WO2020204274A1 - 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체 및 비패치형 마이크로 니들 디바이스 - Google Patents

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김성수
박성민
김영주
홍동현
윤민지
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이문행
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Definitions

  • the present invention not only can supply the desired amount without loss of drugs, but also a new type of microstructure in which the support is separated and only the microneedles are implanted into the skin, unlike the existing patch-type microneedles that are adhered to the skin, and a method of manufacturing the same And a non-patch type microneedle device using the same.
  • the microneedle basically passes the stratum corneum, which forms the outermost layer of the skin, and delivers the drug to the blood vessels below the skin layer.
  • the representative dissolving micro-needle method of microneedles manufactures microneedles by fusing a water-soluble or biodegradable material that can be dissolved in the skin with a drug, and the drug is delivered as the water-soluble or biodegradable material is dissolved in the skin. This is how it becomes.
  • various methods have been proposed for a method of applying a drug in the case of using a microneedle. It is known to coat a drug on the surface of a microneedle, to form a groove or hollow portion for permeating a drug or a biological component to the microneedle, and to mix a drug on the microneedle itself.
  • the present invention aims to provide a microneedle device capable of providing a microneedle through the skin in a non-patch type and a method of manufacturing the same, as an invention that improves the limitations of quantitative drug injection and inconvenience of use of the existing microneedles.
  • the microstructure of the present invention for solving the above problems includes a support including a fast dissolving molded body; And a drug unit including a plurality of biodegradable micro-needles.
  • the microstructure of the present invention may be characterized in that after the drug part is implanted into the skin, the support part and the drug part can be separated.
  • a plurality of protrusions may be formed on one surface of the support layer, and biodegradable microneedles may be formed on the protrusions.
  • the support portion may have an average thickness of 5 ⁇ m to 30 ⁇ m, and the average length of the microneedles may be 200 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the fast-dissolving molded article is a saccharide containing at least one selected from monosaccharides and polysaccharides; And biodegradable polymers.
  • the monosaccharides of the fast-dissolving molded body are ketotiose, aldotriose, ketotetros, aldotetros, ketopentose, ribose, arabinose, xylose, deoxysaccharide, psi It may contain at least one selected from course, fructose, sorbose, tagatose, altose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, talos, fucose, and rhamnose.
  • the polysaccharide of the fast-dissolving molded article may include at least one selected from sucrose, lactose, maltose, trehalose, turanose, and cellobiose.
  • the fast-dissolving molded article contains 10 to 40% by weight of the saccharide and a remaining amount of a biodegradable polymer
  • the biodegradable polymer includes a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer. I can.
  • the biodegradable polymer is polyethylene glycol, polyethylene oxide, PGLA (Poly (Lactic-co-Glycolic acid)) resin, PLA (Poly (lactic acid)) resin, PLACL (Poly (lactic acid) -co-caprolactone)) resin, PCL (Polycaprolactone) resin, hyaluronic acid, and salts thereof.
  • PGLA Poly (Lactic-co-Glycolic acid)
  • PLA Poly (lactic acid)) resin
  • PLACL Poly (lactic acid) -co-caprolactone)
  • PCL Polycaprolactone
  • the biodegradable low molecular weight polymer of the fast-dissolving molded article has a molecular weight of 10,000 Da or less, and the biodegradable high molecular weight polymer may have a molecular weight of 200,000 to 400,000 Da, and the biodegradable polymer of the fast-dissolving molded article is biodegradable.
  • a low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer may be included in a weight ratio of 1:0.063 to 0.2.
  • the biodegradable polymer of the fast-dissolving molded article contains polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 400 to 10,000, and the biodegradable high molecular weight polymer has a weight average molecular weight of 20,000 to 250,000. It may include phosphorus polyethylene oxide.
  • the biodegradable polymer of the fast-dissolving molded article may include the polyethylene glycol and the polyethylene oxide in a weight ratio of 1: 0.6 to 2.4.
  • the fast-dissolving molded article may further include a plasticizer.
  • the biodegradable microneedle is a carrier; And a physiologically active substance, wherein the carrier may contain 7 to 43% by weight of a polysaccharide and the remaining amount of a biodegradable polymer.
  • the biodegradable polymer among the carrier components is polyethylene glycol, polyethylene oxide, PGLA (Lactic-co-Glycolic acid)) resin, PLA (Poly (lactic acid)) resin, PLACL (Poly (lactic acid-co-caprolactone)) resin, polycaprolactone (PCL) resin, hyaluronic acid, and salts thereof.
  • PGLA Lactic-co-Glycolic acid
  • PLA Poly (lactic acid)) resin
  • PLACL Poly (lactic acid-co-caprolactone) resin
  • PCL polycaprolactone
  • the polysaccharide among the carrier components may include at least one selected from sucrose, lactose, maltose, trehalose, turanose, and cellobiose.
  • the biodegradable low molecular weight polymer of the carrier component has a molecular weight of 10,000 Da or less
  • the biodegradable high molecular weight polymer has a molecular weight of 200,000 to 400,000 Da
  • the biodegradable low molecular weight polymer and the biodegradable high molecular weight It may contain a polymer in a weight ratio of 1: 0.40 to 2.0.
  • the biodegradable polymer among the carrier components may include polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 20,000 to 250,000.
  • the biodegradable microneedles may further contain a plasticizer. May be.
  • the physiologically active substance may contain a drug or a cosmetic ingredient.
  • the microneedles may contain 0.001 to 50 parts by weight of a physiologically active substance based on 100 parts by weight of the carrier.
  • the physiologically active material may have an average molecular weight of several hundred to several million Da.
  • Another object of the present invention relates to a method for manufacturing various types of microstructures described above, wherein the prepared biodegradable solution for manufacturing a drug part is cast on a substrate (or mold) and then dried to prepare a drug layer (solid). Level 1; After casting a fast dissolving solution on the top of the drug layer, a second step of forming a support layer formed of a fast dissolving solid body by drying after casting a fast dissolving solution can be prepared by performing a process including.
  • the support part is prepared by casting a fast dissolving solution on top of a substrate and then solidifying, and the drug part is formed by casting a biodegradable solution on top of the substrate, It may be prepared by solidifying.
  • the solidification may be performed by drying at 50°C to 80°C.
  • Another object of the present invention relates to a microneedle device, preferably a non-patch type microneedle device, comprising the microstructure.
  • the non-patch type microneedle device may further include a protective layer of the drug part of the microstructure.
  • Another object of the present invention relates to a transdermal drug application method using the non-patch type microneedle device. After attaching various types of microneedle devices described above to the skin in the direction of the drug portion, the microneedle device It can be applied by removing the support from the skin.
  • the existing microneedles can only deliver drugs with a molecular weight of 500 Da or less, whereas the present invention enables delivery of high molecular weight drugs with a molecular weight of 500 Da or more, as well as quantitative drug injection and drug administration depth. , It is possible to control the drug release rate, and may have a drug delivery efficiency of 90% or more.
  • the microstructure of the present invention is a non-patch type, unlike the existing patch type microneedle, there is no foreign matter or inconvenience caused when using the patch type microneedle.
  • FIG. 1 is a preferred embodiment of the present invention, showing a schematic diagram of the microstructure of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing a preferred embodiment in which the microstructure of the present invention is applied as a non-patch type microneedle device, and after skin invasion, the microneedle, which is a drug part, is separated from the support part.
  • the microstructure 100 of the present invention includes a support portion 10 and a drug portion 20 as shown schematically in FIG. 1. Further, the support portion has a protrusion 5, and the drug portion may be formed (or stacked) on the protrusion 5 of the support portion 10.
  • the microstructure of the present invention is a minimally invasive system, which is a technology that releases bioactive substances such as drugs by inserting a micro-sized biodegradable needle into the skin. It has the advantage of being able to release drugs in a sustained-release form using biodegradable polymers while delivering biomedicines such as insulin and vaccines, which were difficult to obtain, into the body through the skin to show the same effect as injections.
  • the GLP-1 agonist Receptor Agonist
  • a diabetes treatment peptide subcutaneous in the abdomen, thigh, or arm twice a day for patients who are not adequately treated with conventional diabetes medications. It is injected via injection.
  • the microstructure of the non-patch type microneedle device type of the present invention can supply enough drugs in a desired amount without loss while minimizing the patient's dosage convenience, pain, and rejection, and by adjusting the administration depth of the drug, a quantitative drug can be administered. It can be administered and the release rate of the drug can be properly controlled.
  • the support part 20 of the microstructure is removed from the skin.
  • Microneedles can invade (transplant) the skin. That is, after the drug part is implanted in the skin, the support part and the drug part can be separated. At this time, separation can be performed within a few seconds to 10 minutes.
  • the support part 10 includes a fast dissolving molded article, and the fast dissolving molded article contains sugars and biodegradable polymers, or further includes additives such as plasticizers in addition to sugars and biodegradable polymers You may.
  • monosaccharides and/or polysaccharides may be used as the saccharides, and monosaccharides are preferably used.
  • the monosaccharides include ketotiose (dihydroxyacetone), aldotriose (glyceraldehyde), ketotetrose (erythrulose), aldotetrose (erythrulose, treose), ribose (ribose), arabinose (arabinose) Xylose, deoxy sugar (2-deoxy-D-ribose), psicose (1, 2, 3, 4-diisopropylidene furanose), fructose, Sorbose, tagatose, altrose, glucose, manose, gulose, idose, galactose, ⁇ -D type Talos (talose), ⁇ -D type talos, fucose (fucose) and may contain one or more selected from rhamnose (rhamnose) as a monosaccharide having a melting point of not more than 140 °C, ketotiose, ald
  • the amount of saccharide used may include 10 to 40% by weight, preferably 15 to 35% by weight, and more preferably 15 to 25% by weight of the total weight of the fast-dissolving molded body.
  • the saccharide content is less than 10% by weight of the total weight of the fast-dissolving molded body, there may be a problem that the support part and the drug part do not separate when the microneedle is eroded (transplanted) on the skin, and 40% by weight of the total weight of the fast-dissolving molded body If it is exceeded, there may be a problem that the strength of the support part is weak and the drug part is not eroded (transplanted) on the skin.
  • the biodegradable polymer is polyethylene glycol, polyethylene oxide, PGLA (Poly (Lactic-co-Glycolic acid)) resin, PLA (Poly (lactic acid)) resin, PLACL (Poly (lactic acid-co)). -caprolactone)) resin, PCL (Polycaprolactone) resin, hyaluronic acid, and salts thereof.
  • the biodegradable polymer of the fast-dissolving molded article may include a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer.
  • the biodegradable low molecular weight polymer and the biodegradable high molecular weight polymer are relative concepts, and a polymer having a higher molecular weight based on the biodegradable low molecular weight polymer is defined as a biodegradable high molecular weight polymer.
  • the biodegradable low molecular weight polymer of the fast-dissolving molded article may have a molecular weight of 10,000 Da or less, and the biodegradable high molecular weight polymer may have a molecular weight of 200,000 to 400,000 Da.
  • the biodegradable polymer of the fast dissolving molded article when using PGLA resin, PLA resin, PLACL resin, PCL resin, hyaluronic acid and/or salts thereof, the biodegradable polymer of the fast dissolving molded article is a biodegradable low molecular weight polymer and biodegradable
  • the high molecular weight polymer may be included in a weight ratio of 1: 0.063 to 0.200, and preferably, a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer may be included in a weight ratio of 1: 0.080 to 0.150.
  • the biodegradable high molecular weight polymer weight ratio is less than 0.063, the strength of the support is too low to serve as a support, and there may be a problem that separation from the microneedles is difficult. If the weight ratio exceeds 0.200, the ductility of the support is rather insufficient. As a result, the nibble portion, which is the drug layer, may be separated too easily, and there may be a problem in that the usability such as contact with the skin and the touch is deteriorated.
  • the biodegradable low molecular weight polymer is polyethylene glycol (PEG) having a weight average molecular weight of 400 to 10,000, Preferably, it may contain PEG having a weight average molecular weight of 1,200 to 3,500.
  • the biodegradable high molecular weight polymer may include polyethylene oxide (PEO) having a weight average molecular weight of 20,000 to 250,000, preferably PEO of 25,000 to 200,000.
  • PEG and PEO when using PEG and PEO as the biodegradable polymer component, it is good to use PEG and PEO in a weight ratio of 1: 0.6 to 2.4, preferably in a weight ratio of 1: 1.5 to 2.4.
  • the PEO content is less than 0.6 weight ratio, there may be a problem that the nibble portion, which is the fast-dissolving layer and the drug layer, does not separate, and if the PEO content exceeds the 2.4 weight ratio, the fast-dissolving layer and the nibble portion, which is the drug layer, are too easily separated. This can be.
  • the fast-dissolving molded article contains a plasticizer at 20% by weight or less, preferably 0.5 to 10% by weight. It may further include less than %.
  • a plasticizer having a component harmless to the human body may be used, and for a specific example, glycerin or the like may be used.
  • the drug unit 20 includes microneedles, and the microneedles are carriers; And a physiologically active substance.
  • the carrier includes polysaccharides and biodegradable polymers.
  • a polysaccharide is used as the carrier of the drug part, which is to prevent polysaccharides from being easily dissolved and having higher strength than monosaccharides, and to not easily dissolve by temperature or pressure. Even if it does not melt due to temperature or pressure, it is inserted into the skin and then melted by the moisture in the skin.
  • the polysaccharide may include at least one selected from sucrose, lactose, maltose, trehalose, turanose, and cellobiose.
  • the content of the polysaccharide in the carrier may include 7 to 43% by weight, preferably 15 to 35% by weight of the total weight of the carrier. At this time, if the polysaccharide content is less than 7% by weight, the strength may be weak and there may be a problem of skin erosion (transplantation), and if it is used in excess of 43% by weight, there may be a problem of breaking during skin erosion (transplantation).
  • the biodegradable polymer among the carrier components is polyethylene glycol, polyethylene oxide, PGLA (Poly (Lactic-co-Glycolic acid)) resin, PLA (Poly (lactic acid)) resin, PLACL (Poly (lactic acid-co-caprolactone) )) resin, PCL (Polycaprolactone) resin, hyaluronic acid, and salts thereof.
  • PGLA Poly (Lactic-co-Glycolic acid)
  • PLA Poly (lactic acid)) resin
  • PLACL Poly (lactic acid-co-caprolactone)
  • PCL Polycaprolactone
  • the biodegradable polymer may include a single type of biodegradable polymer or a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer.
  • a low molecular weight and/or high molecular weight polymer is a relative concept, and a polymer having a higher molecular weight based on a biodegradable low molecular weight polymer is defined as a biodegradable high molecular weight polymer.
  • the biodegradable low molecular weight polymer of the carrier may have a molecular weight of 10,000 Da or less, and the biodegradable high molecular weight polymer may have a molecular weight of 200,000 to 400,000 Da.
  • the biodegradable polymer may contain a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer in a weight ratio of 1: 0.40 to 2.0, preferably a biodegradable low molecular weight polymer and a biodegradable high molecular weight polymer. 1: 0.8 to 2.0 weight ratio may be included in a weight ratio of 1: 1.2 to 2.0.
  • the biodegradable high molecular weight polymer weight ratio is less than 0.40, the strength of the microneedles may be too low to be inserted into the skin. If the weight ratio exceeds 2.0, the strength is excellent, but rather the strength of the microneedles is too high and the skin due to lack of flexibility There may be a problem of breaking before being inserted into it.
  • the biodegradable polymer may contain a polyethylene oxide having a weight average molecular weight of 20,000 to 250,000 alone. In this case, it is preferable that the PEO content is about 50 to 70% by weight of the total weight of the carrier.
  • the physiologically active material may include a physiologically active material having a high molecular weight as well as a low molecular weight, preferably a physiologically active material having a weight average molecular weight of several hundred Da to several million Da, preferably a weight average molecular weight. It may contain a physiologically active substance of 100 Da ⁇ 3,000,000 Da.
  • the bioactive material is protein; Drug components such as diabetes treatment, insulin, and vaccine; Cosmetic ingredients; And a variety of physiologically active substances.
  • the content of the physiologically active substance in the microneedle can be adjusted according to the amount of drug input in the skin, and based on 100 parts by weight of the carrier, 0.001 to 50 parts by weight, preferably 0.01 to 25 parts by weight, more preferably 0.01 to It may contain 10 parts by weight.
  • microneedle may include a residual amount of a carrier and/or other additives in addition to the physiologically active material.
  • the support part 10 and the drug part 20 constituting the microstructure of the present invention have different strengths (or hardnesses), and the support part is relatively softer than the drug part.
  • the support portion may have an average thickness of 5 ⁇ m to 30 ⁇ m, preferably 5 ⁇ m to 20 ⁇ m, and more preferably 8 ⁇ m to 15 ⁇ m.
  • the average length of the microneedles may be 150 ⁇ m to 400 ⁇ m, preferably 200 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • a second step of forming a support layer formed of a fast dissolving solid body by drying after casting a fast dissolving solution can be prepared by performing a process including.
  • steps 1 and 2 may be performed by drying at 50°C to 80°C.
  • the microstructure of the present invention When the microstructure of the present invention is applied to the skin, it is attached to the skin by pressing it by hand, or after attaching it to the skin using a dedicated applicator, the support is removed to invade (or implant) the microneedle into the skin. May be.
  • a solution for a carrier was prepared by mixing and stirring a biodegradable polymer and a polysaccharide having the composition shown in Tables 3 to 5 below.
  • a biodegradable solution for preparation of a drug part was prepared by mixing ascorbic acid, adenosine, or niacinamide, which are physiologically active substances, with respect to 100 parts by weight of the carrier solution, and Preparation Examples 2-1 to 2-9 and Comparative Preparation Examples 2-1 to 2-5 were carried out, respectively.
  • Biodegradable polymer (% by weight) Low molecular weight polymer (1) Sodium hyalurnate 51 37 26 50 34 (3) PEG - - - - High molecular weight polymer (2) Sodium hyalurnate 24 38 49 42 30 (4) PEO - - - - - Low molecular weight polymer and high molecular weight high molecular weight ratio 1:0.47 1:1.03 1:1.88 1:0.84 1:0.88 Polysaccharide (% by weight) maltose 25 23 20 7 36 Plasticizer (% by weight) glycerin - 2 5 - - Bioactive substances Ascorbic acid 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight Adenosine - - - - - Niacinamide - - - - - -
  • Biodegradable polymer (% by weight) Low molecular weight polymer (1) Sodium hyalurnate 51 51 - - (3) PEG - - - - High molecular weight polymer (2) Sodium hyalurnate 24 24 - - (4) PEO - - 60 70 Low molecular weight polymer and high molecular weight high molecular weight ratio 1:0.47 1:0.47 - - Polysaccharide (% by weight) maltose 25 25 30 20 Plasticizer (% by weight) glycerin - - 10 10 Bioactive substances Ascorbic acid - - 3.1 parts by weight 3.1 parts by weight Adenosine 3.1 parts by weight - - - Niacinamide - 3.1 parts by weight - - (1) Sodium hyalurnate: molecular weight 7,000 ⁇ 7,500 da or less (2) Sodium
  • Example 1-1 Preparation of microstructure (preparation method 1)
  • microstructure which is a non-patch type microneedle device having a support part and a drug part as shown in the schematic diagram of FIG. 1.
  • the support portion of the prepared microstructure had an average thickness of 10 ⁇ m, and the microneedle length of the drug portion was 240 ⁇ m.
  • Example 1-2 Preparation of microstructure (preparation method 2)
  • the fast-dissolving solution of Preparation Example 1-1 was cast on a substrate, then rotated in a centrifuge at a speed of 3,000 rpm for 10 minutes, and then dried in an oven at 60° C. for 4 hours to obtain a biodegradable solid (support layer ) Was prepared.
  • the support portion of the prepared microstructure had an average thickness of 10 ⁇ m, and the microneedle length of the drug portion was 240 ⁇ m.
  • Microstructures were prepared in the same manner as in Example 1-1, but by different types of fast-dissolving solutions or biodegradable solutions as shown in Tables 6 and 7 below, microstructures were prepared, respectively, and compared with Examples 2 to 14. Examples 1 to 10 were each carried out.
  • the skin transmission rate (or transmittance) of the physiologically active material was measured for each of the microstructures (non-patch microneedle devices) of Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 to 10, and the results are shown in Table 8 below.
  • the specific experimental method is as follows.
  • a microstructure was placed on the cadaver skin of 2cm ⁇ 2cm ⁇ 0.7mm (width ⁇ length ⁇ thickness), pressed for 10 seconds to form a perforation on the skin, and then stored at 32°C.
  • the drug's skin delivery rate was calculated by analyzing the drug contained in the sample before the experiment and the amount remaining after the experiment (the amount remaining after 5 minutes, 10 minutes, and 30 minutes).
  • Example 1-1 95.4 96.5 97.1
  • Example 1-2 94.9 95.3 96.7
  • Example 2 95.7 96.1 97.2
  • Example 4 92.9 96.3 97.6
  • Example 8 90.5 93.3 93.4
  • Example 9 94.2 96.9 99.1
  • Example 10 92.2 93.3 95.9
  • Example 11 93.7 94.6 95.1
  • Example 12 96.7 97.4 97.5
  • Example 13 96.8 97.2 97.9
  • Example 14 90.3 94.7 94.9 Comparative Example 1 10.1 11.3 12.3 Comparative Example 2 Impossible to measure due to damage Impossible to measure due to damage Impossible to measure due to damage Comparative Example 3 48.5 49.8 52.6 Comparative Example 4 80.4 82.1 87.3 Comparative Example 5 10.8 15.3 21.8 Comparative Example 6 60.3 63.9 65.1 Comparative Example 7 88.2 92.4 93.9 Comparative Example 8 64.8 69.3 72.0 Comparative Example 9
  • Comparative Example 1 In the case of Comparative Example 1 in which the weight ratio of the biodegradable high molecular weight polymer was less than 0.40 compared to the biodegradable low molecular weight polymer in the drug carrier, the strength of the microneedles was low, so that the microneedles were not well inserted into the skin. In the case of Comparative Example 2, in which the delivery rate was very low, and the weight ratio of the biodegradable high molecular weight polymer exceeded 2.0 compared to the biodegradable low molecular weight polymer in the drug part, the needle portion easily broken.
  • Comparative Example 3 in which the polysaccharide content in the drug carrier was less than 7% by weight, a problem similar to that of Comparative Example 1 occurred, but the strength of the microneedles was weak, so that the needle was not easily invaded into the skin. , This resulted in a low skin transmission rate.
  • Comparative Example 4 in which the polysaccharide content in the drug carrier was greater than 43% by weight, the same problem as Comparative Example 2 was exhibited, and there was a problem that the microneedles had insufficient ductility and were easily broken by external impact.
  • Comparative Example 9 In the case of Comparative Example 9 in which the monosaccharide content in the fast-dissolving molded body was less than 10% by weight, a similar problem to that of Comparative Example 7 occurred, resulting in a problem that the microneedle (drug part) was not well separated from the support part, and the monosaccharide content Comparative Example 8, which exceeded 40% by weight, had a problem similar to that of Comparative Example 6.
  • the microstructure of the present invention has excellent skin delivery rate, so it is excellent for use as a non-patch microneedle device capable of transdermally administering (delivery) drugs and/or cosmetic ingredients. I could confirm.

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Abstract

본 발명은 마이크로 구조체에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로 설명하면, 기존의 패치형 마이크로 니들과 달리, 비패치형 마이크로 니들로서, 마이크로 니들을 피부에 침습시킨 후, 지지부(지지체)의 제거가 가능한 마이크로 구조체 및 이를 높은 생산성으로 제조할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

Description

비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체 및 비패치형 마이크로 니들 디바이스
본 발명은 약물 손실 없이 원하는 양만큼 공급할 수 있을 뿐만 아니라, 기존에 피부에 접착시켜서 하는 패치형 타입의 마이크로 니들과 달리 지지체가 분리되어 마이크로 니들만 피부에 이식되는 새로운 타입의 마이크로 구조체와 이를 제조하는 방법 및 이를 이용한 비패치형 마이크로 니들 디바이스에 관한 것이다.
최근 기능성 화장품 및 의약품 분야에서 가장 활발히 연구되고 있는 연구 중 하나는 피부를 통한 약물 전달방식이다. 경피를 통한 약물을 전달하는 방법에 있어서 분자량이 500Da 이하의 약물만이 가능하며, 각질층에 의한 약물 전달과 제어 방출에 있어서 한계가 있고 지속적으로 체내에 약물전달에 어려움이 있다. 이에 사용하기 쉽고 약물의 부작용을 최소화할 수 있는 시스템이 필요하다. 마이크로 니들 (Microneedle)은 기본적으로 피부의 가장 바깥층을 형성하는 각질층(Stratum Corneum)을 통과해서, 피부층 아래에 있는 혈관으로 약물을 전달하게 된다.
마이크로 니들의 대표적인 용해성 마이크로 니들(Dissolving Micro-needle) 방식은 피부 안에서 녹을 수 있는 수용성 또는 생분해성 물질을 약물과 함께 융합하여 마이크로 니들을 제조하고 이 수용성 또는 생분해성 물질이 피부 안에서 용해되면서 약물이 전달되는 방식이다.
하지만 기존의 마이크로 니들은 정량전달에 한계가 있고, 부착 후 니들이 용해되어 침투할 때까지 패치형태로 부착을 유지하고 있어야 하는 단점이 있다.
또한, 마이크로 니들을 이용한 경우의 약제의 적용 방법에 대해서도 다양한 방법이 제안되어 있다. 약제를 마이크로 니들 표면에 코팅하는 것, 마이크로 니들에 약제 혹은 생체 성분을 투과시키기 위한 홈 또는 중공 부분을 형성하는 것, 마이크로 니들 자신에게 약제를 혼합하는 것 등이 알려져 있다.
본 발명은 기존 마이크로 니들의 정량 약물 주입 한계 및 사용의 불편성을 개선시킨 발명으로서, 비패치 타입으로 피부를 통한 마이크로 니들을 제공할 수 있는 마이크로 니들 디바이스 및 이를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 마이크로 구조체는 속용성(fast dissolving) 성형체를 포함하는 지지부; 및 복수 개의 생분해성 마이크로 니들(micro-needle)을 포함하는 약물부;를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 본 발명의 마이크로 구조체는 약물부가 피부에 이식된(implanted) 후, 지지체부와 약물부는 분리가 가능한 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 지지체층의 일면은 복수 개의 돌출부가 형성되어 있으며, 상기 돌출부의 상부에 생분해성 마이크로 니들이 형성되어 있을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 본 발명의 마이크로 구조체에서 상기 지지부는 평균두께 5㎛ ~ 30㎛이고, 상기 마이크로 니들의 평균길이는 200㎛ ~ 300㎛일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 속용성 성형체는 단당류 및 다당류 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당류; 및 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 속용성 성형체의 상기 단당류는 케토트리오스, 알도트리오스, 케토테트로스, 알도테트로스, 케토펜토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 디옥시당, 프시코스, 프룩토오스(fructose), 소르보스, 타가토스, 알트로스, 글루코스, 마노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 푸코스 및 람노스 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 속용성 성형체의 상기 다당류는 수크로즈, 락토스, 말토오스, 트레할로스, 투라노스, 및 셀로비오스 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 속용성 성형체는 상기 당류 10 ~ 40 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함하며, 상기 생분해성 고분자는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생분해성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지 및 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 속용성 성형체의 상기 생분해성 저분자량 고분자는 분자량 10,000 Da 이하이고, 상기 생분해성 고분자량 고분자 분자량 200,000 ~ 400,000 Da일 수 있고, 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.063 ~ 0.2 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 상기 생분해성 저분자량 고분자는 중량평균분자량 400 ~ 10,000인 폴리에틸렌글리콜을 포함하고, 상기 생분해성 고분자량 고분자는 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 속용성 성형체의 상기 생분해성 고분자는 상기 폴리에틸렌글리콜 및 상기 폴리에틸렌옥사이드를 1 : 0.6 ~ 2.4 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 속용성 성형체는 상기 생분해성 고분자 내 생분해성 저분자량 고분자에 대해 생분해성 고분자량 고분자 함량 중량비가 1을 초과하는 경우, 상기 속용성 성형체는 가소제를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생분해성 마이크로 니들은 담체; 및 생리활성물질;을 포함하고, 상기 담체는 다당류 7 ~ 43 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 담체 성분 중 상기 생분해성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 담체 성분 중 다당류는 수크로즈, 락토스, 말토오스, 트레할로스, 투라노스, 및 셀로비오스 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 담체 성분 중 생분해성 저분자량 고분자는 분자량 10,000 Da 이하이고, 상기 생분해성 고분자량 고분자는 분자량 200,000 ~ 400,000 Da이며, 상기 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.40 ~ 2.0 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 담체 성분 중 생분해성 고분자는 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 담체 성분 중 상기 생분해성 고분자 내 생분해성 저분자량 고분자에 대해 생분해성 고분자량 고분자 함량 중량비가 1을 초과하는 경우, 상기 생분해성 마이크로 니들은 가소제를 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생리활성물질은 약물 또는 화장 성분 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 마이크로 니들은 담체 100 중량부에 대하여, 생리활성물질 0.001 ~ 50 중량부를 포함할 수 있다
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생리활성물질은 평균분자량이 수 백 ~ 수 백만 Da일 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 앞서 설명한 다양한 형태의 마이크로 구조체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 제조한 약물부 제조용 생분해성 용액을 기판(또는 몰드)에 캐스팅한 후 건조시켜서 약물층(고형체)을 제조하는 1단계; 상기 약물층 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 캐스팅한 후, 건조시켜서 속용성 고형체로 형성된 지지층을 형성하는 2단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 지지부는 기판 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 캐스팅(casting)한 후, 고형화시켜서 제조한 것이고, 상기 약물부는 기판 상부에 생분해성 용액을 캐스팅한 후, 고형화시켜서 제조한 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조방법에 있어서, 상기 고형화는 50℃ ~ 80℃ 하에서 건조시켜서 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 마이크로 구조체를 포함하는 마이크로 니들 디바이스, 바람직하게는 비패치형 마이크로 니들 디바이스에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 비패치형 마이크로 니들 디바이스는 마이크로 구조체의 약물부 보호층을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 비패치형 마이크로 니들 디바이스를 이용하여, 경피를 통한 약물 적용 방법에 관한 것으로서, 앞서 설명한 다양한 형태의 마이크로 니들 디바이스를 약물부 방향으로 피부에 부착시킨 후, 마이크로 니들 디바이스의 지지부를 피부로부터 제거하여 적용할 수 있다.
경피를 통한 약물을 전달하는 방법에 있어서 기존 마이크로 니들은 분자량이 500Da 이하의 약물만이 전달 가능한데 반해 본 발명은 분자량 500 Da 이상의 고분자량의 약물 전달이 가능할 뿐만 아니라, 정량의 약물 주입, 약물 투여 깊이, 약물 방출 속도 조절이 가능하며, 90% 이상의 약물 전달 효율을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 마이크로 구조체는 기존 패치형 마이크로 니들과 달리 비패치형이라서 패치형 마이크로 니들 사용시 발생하는 이물질감, 불편함 등이 없다.
도 1은 본 발명의 바람직한 일구현예로서, 본 발명의 마이크로 구조체의 개략도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 마이크로 구조체를 비패치형 마이크로 니들 디바이스로 적용한 바람직한 일구현예를 나타낸 것으로서, 피부 침습 후, 약물부인 마이크로 니들이 지지부로부터 분리되는 양태를 나타낸 개략도이다.
이하 본 발명을 에 대해 구체적으로 설명한다.
본 발명의 마이크로 구조체(100)는 도 1에 개략도로 나타낸 바와 같이 지지부(10) 및 약물부(20)를 포함한다. 그리고, 상기 지지부는 돌출부(5)를 가지며, 상기 약물부는 지지부(10)의 돌출부(5) 상부에 형성(또는 적층)되어 있을 수 있다.
이러한, 본 발명의 마이크로 구조체는 최소 침습시스템(Minimally Invasive System)으로써 마이크로 크기의 생분해성 니들을 피부에 투입하여 약물 등의 생리활성물질을 방출시키는 기술로서, 약리활성이 뛰어나지만 분자량이 커서 피부투과가 어려웠던 인슐린, 백신 등의 바이오 의약품을 피부를 통해 체내에 전달하여 주사제와 동등한 효과를 나타내면서 생분해성 고분자를 사용하여 서방형 약물 방출이 가능한 장점을 가지고 있는 것이다.
일례를 들면, 당뇨병 치료 펩타이드인 GLP-1 작용제(Receptor Agonist) 엑세나타이드(Exenatide) 약물의 경우, 기존 당뇨병 치료약으로 치료가 적절히 이루어지지 않는 환자에 대해 하루에 두 번 복부나 허벅지 또는 팔에 피하주사를 통해 주입한다. 하지만, 피하주사를 통한 약물 주입을 여러 번 시행해야 한다는 점 때문에 환자들이 불편함을 느끼며 이로 인해 효과적인 약물 사용이 이루어지지 않는 경우도 있다. 하지만, 본 발명의 비패치형 마이크로 니들 디바이스 타입의 마이크로 구조체는 환자의 투약 편의성과 통증, 거부감을 최소화시키면서 약물을 손실 없이 원하는 양만큼 충분히 공급할 수 있으며, 약물의 투여 깊이를 조절하여, 정량의 약물을 투여할 수 있으며, 약물의 방출속도도 적절하게 조절이 가능한 장점이 있는 것이다.
이러한, 본 발명의 마이크로 구조체는 도 2에 개략도로 나타낸 바와 같이 비패치형 마이크로 니들 디바이스(100)를 약물부(20) 방향으로 피부에 부착시킨 후, 마이크로 구조체의 지지부(20)를 피부로부터 제거하여 마이크로 니들을 피부에 침습(이식)시킬 수 있다. 즉, 약물부가 피부에 이식된(implanted) 후, 지지체부와 약물부는 분리가 가능하다. 이때, 분리는 수초 내지 10분 이내에 분리가 가능하다.
본 발명에 있어서, 상기 지지부(10)는 속용성(fast dissolving) 성형체를 포함하며, 상기 속용성 성형체는 당류 및 생분해성 고분자를 포함하거나, 또는 당류와 생분해성 고분자 외에 가소제 등의 첨가제를 더 포함할 수도 있다.
속용성 성형체 성분 중 상기 당류는 단당류 및/또는 다당류를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 단당류를 사용하는 것이 좋다.
그리고, 상기 단당류로는 케토트리오스(dihydroxyacetone), 알도트리오스(glyceraldehyde), 케토테트로스(erythrulose), 알도테트로오스(에리트로스, 트레오스), 리보스(ribose), 아라비노스(arabinose), 자일로스(xylose), 디옥시당(Deoxy sugar, 2-디옥시-D-리보스), 프시코스(1, 2, 3, 4-디이소프로필리덴푸라노오스), 프룩토오스(fructose), 소르보스(sorbose), 타가토스(tagatose), 알트로스(altrose), 글루코스(glucose), 마노스(mannose), 굴로스(gulose), 이도스(idose), 갈락토오스(galactose), α-D형 탈로스(talose), β-D형 탈로스, 푸코스(fucose) 및 람노스(rhamnose) 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 녹는점이 140℃ 이하인 단당류로서, 케토트리오스, 알도테트로오스, 디옥시당(디옥시리보스), 프시코스(1, 2, 3, 4-디이소프로필리덴푸라노오스), 프룩토오스, 타가토스, 마노스, 글로스, α-D형 탈로스(talose) 및 β-D형 탈로스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 녹는점 55℃ ~ 105℃의 단당류인 케토트리오스, 리보스, 디옥시당(디옥시리보스), 프시코스(1, 2, 3, 4-디이소프로필리덴푸라노오스), 프룩토오스, 알트로스, 및 람노스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
그리고, 상기 당류의 사용량은 속용성 성형체 전체 중량 중 10 ~ 40 중량%, 바람직하게는 15 ~ 35 중량%, 더욱 바람직하게는 15 ~ 25 중량%를 포함할 수 있다. 이때, 당류 함량이 속용성 성형체 전체 중량 중 10 중량% 미만이면 마이크로 니들을 피부에 침식(이식)시 지지체부와 약물부가 분리가 일어나지 않는 문제가 있을 수 있고, 속용성 성형체 전체 중량 중 40 중량%를 초과하면 지지체부의 강도가 약하여 약물부가 피부에 침식(이식)이 되지 않는 문제가 있을 수 있다.
또한, 속용성 성형체 성분 중 상기 생분해성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
속용성 성형체의 상기 생분해성 고분자는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 포함할 수 있다. 이때, 상기 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자는 상대적인 개념으로서, 생분해성 저분자량 고분자를 기준으로 더 높은 분자량을 가지는 고분자를 생분해성 고분자량 고분자로 정의한 것이다. 좀 더 구체적으로는 속용성 성형체의 상기 생분해성 저분자량 고분자는 분자량 10,000 Da 이하이고, 상기 생분해성 고분자량 고분자 분자량 200,000 ~ 400,000 Da일 수 있다.
그리고, 속용성 성형체의 생분해성 고분자로서, PGLA 수지, PLA 수지, PLACL 수지, PCL 수지, 히아루론산 및/또는 이들의 염을 사용하는 경우, 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.063 ~ 0.200 중량비로 포함할 수 있고, 바람직하게는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.080 ~ 0.150 중량비로 포함할 수 있다. 이때, 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 0.063 미만이면 지지부의 강도가 너무 낮아져서 지지부 역할을 하기 부적합하고, 마이크로 니들과 분리가 잘 되지 않는 문제가 있을 수 있고, 0.200 중량비를 초과하면 오히려 지지체의 연성이 부족하게 되어 약물층인 니블부의 너무 쉽게 분리가 일어나게 되고, 피부에 대한 접촉성, 촉감 등의 사용감이 떨어지는 문제점이 있을 수 있다.
또한, 상기 속용성 성형체의 생분해성 고분자로서, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및/또는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를 사용하는 경우, 생분해성 저분자량 고분자는 중량평균분자량 400 ~ 10,000인 폴리에틸렌글리콜(PEG)을, 바람직하게는 중량평균분자량 1,200 ~ 3,500인 PEG를 포함할 수 있다. 그리고, 상기 생분해성 고분자량 고분자는 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드(PEO)를, 바람직하게는 25,000 ~ 200,000인 PEO를 포함할 수 있다. 그리고, 생분해성 고분자 성분으로서 PEG 및 PEO를 사용하는 경우, PEG 및 PEO를 1 : 0.6 ~ 2.4 중량비로, 바람직하게는 1 : 1.5 ~ 2.4 중량비로 사용하는 것이 좋다. 이때, PEO 함량이 0.6 중량비 미만이면 속용층과 약물층인 니블부가 분리가 일어나지 않는 문제점이 있을 수 있고, PEO 함량이 2.4 중량비를 초과하면 속용층과 약물층인 니블부의 너무 쉽게 분리가 일어나게 되는 문제점이 있을 수 있다.
속용성 성형체는 상기 생분해성 고분자 내 생분해성 저분자량 고분자에 대해 생분해성 고분자량 고분자의 중량비가 1을 초과하는 경우, 상기 속용성 성형체는 가소제를 20 중량% 이하로, 바람직하게는 0.5 ~ 10 중량% 이하로 더 포함할 수도 있다. 그리고, 상기 가소제는 인체에 무해한 성분의 가소제를 사용할 수 있으며, 구체적인 일례를 들면, 글리세린 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 마이크로 구조체 구성 중 약물부에 대하여 설명한다.
본 발명의 마이크로 구조체에 있어서, 상기 약물부(20)는 마이크로 니들을 포함하며, 상기 마이크로 니들은 담체; 및 생리활성물질;을 포함하다.
그리고, 상기 담체는 다당류 및 생분해성 고분자를 포함한다.
지지부인 속용성 성형체와 달리, 약물부의 담체는 다당류를 사용하는데, 이는 다당류가 단당류보다 강도가 높고 쉽게 녹지 않게 하기 위함이고, 온도나 압력에 의하여 쉽게 녹지 않기 위함이다. 온도나 압력에 의하여 녹지 않더라도 피부에 삽입된 후 피부 안에서의 수분에 의하여 녹게 된다.
담체 성분 중 상기 다당류는 수크로즈, 락토스, 말토오스, 트레할로스, 투라노스, 및 셀로비오스 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 그리고, 담체 내 다당류의 함량은 담체 전체 중량 중 7 ~ 43 중량%를, 바람직하게는 15 ~ 35 중량%를 포함할 수 있다. 이때, 다당류 함량이 7 중량% 미만이면 강도가 약하여 피부침식(이식)하는 문제가 있을 수 있고, 43 중량%를 초과하여 사용하면 피부침식(이식)시 부러지는 문제가 있을 수 있다.
또한, 담체 성분 중 상기 생분해성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
담체 구성 성분으로서, 상기 생분해성 고분자는 단종의 생분해성 고분자를 사용하거나, 또는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자 2종의 고분자를 포함할 수 있다. 여기서, 저분자량 및/또는 고분자량 고분자는 상대적인 개념으로서, 생분해성 저분자량 고분자를 기준으로 더 높은 분자량을 가지는 고분자를 생분해성 고분자량 고분자로 정의한 것이다. 좀 더 구체적으로는 담체의 상기 생분해성 저분자량 고분자는 분자량 10,000 Da 이하이고, 상기 생분해성 고분자량 고분자는 분자량 200,000 ~ 400,000 Da일 수 있다.
그리고, 담체 구성 성분 중 상기 생분해성 고분자는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.40 ~ 2.0 중량비로 포함할 수 있다고, 바람직하게는 생분해성 저분자량 고분자 및 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.8 ~ 2.0 중량비로 1 : 1.2 ~ 2.0 중량비로 포함할 수 있다. 이때, 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 0.40 미만이면 마이크로 니들의 강도가 너무 낮아져서 피부에 잘 삽입되지 않을 수 있으며, 2.0 중량비를 초과하면 강도가 우수하나 오히려 마이크로 니들의 강도가 너무 높아져서 유연성 부족으로 인해 피부에 삽입되기 전에 부러지는 문제가 있을 수 있다.
또한, 담체 구성성분으로서, 상기 생분해성 고분자는 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드를 단독으로 포함할 수도 있다. 이때는 담체 전체 중량 중 PEO 함량이 50 ~ 70 중량% 정도가 되는 것이 좋다.
마이크로 니들 성분 중 상기 생리활성물질은 저분자량뿐만 아니라, 고분자량의 생리활성물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 중량평균분자량이 수백 Da ~ 수백만Da의 생리활성물질을, 바람직하게는 중량평균분자량이 100 Da ~ 3,000,000 Da인 생리활성물질을 포함할 수 있다.
상기 생리활성물질은 단백질; 당뇨병 치료제, 인슐린, 백신 등의 약물 성분; 화장 성분; 등 다양한 생리활성물질을 포함할 수 있다. 그리고, 마이크로 니들 내 생리활성물질의 함량은 피부 내 약물 투입량에 따라 조절이 가능하며, 담체 100 중량부에 대하여, 0.001 ~ 50 중량부, 바람직하게는 0.01 ~ 25 중량부, 더욱 바람직하게는 0.01 ~ 10 중량부로 포함할 수 있다.
그리고, 마이크로 니들은 상기 생리활성물질 외에 잔량의 담체 및/또는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 마이크로 구조체를 구성하는 상기 지지부(10) 및 약물부(20)는 서로 다른 강도(또는 경도)를 가지며, 지지부는 약물부 보다 상대적으로 연질이다.
그리고, 본 발명의 마이크로 구조체에 있어서, 상기 지지부는 평균두께 5㎛ ~ 30㎛이고, 바람직하게는 5㎛ ~ 20㎛, 더욱 바람직하게는 8㎛ ~ 15㎛일 수 있다. 또한, 상기 마이크로 니들의 평균길이는 150㎛ ~ 400㎛, 바람직하게는 200㎛ ~ 300㎛ 일 수 있다.
앞서 설명한 본 발명의 마이크로 구조체를 제조하는 방법 중 하나를 설명하면 제조한 약물부 제조용 생분해성 용액을 기판(또는 몰드)에 캐스팅한 후 건조시켜서 약물층(고형체)을 제조하는 1단계; 상기 약물층 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 캐스팅한 후, 건조시켜서 속용성 고형체로 형성된 지지층을 형성하는 2단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다.
1단계 및 2단계의 상기 고형화는 50℃ ~ 80℃ 하에서 건조시켜서 수행할 수 있다.
본 발명의 마이크로 구조체는 피부에 적용시 손으로 가압하여 피부에 부착시키거나, 또는 전용 어플리케이터(applicator)를 이용하여 피부에 부착시킨 후, 지지부를 제거하여 피부에 마이크로 니들을 침습(또는 이식)시킬 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 자세하게 설명을 한다. 그러나, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 한정하여 해석해서는 안된다.
[실시예]
준비예 1-1 ~ 1-5 및 비교준비예 1-1 ~ 1-5 : 지지부 제조용 속용성 용액의 제조
하기 표 1 및 표 2와 같은 조성을 가지는 생분해성 고분자, 단당류를 혼합 및 교반하여 지지부(지지층) 제조용 속용성 용액을 각각 제조하여, 준비예 1-1 ~ 준비예 1-5 및 비교준비예 1-1 ~ 1-5를 각각 실시하였다.
구분 준비예1-1 준비예1-2 준비예1-4 준비예1-5
생분해성고분자 저분자량고분자 (1) Sodium hyalurnate 65 60 - -
(3) PEG - - 55 32
고분자량고분자 (2) Sodium hyalurnate 10 5 - -
(4) PEO - - 35 51
저분자량 고분자 및 고분자량 고분자 중량비 1:0.153 1:0.083 1:0.63 1:1.59
단당류 프룩토오스 25 35 10 10
가소제 글리세린 - - - 7
(1) Sodium hyalurnate : 분자량 7,000 ~ 7,500 da 이하(2) Sodium hyalurnate : 분자량 265,000 ~ 276,000 da(3) PEG(polyethylene glycol) : 중량평균분자량 3,000 ~ 3,200(4) PEO(polyethylene oxide) : 중량평균분자량 127,000 ~ 128,000
구분 비교준비예1-1 비교준비예1-2 비교준비예1-3 비교준비예1-4 비교준비예1-5
생분해성고분자 저분자량고분자 (1) Sodium hyalurnate 52 72 47 76 -
(3) PEG - - - - 32
고분자량고분자 (2) Sodium hyalurnate 13 3 8 17 -
(4) PEO - - - - 58
저분자량 고분자 및 고분자량 고분자중량비 1:0.25 1:0.041 1:0.17 1:0.22 1:1.8
단당류 프룩토오스 25 25 45 7 10
가소제 글리세린 - - - - -
(1) Sodium hyalurnate : 분자량 7,000 ~ 7,500 da 이하(2) Sodium hyalurnate : 분자량 265,000 ~ 276,000 da(3) PEG(polyethylene glycol) : 중량평균분자량 3,000 ~ 3,200(4) PEO(polyethylene oxide) : 중량평균분자량 127,000 ~ 128,000
준비예 2-1 ~ 2-9 및 비교준비
하기 표 3 ~ 표 5와 같은 조성을 가지는 생분해성 고분자, 다당류를 혼합 및 교반하여 담체용 용액을 각각 제조하였다.
다음으로, 상기 담체용 용액 100 중량부에 대하여, 생리활성물질인 아스코르빈산, 아데노신 또는 나이아신아미드를 혼합하여 약물부 제조용 생분해성 용액을 제조하여, 준비예 2-1 ~ 준비예 2-9 및 비교준비예 2-1 ~ 2-5를 각각 실시하였다.
담체(중량%) 준비예2-1 준비예2-2 준비예2-3 준비예2-4 준비예2-5
생분해성고분자(중량%) 저분자량고분자 (1) Sodium hyalurnate 51 37 26 50 34
(3) PEG - - - - -
고분자량고분자 (2) Sodium hyalurnate 24 38 49 42 30
(4) PEO - - - - -
저분자량 고분자 및 고분자량 고분자중량비 1:0.47 1:1.03 1:1.88 1:0.84 1:0.88
다당류(중량%) 말토오스 25 23 20 7 36
가소제(중량%) 글리세린 - 2 5 - -
생리활성물질 아스코르빈산(Ascorbic acid) 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부
아데노신(Adenosine) - - - - -
나이아신아미드(Niacinamide) - - - - -
(1) Sodium hyalurnate : 분자량 7,000 ~ 7,500 da 이하(2) Sodium hyalurnate : 분자량 265,000 ~ 276,000 da(3) PEG(polyethylene glycol) : 중량평균분자량 3,000 ~ 3,200(4) PEO(polyethylene oxide) : 중량평균분자량 127,000 ~ 128,000
담체(중량%) 준비예2-6 준비예2-7 준비예2-8 준비예2-9
생분해성고분자(중량%) 저분자량고분자 (1) Sodium hyalurnate 51 51 - -
(3) PEG - - - -
고분자량고분자 (2) Sodium hyalurnate 24 24 - -
(4) PEO - - 60 70
저분자량 고분자 및 고분자량 고분자중량비 1:0.47 1:0.47 - -
다당류(중량%) 말토오스 25 25 30 20
가소제(중량%) 글리세린 - - 10 10
생리활성물질 아스코르빈산(Ascorbic acid) - - 3.1중량부 3.1중량부
아데노신(Adenosine) 3.1중량부 - - -
나이아신아미드(Niacinamide) - 3.1중량부 - -
(1) Sodium hyalurnate : 분자량 7,000 ~ 7,500 da 이하(2) Sodium hyalurnate : 분자량 265,000 ~ 276,000 da(3) PEG(polyethylene glycol) : 중량평균분자량 3,000 ~ 3,200(4) PEO(polyethylene oxide) : 중량평균분자량 127,000 ~ 128,000
담체(중량%) 비교준비예2-1 비교준비예2-2 비교준비예2-3 비교준비예2-4 비교준비예2-5
생분해성고분자(중량%) 저분자량고분자 (1) Sodium hyalurnate 57 20 58 28 -
(3) PEG - - - - 70
고분자량고분자 (2) Sodium hyalurnate 18 47 37 26 -
(4) PEO - - - - -
저분자량 고분자 및 고분자량 고분자중량비 1:0.32 1:2.35 1:0.64 1:0.93 -
다당류(중량%) 말토오스 25 25 5 46 20
가소제(중량%) 글리세린 - 8 10
생리활성물질 아스코르빈산(Ascorbic acid) 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부 3.1 중량부
아데노신(Adenosine) - - - - -
나이아신아미드(Niacinamide) - - - - -
(1) Sodium hyalurnate : 분자량 7,000 ~ 7,500 da 이하(2) Sodium hyalurnate : 분자량 265,000 ~ 276,000 da(3) PEG(polyethylene glycol) : 중량평균분자량 3,000 ~ 3,200(4) PEO(polyethylene oxide) : 중량평균분자량 127,000 ~ 128,000
실시예 1-1 : 마이크로 구조체의 제조(제법 1)
상기 준비예 2-1에서 제조한 약물부 제조용 생분해성 용액을 기판(또는 몰드)에 캐스팅한 후, 원심분리기에서 3,000 rpm 속도로 10분간 돌린 다음, 60℃의 오븐(oven)에서 3시간 건조시켜서 약물층(고형체)을 제조하였다.
상기 약물층 상부에 상기 준비예 1-1의 속용성 용액을 캐스팅한 후, 원심분리기에서 3,000 rpm 속도로 10분간 돌린 다음, 60℃의 오븐(oven)에서 4시간 건조시켜서 속용성 고형체로 형성된 지지층을 형성시켰다.
다음으로, 금형 몰드를 제거하여 도 1의 개략도와 같이 지지부 및 약물부를 가지는 비패치형 마이크로 니들 디바이스인 마이크로 구조체를 제조하였다.
제조된 마이크로 구조체의 지지부는 평균두께 10㎛이고, 약물부의 마이크로 니들 길이는 240㎛였다.
실시예 1-2 : 마이크로 구조체의 제조 (제법 2)
상기 준비예 2-1에서 제조한 약물부 제조용 생분해성 용액을 기판(또는 몰드)에 캐스팅한 후, 원심분리기에서 3,000 rpm 속도로 10분간 돌린 다음, 60℃의 오븐(oven)에서 4시간 건조시켜서 속용성 고형체(약물층)를 제조하였다.
이와는 별도로, 상기 준비예 1-1의 속용성 용액을 기판에 캐스팅 한 후, 원심분리기에서 3,000 rpm 속도로 10분간 돌린 다음, 60℃의 오븐(oven)에서 4시간 건조시켜서 생분해성 고형체(지지층)를 제조하였다.
제조된 마이크로 구조체의 지지부는 평균두께 10㎛이고, 약물부의 마이크로 니들 길이는 240㎛였다.
실시예 2 ~ 실시예 14 및 비교예 1 ~ 10
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 마이크로 구조체를 제조하되, 하기 표 6 및 표 7과 같이 속용성 용액 또는 생분해성 용액의 종류를 달리하여, 마이크로 구조체를 각각 제조하여 실시예 2 ~ 14 및 비교예 1 ~ 10을 각각 실시하였다.
구분 속용성 용액(지지부)
준비예1-1 준비예1-2 준비예1-4 준비예1-5
실시예1-1 생분해성용액(약물부) 준비예 2-1 O - - -
실시예1-2 준비예 2-1 O - - -
실시예2 준비예 2-1 - O - -
실시예4 준비예 2-1 - - O -
실시예5 준비예 2-1 - - - O
실시예7 준비예 2-2 O - - -
실시예8 준비예 2-3 O - - -
실시예9 준비예 2-4 O - - -
실시예10 준비예 2-5 O - - -
실시예11 준비예 2-6 O - - -
실시예12 준비예 2-7 O - - -
실시예13 준비예 2-8 O - - -
실시예14 준비예 2-9 O - - -
비교예1 비교준비예 2-1 O - - -
비교예2 비교준비예 2-2 O - - -
비교예3 비교준비예 2-3 O - - -
비교예4 비교준비예 2-4 O - - -
비교예5 비교준비예 2-5 O - -
구분 속용성 용액(지지부)
비교준비예1-1 비교준비예1-2 비교준비예1-3 비교준비예1-4 비교준비예1-5
비교예6 생분해성용액(약물부) 준비예 2-1 O - - - -
비교예7 준비예 2-1 - O - - -
비교예8 준비예 2-1 - - O - -
비교예9 준비예 2-1 - - - O -
비교예10 준비예 2-1 - - - - O
실험예 : 생리활성물질 피부 전달율 측정
실시예 1~14 및 비교예 1~10의 마이크로 구조체(비패치형 마이크로 니들 디바이스) 각각에 대한 생리활성물질의 피부 전달율(또는 투과율)을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 구체적 실험 방법은 다음과 같다.
1) 2cm×2cm×0.7mm (가로×세로×두께)의 사체 피부 위에 마이크로 구조체를 올려 놓은 후 10초간 눌러 피부 위에 천공을 형성한 후, 32℃에 보관하였다.
2) 일정시간(5min, 10min, 30min) 경과 후 꺼내어 마이크로 구조체를 제거하였다(도 2 참조).
3) 제거된 마이크로 구조체를 정제수에 녹인 후 모델 약물을 추출하여 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다.
4) 실험 전 샘플 내 함유된 약물과 실험 후 잔존하는 양(5분, 10분, 30분 경과 후 잔존 양)을 분석하여 약물의 피부 전달율을 계산하였다.
구분 5분 후 10분 후 30분 후
피부전달율(%) 피부전달율(%) 피부전달율(%)
실시예 1-1 95.4 96.5 97.1
실시예 1-2 94.9 95.3 96.7
실시예 2 95.7 96.1 97.2
실시예 4 81.3 92.4 97.6
실시예 5 96.3 96.7 97.1
실시예 7 92.9 96.3 97.6
실시예 8 90.5 93.3 93.4
실시예 9 94.2 96.9 99.1
실시예 10 92.2 93.3 95.9
실시예 11 93.7 94.6 95.1
실시예 12 96.7 97.4 97.5
실시예 13 96.8 97.2 97.9
실시예 14 90.3 94.7 94.9
비교예 1 10.1 11.3 12.3
비교예 2 파손으로 측정불가 파손으로 측정불가 파손으로 측정불가
비교예 3 48.5 49.8 52.6
비교예 4 80.4 82.1 87.3
비교예 5 10.8 15.3 21.8
비교예 6 60.3 63.9 65.1
비교예 7 88.2 92.4 93.9
비교예 8 64.8 69.3 72.0
비교예 9 75.1 79.0 80.7
비교예 10 80.0 84.3 88.5
상기 약물부 담체 내 생분해성 저분자량 고분자에 비해 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 0.40 미만이었던 비교예 1의 경우, 마이크로 니들의 강도가 낮아서 피부에 잘 삽입이 되지 않아서 전체적으로 피부에 잘 삽입되지 않은 결과 피부전달율이 매우 낮은 결과를 보였으며, 약물부 내 생분해성 저분자량 고분자에 비해 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 2.0을 초과했던 비교예 2의 경우, 니들부가 쉽게 부러지는 문제가 발생하였다.
또한, 약물부 담체 내 다당류 함량이 7 중량% 미만이었던 비교예 3의 경우, 비교예 1과 유사한 문제가 발생하였는데, 마이크로 니들의 강도가 약하여, 니들이 피부에 침습이 잘 삽입되지 않는 문제가 발생하였고, 이로 인해 낮은 피부전달율을 보였다. 그리고, 약물부 담체 내 다당류 함량이 43 중량%를 초과한 비교예 4의 경우, 비교예 2와 같은 문제를 보였으며, 마이크로 니들의 연성이 부족하여 외부 충격에 의해 쉽게 부러지는 문제가 있었다.
또한, 약물부 담체 형성시 생분해성 고분자로서 저분자량 PEG만 사용한 비교예 5의 경우, 강도가 너무 약하여 피부 침습이 잘 되지 않았고, 그 결과 피부에 침습된 마이크로 니들 부위가 적었고 낮은 피부전달율을 보였다.
그리고, 지지부인 속용성 성형체 내 생분해성 저분자량 고분자에 비해 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 0.063 미만이었던 비교예 7의 경우, 지지체의 연성이 매우 좋으나, 강도가 낮고, 마이크로 니들이 분리가 잘 되지 않아서 피부에 삽입되는 마이크로 니들 수가 적어서 전체적으로 피부전달율이 낮은 결과를 보였으며, 속용성 성형체 내 생분해성 저분자량 고분자에 비해 생분해성 고분자량 고분자 중량비가 0.2을 초과했던 비교예 6의 경우, 피부전달율 자체는 우수한 결과를 보였으나, 마이크로 니들이 지지체로부터 너무 쉽게 분리가 일어나서 관리가 어려운 문제가 있었고, 피부에 대한 접촉성, 촉감 등의 사용감이 떨어지는 문제점이 있었다.
지지부인 속용성 성형체 내 단당류 함량이 10 중량% 미만이었던 비교예 9의 경우, 비교예 7과 유사한 문제가 발생하여 마이크로 니들(약물부)이 지지부로부터 잘 분리가 되지 않은 문제가 발생하였으며, 단당류 함량이 40 중량%를 초과한 비교예 8은 비교예 6과 유사한 문제가 발생하였다.
또한, 속용성 성형체 내 생분해성 분자량으로 PEG 및 PEO를 사용하되, PEG 보다 PEO를 더 많이 사용함에도 가소제를 사용하지 않았던 비교예 10의 경우, 지지부의 연성이 부족하고 지지부가 리지드(rigid)하여 비교예 7 및 비교예 9와 유사한 문제가 발생하였다. 즉, 피부에 대한 사용감이 매우 떨어지는 문제가 있었다.
상기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명의 마이크로 구조체가 피부전달율이 우수한 바, 약물 및/또는 화장 성분 등을 경피를 통한 약물 투여(전달)할 수 있는 비패치형 마이크로 니들 디바이스로 사용하기에 우수함을 확인할 수 있었다.
[부호의 설명]
5 : 돌출부 10 : 지지부
20 : 약물부 25 : 생리활성물질
100 : 마이크로 구조체

Claims (11)

  1. 약물부가 피부에 이식된(implanted) 후, 지지부와 약물부는 분리가 가능하도록, 속용성(fast dissolving) 성형체를 포함하는 지지부; 및 복수 개의 생분해성 마이크로 니들(micro-needle)을 포함하는 약물부;를 포함하며,
    상기 지지부의 일면은 복수 개의 돌출부가 형성되어 있으며, 상기 돌출부의 상부에 상기 생분해성 마이크로 니들이 형성되어 있고,
    상기 속용성 성형체는 당류 10 ~ 40 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함하며, 상기 당류는 단당류 및 다당류 중에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    상기 생분해성 마이크로 니들은 생리활성물질 및 담체를 포함하고, 상기 담체는 다당류 7 ~ 43 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    상기 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 분자량 10,000 Da 이하인 생분해성 저분자량 고분자 및 분자량 200,000 ~ 400,000 Da인 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.063 ~ 0.2 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 속용성 성형체의 생분해성 고분자는 중량평균분자량 400 ~ 10,000인 폴리에틸렌글리콜 및 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드를 1 : 0.6 ~ 2.4 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 담체의 생분해성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함하며,
    상기 담체의 생분해성 고분자는 분자량 10,000 Da 이하인 생분해성 저분자량 고분자 및 분자량 200,000 ~ 400,000 Da인 생분해성 고분자량 고분자를 1 : 0.40 ~ 2.0 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 담체의 생분해성 고분자는 중량평균분자량 20,000 ~ 250,000인 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단당류는 케토트리오스, 알도트리오스, 케토테트로스, 알도테트로스, 케토펜토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 디옥시당, 프시코스, 프룩토오스, 소르보스, 타가토스, 알트로스, 글루코스, 마노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 푸코스 및 람노스 중에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    속용성 성형체의 상기 다당류 및 담체의 상기 다당류 각각은 독립적으로 수크로즈, 락토스, 말토오스, 트레할로스, 투라노스 및 셀로비오스 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  7. 제2항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 내 생분해성 저분자량 고분자에 대해 생분해성 고분자량 고분자 함량 중량비가 1을 초과하는 경우,
    속용성 성형체는 가소제를 더 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  8. 제4항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 내 생분해성 저분자량 고분자에 대해 생분해성 고분자량 고분자 함량 중량비가 1을 초과하는 경우,
    상기 생분해성 마이크로 니들은 가소제를 더 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  9. 제1항에 있어서, 생분해성 마이크로 니들의 상기 생리활성물질은 평균분자량이 100 Da ~ 3,000,000 Da인 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체.
  10. 제1항 내지 제9항 중에서 선택된 어느 한 항의 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체를 포함하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스.
  11. 약물부 제조용 생분해성 용액을 기판 또는 몰드에 캐스팅한 ,후 건조시켜서 약물층을 제조하는 1단계; 및
    상기 약물층 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 캐스팅한 후, 건조시켜서 속용성 고형체로 형성된 지지층을 형성하는 2단계;
    를 포함하는 공정을 수행하는 것을 특징으로 하는 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체의 제조방법.
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