N(R 12)-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-O-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-S(O) r-(CR 15R 16) q-、-C(R 17)＝C(R 18)-、-N(R 19)-S(O) 2-或-N(R 20)-C(O)-；
    R 1选自C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 3、R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0- 8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 3与R 4和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-10元环烷基或3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-C(O)OR 24或-C 0-8-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    各R 7独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-P(O)(CH 3) 2、-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0- 8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    各R 8独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-P(O)(CH 3) 2、-SF 5、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0- 8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    各R 9独立选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、 -C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 10、R 11、R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11、R 13与R 14、R 15与R 16和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-10元环烷基、3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 12、R 19、R 20各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-C(O)OR 24或-C 0-8-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0- 8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-10烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 23、-C 0-8-O-R 24、-C 0-8-C(O)OR 24、-C 0-8-C(O)R 25、-C 0-8-O-C(O)R 25、-C 0-8-NR 26R 27、-C 0-8-C(O)NR 26R 27或-C 0-8-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基；
    每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5- 10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、 5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    m1为0～3的整数；m2为0～3的整数；m3为0～5的整数；
    n为0～2的整数；每个p各自独立地为0～2的整数；每个q各自独立地为0～2的整数；每个r各自独立地为0～2的整数。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-C(O)OR 24或-C 0-4-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，L选自-(CR 10R 11) n-、-(CR 13R 14) p-N(R 12)-(CR 15R 16) q-、-(CR 13R 14) p-O-(CR 15R 16) q-或-C(R 17)＝C(R 18)-；
    R 10、R 11、R 13、R 14、R 15、R 16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1- 4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0- 4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0- 4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11、R 13与R 14、R 15与R 16和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 12选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1- 4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0- 4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、n、p、q、r如权利要求1所述。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；其中，R 21、R 22、R 26、R 27如权利要求1所述。
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  8. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 3、R 4选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 3与R 4和其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-4元环烷基或4-5元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4- O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、r如权利要求1所述。
  10. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物或式(Ⅱb)化合物结构：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100003
    其中，环A选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基或C 5-10芳基；
    L选自-(CR 10R 11) n-或-C(R 17)＝C(R 18)-；
    R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 7选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、 -O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 10、R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3- 6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，或者，R 10与R 11和其直接相连的碳原子一起各自独立地形成C(O)、3-8元环烷基、3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 17、R 18各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基或C 1-4烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；其中，X、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26、R 27、n、m3、r如权利要求1所述。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲa1)化合物、式(Ⅲa2)化合物或式(Ⅲa3)化合物结构：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100004
    其中，X选自CH或N；
    R 1选自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷 基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、环丙基、3-6元杂环基、苯基、二氮唑基、三氮唑基、＝O、甲氧基、乙氧基、羧基、或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-C 0-4-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
    每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、 C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代。
    其中，m3、r如权利要求1所述。
  12. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅳa1)化合物、式(Ⅳa2)化合物或式(Ⅳa3)化合物结构：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100005
    其中，X选自CH或N；
    R 1选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、羟基或氨基酰基；
    R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、 C 1-4烷基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
    R 8a、R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基或氨基；
    R 8c选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、乙酰基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基或三氘甲基；
    每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
    每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基或氨基；
    每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
    或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲb)化合物结构：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100006
    其中，X选自CH或N；
    R 1选自C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR 21R 22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、＝O或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25、-NR 26R 27、-C(O)NR 26R 27或-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1- 4烷基、环丙基、3-6元杂环基、苯基、二氮唑基、三氮唑基、＝O、甲氧基、乙氧基、羧基、或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 23、-C 0-4-O-R 24、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-C(O)R 25、-C 0-4-O-C(O)R 25或-C 0-4-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    R 8选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-S(O) rR 23、-O-R 24、-C(O)OR 24、-C(O)R 25、-O-C(O)R 25或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 21、R 22各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，R 21、R 22和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
    每个R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5- 8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羧基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰 基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 26R 27的取代基所取代；
    每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 2-6链炔基、C 3- 8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-4烷酰基的取代基所取代，
    其中，m3、r如权利要求1所述。
  14. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅳb)化合物结构：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100007
    其中，X选自CH或N；
    R 1选自甲基、乙基、异丙基或环丙基；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、羟基或氨基酰基；
    R 3选自氢、氘、C 1-4烷基、-C 0-4-C(O)OR 24、-C 0-4-NR 26R 27、-C 0-4-C(O)NR 26R 27或-C 0-4-N(R 26)-C(O)R 25，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、环丙基、＝O、羟基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰氧基、乙酰氧基、甲酰基、乙酰基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基或-NR 26R 27，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、二甲基氨基或二乙基氨基的取代基所取代；
    R 8a、R 8b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、羟基、羟甲基、氰基甲基、三氟甲基、三氘甲基、三氟甲氧基、三氘甲氧基或氨基；
    每个R 24各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-6链烯基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
    每个R 25各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基或氨基；
    每个R 26、R 27各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基；
    或者，R 26、R 27和其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求1-14任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100008
    Figure PCTCN2019105994-appb-100009
    Figure PCTCN2019105994-appb-100010
    Figure PCTCN2019105994-appb-100011
    Figure PCTCN2019105994-appb-100012
  16. 权利要求1～15任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2019105994-appb-100013
    任选的，根据取代基定义不同做进一步的转换；
    其中，环A、L、X、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、m 1、m 2、m 3如权利要求1所述。
  17. 一种药物组合物，其包括权利要求1～15任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  18. 根据权利要求1～15任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱药物中的应用。
  19. 根据权利要求1～15任一所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作治疗一种或多种肿瘤、癌症、代谢性疾病、自身免疫性疾病或紊乱的药物。
PCT/CN2019/105994 2019-04-29 2019-09-16 苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用 WO2020220562A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980088575.4A CN113302185B (zh) 2019-04-29 2019-09-16 苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910356174 2019-04-29
CN201910356174.4 2019-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020220562A1 true WO2020220562A1 (zh) 2020-11-05

Family

ID=73029663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2019/105994 WO2020220562A1 (zh) 2019-04-29 2019-09-16 苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN113302185B (zh)
WO (1) WO2020220562A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11724982B2 (en) 2014-10-10 2023-08-15 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104853757A (zh) * 2012-08-15 2015-08-19 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的4-杂芳基取代的苯甲酸化合物及其用途
CN106132422A (zh) * 2014-02-27 2016-11-16 莱斯拉公司 使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727198C2 (ru) * 2015-11-19 2020-07-21 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине
CN106995416A (zh) * 2016-01-26 2017-08-01 上海翰森生物医药科技有限公司 Fxr激动剂及其制备方法和应用
WO2018137655A1 (zh) * 2017-01-25 2018-08-02 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
CN110770233B (zh) * 2017-06-19 2022-07-26 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
CN109574927A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 浙江海正药业股份有限公司 N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104853757A (zh) * 2012-08-15 2015-08-19 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的4-杂芳基取代的苯甲酸化合物及其用途
CN106132422A (zh) * 2014-02-27 2016-11-16 莱斯拉公司 使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Registry STN; 13 March 2018 (2018-03-13), ANONYMOUS, XP055751391, Database accession no. 2190273-06-2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11724982B2 (en) 2014-10-10 2023-08-15 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration

Also Published As

Publication number Publication date
CN113302185A (zh) 2021-08-24
CN113302185B (zh) 2024-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7033343B2 (ja) バイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用
AU2009247262B2 (en) Amide compound
EP2215049B1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
KR100810468B1 (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
TWI768156B (zh) 新穎緩激肽ｂ２受體拮抗劑及其用途
WO2020114482A1 (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
TW201619146A (zh) １－烷基－６－側氧基－１，６－二氫吡啶－３－基化合物及其用途
JP2021527690A (ja) ピリジニル及びピラジニル−（アザ）インドールスルホンアミド
WO2023098439A1 (zh) 一种吡唑衍生物，其制备方法和在药学上的应用
WO2015018356A1 (zh) 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CN107987072B (zh) 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
WO2020192650A1 (zh) 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
CN112601745B (zh) 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2020220562A1 (zh) 苯并呋喃-6-甲酰胺衍生物、其制备方法和药学上的应用
WO2023016530A1 (zh) 一类3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪类化合物及其制备方法
AU2019424628B2 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative, preparation method therefor and application thereof
WO2022033416A1 (zh) 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用
WO2017008681A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2023116877A1 (zh) 作为tead抑制剂的杂环化合物
CN114096533B (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
CN111253404B (zh) 含氮杂环类化合物及其组合物、制备方法和应用
WO2023174235A1 (zh) 突变型idh1和idh2抑制剂及其应用
WO2022253081A1 (zh) 氧化膦衍生物及其制备方法和应用
WO2020182109A1 (zh) 氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19927510

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19927510

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1